Клинико-диагностическое значение 13С-метацетинового дыхательного теста при фиброзе печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Медведев Юрий Викторович

• Медведев Юрий Викторович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Медведев Юрий Викторович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭПИДЕМИОЛОГИИ И ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ПОДХОДАХ ПРИ ФИБРОЗЕ И ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эпидемиология и этиология хронических заболеваний печени и циррозов печени. Медико-социальная значимость фиброза и цирроза печени

1.2 Патофизиологические основы фиброгенеза

1.4 Дыхательные тесты в клинической практике. Оценка функционального

13

резерва печени с помощью С-метацетинового дыхательного теста: показания,

диагностическая эффективность

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клиническая характеристика обследованных пациентов

2.3. Методы исследования

2.3.1 Общеклинические методы

2.3.2 Методы оценки фиброза печени

2.3.3 Исследование функционального резерва печени

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика обследованных пациентов

3.1.1 Распределение пациентов по этиологии хронического заболевания печени

3.1.2 Особенности клинической картины у пациентов с ХЗП

3.2. Корреляция результатов лабораторного обследования и фиброза печени

1 ^

3.3 Взаимосвязь фиброза печени и показателей С- МДТ

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А

Приложение Б

Приложение В

Приложение Г

Приложение Д

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое значение 13С-метацетинового дыхательного теста при фиброзе печени»

Актуальность темы исследования

Цирроз печени является одной из основных причин смерти людей трудоспособного возраста (35-60 лет), которая составляет по разным данным от 14 до 30 человек на 100 000 населения в экономически развитых странах, входя в число шести основных причин смертности в них [7, 18, 83, 109, 127, 128].

В России в структуре смертности от болезней органов пищеварения более 50% смертей связано с циррозом и фиброзом печени в исходе хронических заболеваний печени (ХЗП) вирусного, алкогольного, аутоиммунного, метаболического генеза [22, 35, 46]. Фиброз и цирроз печени чаще выявляют у людей трудоспособного возраста, они приводят к длительным периодам временной нетрудоспособности и инвалидизации [22, 23, 48, 59, 134]. Ранняя диагностика ХЗП и фиброза печени представляется на данный момент серьезной проблемой, решение которой может способствовать своевременному и успешному лечению пациентов с патологией печени, снижению смертности.

Фиброз печени - процесс, возникающий в результате альтерации ткани печени, сопровождающийся активацией воспалительного процесса, продукцией медиаторов межклеточного взаимодействия, и, как следствие, трансформацией звездчатых клеток печени в миофибробласты [52, 58, 115, 151, 169]. Основными методами диагностики фиброза печени являются неинвазивные методы (фиброэластометрия, фибротесты, УЗИ-эластография) и пункционная биопсия печени [56, 98, 99]. Исследования показали, что различные методы оценки фиброза печени демонстрируют сопоставимые результаты, что подтверждает возможность использования каждого из способов по отдельности или в комбинациях, в случаях, когда результаты не противоречат друг другу [3, 10, 40, 53].

Несмотря на наличие в клинической практике различных методов по оценке фиброза печени, определение функционального состояния печени остается проблемой для специалистов различных направлений клинической медицины. В настоящее время в клинической практике для определения функционального резерва используются клиренс-тесты, среди которых наиболее изученным является метод с индоцианином зеленым. Однако данный тест не показал связи с прогнозом и риском летальности при циррозе печени, что ограничивает его применение в повседневной практике [24, 41, 49, 51].

Представляется важным внедрение в клиническую практику методов, позволяющих оценивать функциональную и метаболическую (дезинтоксикационную) активность печени и определять степень дисфункции органа.

13

С-дыхательные «печеночные» тесты, в отличие от методов диагностики фиброза печени, предоставляют информацию о функциональной активности и метаболической емкости органа и могут отражать динамику процесса, являясь неинвазивными, безопасными и легко воспроизводимыми. Имеются работы, указывающие на сильную прямую положительную корреляцию (г=0.706) между

13 13

показателями С-метацетинового дыхательного теста ( С-МДТ) и результатами динамической гепатосцинтиграфии у больных с первичным и метастатическим поражением печени [70, 109, 156, 157]. Однако нет убедительных данных о

13

взаимосвязи С-МДТ и стадии фиброза печени. Указывается, что дыхательные тесты могли бы сыграть важную роль в диагностике и лечении ХЗП различной этиологии, а также в трансплантологии, гепатобилиарной хирургии в до -и послеоперационном периодах [45, 93, 156].

Таким образом, представляется актуальным изучение возможностей

13

применения С-МДТ для скрининга и ранней диагностики нарушений функции печени при различных стадиях фиброза печени, что могло бы способствовать более эффективному проведению лечебно-профилактических мероприятий у пациентов данной категории.

Степень разработанности темы исследования В большинстве работ, как в России, так и за рубежом рассматривается

13

возможность рутинного применения С-МДТ при ХЗП. Ряд авторов

13

рассматривает применение С-МДТ как альтернативу существующим методам диагностики [64, 89, 92, 94, 103, 110, 123, 147, 162]. В России имеются отдельные сообщения об успешном применении данного метода в практическом здравоохранении, однако он не внедрен в клиническую практику до настоящего времени [13, 62]. Вместе с тем, следует отметить недостаточную изученность

13

применения С-МДТ при различных ХЗП, а также неоднозначность и

13

неоднородность имеющихся данных по применению С-МДТ в различных областях медицины (хирургия, гастроэнтерология, трасплантология и др.).

13

Таким образом, клинико-диагностические возможности С-МДТ, место данного метода в диагностике ХЗП, при фиброзе и циррозе печени требуют уточнения и дальнейшего изучения. Диагностические алгоритмы и терапевтические подходы в зависимости от функционального состояния печени в настоящее время не отработаны.

Цель исследования

13

Определить диагностические возможности С-МДТ у пациентов с хроническими заболеваниями печени в зависимости от стадии фиброза печени.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-лабораторные показатели у пациентов с хроническими заболеваниями печени различной этиологии в зависимости от стадии фиброза печени.

7

13

2. Изучить и сравнить результаты 13С-МДТ у пациентов с хроническими заболеваниями печени в зависимости от стадии фиброза печени.

13

3. Оценить диагностическое значение показателей С-МДТ на 10, 20, 30, 40, 60, 80, 100 и 120 минутах проведения теста при различных стадиях фиброза печени.

4. Разработать алгоритм диагностики хронических заболеваний печени с учетом оценки функционального состояния (дисфункции) печени с применением 13С-МДТ.

Научная новизна исследования

13

Получены данные о диагностическом значении С-МДТ при различных стадиях фиброза и клинико-лабораторных показателях у пациентов с хроническими заболеваниями печени.

13

Впервые показано, что изменение показателя кумулятивной дозы С-МДТ в первые 30 минут проведения теста может свидетельствовать о выраженности фиброза печени при ХЗП.

13

Впервые проведена оценка корреляции стадии фиброза и показателей 13С-МДТ и доказана прямая корреляционная зависимость стадии фиброза и

13

показателей С-МДТ в первые 30 минут теста.

13

Доказана целесообразность применения С-метацетинового дыхательного теста у пациентов с хроническими заболеваниями печени с различными стадиями фиброза печени независимо от этиологии заболевания.

Теоретическая и практическая значимость

Применение полученных результатов исследования на практике усовершенствует процесс диагностики фиброза и цирроза печени при хронических заболеваниях печени, повышает эффективность скрининговых

мероприятий с помощью неинвазивного, доступного для широкого применения метода.

13

Показано, что с применением скринингового режима (30 мин) С-МДТ возможна диагностика выраженного фиброза (Б3) и цирроза печени (Б4).

Разработан алгоритм ведения пациентов с хроническими заболеваниями

13

печени с учетом применения С-МДТ, что позволяет оценивать функциональное состояние (дисфункцию) и стадию фиброза печени на различных этапах диагностики и лечения.

Методология и методы исследования

Проведенное исследование основано на принципе комплексного методологического подхода к изучению клинико-диагностических особенностей и тактики ведения больных. При проведении исследования применялись общенаучный и частнонаучный методы. Поводом для проведения данного исследования послужила недостаточная изученность и неоднозначность

13

некоторых данных о применении С-МДТ при ХЗП и клинико-диагностических возможностях метода, о возможности применения метода для оценки фиброза печени, функциональном состоянии печени.

Тип исследования: «когортное» по типу поперечного среза. Исследование проводилось в несколько этапов. На первом этапе был проведен анализ данных литературы посвященной изучаемой проблеме, информационно-патентный поиск. На втором этапе исследования был проведен отбор пациентов с ХЗП согласно

13

критериям включения/исключения и всем больным был выполнен С-МДТ (п=101).

Для выполнения поставленных задач были комплексно обследованы пациенты с ХЗП различного генеза, с различными стадиями фиброза печени. В исследовании приняли участие амбулаторные и стационарные пациенты гастроэнтерологического отделения клиники Петра Великого, клинико-

диагностического центра федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России). Диагноз ХЗП, верификация стадии фиброза печени в каждом случае были установлены в соответствии с актуальными диагностическими критериями согласно действующим рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) [23], Российского общества по изучению печени (РОПИП) [24] и Европейской ассоциации по изучению болезни печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) [102, 103, 104, 105]. Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО СЗГМУ имени И.И. Мечникова Минздрава России (протокол №10 от 9.11.2016 г., протокол №2 от 06.02.2019 г).

На третьем этапе был проведен статистический анализ полученных данных в зависимости от клинического течения заболевания, данных инструментальных и лабораторных методов диагностики у пациентов с ХЗП, а также стадии фиброза.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выявление некоторых клинических симптомов и отклонений лабораторных показателей может быть эффективным у пациентов с хроническими заболеваниями печени и риска развития выраженного фиброза или цирроза печени. К таким клинико-лабораторным симптомам следует относить: повышенную утомляемость, снижения уровня альбумина и тромбоцитов, повышения уровня МНО.

13 13

2. Применение С-МДТ с оценкой кумулятивной дозы С в первые 30 минут проведения теста достаточно для скринингового выявления стадии выраженного фиброза и цирроза печени.

3. У пациентов с хронической патологией печени имеет место

13

дисфункция печени, степень и которой, по данным С-МДТ, коррелирует со стадией фиброза печени.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Степень достоверности полученных результатов исследования и сделанных выводов определяется достаточным объемом данных, применением современных методов исследования, соответствующих методологии, цели и задачам данной диссертационной работы, а также апробацией основных результатов исследования на научных конференциях и съездах.

Для статистического анализа данных применялся пакет STATISTICA 10.0. В соответствии с современными нормативами статистического анализа объем выборки был достаточным для выполнения задач данного исследования. При оценке достоверности различий между сопоставляемыми группами пациентов применялись непараметрический критерий хи-квадрат Пирсона, критерий хи-квадрат Пирсона с поправкой Йетса, точный критерий Фишера. Различия в группах считались достоверными в тех случаях, когда величина выявленного значения ошибки первого рода оказывалась менее 0,05, использовались методы определения ошибки с поправками для малых групп. Первичная документация и материалы статистической обработки проверены и признаны достоверными.

Материалы исследования доложены на международных конференциях: первом монотематическом саммите по НАЖБП (Target-oriented approach to diagnosis and pharmacotherapy of NASH, a dialogue between academia and industry 09-11 November 2017, Rome, Italy), 26-й Европейской гастронеделе (26th UEG week Vienna, 22.10.2018); на конференции с международным участием «Мечниковские чтения» (2018, 2019).

Основные положения работы используются в учебном процессе кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии им. С.М.

Рысса, кафедры внутренних болезней, клинической фармакологии и нефрологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России. Результаты научного исследования внедрены в практическую деятельность отделения гастроэнтерологии клиники имени Петра Великого ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, в работу ООО «Консилиум», практическую деятельность 14-го терапевтического отделения с гастроэнтерологическими койками Санкт-Петербургского государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Госпиталь для ветеранов войн».

По теме диссертации опубликовано 15 работ, в том числе 5 статей, в изданиях рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации. С использованием данных исследования разработано методическое пособие «Острая печеночная недостаточность» (Бакулин И.Г., Абациева М.П., Белоусова Л.Н., Медведев Ю.В., Немцова Е.Г. Острая печеночная недостаточность: учебное пособие. - СПб.: Изд-во СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2019. - 44с.). Получено 2 патента на изобретение «Способ определения степени фиброза печени» (Пат. 2675341; заявка №2018120417 от 1.06.2018; опубл. 18.12.2018 Бюл. № 35), «Способ определения цирроза печени» (Пат. 2692988; заявка №2018120418 от 1.06.2018; опубл. 28.06.2019 Бюл. № 19). Патенты представлены в приложениях А, Б.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведен первичный информационно-патентный поиск, проанализированы отечественные и зарубежные источники литературы по теме научной работы. Под контролем научного руководителя разработан дизайн работы и план обследования больных. Автор самостоятельно проводил клиническое обследование пациентов и выполнял интерпретацию результатов

13

лабораторных и инструментальных методов обследования, С-МДТ. Лично

автором проведена статистическая обработка полученных результатов, на основе чего сформулированы выводы исследования. Автор самостоятельно подготовил основные публикации по теме исследования и представил результаты работы на конференциях.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главы с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, библиографического указателя. Работа иллюстрирована 38 таблицами и 24 рисунками, 4 клиническими примерами; 5 приложениями. Список литературы включает в себя 174 источников, из них 63 отечественных и 111 зарубежных.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭПИДЕМИОЛОГИИ И ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ПОДХОДАХ ПРИ ФИБРОЗЕ И ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эпидемиология и этиология хронических заболеваний печени и циррозов печени. Медико-социальная значимость фиброза и цирроза печени

Циррозы печени (ЦП) занимают значительное место в структуре болезней органов пищеварения, являясь не только медицинской, но и значимой социальной проблемой здравоохранения всех стран мира. Фатальной особенностью патологии является тот факт, что около 75% пациентов с ЦП впервые узнают о своем заболевании при развитии осложнений - печеночной недостаточности, кровотечении из варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП) или появлении асцита. Считается, что трансформация бессимптомного компенсированного ЦП в декомпенсированный происходит со скоростью 5-7% в год. Заболевание является причиной смерти 1 млн человек ежегодно и большинство этих смертей можно предотвратить [149]. Согласно данным Ali A. Mokdad et al. среднемировая смертность при ЦП составляет 22,0 на 100 тыс. населения [128].

Многие исследователи отмечают значительное увеличение бремени заболеваний печени в последние десятилетия, связывая это с ростом употребления алкоголя, распространением вирусных гепатитов и эпидемией ожирения [85, 145]. Так, по данным исследования HEPAHEALTH, выполненного в 2016 г Европейским обществом по изучению печени (EASL), стандартизованная по возрасту распространенность циррозов и других заболеваний печени составила 312 на 100 000 для алкогольной болезни печени, 212 на 100 000 для хронического вирусного гепатита С, 130 на 100 000 для хронического вирусного гепатита В и 116 на 100 000 для других причин [82].

В настоящее время в мире насчитывается более 300 миллионов человек, являющихся носителями различных вирусов гепатита (среди них 257 млн человек

страдают хроническим гепатитом В и около 71 млн - хроническим гепатитом С). Количество умерших от вирусных гепатитов с 1990 по 2013 годы во всем мире увеличилось на 0,56 млн случаев, заняв к 2013 году седьмое место среди ведущих причин смерти, против десятого места в 1990 году [79, 100, 107, 165].

ЦП - одна из ведущих причин смерти в мире. Рост количества пациентов с хроническими заболеваниями печени (ХЗП) отмечается во всем мире, зачастую они манифестируют с ЦП, протекая до этого бессимптомно [83, 106, 125, 163, 164, 172, 174]. ЦП ложится значительным бременем на органы здравоохранения всех стран, и это бремя возросло на глобальном уровне с 1990 года, отчасти из-за роста и старения населения. Общее число случаев смерти и количество дней нетрудоспособности по поводу цирроза печени растут [166].

По данным Всемирной организации здравоохранения, во всем мире из всех смертей, связанных с употреблением алкоголя, 21,3% обусловлены заболеваниями пищеварительной системы, что превышает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных новообразований у данной категории пациентов [108].

Данные об эпидемиологии ЦП в России ограниченны и разрозненны. Согласно данным федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России, фиброз и цирроз печени занимает 5 место в структуре показателя потерянных лет потенциальной жизни (Potential Years of Life Lost, PYLL) у населения Российской Федерации в экономически активном возрасте (15-72 лет) [37].

ЦП занимает шестое место среди основных причин смерти среди вышеупомянутой социальной группы, составляет от 14 до 30 человек на 100 000 населения [7, 18, 83, 109, 127, 128]. В России в структуре смертности болезни органов пищеварения занимают третье место (64,1 на 100000 населения), а фиброз и цирроза печени составляют 55% от этого числа [22, 35, 36, 46].

Независимо от этиологии ЦП становится причиной смерти пациентов в связи с развитием одного или нескольких осложнений, для лечения которых используются значительные ресурсы системы здравоохранения. В связи с этим изучение патогенеза и прогноза осложнений ЦП является одной из важнейших задач гепатологии. Зная механизмы и разрешающие факторы прогрессирования и декомпенсации патологического процесса, в большинстве случаев можно объяснить, а значит замедлить или даже предупредить, развитие фатальных осложнений [1, 2, 5].

Согласно рекомендациям Европейского общества по изучению печени 2018 г. (БАБЬ), декомпенсация ЦП характеризуется развитием явных клинических признаков, наиболее часто - асцита, кровотечения, энцефалопатии и желтухи. Появление любого из перечисленных симптомов приводит к быстрому прогрессированию заболевания. Медиана выживаемости при декомпенсированном ЦП составляет около 1,8 лет [97].

Фиброз печени является клинически «молчаливым», медленно прогрессирующим и, в основном, бессимптомным патологическим состоянием. Первые клинические симптомы в большинстве случаев указывают на развитие цирротических изменений, и это обычно происходит через 15-20 лет, когда прогнозы выживания и выздоровления резко ухудшаются. Единственным эффективным средством лечения конечной стадии печеночной недостаточности является трансплантация печени. ЦП создает большую нагрузку на систему здравоохранения из-за высоких расходов, связанных с диагностикой и высокой частотой повторных госпитализаций [25, 82, 149].

Число пациентов с ЦП в России - 3,6 млн человек. Число случаев как декомпенсированного (прирост 85% за период с 1990 по 2017 год), так и компенсированного (прирост 48% за период с 1990 по 2017 год) ЦП увеличивается [166]. Ученые отмечают, что цирроз в наше время стал своего рода индикатором социального благополучия в стране. Технологии радикального лечения, такие как трансплантация печени, реально доступны только в развитых

государствах [97]. Смертность от цирроза в России увеличилась с 9,6 случаев на 100 тысяч населения в 1990 году до 24,3 случаев на 100000 населения в 2017 году, рост составил 152,3%. Тем временем в мире наблюдается уменьшение данного показателя с 21 случай на 100 тысяч населения в 1990 году до 16,5 случаев на 100000 населения в 2017 году, убыль составила 21,7% [166].

В 2019 г. были опубликованы результаты медико-статистического исследования, посвященного интегральной оценке региональной алкогольной ситуации и смертности населения от некоторых хронических неинфекционных заболеваний в Российской Федерации. По данным авторов, наиболее значимыми были различия в стандартизованных коэффициентах смертности от заболеваний органов пищеварения, которые отличались в регионах с неблагополучной и благополучной алкогольной ситуацией для заболеваний поджелудочной железы — в 1,8 раза, заболеваний печени — в 1,7 раза, язвенной болезни — в 1,6 раза, злокачественных новообразований органов пищеварения - в 1,3 раза [11].

Одной из актуальных проблем современной гастроэнтерологии и медицины является неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) [86]. У четверти пациентов с НАЖБП развивается фиброз печени, у десятой части пациентов за 10 лет стеатоз печени может приводить к развитию неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), в свою очередь, около 10-25% НАСГ случаев может демонстрировать прогрессирование до выраженного фиброза печени и цирроза печени (ЦП) [33, 74, 81, 105, 112, 131]. Следует отметить тот факт, что у значительной части пациентов с криптогенными ЦП присутствуют метаболические факторы риска, что свидетельствует о вероятной роли НАЖБП при данной патологии [21, 26]. До 10% трансплантаций связано с ЦП в исходе НАЖБП [99, 129]. Все пациенты с ХЗП (хронические гепатиты, НАЖБП и т. д.) относятся к группе риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [31, 48, 76, 130, 159, 171]. ХЗП чаще выявляются у лиц трудоспособного возраста 35-65 лет, приводят к длительным периодам временной нетрудоспособности и инвалидизации [22, 23, 48, 59, 134].

Для вирусных гепатитов В и С сегодня существуют эффективные меры профилактики и лечения.

1.2 Патофизиологические основы фиброгенеза

Фиброгененез в печени - процесс, возникающий в результате альтерации ткани печени, сопровождающийся активацией воспалительного процесса, продукцией медиаторов межклеточного взаимодействия и, как следствие, трансформацию звездчатых клеток печени (клетки Ито) в миофибробласты.

Современные представления о фиброгенезе постояно уточняются. Основными при фиброгенезе в печени следует считать следующие патологические процессы:

1. активация звездчатых клеток печени;

2. оксидативный стресс;

3. активация макрофагов печени и эндотелия синусоидов под действием протеаз;

4. продукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6), оксида азота (NO), тромбоцитарного фактора роста (PDGF), стимулирующего синтез коллагена, активатор плазминогена, эндотелин-1, сосудистый эпителиальный фактор роста, тромбин, фактор роста фибробластов и трансформирующий фактор роста (TGFßl), действие которого определяется системой цитоплазматических сигналов, прежде всего экспрессия генов SMAD-2 и SMAD-4, способствующих развитию и прогрессированию фиброза печени [52, 58, 115, 151, 169].

В своих работах С. Мекала, E. Секи и Д. Е. Бреннер указывают, что при повреждении гепатоцитов выделяются свободные радикалы, инсулиноподобный фактор роста (IGF), фактор некроза опухолей а (TNF а), эпидермальный фактор роста (EGF), интерлейкин (ИЛ)-33. Данные изменения приводят к развитию оксидативного стресса, усилению продукции субъединицы B фактора роста и

трансформирующего ростового фактора бета-1 (TGF ßl), что может привести к образованию миофибробластов из клеток Ито [84, 153]. Сигнальный путь через TGF ßl способен вызывать апоптоз гепатоцитов, индуцирует экспрессию ими фактора роста соединительной ткани (CTGF), таким образом, усиливает фиброгенез [153, 161]. Есть данные об участии холангиоцитов в патогенезе фиброза печени, например, при холестазе и повреждениях печени данные клетки разрастаются, стимулируют портальные миофибробласты к отложению коллагена вокруг желчных протоков и выделению воспалительных цитокинов, таких как TNF а, что активирует звездчатые клетки [80, 139, 143]. В печени присутствуют, по крайней мере, две популяции стволовых и родоначальных клеток: одна из них, локализованная в канальцах Геринга, дает начало гепатоцитам и холангиоцитам, другая, локализованная в области крупных внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков, способна дифференцироваться в тех же направлениях, а также в ß-клетки поджелудочной железы. При хроническом повреждении печени они участвуют в ее регенерации, но под влиянием патологически измененного микроокружения размножение этих клеток, сопровождающееся секрецией лигандов Hedgehog, остеопонтина и TGF ßl, приводит к активации клеток Ито и портальных миофибробластов и, следовательно, к прогрессированию фиброза [90]. В развитие холестатического фиброза печени вносит вклад дифференцировка родоначальных клеток в холангиоциты, опосредованная сигнальным путем Noth (Сигнальный путь Notch является эволюционно консервативным внутриклеточным путем передачи сигнала и регулирует взаимодействия между соседними клетками) [119]. Клетки Купфера (резидентные макрофаги) при повреждении печени активируют клетки Ито, вызывая некроз и апоптоз гепатоцитов, под их влиянием печень инфильтрируют различные популяции клеток иммунной системы, включая моноциты крови, приобретающие фенотип макрофагов, в свою очередь продуцируя провоспалительные факторы [121, 122, 136, 152, 160]. Фибролиз снижается за счет усиления синтеза тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 и снижения продукции матриксных

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Медведев Юрий Викторович, 2022 год

/ V

20

/ 17 17 г

/ 21

17

А У У У у У

Норма (п=19) ДП-1 (п=19) ДП-11 (п=26) ДП-111 (п=37)

□ Р0-Р1-Р2 ПР3-4

Данный метод возможно применять для быстрой и неинвазивной диагностики цирроза печени, особенно в случаях, когда проведение стандартных методов диагностики фиброза не представляется возможным, а также для определения регресса фиброза в динамике при ведении пациентов с хроническими заболеваниями печени.

При расчете по предложенной формуле N=0, что указывает на наличие начальной стадии или отсутствие фиброза печени.

13

Для демонстрации возможностей и эффективности применения 13С-МДТ в клинической практике приводим клинические примеры.

Для иллюстрации практического применения предложенной формулы приведены примеры использования формулы из клинической практики.

Л

Пример 1. Пациент М., 40 лет, рост - 164 см, вес - 80 кг, ИМТ - 29,7 кг/м

Диагноз основной: Цирроз печени, в исходе хронического гепатита С, минимальная биохимическая активность, класс В (9 баллов по Чайлд-Пью), ЫБЬВ-15, ЛРШ - 2,13 (К74.6).

Осложнения: Портальная гипертензия - расширение воротной, селезеночной вены, спленомегалия. Асцит (в анамнезе). Гиперспленизм: тромбоцитопения легкой степени, лейкопения легкой степени смешанного генеза. Анемия средней степени тяжести, смешанного генеза. Печеночная недостаточность 0-1. Латентная печеночная энцефалопатия.

Сопутствующие: Хронический гломерулонефрит с сохранной функцией почек. ХБП-1.

Жалобы: не предъявляет.

Данные лабораторных и инструментальных методов обследования:

(Реакция Вассермана) отрицательная, нвбл§ (-) - отрицательно, антиИСУ(+) - положительно.

Отмечается снижение альбумина (26 г/л, при норме от 34 г/л), наличие коагулопатии (МНО-1,65, при норме <1,3, удлинение протромбинового времени

В клиническом анализе крови: тромбоцитопения, лейкопения, анемия

9 12

(тромбоциты по Фонио 108 кл/мкл, лейкоциты - 2,1х107л, эритроциты, 2,7х10 /л, гемоглобин - 97г/л, количество тромбоцитов - 47х109/л)

Эзофагогастродуоденоскопия от 21.04.2017: эндоскопическая картина хиатальной грыжи, антрального гастрита. Дуодено-гастрального рефлюкса. Признаков портальной гастропатии, варикозного расширения вен пищевода не выявлено.

УЗИ внутренних органов от 20.04.2017:

Эхографические признаки спленомегалии, выраженных диффузных изменений печени по типу цирроза, портальной гипертензии, ЖКБ, хронического калькулезного холецистита, сморщенного желчного пузыря, диффузных изменений поджелудочной железы.

При расчете стадии фиброза (К) по предложенной формуле с

13

использованием показателей С-МДТ N=13, что указывает на высокую

13

вероятность цирроза печени. Результаты С-МДТ пациента 1 представлены на рисунке 19.

Рисунок 19 - Результаты13С-МДТ 13С-МДТ пациентам, (от 03.05.2017)

Пример 2. Пациентка Ш., 23 года. Рост-173 см, вес-69 кг, ИМТ-23,07 кг/м2

Диагноз основной: Хронический гепатит С, генотип 1Ь, вирусная нагрузка 5,4х105 МЕ/мл, биохимическая активность минимальная, стадия фиброза F0 по METAVIR, A0 (по результатам фибротеста) Сопутствующих заболеваний нет.

Из анамнеза: В 2016 г - впервые выявлены маркеры HCV-инфекции. Установлен диагноз хронический гепатит С, генотип 1Ь. .

Маркеры вирусных гепатитов (НbsAg, антиHCV) от 22.03.17г отрицательные.

В биохимическом анализе крови от 30.09.2016 показатели цитолиза, холестаза - в пределах референсных значений.

В коагулограмме (30.09.2016): без признаков коагулопатии. В клиническом анализе крови (30.09.2016): показатели без отклонения от референсных интервалов.

По УЗИ внутренних органов, брюшной полости (1.10.2016): УЗ картина без признаков УЗ патологии, воротная вена не расширена (12мм).

При обследовании выполнен Фибротест 1.10.2016 - по данным которого выявлено отсутствие фиброза ^0) и активности воспаления ^0) (рисунок 20).

р|'ЬгоТе$с

"ЬтоТея диагмостир; фиброз печени

1.00т

0.75-

0.50 г

0.25-

,1

|

_Р2

Л

о.ооА Результат: 0.07 (ГО)

Ас^Гел

АсЬТей диагностирует

активность некровоспалительного

процесса в печени (хронический гепатит В ид.

1.00т

0.75

0.50

0.25+

Т ■ 1

_АЭ

4 _А2 .А,

■ У

Результат: 0.06 (АО)

Рисунок 20 - Результаты фибротеста пациентки Ш.

1

Рисунок 21 - Результаты С-МДТ пациентки Ш. (от 13.03.2017)

При расчете по формуле N=0, что говорит об отсутствии значимого фиброза у данной пациентки.

л

Пример 3. Пациент А., 55 лет, рост - 165 см, вес - 91,2 кг, ИМТ - 33,8 кг/м .

Диагноз: Цирроз печени, класс А (6 баллов) по Чайлд-Пью, HCV-этиологии, умеренная биохимическая активность. Рецидив виремии после противовирусной терапии (симепревир + пегилированный интерферон-а + рибавирин).

Сопутствующие заболевания: сахарный диабет 2 типа, инсулинпотребный. Гликированный гемоглобин 11,6 %.

Обращает на себя внимание, что при наличии УЗИ-признаков портальной гипертензии (воротная вена - 14 мм), ВРВП не выявлено. Класс A (по Чайлд-Пью) - 6 баллов, MELD - 1 балл. Цирроз подтвержден при помощи пункционной биопсии печени.

В таблице 38 представлены результаты лабораторно-инструментального обследования пациента А.

Таблица 38 - Данные лабораторного обследования пациента А.

Обследование Результат Референсные значения

Биопсия печени Стадия фиброзаБ4 Степень стеатоза S2 F0 S0

АЛТ 125 Ед/л 6-43 Ед/л

АСТ 150 Ед/л 11-36 Ед/л

ЩФ 255 Ед/л 35-131 Ед/л

ГГТП 140 Ед/л 10-61 Ед/л

Билирубин 45 мкмоль/л 3-21 мкмоль/л

Альбумин 40 г/л 33-49 г/л

МНО 1,0 1 для лиц, не принимающих варфарин

Генотип HCV и вирусная нагрузка 1b HCV РНК - 500 000 МЕ/мл

Тромбоциты 115x107л 180-380х109/л

13

Данные С-МДТ пациента А. представлены на рисунке 22.

Применена методика «способ диагностики цирроза печени». Кумулятивная

1 -5

доза к 30 минуте проведения С-МДТ составляет 4,3%, (менее 5,65%), что указывает на высокую вероятность цирроза печени у данного пациента.

1 л

Рисунок 22 - Показатели С-МДТ пациента А. (от 3.05.2017)

л

Пример 4. Пациентка С., 40 лет, рост - 165 см, вес - 75 кг, ИМТ - 27.5 кг/м . Жалоб не предъявляет.

Анамнез: В 2007 г - впервые выявлены маркеры HCV-инфекции. Установлен хронический гепатит С, генотип 1Ь. Виремия - низкая (<400 000МЕ/мл). (2015).

Общий анализ крови (31.08.16): гемоглобин-133г/л, лейкоциты-4.5х10А9/л, тромбоциты- 198х10А9/л

Биохимический анализ крови (31.08.16): показатели цитолиза, холестаза - в пределах референсных значений. Фибротест (31.08.16): F0 A0. Фиброэластометрия (09.2016): стадия фиброза F0.

УЗИ органов брюшной полости (31.08.16): без УЗ признаков патологии. селезенка - 10х4 см, воротная вена - 8 мм.

Диагноз основной: Хронический гепатит С, генотип 1Ь, низкая виремия (<500000МЕ/мл), степень активности минимальная, стадия фиброза F0 (по

Рисунок 23 - Результаты 13С-МДТ пациента С. (от 30.03.2017) Применена методика «способ диагностики цирроза печени». Кумулятивная

13

доза С к 30 минуте теста составила 10,9% (значение больше 5,65%), что с большой долей вероятности соответствует отсутствию цирроза у данной пациентки.

Хронические заболевания печени представляют серьезную проблему для здравоохранения, как в России, так и за рубежом. Это связано с тем, что при всех ХЗП есть риск развития и прогрессирования фиброза печени, что в дальнейшем может приводить к циррозу печени, быть показанием для проведения трансплантации печени, быть причиной трансформации в гепатоцеллюлярную карциному или являться причиной развития осложнений и летального исхода. Таким образом, наличие и выраженность фиброза печени может определять продолжительность и прогноз жизни пациентов с ХЗП [31, 48, 76, 130, 159, 171].

Для подбора адекватной и своевременной терапии хронических заболеваний печени необходима точная и быстрая оценка тяжести заболевания, а именно стадии фиброза печени. В последнее время ведется поиск «золотого» стандарта диагностики хронических заболеваний печени с использованием как клинических, лабораторных, так и инструментальных данных [88]. Кроме того, разработаны математические модели определения стадии фиброза печени [29, 104, 137, 142].

Следует отметить, что клинические данные для диагностики фиброза печени являются малоинформативными, поскольку хронические заболевания печени зачастую манифестируют с цирротической стадии, до этого оставаясь бессимптомными [82, 83, 106, 164, 172, 174]. В нашем исследовании получены аналогичные данные: 65% пациентов, включенных в исследование, имели бессимптомное течение заболевания печени, то есть клинические проявления заболевания отсутствовали, а имевшиеся симптомы носили неспецифический характер.

Выявленные в исследуемой группе клинические проявления хронических заболеваний печени носили неспецифичный характер, что обусловливает их низкую диагностическую ценность при установлении стадии фиброза печени.

Растущая распространенность ХЗП (вирусных, алиментарно-токсических, аутоиммунных), НАЖБП, ожирения, метаболического синдрома, связанных с ними заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания, трудности диагностики и отсутствие на сегодняшний день достоверных, высокоинформативных тестов для оценки функционального резерва при заболеваниях печени, свидетельствуют об актуальности данной проблемы.

ХЗП широко распространены, имеют различную этиологию, протекают бессимптомно, встречаются преимущественно среди трудоспособного населения. В связи с этим эксперты в области здравоохранения высказывают мнение о том, что проблема ранней диагностики ХЗП и фиброза печени представляется на данный момент чрезвычайно актуальной, ее решение будет способствовать успешной профилактике прогрессирования фиброза печени, снижению смертности [9, 10, 35, 40, 50, 53, 140].

В ходе работы была выявлена взаимосвязь функционального резерва и дисфункции печени и стадии фиброза печени. Вопрос соответствия клинической картины, лабораторных и инструментальных данных и стадии фиброза, полученной при использовании современных методов, является до сих пор дискутабельным, однозначного мнения среди российских и зарубежных авторов на этот счет нет. Ни один из современных способов диагностики стадии заболевания печени не способен выявить выраженность нарушения функции печени [10, 53]. Определение функционального состояния представляется важным при ведении пациентов с патологией печени. На основании литературных данных

13

и полученных собственных результатов представляется значимым введение С-МДТ в клиническую практику. Метод не уступает в эффективности выявления и определения выраженности фиброза печени существующим методам диагностики, при этом лишен присущих им недостатков, так как является неинвазивным, безопасным, репрезентативным и простым в исполнении.

Основным результатом проведенной работы является совершенствование метода диагностики фиброза печени, предложение неинвазивного способа

определения стадии фиброза печени, а также способа диагностики цирроза печени, что позволяет избежать выполнения инвазивных процедур, исключить риск осложнений, присущих пункционной биопсии печени. При использовании предложенного нами способа определения фиброза возможно сократить время проведения 13С-МДТ.

Следует отметить, что нежелательных явлений за время проведения

13

исследования, связанных с выполнением С-МДТ, не зарегистрировано.

В ходе данного исследования было установлено, что с прогрессированием стадии фиброза печени выявлялось снижение функционального резерва печени и увеличение дисфункции печени. В первых трех группах (пациенты без фиброза,

13

стадии фиброза F1, F2) достоверных различий в показателях С-МДТ выявлено не было. Однако тенденция к появлению различий в ухудшении функционального резерва с нарастанием фиброза Данный факт можно трактовать как возможность наличия дисфункции печени при любой стадии фиброза печени. Установлены статистически значимые различия между группой без фиброза печени (группа F0) и с фиброзом 3 стадии (группа F3) по показателям DOB-40 (р=0,019), Б0Б-80 (р=0,020), Б0Б-100 (р=0,028).

У пациентов группы без фиброза ^0) и с фиброзом 4 стадии ^4), а также между группами F1 и F4 установлены статистически значимые различия по всем

13

показателям С-МДТ (значения р представлены в табл. 7-9). Между группами F1 и F3 достоверно отличались показатели дозы в час на 40 минуте теста (р=0,025), дельта над исходным уровнем на 40-й минуте (р=0,016). Между группами F2 и F4

13

значения С-МДТ статистически значимо отличались по всем показателям и временным параметрам, кроме показателей дозы в час на 80 минуте, дозы в час на 120 минуте, DOB-80, Б0Б-120. В группах с фиброзом печени 1 стадии ^1) и 4

13

стадии ^4) были установлены достоверные различия во всех показателях С-МДТ по всем временным интервалам (р<0.01).

В группах F2 и F3 значимых различий не установлено (р>0,05). У пациентов

13

в группах F3 и F4 различия были значимы для следующих параметров С-МДТ:

кумулятивная доза (CUM) от 30 минуты теста до 120 минуты теста, доза в час (dose/h) - на 20 минуте, 30 минуте, 50 минуте теста, DOB-20. Полученные данные указывают на снижение функционального резерва и нарастание ДП с прогрессированием фиброза печени.

В ходе данной работы не было выявлено достоверных различий в

13

показателях С-МДТ у пациентов с заболеванием печени различного генеза, что подтверждает универсальность патологических процессов при патологии печени [28, 93]. Распределение по этиологии соответствовало нормальному (р>0,05), с закономерным преобладанием вирусных гепатитов, НАЖБП. Следует отметить, что в группе с циррозом печени (F4) преобладали пациенты с хроническими вирусными гепатитами и отсутствовали пациенты с НАЖБП.

13

Учитывая полученные нами данные, возможности применения С-МДТ в качестве метода для скрининга выраженного фиброза и цирроза печени, а также метода для оценки дисфункции печени и функционального резерва при подозрении на патологию печени нами предложен алгоритм ведения пациентов с включением данного метода в алгоритм ведения пациентов данной категории. Алгоритм представлен на рисунке 24.

В соответствии с предложенным алгоритмом при первичном обращении пациента проводится сбор жалоб, данных анамнеза пациента, а также объективное исследование, включающее в себя осмотр пациента. Затем выполняются тесты, направленные на установление этиологии данного заболевания печени: определение маркеров вирусного гепатита В и С, скрининг аутоиммунных поражений печени и др. При отсутствии убедительных лабораторных данных об этиологии заболевания следует оценить необходимость проведения для этой цели пункционной биопсии печени (морфологической верификации причины заболевания). Одновременно с лабораторным

13

обследованием рекомендуется проведение С-МДТ, возможно в скрининговом режиме (30 минут), для оценки стадии фиброза печени и вероятности цирроза

13

печени. Кроме того, применение С-МДТ проводится с целью определения

13

целесообразно проведение С-МДТ для оценки функции печени в динамике.

Рисунок 24. Алгоритм ведения пациентов с хроническим заболеванием

13

печени с учетом функционального состояния печени по данным С-МДТ

13

Таким образом, использование С-МДТ при хронических заболеваниях печени позволяет оценить степень дисфункции печени независимо от стадии фиброза печени и этиологии заболевания, при этом применение сокращенного

13

варианта С-МДТ (в течение 30 минут) позволяет в скрининговом режиме оценить выраженность фиброза и вероятность цирроза печени. Кроме того,

13

использование С-МДТ при хронических заболеваниях печени с известной этиологией позволяет отказаться от применения пункционной биопсии печени как

так и при наличии противопоказаний. Применение С-МДТ в качестве скринингового метода при хронических заболеваниях печени не требует госпитализации, позволяет ускорить диагностику и выявление заболеваний печени, которые, как правило, протекают без специфической клинической симптоматики.

1. У 61-74% пациентов с хроническими заболеваниями печени без цирроза и у 41% (р<0,05) с циррозом печени класса А по Чайлд-Пью наблюдается бессимптомное течение. Частота выявления повышенной утомляемости коррелирует со стадией фиброза печени ^0 - 7,7%, F1 -13%, F2 - 13%, F3 - 33%, F4 - 47%), при этом различия достоверны (р<0,05) между группами с начальными стадиями фиброза ^0-Р1) и выраженным фиброзом/циррозом печени ^3-Р4).

2. Риск развития выраженного фиброза и цирроза печени у пациентов с хроническими заболеваниями печени при уровне альбумина менее 38 г/л увеличивается в 52,2 раза, при значениях МНО выше 1,2 - в 42,3 раза, при уровне тромбоцитов менее 180x10% - в 8,7 раз, соответственно.

13

3. Проведение С-МДТ с оценкой кумулятивной дозы в первые 30 минут достаточно для скринингового определения выраженного фиброза ^3) и цирроза печени ^4). При выраженном фиброзе и циррозе печени точность оценки стадии фиброза сопоставима с существующими методами диагностики. Прогнозируемая точность метода: специфичность - 85%, чувствительность - 74%.

4. У пациентов с начальной стадией фиброза ^0-Р1) и выраженным фиброзом / циррозом печени ^3-Р4) выявлены достоверные (р<0.05) различия по

13

показателям функции печени, определяемым с помощью С-МДТ. Различия по

13

показателям С-МДТ между группами пациентов со стадией фиброза F0, F1, F2 статистически недостоверны (р>0.05).

1. Пациентам с установленным диагнозом хронического заболевания

13

печени следует проводить С-МДТ для определения функционального состояния печени, а также для оценки эффективности патогенетической терапии в динамике

2. При выявлении клинико-лабораторных симптомов и синдромов поражения печени, а также при наличии установленного диагноза хронического

13

заболевания печени целесообразно выполнять С-МДТ для оценки вероятности

13

выраженного фиброза или цирроза печени. При этом С-МДТ возможно выполнять в сокращенном (скрининговом) режиме: используются значения кумулятивной дозы, полученные в первые 30 минут теста с использованием предложенной формулы.

В качестве дальнейшей разработки темы исследования может выступать адаптация и валидация предложенной формулы для диагностики фиброза при хронических заболеваниях печени с целью дальнейшего изучения возможностей

13

применения и внедрения С-МДТ в клиническую практику, а также разработки новых методов и алгоритмов ведения пациентов с хроническими заболеваниями печени с учетом функционального состояния печени.

ВКС

ВЭГДС

ЖКБ

ИФА

НАЖБП

НАСГ

СЗГМУ

УЗИ

ХС

ХГС

ХГВ

ЩФ

ХЗП

13С-МДТ

ЦП

ЭГДС

ВРВП

ФР

ДП

АИГ

ГЦК

ГГТП

ЩФ

МНО

аланинаминотрансфераза аспартатаминотрансфераза видеоколоноскопия видеоэзофагогастродуоденоскопия желчнокаменная болезнь иммуноферментный анализ неалкогольная жировая болезнь печени неалкогольный стеатогепатит Северо-Западный государственный медицинский университет

ультразвуковое исследование холестерин

хронический гепатит С хронический гепатит В щелочная фосфатаза хронические заболевания печени

13

13С-метацетиновый дыхательный тест цирроз печени

эзофагогастродуоденоскопия варикозное расширение вен пищевода функциональный резерв дисфункция печени аутоиммунный гепатит гепатоцеллюлярная карцинома гамма-глутамилтранспептидаза щелочная фосфатаза

международное нормализованное отношение

100

ПБП пункционная биопсия печени

dose/h доза в час

CUM кумулятивная доза

DOB delta over base (дельта над исходным уровнем)

PDR скорость вывода экзогенной углеродной метки

RW реакция вассермана

HBsAg поверхностный антиген вируса гепатита В

antiHCV специфические иммуноглобулины классов к белкам

вируса гепатита С

1. 13С -метацетиновый дыхательный тест при хронических заболеваниях печени: результаты исследования серии случаев / И.Г.Бакулин, С.А. Сайганов, Е.Г.Немцова [и др.] // Фарматека. - 2018. - №9 (362) . - С. 42-47

2. Бакулин, И. Г. Асцит, спонтанный бактериальный перитонит, гепаторенальный синдром: что общего в диагностике и лечении? / И. Г. Бакулин, А. А. Варламичева // Терапевтический архив. - 2015. - Т. 87, № 4. - С. 77-83. Б1

3. Бакулин, И. Г. Неинвазивные методы в диагностике неалкогольной жировой болезни печени / И. Г. Бакулин, М. П. Абациева // Медико-социальная экспертиза и реабилитация. - 2017. - Т. 20, № 2. - С. 107-112. Б2

13

4. Бакулин, И.Г. С-метацетиновый дыхательный тест при оценке функционального резерва печени / Бакулин И.Г., Медведев Ю.В. // Фарматека . -2016. - Б. 5-16 - С.71-80.

5. Бакулин, И.Г. Оценка функционального резерва печени

13

при циррозе с помощью С-метацетинового дыхательного теста (обзор литературы и клинические наблюдения) / Бакулин И.Г., Медведев Ю.В. // Анналы хирургической гепатологии. - 2017. - Т.22, №1. - С.19-24.

6. Боровиков, В. П. Популярное введение в современный анализ данных в системе STATISTICA. Методология и технологии современного анализа данных: Учебное пособие для вузов / В. П. Боровиков. - М. : Горячая линия-Телеком, 2013. - 288 с.

7. Бремя заболеваний печени в современном мире. Некоторые показатели качества ведения больных с циррозом печени в Сибирском федеральном округе / В. В. Цуканов, А.В. Васютин, Ю.Л. Тонких [и др.] // Доктор. Ру. - 2019. - № 3. - С. 6-10.

8. Выбор объема оперативного вмешательства при очаговых поражениях печени / А. В. Чжао, Ю. А. Коваленко, А. О. Чугунов, М. С. Новрузбеков // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2010. - № 5. - С. 15-20.

9. Вялов, С. С. Скрининговые методы выявления фиброза печени / С. С. Вялов // Архивъ внутренней медицины. - 2012. - № 3. - С. 48-57.

10. Галушко, М. Ю. Сравнительный анализ диагностики фиброза печени методом М-и XL-эластометрии у пациентов с хроническим гепатитом С / М. Ю. Галушко, И. Г. Бакулин, А. И. Тимохина // Фарматека. - 2016. - № S5-16. - С. 4047.

11. Горный, Б. Э. Связь интегральной оценки региональной алкогольной ситуации и смертности населения от некоторых хронических неинфекционных заболеваний / Б. Э. Горный, А. М. Калинина // Профилактическая медицина. -2019. - Т. 22, № 4. - С. 65-68.

12. Гребенкин, Е. Н. Комплексная оценка объемного и функционального резерва печени при планировании обширных резекций / Е. Н. Гребенкин, Г. Г. Ахаладзе // Исследования и практика в медицине. - 2018. - Т. 5, № Б2. - С. 41.

13

13. Диагностическая ценность 13С-метацетинового дыхательного теста при некоторых хронических диффузных заболеваниях печени / И. Л. Кляритская, Т. А. Цапяк, Кулаль Мохамад Эль Хаули, Ю. А. Мошко // Сучасна гастроентеролопя. - 2006. - № 5. - С. 4-7.

14. Диденко, В. И. Современные методы определения фиброза печени / В. И. Диденко // Гастроэнтерология. - 2013. - № 2. - С. 28-35.

15. Журавлев, В. А. Показания к радикальным операциям у больных с очаговыми поражениями печени / В. А. Журавлев, В. М. Русинов // Анналы хирургической гепатологии. - 2010. - Т. 15, № 4. - С. 82-89.

16. Журавлева, А. К. Современные возможности диагностики и количественного определения фиброза печени / А. К. Журавлева, А. В. Огнева // Схщноевропейський журнал внутршньо! та шмейно! медицини. - 2015. - Т. 2. -С. 55-60.

17. Заривчацкий, М. Ф. Опыт применения пункционной биопсии при очаговых заболеваниях печени / М. Ф. Заривчацкий, Е. Д. Каменских, И. Н.

Мугатаров // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - № 8. - С. 55-58.

18. Ивашкин, В. Т. О состоянии организации медицинской помощи больным с заболеванием органов пищеварения в РФ : Доклад на коллегии в Министерстве здравоохранения РФ / В. Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2004. - Т. 14, № 3. - С. 4-9.

13

19. Инновации в применении С-метацетинового дыхательного теста для оценки степени фиброза печени / Ю. В. Медведев, И. Г. Бакулин, Е. Г. Немцова [и др.] // Доктор. Ру. - 2019. - № 8. - С. 6-12.

20. Клинико-лабораторные маркеры послеоперационного течения пациентов с циррозом печени / В. А. Бельский, Н. В. Заречнова, Т. Н. Фролова [и др.] // Современные технологии в медицине. - 2010. - № 1-2. - С. 110-113.

21. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская, Ч. С. Павлов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2016. - Т. 26, № 2. - С. 24-42.

22. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени по ведению взрослых пациентов с алкогольной болезнью печени / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская, Ч. С. Павлов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2017. - Т. 27, № 6. - С. 2040.

23. Козловский, А. А. Медико-социальный портрет пациентов с циррозом печени, проживающих в Гомельской области / А. А. Козловский, Е. О. Козловская // Фундаментальные и прикладные научные исследования: актуальные вопросы, достижения и инновации : сб. ст. XXVII Междунар. науч.-практ. конф. (Пенза, 15 окт. 2019 г.) / отв. ред. Г. Ю. Гуляев. - Пенза : Наука и Просвещение, 2019. - С. 215-218.

24. Количественная оценка функции печени методом клиренс-теста с индоцианином зеленым / И. И. Дзидзава, Б. Н. Котив, Д. П. Кашкин [и др.] // Трансплантология. - 2010. - № 1. - С. 30-37.

25. Коморбидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации / Р. Г. Оганов, И. Н. Денисов, В. И. Симаненков [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2017. - Т. 16, № 6. - С. 5-56.

26. Комшилова, К. А. Ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени: метаболические риски и их коррекция / К. А. Комшилова, Е. А. Трошина // Ожирение и метаболизм. - 2015. - Т. 12, № 2. - С. 35-39.

27. Методы диагностики фиброза печени / О. С. Аришева, И. В. Гармаш, Ж. К. Кобалава, В. С. Моисеев // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2013. - № 7. - С. 49-55.

28. Методы оценки функционального статуса печени при планировании анатомических резекций по поводу первичных и метастатических опухолей: современное состояние проблемы, собственный опыт и перспективы / Д. В. Сидоров, Н. А. Рубцова, А. В. Леонтьев [и др.] // Исследования и практика в медицине. - 2015. - Т. 2, № 1. - С. 13-20.

29. Назыров, Ф. Г. Приоритетные методы оценки прогноза и тяжести течения цирроза печени. Современные подходы к определению тактики лечения / Ф. Г. Назыров, А. В. Девятов, А. Х. Бабаджанов // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н. И. Пирогова. - 2013. - Т. 8, № 3. - С. 8087.

30. Неалкогольная жировая болезнь печени. Современный диагностический подход / Н. Л. Денисов, В. Б. Гриневич, Е. В. Чернецова [и др.] // Медицинский алфавит. - 2016. - Т. 3, № 24. - С. 46-51.

31. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации утверждены XV съездом НОГР в 2015 году / Л. Б. Лазебник, В. Г. Радченко, Е. В. Голованова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - № 7. - С. 85-96.

32. Невзорова, М. С. Роль клинико-лабораторных и инструментальных методов в диагностике алкогольного стеатоза / М. С. Невзорова, Н. И. Чепкасова, Н. С. Боталов // Международный студенческий научный вестник. - 2017. - № 6. -С. 46.

33. Недогода, С. В. Фиброз как критерий диагностики и прогноза при неалкогольном стеатогепатите / С. В. Недогода, Т. Н. Санина, Д. А. Почепцов // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2013. -№ 3. - С. 130-131.

34. Неинвазивные методы диагностики стеатоза при неалкогольной жировой болезни печени / И. И. Жирков, А. В. Гордиенко, И. М. Павлович [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - № 5. - С. 61-66.

35. Новый неинвазивный метод оценки стеатоза при хронических заболеваниях печени / И. Г. Бакулин, Ю. Г. Сандлер, В. А. Кейян, Д. Л. Ротин // Терапевтический архив. - 2016. - Т. 88, № 2. - С. 49-57.

36. Ножкина, Н. В. Современные медико-социальные аспекты смертности населения от болезней органов пищеварения / Н. В. Ножкина, Т. В. Зарипова, Е. Н. Бессонова // Здоровье населения и среда обитания. - 2018. - № 12. - С. 47-52.

37. Нозологическая структура потерянных лет потенциальной жизни в экономически активном возрасте в Российской Федерации в 2016 г. / О. М. Драпкина, И. В. Самородская, Е. В. Болотова, М. А. Старинская // Профилактическая медицина. - 2019. - Т. 22, № 1. - С. 22-28.

38. Острая печеночная недостаточность - диагностические и прогностические проблемы / И.Г. Бакулин, М.П. Абациева, Л.Н. Белоусова, [и др.] // Фарматека. - 2018. - №9 (362). - С. 18-23.

39. Отдельнова, К.А. Определение необходимого числа наблюдений в социально-гигиенических исследованиях / К.А. Отдельнова // Сб. трудов 2-го ММИ. - 1980. - Т. 150. - Вып. 6. - С. 18-22.

41. Оценка функций печени при ее обширных резекциях / Б. Н. Котив, И. И. Дзидзава, А. В. Слободяник [и др.] // Клиническая патофизиология. - 2013. - № 1-3. - С. 49-65.

42. Оценка функциональных изменений печени при моделировании гемодинамических эффектов невесомости в антиортостатическом положении / Б. В. Афонин, Е. А. Седова, Г. А. Тихонова [и др.] // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2014. - Т. 48, № 4. - С. 17-22.

43. Павлов, Ч. С. Современные возможности эластометрии, фибро- и акти-теста в диагностике фиброза печени / Ч. С. Павлов, Д. В. Глушенков, В. Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - Т. 18, № 4. - С. 43-52.

44. Практический подход к диагностике и лечению стеатоза печени / В. В. Чернявский, О. А. Братчук, Л. С. Гвоздецкая, Р. Н. Хайрнасов // Сучасна гастроентеролопя. - 2009. - № 3. - С. 29-34.

45. Прогностические критерии печеночной недостаточности после резекции печени при ее очаговом поражении / М. С. Новрузбеков, Л. В. Донова, Е. Н. Ходарева [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. - 2009. - Т. 14, № 1. - С. 41-48.

46. Промежуточные результаты международного многоцентрового проспективного наблюдательного исследования "MOSAIC" по оценке эпидемиологии, субъективных и экономических исходов лечения хронического вирусного гепатита С / В. П. Чуланов, В. А. Исаков, К. В. Жданов [и др.] // Инфекционные болезни. - 2018. - Т. 16, № 1. - С. 5-14.

47. Рапопорт, С. И. Дыхательные тесты в диагностике заболеваний печени / С. И. Рапопорт, Н. А. Шубина // Клиническая медицина. - 2016. - Т. 94, № 12. - C. 885-892.

48. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2 / В. Т. Ивашкин, О. М. Драпкина, И. В. Маев [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2015. - Т. 25, № 6. - С. 31-41.

49. Результаты анализа прогнозирования печеночной недостаточности при выполнении обширных резекций печени / А. О. Краснов, О. А. Краснов, В. В. Павленко, К. А. Краснов // Хирургическая практика. - 2015. - № 2. - С. 13-18.

50. Сахарный диабет и неалкогольная жировая болезнь печени: грани сопряженности / И. Г. Бакулин, Ю. Г. Сандлер, Е. В. Винницкая [и др.] // Терапевтический архив. - 2017. - Т. 89, № 2. - С. 59-65.

51. Современные методы оценки функционального резерва печени в резекционной хирургии органа / О. А. Краснов, В. В. Павленко, К. А. Краснов [и др.] // Медицина и образование в Сибири. - 2014. - № 6. - С. 37.

52. Современные представления о фиброзе печени и методах его коррекции / С. Н. Мехтиев, В. В. Степаненко, Е. Н. Зиновьева, О. А. Мехтиева // Фарматека. - 2014. - № 6. - С. 80-87.

53. Сонэластография сдвиговой волной в оценке фиброза печени / М. Ю. Галушко, А. Ю. Ищенко, И. Г. Бакулин [и др.] // Профилактическая и клиническая медицина. - 2019. - № 2. - С. 35-39.

54. Трухачева, Н. В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета 31а1!81:1са / Н. В. Трухачева. - М. : ГОЭТАР-Медиа, 2013. - 384 с.

55. Ультразвуковая диагностика в абдоминальной и сосудистой хирургии / Г. А. Кунцевич, Г. И. Барабашкина, Е. А. Белолапотко [и др.] ; под ред. Г. А. Кунцевича. - Минск : Кавалер Паблишерс, 1999. - 256 с.

56. Ультразвуковая эластография сдвиговой волной в диагностике стадии фиброза печени / А. Н. Катрич, А. В. Охотина, К. А. Шамахян, Н. С. Рябин // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2017. - № 3. - С. 10-21.

57. Функциональная активность печени в условиях иммерсии и влияние на нее средств профилактики / А.А. Соловьева, Е.А. Седова, Е.С. Томиловская [и др.] // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2014. - Т. 48. - №. 2. - С. 1623.

58. Циммерман, Я. С. Фиброз печени: патогенез, методы диагностики, перспективы лечения / Я. С. Циммерман // Клиническая фармакология и терапия. - 2017. - Т. 26, № 1. - С. 54-58.

59. Цирроз печени в Московской области: цифры и факты / П. О. Богомолов, М. В. Мациевич, А. О. Буеверов [и др.] // Альманах клинической медицины. - 2018. - Т. 46, № 1. - С. 59-67.

60. Шептулина, А. Ф. Неинвазивная диагностика фиброза печени: роль сывороточных маркеров / А. Ф. Шептулина, Е. Н. Широкова, В. Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2015. -Т. 25, № 2. - С. 28-40.

61. Эластометрия в диагностике заболеваний печени / И. Л. Кляритская, Е. О. Шелихова, Ю. А. Мошко [и др.] // Крымский терапевтический журнал. -2017. - № 2. - С. 28-35.

62. Эльман, А. Р. Стабильно-изотопная диагностика в России: итоги и

13

перспективы 13С-препараты, приборы, методы / А. Р. Эльман, С. И. Рапопорт // Клиническая медицина. - 2014. - Т. 92, № 7. - С. 5-11.

63. Юнкеров, В. И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований : Учебное пособие / В. И. Юнкеров, С. Г. Григорьев, М. В. Резванцев ; Военно-мед. акад. им. С. М. Кирова. - 3-е изд., доп. - СПб. :

Изд-во Военно-мед. акад. им. С. М. Кирова, 2011. - 318 с.

1

64. C-galactose breath test: correlation with liver fibrosis in chronic hepatitis C / F. Mion, M. Rousseau, J. Y. Scoazec [et al.] // European journal of clinical investigation. - 1999. - Vol. 29, № 7. - P. 624-629.

1 ^

66. C-methacetin breath test for monitoring hepatic function in cirrhotic patients before and after liver transplantation / A. Petrolati, D. Festi, G. D. Berardinis [et al.] // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2003. - Vol. 18, № 8. - P. 785790.

1 ^

67. 13C-methacetin breath test for monitoring hepatic function in cirrhotic patients before and after liver transplantation / M. Candelli, A. Armuzzi, E. C. Nista [et

al.] // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2004. - Vol. 19, № 2. - P. 243.

1 ^

68. 13C-methacetin breath test in the evaluation of disease severity in patients with liver cirrhosis / J. Vranova, M. Hendrichova, H. Kolarova [et al.] // Biomedical papers of the Medical Faculty of the University Palacky, Olomouc, Czechoslovakia. -

2013. - Vol. 157, № 4. - P. 392-400.

1 ^

69. C-methacetin breath test. - Text : electronic // Kibion : website. - 2015. -December. - Br-115-03. - 2 p. - URL: https: //kibion.se/content/uploads/2015/12/Br-

115-03-Methacetin.pdf (date of request: 17.03.2019).

1 ^

70. 13CO2 breath tests in non-invasive hepatological diagnosis / J. Musialik, K. Jonderko, A. Kasicka-Jonderko, M. Buschhaus // Przeglad gastroenterologiczny. -2015. - Vol. 10, № 1. - P. 1-6.

71. 13C-phenylalanine and 13C-methacetin breath test to evaluate functional capacity of hepatocyte in chronic liver disease / S. L. Baruque, M. Razquin, I. Jimenez [et al.] // Digestive and liver disease. - 2000. - Vol. 32, № 3. - P. 226-232.

72. A 21-year experience with major hemorrhage after percutaneous liver biopsy / D. B. McGill, J. Rakela, A. R. Zinsmeister, B. J. Ott // Gastroenterology. -1990. - Vol. 99, № 5. - P. 1396-1400.

73. Accuracy of the enhanced liver fibrosis test vs FibroTest, elastography, and indirect markers in detection of advanced fibrosis in patients with alcoholic liver disease

/ M. Thiele, B. S. Madsen, J. F. Hansen [et al.] // Gastroenterology. - 2018. - Vol. 154, № 5. - P. 1369-1379.

74. Adams, L. A. Non-alcoholic fatty liver - perhaps not so benign / L. A. Adams, V. Ratziu // Journal of hepatology. - 2015. - Vol. 62, № 5. - P. 1002-1004.

75. Asian-Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) consensus guidelines on invasive and non-invasive assessment of hepatic fibrosis: a 2016 update / G. Shiha, A. Ibrahim, A. Helmy [et al.] // Hepatology international. - 2017. - Vol. 11, № 1. - P. 1-30.

76. Association between diabetes, family history of diabetes, and risk of nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis / R. Loomba, M. Abraham, A. Unalp [et al.] // Hepatology. - 2012. - Vol. 56, № 3. - P. 943-951.

77. Bedossa, P. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group / P. Bedossa, T. Poynard // Hepatology. -1996. - Vol. 24, № 2. - P. 289-293.

78. Bleeding complications after percutaneous liver biopsy: do subcapsular lesions pose a higher risk? / T. A. Potretzke, L. J. Saling, W. D. Middleton, K. A. Robinson // AJR. American journal of roentgenology. - 2018. - Vol. 211, № 1. - P. 204-210.

79. Blum, H. E. History and global burden of viral hepatitis / H. E. Blum // Digestive diseases. - 2016. - Vol. 34, № 4. - P. 293-302.

80. Borkham-Kamphorst, E. The PDGF system and its antagonists in liver fibrosis / E. Borkham-Kamphorst, R. Weiskirchen // Cytokine and growth factor reviews. - 2016. - Vol. 28. - P. 53-61.

81. Brown, C. R. Addressing the increasing global burden of viral hepatitis / C. R. Brown, J. H. MacLachlan, B. C. Cowie // Hepatobiliary surgery and nutrition. -2017. - Vol. 6, № 4. - P. 274-276.

82. Burden of liver disease in Europe: Epidemiology and analysis of risk factors to identify prevention policies / L. Pimpin, H. Cortez-Pinto, F. Negro [et al.] // Journal of hepatology. - 2018. - Vol. 69, № 3. - P. 718-735.

83. Burden of liver diseases in the world / S. K. Asrani, H. Devarbhavi, J. Eaton, P. S. Kamath // Journal of hepatology. - 2019. - Vol. 70, № 1. - P. 151-171.

84. Cellular crosstalk mediated by platelet-derived growth factor BB and transforming growth factor p during hepatic injury activates hepatic stellate cells / S. Mekala, S. V. Tulimilli, R. Geesala [et al.] // Canadian journal of physiology and pharmacology. - 2018. - Vol. 96, № 8. - P. 728-741.

85. Cholankeril, G. Alcoholic liver disease replaces hepatitis C virus infection as the leading indication for liver transplantation in the United States / G. Cholankeril, A. Ahmed // Clinical gastroenterology and hepatology. - 2018. - Vol. 16, № 8. - P. 1356-1358.

86. Comorbidities and nonalcoholic fatty liver disease: the chicken, the egg, or both? / L. M. Glass, C. M. Hunt, M. Fuchs, G. L. Su // Federal practitioner. - 2019. -Vol. 36, № 2. - P. 64-71.

87. Comparison of the ability of Child-Pugh score, MELD score, and ICG-R15 to assess preoperative hepatic functional reserve in patients with hepatocellular carcinoma / Y.-Y. Wang, X.-H. Zhao, L. Ma [et al.] // Journal of surgical oncology. -2018. - Vol. 118, № 3. - P. 440-445.

88. Concordance in a world without a gold standard: a new non-invasive methodology for improving accuracy of fibrosis markers / T. Poynard, P. Ingiliz, L.

Elkrief [et al.] // PloS one. - 2008. - Vol. 3, № 12. - P. e3857.

1 ^

89. Continuous C-methacetin breath test differentiates biliary atresia from other causes of neonatal cholestasis / E. Shteyer, G. Lalazar, N. Hemed [et al.] // Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. - 2013. - Vol. 56, № 1. - P. 60-65.

90. Contribution of resident stem cells to liver and biliary tree regeneration in human diseases / D. Overi, G. Carpino, V. Cardinale [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2018. - Vol. 19, № 10. - Article 2917.

91. Correlation of NT-proBNP with metabolic liver function as assessed with

1 ^

13C-methacetin breath test in patients with acute decompensated heart failure / M.

Hendrichová, F. Málek, H. Koprivová [et al.] // International journal of cardiology. -2010. - Vol. 144, № 2. - P. 321-322.

92. Correlation of the functional liver mass with left ventricular ejection fraction and left atrial diameter in patients with congestive heart failure / F. Málek, M. Hendrichová, K. Krátká [et al.] // International journal of cardiology. - 2008. - Vol. 127, № 2. - P. 271-273.

1 ^

93. Critical appraisal of C breath tests for microsomal liver function: aminopyrine revisited / K. E. Pijls, H. de Vries, S. Nikkessen [et al.] // Liver

international. - 2014. - Vol. 34, № 4. - P. 487-494.

1 ^

94. Decreased metabolism of C-caffeine via hepatic CYP1A2 in marasmus and kwashiorkor based on breath test / K. A. Oshikoya, K. Smith, H. Sammons, I. Choonara // Journal of basic and clinical physiology and pharmacology. - 2015. - Vol. 26, № 1. - P. 105-113.

95. Dienstag, J. L. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C / J. L. Dienstag // Hepatology. - 2002. - Vol. 36, № 5, Suppl. 1. - P. S152-S160.

96. EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failure / European Association for the Study of the Liver, Clinical practice guidelines panel // Journal of hepatology. - 2017. - Vol. 66, № 5. - P. 10471081.

97. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis / European Association for the Study of the Liver // Journal of hepatology. - 2018. - Vol. 69, № 2. - P. 406-460.

98. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis / European Association for Study of Liver, Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado // Journal of hepatology. - 2015. - Vol. 63, № 1. - P. 237-264.

99. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease / European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European

Association for the Study of Obesity (EASO) // Obesity facts. - 2016. - Vol. 9. - № 2. -P. 65-90.

100. Efficacy of sofosbuvir plus ribavirin in treatment-naive patients with genotype-1 and-3 HCV infection: results from a Russian Phase Illb study / V. Isakov, K. Zhdanov, K. Kersey [et al.] // Antiviral therapy. - 2016. - Vol. 21, № 8. - P. 671-678.

101. Endotoxin metabolism reflects hepatic functional reserve in end-stage liver disease / N. Okada, Y. Sanada, T. Urahashi [et al.] // Transplantation proceedings. -2018. - Vol. 50, № 5. - P. 1360-1364.

102. Evaluation of percutaneous liver biopsy complications in patients with chronic viral hepatitis / S. Kose, G. Ersan, B. Tatar [et al.] // The Eurasian journal of

medicine. - 2015. - Vol. 47, № 3. - P. 161-164.

1 ^

103. Evaluation of the C-methacetin breath test for quantitative liver function testing / S. Klatt, C. Taut, D. Mayer [et al.] // Zeitschrift fur Gastroenterologie. - 1997. - Vol. 35, № 8. - P. 609-614.

104. FibroTest - FibroSURE: towards a universal biomarker of liver fibrosis? / T. Poynard, F. Imbert-Bismut, M. Munteanu, V. Ratziu // Expert review of molecular diagnostics. - 2005. - Vol. 5, № 1. - P. 15-21.

105. From NAFLD to NASH to cirrhosis - new insights into disease mechanisms / A. Wree, L. Broderick, A. Canbay [et al.] // Nature reviews. Gastroenterology & hepatology. - 2013. - Vol. 10, № 11. - P. 627-636.

106. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes / Z. M. Younossi, A. B. Koenig. D. Abdelatif [et al.] // Hepatology. - 2016. - Vol. 64, № 1. - P. 73-84.

107. Global hepatitis report 2017 / World Health Organization. - Geneva : World Health Organization, 2017. - 83 p.

108. Global status report on alcohol and health 2018. - Text : electronic // World Health Organization : website. - 2018. - 27 September. - URL:

https://www.who.int/substance abuse/publications/global alcohol report/en/ (date of request: 21.02.2021).

109. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 / T. Vos, A. A. Abajobir, K. H.

Abate [et al.] // Lancet. - 2017. - Vol. 390, № 10100. - P. 1211-1259.

1 ^

110. Gorowska-Kowolik, K. C methacetin breath test for assessment of microsomal liver function: methodology and clinical application / K. Gorowska-Kowolik, A. Chobot, J. Kwiecien // Gastroenterology research and practice. - 2017. -Vol. 2017, Article ID 7397840.

111. Halle, B. M. Indocyanine green plasma disappearance rate as dynamic liver function test in critically ill patients / B. M. Halle, T. D. Poulsen, H. P. Pedersen // Acta anaesthesiologica Scandinavica. - 2014. - Vol. 58, № 10. - P. 1214-1219.

112. Hepatocellular carcinoma in non-alcoholic steatohepatitis: Current knowledge and implications for management / G. Cholankeril, R. Patel, S. Khurana, S. K. Satapathy // World journal of hepatology. - 2017. - Vol. 9, № 11. - P. 533-543.

113. High mortality rates for SARS-CoV-2 infection in patients with preexisting chronic liver disease and cirrhosis: Preliminary results from an international registry / A. M. Moon, G. J. Webb, C. Aloman [et al.] // Journal of hepatology. - 2020. - Vol. 73, № 3. - P. 705-708.

114. How often do our liver core biopsies reach current definitions of adequacy? / E. Fryer, L. M. Wang, C. Verrill, K. Fleming // Journal of clinical pathology. - 2013. -Vol. 66, № 12. - P. 1087-1089.

115. IL-4 receptor alpha signaling through macrophages differentially regulates liver fibrosis progression and reversal / S.-Y. Weng, X. Wang, S. Vijayan [et al.] // EBioMedicine. - 2018. - Vol. 29. - P. 92-103.

116. In vivo research with stable isotopes in biochemistry, nutrition and clinical medicine: an overview / K. de Meer, M. J. Roef, W. Kulik, C. Jakobs // Isotopes in environmental and health studies. - 1999. - Vol. 35, № 1-2. - P. 19-37.

117. Indocyanine green clearance test combined with MELD score in predicting the short-term prognosis of patients with acute liver failure / H.-L. Feng, Q. Li, L. Wang [et al.] // Hepatobiliary & pancreatic diseases international. - 2014. - Vol. 13, № 3. - P. 271-275.

118. Indocyanine green plasma disappearance rate: a new tool for the classification of paediatric patients with acute liver failure / J. Quintero, M. Miserachs, J. Ortega [et al.] // Liver international. - 2014. - Vol. 34, № 5. - P. 689-694.

119. Inhibition of notch signaling pathway prevents cholestatic liver fibrosis by decreasing the differentiation of hepatic progenitor cells into cholangiocytes / X. Zhang,

G. Du, Y. Xu [et al.] // Laboratory investigation. - 2016. - Vol. 96, № 3. - P. 350-360.

1 ^

120. Interpretation of non-invasive breath tests using C-labeled substrates - a

1 ^

preliminary report with C-methacetin / J. F. Lock, P. Taheri, S. Bauer [et al.] // European journal of medical research. - 2009. - Vol. 14, № 12. - P. 547-550.

121. Key role of liver sinusoidal endothelial cells in liver fibrosis / M. Xu, X. Wang, Y. Zou, Y. Zhong // Bioscience trends. - 2017. - Vol. 11, № 2. - P. 163-168.

122. Koyama, Y. Liver inflammation and fibrosis / Y. Koyama, D. A. Brenner // The Journal of clinical investigation. - 2017. - Vol. 127, № 1. - P. 55-64.

123. Lalazar, G. Assessment of liver function in acute or chronic liver disease by the methacetin breath test: a tool for decision making in clinical hepatology / G. Lalazar, Y. Ilan // Journal of breath research. - 2009. - Vol. 3, № 4. - Article ID 047001.

1 ^

124. Lalazar, G. Point-of-care continuous C-methacetin breath test improves decision making in acute liver disease: results of a pilot clinical trial / G. Lalazar, T. Adar, Y. Ilan // World journal of gastroenterology. - 2009. - Vol. 15, № 8. - P. 966972.

125. Lim, Y. S. The global impact of hepatic fibrosis and end-stage liver disease / Y. S. Lim, W. R. Kim // Clinics in liver disease. - 2008. - Vol. 12, № 4. - P. 733-746.

126. Liver biopsy / D. C. Rockey, S. H. Caldwell, Z. D. Goodman [et al.] // Hepatology. - 2009. - Vol. 49, № 3. - P. 1017-1044.

127. Liver cirrhosis in Iceland and Sweden: incidence, aetiology and outcomes / S. A. Gunnarsdottir, R. Olsson, S. Olafsson [et al.] // Scandinavian journal of gastroenterology. - 2009. - Vol. 44, № 8. - P. 984-993.

128. Liver cirrhosis mortality in 187 countries between 1980 and 2010: a systematic analysis / A. A. Mokdad, A. D. Lopez, S. Shahraz [et al.] // BMC medicine.

- 2014. - Vol. 12, Article 145.

129. Liver fibrosis, but no other histologic features, is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease / P. Angulo, D. E. Kleiner, S. Dam-Larsen [et al.] // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 149, № 2. - P. 389-397.

130. Long-term outcomes in patients undergoing liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis-related cirrhosis / C. Bhati, M. O. Idowu, A. J. Sanyal [et al.] // Transplantation. - 2017. - Vol. 101, № 8. - P. 1867-1874.

131. Machado, M. V. Pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis / M. V. Machado, A. M. Diehl // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 150, № 8. - P. 1769-1777.

132. Meta-analyses of FibroTest diagnostic value in chronic liver disease / T. Poynard, R. Morra, P. Halfon [et al.] // BMC gastroenterology. - 2007. - Vol. 7, Article 40.

1 ^

133. Modak, A. S. An update on C-Breath Tests: The transition to acceptability into clinical practice / A. S. Modak // Volatile biomarkers: Non-invasive diagnosis in physiology and medicine / A. Amann, D. Smith. - Oxford : Elsevier, 2013.

- Chapter 14. - P. 244-262.

134. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease / C. Estes, H. Razavi, R. Loomba [et al.] // Hepatology. - 2018. - Vol. 67, № 1. - P. 123-133.

135. Nalbantoglu, I. L. K. Role of liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease / I. L. K. Nalbantoglu, E. M. Brunt // World journal of gastroenterology. - 2014. - Vol. 20. - № 27. - P. 9026-9037.

136. Natarajan, V. SECs (Sinusoidal Endothelial Cells), liver microenvironment, and fibrosis / V. Natarajan, E. N. Harris, S. Kidambi // BioMed research international. -2017. - Vol. 2017, Article ID 4097205.

137. Non-invasive evaluation of the liver disease severity in children with chronic viral hepatitis using FibroTest and ActiTest - comparison with histopathological assessment / M. Pokorska-Spiewak, B. Kowalik-Mikolajewska, M. Aniszewska [et al.] // Clinical and experimental hepatology. - 2017. - Vol. 3, № 4. - P. 187-193.

138. Nuclear medicine liver function tests for pregnant women and children. 1. Breath tests with 14C-methacetin and 13C-methacetin / P. Krumbiegel, K. Günther, H. Faust [et al.] // European journal of nuclear medicine. - 1985. - Vol. 10, № 3-4. - P. 129-133.

139. Penz-Österreicher, M. Fibrosis in autoimmune and cholestatic liver disease / M. Penz-Österreicher, C. H. Österreicher, M. Trauner // Best practice and research. -2011. - Vol. 25, № 2. - P. 245-258.

140. Performance of the SteatoTest, ActiTest, NashTest and FibroTest in a multiethnic cohort of patients with type 2 diabetes mellitus / F. Bril, M. J. McPhaul, M. P. Caulfield [et al.] // Journal of investigative medicine. - 2019. - Vol. 67, № 2. - P. 303-311.

141. Poynard, T. Cost effectiveness of pegylated interferon alpha 2b and ribavirin combination in chronic hepatitis C / T. Poynard // Gut. - 2003. - Vol. 52, № 10. - P. 1532.

142. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C / L. Castera, J. Vergniol, J. Foucher [et al.] // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128, № 2. - P. 343-350.

143. Regulators of cholangiocyte proliferation / C. Hall, K. Sato, N. Wu [et al.] // Gene expression. - 2017. - Vol. 17, № 2. - P. 155-171.

144. Reiss, G. Role of liver biopsy in the management of chronic liver disease: selective rather than routine / G. Reiss, E. B. Keeffe // Reviews in gastroenterological disorders. - 2005. - Vol. 5, № 4. - P. 195-205.

145. Review article: the gut microbiome as a therapeutic target in the pathogenesis and treatment of chronic liver disease / C. A. Woodhouse, V. C. Patel, A. Singanayagam, D. L. Shawcross // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2018. -Vol. 47, № 2. - P. 192-202.