Клинико-биологические особенности тардивной дискинезии у больных шизофренией на фоне длительной антипсихотической терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.06, кандидат наук Бойко Анастасия Сергеевна

• Бойко Анастасия Сергеевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Бойко Анастасия Сергеевна

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Клинические проявления и особенности лечения шизофрении

1.2.Тардивная дискинезия как побочный эффект терапии

1.3.Молекулы средней массы как показатели эндогенной интоксикации

1.4.Антитела к ДНК

1.5.Кортизол как показатель катаболических процессов

1.6.Антиоксидантная функция каталазы

1.7.Глутаматная эксайтотоксичность

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1.Характеристика обследуемых пациентов

2.2.Характеристика медикаментозной терапии

2.3.Методы исследования

2.3.1. Психометрическое исследование

2.3.2. Лабораторные методы исследования

2.3.2.1.Определение уровня антител к нативной и

денатурированной ДНК

2.3.2.2.Определение спектра молекул средней

массы

2.3.2.3.Определение концентрации кортизола

2.3.2.4.Определение активности каталазы

2.3.2.5.Определение концентрации глутамата

2.3.2.6.Выделение ДНК

2.3.2.7.Определение аллельных вариантов генов

ЭЬ01А2 и вИША

2.3.3. Статистическая обработка

Глава 3. КЛИНИКО-ДИНАМИЧЕСКИЕ И СОЦИАЛЬНО-

ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ТАРДИВНОЙ ДИСКИНЕЗИИ У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ, ДЛИТЕЛЬНО ПОЛУЧАЮЩИХ АНТИПСИХОТИЧЕСКУЮ ТЕРАПИЮ

3.1.Социально-демографические характеристики общей

группы больных шизофренией

3.2. Особенности клинической картины тардивной дискинезии

и факторы риска

З.З.Анализ клинических характеристик и факторов риска развития орофациолингвальной и тораколюмбальной тар-

дивной дискинезии

Глава 4. БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ МАРКЕРЫ ПОЗДНЕЙ ДИСКИНЕЗИИ У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ, ДЛИТЕЛЬНО ПОЛУЧАЮЩИХ АНТИПСИХОТИЧЕСКУЮ ТЕРАПИЮ

4.1.Оценка сывороточных показателей в общей группе больных шизофренией, получающих антипсихотическую терапию

4.2.Оценка сывороточных показателей в основной группе пациентов (с тардивной дискинезией) и в группе сравнения

(без побочных двигательных расстройств)

4.3.Оценка сывороточных показателей в группах больных шизофренией с фенотипически разными вариантами

тардивной дискинезии

Глава 5. ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ И Зи01Л2) У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ С ТАРДИВНОЙ ДИСКИНЕЗИЕЙ И БЕЗ ПОБОЧНЫХ

ЭФФЕКТОВ

Заключение

Выводы

Список сокращений

Список использованной литературы

Список иллюстративного материала

Приложения

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Шизофрения является одним из наиболее распространенных эндогенных психических расстройств. Болезнь характеризуется сочетанием продуктивной (галлюцинаторно-бредовой, аффективной и др.) и негативной (апатия, абулия, эмоциональная и социальная отгороженность и др.) симптоматики, поведенческих и когнитивных нарушений (памяти, внимания, мышления и др.) и приводит к неблагоприятным социальным и экономическим последствиям (Тиганов А. С., 1999, 2011; Семке А. В. и др., 2006, 2011). Лечение шизофрении сложное и многокомпонентное. Биологический компонент терапии представляет собой в основном медикаментозную коррекцию психотических расстройств (Тиганов А. С., 2011). Основной группой психофармакологических средств, применяемых для лечения шизофрении являются антипсихотики (нейролептики), которые зачастую, наряду с клиническим антипсихотическим действием, обладают достаточно широким спектром побочных эффектов (Авруцкий Г. Я., 1988; Мосолов С. Н., 2002; Kane J. M., Correll C. U., 2010).

Поздняя или тардивная дискинезия (ТД) особо выделяется среди экстрапирамидных расстройств, возникает в случае длительного (более 3 месяцев) применения препаратов и существенно снижает качество жизни больного (Плотникова Е. В., 2009; Ястребов Д. В., 2013; Jeste D. V., 1982; Khot V., Egan M. F., Hyde T. M., Wyatt R. J., 1992; Mehta S. H., Morgan J. C., Sethi K. D., 2015).

Распростанненность тардивной дискинезии составляет в среднем 20-30 % среди пациентов, получающих классические антипсихотики, на фоне терапии антипсихотиками второго поколения частота встречаемости значительно ниже (Bakker P. R. et. al., 2011; Lee M. J., 2014; O'Brien A., 2015).

Эффективное решение вопросов этиологии и патогенеза побочных действий фармакотерапии возможно только при комплексном клинико-биологическом изучении с использованием современных методов нейробиологии и биохимии.

Поиск биологических маркеров и разработка методов, позволяющих индивидуализировать психофармакотерапию, является одной из важнейших задач фундаментальной медицины на современном этапе (Иванова С. А. и др., 2013; Craig-Schapiro R., Fagan A. M., 2009). Биомаркеры - это субстанции, объективно измеряемые и оцениваемые, которые могут служить индикаторами нормальных и патофизиологических процессов или фармакологических ответов организма на терапевтическую интервенцию. Биомаркеры позволяют проверять предполагаемый механизм возникновения и развития патологических состояний (Craig-Schapiro R., Fagan A. M., 2009; Grandjean P., Budtz-Jörgensen E., 2010).

Степень разработанности темы исследования

Исследование клинических особенностей больных шизофренией, длительно получающих антипсихотическую терапию, и факторов риска тардивной дискинезии развивалось одновременно с началом нейролептической эры в психофармакотерапии шизофрении. Однако с позиции доказательной медицины единственно установленным фактором риска тардивной дискинезии является применение классических нейролептиков у лиц старше 50 лет (Arana G. W., Rosenbaum J. F., 2001). Существуют данные о том, что факторами риска развития тардивной дискинезии могут являться: принадлежность к негроидной расе, женский пол (Owens D. G. C., Johnstone E. C., 1980), доминирование негативной симптоматики и длительность применения препаратов (Crow T. J. et al., 1983; Waddington J. L., Youssef H. A., 1986; Bervoets C. et al., 2014).

В современных условиях изменения стратегии психофармакотерапии (примение атипичных антипсихотиков) и направленности на повышение качества жизни пациентов (за счет снижения риска развития побочных эффектов) существует потребность в анализе и выделении комплекса факторов риска.

Длительное время многие исследователей считали тардивную дискинезию единым синдромом в рамках лекарственно-индуцированных двигательных расстройств, поэтому классифицировать клинический профиль симптоматики считали нецелесообразным (Шток В. Н., 1995; Marsden C. D. et al., 1986). Однако появилось суждение, что фенотипи-чески различные виды тардивной дискинезии могут иметь и разную биологическую основу, что уже продемонстрировано в отношении генетических особенностей предрасположенности к разным дискинезиям (Al Hadithy A. F., 2010). Клинические проявления экстрапирамидных расстройств показывают, что внутри данного синдрома существуют симп-томокомплексы, формирующиеся по локализации дискинезий - орофа-циолингвальная и тороколюмбальная, в связи с чем представляет интерес сравнительное исследование как факторов риска, так и биомаркеров этих вариантов.

В настоящее время существует достаточно много исследований нейрогуморальных факторов (нейротрансмиттеров, нейростероидов, гормонов, цитокинов и т. д.), которые связывают с патогенезом шизофрении (Семке В. Я. и др., 2003; Ветлугина Т. П. и др., 2006; Лобачева О. А. и др., 2007; Узбеков М. Г, 2008; Клюшник Т. П. и др., 2014; Boskovic M., 2011; Smaga I., 2015; Scarr E. et al., 2015; Landek-Salgado M. A., Faust T. E., Sawa A., 2016 и др.). Особый акцент делается на исследовании роли глутаматергической системы при шизофрении (Zink M., Correll C. U., 2015). В то же время в отношении изучения механизмов побочных эффектов антипсихотической терапии имеются только единичные сведения, которые касаются активации окислительного стресса, снижения

активности антиоксидантных ферментов и дисбаланса компонентов глу-таматергической системы (Tsai G. et. al., 1998; Kulkarni S. K., Naidu P. S., 2003; Zhang X. Y. et al., 2007; Wu JQ et. al., 2014; Lister J. et al., 2014), зачастую эти сведения противоречивы. Кроме того, ассоциации генов глу-таматергической системы с развитием тардивной дискинезии ранее не были исследованы.

Таким образом, являются обоснованными выявление факторов риска развития ТД и изучение комплекса биомаркеров, которые связаны с развитием деструктивных процессов, протекающих на фоне длительного применения антипсихотических препаратов, что может внести вклад в понимание механизмов возникновения тардивной дискинезии и позволит использовать выявленные особенности для прогноза риска ее развития и осуществления индивидуального подхода к терапевтической тактике.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-биологические особенности тардивной дискинезии у больных шизофренией на фоне длительной антипсихотической терапии»

Цель работы:

Выявить клинико-биологические особенности тардивной дискинезии у больных шизофренией, длительно получающих антипсихотическую терапию.

Задачи исследования:

1. Провести анализ клинических и социально-демографических особенностей больных шизофренией, длительно получающих антипсихотическую терапию, и выявить факторы риска формирования тардивной дискинезии.

2. Определить спектр нарушений показателей сыворотки крови, характеризующих деструктивные катаболические процессы, у больных шизофренией, длительно получающих антипсихотическую терапию.

3. Оценить уровень эндогенной интоксикации (по спектру молекул средней массы), определить концентрацию антинуклеарных антител, кортизола и активность каталазы в сыворотке крови у больных шизофренией с разными типами тардивной дискинезии.

4. Определить уровень глутамата в сыворотке крови и частоты полиморфизмов генов глутаматергической системы (NMDA-рецепторов СМШЛ и переносчика глутамата второго типа БЬ01Л2) у больных шизофренией с тардивной дискинезией.

Научная новизна

Выявлены факторы риска развития тардивной дискинезии у больных шизофренией, этнически русских, проживающих в регионе Сибири и длительно получающих антипсихотическую терапию: женский пол, доминирование негативной симптоматики, длительность заболевания более 10 лет, непрерывное применение антипсихотической терапии и по-липрагмазия в случае комбинации классического, атипичного и пролонгированного антипсихотиков.

Впервые осуществлено комплексное исследование различных возможных биомаркеров, характеризующих степень деструктивных процессов в организме пациентов с побочными двигательными нарушениями при длительной антипсихотической терапии. Сравнительный анализ показателей в группах пациентов с тардивной дискинезией и без дискинезии показал однонаправленность изменений исследуемых параметров по сравнению с группой психически и соматически практически здоровых лиц. Особенностью пациентов с тардивной дискинезией является достоверное повышение уровня глутамата, нуклеарной фракции спектра МСМ и тенденция к снижению активности каталазы. Впервые выявлены ассоциации полиморфизмов генов глутаматергической системы с тардивной дискинезией, свидетельствующие о роли фармакогенетических факторов в механизмах развития дискинезий. При анализе генотипов полиморфизма ге1969060 гена ОИМ2Л обнаружено достоверное снижение частоты встречаемости генотипа GG у больных с тардивной дискинези-ей по сравнению с показателями пациентов без двигательных расстройств. У пациентов с тардивной дискинезией выявлено снижение ча-

стоты встречаемости генотипа TT и более частое носительство гетерозиготного генотипа гена переносчика глутамата второго типа SLC1A2 по сравнению с больными без гиперкинеза. Полученные результаты вносят существенный вклад в понимание патогенетических механизмов развития лекарственно-индуцированных двигательных расстройств.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявленные факторы риска имеют значение с учетом широкого использования различных антипсихотических препаратов в настоящее время и необходимости еще на ранних стадиях терапии иметь возможность прогнозирования отдаленных неблагоприятных эффектов лечения.

Продемонстрировано клиническое значение исследуемых биологических показателей у больных шизофрений с поздней дискинезией, что может быть использовано для прогноза риска развития гиперкинеза с целью осуществления индивидуального подхода к терапевтической тактике. По результатам исследования получен патент на изобретение RUS 2447832 от 20.04.2012 «Способ прогнозирования риска развития поздней дискинезии при нейролептической терапии больных шизофренией». Полученные данные позволяют выделить группу лиц с повышенным риском развития побочных эффектов терапии для наблюдения этих пациентов уже при начальных признаках гиперкинеза, а так же дают возможность корректировать применяемую фармакотерапию с позиции индивидуального подхода к каждому пациенту.

Разработана, апробирована и внедрена в клинику новая медицинская технология «Технология персонализированной терапии больных шизофренией на основе определения биологических факторов эндогенной интоксикации» (2015). Разработано пособие для врачей «Биомаркёры лекарственно-индуцированных двигательных расстройств при шизофрении» (2015).

Основные результаты диссертационной работы включены в программу обучения ординаторов и аспирантов НИИ психического здоровья и в учебные программы студентов, интернов, клинических ординаторов и врачей-психиатров кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет». Результаты внедрены в лечебно-реабилитационный процесс отделения эндогенных расстройств НИИ психического здоровья. Полученные новые данные в дальнейшем могут служить теоретической базой для разработки принципиально новых методов прогноза риска развития двигательных побочных расстройств на фоне антипсихотической терапии. Их применение в практическом здравоохранении будет способствовать улучшению качества оказания специализированной психиатрической помощи.

Методология и методы исследования

Методология исследования основана на биопсихосоциальной модели шизофрении. Было сформировано две группы: больные шизофренией с тардивной дискинезией и пациенты без побочных эффектов. В группе больных с тардивной дискинезией дополнительно выделены подгруппы пациентов с фенотипически разными видами ТД: орофа-циолингвальная, тораколюмбальная и сочетанная дискинезии. Для всех обследуемых лиц было проведено изучение комплекса психометрических и молекулярно-биологических показателей.

Основные методы исследования:

1. Клинико-психопатологический.

2. Психометрическая оценка с использованием шкал.

3. Лабораторные:

3.1. Измерение концентраций антинуклеарных антител к нативной и денатурированной ДНК и кортизола в сыворотке крови иммунофер-ментным методом.

3.2. Определение спектра молекул средней массы и уровня глу-тамата в сыворотке крови спектрофотометрическими методами.

3.3. Выявление степени активности каталазы в сыворотке крови при помощи колориметрического метода.

3.4. Выделение ДНК стандартными методами.

3.5. Определение аллельных вариантов генов ЭЬС1Л2 и ОИМ2Л методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

4. Методы статистической обработки данных.

Положения, выносимые на защиту

1. Развитие тардивной дискинезии и ее клинических вариантов у больных шизофренией определяется комплексом клинико-динамических характеристик заболевания, половозрастными особенностями больных и спецификой антипсихотической терапии.

2. У больных шизофренией, длительно получающих антипсихотическую терапию, наблюдается активация деструктивных процессов, проявляющаяся в повышении концентрации кортизола, глутамата, антител к денатурированной ДНК и дисбалансе в спектре молекул средней массы в сыворотке крови пациентов по сравнению с показателями здоровых лиц.

3. Изменения биохимических показателей сыворотки крови, такие как повышение концентраций глутамата и нуклеарной фракции спектра МСМ и снижение активности каталазы, можно рассматривать в качестве потенциальных маркеров тардивной дискинезии. Полиморфизмы генов глутаматергической системы ассоциированы с поздней дискине-зией и могут быть использованы для прогноза развития побочных эффектов.

Степень достоверности и апробация результатов

Высокая степень достоверности результатов, представленных в диссертации, обоснована достаточным объемом исследуемых выборок пациентов, применением современных методов и высокотехнологического оборудования и подтверждена адекватными методами статистической обработки.

Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на конференциях всероссийского и международного уровней: 24th European College of Neuropsychopharmacology Congress (Paris, 3—7 September 2011), Третья региональная конференция молодых ученых и специалистов «Современные проблемы психических и соматических расстройств: грани соприкосновения» (Томск, 20 июня 2012 г.), Вторая Всероссийская научная конференция молодых учёных «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 12—14 ноября 2012 г.), Третья Всероссийская конференция с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 5—6 марта 2013 г.), Девятая международная крымская конференция «Окислительный стресс и свободноради-кальные патологии» (Судак, Крым, Украина, 16—25 сентября 2013 г.), Российская научно-практическая конференция «Адаптация больных шизофренией» (Томск, 8—9 октября 2013 г.), Вторая Всероссийская школа молодых ученых и специалистов в области психического здоровья с международным участием «Психиатрия вчера, сегодня, завтра» (Кострома, 22—24 апреля 2014 г.), Десятый международный междисциплинарный конгресс «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Крым, Россия, 2—12 июня 2014 г.), Четвёртая региональная конференция молодых ученых и специалистов «Современные проблемы психических и соматических расстройств: грани соприкосновения» (Томск, 1 7— 18 июня 2014 г.), Workshop for Junior Scientists in Europe (Nice, France, 12—15 March 2015), Двенадцатая Всероссийская школа молодых психи-

атров (Суздаль, 19-24 апреля 2015 г.), Одиннадцатый международный междисциплинарный конгресс «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Крым, Россия, 2—12 июня 2015 г.), 28 th ECNP Congress (Amsterdam, The Netherlands, 29 August - 1 September 2015), XVII научная отчётная сессия НИИ психического здоровья «Актуальные вопросы психиатрии и наркологии» (Томск, 6—7 октября 2015 г.), Шестая международная конференция «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (п. Поведники, Клязьма, 9— 13 ноября 2015 г.).

Исследования выполнены при поддержке грантов РФФИ № 12-0433072 «Патогенез двигательных нарушений у больных эндогенными психическими расстройствами на фоне антипсихотической терапии: роль фармакогенетических факторов» (2012—2014 гг.), РНФ № 14-1500480 «Поиск ключевых биомаркеров патогенеза социально значимых эндогенных психических расстройств» (2014—2016 гг.), РФФИ № 14-0431876 мол_а «Эксайтотоксичность и деструктивные процессы в патогенезе лекарственно-индуцированных двигательных расстройств у больных шизофренией» (руководитель гранта, 2014—2015 гг.) и стипендии Президента РФ (СП-2392.2015.4) для молодых учённых и аспирантов, осуществляющих перспективные научные исследования и разработки по приоритетным направлениям модернизации российской экономики по теме «Изучение механизмов тардивной дискинезии при шизофрении и разработка технологии диагностики и прогноза её развития» (2015— 2017 гг.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 29 работ, из которых 9 статей в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ, монография, пособие для врачей, патент РФ, новая медицинская технология.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списков сокращений, использованной литературы, иллюстративного материала и приложения. Работа иллюстрирована 63 таблицами и 25 рисункам. Библиографический указатель включает 251 источник: 67 отечественных и 184 зарубежных ссылок.

15

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клинические проявления и особенности лечения шизофрении

Шизофрения - это заболевание неустановленной этиологии и патогенеза, протекающее с полиморфной симптоматикой и приводящее к особому дефекту личности, отличному от дефектов, возникающих при органических поражениях мозга. Было высказано предположение, что эти нарушения могут происходить из-за неисправных генов, а также из-за негенетических факторов, таких как этническая принадлежность, наркотики, алкоголь, лекарства, дородовая и неонатальная инфекции, материнское недоедание, осложнения во время родов и многие другие факторы (Broome M. R. et al., 2005). Вызывая клеточное метаболическое напряжение, эти факторы увеличивают вероятность окислительного стресса и повреждений (Marija В., Toma V., Blanka K. P., 2011). В настоящее время наиболее распространенной концепцией является биопсихосоциальная модель шизофрении, которая постулирует о значимости как биологических нарушений (генетических, анатомических, биохимических и пр.), так и психологических (мышление, эмоции, поведение реакции) и социальных (социально-экономические, культурные и факторы социального микроокружения) факторов (Холмогорова А. Б. , 2001; Read J., Mosher R. L., Bental R. P., 2004).

По данным эпидемиологических исследований, распространенность шизофрении в различных регионах и странах оценивается в пределах 0,8—1,0 % (Рахмазова Л. Д., 2000; Tandon R., Keshavan M. S., Nasrallah H. A., 2008 и др.). Модальный возраст начала болезни для мужчин составляет 18—25 лет, для женщин - 25—30 лет. Характерным является хронический характер заболевания или течение с частыми обострениями, а также нарастающие изменения личности и высокий уровень инвалидизации (до 40 % больных).

Вместе с тем до 20—30 % больных при адекватной терапии достигают степени «социального выздоровления» или ремиссии с минимальными проявлениями симптоматики (под ред. В. Н. Краснова, И. Я. Гуро-вич и др., 2007).

Клиника шизофрении представлена широким спектром психопатологических проявлений. Наиболее типичными являются нарушения в уровне интеллекта и эмоциональной сфере (Тиганов А. С., 1999). При расстройствах мышления пациенты жалуются на невозможность сосредоточить мысли, их неуправляемый поток, закупорку или остановку, трудности в усвоении материала (Шмуклер А. Б., 2011). При длительном неблагоприятном течении болезни может отмечаться разорванность речи или ее бессвязность. Кроме того, у пациентов могут отмечаться навязчивые мысли: постоянное воспроизведение в памяти дат, имен, терминов, навязчивый счет, страхи, представления (Смулевич А. Б., 2009; Tandon R., Nasrallah H. A., 2010).

У больных шизофренией могут развиваться бредовые идеи, возникающие на болезненной основе, овладевающие сознанием больного и неподдающиеся коррекции. Весьма характерным для лиц, страдающих шизофренией, является бред физического воздействия и преследования (Шмуклер А. Б., 2011). Эмоциональные нарушения начинаются с утраты чувства привязанности, сострадания к родителям и близким людям. В дальнейшем отмечается исчезновение чувства ответственности, интереса к работе и учебе, появляются замкнутость, отгороженность, что отражается на поведении человека (Boutros N. N., Mucci A., Diwadkar V., Tandon R., 2014). Наряду с этими симптомами у больных в период обострения может быть депрессивное или маниакальное настроение (Краснов В. Н., Гурович И. Я. и др., 2007).

Таким образом, клинические проявления шизофрении разнообразны, но имеют свои особенности. Различны и исходы болезни: от едва заметных изменений личности, мало влияющих на социальную адапта-

цию, до глубокого дефекта, серьезно осложняющего пребывание больного вне психиатрического стационара (Красик Е. Д., Логвинович Г. В., 1983). Эти различия связаны с течением болезни, степенью ее прогрес-сирования и возрастом начала заболевания (Шмуклер А. Б., 2011).

Лечение больных шизофренией - сложное и многокомпонентное. Оно складывается из биологической терапии (психотропные лекарственные средства, шоковые методы и пр.), психотерапии и специальных мер и методов, направленных на социальную адаптацию больного. Этот комплекс получил название реабилитации (Краснов В. Н., Гурович И. Я., 2006).

Биологическая терапия представляет собой медикаментозную коррекцию психических расстройств. Основной группой психофармакологических средств, применяемых для лечения шизофрении, являются анти-психотики (нейролептики) (Авруцкий Г. Я., 1988; Lieberman J. A. et al., 2005). Антипсихотические препараты эффективны при лечении бредовых, галлюцинаторных и кататонических проявлений шизофрении (Tandon R., 2011). Большинство больных нуждаются в поддерживающей терапии нейролептиками в период ремиссии. Эта терапия осуществляется более низкими дозами антипсихотиков и/или препаратами пролонгированного действия. В настоящее время для лечения шизофрении всё чаще используются антипсихотические средства «нового поколения», так называемые, атипичные нейролептики (Мосолов С. Н., 2002; Ellenbroek B. A., 2012).

В спектре клинической активности нейролептиков выделяют несколько определяющих параметров. Наибольшее значение при выборе препарата имеет соотношение «глобального» антипсихотического действия (редуцирование проявлений психоза и препятствование прогреди-ентности заболевания) и первичного седативного эффекта (быстрое купирование галлюцинаторно-бредового или маниакального возбуждения;

нарушения концентрации, гипнотическое действие) (Мосолов С. Н., 2002).

Антипсихотическое действие нейролептиков связывают преимущественно с блокадой дофаминовых (D2) рецепторов (Arranz M. J., Rivera M., Munro J. C., 2011; Boyd K. N., Mailman R. B., 2012) и изменением до-фаминергической нейротрансмиссии, что, в свою очередь, может вызвать экстрапирамидные расстройства и гиперпролактинемию (Reynolds G. P., 2004). Развитие клинических эффектов блокады D2-рецепторов зависит от воздействия на различные дофаминергические пути в ЦНС. Угнетение нейротрансмиссии в мезолимбической системе ответственно за развитие собственно антипсихотического эффекта, а в нигростриаль-ной области - за экстрапирамидные побочные эффекты (нейролептический псевдопаркинсонизм). В мезокортикальных структурах у больных шизофренией наблюдается снижение дофаминергической активности (Loonen A., Ivanova S. A., 2013).

Антипсихотические препараты по-разному связываются с D2-рецепторами в различных структурах головного мозга (Lau C. I. et al., 2013). Одни вещества обладают сильным сродством и блокируют рецепторы на длительное время, другие, напротив, быстро высвобождаются из мест связывания. Если это происходит на уровне нигростриаль-ной области и блокада D2-рецепторов не превышает 70 %, то экстрапирамидные побочные эффекты либо не развиваются, либо выражены незначительно (Miyamoto S., Duncan G. E., 2005). Антипсихотики, обладающие антихолинергической активностью, реже вызывают экстрапирамидную симптоматику, поскольку холинергическая и дофаминергическая системы находятся в реципрокных отношениях, и блокада мускариновых рецепторов первого типа приводит к активизации дофаминергической передачи. На том же механизме действия основана способность центральных антихолинергических препаратов (тригексифенидил, бипери-ден) корригировать нейролептические экстрапирамидные нарушения.

Некоторые препараты, в зависимости от применяемой дозы, способны блокировать пресинаптические D^-рецепторы и парадоксально облегчать дофаминергическую нейропередачу, в том числе на корковом уровне (сульпирид, амисульприд, арипипразол). В клинике это может проявляться в виде дезингибирующего или активирующего эффекта. Атипичные антипсихотики могут также блокировать 5-НТ2-серотониновые рецепторы, с чем связывают их способность уменьшать выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений у больных шизофренией, поскольку серотониновые рецепторы второго типа расположены преимущественно в коре головного мозга и их блокада приводит к опосредованной стимуляции дофаминергической передачи (Мосолов С. Н., 2002).

Спектр побочных эффектов антипсихотической терапии включает метаболические, сердечно-сосудистые и двигательные нарушения (Кор-нетова Е. Г. и др., 2006, 2015; Miyamoto S., Duncan G. E, 2005).

Классические антипсихотики имеют широкий спектр двигательных побочных эффектов, что существенно снижает адаптационные возможности больных (Мосолов С. Н., 2012; Lieberman J. A. et al., 2005). Особенно это проявляется при длительной терапии данной группой препаратов, что неизбежно при таком заболевании, как шизофрения (Краснов В. Н. и др., 2006).

При длительном применении хлорпромазина в высоких дозах (0,5— 1,5 г/сут) развиваются пароксизмально возникающие судороги мышц шеи, языка, дна ротовой полости, акинето-ригидные явления, акатизия, гипер-кинезы, тремор. При лечении галоперидолом у многих больных возникают такие побочные явления, как ранняя дискинезия (спазмы жевательной мускулатуры, окулогирные кризы, напряжение мышц спины, судорожные высовывания языка, дистонические явления), синдром Паркинсона (тремор, скованность) и акатизия (двигательное беспокойство).

Применение хлорпротиксена обычно хорошо переносится пациентами. Двигательные нарушения наступают относительно редко, хотя при длительной терапии могут быть выраженными.

Перициазин так же обычно хорошо переносится, однако в отдельных случаях могут наблюдаться акатизия, расстройства аккомодации, нечеткость зрения, ранняя дискинезия (спазматическая кривошея, оку-ломоторный криз, тризм), экстрапирамидный синдром и тардивная дискинезия.

Выраженность двигательных нарушений при лечении атипичными антипсихотиками обычно ниже, чем при терапии конвенциональными нейролептиками (Краснов В. Н. и др., 2007).

В процессе приема сертиндола двигательные нарушения встречаются у небольшой части больных. Вместе с тем имеется риск развития акатизии, гипертонуса и тремора (Daniel D. G. et al., 1998).

Экстрапирамидные расстройства при применении рисперидона имеют четкую зависимость от дозы препарата. При применении в дозе 2 мг/сут частота экстрапирамидных симптомов соответствует 12-13 %, что не отличается от эффекта плацебо. На дозе 6 мг/сут количество экстрапирамидных симптомов возрастает до 16 %, в дальнейшем увеличиваясь до 31 % при назначении 16 мг/сут (Ласый Е. В., 2004).

При приеме клозапина тардивная дискинезия, как правило, не встречается. Это связано с агонистическим воздействием на D2-рецепторы в мезокортикальной области головного мозга с одновременным подавлением дофаминергической активности в мезолимбическом пути. Центральные мышечно-расслабляющие эффекты связывают с воздействием препарата на ГАМК-рецепторы (Мосолов С. Н., 2004; Lehman A. F., 2004).

Кветиапин не приводит к развитию экстрапирамидных побочных эффектов во всем диапазоне доз. Экстрапирамидные нарушения при лечении кветиапином встречаются с частотой, равной частоте их появ-

ления при терапии плацебо (Meats P., 1997; Gunasekara N. S., Spencer C. M., 1998).

Пролонгированные формы классических антипсихотиков часто вызывают двигательные нежелательные эффекты, которые снижают качество жизни больных. Как и в случае применения других антипсихотических препаратов, в отдельных случаях длительное лечение галоперидо-лом-деканоатом или прекращение его поступления в организм могут вызвать развитие тардивной дискинезии. Возобновление терапии, повышение дозы, замена препарата на другое антипсихотическое средство могут замаскировать проявление синдрома. При его возникновении лечение следует прекратить в кратчайшие сроки (Корнетова Е. Г. и др., 2014).

1.2. Тардивная дискинезия как побочный эффект терапии

Экстрапирамидные синдромы - группа двигательных нарушений, возникающих в результате повреждения базальных ганглиев и подкор-ково-таламических связей (Mehta S. H., Morgan J. C., Sethi K. D., 2015). Дискинезии часто вызываются лекарственными веществами, изменяющими активность дофаминергических систем, в частности дофаминоми-метическими средствами или блокаторами дофаминовых рецепторов, в первую очередь нейролептиками (Ястребов Д. В., 2013; Левин О. С., 2014; Jeste D. V., 1982).

Антипсихотики могут вызывать практически весь спектр экстрапирамидных расстройств: паркинсонизм, дистония, тремор, хорея, акати-зия, тики, миоклония, стереотипия (Плотникова Е. В., 2009; Полозова Т. М., Малин Д. И., Пономарева Е. Л., 2010; Ha A. D., Jankovic J., 2011; Damasio J, Carvalho S., 2011). В большинстве случаев экстрапирамидные синдромы, возникшие на фоне приема того или иного препарата, после его отмены постепенно уменьшаются. Однако некоторые разновидности нейролептических дискинезий и дистоний носят стойкий харак-

тер и персистируют даже после отмены вызвавшего их препарата (Ястребов Д. В., 2013; Klawans H. L., 1985).

Под тардивной (или поздней) нейролептической дискинезией понимают любой гиперкинез, если он удовлетворяет двум основным критериям:

- возникает вследствие длительного (более 3 месяцев) приема нейролептиков;

- стойко сохраняется после отмены препарата (в течение нескольких месяцев или лет) (Jeste D. V., 1982).

Для ТД характерны следующие особенности:

- симптомы дискинезии становятся заметными после снижения дозы антипсихотиков или их отмены;

- проявления двигательных нарушений уменьшаются при возобновлении лечения нейролептиками или повышения их дозы;

- холинолитические препараты не помогают больным и часто ухудшают проявления ТД (Fahn W. E., 1980).

Оценка распространенности ТД широко варьирует и, по данным литературы, может составлять от 0,5 до 70 % (Bakker P. R. et al., 2013). В среднем дискинезия возникает у 20-25 % больных, длительное время принимающих нейролептики (Klawans H. L., 1985). Отмена антипсихотического препарата может приводить к увеличению тяжести проявлений ТД или появлению новых дискинетических симптомов. В редких случаях наблюдается спонтанное выздоровление, проявляющееся в исчезновении двигательных расстройств, хотя у большей части больных дискинезия становится необратимой (Иванова С. А. и др., 2012; Zhang J. P., Malhotra A. K., 2011; Ivanova S. A. et al., 2014).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бойко Анастасия Сергеевна, 2016 год

Список использованной литературы

1. Авруцкий, Г. Я. Лечение психически больных / Г. Я. Авруцкий, А. А. Недува. - М. : «Медицина», 1988.

2. Бельтикова, К. В. Особенности клинико-гормональных взаимодействий при депрессивных расстройствах / К. В. Бельтикова, Я. А. Кочетков // Современные проблемы психиатрической эндокринологии. -М., 2004. - С. 77—91.

3. Бочнер, Ф. Психотропные средства: Справочник практикующего врача / Ф. Бочнер, Дж. Аллардайс, Д. Эймс и др. / пер. с англ. А. Н. Редькина / науч. ред. русского издания Ю. А. Александровского. - М.: Литтерра, 2004. - 296 с.

4. Ветлугина, Т. П. Психонейроиммуномодуляция при шизофрении / Т. П. Ветлугина, О. А. Лобачева, Н. Н. Найденова, Т. И. Невидимова, А. В. Семке // Патогенез. - 2006. - Т. 4, № 1. - С. 42.

5. Габриэлян, Н. И. Опыт использования показателя средних молекул в крови для диагностики нефрологических заболеваний у детей / Н. И. Габриэлян, В. И. Липатова // Лабораторное дело. - 1984. - № 3. - С. 138—140.

6. Гареева, А. Э. Некоторые аспекты фармакогенетики нейролептиков (аналитический обзор) / А. Э. Гареева, И. Ю. Ахмерова, Р. Г. Валину-ров, Э. К. Хуснутдинова // Российский психиатрический журнал. -2009. - № 1. - С. 65—72.

7. Ершова, Н. А. Антитела к ДНК в крови больных рассеянным склерозом / Н. А. Ершова, Н. В. Гармашова, А. С. Могельницкий и др. // Российский иммунологический журнал. - 2007. - Т. 1, № 10. - С. 3—4.

8. Иванова, С. А. Клинико-диагностическое значение молекул средней массы у больных психическими и неврологическими расстройствами : пособие для врачей / С. А. Иванова, В. М. Алифирова, В. Ф. Лебедева и др. - Томск, 2010. - 32 с.

9. Иванова, С. А. Содержание сульфата дегидроэпиандростерона в крови как показатель прогноза эффективности терапии при резиду-альной шизофрении / С. А. Иванова, О. Ю. Федоренко, А. В. Семке // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2010. -Т. 110, вып. 11. - С. 49—51.

10. Иванова, С. А. Поиск биомаркеров и разработка фармакогенетиче-ских подходов к персонализированной терапии больных шизофренией / С. А. Иванова, О. Ю. Федоренко, Л. П. Смирнова, А. В. Семке // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2013. - № 1. - С. 12— 16.

11. Иванова, С. А. Прогнозирование риска развития поздней дискине-зии у больных шизофренией на основе определения глутатиона : медицинская технология / С. А. Иванова, Н. М. Кротенко, А. С. Бойко, Ю. Г. Щигорева, Л. П. Смирнова, Е. В. Рудиков, А. В. Семке, Н. А. Бо-хан. - Томск : «Иван Федоров», 2013. - 17 с.

12. Иванова, С. А. Фармакогенетика поздней дискинезии / С. А. Иванова, О. Ю. Федоренко, Е. В. Рудиков, А. В. Семке // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2013. - № 3. - С. 5—9.

13. Иванова, С. А. Фармакогенетика тардивной дискенезии / С. А. Иванова, О. Ю. Федоренко, Н. А. Бохан, А. Лунен. - Томск : Изд-во «Новые печатные технологии», 2015. - 120 с.

14. Иллариошкин, С. Н. Превентивная нейропротекция при нейродеге-неративных заболеваниях: использование антагонистов глутаматных рецепторов (обзор литературы и собственный опыт) / С. Н. Иллариошкин, С. А. Клюшников, Л. В. Брылев, П. А. Федин, Е. Д. Маркова, И. А. Иванова-Смоленская // Неврологический журнал. - 2006. - № 5. - С. 47—54.

15. Камышников, В. С. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностики / В. С. Камышников. - М. : МЕДпрессинформ, 2004. - 920 с.

16. Карякина, Е. В. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений (обзор литературы) / Е. В. Карякина, Е. В. Белова // Клинико-лабораторная диагностика. - 2004. - № 3. -С. 4—8.

17. Кирничная, К. А. Фармакогенетический подход к оценке риска развития индуцированных антипсихотиками экстрапирамидных нарушений / К. А. Кирничная, Д. Н. Сосин, М. В. Иванов, В. А. Михайлов, Д. В. Иващенко, Е. Е. Ершов, А. Е. Тараскина, Р. Ф. Насырова, Е. М. Крупицкий // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2015. - Т. 115, вып. 4. - С. 113—125.

18. Кишкун, А. А. Значение средних молекул в оценке уровня эндогенной интоксикации / А. А. Кишкун // Военно-медицинский журнал. -1990. - № 2. - С. 41—44.

19. Клюшник, Т. П. Иммунологический мониторинг эндогенных приступообразных психозов / Т. П. Клюшник, С. А. Зозуля, Л. В. Андросова, З. В. Сарманова, И. Н. Отман, Дупин А. М., Л. И. Абрамова, С. А. Столяров, Е. С. Шипилова, О. А. Борисова // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2014. - Т. 114, вып. 2. - С. 37—41.

20. Корнетов, Н. А. Способ прогнозирования негативных клинических проявлений в течении шизофрении / Н. А. Корнетов, Е. Г. Корнетова, А. В. Семке // Патент на изобретение RUS 2188577. - № 2001113341/14, заявл. 14.05.2001, опубл. 10.09.2002. - Бюллетень № 25.

21. Корнетова, Е. Г. Гиперпролактинемия как побочный эффект антипсихотической терапии больных шизофренией : пособие для врачей / Е. Г. Корнетова, С. А. Иванова, А. В. Семке, Ю. Н. Бородюк, А. С. Бойко. - Томск, 2015. - 28 с.

22. Корнетова, Е. Г. Роль психофармакотерапии в комплексном подходе к лечению шизофрении: взгляд через модель адаптациогенеза / Е. Г. Корнетова, А. В. Семке, Л. А. Горбацевич, А. Г. Перевезнюк // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2006. - Приложение. -С. 118—120.

23. Корнетова, Е. Г. Современные вопросы и перспективы изучения шизофрении с ведущей негативной симптоматикой / Е. Г. Корнетова, А. В. Семке // Бюллетень сибирской медицины. - 2014. - Т. 13, № 1. -С. 5—13.

24. Кочетков, Я. А. Анаболически-катаболический баланс при депрессии: влияние тианептина / Я. А. Кочетков, К. В. Бельтикова, Л. Н. Го-робец // Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. - 2006.

- Т. 106, вып. 10. - C. 47—51.

25. Кочетков, Я. А. Депрессия и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось: новые стратегии изучения / Я. А. Кочетков // Современные проблемы психиатрической эндокринологии : сборник научных трудов. - М., 2004. - С. 160—175.

26. Красик, Е. Д. Госпитализм при шизофрении (клинико-реабилитационные аспекты) / Е. Д. Красик, Г. В. Логвинович. - Томск : Изд-во Том. ун-та, 1983. - 136 с.

27. Кротенко, Н. М. Молекулы средней массы и антитела к нативной и денатурированной ДНК у пациентов при различных типах течения рассеянного склероза / Н. М. Кротенко, В. М. Алифирова, Н. В. Кротенко, А. А. Рязанцева, А. С. Бойко, С. А. Иванова // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 5. - С. 305—310.

28. Курбат, М. Н. L-глутамат: современный взгляд на известную аминокислоту / М. Н. Курбат // Нейрохимия. - 2009. - Т. 26, № 3. - С. 202— 207.

29. Ласый, Е. В. Нейролептики / Е. В. Ласый // Медицинская панорама.

- 2004. - № 11. - С 11.

30. Левин, О. С. Лекарственные дискинезии / О. С. Левин // Современная терапия в психиатрии и неврологии. - 2014. - № 3. - С. 4—13.

31. Лобачева, О. А. Клинико-иммунологические закономерности адаптации больных шизофренией : дис. ... д-ра мед. наук / О. А. Лобачева.

- Томск, 2011. - 512 с.

32. Лобачева, О. А. Нейроиммунные взаимодействия при шизофрении / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке // Нейроиммунология. -2007. - Т. V, № 2. - С. 74.

33. Лунен, А. Лекарственно-индуцированные двигательные расстройства при шизофрении: пособие для врачей / А. Лунен, С. А. Иванова, А. В. Семке. - Томск; Барнаул, 2009. - 30 с.

34. Максимова, Н. М. Взаимосвязь моноаминергических и гормональной систем в патогенезе тревожной депрессии: некоторые нейрохимические механизмы / Н. М. Максимова, М. Г. Узбеков // Актуальные вопросы теоретической и клинической психоэндокринологии : сборник научных трудов. - М., 2007. - С. 118—127.

35. Мосолов, С. Н. Новые достижения в терапии психических заболеваний / С. Н. Мосолов. - М. : БИНОМ, 2002. - 622 с.

36. Мосолов, С. Н. Современная антипсихотическая фармакотерапия шизофрении / С. Н. Мосолов // Русский медицинский журнал. - 2004.

- Т. 12, № 10. - С. 646—652.

37. Мосолов, С. Н. Биологические методы терапии психических расстройств (доказательная медицина - клинической практике) / С. Н. Мосолов. - М., 2012. - 1080 с.

38. Мурзина, Г. Б. Роль кластерного состояния рецепторов в синапти-ческой пластичности / Г. Б. Мурзина // Журнал высшей нервной деятельности им. И. П. Павлова. - 2008. - Т. 58. - С. 276—293.

39. Насырова, Р. Ф. Введение в психофармакогенетику / Р. Ф. Насыро-ва, М. В. Иванов, Н. Г. Незнанов. - СПб. : Издательский центр СПб НИПНИ им. В. М. Бехтерева, 2015. - 272 с.

40. Невинский, Г. А. Возможная роль каталитических антител, специфически гидролизующих основный белок миелина, в патогенезе рассеянного склероза / Г. А. Невинский, Г. А. Легостаева, Д. Е. Полосухина и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - Т. 7, приложение 1. - С. 139.

41. Плотникова, Е. В. Лекарственно-индуцированные двигательные расстройства при шизофрении / Е. В. Плотникова // Таврический медико-биологический вестник. - 2009. - Т. 12, № 1 (45). - С. 192—199.

42. Полозова, Т. М. Анализ распространенности и выраженности экстрапирамидных побочных эффектов психофармакотерапии у пациентов амбулаторной психиатрической службы / Т. М. Полозова, Д. И. Малин, Е. Л. Пономарева // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2010. - Т. 9, № 1. - С. 241—247.

43. Психиатрическая помощь больным шизофренией: клиническое руководство / под ред. В. Н. Краснова, И. Я. Гуровича, С. Н. Мосолова, А. Б. Шмуклера - М. : ИД Медпрактика, 2007. - 260 с.

44. Психофармакологические и противоэпилептические препараты, разрешенные к применению в России / под ред. С. Н. Мосолова. - М., 2004. - 2-е изд. - 304 с.

45. Рахмазова, Л. Д. Распространенность шизофрении как объект эт-нокультуральных исследований / Л. Д. Рахмазова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2000. - № 3. - С. 66—74.

46. Рицнер, М. С. Базисная карта стандартизированного описания пробанда и родственника / М. С. Рицнер, Г. В. Логвинович, Н. А. Корнетов и др. - Томск, 1985.

47. Рубцова, О. Г. Влияние психотропных препаратов на уровень кор-тизола, лептина и некоторых биохимических показателей сыворотки крови человека : дис. ... канд. мед. наук / О. Г. Рубцова. - М., 2009. -150 с.

48. Руководство по психиатрии : в 2-х т. / под ред. А. С. Тиганова - М. : 1999. - Т. 1. - 712 с.

49. Семенихин, Д. Г. Дополнительные возможности коррекции вызванных нейролептиками экстрапирамидных расстройств у больных шизофренией / Д. Г. Семенихин, А. В. Кучаева, А. М. Карпов, Е. Б. Михайлова, А. В. Муравьева // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2013. - Т. 113, вып. 11. - С. 78—80.

50. Семке, А. В. Клинические и биологические факторы формирования адаптации больных шизофренией / А. В. Семке, Л. Д. Рахмазова, О. А. Лобачева, С. А. Иванова, Е. В. Гуткевич // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2006. - № 3. - С. 17—21.

51. Семке, А. В. Биологические и клинико-социальные механизмы развития эндогенных психических заболеваний / А. В. Семке, Т. П. Ветлу-гина, С. А. Иванова, Л. Д. Рахмазова, Е. Г. Корнетова, О. Ю. Федорен-ко, О. А. Лобачева // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. -2011. - № 4. - С. 19—23.

52. Семке, А. В. Биологические и клинико-социальные механизмы развития шизофрении (итоги комплексной темы НИР ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН, 2009—2012 гг.) / А. В. Семке, Т. П. Ветлугина, Л. Д. Рахмазова, С. А. Иванова, Е. Д. Счастный, О. Ю. Федоренко, О. А. Лобачева, Е. В. Гуткевич, Е. Г. Корнетова, О. А. Даниленко // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2013. - № 4 (79). - С. 18—26.

53. Семке, В. Я. Клиническая психонейроиммунология / В. Я. Семке, Т. П. Ветлугина, Т. И. Невидимова, С. А. Иванова, Н. А. Бохан. -Томск : ООО Изд-во «РАСКО», 2003. - 300 с.

54. Середенин, С. Б. Лекции по фармакогенетике / С. Б. Середенин. -М. : МИА, 2004. - 303 с.

55. Смирнова, Л. П. Активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах больных психическими и неврологическими расстройствами / Л. П. Смирнова, Н. В. Кротенко, Н. М. Кротенко, В. Н. Логинов, М. В. Духан, С. А. Иванова, Ю. Л. Мальцева // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2008. - № 1. - С. 133—135.

56. Смулевич, А. Б. Малопрогредиентная шизофрения и пограничные состояния / А. Б. Смулевич. - М. : МЕДпресс-информ, 2009. - 256 с.

57. Стандарты оказания помощи больным шизофренией. Московский НИИ психиатрии Росздрава / под ред. В. Н. Краснова, И. Я. Гуровича, С. Н. Мосолова, А. Б. Шмуклера. - М., 2006. - 54 с.

58. Тиганов, А. С. Клиническая психиатрия и проблемы изучения новых психофармакологических средств / А. С. Тиганов // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2011. - № 4. - С. 55—56.

59. Узбеков, М. Г. Неспецифический синдром эндогенной интоксикации как интегральный компонент патогенеза психических расстройств / М. Г. Узбеков, Э. Ю. Мисионжник // Российский психиатрический журнал. - 2000. - № 4. - С. 56—65.

60. Узбеков, М. Г. Эндотоксикоз как интегральный компонент патогенеза психических расстройств / М. Г. Узбеков // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2008. - № 1 - С. 26—30.

61. Уманский, М. А. Синдром эндогенной интоксикации / М. А. Уман-ский, Л. Б. Пинчук, В. Г. Пинчук. - Киев : Наукова Думка, 1991. - 232 с.

62. Холмогорова, А. Б. Биопсихосоциальная модель как методологическая основа изучения психических расстройств / А. Б. Холмогорова // Социальная и клиническая психиатрия. - 2002. - № 3. - С. 97—104.

63. Цыганков, Б. Д. Сравнительный анализ эффективности использования амантадина сульфата (пк-мерц) и тригексифенидила (циклодо-ла) в качестве корректоров экстрапирамидных расстройств, вызванных применением нейролептиков у больных параноидной шизофренией / Б. Д. Цыганков, М. А. Агапова, Т. К. Сидорова // Психическое здоровье. - 2009. - Т. 7, № 7. - С. 9—15.

64. Шмуклер А. Б. Проблема шизофрении в современных исследованиях: достижения и дискуссионные вопросы / А. Б. Шмуклер. - М.: Медпрактика-М, 2011. - 83 с.

65. Шток, В. Н. Фармакотерапия в неврологии / В. Н. Шток. - М. : Медицина, 1995. - 222 с.

66. Щигорева, Ю. Г. Активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах периферической крови у больных шизофренией с тардивной

дискинезией / Ю. Г. Щигорева, Л. П. Смирнова, Н. М. Кротенко, А. С. Бойко, Е. Г. Корнетова, А. В. Семке // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 5. - С. 341.

67. Щигорева, Ю. Г. Глутатион как критерий прогноза риска лекарственной поздней дискинезии у больных шизофренией / Ю. Г. Щигорева, А. С. Бойко, Н. М. Кротенко, Л. П. Смирнова, Е. Г. Корнетова, А. В. Семке, С. А. Иванова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2012. - № 6. - С. 75—78.

68. Ястребов, Д. В. Экстрапирамидные расстройства, осложняющие проведение терапии антипсихотическими препаратами (современное понимание вопросов клиники, патогенеза и коррекции) / Д. В. Ястребов // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2013. - Т. 15, № 1. -С. 33—41.

69. Achalia, R. M. Prevalence and risk factors associated with tardive dyskinesia among Indian patients with schizophrenia / R. M. Achalia, S. K. Chaturvedi, G. Desai, G. N. Rao, O. Prakash // Asian J. Psychiatr. -2014. - Jun. - V. 9. - P. 31—5.

70. Adelufosi, A. O. Pyridoxal 5 phosphate for neuroleptic-induced tardive dyskinesia / A. O. Adelufosi, O. Abayomi, T. M. Ojo // Cochrane Database Syst Rev. - 2015. - V. 13, № 4. - CD010501.

71. Aia, P. G. Tardive dyskinesia / P. G. Aia, G. J. Revuelta, L. J. Cloud, S. A. Factor // Curr. Treat. Options Neurol. - 2011. - Jun. - V. 13 (3). -P. 231—241.

72. Al Hadithy, A. F. Tardive dyskinesia and DRD3, HTR2A and HTR2C gene polymorphisms in Russian psychiatric inpatients from Siberia /

A. F. Al Hadithy, S. A. Ivanova, P. Pechlivanoglou, A. Semke, O. Fedorenko, E. Kornetova, L. Ryadovaya, J. R. B. Brouwers, B. Wilffert, R. Bruggeman, A. J. M. Loonen // Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. - 2009. - V. 33, № 3. - P. 475—481.

73. Al Hadithy, A. F. Missense polymorphisms in three oxidative-stress enzymes (GSTP1, SOD2, and GPX1) and dyskinesias in Russian psychiatric inpatients from Siberia / A. F. Al Hadithy, S. A. Ivanova, P. Pechlivanoglou,

B. Wilffert, A. Semke, O. Fedorenko et al. // Hum. Psychopharmacol. -2010. - № 25 (1). - P. 84—91.

74. An, H. M. Altered IL-2, IL-6 and IL-8 serum levels in schizophrenia patients with tardive dyskinesia / H. M. An, Y. L. Tan, J. Shi, Z. R. Wang, J. C. Soars, J. Q. Wu, F. D. Yang, X. F. Huang, X. Y. Zhang // Schizophr. Res. - 2015. - Mar. - V. 162 (1—3). - P. 261—268.

75. Andreasen, N. C. Positive and negative symptoms in schizophrenia. A critical reappraisal / N. C. Andreasen, M. Flaum, V. W. Swayze,

G. Tyrrell, S. Arndt // Arch. Gen. Psychiat. - 1990. - V. 47, № 7. -P. 615—621.

76. Andreassen, O. A. Neurotoxicity associated with neuroleptic-induced oral dyskinesias in rats. Implications for tardive dyskinesia? / O. A. Andreassen, H. A. Jorgensen // Progress in Neurobiology. - 2000. - № 61. -P. 525—541.

77. Aquino, C. C. Tardive dyskinesia syndromes: current concepts / C. C. Aquino, A. E. Lang // Parkinsonism and Related Disorders. - 2014. -V. 20. - Suppl. 1. - P. 113—117.

78. Arana, G. Handbook of Psychiatric Drug Therapy / G. Arana, J. Rosenbaum. - 4th ed. - Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2001. -272 p.

79. Arranz, M. J. Pharmacogenetics of response to antipsychotics in patients with schizophrenia / M. J. Arranz, M. Rivera, J. C. Munro // CNS Drugs. - 2011. - V. 25 (11). - P. 933—969.

80. Awouters, F. Tardive dyskinesia: Etiological and therapeutic aspects / F. Awouters, C. J. E. Niemegeers, P. A. J. Jansen / Pharmacopsychit. -1990. - V. 23. - P. 33—37.

81. Babinkostova, Z. Serum cortisol and DHEA-S levels in schizophrenic patients with different response to antipsychotic therapy: association with psychopathology / Z. Babinkostova, B. Stefanovski, D. Janicevic-Ivanovska, V. Samardziska, L. Stojanovska // Prilozi. - 2015. - V. 36 (1). -P. 175—183.

82. Bakker, P. R. Long-stay psychiatric patients: a prospective study revealing persistent antipsychotic-induced movement disorder / P. R. Bakker, I. W. de Groot, J. van Os, P. N. van Harten // PLoS One. - 2011. - V. 6 (10). - e25588.

83. Bakker, P. R. Antipsychotic-induced movement disorders in long-stay psychiatric patients and 45 tag SNPs in 7 candidate genes: a prospective study / P. R. Bakker, A. F. Al Hadithy, N. Amin, C. M. van Duijn, J. van Os, P. N. van Harten // PLoS One. - 2012. - Vol. 7 (12). - e50970.

84. Bakker, P. R. Predicting the incidence of antipsychotic-induced movement disorders in long-stay patients: A prospective study / P. R. Bakker, I. W. de Groot, J. van Os, P. N. van Harten // Epidemiol. Psychiatr. Sci. -2013. - Dec. - V. 22 (4). - P. 375—379.

85. Beart, P. M. Transporters for L-glutamate: an update on their molecular pharmacology and pathological involvement / P. M. Beart, R. D. O'Shea // Br. J. Pharmacol. - 2007. - № 150 (1). - P. 5—17.

86. Bervoets, C. The nature of the relationship of psychomotor slowing with negative symptomatology in schizophrenia / C. Bervoets, L. Docx,

B. Sabbe, S. Vermeylen, M. J. Van Den Bossche, A. Morsel, M. Morrens // Cogn. Neuropsychiatry. - 2014. - V. 19. - P. 36—46.

87. Bishnoi, M. An animal model to study the molecular basis of tardive dyskinesia / M. Bishnoi, R. K. Boparai // Methods Mol. Biol. - 2012. - V. 829. - P. 193—201.

88. Boskovic, M. Oxidative Stress in Schizophrenia / M. Boskovic, T. Vovk,

B. K. Plesnicar, I. Grabnar // Current Neuropharmacology. - 2011. -Vol. 9. - P. 301—312.

89. Boutros, N. N. Negative symptoms in schizophrenia / N. N. Boutros, A. Mucci, V. Diwadkar, R. Tandon // Clin. Schizophr. Relat. Psychoses. -2014. - V. 8 (1) - P. 28—35B.

90. Bowie, D. lonotropic glutamate receptors & CNS disorders / D. Bowie // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. - 2008. - № 7 (2). - P. 129—143.

91. Boyd, K. N. Dopamine receptor signaling and current and future antipsychotic drugs / K. N. Boyd, R. B. Mailman // Current antipsychotics. Handbook of Experimental Pharmacology. - 2012. - V. 212. - P. 53—86.

92. Broome, M. R. What causes the onset of psychosis? / M. R. Broome, J. B. Woolley, P. Tabraham, L. C. Johns, E. Bramon, G. K. Murray,

C. Pariante, P. K. McGuire, R. M. Murray // Schizophrenia Research. -2005. - V. 79 (1). - P. 23—34.

93. Cacabelos, R. Pharmacogenomics of antipsychotics efficacy for schizophrenia / R. Cacabelos, R. Hashimoto, M. Takeda // Psychiatry Clin. Neu-rosci. - 2011. - V. 65 (1). - P. 3—19.

94. Cai, H. L. Abnormal plasma monoamine metabolism in schizophrenia and its correlation with clinical responses to risperidone treatment / H. L. Cai, P. F. Fang, H. D. Li, X. H. Zhang, L. Hu, W. Yang, H. S. Ye // Psychiatry Res. - 2011. - V. 188, № 2. - P. 197—202.

95. Caroff, S. N. Movement disorders induced by antipsychotic drugs: implications of the CATIE schizophrenia trial / S. N. Caroff, I. Hurford, J. Lybrand, E. C. Campbell // Neurol. Clin. - 2011. - Feb. - V. 29 (1). -P. 127—148.

96. Cerasa, A. Maladaptive plasticity in levodopa-induced dyskinesias and tardive dyskinesias: old and new insights on the effects of dopamine receptor pharmacology / A. Cerasa, A. Fasano, F. Morgante, G. Koch, A. Quattrone // Front. Neurol. - 2014. - Apr. - V. 9, № 5. - P. 49.

97. Chan, L. F. Role of ethnicity in antipsychotic-induced weight gain and tardive dyskinesia: genes or environment? / L. F. Chan, C. Zai, M. Monda, S. Potkin, J. L. Kennedy, G. Remington, J. Lieberman, H. Y. Meltzer, V. De Luca // Pharmacogenomics. - 2013. - Aug. - V. 14 (11). - P. 1273—1281.

98. Chapman, A. G. Glutamate and epilepsy / A. G. Chapman // J. Nutr. -2000. - № 130 (4S Suppl.). - P. 1043S—1045S.

99. Chaumette, B. Salivary Cortisol in early psychosis: New findings and meta-analysis / B. Chaumette, O. Kebir, C. Mam-Lam-Fook, Y. Morvan, J. Bourgin, B. P. Godsil, M. Plaze, R. Gaillard, T. M. Jay, M. O. Krebs // Psychoneuroendocrinology. - 2016. - Jan. - V. 63. - P. 262—270.

100. Chiappelli, J. Disrupted glucocorticoid-Immune interactions during stress response in schizophrenia / J. Chiappelli, Q. Shi, P. Kodi, A. Savransky, P. Kochunov, L. M. Rowland, K. L. Nugent, L. E. Hong // Psychoneuroendocrinology. - 2016. - Jan. - V. 63. - P. 86—93.

101. Cho, C. H. Oxidative stress and tardive dyskinesia: Pharmacogenetic evidence / C. H. Cho, H.-J. Lee // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. - 2013. - V. 46. - P. 207—213.

102. Chowdhury, N. I. Genetics of antipsychotic-induced side effects and agranulocytosis / N. I. Chowdhury, G. Remington, J. L. Kennedy // Curr. Psychiatry Rep. - 2011. - V. 13 (2). - Р. 156—165.

103. Ritsner, M. Cortisol/dehydroepiandrosterone ratio and responses to antipsychotic treatment in schizophrenia / M. Ritsner, A. Gibel, R. Maayan et al. // Neuropsichopharmacology. - 2005. - № 10. - Р. 1913—1922.

104. Coyle, J. T. Oxidative stress glutamate and neurodegenerative disorders / J. T. Coyle, P. Puttfarcken // Science. - 1993. - V. 262. - P. 689— 695.

105. Craig-Schapiro, R. Biomarkers of Alzheimer's disease / R. Craig-Schapiro, A. M. Fagan, D. M. Holtzman // Neurobiol. Dis. - 2009. - № 35 (2). - P. 128—140.

106. Creed, M. C. Neurobiological basis of dyskinetic effects induced by antipsychotics: the contribution of animal models / M. C. Creed, J. N. Nobrega // Curr. Med. Chem. - 2013. - V. 20 (3). - P. 389—396.

107. Crow, T. J. The two-syndrome concept: origins and current status / T. J. Crow // Schizophr. Bull. - 1985. - V. 11, № 3. - P. 471—486.

108. Crow, T. J. Does tardive dyskinesia exist? / T. J. Crow, D. G. C. Owens, E. C. Johnstone, A. E. J. Cross, F. Owen // Mod. Probl. Pharmacopsychiat.

- 1983. - V. 21. - P. 206—219.

109. Damasio, J. Drug induced movement disorders: role of antipsychotic drugs / J. Damasio, S. Carvalho // Acta Med. Port. - 2011. - Dec. - V. 24.

- Suppl. 4. - P. 915—922.

110. Daniel, D. G. Long-term efficacy and safety comparison of sertindole and haloperidol in the treatment of schizophrenia / D. G. Daniel, P. Wozni-ak, R. J. Mack, B. G. McCarthy // Psychopharmacol. Bull. - 1998. - V. 34.

- Suppl. 1. - P. 61—69.

111. Datta, S. Beneficial effects of lycopene against haloperidol induced orofacial dyskinesia in rats: Possible neurotransmitters and neuroinflammation modulation / S. Datta, S. Jamwal, R. Deshmukh, P. Kumar // Eur. J. Pharmacol. - 2016. - Jan. - V. 15 (771). - P. 229—235.

112. De Keyser, K. Excitotoxic mechanisms may be involved in the pathophysiology of tardive dyskinesia / K. De Keyser // Clin. Neuropharmacol. -1991. - V. 14. - P. 562—565.

113. De Oliveira, G. V. Prevention of haloperidol-induced alterations in brain acetylcholinesterase activity by vitamins B co-administration in a rodent model of tardive dyskinesia / G. V. De Oliveira, P. X. Gomes, F. Y. de Araújo, S. M. Vasconcelos, H. V. Júnior, F. C. de Sousa, D. F. de Lucena, T. N. Hyphantis, A. F. Carvalho, D. S. Macédo // Metab. Brain. Dis. - 2013.

- Mar. - V. 28 (1). - P. 53—59.

114. Dubinsky, J. M. An obligatory role for oxygen in the early stages of glu-tamate-induced, delayed neuronal death / J. M. Dubinsky, B. S. Kristal, M. Elizondo-Fournier et al. // Neurosci. - 1995. - V. 15. - P. 7071—7078.

115. Elkashef, A. M. Tardive dyskinesia: Possible involvement of free radical and treatment with vitamin E / A. M. Elkashef, R. J. Wyatt // Schizophr. Bull. - 1999. - V. 25. - P. 731—740.

116. Ellenbroek, B. A. Psychopharmacological treatment of schizophrenia: what do we have, and what could we get? / B. A. Ellenbroek // Neuropharmacology. - 2012. - V. 62 (3). - P. 1371—1380.

117. Ermakov, E. A. DNA-hydrolysing activity of IgG antibodies from the sera of patients with schizophrenia / E. A. Ermakov, L. P. Smirnova, T. A. Par-khomenko, P. S. Dmitrenok, N. M. Krotenko, N. S. Fattakhov, N. A. Bo-khan, A. V. Semke, S. A. Ivanova, V. N. Buneva, G. A. Nevinsky // Open Biology. - 2015. - V. 5. - 150064.

118. Fahn, S. The history of dopamine and levodopa in the treatment of Parkinson's disease / S. Fahn // Mov. Disord. - 2008. - V. 23. - Suppl. 3.

- P. S497—S508.

119. Fahn, W. E. Tardive dyskinesia and other drug - induced movement disorders / W. E. Fahn // Tardive dyskinesia. Research and Treatment / Ed. W. Fahr. - New York, 1980. - 548 p.

120. Faurbye, A. Neurological symptoms in pharmacotherapy in psychosis / A. Faurbye, P. J. Rasch, P. V. Petersen et al. // Acta Psychiat. Scand. -1964. - V. 40. - P. 10.

121. Fedorenko, O. Y. Association study indicates a protective role of phos-phatidylinositol-4-phosphate-5-kinase against tardive dyskinesia / O. Y. Fedorenko, A. J. Loonen, F. Lang, V. A. Toshchakova, E. G. Boyarko,

A. V. Semke, N. A. Bokhan, N. V. Govorin, L. I. Aftanas, S. A. Ivanova // International J. Neuropsychopharmacology. - 2015. - V. 18 (6). - P. 1—6.

122. Ferraguti, F. Metabotropic glutamate 1 receptor: current concepts and perspectives / F. Ferraguti, L. Crepaldi, F. Nicoletti // Pharmacol. Rev. -2008. - № 60 (4). - P. 536—581.

123. Galili-Mosberg, R. Haloperidol-induced neurotoxicity-possible implications for tardive dyskinesia / R. Galili-Mosberg, I. Gil-Ad, A. Weizman, E. Melamed, D. Offen // J. Neural. Transm. - 2000. - V. 107. - P. 479— 490.

124. Gallagher, P. Plasma cortisol-dehydroepiandrosterone (DHEA) ratios in schizophrenia and bipolar disorder / P. Gallagher, S. Watson, M. S. Smith et al. / P. Gallagher // Schizophr. Res. - 2007. - № 90. - P. 258—265.

125. Grandjean, P. An ignored risk factor in toxicology: The total imprecision of exposure assessment / P. Grandjean, E. Budtz-Jorgensen // Pure Appl. Chem. - 2010. - № 82 (2). - P. 383—391.

126. Greenbaum, L. Pharmacogenetics of Antipsychotic-Induced Movement Disorders as a Resource for Better Understanding Parkinson's Disease Modifier Genes / L. Greenbaum, B. Lerer // Front Neurol. - 2015. - V. 6. -Article 27.

127. Gunasekara, N. S. Quetiapine. A Review of its Use in Schizophrenia / N. S. Gunasekara, C. M. Spencer // CNS Drugs. - 1998. - V. 9, № 4. -P. 325—340.

128. Ha, A. D. An introduction to dyskinesia - the clinical spectrum / A. D. Ha, J. Jankovic // Int. Rev. Neurobiol. - 2011. - V. 98. - P. 1—29.

129. Haddad, P. M. Antipsychotic drugs and extrapyramidal side effects in first episode psychosis: a systematic review of head-head comparisons / P. M. Haddad, A. Das, S. Keyhani, I. B. Chaudhry // J. Psychopharmacol. - 2012. - May. - V. 26 (Supp. 5). - P. 15—26.

130. Herken, H. Red blood cell nitric oxide levels in patients with schizophrenia / H. Herken, E. Uz, H. Ozyurt, O. Akyol // Schizophr. Res. - 2001. -№ 52. - P. 289—290.

131. Howes, O. D. The dopamine hypothesis of schizophrenia: version III -the final common pathway / O. D. Howes, S. Kapur // Schizophrenia Bulletin. - 2009. - № 35. - P. 549—562.

132. Hui, L. Possible association between DBH 19 bp insertion/deletion polymorphism and clinical symptoms inschizophrenia with tardive dyskinesia / L. Hui, M. Han, X. F. Huang, M. J. Ye, K. Zheng, J. C. He, M. H. Lv, B. H. Zhang, J. C. Soares, X. Y. Zhang // J. Neural. Transm. (Vienna). - 2015. -Jun. - V. 122 (6). - P. 907—914.

133. Ivanova, S. A. The correlation between schizophrenia duration and the serum concentration of dehydroepiandrosterone sulfate / S. A. Ivanova, A. V. Semke, O. Y. Fedorenko // Neurochemical Journal. - 2011. - V. 5, № 4. - P. 290—293.

134. Ivanova, S. A. NMDA receptor genotypes associated with the vulnerability to develop dyskinesia / S. A. Ivanova, A. J. Loonen, P. Pech-livanoglou, M. B. Freidin, A. F. Al Hadithy, E. V. Rudikov, I. A. Zhukova, N. V. Govorin, V. A. Sorokina, O. Y. Fedorenko, V. M. Alifirova, A. V. Semke, J. R. Brouwers, B. Wilffert // Transl. Psychiatry. - 2012. -V. 2. - P. e67.

135. Ivanova, S. A. Dehydroepiandrosterone sulphate as a putative protective factor against tardive dyskinesia / S. A. Ivanova, L. M. Geers, A. F.Al Hadithy, P. Pechlivanoglou, A. V. Semke, N. M. Vyalova, E. V. Rudikov, O. Y. Fedorenko, B. Wilffert, N. A. Bokhan, J. R. Brouwers, A. J. Loonen // Prog. Neuropsychopharmacol. // Biol. Psychiatry. - 2014. -№ 50. - P. 172—177.

136. Ivanova, S. A. Cytochrome P450 1A2 gene polymorphism may diminish tardive dyskinesia by increased inducibility / S. A. Ivanova, V. A. Toshchakova, M. L. Filipenko, O. Y. Fedorenko, E. G. Boyarko, A. S. Boyko, A. V. Semke, N. A. Bokhan, L. I. Aftanas, A. J. M. Loonen // The World Journal of Biological Psychiatry. - 2015. - Apr. - V. 16 (3) -P. 200—205.

137. Jankelowitz, S. K. Treatment of neurolept-induced tardive dyskinesia / S. K. Jankelowitz // Neuropsychiatric Disease and Treatment. - 2013. -V. 9. - P. 1371—1380.

138. Jeste, D. V. Prevention and management of tardive dyskinesia / D. V. Jeste, R. J. Wyatt // J. Clin. Psychiatry. - 1985. - V. 46, № 4. -P. 14—18.

139. Jeste, D. V. Therapeutic strategies against tardive dyskinesia: two decades of experience / D. V. Jeste, R. J. Wyatt // Arch. Gen. Psychiatry. -1982. - V. 39. - P. 803—816.

140. Johansson, L. H. A spectrophotometric method for determination of catalase activity in small tissue samples / L. H. Johansson, L. A. H. Borg // Anal. Biochem. - 1988. - № 174. - P. 331—336.

141. Kalia, L. V. NMDA receptors in clinical neurology: excitatory times ahead / L. V. Kalia, S. K. Kalia, M. W. Salter // Lancet Neurol. - 2008. -V. 7 (8) - P. 742—755.

142. Kanai, Y. The glutamate/neutral amino acid transporter family SLC1: molecular, physiological and pharmacological aspects / Y. Kanai, M. A. Hediger // Pflugers Arch. - 2004. - V. 447 (5). - P. 469—479.

143. Kane, J. M. Past and present progress in the pharmacologic treatment of schizophrenia / J. M. Kane, C. U. Correll // J. Clin. Psychiatry. - 2010. -Sep. - V. 71 (9). - P. 1115—1124.

144. Kasten, M. Risk for antipsychotic-induced extrapyramidal symptoms: influence of family history and genetic susceptibility / M. Kasten, N. Brüggemann, I. R. König, K. Doerry, S. Steinlechner, L. Wenzel, K. Lohmann,

C. Klein, R. Lencer // Psychopharmacology (Berl). - 2011. - Apr. - V. 214 (3). - P. 729—736.

145. Kay, S. R. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia / S. R. Kay, A. Fiszbein, L. A. Opler // Schizophr. Bull. -1987. - V. 13, № 2. - P. 261—276.

146. Kew, J. N. lonotropic and metabotropic glutamate receptor structure and pharmacology / J. N. Kew, J. A. Kemp // Psychopharmacology (Berlin). - 2005. - V. 179 (1). - P. 4—29.

147. Khot, V. Neuroleptics and classic tardive dyskinesia / V. Khot, M. F. Egan, T. M. Hyde, R. J. Wyatt // Drug-induced movement disorders.

- 1992. - P. 121—166.

148. Kinon, B. J. Incidence of tardive dyskinesia in older adult patients treated with olanzapine or conventional antipsychotics / B. J. Kinon, S. KollackWalker, D. Jeste, S. Gupta, L. Chen, M. Case, J. Chen, V. Stauffer // J. Geriatr. Psychiatry Neurol. - 2015. - Mar. - V. 28 (1). - P. 67—79.

149. Klawans, H. L. Recognition and diagnosis of tardive dyskinesia / H. L. Klawans // J. Clin. Psychiatry. - 1985. - V. 46, № 4. - P. 3—7.

150. Knol, W. Genetic variation and the risk of haloperidol-related parkinsonism in elderly patients: a candidate gene approach / W. Knol, R. J. van Marum, P. A. Jansen, E. Strengman, A. F. Al Hadithy, B. Wilffert, A. F. Schobben, R. A. Ophoff, T. C. Egberts // J. Clin. Psychopharmacol. -2013. - V. 33 (3). - P. 405—410.

151. Koning, J. P. Dyskinesia and parkinsonism in antipsychotic-naive patients with schizophrenia, first-degree relatives and healthy controls: a me-ta-analysis / J. P. Koning, D. E. Tenback, J. van Os, A. Aleman, R. S. Kahn, P. N. van Harten // Schizophrenia Bulletin. - 2010. - V. 36, № 4. - P. 723—731.

152. Koning, J. P. Movement disorders are associated with schizotypy in unaffected siblings of patients with non-affective psychosis / J. P. Koning,

D. E. Tenback, R. S. Kahn, M. G. Vollema, W. Cahn, P. N. van Harten // Psychol Med. - 2011b. - V. 41. - P. 2141—2147.

153. Koning, J. P. Movement disorders in nonpsychotic siblings of patients with nonaffective psychosis / J. P. Koning, R. S. Kahn, D. E. Tenback, L. J. van Schelven, P. N. van Harten // Psychiatry Res. - 2011a. - V. 188.

- P. 133—137.

154. Kropp, S. Oxidative stress during treatment with first- and second-generation antipsychotics / S. Kropp, V. Kern, K. Lange, D. Degner, G. Hajak, J. Kornhuber, E. Ruther, H. M. Emrich, U. Schneider, S. Bleich // J. Neuropsychiatry. Clin. Neurosci. - 2005. - № 17 (2). - P. 227—231.

155. Kubo, M. Structural dynamics of an ionotropic glutamate receptor / M. Kubo, E. Ito // Proteins. - 2004. - № 56 (3). - P. 411—419.

156. Kulkarni, S. K. Pathophysiology and drug therapy of tardive dyskinesia: current concepts and future perspectives / S. K. Kulkarni, P. S. Naidu // Drugs of Today. - 2003. - V. 39 (1). - P. 19—49.

157. Landek-Salgado, M. A. Molecular substrates of schizophrenia: homeo-static signaling to connectivity / M. A. Landek-Salgado, T. E. Faust, A. Sawa // Mol. Psychiatry. - 2016. - V. 21 (1). - P. 10—28.

158. Laruelle, M. Schizophrenia: from dopaminergic to glutamatergic interventions / M. Laruelle // Current Opinion in Pharmacology. - 2014. - V. 14.

- P. 97—102.

159. Lau, C. I. Does the dopamine hypothesis explain schizophrenia? / C. I. Lau, H. C. Wang, J. L. Hsu, M. E. Liu // Reviews in the neurosciences.

- 2013. - V. 24, № 4. - P. 389—400.

160. Lee, H. J. Genetics of tardive dyskinesia / H. J. Lee, S. G. Kang // Int. Rev. Neurobiol. - 2011. - V. 98. - P. 231—264.

161. Lee, M. J. Antipsychotics-induced tardive syndrome: a retrospective ep-idemiological study / M. J. Lee, P. Y. Lin, Y. Y. Chang, M. Y. Chong, Y. Lee // Clin. Neuropharmacol. - 2014. - Jul.-Aug. - V. 37 (4). - P. 111— 115.

162. Lehman, A. F. Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia / A. F. Lehman, J. A. Lieberman, L. B. Dixon, T. H. McGlashan, A. L. Miller, D. O. Perkins, J. Kreyenbuhl // Am. J. Psychiatry. - 2004. - Feb. - V. 161 (Suppl. 2). - P. 1—56.

163. Lerer, B. Pharmacogenetics of tardive dyskinesia: combined analysis of 780 patients supports association with dopamine D3 receptor gene Ser9Gly polymorphism / B. Lerer, R. H. Segman, H. Fangerau, A. K. Daly, V. S. Basile, R. Cavallaro, H. N. Aschauer, R. G. McCreadie, S. Ohlraun, N. Ferrier, M. Masellis, M. Verga, J. Scharfetter, M. Rietschel, R. Lovlie, U. H. Levy, H. Y. Meltzer, J. L. Kennedy, V. M. Steen, F. Macciardi // Neu-ropsychopharmacology. - 2002. - V. 27, № 1. - P. 105—119.

164. Liang, J. Excitatory amino acid transporter expression by astrocytes is neuroprotective against microglial excitotoxicity / J. Liang, H. Takeuchi, Y. Doi, J. Kawanokuchi, Y. Sonobe, S. Jin, I. Yawata, H. Li, S. Yasuoka, T. Mizuno, A. Suzumura // Brain Res. - 2008. - № 1210. - P. 11—19.

165. Lieberman, J. A. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia / J. A. Lieberman, T. S. Stroup, J. P. McEvoy, M. S. Swartz, R. A. Rosenheck, D. O. Perkins, R. S. Keefe, S. M. Davis, C. E. Davis, B. D. Lebowitz, J. Severe, J. K. Hsiao // N. Engl. J. Med. -2005. - V. 353 (12). - P. 1209—1223.

166. Lingjaerde, O. The UKU side effect rating scale. A new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and a cross-sectional study of side effects in neuroleptic-treated patients / O. Lingjaerde, U. G. Ahlfors, P. Bech // Acta Psychiatr. Scand. Suppl. - 1987. - V. 334. - P. 1—100.

167. Lister, J. Oxidative stress and the antipsychotic-induced vacuous chewing movement model of tardive dyskinesia: evidence for antioxidant-based prevention strategies / J. Lister, J. N. Nobrega, P. J. Fletcher, G. Remington // Psychopharmacology (Berlin). - 2014. - V. 231 (11). - P. 2237— 2249.

168. Liu, H. Lower serum interleukin-2 levels in schizophrenic patients with tardive dyskinesia / H. Liu, Y. Kang, J. Liang, C. Li, M. Xiu, D. Chen, F. Yang, F. Wang, G. Wu, C. N. Haile, T. A. Kosten, T. R. Kosten, X. Y. Zhang // Psychiatry Res. - 2012. - V. 198 (2). - P. 329—331.

169. Lockwood, J. T. Emerging drugs for antipsychotic-induced tardive dyskinesia: investigational drugs in Phase II and Phase III clinical trials / J. T. Lockwood, G. Remington // Expert. Opin. Emerg. Drugs. - 2015. -V. 20 (3). - P. 407—421.

170. Lohr, J. B. Oxidative mechanisms and tardive dyskinesia / J. B. Lohr, R. Kuczenski, A. B. Niculescu // CNS Drugs. - 2003. - № 17 (1). - P. 47— 62.

171. Loonen, A. J. M. Handboek functionele psychofarmacologie / A. J. M. Loonen, J. E. Hovens. - Utrecht : De Tijdstroom, 2012.

172. Loonen, A. J. The mechanism of drug-induced dyskinesia / A. J. Loonen, S. A. Ivanova // CNS Spectrums. - 2013. - V. 18, № 1. - P. 15—20

173. Macédo, D. S. B vitamins attenuate haloperidol-induced orofacial dyskinesia in rats: possible involvement of antioxidant mechanisms / D. S. Macédo, G. V. Oliveira, P. X. Gomes, F. Y. Araújo, C. M. Souza, S. M. Vasconcelos, G. S. Viana, F. C. Sousa, A. F. Carvalho // Behav. Pharmacol. - 2011. - Oct. - V. 22 (7). - P. 674—680.

174. Mahadik, S. P. Prevention of oxidative stress-mediated neuropathology and improved clinical outcome by adjunctive use of a combination of antioxidants and omega-3 fatty acids in schizophrenia / S. P. Mahadik, A. Pillai, S. Joshi, A. Foster // Int. Rev. Psychiatry. - 2006. - № 18 (2). -P. 119—131.

175. Maninger, N. Neurobiological and neuropsychiatry effects of dehydroe-piandrosterone (DHEA) and DHEA sulfate (DHEAS) / N. Maninger, O. M. Wolkowitz, V. I. Reus et al. // Frontiers in Neuroendocrinology. - 2009. -№ 30. - P. 65—91.

176. Marija, B. Oxidative Stress in Schizophrenia / B. Marija, V. Toma, K. P. Blanka, G. Iztok // Current Neuropharmacology. - 2011. - № 9. -P. 301—312.

177. Marneros, A. Negative Symptome der Schizophrenie. Diagnose - Therapie - Bewältigung / A. Marneros. - Stuttgart : Thieme, 1997. - 81 S.

178. Marsden, C. D. Extrapyramidal movement disorders produced by antipsychotic drugs / C. D. Marsden, R. H. Mindham, A. V. Mackay // Psychopharmacology and treatment of schizophrenia / Eds. P. B. Bradley. - Oxford : Oxford University Press, 1986.

179. Marx, C. E. Neuroactive Steroids are Altered in Schizophrenia and Bipolar Disorder: Relevance to Pathophysiology and Therapeutics / C. E. Marx, R. D. Stevens, L. J. Shampine et al. // Neuropsychopharmaco-logy. - 2006. - V. 31, № 6. - P. 1249—1263.

180. Masek, K. Neuroendocrine immune interactions in health and disease / K. Masek, J. Slansky, P. Petrovicky, J. W. Hadden // Int. Immunopharma-col. - 2003. - V. 3 (8). - P. 1235—1246.

181. Meats, P. Quetiapine (Seroquel): an effective and well-tolerated atypical antipsychotic / P. Meats // Int. J. Psychiatry in Clinical Practice. - 1997. -V. 1, № 4. - P. 231—239.

182. Mehta, S. H. Drug-induced movement disorders / S. H. Mehta, J. C. Morgan, K. D. Sethi // Neurol. Clin. - 2015. - Feb. - V. 33 (1). -P. 153—174.

183. Miller, A. L. Negative symptoms of schizophrenia: where do we go from here? / A. L. Miller, R. K. Mahurin, D. I. Velligan, J. W. Maas // Biol. Psy-chiat. - 1995. - V. 37, № 10. - P. 691—693.

184. Miyamoto, S. Treatments for schizophrenia: a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs / S. Miyamoto, G. E. Duncan, C. E. Marx et al. // Molecular Psychiatry. - 2005. - № 10 (1). - P. 79—104.

185. Models of Madness: Psychological, Social and Biological Approaches to Schizophrenia / Ed. by J. Read, R. L. Mosher, R. P. Bentall. - Hove, East Sussex : Brunner-Routledge, 2004. - 373 p.

186. Mondelli, V. Cortisol and Inflammatory Biomarkers Predict Poor Treatment Response in First Episode Psychosis / V. Mondelli, S. Ciufolini, M. Belvederi Murri, S. Bonaccorso, M. Di Forti, A. Giordano, T. R. Marques, P. A. Zunszain, C. Morgan, R. M. Murray, C. M. Pariante, P. Dazzan // Schizophr. Bull. - 2015. - Sep. - V. 41 (5). - P. 1162—1170.

187. Morgenstern, H. Identifying risk-factors for tardive dyskinesia among long-term outpatients maintained with neuroleptic medications / H. Morgenstern, W. M. Galzer // Arch. Gen. Psychiat. - 1993. - V. 15. -P. 723—733.

188. Mueser, K. T. Schizophrenia / K. T. Mueser, S. R. McGurk // Lancet. -2004. - V. 363, № 9426. - P. 2063—2072.

189. Müller, D. J. Familial occurrence of tardive dyskinesia / D. J. Müller, T. G. Schulze, M. Knapp et al. // Acta Psychiat. Scan. - 2001. - V. 104. -P. 375—379.

190. Müller, D. J. The pharmacogenetics of antipsychotic-induced adverse events / D. J. Müller, N. I. Chowdhury, C. C. Zai // Curr. Opin. Psychiatry. -2013. - V. 26 (2). - P. 144—150.

191. Newpher, T. M. Glutamate receptor dynamics in dendritic microdomains / T. M. Newpher, M. D. Ehlers // Neuron. - 2008. - № 58 (4). - P. 472— 497.

192. Novick, D. Incidence of extrapyramidal symptoms and tardive dyskinesia in schizophrenia: thirty-six-month results from the European schizophrenia outpatient health outcomes study / D. Novick, J. M. Haro, J. Bertsch, P. M. Haddad // Clin. Psychopharmacol. - 2010. - Oct. - V. 30 (5). - P. 531—540.

193. Nugent, K. L. Cumulative stress pathophysiology in schizophrenia as indexed by allostatic load / K. L. Nugent, J. Chiappelli, L. M. Rowland, L. E. Hong // Psychoneuroendocrinology. - 2015. - Oct. - V. 60. -P. 120—129.

194. Nugent, K. L. Cortisol Reactivity to Stress and Its Association With White Matter Integrity in Adults With Schizophrenia / K. L. Nugent, J. Chiappelli, H. Sampath, L. M. Rowland, K. Thangavelu, B. Davis, X. Du,

F. Muellerklein, S. Daughters, P. Kochunov, L. E. Hong // Psychosom. Med. - 2015. - Sep. - V. 77 (7). - P. 733—742.

195. O'Brien, A. Comparing the risk of tardive dyskinesia in older adults with first-generation and second-generation antipsychotics: a systematic review and meta-analysis / A. O'Brien // Int. J. Geriatr. Psychiatry. - 2015. - Dec. - V. 17. - doi: 10.1002.

196. Owens, D. G. C. The disabilities of chronic schizophrenia; their nature and factors contributing to their development / D. G. C. Owens, E. C. Johnstone // Brit. J. Psychiat. - 1980. - V. 136, № 4. - P. 384—395.

197. Pandya, C. D. Antioxidants as potential therapeutics for neuropsychiatry disorders / C. D. Pandya, K. R. Howell, A. Pillai // Prog. Neuropsycho-pharmacol. Biol. Psychiatry. - 2013. - № 46. - P. 214—223.

198. Papadia, S. The dichotomy of NMDA receptor signaling / S. Papadia,

G. E. Hardingham // Neuroscientist. - 2007. - № 13 (6). - P. 572—579.

199. Petitto, J. M. Interleukin-2 and the brain: dissecting central versus peripheral contributions using unique mouse models / J. M. Petitto, D. Meola, Z. Huang // Methods Mol. Biol. - 2012. - V. 934. - P. 301—311.

200. Petrovsky, N. Towards a unified model of neuroendocrine-immune interaction / N. Petrovsky // Immunol. Cell Biol. - 2001. - V. 79 (4). -P. 350—357.

201. Pinheiro, P. Kainate receptors / P. Pinheiro, C. Mulle // Cell. Tissue Res. - 2006. - № 326 (2). - P. 457—482.

202. Raffa, M. Decreased glutathione levels and impaired antioxidant enzyme activities in drug-naive first-episode schizophrenic patients / M. Raffa, F. Atig, A. Mhalla, A. Kerkeni, A. Mechri // BMC Psychiatry. - 2011. -№ 11. - P. 124.

203. Rana, A. Q. New and emerging treatments for symptomatic tardive dyskinesia / A. Q. Rana, Z. M. Chaudry, P. J. Blanchet // Drug Des. Devel. Ther. - 2013. - Nov. 6. - V. 7. - P. 1329—1340.

204. Rang, H. P. The nervous system / H. P. Rang, M. M. Dale, J. M. Ritter, R. J. Flower // Churchill livingstone elsevier. - 2007. - P. 494—498.

205. Rankin, J. S. Short- and long-term effects of interleukin-2 treatment on the sensitivity of periadolescent female mice to interleukin-2 and dopamine uptake inhibitor / J. S. Rankin, S. S. Zalcman, Y. Zhu, A. Siegel // PloS one. - 2013. - V. 8 (5). - P. e64473.

206. Reynolds, G. P. Receptor mechanisms in the treatment of schizophrenia / G. P. Reynolds // J. Psychopharmacol. - 2004. - № 18. - P. 340— 345.

207. Sawada, M. Expression of cytokine receptors in cultured neuronal and glial cells / M. Sawada, Y. Itoh, A. Suzumura, T. Marunouchi // Neurosci. Lett. - 1993. - V. 160 (2). - P. 131—134.

208. Scarr, E. Biomarkers for Psychiatry: The Journey from Fantasy to Fact, a Report of the 2013 CINP Think Tank / E. Scarr, M. J. Millan, S. Bahn, A. Bertolino, C. W. Turck, S. Kapur, H. J. Möller, B. Dean // Int. J. Neuro-psychopharmacol. - 2015. - V. 18 (10). - P. 21.

209. Schaffer, L. F. Harpagophytum Procumbens Ethyl Acetate Fraction Reduces Fluphenazine-Induced Vacuous Chewing Movements and Oxidative Stress in Rat Brain / L. F. Schaffer, C. M. de Freitas, A. P. Chiapinotto Ceretta, L. R. Peroza, E. de Moraes Reis, B. N. Krum, A. Busanello, A. A. Boligon, J. H. Sudati, R. Fachinetto, C. Wagner // Neurochem. Res. -2016. - Jan. 6.

210. Schooler, N. R. Research diagnoses for tardive dyskinesia / N. R. Schooler, J. M. Kane // Arch. Gen. Psychiat. - 1982. - V. 39, № 4. -P. 486—487.

211. Schumacher, M. Steroid synthesis and metabolism in the nervous system: trophic and protective effects / M. Schumacher, Y. Akwa, R. Guen-noun // J. Neurocytol. - 2000. - V. 29 (5—6). - P. 307—326.

212. See, R. E. Chronic haloperidol potentiates stimulated glutamate release in caudate putamen, but not prefrontal cortex / R. E. See, A. M. Lynch // Neuroreport. - 1995. - V. 6. - P. 1795—1798.

213. Shamy, M. C. Ethical and Policy Considerations in the Application of Pharmacogenomic Testing for Tardive Dyskinesia: Case Study of the Dopamine D3 Receptor / M. C. Shamy, C. Zai, V. S. Basile, J. L. Kennedy, D. J. Müller, M. Masellis // Curr. Pharmacogenomics Person. Med. - 2011. - V. 9 (2). - P. 94—101.

214. Sheldon, A. L. The role of glutamate transporters in neurodegenerative diseases and potential opportunities for intervention / A. L. Sheldon, M. B. Robinson // Neurochem. Int. - 2007. - № 51 (6—7). - P. 333—355.

215. Shigeri, Y. Molecular pharmacology of glutamate transporters, EAATs and VGLUTs / Y. Shigeri, R. P. Seal, K. Shimamoto // Brain Res. Rev. -2004. - № 45 (3). - P. 250—265.

216. Smaga, I. Oxidative stress as an etiological factor and a potential treatment target of psychiatric disorders. Part 2. Depression, anxiety, schizophrenia and autism / I. Smaga, E. Niedzielska, M. Gawlik, A. Moniczewski, J. Krzek, E. Przegalinski, J. Pera, M. Filip // Pharmacol. Rep. - 2015. -V. 67 (3). - P. 569—580.

217. Smythies, J. Role of reactive catecholamine species in neurodegeneration: Some basic considerations / J. Smythies // Mechanisms of degeneration and protection of the dopaminergic system / Ed. J. Segura-Aguilar. -F. P. Graham Publishing Co : Johnson City, TN, 1999. - P. 181—192.

218. Srivastava, N. Nitrite content and antioxidant enzyme levels in the blood of schizophrenia patients / N. Srivastava, M. K. Barthwal, P. K. Dalal, A. K. Agarwal, D. Nag, R. C. Srimal, P. K. Seth, M. Dikshit // Psychophar-macology (Berl). - 2001. - № 158. - P. 140—145.

219. Tafet, G. E. Psychoneuroendocrinological links between chronic stress and depression / G. E. Tafet, R. Bernardi // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2003. - V. 27 (6). - P. 893—903.

220. Tan, Y. L. Decreased BDNF in serum of patients with chronic schizophrenia on long-term treatment with antipsychotics / Y. L. Tan, D. F. Zhou, L. Y. Cao, Y. Z. Zou, X. Y. Zhang // Neurosci Lett. - 2005a. - V. 382. -P. 27—32.

221. Tan, Y. L. Decreased plasma brain-derived neurotrophic factor levels in schizophrenic patients with tardive dyskinesia: association with dyskinetic movements / Y. L. Tan, D. F. Zhou, X. Y. Zhang // Schizophr. Res. -2005b. - V. 74. - P. 263—270.

222. Tandon, R. Antipsychotics in the treatment of schizophrenia: an overview / R. Tandon // Journal of Clinical Psychiatry. - 2011. - V. 72 (Suppl 1). - P. 4—8.

223. Tandon, R. Schizophrenia, «just the facts» what we know in 2008. 2. Epidemiology and etiology / R. Tandon, M. S. Keshavan, H. A. Nasral-lah / // Schizophr. Res. - 2008. - V. 102 (1—3). - P. 1—18.

224. Tandon, R. Schizophrenia, «just the facts» 5. Treatment and prevention. Past, present, and future / R. Tandon, H. A. Nasrallah, M. S. Keshavan // Schizophr. Res. - 2010. - V. 122 (1—3). - P. 1—23.

225. Teixeira, A. Beneficial effects of an innovative exercise model on motor and oxidative disorders induced by haloperidol in rats / A. Teixeira, L. G. Müller, P. Reckziegel, N. Boufleur, C. S. Pase, J. G. Villarinho, R. Fachinetto, J. Ferreira, J. B. Rocha, M. E. Bürger // Neuropharmacology. - 2011. - Feb.-Mar. - V. 60 (2—3). - P. 432—438.

226. Tenback, D. E. Epidemiology and risk factors for (tardive) dyskinesia / D. E. Tenback, P. N. van Harten // International Review of Neurobiology. -2011. - V. 98. - P. 211—230.

227. Tsai, G. Markers of Glutamatergic Neurotransmission and Oxidative Stress Associated With Tardive Dyskinesia / G. Tsai, D. C. Goff, R. W. Chang, J. Flood, L. Baer, J. T. Coyle // Am. J. Psychiatry. - 1998. -V. 155 (9). - P. 1207—1213.

228. Van Harten, P. N. Movement disorders and psychosis, a complex marriage / P. N. Van Harten, P. R. Bakker, C. L. Mentzel, M. A. Tijssen, D. E. Tenback // Frontiers in Psychiatry. - 2014. - V. 5. - P. 190.

229. Vikelis, M. The role of glutamate and its receptors in migraine / M. Vike-lis, D. D. Mitsikostas // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. - 2007. - V. 6 (4). - P. 251—257.

230. Volko, C. D. Model approach for stress induced steroidal hormone cascade changes in severe mental diseases / C. D. Volko, P. A. Regidor, U. D. Rohr // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. - 2016. - Jan. 23. - pii : /j/hmbci.ahead-of-print/hmbci-2015-0038/hmbci-2015-0038.xml. - doi: 10.1515/hmbci-2015-0038.

231. Waddington, J. L. Late onset involuntary movements in chronic schizophrenia: relationship of «tardive dyskinesia» to intellectual impairment and negative symptoms / J. L. Waddington, H. A. Youssef // Brit. J. Psychiat. 1986. - V. 149, № 5. - P. 616—620.

232. Walder, A. Adverse effects of treatment with psychotropic drugs in the elderly - special risks, protective mechanisms, prognosis / A. Walder, W. Greil // Praxis. - 2011. - Dec. 14. - V. 100 (25). - P. 1529—1532.

233. Walther, S. Motor symptoms and schizophrenia / S. Walther, W. Strik // Neuropsychobiology - 2012. - V. 66. - P. 77—92.

234. Weinhold, P. Familial occurrence of tardive dyskinesia / P. Weinhold, J. T. Wegner, J. M. Kane // J. Clin. Psychiat. - 1981. - V. 42. -P. 165—166.

235. Wheeler, C. R. Automated assays for superoxide dismutase, catalase, glutathione peroxidase, and glutathione reductase activity / C. R. Wheeler, J. A. Salzman, N. M. Elsayed et al. // Anal. Biochem. - 1990. - V. 184. -P. 193—199.

236. Wickens, A. P. Ageing and the free radical theory / A. P. Wickens // Respir. Physiol. - 2001. - V. 28 (3). - P. 379—391.

237. Wright, A. M. Effects of haloperidol metabolites on neurotransmitter uptake and release: Possible role of neurotoxicity and tardive dyskinesia / A. M. Wright, J. Bempong, M. L. Kirby, R. L. Barlow, J. R. Bloomquist // Brain Res. - 1998. - V. 788. - P. 215—222.

238. Wu, J. Q. Altered BDNF is correlated to cognition impairment in schizophrenia patients with tardive dyskinesia / J. Q. Wu, C. Chen da, Y. L. Tan, S. P. Tan, L. Hui, M. H. Lv, J. C. Soares, X. Y. Zhang // Psychopharmacol-ogy (Berl). - 2015. - Jan. - V. 232 (1). - P. 223—232.

239. Wu, J. Q. Cognition impairment in schizophrenia patients with tardive dyskinesia: association with plasma superoxide dismutase activity / J. Q. Wu, C. Chen da, Y. L. Tan, S. P. Tan, Z. R. Wang, M. H. Xiu, F. D. Yang, X. Y. Zhang // Schizophr. Res. - 2014. - Jan. - V. 152 (1). -P. 210—216.

240. Wu, J. Q. Free radicals, antioxidant defense systems, and schizophrenia / J. Q. Wu, T. R. Kosten, X. Y. Zhang // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2013. - Oct. 1. - V. 46. - P. 200—206.

241. Xiang, Y. T. Tardive dyskinesia in the treatment of schizophrenia: the findings of the Research on Asian Psychotropic Prescription Pattern (REAP) survey (2001—2009) / Y. T. Xiang, C. Y. Wang, T. M. Si, E. H. Lee, Y. L. He, G. S. Ungvari, H. F. Chiu, S. Y. Yang, M. Y. Chong, C. H. Tan, E. H. Kua, S. Fujii, K. Sim, K. H. Yong, J. K. Trivedi, E. K. Chung, P. Udomratn, K. Y. Chee, N. Sartorius, N. Shinfuku // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 2011. - Jun. - V. 49 (6). - P 382—387.

242. Xiu, M. H. Decreased serum BDNF levels in chronic institutionalized schizophrenia on long-term treatment with typical and atypical antipsychot-ics / M. H. Xiu, L. Hui, Y. F. Dang, T. D. Hou, C. X. Zhang, Y. L. Zheng, C. da Chen, T. R. Kosten, X. Y. Zhang // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2009. - V. 33. - P. 1508—1512.

243. Yang, Y. Q. Decreased serum brain-derived neurotrophic factor levels in schizophrenic patients with tardive dyskinesia / Y. Q. Yang, S. Sun, Y. Q. Yu, W. J. Li, X. Zhang, M. H. Xiu, C. da Chen, F. De Yang, H. Liu, C. Li, T. R. Kosten, X. Y. Zhang // Neurosci. Lett. - 2011. - V. 502. -P. 37—40.

244. Yao, J. K. Antioxidants, redox signaling, and pathophysiology of schizophrenia: an integrative view / J. K. Yao, M. S. Keshavan // Antioxid. Redox. Signal. - 2011. - V. 15. - P. 2011—2035.

245. Yassa, R. Gender differences in tardive dyskinesia: A critical review if the literature / R. Yassa, D. V. Jeste // Schizophr. Bull. - 1992. - V. 18. -P. 701—715.

246. Ye, M. Prevalence of tardive dyskinesia in chronic male inpatients with schizophrenia on long-term clozapine versus typical antipsychotics / M. Ye, W. Tang, L. Liu, F. Zhang, J. Liu, Y. Chen, C. Chen da, Y. L. Tan, F. D. Yang, M. Hong Xiu, L. Hui, M. H. Lv, J. C. Soares, X. Y. Zhang // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2014. - Nov. - V. 29 (6). - P. 318—321.

247. Yoshida, K. Tardive dyskinesia in relation to estimated dopamine D2 receptor occupancy in patients with schizophrenia: analysis of the CATIE data / K. Yoshida, R. R. Bies, T. Suzuki, G. Remington, B. G. Pollock, Y. Mizuno, M. Mimura, H. Uchida // Schizophr. Res. - 2014. - Mar. -V. 153 (1—3). - P. 184—188.

248. Zhang, J. P. Pharmacogenetics and Antipsychotics: Therapeutic Efficacy and Side Effects Prediction / J. P. Zhang, A. K. Malhotra // Expert Opin. Drug. Metab. Toxicol. - 2011. - V. 7, № 1. - P. 9—37.

249. Zhang, X. Y. Oxidative stress and therapeutic implications in psychiatric disorders / X. Y. Zhang, J. K. Yao // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. - 2013. - V. 46. - P. 197— 199.

250. Zhang, X. Y. Disrupted antioxidant enzyme activity and elevated lipid peroxidation products in schizophrenic patients with tardive dyskinesia / X. Y. Zhang, Y. L. Tan, D. F. Zhou, L. Y. Cao, G. Y. Wu, C. N. Haile, T. A. Kosten, T. R. Kosten // J. Clin. Psychiatry. - 2007. - May. - V. 68 (5). - P. 754—760.

251. Zink, M. Glutamatergic agents for schizophrenia: current evidence and perspectives / M. Zink, C. U. Correll // Expert. Rev. Clin. Pharmacol. -2015. - V. 8 (3). - P. 335—352.

Список иллюстративного материала

Список рисунков

Рисунок 1 Механизм преобразования дофамина...................... 25

Рисунок 2 Схема проведения иммунофлуоресцентного анализа ... 50 Рисунок 3 Распределение пациентов в зависимости от длительности заболевания................................................... 59

Рисунок 4 Семейное положение исследуемых пациентов............ 60

Рисунок 5 Распределение пациентов в зависимости от социальной принадлежности................................................ 60

Рисунок 6 Распределение пациентов в зависимости от частоты

госпитализации в психиатрический стационар........... 62

Рисунок 7 Распределение пациентов в зависимости от длительности приёма антипсихотической терапии................ 63

Рисунок 8 Распределение пациентов с тардивной дискинезией и без двигательных расстройств в зависимости от длительности заболевания........................................... 65

Рисунок 9 Частота госпитализаций у больных с тардивной дискинезией и без двигательных расстройств...................... 68

Рисунок 10 Распределение пациентов с орофациолингвальной

дискинезией в зависимости от длительности заболевания ......................................................................... 72

Рисунок 11 Распределение пациентов с орофациолингвальной

дискинезией в зависимости от частоты госпитализации 74 Рисунок 12 Частота госпитализации пациентов с тораколюмбаль-

ной дискинезией....................................................... 78

Рисунок 13 Частота госпитализации в психиатрический стационар

пациентов с сочетанной тардивной дискинезией......... 82

Рисунок 14 Спектр молекул средней массы у больных шизофренией и здоровых лиц..................................................... 88

Рисунок 15 Спектр молекул средней массы в пересчёте на коэффициенты у больных шизофренией и здоровых лиц..... 89

Рисунок 16 Распределение пациентов в зависимости от уровня антиядерных антител к денатурированной и нативной ДНК относительно физиологической нормы (25 МЕ/1) ... 90 Рисунок 17 Концентрация кортизола (нмоль/л) в сыворотке крови

больных шизофренией и здоровых лиц...................... 91

Рисунок 18 Активность каталазы (нмоль/мин/мл) в сыворотке крови

у больных шизофренией и здоровых лиц................... 91

Рисунок 19 Концентрация глутамата (мкмоль/л) в сыворотке крови

у больных шизофренией и здоровых лиц.................... 92

Рисунок 20 Уровень антител к нативной и денатурированной ДНК

у больных без тардивной дискинезии......................... 93

Рисунок 21 Уровень антител к нативной и денатурированной ДНК у

пациентов с двигательными нарушениями................ 93

Рисунок 22 Активность каталазы (нмоль/мин/мл) в сыворотке крови пациентов с экстрапирамидными расстройствами и без

дискинезии............................................................... 96

Рисунок 23 Концентрация глутамата (мкмоль/л) в сыворотке крови у больных шизофренией с тардивной дискинезией и

без двигательных расстройств................................... 97

Рисунок 24 Активность каталазы (нмоль/мин/мл) в сыворотке крови больных шизофренией с разными видами тардивной

дискинезии............................................................. 106

Рисунок 25 Гипотетическая схема механизмов развития лекарственно-индуцированной тардивной дискинезии у больных шизофренией на фоне длительной фармакотерапии (по литературным данным и результатам собственных исследований) 132

Список таблиц

Таблица 1 Антипсихотики, применявшиеся при лечении пациентов

исследуемой выборки............................................... 47

Таблица 2 Возраст начала заболевания у пациентов исследуемой

выборки.................................................................. 58

Таблица 3 Распределение больных шизофренией в зависимости

от уровня их образования.......................................... 59

Таблица 4 Баллы по шкале PANSS у больных шизофренией........ 61

Таблица 5 Распространенность тардивной дискинезии у мужчин

и женщин.................................................................. 63

Таблица 6 Средний возраст больных шизофренией с тардивной

дискинезией и без неё............................................... 64

Таблица 7 Семейное положение пациентов с тардивной дискинезией и без неё.......................................................... 66

Таблица 8 Социальный статус больных в основной группе и группе сравнения.......................................................... 66

Таблица 9 Ведущая симптоматика в основной группе и группе

сравнения................................................................. 67

Таблица 10 Баллы по шкале PANSS у пациентов с тардивной дискинезией и больных без неё....................................... 67

Таблица 11 Длительность приема антипсихотической терапии

больными с тардивной дискинезией и без двигательных

расстройств.............................................................. 69

Таблица 12 Режим приема препаратов пациентами с тардивной

дискинезией и без неё............................................... 70

Таблица 13 Распределение пациентов с орофациолингвальной

дискинезией в зависимости от возраста начала заболевания ..................................................................... 71

Таблица 14 Распределение больных с орофациолингвальной дискинезией в зависимости от уровня образования.......... 72

Таблица 15 Семейное положение больных с орофациолингвальной

дискинезией............................................................ 72

Таблица 16 Социальный статус больных с орофациолингвальной

дискинезией............................................................ 73

Таблица 17 Ведущая симптоматика у больных с орофациолингвальной дискинезией................................................ 73

Таблица 18 Баллы по шкале PANSS у пациентов с орофациолингвальной дискинезией и больных без неё................... 74

Таблица 19 Длительность приема антипсихотической терапии пациентами с орофациолингвальной дискинезией............... 75

Таблица 20 Возраст начала заболевания у пациентов с тораколю-

мбальной дискинезией........................................... 75

Таблица 21 Длительность заболевания у пациентов с тораколюм-

бальной дискинезией................................................ 76

Таблица 22 Распределение больных с тораколюмбальной дискинезией в зависимости от уровня их образования............ 76

Таблица 23 Семейное положение больных с тораколюмбальной

дискинезией............................................................ 77

Таблица 24 Социальный статус больных с тораколюмбальной дискинезией ................................................................. 77

Таблица 25 Ведущая симптоматика у больных с тораколюмбальной

дискинезией............................................................ 77

Таблица 26 Распределение пациентов с тораколюмбальной дискинезией в зависимости от длительности приёма антипси-

хотиков................................................................... 79

Таблица 27 Возраст начала заболевания у пациентов с сочетанной

тардивной дискинезией............................................. 80

Таблица 28 Распределение больных с сочетанной дискинезией в

зависимости от уровня их образования....................... 80

Таблица 29 Семейное положение больных с сочетанной дискинезией ........................................................................ 81

Таблица 30 Ведущая симптоматика у пациентов с сочетанной дискинезией ................................................................. 81

Таблица 31 Сравнительная характеристика приёма антипсихотической терапии........................................................ 83

Таблица 32 Распределение пациентов с сочетанной дискинезией в

зависимости от длительности приёма антипсихотиков ... 84 Таблица 33 Спектр молекул средней массы в сыворотке крови

больных с тардивной дискинезией и без двигательных

расстройств............................................................ 94

Таблица 34 Концентрация кортизола (нмоль/л) в сыворотке крови больных шизофренией с тардивной дискинезии и без

неё.......................................................................... 95

Таблица 35 Спектр молекул средней массы в сыворотке крови

больных шизофренией с разными видами тардивной

дискинезии............................................................... 104

Таблица 36 Распределение пациентов с разными видами дискинезии в зависимости от уровня антител к нативной ДНК

относительно физиологической нормы...................... 104

Таблица 37 Распределение пациентов с разными видами дискинезии в зависимости от уровня антител к денатурированной ДНК относительно физиологической нормы 105 Таблица 38 Концентрация кортизола (нмоль/л) в сыворотке крови больных шизофренией с разными видами тардивной

дискинезии............................................................... 105

Таблица 39 Концентрация глутамата (мкмоль/л) в сыворотке крови у больных шизофренией с разными видами тардивной дискинезии............................................................... 106

Таблица 40 Распределение генотипов и аллелей полиморфизмов

гена GRIN2A у больных шизофренией и здоровых лиц .. 109 Таблица 41 Отношение шансов для генотипов и аллелей полиморфизмов гена GRIN2A у больных шизофренией........... 109

Таблица 42 Распределение генотипов и аллелей полиморфизма гена SLC1A2 (rs4354668) у больных шизофренией и

здоровых лиц............................................................ 110

Таблица 43 Отношение шансов для генотипов и аллелей полиморфизма гена SLC1A2 (rs4354668) у больных шизофренией лиц.................................................................. 110

Таблица 44 Распределение генотипов и аллелей полиморфизмов гена GRIN2A у больных шизофренией с тардивной дискинезией и без двигательных расстройств.................. 111

Таблица 45 Отношение шансов для генотипов и аллелей полиморфизмов гена GRIN2A у больных с тардивной дискинезией ........................................................................ 112

Таблица 46 Распределение генотипов и аллелей полиморфизма

rs4354668 гена SLC1A2 у больных шизофренией с тардивной дискинезией и без двигательных расстройств ... 112 Таблица 47 Отношение шансов для генотипов и аллелей полиморфизма rs4354668 гена SLC1A2 на возможность развития тардивной дискинезии........................................ 113

Таблица 48 Распределение генотипов и аллелей полиморфизмов гена GRIN2A у больных шизофренией в зависимости от

пола........................................................................ 113

Таблица 49 Влияние генотипов и аллелей полиморфизмов гена

GRIN2A на возможность развития шизофрении в зависимости от пола........................................................ 114

Таблица 50 Распределение генотипов и аллелей полиморфизма rs4354668 гена SLC1A2 у больных шизофренией в зависимости от пола.................................................... 114

Таблица 51 Влияние генотипов и аллелей полиморфизма

rs4354668 гена SLC1A2 на возможность развития шизофрении в зависимости от пола............................... 115

Таблица 52 Распределение генотипов и аллелей полиморфизмов гена GRIN2A в зависимости от пола у больных шизофренией с тардивной дискинезией 115

Таблица 53 Влияние генотипов и аллелей полиморфизмов гена

GRIN2A на развитие шизофрении c тардивной дискинезии в зависимости от пола......................................... 116

Таблица 54 Распределение генотипов и аллелей полиморфизма rs4354668 гена SLC1A2 в зависимости от пола у больных шизофренией с двигательных расстройств........... 116

Таблица 55 Влияние генотипов и аллелей полиморфизма гена SLC1A2 (rs4354668) на развитие шизофрении с тардивной дискинезии в зависимости от пола.................. 117