Гиперпролактинемия как побочный эффект антипсихотической терапии при шизофрении: клинические особенности и роль полиморфизмов генов метаболизма дофамина и серотонина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.06, кандидат наук Тигунцев Владимир Владимирович

• Тигунцев Владимир Владимирович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Тигунцев Владимир Владимирович

Введение

Глава 1. КЛИНИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АНТИПСИХОТИК-ИНДУЦИРОВАННОЙ

ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ (Обзор литературы)

1.1. Фармакотерапия шизофрении как причина развития гиперпролактинемии

1.2. Гиперпролактинемия: клинические особенности и современные подходы к диагностике

1.3. Механизмы формирования гиперпролактинемии

1.4. Фармакогенетические исследования антипсихотик-индуцированной

гиперпролактинемии

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация исследования и этические аспекты

2.2. Объект исследования и характеристика обследованных лиц

2.3. Материал исследования

2.4. Методы исследования

2.4.1. Клинические методы исследования

2.4.2. Количественный метод измерения содержания сывороточного пролактина

2.4.3. Выделение ДНК из лейкоцитов венозной крови

2.4.4. Определение полиморфных вариантов генов ферментов синтеза и метаболизма дофамина и серотонина: СОМТ,, ТРН1, ТРН2, МАОА и МАОВ

2.5. Методы статистического анализа

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С

ШИЗОФРЕНИЕЙ И АНТИПСИХОТИК-ИНДУЦИРОВАННОЙ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЕЙ

3.1. Клинические характеристики больных шизофренией исследуемой выборки

3.2. Социо-демографические и клинические характеристики больных шизофренией исследуемой выборки в зависимости от наличия/отсутствия гиперпролактинемии

3.3. Антипсихотик-индуцированная гиперпролактинемия у больных шизофренией: клинические проявления и половые различия

3.4. Гиперпролактинемия у больных шизофренией, получающих галоперидол и рисперидон: клинико-социальный аспект

Глава 4. ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АНТИПСИХОТИК-

ИНДУЦИРОВАННОЙ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

4.1. Генетические аспекты клинических проявлений шизофрении

4.2. Сравнение групп пациентов с гиперпролактинемией и без побочного эффекта

Глава 5. МЕТОД ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ АНТИПСИХОТИК-ИНДУЦИРОВАННОЙ

ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

Заключение

Практические рекомендации

Выводы

Список сокращений

Список литературы

Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гиперпролактинемия как побочный эффект антипсихотической терапии при шизофрении: клинические особенности и роль полиморфизмов генов метаболизма дофамина и серотонина»

ВВЕДЕНИЕ

По статистике ВОЗ, распространённость шизофрении в популяции составляет около 1% (Ша Б. й а1., 2010). Это заболевание является социально значимым, поскольку имеет хронический характер и ведёт к инвалидизации и социальной дезадаптации (Тиганов А. С., 1999; Семке А.В. и соавт., 2015; Шмуклер А.Б., 2017; Автенюк А.С. и соавт., 2018; Корнетова Е.Г. и соавт., 2018).

Основной группой психофармакологических средств, применяемых для лечения шизофрении, являются антипсихотические препараты (Авруцкий Г. Я., 1988; Горобец Л.Н., Мазо Г.Э., 2017; Краснов В.Н. и соавт., 2007; Мосолов С.Н., 2002, 2018; Иванов М.В. и соавт., 2018). Терапевтический эффект данных препаратов осуществляется за счёт влияния на нейромедиаторные рецепторы головного мозга, однако при этом могут зачастую развиваться и побочные эффекты применяемой терапии, в том числе и повышение уровня пролактина. Антипсихотик-индуцированная гиперпролактинемия (ГПРЛ) существенно снижает качество жизни пациентов (Горобец Л.Н. с соавт., 2016).

Генетическая составляющая вносит значительный вклад в формирование побочных эффектов фармакотерапии (Насырова Р.Ф. и соавт., 2015; Сычёв Д.А., Андреянова М.А., 2016; Кибитов А.О. и соавт., 2017, 2018). Индивидуальные особенности определяют скорость метаболизма лекарственных препаратов и ответ на терапию, в связи с чем разработка персонализированной терапии с применением фармакогенетических подходов является актуальной научной задачей клинической и биологической психиатрии.

Степень разработанности темы исследования

Исследование клинических особенностей больных шизофренией, получающих антипсихотическую терапию, и факторов риска нейролептической гиперпролактинемии получило развитие в основном с началом применения новых атипичных антипсихотических препаратов в психофармакотерапии шизофрении. Это связано с тем, что основное число побочных эффектов атипичных антипсихотиков при их использовании реализуется по нейроэндокринному механизму (Горобец Л.Н. и соавт., 2007; Иванов М.В., Чомский А.Н., 2012; Кибитов А.О., Мазо Г.Э., 2018; Юнилайнен О.А., Доровских И.В., 2013; Hamner M.B., Arana G.W., 1996; Peuskens J. et al. 2014).

Гиперпролактинемия представляет собой сложный побочный эффект, в основе которого может лежать множество клинико-терапевтических, конституциональных, фармакологических и фармакогенетических факторов. Антипсихотик-индуцированная гиперпролактинемия развивается вследствие блокады Б2-дофаминовых рецепторов и угнетения дофаминергической передачи в тубероинфундибулярной зоне головного мозга.

Полиморфизмы в генах метаболизма дофамина и серотонина могут влиять на концентрацию указанных нейромедиаторов, а также на активность передачи сигналов в головном мозге, что, в свою очередь, влияет на выраженность клинических проявлений гиперпроактинемии и качество жизни пациентов.

Фармакогенетические исследования гиперпролактинемии,

ассоциированные с антипсихотической терапией, немногочисленны (Reynolds et al., 2016). Так, была обнаружена ассоциация между повышенным уровнем пролактина и полиморфизмом DRD2 (-141 C Ins/Del) в индийской популяции (Alladi C.G., 2017), в то же время ассоциаций уровня

сывороточного пролактина с полиморфизмом 5HTR2C (-759 C>T) выявлено не было. Был проведён мета-анализ публикаций на тему исследования роли полиморфизмов генов дофаминовых рецепторов в формировании уровня сывороточного пролактина на фоне терапии рисперидоном (Ma L. et al., 2019), по итогам которого было показано, что между носителями различных вариантов полиморфизма TaqlA существуют статистически значимые различия в уровнях пролактина сыворотки крови. Это подтверждает другой мета-анализ, также проведённый в отношении полиморфизма TaqlA гена DRD2 (Miura I. et al., 2016). Ряд работ демонстрирует ассоциации гиперпролактинемии с полиморфными вариантами генов нейромедиаторных рецепторов, гена пролактина, генов системы цитохромов (Вялова Н.М. и соавт., 2014; Ivanova S.A. et al., 2017; Fedorenko O.Yu. et al., 2017). Отдельные исследования касались полиморфизмов генов ферментов метаболизма дофамина. C. Y. Chen с соавт. (2016) по результатам своей работы сделали вывод, что полиморфизм rs4680 гена СОМТ у пациентов с шизофренией, принимавших амисульприд, связан с реакцией на лечение в отношении негативных симптомов и изменений уровня сывороточного пролактина.

В целом большая часть имеющихся на данный момент фармакогенетических публикаций сосредоточена на исследовании генов рецепторов дофамина и серотонина - основных нейромедиаторов, которые вовлечены в метаболизм пролактина и механизмы действия антипсихотиков, в то время как полиморфизмы генов ферментов метаболизма дофамина и серотонина практически не исследовались на роль в предрасположенности к развитию ГПРЛ на фоне терапии антипсихотическими препаратами. Клинические особенности и факторы риска ГПРЛ на данный момент исследованы не достаточно глубоко.

Таким образом, является обоснованным выявление клинических особенностей течения гиперпролактинемии и изучение полиморфных вариантов генов ферментов, участвующих в метаболизме дофамина и

серотонина, что может внести вклад в понимание механизмов возникновения гиперпролактинемии и позволит использовать выявленные особенности для прогноза риска её развития и осуществления индивидуального подхода к терапевтической тактике.

Цель исследования

Изучение факторов риска развития и клинических особенностей гиперпро-лактинемии на фоне антипсихотической терапии у больных шизофренией и выявление роли полиморфизмов генов метаболизма дофамина и серотонина в формировании данного побочного эффекта, а также их вклада в клиническую гетерогенность шизофрении.

Задачи исследования

1. Определить частоту встречаемости и факторы риска синдрома гиперпролактинемии у больных шизофренией, находящихся в стационаре и принимающих антипсихотическую терапию.

2. Выявить клинические особенности гиперпролактинемии на фоне антипсихотической терапии при шизофрении.

3. Исследовать вклад молекулярно-генетических особенностей генов ферментов синтеза и метаболизма дофамина и серотонина в клиническую гетерогенность шизофрении и установить возможные ассоциации полиморфных вариантов генов СОМТ, МАОА, МАОВ, ТРН1, ТРН2 с ведущей симптоматикой шизофрении (позитивной, негативной) и возрастом начала шизофрении у пациентов славянской национальности, проживающих в регионе Сибири.

4. Выявить у больных шизофренией возможные ассоциации между по-лиморфными вариантами генов метаболизма дофамина и серотонина СОМТ, МАОА, МАОВ, генов фермента синтеза серотонина ТРН1, ТРН2 и формированием гиперпролактинемии.

5. Разработать способ прогнозирования риска развития гиперпролактинемии на фоне антипсихотической терапии шизофрении с учетом половозрастных, клинических, терапевтических и генетических факторов.

Научная новизна исследования

Проведённое исследование позволило выявить клинические особенности и факторы риска гиперпролактинемии на фоне антипсихотической терапии при шизофрении среди населения славянской национальности региона Сибири.

В результате проведённого генотипирования впервые выявлены ассоциации полиморфных вариантов гена ТPН1 и МАОА с ведущей симптоматикой шизофрении и возрастом начала шизофрении в славянской популяции региона Сибири. Также в данной популяции впервые выявлены ассоциации различных полиморфных вариантов генов СОМТ и МАОА с гиперпролактинемией, а также полиморфных вариантов генов МАОА и МАОВ с содержанием пролактина в крови на фоне терапии антипсихотическими препаратами.

Разработана прогностическая модель риска развития гиперпролактинемии на фоне антипсихотической терапии при шизофрении, в которую вошли в качестве значимых факторов показатели пола, возраста, среднесуточная доза антипсихотических средств, выраженная в хлорпромазиновом эквиваленте, и полиморфные варианты генов СОМТ и ТРН2.

Теоретическая и практическая значимость

Выявленные клинические особенности течения гиперпролактинемии, связанные с полом, имеют значение с учётом широкого использования различных антипсихотических препаратов в настоящее время и

необходимости ещё на ранних стадиях терапии иметь возможность прогнозирования отдалённых неблагоприятных эффектов лечения. Полученные результаты демонстрируют важность исследуемых полиморфных вариантов в развитии гиперпролактинемии для разработки новых персонифицированных фармакогенетических подходов к прогнозированию гиперпролактинемии. Разработанный способ прогноза развития гиперпролактинемии на фоне антипсихотической терапии при шизофрении позволяет в перспективе выделить группы лиц повышенного риска развития данного побочного эффекта для наблюдения этих пациентов уже на начальных этапах фармакотерапии и предотвратить неблагоприятную тенденцию в динамике лечения.

Запатентована база данных «Клинические и фармакогенетические характеристики больных шизофренией с антипсихотик-индуцированной гиперпролактинемией», которая предназначена для применения в научных и практических исследованиях.

Разработано пособие для врачей «Гиперпролактинемия у больных шизофренией: модель прогноза с применением генетического тестирования».

Основные результаты диссертационной работы включены в программу обучения ординаторов и аспирантов НИИ психического здоровья Томского НИМЦ и в учебные программы студентов, клинических ординаторов и врачей-психиатров кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России. Результаты внедрены в лечебно-реабилитационный процесс отделения эндогенных расстройств НИИ психического здоровья Томского НИМЦ. Полученные новые данные в дальнейшем могут служить теоретической базой для разработки принципиально новых методов прогноза риска развития гиперпролактинемии на фоне антипсихотической терапии. Их применение в практическом здравоохранении будет способствовать

улучшению качества оказания специализированной психиатрической помощи.

Методология и методы исследования

Методология исследования основана на биопсихосоциальной модели шизофрении. Было сформировано две группы пациентов: больные шизофренией с гиперпролактинемией и пациенты без побочных эффектов, а также контрольная группа (для генетических исследований) психически и соматически здоровых лиц.

Был применён комплекс методов: психопатологических, параклинических, молекулярно-генетических и статистических. Основные методы исследования: клинико-психопатологический; психометрическая оценка с использованием шкал; лабораторные (измерение концентрации пролактина в сыворотке крови иммуноферментным методом; выделение ДНК стандартными методами; определение аллельных вариантов исследуемых генов методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (real-time PCR)); методы статистической обработки данных.

Положения, выносимые на защиту

1. Факторами риска развития гиперпролактинемии являются женский пол, молодой возраст, меньшая длительность заболевания и фармакологический профиль препарата.

2. Клинические особенности антипсихотик-индуцированной гиперпролактинемии у больных шизофренией ассоциированы с половыми различиями и классом применяемого антипсихотического препарата.

3. Определённые полиморфные варианты генов ферментов метаболизма и синтеза дофамина и серотонина ассоциированы с развитием

шизофрении (МАОА, МАОВ), ведущей симптоматикой (ТРН1), гиперпролактинемией (СОМТ, МАОА) и уровнем пролактина (МАОА, МАОВ) в сыворотке крови у больных шизофренией.

4. В прогностической модели на риск развития гиперпролактинемии на фоне антипсихотической терапии оказывают влияние показатели пола, возраста, суточной дозировки препаратов, выраженной в хлорпромазиновом эквиваленте, и носительство определённых генотипов полиморфных вариантов в генах СОМТ и ТРН2.

Апробация результатов

Высокая степень достоверности результатов, представленных в диссертации, обоснована достаточным объёмом исследуемых выборок пациентов, применением современных методов и высокотехнологического оборудования и подтверждена адекватными методами статистической обработки.

Основные результаты исследования представлены на четырнадцатой Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск, 2017); на одиннадцатой научной конференции «Генетика человека и патология» (Томск, 2017); на первой Российской зимней Школе молодых учёных и врачей по фармакогенетике и персонализированной терапии (Москва, 2018); на четвёртой Российской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2018), на XV международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, 2019), на конференции МуСопГегепее «Переход к персонализированной медицине: использование генетики в клинической практике» (Томск, 2019); на межрегиональной научно-практической конференции «Психиатрия и наркология в эпоху новых социальных вызовов» (Кемерово, 2019); на XII Международной

мультиконференции «Bioinformatics of Genome Régulation and Structure/Systems Biology» (Новосибирск, 2020)..

Исследования поддержаны грантом РФФИ № 17-29-06035 «Новые подходы к фармакогенетике антипсихотик-индуцированной гиперпролактинемии у больных шизофренией» (2017-2020).

Публикация результатов исследования

По теме диссертационного исследования опубликовано 15 работ, в том числе 7 статей в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, монография, пособие для врачей, свидетельство о регистрации базы данных.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, практических рекомендаций, выводов, списка использованной литературы, приложений. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 58 таблицами. Список литературы содержит 200 источников, из них 45 отечественных и 155 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1

КЛИНИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АНТИПСИХОТИК-ИНДУЦИРОВАННОЙ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

(Обзор литературы)

1.1. Фармакотерапия шизофрении как причина развития

гиперпролактинемии

Основным способом лечения шизофрении является длительная антипсихотическая терапия, которая улучшает долгосрочный прогноз заболевания и способствует его переходу в состояние ремиссии (Семке А.В. и соавт., 2004, 2009; Tandon R., 2011; Мосолов С.Н., 2012).

Экспериментальные и клинические данные указывают на участие молекулярно-биологических механизмов в патогенезе психических расстройств, основными из которых являются нарушения в функционировании нейромедиаторных систем мозга (Muller N., Schwarz M., 2006; Иванова С.А., Бохан Н.А., 2018). Для классических антипсихотиков основным механизмом терапевтического действия (особенно направленного на терапию позитивной психотической симптоматики) является блокада дофаминовых Б2-рецепторов (Dean B., Scarr E., 2004). Высокопотентные типичные антипсихотические препараты обладают высокой аффинностью к дофаминовым D2-рецепторам, что принято считать причиной их высокой антипсихотической активности. Однако с блокадой дофаминовых рецепторов связан ряд побочных эффектов, характерных для данной группы препаратов, в первую очередь к ним относится высокий риск возникновения экстрапирамидных нарушений. Патофизиологические механизмы развития этих нарушений недостаточно изучены, но, по-видимому, их возникновение связано со сниженной дофаминергической передачей в базальных ганглиях передних отделов головного мозга.

Развитие тех или иных клинических эффектов блокады D2-дофаминовых рецепторов зависит от воздействия на различные дофаминергические пути в ЦНС. Угнетение передачи импульсов в мезолимбической системе вызывает антипсихотический эффект, в нигростриальной области - экстрапирамидные побочные эффекты (нейролептический псевдопаркинсонизм), а в тубероинфундибулярной зоне -нейроэндокринные нарушения, в том числе гиперпролактинемию.

Как известно, конвенциональные антипсихотики вызывают гиперпролактинемию примерно у 40-90 % пациентов, поскольку их действие направлено строго на блокаду D2-дофаминовых рецепторов (Mittal S. et al., 2017).

Атипичные антипсихотические препараты стали важной частью современного психиатрического сервиса благодаря их эффективности в отношении негативных симптомов шизофрении и низкой частоты возникновения экстрапирамидных нарушений (Хасан А. и др., 2013; Jeong H, Lee M., 2013). Многие атипичные антипсихотики (клозапин, рисперидон, оланзапин, сертиндол и зипрасидон) являются мощными антагонистами 5-НТ2-рецепторов. По мнению некоторых исследователей, блокада 5-НТ2-рецепторов объясняет влияние атипичных антипсихотических препаратов на негативную симптоматику и нарушения мышления. Кроме того, считается, что при определённом уровне блокады D2-рецепторов антагонистическое воздействие на 5-НТ2-рецепторы приводит к антипсихотическому эффекту (Карлсон А., Лекрубье И., 2004). Однако этот механизм действия не может быть универсальным, так как некоторые атипичные антипсихотики, например, кветиапин, обладают низкой аффинностью к 5-НТ2-рецепторам (Gardner D.M. et al., 2005).

Атипичные антипсихотики влияют и на другие нейротрансмиттерные системы. Клозапин взаимодействует с гистаминовыми Н1, ацетилхолиновыми, мускариновыми М1 и а1-адренорецепторами

(Baldessarini R.J., Tarazi F.I., 2001). Оланзапин обладает значительной М1- и средней HI-аффинностью, имеет большее сродство к серотониновым 5-НТ2 рецепторам, чем к дофаминовым (Арана Д., Розенбаум Д., 2004). Рисперидон - мощный антагонист 5-НТ2А-, D2- и а1-рецепторов (Дробижев М.Ю., Овчинников А.А., 2010). Зипрасидон является агонистом 5-HT1A-рецепторов, что может уменьшать тревожность и депрессивность, и оказывает среднее ингибирующее действие на инактивацию нейронального транспорта серотонина (Goodnick P.J., 2001). Кветиапин при относительно слабом сродстве к дофаминовым D1- и D2- рецепторам проявляет более высокое сродство к серотониновым 5-HT2A, ai- и а2-адренергическим, гистаминовым H1 рецепторам (Nemeroff C. et al., 2002). Амисульприд является антипсихотиком, который селективно связывается с подтипами D2/D3 дофаминергических рецепторов, в отличие от классических и других атипичных антипсихотиков этот препарат не имеет сродства к серотониновым, Ш-гистаминовым, a-адренергическим и холинергическим рецепторам (Seeman P., 2011). Наличие атипичного фармакологического профиля может служить объяснением антипсихотического действия высоких доз амисульприда (блокада постсинаптических дофаминовых рецепторов) и его эффективности в отношении негативных симптомов при назначении в низких дозах (результат блокады пресинаптических дофаминовых рецепторов) (Аведисова А.С., Ястребов Д.В., 2006).

Низкий риск возникновения ЭПС при использовании некоторых современных антипсихотических препаратов (клозапина, оланзапина, зипрасидона) связан с их большей аффинностью к 5-HT2A-рецепторам, чем к дофаминовым D2-рецепторам (Meitzer H.Y. et al., 2012). Низкий риск возникновения ЭПС может быть связан также с антихолинергическими свойствами некоторых современных препаратов, например клозапина и оланзапина (Baldessarini R.J., Tarazi F.I., 2001).

Тем не менее Leucht и соавт. показали в своём мета-анализе, что

большинство атипичных нейролептиков значительно повышает уровень пролактина в сыворотке крови (Leucht S. Et al., 2013). Частичные агонисты дофаминовых рецепторов (арипипразол) нормализуют дофаминергическую передачу нервных импульсов, уменьшая её при гиперфункции D2-рецепторов и увеличивая при гипофункции. Это может быть использовано для коррекции гиперпролактинемии при лечении атипичными антипсихотиками, как продемонстрировали в своём плацебо-контролируемом исследовании Raghuthaman и соавт. (Raghuthaman G. et al., 2015).

Частота и выраженность нейроэндокринных побочных эффектов при лечении атипичными антипсихотиками обычно выше, однако их преимуществом является более высокий уровень безопасности в отношении лекарственно-индуцированных двигательных нежелательных явлений, чем при использовании конвенциональных антипсихотиков (Petit A. et al., 2003; Краснов В.Н. и др., 2007; Johnsen E. et al., 2008).

Эффект гиперпролактинемии в большей или меньшей мере свойственен практически каждому нейролептику (Hamner M.B., Arana G.W., 1998; Dickson R.A. et al., 2000; Tewksbury A., Olander A., 2016, Gault J.M., Nussbaum A.M., 2018). Препараты, в наибольшей степени повышающие пролактин, - рисперидон, сульпирид, амисульприд (Haddad PM, Wieck A., 2004; Frighi V. et al., 2016). Распространённость гиперпролактинемии у пациентов, получающих оланзапин, составляет 3,5%, кветиапин - 4,4%, амисульприд 39,9%. У женщин развитию гиперпролактинемии также способствуют тиоридазин, перициазин и трифлуоперазин. Клозапин и кветиапин незначительно влияют на уровень пролактина. Арипипразол, являясь частичным агонистом D2-рецепторов, редко вызывает повышение пролактина до 4% (Kanba S. et al., 2014; Madhusoodanan S. et al., 2010; Szarfman A. et al., 2006). В зарубежной литературе встречается разделение антипсихотических препаратов на «повышающие пролактин» (типичные

антиспихотики, рисперидон, амисульприд) и «сберегающие пролактин» (оланзапин, клозапин, арипипразол, зипразидон) (Montgomery J. et al., 2004; Kishimoto T. et al., 2008).

Распределение антипсихотиков по уровню риска развития гиперпролактинемии для подросткового возраста (по степени убывания риска) в современной литературе приводится в следующем порядке: палиперидон, рисперидон, галоперидол, оланзапин, зипразидон, кветиапин, клозапин, арипипразол (Ben Amor L., 2012); для взрослых пациентов: палиперидон, рисперидон, галоперидол, сертиндол, зипрасидон, хлорпромазин, оланзапин, азенапин, кветиапин, арипипразол (Шмуклер А.Б., 2017).

Галоперидол, как и ранее, часто используется у больных при психозах, причем установлено, что его терапевтический эффект в отношении редукции отдельных симптомов в некоторых случаях наступает быстрее, чем у атипичных антипсихотиков (Rasmussen S.A. et al., 2016). Однако галоперидол в большей степени вызывает гиперпролактинемию, чем атипичные антипсихотики, за исключением рисперидона и амисульприда (Kovacs L., Kovacs G., 2006). В одном из исследований отмечено, что уровень пролактина в сыворотке может предсказать тяжесть паркинсонизма и дискинезии у больных шизофренией, получающих галоперидол или рисперидон (Yen Y.C. et al., 2004).

Наиболее часто гиперпролактинемия встречается при лечении больных шизофренией рисперидоном (Findling R.L. et al., 2003; Anderson G.M. et al., 2007; Byerly M. et al., 2007), при применении данного препарата регистрируется до 87% случаев по данным проведённых клинических испытаний (Titusville, NJ; 2007). В это же время была выявлена связь между гиперпролактинемией, возникающей на фоне лечения рисперидоном, с ответом на терапию у больных шизофренией (Charan A. et al., 2016). Так, среди пациентов, у которых повышение уровня пролактина было более чем

на 20%, встречалось значимо больше респондеров в сравнении с больными без выраженной гиперпролактинемии.

В отношении других современных антипсихотиков, основным активным метаболитом рисперидона является палиперидон, поэтому гиперпролактинемия при его использовании возникает также часто (Kramer M. et al. 2010). На фоне лечения сертиндолом чаще наблюдается увеличение уровня пролактина в сыворотке крови у больных по сравнению с плацебо, и в то же время реже, чем при приёме галоперидола (Peuskens J. et al., 2014). При применении амисульприда также достаточно часто возможно развитие гиперпролактинемии, есть данные, что она достигает 39,9% случаев (Горобец Л.Н., 2007). Данный побочный эффект не зависит от дозы и длительности лечения. Даже в небольших дозировках (50 мг/сут) приём амисульприда чаще вызывает у больных повышение уровня пролактина в сыворотке крови, чем приём оланзапина (Peuskens J. et al., 2014).

При использовании клозапина гиперпролактинемия возникает крайне редко. Более того, его назначение при гиперпролактинемии, развившейся на фоне приёма флуфеназина, приводит к нормализации содержания пролактина в сыворотке крови (Druyts E. et al., 2016). Профиль азенапина в отношении риска развития гиперпролактинемии соответствует профилю клозапина, даже при длительной терапии не наблюдается значимого повышения уровня пролактина (Шмуклер А.Б., 2013). Кветиапин также редко приводит к развитию гиперпролактинемии. В отдельных исследованиях на фоне приёма кветиапина в начале лечения описано кратковременное повышение показателей пролактина, который в последующем снижается до уровня нормы (Юнилайнен О.А., Доровских И.В., 2013). Луразидон вызывает умеренное повышение пролактина в сыворотке крови в редких случаях, в основном это возникает при использовании высоких доз препарата, особенно в начале терапии (Melkersson K., 2005).

При назначении оланзапина также отмечается умеренное повышение уровня пролактина, гиперпролактинемия при его применении встречается по различным данным от 6 до 60% случаев (Rasmussen S.A. et al., 2016). В то же время показано, что данный препарат вызывает гиперпролактинемию чаще, чем кветиапин и клозапин, но в меньшей степени, чем рисперидон (Komossa K. et al., 2011).

При использовании арипипразола риск развития гиперпролактинемии низок (Eberhard J. et al., 2007). Арипипразол является высокопотентным частичным агонистом D2 дофаминовых рецепторов, частичным агонистом серотониновых 5-НТ1А и антагонистом серотониновых 5-НТ2А рецепторов. Он действует как функциональный антагонист D2 рецепторов в условиях повышенной дофаминовой активности, но проявляет свойства функционального агониста в условиях пониженной дофаминовой активности (Kane J.M. et al., 2009; Stroup T. S., Gray N., 2018). Иногда препарат в дозе 5 мг/сут присоединяют к базовой терапии рисперидоном с целью понижения содержания пролактина в сыворотке крови и коррекции клинических проявлений гиперпролактинемии (Potkin S.G. et al., 2003; Li X. et al., 2013; Ajmal A. et al., 2014; Ranjbar F. et al., 2015).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тигунцев Владимир Владимирович, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Аведисова, А.С. Побочные эффекты антидепрессантов, нарушение сексуальной функции / А.С.Аведисова // Психиатрия и психофармакотерапия. -2005. - № 7. - С. 1—16.

2. Автенюк А.С., Аксенова И.О., Алексеева Д.В., Ананьева Н.И., Андреев Е.В., Ахмерова Л.Р., Белан Р.М., Васильева А.В., Вид В.Д., Гасанов Р.Ф., Громыко Д.И., Гусева О.В., Емелина Д.А., Еричев А.Н., Залуцкая Н.М., Иванов М.В., Иванова С.А., Илюк Р.Д., Исаенко Ю.В., Караваева Т.А., Касьянов Е.Д., Клайман В.О., Козловский В.Л., Колесова Ю.П., Коцюбинский А.П., Кравченко И.В., Крупицкий Е.М., Липатова Л.В., Лысенко И.С., Лутова Н.Б., Ляшковская С.В., Мазо Г.Э., Макаревич О.В., Макаров И.В., Марченко О.В, Мизирова Е.Б., Моргачева Т.В., Моргунова А.М., Незнанов Н.Г., Отрощенко О.Н., Пичиков А.А., Платунов А.В., Полторак С.В., Попов М.Ю., Попов Ю.В., Прощенко С.А., Ражева М.К., Рукавишников Г.В., Рыбакова К.В., Саломатина Т.А., Семенова Н.В., Семке А.В., Сивакова Н.А., Сорокин М.Ю., Сосин Д.Н., Стулов И.К., Третьякова Г.А., Федоренко О.Ю., Фомичева М.В., Чернов П.Д., Чомский А.Н. Диагностика и лечение психических и наркологических расстройств: современные подходы. СПб.: Издательско-полиграфическая компания «Коста», 2018: 448.

3. Арана Д., Розенбаум Д. Фармакотерапия психических расстройств // Под редакцией С. Н. Мосолова. - М. БИНОМ: 2004. - 415 с.

4. Биологические методы терапии психических расстройств (доказательная медицина - клинической практике) // Под ред. С. Н. Мосолова. - М., «Политическая мысль»: 2012. - 1080 с.

5. Визгина, А.В., Проявление личностных особенностей в самоописаниях мужчин и женщин / А.В.Визгина, С.Р.Пантилеев // Вопросы психологии. -2001. - № 3. - С.91-100.

6. Вялова, Н.М. Ассоциации полиморфизмов генов CYP2D6 и HTR2C с развитием гиперпролактинемии у больных шизофренией на фоне антипсихотической терапии / Н.М.Вялова, М.В.Иванов, С.А.Иванова и соавт. // Обозрение психиатрии и медицинской психологии. - 2014. - № 3. - С.8-13.

7. Галактионова, Д.Ю. Ассоциация полиморфных маркеров генов slc18a1, tphl и reln с риском развития параноидной формы шизофрении / Д.Ю.Галактионова, А.Э.Гареева, Э.К.Хуснутдинова, Т.В.Наседкина // Молекулярная биология. - 2014. - Т. 48. - № 4. - С. 629-639.

8. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции и нейролептическая терапия. М.: Медпрактика. - 2007. - 312 с.

9. Горобец Л.Н., Литвинов А.В. Исторические аспекты и современный этап развития психонейроэндокринологии // Современные проблемы психиатрической эндокринологии. - М.: 2004. - С.6-22.

10. Горобец, Л.Н. Гиперпролактинемия при использовании антипсихотиков второго поколения: принципы профилактики, диагностики и коррекции / Л.Н.Горобец, Г.Э.Мазо // Обозрение психиатрии и медицинской психологии. - 2017. - № 1. - С. 63-69.

11. Горобец, Л.Н. Особенности формирования нейроэндокринных дисфункций у больных шизофренией в амбулаторной практике (натуралистическое исследование) / Л.Н.Горобец, В.С.Буланов, А.В.Литвинов // Фарматека. - 2016. - № S4. - С. 41-45.

12. Дробижев, М.Ю. Антипсихотики: меняем старые поколения на новую классификацию? / М.Ю.Дробижев, А.А.Овчинников // Социальная и клиническая психиатрия. - 2010. - № 2. - С. 80-87.

13. Иванов М.В., Незнанов Н.Г., Костерин Д.Н. Антипсихотики В книге: Рациональная фармакотерапия в психиатрической практике Руководство для практикующих врачей. Сер. "Рациональная фармакотерапия"; под

общ. ред. Ю.А. Александровского, Н.Г. Незнанова. М.: Литтерра, 2014. -С. 142-175.

14. Иванова С.А., Бохан Н.А. Основные нейротрансмиттерные гипотезы шизофрении В книге: Шизофрения: биопсихосоциальная модель и конституционально-биологический подход. Корнетова Е.Г., Семке А.В., Корнетов А.Н., Иванова С.А., Лобачева О.А., Семенюк К.А., Бойко А.С., Бохан Н.А. Томск: 2018. - С. 85-104.

15. Иванова, С.А. Антипсихотик-индуцированная гиперпролактинемия: фармакогенетические аспекты / С.А.Иванова, Д.З.Османова, А.С.Бойко и соавт. // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2018. - № 2 (99). -С. 21-27.

16. Иванова, С.А. Новые подходы к фармакогенетике лекарственно индуцированной гиперпролактинемии у больных шизофренией / Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М.Бехтерева // С.А.Иванова. - 2019. - № 4. - C. 21-23.

17. Карлсон А., Лекрубье И. Дофаминовая теория патогенеза шизофрении / Редактор русскоязычного издания С.Н. Мосолов. - Лондон: Издательство Taylor & Francis., 2004. - 167 с.

18. Кибитов, А.О., Фармакогенетический подход к повышению эффективности и безопасности антипсихотической фармакотерапии шизофрении / А.О.Кибитов, Д.В.Иващенко, Д.А.Сычев // Современная терапия психических расстройств. - 2017. - № 1. - С. 2-13.

19. Кибитов, А.О., Метаболические побочные эффекты атипичных антипсихотиков: межиндивидуальная вариабельность и генетический риск / А.О.Кибитов, Г.Э.Мазо // Социальная и клиническая психиатрия. - 2018. - Т. 28. - № 1. - С. 90-100.

20. Корнетова Е.Г., Бойко А.С., Бородюк Ю.Н., Семке А.В. Тардивная дискинезия у больных шизофренией: клиника и факторы риска. - Томск: Изд-во ООО "Новые печатные технологии", 2014. - 106 с.

21.Корнетова Е.Г., Семке А.В., Корнетов А.Н., Иванова С.А., Лобачёва О.А., Семенюк К.А., Бойко А.С., Бохан Н.А. Шизофрения: биопсихосоциальная модель и конституционально-биологический подход. - Томск: Изд-во ООО «Интегральный Переплёт», 2018. - 174 с.

22. Корнетова, Е.Г. Гиперпролактинемия как побочный эффект антипсихотической терапии больных шизофренией: Пособие для врачей / Корнетова Е.Г., Иванова С.А., Семке А.В. и соавт. // Томск. - 2015. - 28 с.

23. Корнетова, Е.Г. Клинические и иммунологические особенности гиперпролактинемии у пациентов с шизофренией, принимающих рисперидон / Е.Г.Корнетова, Ф.Ф.Микилев, О.А.Лобачёва и соавт. // Социальная и клиническая психиатрия. - 2016. - Т. 26. - № 1. - С. 5-11.

24. Корнетова, Е.Г. Современные вопросы и перспективы изучения шизофрении с ведущей негативной симптоматикой / Е.Г.Корнетова, А.В.Семке // Бюллетень сибирской медицины. - 2014. - Т. 13. - № 1. -С.5-13.

25. Корчагина, Н.Ю., Фармакогенетический тест в практике врача-психиатра: алгоритм принятия решений и терапевтическая тактика на примере клинического случая / Н.Ю.Корчагина, Г.Э.Мазо, А.О.Кибитов // Социальная и клиническая психиатрия. - 2019. - Т. 29. - № 2. - С.51-58.

26. Краснов В.Н., Гурович И.Я., Мосолов С.Н. Психиатрическая помощь больным шизофренией: Клиническое руководство. М.: ИД «Медпрактика», 2007. - 260 с.

27. Лобачёва, О.А. Сравнительная оценка иммуномодулирующих эффектов атипичных нейролептиков / О.А.Лобачёва // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. -2011. -№ 1. - С. 100-102.

28. Лычкова, А.Э. Пролактин и серотонин / А.Э.Лычкова, А.М.Пузиков // Вестник РАМН. - 2014. - № 1-2. - С.38-45.

29. Мосолов, С.Н. Психозы дофаминовой гиперчувствительности на современном этапе антипсихотической фармакотерапии шизофрении: что нужно знать практикующему врачу / С.Н.Мосолов // Современная терапия психических расстройств. - 2018. - № 4. - С. 41-49 DOI: 10.21265/PSYPH.2018.47.21794

30. Насырова Р.Ф., Иванов М.В., Незнанов Н.Г., Ершов Е.Е., Иващенко Д.В., Липатова Л.В., Михайлов В.А., Сосина К.А., Сосин Д.Н., Сычев Д.А., Тараскина А.Е., Хуторянская Ю.В. Введение в психофармакогенетику. - Санкт-Петербург: Издательство «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева», 2015. - 272 с.

31. Никонова, Л.В. Синдром гиперпролактинемии. Часть II. Современные критерии диагностики и лечения / Л.В.Никонова, С.В.Тишковский, Э.В.Давыдчик и соавт. // Журнал ГрГМУ. - 2016. - № 4 (56). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sindrom-giperprolaktinemii-chast-ii-sovremennye-kriterii-diagnostiki-i-lecheniya (дата обращения: 03.04.2019).

32. Овсянникова, Т.В.. Гиперпролактинемия: современные подходы к диагностике и лечению / Т.В.Овсянникова, И.О.Макаров, Д.П.Камилова, А.М.Хачатрян. // Гинекология. - 2011. - № 6. - С. 4-7.

33. Османова, Д.З. Роль генов дофаминергической системы в развитии антипсихотик-индуцированной гиперпролактинемии у больных шизофренией / Д.З. Османова, А.С. Бойко, О.Ю. Федоренко и соавт. // Психическое здоровье. - 2018. - № 5. - С. 25-27.

34. Потанин С.С., Бурминский Д.С., Морозова М.А. Гиперпролактинемия: влияние на психопатологическую симптоматику, связь с концентрацией антипсихотиков, перспективы профилактики и коррекции // XVI Съезд психиатров России. Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Психиатрия на этапах реформ: проблемы и

перспективы». Тезисы / Ответственный редактор Незнанов Н.Г. - 2015. -С. 745.

35. Семке, А.В. Биопсихосоциальные основы и адаптационно-компенсаторные механизмы шизофрении в регионе Сибири / А.В.Семке, Т.П.Ветлугина, С.А.Иванова и соавт. // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2009. - №5 (56). - С.15-20.

36. Семке, А.В. Клинические, эпидемиологические и биологические предпосылки адаптации больных шизофренией как основа персонифицированного подхода к антипсихотической терапии / А.В.Семке, О.Ю.Федоренко, О.А.Лобачёва и соавт. // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2015. - № 3 (88). - С. 19-25.

37. Семке, А.В. Терапия пациентов с резидуальной шизофренией атипичным нейролептиком сероквелем / А.В.Семке, Т.П.Ветлугина, С.А.Иванова и соавт. // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2004. - Т. 6. - №4. - С.168-173.

38. Сычёв, Д.А. 15-летний опыт проведения фармакогенетических исследований: итоги и перспективы / Д.А.Сычёв, М.А.Андреянова // Патогенез. -2016. -Т. 14. -№4.-С. 15-21.

39. Хасан, А. Руководство по биологической терапии шизофрении Всемирной федерации обществ биологической психиатрии ("^РББР)* Часть 1. Обновленная редакция 2012 г. по терапии острого приступа шизофрении и терапевтически резистентных случаев / А.Хасан, П.Фалкаи, Т.Воброк и соавт. // Современная терапия психических расстройств. -2013. -№ 1. - С. 3-40.

40. Чомский А.Н., Сосин Д.Н., Федоренко О.Ю., Иванова С.А., Семке А.В., Иванов М.В. Современные возможности диагностики и коррекции нейроэндокринных расстройств / В книге: Диагностика и лечение психических и наркологических расстройств: современные подходы. Автенюк А.С., Аксенова И.О., Алексеева Д.В., Ананьева Н.И., Андреев

E.В., Ахмерова Л.Р., Белан Р.М., Васильева А.В., Вид В.Д., Гасанов Р.Ф., Громыко Д.И., Гусева О.В., Емелина Д.А., Еричев А.Н., Залуцкая Н.М., Иванов М.В., Иванова С.А., Илюк Р.Д., Исаенко Ю.В., Караваева Т.А. и др. Санкт-Петербург: 2018. - С. 21-35.

41. Шмуклер А.Б. Азенапин: применение в клинической практике // Социальная и клиническая психиатрия. - 2013. - Т. 23. - № 1. - С.50-54.

42. Шмуклер А.Б. Шизофрения. - М :ГЭОТАР - Медиа. - 2017. - 176 с.

43. Юнилайнен, О.А. Гиперпролактинемия, ассоциированная с приемом нейролептиков / О.А.Юнилайнен, И.В.Доровских // Социальная и клиническая психиатрия. - 2013. - Т. 23. - № 1. - С.100-106.

44. Юнилайнен, О.А. Эпидемиологические характеристики гиперпролактинемии, ассоциированной с приемом нейролептиков / О.А.Юнилайнен, Е.Г.Старостина, Л.К.Дзеранова и соавт. // Современная терапия в психиатрии и неврологии. - 2014. - № 4. - С.12-23.

45. Янковская, А.Г. Уровень пролактина у женщин с шизофренией на ранних этапах заболевания в условиях психофармакотерапии / А.Г.Янковская // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2017. - Т. 15. - № 4. - С.437-441.

46. Abbara, A. Interpretation of serum gonadotropin levels in hyperprolactinemia / A.Abbara, S.A.Clarke, A.Nesbitt et al. // Neuroendocrinology. -2018. -№ 107. -Р.105-113.

47. Agrndez, J.A. Anti-Parkinson's disease drugs and pharmacogenetic considerations / J.A.Agrndez, E.Garcia-Martin, H.Alonso-Navarro,

F.J.Jimenez-Jimenez // Expert Opin Drug Metab Toxicol. - 2013. - № 9. -Р.859-874.

48. Ajmal, A. Psychotropic-induced hyperprolactinemia: a clinical review / A.Ajmal, H.Joffe, L.B.Nachtigall // Psychosomatics. - 2014. - Т. 55. - № 1. - Р.29-36. doi: 10.1016/j.psym.2013.08.008

49. Alladi, C.G. Risperidone-Induced Adverse Drug Reactions and Role of DRD2 (-141 C Ins/Del) and 5HTR2C (-759 C>T) Genetic Polymorphisms in Patients with Schizophrenia / C.G. Alladi, A.Mohan, D.G.Shewade et al. // J Pharmacol Pharmacother. - 2017. - T. 8. - № 1. - C.28-32. doi: 10.4103/jpp.JPP_197_16

50.Allen, N.C. Systematic meta-analyses and field synopsis of genetic association studies in schizophrenia: the SzGene database / N.C.Allen, S.Bagade, M.B.McQueen // Nat Genet. - 2008. - № 40. - P.827-834.

51. Anderson, G.M. Effects of short- and longterm risperidone treatment on prolactin levels in children with autism / G.M.Anderson, L.Scahill, J.T.McCracken et al. // Biol Psychiatry. - 2007. - № 61(4). - P.545-550.

52. Andreasen, N.C. The American concept of schizophrenia / N.C.Andreasen // Schizophrenia bulletin. - 1989. - T. 15. -№ 4. -P.519-531.

53. Andreou, D. Polymorphisms in genes implicated in dopamine, serotonin and noradrenalin metabolism suggest association with cerebrospinal fluid monoamine metabolite concentrations in psychosis / D.Andreou, E.Soderman, T.Axelsson et al. // Behav Brain Funct. - 2014. - V. 10. - № 26. doi: 10.1186/1744-9081-10-26

54. Anghelesku, I. Orlistat in the treatment of psychopharmacologically induced weight gain / I.Anghelesku, C.Klawe, O.Benkert // J. Clin. Psychopharmacology. - 2000. - T. 20. - № 6. - P.716-717.

55. Aston, J. Hyperprolactinaemia in early psychosis not only due to antipsychotics / J.Aston, E.Rechsteiner, N.Bull et al. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 2010. - № 34. - P.1342-1344.

56. Baldessarini R.J., Tarazi F.I. Drugs and the treatment of psychiatric disorders: Antipsychotic and antimanic agents. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG (eds.). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 10thed. -N. Y.: McGraw-Hill Press, 2001. - P. 485-528.

57. Baptista, T. Effects of the antipsychotic drug sulpiride on reproductive hormones in healthy premenopausal women: relationship with body weight regulation / T.Baptista, M.Molina, J.Martinez et al. // Pharmacopsychiatry. -1997. - T. - 30. - № 6. - P.256-262. doi:10.1055/s-2007-979503

58. Ben Amor, L. Antipsychotics in pediatric and adolescent patients: a review of comparative safety data / L.Ben Amor // J Affect Disord. - 2012. - № 138. - Suppl: S22-30. doi: 10.1016/j.jad.2012.02.030

59. Ben-Jonathan, N. What can we learn from rodents about prolactin in humans? / N.Ben-Jonathan, C.R.LaPensee, E.W.LaPensee // Endocr. Rev. -2008. -№29. -P. 1-41.

60. Bernard, V. Prolactin - a pleiotropic factor in health and disease / V.Bernard, J.Young, N.Binart // Nat Rev Endocrinol. - 2019. - № 15(6). -P.356-365. doi: 10.1038/s41574-019-0194-6.

61. Boudikova, B. Human liver catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics / B.Boudikova, C.Szumlanski, B.Maidak, R.Weinshilboum // Clin Pharmacol Ther. - 1990. - № 48. - P.381-389.

62. Breil, T. Clinical Features and Response to Treatment of Prolactinomas in Children and Adolescents: A Retrospective Single-Centre Analysis and Review of the Literature / T.Breil, C.Lorz, D.Choukair // Horm Res Paediatr. -2018. - № 89(3). - P.157-165. DOI: 10.1159/000486280

63. Bushe, C. A review of the association between antipsychotic use and hyperprolactinaemia / C.Bushe, M.Shaw, R.Peveler // J Psychopharmacol. -2008. - T. 22. - № 2 Suppl. - P.46-55.

64. Byerly, M. Clinical implications of antipsychoticinduced hyperprolactinemia in patients with schizophrenia spectrum or bipolar spectrum disorders: recent developments and current perspectives / M.Byerly, T.Suppes, Q.V.Tran, R.A. Baker // J Clin Psychopharmacol. - 2007. - № 27(6). - P.639-661.

65. Charan A., Shewade D.G., Rajkumar R.P., Chandrasekaran A. Relation between serum prolactin levels and antipsychotic response to risperidone in

patients with schizophrenia / A.Charan, D.G.Shewade, R.P.Rajkumar, A.Chandrasekaran // Psychiatry Research. - 2016. - V. 240. - P.209-213. doi: 10.1016/j.psychres.2016.04.001.

66. Chen, C.Y. Catechol-O-methyltransferase gene variants may associate with negative symptom response and plasma concentrations of prolactin in schizophrenia after amisulpride treatment / C.Y.Chen, Y.W.Yeh, S.C.Kuo et al. // Psychoneuroendocrinology. - 2016. - № 65. - P.67-75. doi: 10.1016/j.psyneuen.2015.12.003

67. Chen, L. Risk Factors in Early and Late Onset Schizophrenia / L.Chen, A.Selvendra, A.Stewart, D.Castle // Comprehensive Psychiatry. - 2017. - № 80. - C.155-162. doi: 10.1016/j.comppsych.2017.09.009

68. Clevenger, C.V. The role of prolactin in mammary carcinoma / C.V.Clevenger, P.A.Furth, S.E.Hankinson, L.A.Schuler // Endocr Rev. -2003. - № 24. - P.1-27.

69. Cookson, J. Prolactin, hyperprolactinaemia and antipsychotic treatment: a review and lessons for treatment of early psychosis / J.Cookson, R.Hodgson, J.W.Hiram // - J Psychopharmacol. - 2012. - T. 26. - № 5 Suppl. - P.42-51. doi: 10.1177/0269881112442016

70. Correll, C.U. Effects of antipsychotics, antidepressants and mood stabilizers on risk for physical diseases in people with schizophrenia, depression and bipolar disorder / C.U.Correll, J.Detraux, J.De Lepeleire et al. // World Psychiatry. -2015. -№ 14. -P.119-136.

71. Crow, T.J. Molecular pathology of schizophrenia: More than one disease process? / T.J.Crow // British medical journal. - 1980. - T. 280. - № 6207. -P.66-68.

72. De Hert, M., Correll C.U., Bobes J. et al. Physical illness in patients with severe mental disorders. I. Prevalence, impact of medications and disparities in health care / M.De Hert, C.U.Correll, J.Bobes et al. // World Psychiatry. -2011. - № 10. - P.52-77.

73. Dickson, R.A. Hormonal side effects in women: typical versus atypical antipsychotic treatment / R.A.Dickson, M.V.Seeman, B.Corenblum // J Clin Psychiatry. - 2000. - T. 61. - Suppl. 3. - P.10-15.

74. Druyts, E. Prolactin-related adverse events and change in prolactin levels in pediatric patients given antipsychotics for schizophrenia and schizophrenia spectrum disorders: A systematic review / E. Druyts, M.J. Zoratti, K. Toor et al. // BMC Pediatr. -2016. - T. 16. -№ 181.

75. Eberhard, J. Prolactin level during 5 years of risperidone treatment in patients with psychotic disorders / Eberhard J., Lindstrom E., Holstad M. et al. // Acta Psychiatr Scand. - 2007. - № 115. - P.268-276.

76. Enjalbert, A. Dual mechanisms of inhibition by dopamine of basal and thyrotropin-releasing hormone-stimulated inositol phosphate production in anterior pituitary cells. Evidence for an inhibition not mediated by voltage-dependent calcium channels / A.Enjalbert, G.Guillon, B.Mouillac et al. // J Biol Chem. - 1990. - № 265. - P.18816-18822.

77. Enjalbert, A. Pharmacological characterization of D2 dopamine receptors negatively coupled with adenylate cyclase in the rat anterior pituitary / A.Enjalbert, J.Bockaert // Mol Pharmacol. - 1983. - № 23. - P.576-584.

78. Fedorenko, O.Yu., Hyperprolactinemia and CYP2D6, DRD2 and HTR2C genes polymorphism in patients with schizophrenia / O.Yu.Fedorenko, A.J.M.Loonen, N.M.Vyalova // Physiol Pharmacol. - 2017. - T. 21. - № 1. -P.25-33.

79. Findling, R.L., Prolactin levels during long-term risperidone treatment in children and adolescents / R.L.Findling, V.Kusumakar, D.Daneman // J Clin Psychiatry. -2003. -№ 64(11). - P.1362-1369.

80. Fitzgerald, P. Prolactin and dopamine: what is the connection? A review article / P.Fitzgerald, T.G.Dinan // J Psychopharmacol (Oxford). - 2008. - № 22. - P.12-19.

81. Freeman, M.E. Prolactin: structure, function, and regulation of secretion / M.E.Freeman, B.Kanyicska, A.Lerant, G.Nagy // Physiol Rev. - 2000. - № 80. - P.1523-1631.

82. Frighi, V. Safety of antipsychotics in people with intellectual disability / V.Frighi, M.T.Stephenson, A.Morovat et al. // The British Journal of Psychiatry. -2011. -V. 199. -№ 4. -P.289-295.

83. Gao, S. Impact of catechol-o-methyltransferase polymorphisms on risperidone treatment for schizophrenia and its potential clinical significance /

5. Gao, Z. Hu, J. Cheng et al. // Clinical Biochemistry. - 2012. - T. 45. - № 10-11. - P.787-792. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2012.04.016

84. Garcia-Rizo, C. Prolactin concentrations in newly diagnosed, antipsychotic-na€ive patients with nonaffective psychosis / C.Garcia-Rizo, E.Fernandez-Egea, C.Oliveira et al. // Schizophr Res. - 2012. - № 134. - P.16-19.

85. Gardner, D.M. Modern antipsychotic drugs: a critical overview / D.M.Gardner, R.J.Baldessarini, P.Waraich // CMAJ. - 2005. - V. 172. - № 13. - P.1703-1711.

86. Gasso, P., Impact of NTRK2, DRD2 and ACE polymorphisms on prolactin levels in antipsychotic-treated patients with first-episode psychosis / P.Gasso, S.Mas, M.Bioque et al. // J Psychopharmacol. - 2018. - V. 32. - №

6. - P.702-710.

87. Gault, J.M. Review of serum prolactin levels as an antipsychotic-response biomarker / J.M.Gault, A.M.Nussbaum // Open Access J Trans Med Res. -2018. -V. 2. -№ 3. - P.84-91.

88. Gibney, J. The impact on clinical practice of routine screening for macroprolactin / J.Gibney, T.P.Smith, T.J.McKenna // J Clin Endocrinol Metab. - 2005. - № 90(7). - P.3927-3932.

89. Glezer, A. Human macroprolactin displays low biological activity via its homologous receptor in a new sensitive bioassay / A.Glezer, C.R.Soares,

J.G.Vieira et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2006. - № 91(3). - P.1048-1055.

90. Glezer, A. Prolactinomas / A.Glezer, M.D.Bronstein // Endocrinol Metab Clin N Am. - 2015. - № 44(1). - P.71-78.

91. Goodnick, P.J. Ziprasidone: profile on safety / P.J.Goodnick // Expert Opinion on Pharmacotherapy. - 2001. - V. 2. - P.1655-1662.

92. Grigg, J. Antipsychotic-induced hyperprolactinemia: synthesis of worldwide guidelines and integrated recommendations for assessment, management and future research / J.Grigg, R.Worsley, C.Thew et al. // Psychopharmacology (Berl). - 2017. - T. 234. - № 22. - C.3279-3297. doi: 10.1007/s00213-017-4730-6

93. Guldberg, H.C. Catechol-O-methyltransferase: Pharmacological aspects and physiological role / H.C.Guldberg, C.A.Mardsen // Pharmacol Rev. - 1975. -№ 27. - P.135-206.

94. Gupta, M. Association studies of catechol-O-methyltransferase (COMT) gene with schizophrenia and response to antipsychotic treatment / M.Gupta, P.Bhatnagar, S. Grover et al. // Pharmacogenomics. - 2009. - V. 10. - № 3. -P.385-397.

95. Gupta, S. Management of antipsychotic-induced hyperprolactinaemia / S. Gupta, D.A.M. Lakshmanan, U.Khastgir, R.Nair // BJPsych Adv. - 2017. -№23. - P.278-286.

96. Haddad, P.M. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia: mechanisms, clinical features and management / P.M.Haddad, A.Wieck // Drugs. - 2004. -№ 64. - P.2291-2314.

97. Halbreich, U. Hyperprolactinemia and schizophrenia: mechanisms and clinical aspects / U.Halbreich, L.S.Kahn // J Psychiatr Pract. - 2003. - № 9. -P.344-353.

98. Hamner, M.B. Hyperprolactinemia in antipsychotic-treated patients: Guidelines for avoidance and management / M.B.Hamner, G.W.Arana // CNS Drugs. - 1998. - T. 10. - № 3. - P.209-222.

99. Harvey, M. Polymorphisms in the neuronal isoform of tryptophan hydroxylase 2 are associated with bipolar disorder in French Canadian pedigrees / M.Harvey, B.Gagné, M.Labbé, N.Barden // Psychiatr Genet. -2007. -T. 17. - № 1. - P.17-22.

100. Higashiyama, R. Association of copy number polymorphisms at the promoter and translated region of COMT with Japanese patients with schizophrenia / R.Higashiyama, T.Ohnuma, Y.Takebayashi et al. // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. - 2016. - T. 171. - № 3. - P.447-457.

101. Hirunsatit, R. Association between polymorphisms in catechol-O-methyltransferase (COMT) and cocaine-induced paranoia in European-American and African-American populations / R.Hirunsatit, H.R.Kranzler,

C.Ittiwut et al. // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. - 2011. - T. 156B. - № 6. - P.651-660.

102. Hoenicka, J. Gender-specific COMT Val158Met polymorphism association in Spanish schizophrenic patients / J.Hoenicka, E.Garrido, I.Martínez et al. // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. - 2010. - T. 153B. - № 1. - P.79-85. doi: 10.1002/ajmg.b.30957

103. Howard, L. Risk of hip fracture in patients with a history of schizophrenia / L.Howard, G.Kirkwood, M.Leese // Br. J. Psychiatry. - 2007. - №. 190. - P. 129-134.

104. Huang, W. Evaluation and management of galactorrhea / Huang W., Molitch M. //Am Fam Physician. -2012. -№ 85(11). -P.1073-1080.

105. Inder, W.J. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia / W.J.Inder,

D.Castle // Aust N Z J Psychiatry. -2011. -T.45. -№ 5. -P.830-837.

106. Ivanova, S.A. Identification of 5-hydroxytryptamine receptor gene polymorphisms modulating hyperprolactinemia in antipsychotic drug-treated

patients with schizophrenia / S.A.Ivanova, D.Z.Osmanova, M.B.Freidin et al. // The World Journal of Biological Psychiatry. -2016. -V. 18. - № 3. -Р.239-246. doi: 10.1080/15622975.2016.1224926.

107. Ivanova, S.A., Polymorphisms of Catechol-O-Methyl Transferase (COMT) Gene in Vulnerability to Levodopa-Induced Dyskinesia / S.A.Ivanova, V.M.Alifirova, I.V.Pozhidaev et al. // Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2018. - № 21(1). - Р.340-346.

108. Ivanova, S.A. Prolactin gene polymorphism (-1149 G/T) is associated with hyperprolactinemia in patients with schizophrenia treated with antipsychotics / S.A.Ivanova, D.Z.Osmanova, A.S.Boiko et al. // Schizophr Res. -2017. - № 182. -Р.110-114. doi: 10.1016/j.schres.2016.10.029.

109. Janssen Pharmaceutica Products, LP. Risperdal (risperidone) package insert (Электронный ресурс) - Режим доступа: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2005/020272s042,020 588s030,021444s016,021346s010lbl.pdf

110. Jeong H., Lee M. Long-acting Injectable Antipsychotics in Firstepisode Schizophrenia / H.Jeong, M.Lee // Clinical Psychopharmacology and Neuroscience. -2013. - V.11. -№ 1. -P.1-6.

111. Jiménez-Jiménez, F. J. COMT gene and risk for Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis / F.J.Jiménez-Jiménez, H.Alonso-Navarro, E.García-Martín, J.A.Agúndez // Pharmacogenetics and Genomics. - 2014. - V. 24. - № 7. - Р.331-339.

112. Johnsen, E. Antipsychotic- induced hyperprolactinemia: a cross-sectional survey / E.Johnsen, R.A.Kroken, M.Abaza et al. // J Clin Psychopharmacol. - 2008. - № 28(6). - Р.686-690.

113. Johnsen, E. Antipsychotic-inducedhyperprolactinemia: a cross-sectional survey / E.Johnsen, R.Kroken, M.Abaza et al. // J Clin Psychopharmacol. -2008. - Т. 28. - № 6. - С.686-690. doi: 10.1016/j.schres.2007.12.383

114. J0rgensen, H.S. Studies on the neuroendocrine role of serotonin / H.S.J0rgensen // Dan Med Bull. - 2007. - № 54. - P.266-288.

115. Kanba, S. A placebo-controlled, double-blind study of the efficacy and safety of aripiprazole for the treatment of acute manic or mixed episodes in Asian patients with bipolar I disorder (the AMAZE study) / S.Kanba, H.Kawasaki, J.Ishigooka et al. // World J Biol Psychiatry. - 2014. - V. 15. -№ 2. -P.113-121.

116. Kane, J.M. A multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled, 16-week study of adjunctive aripiprazole for schizophrenia or schizoaffective disorder inadequately treated with quetiapine or risperidone monotherapy / J.M.Kane, C.U.Correll, D.C.Goff et al. // The Journal of Clinical Psychiatry. - 2009. - V. 70. -P.1348-1357.

117. Kaneda, Y. The impact of prolactin elevation with antipsychoticmedications on subjective quality of life in patients with schizophrenia / Y.Kaneda // Clin Neuropharmacol. - 2003. - V. 26. - № 4. -C.182-184. doi: 10.1097/00002826-200307000-00006

118. Kasum, M. Macroprolactinemia: new insights in hyperprolactinemia / M.Kasum, S.Oreskovic, I.Zec et al. // Biochem Med (Zagreb). - 2012. - № 22(2). - P.171-179.

119. Kay, S.R. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia / S.R.Kay, A.Fiszbein, L.A.Opler // SchizophrBull. - 1987. -T. 13. - № 2. -P.261-276.

120. Kishimoto, T., Antipsychotic-induced hyperprolactinemia inhibits the hypothalamo-pituitary-gonadal axis and reduces bone mineral density in male patients with schizophrenia / T.Kishimoto, K.Watanabe, N.Shimada et al. // J. Clin. Psychiatry. -2008. -V. 69. -№ 3. -P.385-391.

121. Knegtering, H. Are sexual side effects of prolactin-raising antipsychotics reducible to serum prolactin? / Knegtering H., Boscha R., Casteleina S. et al.

// Psychoneuroendocrinology. - 2008. - V. 33. - № 6. - P.711-717. doi: 10.1016/j.psyneuen.2008.02.008

122. Komossa, K. Risperidone versus other atypical antipsychotics for schizophrenia / K.Komossa, C.Rummel-Kluge, S.Schwarz et al. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2011. - V. 19. - № 1. - P.CD006626.

123. Kovacs, L. Endocrine side effects among psychiatric patients treated with antipsychotics / L.Kovacs, G.Kovacs // Neuropsychopharmacol Hung. -2006. - V.8. -№ 2. -P.61-66.

124. Kramer, M. Paliperidone palmitate, a potential long-acting treatment for patients with schizophrenia: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled efficacy and safety study / M.Kramer, R.Litman, D.Hough et al. // Int J Neuropsychopharmacol. - 2010. - V. 13. - № 5. - P.635-647.

125. Kuruvilla, A. A study of prolactin levels in schizophrenia: comparison of males and females / A.Kuruvilla, J.Peedicayil, G.Srikrishna et al. // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 1992. - № 19. - P.603-606.

126. La Torre, D. Pharmacological causes of hyperprolactinemia / D.La Torre, A.Falorni // Ther Clin Risk Manag. - 2007. - № 3(5). - P.929-951.

127. Labad, J. Stress biomarkers as predictors of transition to psychosis in at-risk mental states: roles for cortisol, prolactin and albumin / J.Labad, A.Stojanovic-Perez, I.Montalvo, M.Sole // Journal of Psychiatric Research. -2015. -V. 60. - P.163-169. doi: 10.1016/j.jpsychires.2014.10.011.

128. Lennartsson, A.K. Prolactin in response to acute psychosocial stress in healthy men and women / A.K.Lennartsson, I.H.Jonsdottir // Psychoneuroendocrinology. - 2011. - V. 30. - № 10. - P.1530-1539. doi: 10.1016/j.psyneuen.2011.04.007.

129. Leucht, S. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multipletreatments meta-analysis / Leucht S., Cipriani A., Spineli L. et al. // Lancet. - 2013. - № 382. - P.951-962.

130. Leuchter, A.F. Monoamine oxidase a and catechol-o-methyltransferase functional polymorphisms and the placebo response in major depressive disorder / A.F.Leuchter, J.T.McCracken, A.M.Hunter // J Clin Psychopharmacol. - 2009. - T. 29. - № 4. - P.372-377. doi: 10.1097/JCP.0b013e3181ac4aaf

131. Li, X. Adjunctive aripiprazole versus placebo for antipsychotic-induced hyperprolactinemia: meta-analysis of randomized controlled trials / X.Li, Y.Tang, C.Wang // PLoS One. - 2014. - № 8(8). - P.e70179.

132. Liu, Z. MAOA Variants and Genetic Susceptibility to Major Psychiatric Disorders / Z.Liu, L.Huang, X.J.Luo et al. // Mol Neurobiol. - 2016. - V. 53.

- № 7. - P.4319-4327. doi: 10.1007/s12035-015-9374-0

133. Lotta, T. Kinetics of human soluble and membrane-bound catechol-O-methyltransferase: A revised mechanism and description of the thermolabile variant of the enzyme / T.Lotta, J.Vidgren, C.Tilgmann et al. // Biochemistry.

- 1995. - № 34. - P.4202-4210.

134. Low, W.J. Neuroendocrinology. In Williams Textbook of Endocrinology (ed. H. M. Kronenberg, S. Melmed, K. S. Polonsky and P. R. Larsen) / W.J.Low. // W.B. Saunders Co.: Philadelphia, PA. - 2008. - P.85-295.

135. Luan, Z.-L. Association of MSI2 Gene Polymorphism with Age-at-Onset of Schizophrenia in a Chinese Population / Z.-L.Luan, X.-H.Cui, Hu Xu et al. // Neurosci. Bull. - 2017. - V. 33. - № 6. - P.731-733. doi 10.1007/s12264-017-0176-4

136. Ma, L. Association of dopamine D2 receptor gene polymorphisms with prolactin levels related to risperidone treatment: A systematic review and meta-analysis / L.Ma, Q.Xiang, S.Zhou et al. // J Clin Pharm Ther. - 2019. -№ 00. -P. 1-10. doi: 10.1111/jcpt.12843

137. Macias, H. Mammary gland development / H.Macias, L.Hinck // Wiley Interdiscip Rev Dev Biol. - 2012. - № 1. - P.533-557.

138. Madhusoodanan, S. Hyperprolactinemia associated with psychotropics - a review / S.Madhusoodanan, S.Parida, C.Jimenez // Hum. Psychopharmacol. -2010. - V. 25. - № 4. - P.281-297.

139. Melkersson, K. Differences in prolactin elevation and related symptoms of atypical antipsychotics in schizophrenic patients / K.Melkersson // J Clin Psychiatry. - 2005. - № 66. - P.761-767.

140. Melmed, S. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline / S.Melmed, F.F.Casanueva, A.R.Hoffman et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2011. - № 96. - Р.273-288.

141. Meltzer, H. Pimavanserin, a selective serotonin (5-HT)2A-inverse agonist, enhances the efficacy and safety of risperidone, 2mg/day, but does not enhance efficacy of haloperidol, 2mg/day: comparison with reference dose risperidone, 6mg/day / H.Meltzer, H.Elkis, K.Vanover et al. // Schizophrenia Research. -2012. - V.141. -№ 2-3. -P.144-152.

142. Mittal, S. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia: case studies and review / S.Mittal, S.Prasad, A.Ghosh // Postgrad Med J. - 2017. - № 0. . - Р.1-4. doi:10.1136/postgradmedj-2017-135221.

143. Miura, I. Variants in the DRD2 locus and antipsychotic-related prolactin levels: A meta-analysis / I.Miura, J.P.Zhang, K.Hagi et al. // Psychoneuroendocrinology. - 2016. - № 72. - P. 1-10. doi: 10.1016/j.psyneuen.2016.06.002

144. Molero, P. Clinical involvement of catechol-O-methyltransferase polymorphisms in schizophrenia spectrum disorders: influence on the severity of psychotic symptoms and on the response to neuroleptic treatment / P.Molero, F.Ortuno, M.Zalacain, A.Patino-Garcia // Pharmacogenomics J. -2007. -V. 7. - № 6. - P.418-426. doi: 10.1038/sj.tpj.6500441

145. Molitch, M. Medication-induced hyperprolactinemia / M.Molitch // Mayo Clin Proc. - 2005. - V. 80. - № 8. - P.1050-1057.

146. Molitch, M.E. Management of medically refractory prolactinoma. / M.E.Molitch // J Neurooncol. - 2014. - № 117(3). - P.421-428.

147. Montgomery, J. Prevalence of hyperprolactinemia in schizophrenia: association with typical and atypical antipsychotic treatment / J.Montgomery, E.Winterbottom, M.Jessani et al. // J Clin Psychiatry. - 2004. - V. 65. - № 11. - P.1491-1498.

148. Muller, N. Schizophrenia as an inflammation-mediated dysbalance of glutamatergic neurotransmission / N.Muller, M.Schwarz // Neurotoxicity Research. -2006. -V. 10, № 2. -P.131-148.

149. MOnnist? , P.T. Catechol-O-methyltransferase (COMT): Biochemistry, molecular biology, pharmacology, and clinical efficasy of the new selective COMT inhibitors / P.T.MOnnist? , S.Kaakkola // Pharmacol Rev. - 1999. -№ 51. - P.593-628.

150. MOnnist? , P.T. Characteristics of catechol-O-methyltransferase (COMT) and properties of selective COMT inhibitors / P.T.MOnnist? , I.Ulmanen, K.Lundstr? m et al. // Prog Drug Res. - 1992. - № 39. - P.291-350.

151. Nackley, A.G. Low enzymatic activity haplotypes of the human catechol-O-methyltransferase gene: enrichment for marker SNPs / A.G.Nackley, S.A.Shabalina, J.E.Lambert et al. // PLoS One. - 2009. - V. 4. - № 4. -e5237.

152. Nemeroff, C. Quetiapine: preclinical studies, pharmacokinetics, drug interactions, and dosing / Nemeroff C., Kinkead B., Goldstein J. // J. Clinical. Psychiatry. - 2002. - V.15. - Suppl.13. - P.5-11.

153. Ojeda, S.R. Possible role of cyclic AMP and prostaglandin E1 in the dopaminergic control of prolactin release / S.R.Ojeda, P.G.Harms, S.M.McCann // Endocrinol. - 1974. - № 95. - P.1694-1703.

154. Omi, T. Possible factors influencing the duration of hospital stay in patients with psychiatric disorders attempting suicide by jumping / T.Omi,

H.Ito, K.Riku et al. // BMC Psychiatry. - 2017. - V. 17. - P.99. doi: 10.1186/s12888-017-1267-5.

155. Osmanova, D.Z. Association of polymorphism in the dopamine receptors and transporter genes with hyperprolactinemia in patients with schizophrenia / D.Z.Osmanova, A.S.Boiko, O.Y.Fedorenko et al. // European Neuropsychopharmacology. - 2017. - V. 27. - S923-S924. doi: 10.1016/S0924-977X(17)31640-1

156. Papageorgiou, A. Estradiol induces expression of 5- hydroxytryptamine (5-HT) 4, 5-HT5 and 5-HT6 receptor mRNA in rat anterior pituitary cell aggregates and allows prolactin release via the 5-HT4 receptor / A.Papageorgiou, C.Denef // Endocrinol. - 2007. - № 148. - P.1384-1395.

157. Petit, A. Drug-induced hyperprolactinemia: a case-non-case study from the national pharmacovigilance database / A.Petit, D.Piednoir, M.L.Germain, T.Trenque // Therapie. - 2003. - № 58(2). - P.159-163.

158. Petrikis, P. Prolactin levels in drug-naïve patients with schizophrenia and other psychotic disorders / P.Petrikis, S.Tigas, A.T.Tzallas // Int J Psychiatry Clin Pract. - 2016. - V. 20. - № 3. - P.165-169. doi: 10.1080/13651501.2016.1197274

159. Peuskens, J. The Effects of Novel and Newly Approved Antipsychotics on Serum Prolactin Levels: A Comprehensive Review / J.Peuskens, L.Pani, J.Detraux, M.De Hert. // CNS Drugs. - 2014. - V. 28. - № 5. - P.421-453.

160. Pompili, M. Prolactin and thyroid hormone level and associated with suicide attempts in psychiatric patients / M.Pompili, S.Gibiino, M.Innamorati et al. // Psychiatry Res. - 2012. - № 200. - P.389-394.

161. Potkin, S.G. Aripiprazole, an antipsychotic with a novel mechanism of action, and risperidone versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder / S.G.Potkin, A.R.Saha, M.J.Kujawa et al. // Arch Gen Psychiatry. - 2003. - V. 60. - № 7. - P.681-690.

162. Raghuthaman, G. Adjunctive aripiprazole in risperidone-induced hyperprolactinaemia: double-blind, randomised, placebo-controlled trial / G.Raghuthaman, R.Venkateswaran, R.Krishnadas // B J Psych Open. - 2015. -V. 1. - № 2. - P.172-177.

163. Ranjbar, F. Adjunctive treatment with aripiprazole for risperidone-induced hyperprolactinemia / F.Ranjbar, H.Sadeghi-Bazargani, P.Niari Khams et al. // Neuropsychiatric Disease and Treatment. -2015. -№ 11. -P.549-555.

164. Rasmussen, S.A. The predictive value of early treatment response in antipsychotic-naive patients with first-episode psychosis: Haloperidol versus olanzapine / S.A.Rasmussen, P.I.Rosebush, R.E.Anglin, M.F.Mazurek // Psychiatry Research. - 2016. - V.241. - P.72-77.

165. Riecher-Rössler, A. Hyperprolactinemia in antipsychotic-naive patients with first-episode psychosis / A.Riecher-Rössler, K.J.Rybakowski, O.M.Pflueger et al. // Psychol medicine. - 2013. - № 43. - P.2571-2582.

166. Roth, J.A. Membrane-bound catechol-O-methyltransferase: A reevaluation of its role in the O-methylation of the catecholamine neurotransmitters / J.A.Roth // Rev Physiol Biochem Pharmacol. - 1992. - № 120. - P.1-29.

167. Rotstein, A. Age of onset and quality of life among males and females with schizophrenia: A national study / A.Rotstein, D.Roe, M.Gelkopf, S.Z.Levine // European Psychiatry. - 2018. - № 53. - C.100-106. doi: dx.doi.org/10.1016/j.eurpsy.2018.06.004

168. Rybakowski, J.K. Functional-1149 G/T polymorphism of the prolactin gene in schizophrenia / J.K.Rybakowski, M.Dmitrzak-Weglarz, P.Kapelski, J.Hauser // Neuropsychobiology. - 2011. - № 65(1). - P.41-44.

169. Saetre, P. The tryptophan hydroxylase 1 (TPH1) gene, schizophrenia susceptibility, and suicidal behavior: A multicentre casecontrol study and

meta analysis / P.Saetre, P.Lundmark, A.Wang // Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. - 2010. - № 153. - P.387-396.

170. Samperi, I. Hyperprolactinemia. Review / I.Samperi, K.Lithgow, N.Karavitaki // J. Clin. Med. - 2019. - V. 8. - P.2203.

171. Scanlon, P.D. Catechol-O-methyltransferase: Thermolabile enzyme in erythrocytes of subjects homozygous for allele for low activity / P.D.Scanlon, F.A.Raymond, R.M.Weinshilboum // Science. - 1979. - № 203. - P.63-65.

172. Schuhmacher, A. Investigation of tryptophan hydroxylase 2 (TPH2) in schizophrenia and in the response to antipsychotics / A.Schuhmacher, T.Becker, D.Rujescu // J Psychiatr Res. - 2012. - V. 46. - № 8. - P.1073-1080. doi: 10.1016/j.jpsychires.2012.04.021

173. Seeman, P. All roads to schizophrenia lead to dopamine supersensitivity and elevated dopamine D2 (high) receptors / P.Seeman // CNS Neuroscience & Therapeutics. - 2011. - V. 17. -№ 2. -P.118-132.

174. Serretti, A. A meta-analysis of sexual dysfunction in psychiatric patients taking antipsychotics / A.Serretti, A.Chiesa // Int Clin Psychopharmacol. -2011. - V. 26. - № 3. -P.130-140. doi: 10.1097/yic.0b013e328341e434

175. Shimatsu, A. Macroprolactinemia: diagnostic, clinical, and pathogenic significance / A.Shimatsu, N.Hattori // Clinical and Developmental Immunology. -2012. -№4. doi 10.1155/2012/167132.

176. Shiroiwa, K. Common genetic variations in TPH1/TPH2 genes are not associated with schizophrenia in Japanese population / K.Shiroiwa, A.Hishimoto, K.Mouri et al. // Neurosci Lett. - 2010. - V. 472. - № 3. - P. 194-198. doi: 10.1016/j.neulet.2010.02.003

177. Smith, T.P. Gross variability in the detection of prolactin in sera containing big big prolactin (macroprolactin) by commercial immunoassays / T.P.Smith, A.M.Suliman, M.N.Fahie-Wilson, T.J.McKenna // J Clin Endocrinol Metab. - 2002. - V. 87. - № 12. - P. 5410-5415. doi: 10.1210/jc.2001-011943

178. Souter, I. Prevalence of hyperprolactinemia and abnormal magnetic resonance imaging findings in a population with infertility / I.Souter, L.M.Baltagi, T.L.Toth, J.C.Petrozza // Fertil Steril. - 2001. - V. 3. - № 94. -P.1159-1162.

179. Stroup, T.S. Management of common adverse effects of antipsychotic medications / T.S.Stroup, N.Gray // World Psychiatry. - 2018. - V. 17. -P.341-356.

180. Stubbs, B. A meta-analysis of prevalence estimates and moderators of low bone mass in people with schizophrenia / B.Stubbs, M.De Hert, A.A.Sepehry et al. // Acta Psychiatr. Scand. - 2014. - V.130. - P.470-486.

181. Sun, Y. Study of a possible role of the monoamine oxidase A (MAOA) gene in paranoid schizophrenia among a Chinese population / Y.Sun, J.Zhang, Y.Yuan et al. // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. - 2012. - V. 159B. - № 1. - P.104-111. doi: 10.1002/ajmg.b.32009

182. Suzuki, A. Association of the TaqI A polymorphism of the dopamine D (2) receptor gene with predisposition to neuroleptic malignant syndrome / A.Suzuki, T.Kondo, K.Otani et al. // American Journal of Psychiatry. - 2001. -V. 158. -№ 10. - P.1714-1716.

183. Szarfman, A. Atypical antipsychotics and pituitary tumors: a pharmacovigilance study / A.Szarfman, J.M.Tonning, J.G.Levine, P.M.Doraiswamy // Pharmacotherapy. - 2006. - V. 26. - № 6. - P.748-758.

184. Tandon, R. Antipsychotics in the treatment of schizophrenia: an overview / R.Tandon // J. Clin. Psychiatry. - 2011. - V. 72. - Suppl. 1. - P.4-8.

185. Tee, S.F. Linkage of schizophrenia with TPH2 and 5-HTR2A gene polymorphisms in the Malay population / S.F.Tee, T.J.Chow, P.Y.Tang, H.C.Loh // Genet Mol Res. - 2010. - V. 9. - № 3. - P.1274-1278. doi: 10.4238/vol9-3gmr789

186. Tenhunen, J. Production of rat soluble and membrane-bound catechol-O-methyltransferase forms from bifunctional mRNAs / J.Tenhunen, I.Ulmanen // Biochem J. - 1993. - № 29б. - P.595-600.

187. Tewksbury, A. Management of antipsychotic-induced hyperprolactinemia / A.Tewksbury, A.Olander // Mental Health Clin. - 201б.

- № б(4). - Р.185-190.

188. Thirunavakkarasu, K. Macroprolactinemia in hyperprolactinemic infertile women / K.Thirunavakkarasu, P.Dutta, S.Sridhar et al. // Endocrine.

- 2013. - № 44(3). - Р.750-755.

189. Torre, D.L. Pharmacological causes of hyperprolactinemia / D.L.Torre, A.Falorni // Therapeutics and Clinical Risk Management. - 2007.

- № 3. - Р.929-951.

190. Tzvetkov, M.V. Common genetic variations in human brain-specific tryptophan hydroxylase-2 and response to antidepressant treatment / M.V.Tzvetkov, J.Brockmöller, I.Roots, J.Kirchheiner // Pharmacogenet Genomics. - 2008. - V. 18. - № б. - P.495-506. doi: 10.1097/FPC.0b013e3282fb02cb

191. Van Loon, G.R. Dopaminergic mediation of beta-endorphin-induced prolactin secretion / G.R.Van Loon, E.B.De Souza, S.H.Shin // Neuroendocrinol. - 1980. - № 31. - P.293-296.

192. Vilar, L. Pitfalls in the diagnosis of hyperprolactinemia / L.Vilar, M.Fleseriu, M.D.Bronstein // Arq Bras Endocrinol Metab. - 2014. - № 58(1). -Р.9-22.

193. Voisey, J. HapMap tag-SNP analysis confirms a role for COMT in schizophrenia risk and reveals a novel association / J.Voisey, C.D.Swagell, I.P.Hughes et al. // Eur Psychiatry. - 2012. - V. 27. - № 5. - С.372-376. doi: 10.1016/j.eurpsy.2010.08.004

194. Wei, Y.L. Association study of monoamine oxidase A/B genes and schizophrenia in Han Chinese / Y.L.Wei, C.X.Li, S.B.Li et al. // Behav Brain Funct. -2011. - V. 7. - № 42. doi: 10.1186/1744-9081-7-42

195. Weinshilboum, R. Variations in catechol-O-methyltransferase activity in inbred strains of rats / R.Weinshilboum, F.Raymond // Neuropharmacology. -1977. - № 16. - P.703-706.

196. Wieck, A. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia in women: pathophysiology, severity and consequences. Selective literature review / A.Wieck, P.M.Haddad // Br J Psychiatry. - 2003. - № 182. - P.199-204.

197. Woolston, A.L. Genetic loci associated with an earlier age at onset in multiplex schizophrenia / A.L.Woolston, Po-C.Hsiao, Po-H.Kuo et al. // Sci Rep. -2017. -V. 7. -№ 1. -P.6486. doi:10.1038/s41598-017-06795-8

198. Xu, Z. Influence and interaction of genetic polymorphisms in catecholamine neurotransmitter systems and early life stress on antidepressant drug response / Z.Xu, Z.Zhang, Y.Shi et al. // J Affect Disord. - 2011. - V. 133. - № 1-2. - P.165-73.

199. Yen, Y.C. Adverse effects of risperidone and haloperidol treatment in schizophrenia / Y.C.Yen, F.W.Lung, M.Y.Chong // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. - 2014. - V. 28. - № 2. -P.285-290.

200. Zhang, Y. Prolactin and Thyroid Stimulating Hormone (TSH) Levels and Sexual Dysfunction in Patients with Schizophrenia Treated with Conventional Antipsychotic Medication: A Cross-Sectional Study / Y.Zhang, Z.Tang, Y.Ruan et al. // Medical Science Monitor. - 2018. - V. 24. - P.9136-9143. https://doi.org/10.12659/MSM.913759.

Базисная карта пациента

PANSS: Бланк динамической регистрации симптоматики

№ истории болезни или амбулаторной карты: _

Диагноз: _

Эксперт: _ Дата: _

Дата визита

Название и доза препарата

П 1. Бред

П 2. Концептуальная дезорганизация

П 3. Галлюцинации

П 4. Возбуждение

П 5. Идеи величия

П 6. Подозрительность, идеи преследования

П 7. Враждебность

Сумма баллов позитивных симптомов

Н 1. Притупленный аффект

Н 2. Эмоциональная отгороженность

Н 3. Трудности в общении

Н 4. Пассивно-апатическая социальная отгороженность

Н 5. Нарушения абстрактного мышления

Н 6. Нарушение спонтанности и плавности общения

Н Стереотипное мышление

7.

Сумма баллов негативных симптомов

О 1. Соматическая озабоченность

О 2. Тревога

О 3. Чувство вины

О 4. Напряженность

О 5. Манерность и поза

О 6. Депрессия

О 7. Моторная заторможенность

О 8. Малоконтактность

О 9. Необычное содержание мыслей

О 10. Дезориентация

О 11. Нарушения внимания

О 12. Снижение критичности

О 13. Нарушения воли

О 14. Ослабление контроля импульсивности

О 15. Загруженность психическими переживаниями

О 16. Активная социальная устраненность

Сумма баллов общих симптомов

ОБЩИИ БАЛЛ

Шкала оценки побочных явлений (UKU)

ики

1 ПРИБАВКА В ВЕСЕ (оценивается за последний месяц)

Прибавка в весе за прошедший месяц отсутствует или сомнительная 0

Прибавка в весе порядка 1-2 кг за прошедший месяц 1

Прибавка в весе порядка 3-4 кг за прошедший месяц 2

Прибавка в весе более 4 кг за прошедший месяц 3

2 ПОТЕРЯ В ВЕСЕ (оценивается за прошедший месяц)

Потеря в весе за прошедший месяц отсутствует или сомнительная 0

Потеря в весе порядка 1-2 кг за прошедший месяц 1

Потеря в весе порядка 3-4 кг за прошедший месяц 2

Потеря в весе более 4 кг за прошедший месяц 3

3 НАРУШЕНИЕ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА (меноррагия) (гиперменоррея, полименоррея, или метроррагия.Оценивается за прошедшие 3 месяца)

Увеличение частоты или интенсивности менструальных выделений в последние 3 месяца отсутствует или сомнительно 0

Гиперменорреяд.е. менструальные выделения более интенсивны по сравнению с обычными,при этом интервал между менструациями не изменен 1

Полименоррея, т.е менструальные выделения происходят более часто, и с большей интенсивностью, чем обычно 2

Метроррагия, т.е. интервалы между менструациями и интенсивность менструальных выделений не регулярны, кровопотери более частые и более интенсивные, чем обычно 3

4 НАРУШЕНИЯ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА (гипоменоррея) (гипоменоррея, олигоменоррея, аменоррея.Оценивается за прошедшие 3 месяца)

Снижение частоты или интенсивности менструальных выделений в последние 3 месяца отсутствует или сомнительно 0

Гипоменоррея, т.е менструальные выделения менее интенсивны по сравнению с обычными, при этом интервал между менструациями не изменен 1

Олигоменоррея, т.е менструальные выделения происходят реже, и, возможно, с меньшей интенсивностью, чем обычно 2

Аменоррея, т.е в последние 3 месяца менструации отсутствовали 3

5 ГАЛАКТОРРЕЯ (увеличенная секреция молочных желез вне периодов кормления грудью)

Галакторрея отсутствует или сомнительна 0

Очень легкая степень выраженности галакторреи 1

Галакторреявыражена умеренно и причиняет некоторый дискомфорт 2

Галакторрея сильно выражена и причиняет существенный дискомфорт 3

6 ГИНЕКОМАСТИЯ (чрезмерное развитие молочных желез у мужчин)

Гинекомастия отсутствует или сомнительна 0

Очень легкая степень выраженности гинекомастии (по сравнению с обычным состоянием) 1

Гинекомастия выражена отчетливо, однако вызывает субъективный дискомфорт только при раздевании 2

Гинекомастия очень сильно выражена, настолько, что представляет собой косметический дефект, поскольку видна окружающим, даже когда пациент одет 3

7 УСИЛЕНИЕ СЕКСУАЛЬНОГО СТРЕМЛЕНИЯ (повышение сексуальной активности)

Отсутствует или сомнительно 0

Влечение слегка усилено, однако сексуальным партнером по-прежнему воспринимается как естественное 1

Отчетливовое усиление полового влечения и интереса к сексуальной активности, вызывающее комментарии и вопросы у сексуального партнера 2

Сексуальное влечение усилено настолько, что вызывает затруднения сексуальной жизни пациента с партнером 3

8 ОСЛАБЛЕННОЕ СЕКСУАЛЬНОЕ ВЛЕЧЕНИЕ (снижение влечения к сексуальной активности)

Отсутствует или сомнительно 0

Влечение к сексуальной активности слегка снижено, однако это не вызывает дискомфорта у пациента 1

Стабильное ослабление полового влечения и интереса к сексуальной активности, вызывающее проблемы у пациента 2

Сексуальное влечение и интерес к сексуальной активности снижены настолько, что половой акт совершается крайне редко, или не совершается вообще 3

9 ЭРЕКТИЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ (нарушение возникновения и трудности поддержания эрекции

Отсутствует или сомнительно 0

Легкое снижение способности к возникновению и поддержанию эрекции 1

Умеренное снижение способности к возникновению и поддержанию эрекции 2

Эрекция крайне редко возникает и сохраняется, или не возникает вообще 3

10 НАРУШЕНИЕ ЭЯКУЛЯЦИИ (нарушение способности контролировать эякуляцию. Включается (и необходимо уточнить) 1- преждевременная эякуляция 2 - отставленная эякуляция

Отсутствуют или сомнительны 0

Контроль эякуляций у пациента несколько затруднен, однако это не беспокоит пациента 1

Отчетливое снижение контроля эякуляций, вызывающее у пациента беспокойство 2

Контроль эякуляций у пациента нарушен настолько, что эта проблема становится определяющей в ходе полового акта и в большей степени влияет на переживание оргазма 3

11 НАРУШЕНИЕ ОРГАЗМА (нарушение способности к получению и полноценному переживанию удовлетворяющего оргазма)

Отсутствуют или сомнительны 0

Достижение оргазма затруднено, по сравнению с обычным, и / или сопутствующие переживания слегка ослаблены 1

Пациент отмечает отчетливые затруднения в способности достичь оргазма и / или нарушение полноценных сопутствующих переживаний. Эти изменения достигают такой степени, что беспокоят пациента 2

Пациент редко достигает оргазма (или не достигает вообще), и / или сопутствующие переживания выражено ослаблены 3

12 ВАГИНАЛЬНАЯ СУХОСТЬ (отсутствие естественного увлажнения вагины при сексуальной стимуляции)

Отсутствует или сомнительна 0

Незначительная сухость вагины при сексуальной стимуляции 1

Умеренно выраженная, вызывающая беспокойство сухость вагины при сексуальной стимуляции 2

Сильно выраженная, вызывающая интенсивное беспокойство сухость вагины, затрудняющая коитус(или вызывающая потребность в использовании любрикантов) 3

13 ГОЛОВНЫЕ БОЛИ УТОЧНИТЬУточнить тип головных болей 1-Головные боли напряжения, 2- Мигрени, 3 - Другое

Отсутствуют или сомнительны 0

Легкие головные боли 1

Умеренно выраженные, вызывающие дискомфорт головные боли, не затрудняющие, однако, повседневную жизнь пациента 2

Сильно выраженные головные боли, затрудняющие повседневную жизнь пациента 3

Приложение Г

Таблица 26

Сравнительная оценка показателей пунктов ики «меноррагии» и «гипоменорея» у женщин в зависимости от наличия/отсутствия

гиперпролактинемии

Показатели ГПРЛ Без ГПРЛ

ики «меноррагии» Есть п=3 (60,0%) п=2 (40,0%)

Нет п=20 (46,5%) п=23 (53,5%)

ики «гипоменорея» Есть п=11 (44,0%) п=14 (56,0%)

Нет п=12 (52,2%) п=11 (47,8%)

Таблица 27

Сравнительная оценка показателей пункта ики «гинекомастия» у мужчин в зависимости от наличия/отсутствия гиперпролактинемии

Показатели ГПРЛ Без ГПРЛ

ики «гинекомастия» Есть п=7 (70,0%) п=3 (30,0%)

Нет п=18 (45,0%) п=22 (55,0%)

Таблица 28

Сравнительная оценка показателей пунктов ики «усиление сексуального влечения» и «ослабление сексуального влечения» по полу в зависимости от наличия/отсутствия гиперпролактинемии

Показатели Мужчины Женщины

ГПРЛ Без ГПРЛ ГПРЛ Без ГПРЛ

ики «усиление сексуального стремления» Есть п=4 (50,0%) п=4 (42,9%) п=4 (57,1%) п=3 (42,9%)

Нет п=21 (50,0%) п=21 (50,0%) п=19 (46,3%) п=22 (53,7%)

ики п=12 п=13 п=12

Есть п=15 (55,6%)

«ослабление (44,4%) (52,0%) (48,0%)

сексуального п=13 п=10 (43,5%) п=10 п=13

Нет

влечения» (56,5%) (43,5%) (56,5%)

Таблица 29

Сравнительная оценка показателей пункта ики «эректильная дисфункция» у мужчин в зависимости от наличия/отсутствия гиперпролактинемии

Показатели ГПРЛ Без ГПРЛ

ики «эректильная дисфункция» Есть п=10 (55,6 %) п=8 (44,4 %)

Нет п=15 (46,9 %) п=17 (53,1 %)

Таблица 30

Сравнительная оценка показателей пункта ики «нарушение эякуляции» у мужчин в зависимости от наличия/отсутствия гиперпролактинемии

Показатели ГПРЛ Без ГПРЛ

ики «нарушение эякуляции» Есть п=6 (46,2 %) п=7 (53,8 %)

Нет п=19 (51,4 %) п=18 (48,6 %)

Сравнительная оценка показателей пунктов ики «нарушение оргазма» по

полу в зависимости от наличия/отсутствия гиперпролактинемии

Показатели Мужчины Женщины

ГПРЛ Без ГПРЛ ГПРЛ Без ГПРЛ

ики «нарушение оргазма» Есть п=11 (50,0%) п=11 (50,0%) п=8 (44,4%) п=10 (55,6%)

Нет п=14 (50,0%) п=14 (50,0%) п=15 (50,0%) п=15 (50,0%)

Таблица 32

Сравнительная оценка показателей пунктов ики «вагинальная сухость» у женщин в зависимости от наличия/отсутствия гиперпролактинемии

Показатели ГПРЛ Без ГПРЛ

ики «вагинальная сухость» Есть п=6 (46,2 %) п=7 (53,8 %)

Нет п=17 (48,6 %) п=18 (51,4 %)

Таблица 33

Семейное положение пациентов с шизофренией, получающих галоперидол и

рисперидон (р=0.4129, РеагБоп СЫ^иаге)

Семейное положение Больные шизофренией, получающие галоперидол Больные шизофренией, получающие рисперидон

Абс. % Абс. %

Холост/не замужем 2 1,6 2 2,8

Женат/замужем 17 13,6 14 20,0

Разведен(а) 91 72,8 48 68,6

Вдов(а) 15 12,0 6 8,6

Всего 125 100,0 70 100,0

Таблица 34

Частота госпитализаций больных шизофренией, получающих галоперидол и

рисперидон (р=0.6191, РеагБоп СЫ^иаге)

Частота госпитализаций Больные шизофренией, получающие галоперидол Больные шизофренией, получающие рисперидон

Абс. % Абс. %

Впервые 36 29,8 24 36,4

Реже 1 раза в год 27 22,3 17 25,8

1 раз в год 47 38,8 20 30,3

Чаще 1 раза в год 11 9,1 5 7,6

Всего 121 100,0 66 100,0

Таблица 35

Сравнение частот генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов триптофангидроксилазы в группах пациентов с шизофренией и здоровых

индивидов, абс. (%)

Полиморфизм Пациенты (п, %) Здоровые лица (п, %) ОЯ х2 р