Клиническое значение нарушений системы комплемента у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, доктор медицинских наук Продеус, Андрей Петрович

• Продеус, Андрей Петрович
• доктор медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Продеус, Андрей Петрович

ВВЕДЕНИЕ.стр.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.стр. 13.

ГЛАВА 2. Материалы и методы.

Характеристика групп больных.стр.

Материалы и методы экспериментальных и лабораторных исследований.стр.

Статистическая обработка результатов.стр.

ГЛАВА 3. Клиническая характеристика обследованных больных.

Группа 1а.стр.

Группа 16.стр.

Группа II.стр.

ГЛАВА 4. Роль и состояние системы комплемента при возникновении гнойно-септических осложнений у детей с травмой.стр.

ГЛАВА 5. Система комплемента и инфекционный процесс.стр.

ГЛАВА 6. Система комплемента как связующее звено между врожденным и приобретенным иммунным ответом.стр.

ГЛАВА 7. Роль и состояние системы комплемента у детей с системной красной волчанкой.стр.

ГЛАВА 8. Роль системы комплемента в поддержании аутотолерантности организма.стр.

Глава 9. Обсуждение результатов.стр.

ВЫВОДЫ.стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение нарушений системы комплемента у детей»

Актуальность проблемы.

Развитие медицинской и медико-биологической науки за последние годы серьезно изменило наши взгляды на течение многих патологических процессов. Однако еще далеко не все вопросы о работе звеньев иммунной системы ребенка в норме и патологии нашли свои ответы. Как известно, иммунная система человека подразделяется на клеточную, гуморальную, систему фагоцитоза и систему комплемента. Причем только слаженное функционирование всех звеньев иммунной системы может эффективно защитить организм человека от заболевания. Потому становится особенно важно в комплексе и при различных клинических ситуациях оценить работу того или иного звена иммунной системы.

За последнее десятилетие много работ посвящено значению клеточных и гуморальных звеньев иммунной системы в патогенезе заболеваний (Александров В.Н., 1982; Петров Р.В., 1987; Вишневская С.М. и соавт., 1987; Черешнев В.А. и соавт., 1996; Каргина И.Б. и соавт., 1999). Появляется все больше и больше информации о роли и функционировании системы фагоцитоза (Ertel W., 1986; Vindenes Н. Et al., 1994; Никушина K.B. и соавт., 1996; Чукичев A.B., 1996). Однако практически отсугствует новая информация связанная с ролью системы комплемента в норме и патологии.

Системой комплемента называют большую группу взаимодействующих между собой белков и гликопротеинов крови, имеющихся у всех представителей класса позвоночных. Первые данные о существовании системы комплемента появились в конце XIX века. В начале XX века стало понятным, что бактерицидная активность этой системы требует последовательной активации многих факторов и компонентов (Mayer, 1961). В систему комплемента входят около 20 сывороточных и 10 мембранных уникальных белков. В настоящее время все они достаточно хорошо охарактеризованы, и их функция имеет объяснение на молекулярном уровне (Lachmann, 1994).

Система комплемента, являясь частью неспецифического иммунного ответа, вплоть до последнего времени отождествлялась со следующими основными функциями - лизис бактерий и эритроцитов, выработка анафилотоксинов и атрактантов фагоцитарных клеток с формированием опсонинов, и, наконец, солюбилизация и удаление иммунных комплексов (Muller-Eberhard, 1983 и 1984). Однако, как наиважнейший регулятор адаптивного иммунного ответа система комплемента не рассматривалась. Также, не было понятным, каким образом система комплемента принимает участие в поддержании иммунологической толерантности организма.

Использование экспериментальных моделей с использованием лабораторных животных в медицине и биологии всегда имело исключительную важность, тем более сейчас, когда появилась возможность целенаправленно воздействовать на геном организма. f 'i^t '

Развитие технологии производства нокаутированных животных дало возможность избирательно оценивать функцию того или иного гена и кодируемого им бежа. Нокаутированными называют таких животных, у которых искусственным путем, в последовательность интересующего исследователей гена вставлен стоп-кодон, вследствие чего происходит нарушение считывания гена, а следовательно и синтез данного бежа. В настоящее время существуют нокауты таких бежов система комплемента как Clq, С4, СЗ, С5, CRI, CR2, CR3, C5aR, фактор В и некоторых других (Botto et al., 1996; Fischer et al., 1996; Ahearn et al., 1996; Hopken et al., 1996; Molina et al., 1996; Matsumoto et al., 1996). Изучение работы иммунной системы животных, дефицитных по вышеперечисленным компонентам системы комплемента, дает возможность по новому оценить роль системы комплемента в патогенезе многих заболеваний и обосновать этиопатогенетические пути лечения таких состояний.

Цель исследования.

Целью исследования являлась оценка участия сывороточных и мембранных белков системы комплемента в реакциях врожденного и адаптивного иммунитета, реализации реакций воспаления, контроля и нарушения толерантности, развития аутоиммунных заболеваний у детей.

Задачи исследования.

1. Исследовать состояние системы комплемента при возникновении гнойно-септических осложнений различной неинфекционной патологии (множественные и сочетанные травмы, ожоговая болезнь и др.) у детей.

2. Проанализировать механизмы защитного действия системы комплемента при развитии гнойно-воспалительных осложнений.

3. Оценить взаимодействия системы комплемента с другими компонентами врожденного иммунитета в процессе ответа на бактериальную инфекцию.

4. Изучить влияние состояния системы комплемента на развитие и поддержание адаптивного иммунного ответа организма.

5. Разработать модель развития аутоиммунного процесса с применением нокаутированных и трансгенных животных.

6. Определить связь состояния системы комплемента с тяжестью проявлений аутоиммунной патологии у детей.

7. Обосновать возможные механизмы нарушения толерантности и возникновения аутоиммунной реакции при нарушении нормального функционирования системы комплемента.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Стойкое снижение гемолитической активности комплемента и уменьшение концентрации СЗ и С4 компонентов комплемента негативно влияет на состояние детей с острыми сочетаными механическими и термическими травмами и ведет к значительному увеличению вероятности гнойно-воспалительных осложнений.

2. Система комплемента является центральным связующим звеном основных участников врожденного иммунного ответа в процессе адекватного становления острой воспалительной реакции у детей.

3. Активация и дегрануляция тучных клеток, происходящая при острой бактериальной инфекции, является комплемент-зависимым процессом.

4. Дефицит ранних фракций классического пути активации комплемента и комплементарных рецепторов CR1/CR2 (CD21/CD35) ведет к нарушению первичного, вторичного иммунного ответа и поддержанию клеток иммунологической памяти.

5. Экспериментальные модели аутоиммунного процесса с использованием нокаутированных и трансгенных животных являются адекватными моделями системной красной волчанки (СКВ) у человека.

6. Клиническая активность и тяжесть течения СКВ у детей определяется длительностью снижения ранних фракций классического пути активации комплемента.

7. Нормальный процессе негативной селекции В-клеток и поддержание В-клеточной толерантности зависит от экспрессии CR1/CR2 на поверхности дендритных клеток костного мозга и наличия Clq и С4 компонентов комплемента в циркуляции.

Научная новизна исследования.

Показано, что состояние системы комплемента, а именно уровень гемолитической активности и концентрация С4 и СЗ компонентов комплемента, могут служить важными прогностическими маркерами возникновения, течения и исхода гнойно-восполительных осложнений в педиатрической практике.

Впервые продемонстрировано взаимодействие системы комплемента и тучных клеток в противомикробной защите организма.

Предложен и описан механизм комплементзависимой активации тучных клеток при бактериальной инфекции.

Впервые предложен и доказан механизм нарушения первичного и вторичного гуморального ответа и поддержание клеток памяти при дефекте системы комплемента и комплементарных рецепторов.

Впервые показана и описана роль комплементарных рецепторов CR1/CR2 (CD21/CD35) в иммунном ответе организма.

Показана роль системы комплемента в поддержании популяции В-1 клеток.

Описан механизм, определяющий нарушение толерантности и возникновение СКВ при дефиците ранних фракций системы комплемента и комплементарных рецепторов.

Практическая значимость работы.

Обоснована необходимость исследования показателей системы комплемента, а именно гемолитической активности, уровня СЗ и С4 компонентов комплемента, у детей с возможностью возникновения гнойно-восполительных осложнений.

Созданы новые линии нокаутированных и трансгенных животных. Разработаны модели острых гнойно-воспалительных процессов на животных, позволяющие детально изучать роль системы комплемента в этих процессах.

Отработаны методы исследования первичного и вторичного иммунного ответа при дефицитах системы комплемента.

Предложена система оценки функционального состояния В-клеток при наличие дефекта СЯ1/СЯ2 рецепторов.

Впервые проведены исследования в динамике функции системы комплемента у большой группы детей, больных СКВ, что позволило среди обследованных больных обнаружить детей с первичным дефицитом С1я и С4 фракций комплемента.

Дано обоснование необходимости мониторинга качественного и количественного состояния ранних фракций системы комплемента у детей с аутоиммунной патологией.

Созданы новые животные модели для изучения патогенеза аутоиммунных реакций, доказывающие важную роль системы комплемента в поддержании В-клеточной толерантности и развитии аутоиммунного ответа.

Внедрение в практику

Основные положения диссертации внедрены в работу отделения иммунологии и аллергологии детей и подростков НИИ Детской Гематологии МЗ РФ, отделения клинической иммунологии Российской Детской Клинической Больницы, отделения иммунологии и аллергологии ДГКБ № 9 имени Г.Н.Сперанского, клиники детских болезней ММА им. Сеченова, хирургических подразделений Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ. Результаты исследования использованы при чтении лекций врачам-педиатрам и детским гематологам на циклах усовершенствования врачей и студентам 6 курса педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета. и

Апробация работы

Материалы и основные положения работы доложены на съездах Всемирного общества комплементологов (Бостон, США, 1996 и Родос, Греция, 1998), съезде Американского Общества ревматологов (Вашингтон, США, 1997), 2 съезде иммунологов России (Сочи, 1999), российской конференции по гематологии и иммунологии "От науки к практике" (Санкт-Петербург, 1999), международном конгрессе «Комбустиология на рубеже веков» (Москва, 2000), научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия инфекционных болезней у детей» (Москва, 2001), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы термической травмы» (Санкт-Петербург, 2002), IX и X конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002 и Москва, 2003), VIII конгресс педиатров России (Москва, 2003).

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Продеус, Андрей Петрович

выводы

1. Снижение гемолитической активности классического пути активации комплемента и фракций СЗ и С4 системы комплемента является крайне важным прогностическим фактором развития гнойно-восполительных осложнений у детей с не инфекционной патологией.

2. Мониторинг показателей системы комплемента позволяет вовремя реагировать на возможное клиническое ухудшения состояния больных детей изменением тактики проводимого лечения, что позволяет добиться значимо лучших результатов терапии.

3. Система комплемента участвует в начальной фазе острой бактериальной инфекции взаимодействуя с тучными клетками, активирует их, чем вызывает секрецию провоспалительных цитокинов в зоне поражения.

4. Активация классического пути комплементарного каскада необходима для нормального первичного и вторичного иммунного ответа. Экспрессия комплементарных рецепторов 011/012 (01)210)35) является обязательной для нормального

Т-зависимого В-клеточного ответа и поддержания клеток иммунологической памяти.

5. Тяжесть течения СКВ коррелирует с глубиной и длительностью снижения уровней СЦ и С4 компонентов комплемента. У детей с первичным поражением системы комплемента наблюдается достоверно более тяжелое течение аутоиммунного заболевания.

6. Созданные новые линии нокаутированных и трансгенных животных (СЗ/НЕЬ, С4/НЕЦ СШ/ОШШЬ, СЗ/аНЕЬ, С4/аНЕЬ, СЮ/СЮ/аНЕЬ, СЮ/Ои/НЕЬ/аНЕЬ, СЗ/ЬРЯ, С4/ЬРЯ, СШ/СК2/ЬРК) являются рабочими моделями для изучения аутоиммунных заболеваний человека.

7. Роль системы комплемента в патогенезе аутоиммунных реакций состоит в поддержании В-клеточной толерантности путем регуляции процессов негативной и позитивной селекции В-клеток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНЛА

11Ш

1. Полученные результаты свидетельствуют об исключительной роли системы комплемента в структуре нативного иммунного ответа и в становлении преобретенного иммунного ответа, что позволяет под другим углом зрения взглянуть на патогенез неинфекционных, бактериальных, и аутоиммунных заболеваний. г

2. С клинической точки зрения проведенная работа позволила обосновать и предложить включить исследование гемолитической активности классического пути активации комплемента и С1, С4 и СЗ фракции системы комплемента в стандартный протокол исследований при таких состояниях как угроза гнойно-восполительных осложнений и аутоиммунные состояния.

3. Мониторинг состояния системы комплемента необходим для адекватного прогноза течения аутоиммунного процесса.

4. Разработанные экспериментальные модели доказали значение ранних фракций классического пути активации комплемента и комплементарных рецепторов в развитии аутоиммунной патологии.

5. Информация о функциональном состоянии системы комплемента позволяет грамотно и своевременно прогнозировать возможные изменения в состоянии ребенка и адекватно реагировать используя оптимальную тактику лечения.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Продеус, Андрей Петрович, 2003 год

1. Александров В.Н. Характеристика некоторых звеньев иммуногенеза после тяжелой механической травмы: Автореф. дис. канд. мед. наук. JI. -1981.

2. Бережная Н.М., Якут С.И., Евсеева Т.А., Бейко В.А., Данилова С.А. Наследственный анигионевротический отек. Клин Мед. 1979. 57(9): 105-108.

3. Галевская Л.В., Щербак И.Г., Бельчиков П.П., Дорофейков В.В. Структура и функции экстрацеллюлярных белков, регулирующих протеолитическую фазу активации комплемента. Биохимия. 1995. 60(5):668-677.

4. Долгушин И.И., Эберт Л.Я., Лифшиц Р.И. Иммунология травмы. -М.: Медицина. 1989.

5. Ерюхин И.А., Шляпников С.А. Экстремальное состояниеорганизма. С-Пб.: Эскулап. - 1997. - 294 с.

6. Иванова М.М. Системная красная волчанка. Ревматические болезни. М. «Медицина». 1997. 520с. Под ред. В. А. Насоновой, В.А. Бунчука

7. Ковальчук Л.В. Система комплемента. М. - «РГМУ», 1999. с. 334.

8. Козлов Л.В. Белки системы комплемента, активация и регуляция. Иммунология. 1997. 2:8-13.

9. Ю.Козлов Л.В Белки системы комплемента в кн. Белки иммунной системы. -М.1998 ИБХ им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова, М., стр. 121-138.

10. П.Лыскина Г.А., Продеус А.П., Петрова У.Н., Рабиева Г.М., Радыгина Т.В. Общая гемолитическая активность и ранние фракции комплемента у детей с Системной красной волчанкой. Педиатрия. 2003. 4: 23-28.

11. Ляшедько П.П. Особенности патогенеза и возможности прогнозирования гнойно-септических осложнений тяжелой травмы. Дис.канд.мед.наук. 1985.

12. Мирошникова Е.З. Ангионевротический отек гортани. Вестник

13. Отолорингологии. 1970. 32(5):114-115.

14. Мякоткин B.A. Достижения и перспективы в идентификации генов предрасположенности к ревматическим заболваниям. Избраннные лекции по клинической ревматологии.- М, 2001.Стр 20-28.

15. Осипов С.Г., Титов В.И. Биологическая функция системы комплемента. Иммунология. 1984. 6: 35-38.

16. Петрова У.Н., Радыгина Т.В., Румянцев А.Г., Лыскина Г.А., Продеус А.П. Современные аспекты этиопатогенеза системной красной волчанки у детей. Вопросы детской гематологии, онкологии и иммунопатологии, 2002. 1:92-94.

17. П.Петрова У.Н., Лыскина Г.А., Радыгина Т.В., Продеус А.П. Роль определения Clq, С4 компонентов комплемента при волчаночном нефрите. X российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, апрель 2003, с. 145.

18. Плигина Е.Г., Продеус А.П., Розинов В.М., Рябинская Г.В. Роль оценки системы комплемента и процессов фагоцитоза в прогнозировании гнойно-воспалительных осложнений. Russian Journal of Immunology. 1999. 4: 161.

19. Плигина Е.Г., Продеус А.П., Розинов В.М., Рябинская Г.В. Изменения в системе гуморального и клеточного иммунитета и их роль в течение травматической болезни. Russian Journal of Immunology. 1999. 4:162.

20. Плигина Е.Г., Продеус А.П., Розинов В.М., Рябинская Г.В. Прогнозирование и профилактика гнойно-септических инфекций при множественных и сочетанных травмах у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1999. 5: 46 -50.

21. Подчерняева Н.С., Системная красная волчанка. В кн. Детская ревматология. Рук. Для врачей. М., Медицина 2002, С.64-137.

22. Продеус А.П., Герг 3., Керролл М., Румянцев А.Г. Роль системы комплемента в B-клеточном ответе на Т-зависимые антигены. VI Российский национальный конгресса «Человек и лекарство», Москва, 1999, с. 220.

23. Продеус А.П. Система комплемента: новый взгляд на «старую» систему. Russian Journal of Immunology. 1999. 4 . Supplement 1: 7579.

24. Ройт А, ДЖ Бростофф, Д. Мейл. Иммунология. М. «Мир»., 2000. -с 16.

25. Станислав M.JI., Балабанова P.M., Никонова М.Ф, Литвина М.М., Ярилин A.A. Состояние классического и альтернативного путей активации Т-лимфоцитов у больных Системной красной волчанкой. Терапевтический архив. 1999. 5:30-34.

26. Тареева И.Е., Т.И. Краснова Поражение почек при Системной красной волчанке// Нефрология. Руководство для врачей. -М. «Медицина». 2000г. - С. 280-316. Под ред. И.Е. Тареевой.

27. Телешов С.Б., Жуля В.П., Радыгина Т.В., Котин В.В., Будкевич Л.И., Продеус А.П. Инфекционные осложнения термической травмы у детей: прогнозирование и один из путей иммунокоррекции. Материалы XX съезда хирургов Украины, Тернополь, 2001, с. 640-643.

28. ЗЗ.Чеснокова И.Г. Состояние иммунной системы и гемостаза при травматической болезни. Автореф. дис. канд. мед. наук. -Самара. 1996.

29. В.С. Ширинский, Аутоимунные заболевания: проблемы патогенеза, диагностики и лечения. Russian Journal of Immunology. 1999. 4. Supplement 1:127.

30. Ярилин A.A. Основы иммунологии. М. «Медицина». 1999. -519 с.

31. Agnello V. Association of systemic lupus erythematosus and SLE-like syndromes with hereditary and acquired complement deficiency states. Arthritis Rheum. 1978. 21: 146-152.

32. Allman D.M., Ferguson S.E., and Cancro M.P. Peripheral В cell maturation II: heat-stable antigen high splenic В cells are an immature developmental intermediate in the production of long lived marrow-derived В cells. J Immunol. 1992. 151: 431-444.

33. Alper C. A., Johnson A. M., Birtch A. G., and Moore F. D. Human C3: evidence for liver as the primary site of synthesis. Science. 1969. 163:286-292.

34. Anderson J., Shea-Donahue T., Rehring S., Fleming S., Tsokos G., M. Basta. IVIG protects against mesenteric ischemia-reperfusion injury in rats by site-specific scavenging of C3. Molecular Immunology. 2001. 38:78-83.

35. Aringer M., Wintersberger W. High levels of bcl-2 protein in circulating T-lymphocytes, but not B lymphocytes of patients with SLE. Arthritis Rheum. 1994. 337(10): 223-254.

36. Bach J.F., Koutouzov S., van Endert P.M. Are there unique autoantigens triggering autoimmune diseases? Immunol Rev. 1998. 164:139-155.

37. Baumgarth N., Herman O.C., Jager G.C., Brown L., Herzenberg L.A., Herzenberg L.A. Innate and acquired humoral immunities to influenzavirus are mediated by distinct arms of the immune system. Proc Natl Acad Sci USA. 1999. 96:2250-2255.

38. Behar S.M., Porcelli S.A. Mechanisms of autoimmune disease induction. The role of immune response to microbial pathogens. Arthr Rheum. 1995. 38(4):458-476.

39. Bellamy R., Ruwende C., McAdam K.P. Mannose binding protein deficiency is not associated with malaria, hepatitis B carriage nor tuberculosis in Africans. QJM. 1998. 91:13-18.

40. C.Benoisit and Howard M. Autoimmunity. Current Opinion in Immunology. 2000. 12: 661-663.

41. Bianco C., Patrick R., and Nussenzweig V. A population of lymphocytes bearing a membrane receptor for antigen-antibody-complement complexes. J. Exp. Med. 1970. 132:702-710.

42. Bickerstaff M.C., Botto M., Hutchinson W.L. Serum amyloid P component controls chromatin degradation and prevents antinuclear autoimmunity. Nat Med. 1999. 5:694-697,

43. Boccuni P., Del Vecchio L., Di Noto R., Rotoli B. Glycosyl phosphatidylinositol (GPI)-anchored molecules and the pathogenesis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Crit Rev Oncol Hematol. 2000. 33:25- 27.

44. Boes M., Prodeus A.P., Schmidt T., Carroll M.C., Chen J. A critical role of natural immunoglobulin M in immediate defense against systemic bacterial infection. J Exp Med .1998. 188:2381-2386.

45. Boes M., Schmidt T., Linkemann K., Beaudette B.C., MarshakRothstein A., Chen J. Accelerated development of IgG autoantibodies and autoimmune disease in the absence of secreted IgM. Proc Natl Acad SciU S A. 2000. 97:1184-1189.

46. Boettger, E. C., T. Hoffmann, U. Hadding, and D. Bitter-Suermann. 1985. Influence of genetically inherited complement deficiencies on humoral immune response in guinea pigs. J. Immunol. 135:4100.

47. Boettger E. C., Hoffmann T., Metzger S., Hadding U., and Bitter-Suermann D. The role and mechanism of cobra venom factor-induced suppression of the humoral immune response in guinea pigs. J. Immunol. 1986. 137:12801286.

48. Boettger E. C., Metzger S., Bitter-Suermann D., Stevenson G., Kleindienst S., and Burger R. Impaired humoral immune response in complement C3-deficient guinea pigs: absence of secondary antibody response. Eur. J. Immunol. 1986.16:1231-1234.

49. Botto M., Dell'Agnola C., Bygrave A.E., Thompson E.M., Cook H.T., Petry F., Loos M., Pandolfi P.P., and Walpor, M.J. Homozygous Clq deficiency causes glomerulonephritis associated with multiple apoptotic bodies. Nat. Genet. 1998.19: 56-59.

50. Bradbury L. E., Kansas G. S., Levy S., Evans R. L., and Tedder F. T. The CD19/CD21 signal-transducing complex of human B lymphocytes includes the target of antiproliferative antibody-I and Leu-I3 molecules. J. Immunol. 1992.149:284-288.

51. Burger R., Gordon G., Stevenson G., Ramadori G., Zanker B., Hadding U., and Bitter-Suermann D. An inherited deficiency of the third component of complement, C3, in guinea pigs. Eur J Immunol. 1986. 167:200-205.

52. Caliezi C., Wuillemin W.A., Zeerleder S., Redondo M., Eisele B., Hack C.E. CI-esterase inhibitor: an anti-inflammatory agent and its potential use in the treatment of diseases other than hereditary angioedema. Pharmacol Rev. 2000. 52:91-112.

53. Caricchio R., Cohen P. L. Spontaneous and Induced Apoptosis in SLE: Multiple assays Fail to reveal Consistent Abnormalities. Cellular Immun.l999.198( l):54-60.

54. Carroll M. C., and Capra D. Studies on the murine Ss protein: demonstration that the Ss protein is functionally the fourth component of complement. Proc Natl Acad Sci USA. 1978. 75:2424-2427.

55. Carroll M. C., Campbell R. D., Bentley D. R., and Porter R. R. A molecular map of the human major histocompatibility complex class 111 region linking complement genes C4, C2 and factor B. Nature. 1984. 307:237-241.

56. Carroll M.C., Prodeus A.P. Linkage of innate and adaptive immunity. Current Opinion in Immunology. 1998. 10: 36-40.

57. Carroll M.C. The role of complement and complement receptors in induction and regulation of immunity. Annu. Rev. Immunol. 1998a. 16: 545-568.

58. Carroll M.C. The lupus paradox. Nat Genet. 1998). 19: 3-4.

59. Carroll M.C. The role of complement in B cell activation and tolerance. Adv Immunol. 2000. 74:61-88.

60. Carter R. H., Spycher Y. C. Ng, Hoffinan R., and Fearon D. T. Synergistic interaction between complement receptor type 2 and membrane IgM receptor stimulation of B lymphocytes. Science. 1988. 256:105-111.

61. Carter R. H., and Fearon D. T. CD 19: lowering the threshold for antigen receptor stimulation of B lymphocytes. Science. 1992. 256:105-108.

62. Casciola-Rosen L.A., Anhalt G., and Rosen A. Autoantigens targeted in systemic lupus erythematosus are clustered in two populations of surface structures on apoptotic keratinocytes. J Exp Med. 1994.179: 1317-1330.

63. Cassidy J.T. Principles and Practise of Pediatrics. "J.B. Lippincott Company", 1996. 253 p.

64. Chan 0., and Shlomchik M.J. A new role for B cells in systemic autoimmunity: B cells promote spontaneous T cell activation in MRL-lpr/lpr mice. J Immunol. 1998. 160: 51-59.

65. Chaplin D. D., Woods D. E., Whitehead A. S., Goldherger Gv Colten H. S., and Seidman J. G. Molecular map of the murine S region. Proc Natl Acad Sei USA. 1983. 80:6947-6952.

66. Chateaureynaud P., Bon A., Moureaux G., Sanchez R., Wassermann D. Inhibiteur de rejet de greffe alpha2-macroglobulin in burn injury: a suppressive activity on complement. Journal of Trauma-Injury Infection & Critical Care. 1999. 46(1): 136-140.

67. Cicardi M., Beretta A., Colombo M., Gioffre D., Cugno M., Agostoni A. Relevance of lymphoproliferative disorders and of anti-Cl inhibitor autoantibodies in acquired angio-oedema. Clin Exp Immunol. 1996.106:475-481.

68. Clark E. A., and Ledbetter J. A. How B and T cells talk to each other. Nature. 1994. 367:425-426.

69. Collard C.D., Vakeva A., Morrissey M.A. Complement activation after oxidative stress: role of the lectin complement pathway. Am J Pathol. 2000.156:1549-1556.

70. Cook L., and Agnello V. Complement deficiency and systemic lupus erythematosus. In Systemic Lupus Erythematosus. R. G . Lahita, ed. Churchill Livingston, Edinburgh, 1992. pp. 569-586.

71. Cornall R.J. Polygenic autoimmune mut: lyn, CD22, and SHP-1 are limiting elements of a biochemical pathway regulating BCR-signaling and selection. Immunity. 1998. 8:497-508.

72. Cotran R.S., Kumar V., and Robbins S.L. 1994. Pathologic Basis of Disease (Philadelphia: W.B. Saunders).

73. Coutinho A., Kazatchkine M.D., Avrameas S. Natural autoantibodies. Curr Opin Immunol. 1995. 7:812-818.

74. Croix D.A., Ahearn J.M., Rosengard A., Han S.-H., Ma M., and Carroll M.C. Antibody response to a T-dependent antigen requires B cell expression of complement receptors. J. Exp. Med. 1996. 183: 1857-1864.

75. Cyster J.G., and Goodnow C.C. Protein tyrosine phosphatase 1C negatively regulates antigen receptor signaling in B lymphocytes and determines thresholds for negative selection. Immunity. 1995. 2: 1324.

76. Cyster J.G., Healy J.I., Kishihara K., Mak T.W., Thomas M.L., and Goodnow C.C. Regulation of B-lymphocyte negative and positive selection by tyrosine phosphatase CD45. Nature. 1996. 381: 325-328.

77. Davies K.A., Schifferli J.A., Walport M.J. Complement deficiency and immune complex disease. Springer Semin Immunopathol. 1994.15:397-416.

78. Dempsey P.W., Allison M.E., Akkaraju S., Goodnow C.C., Fearon D.T. C3d of complement as a molecular adjuvant: bridging innate and acquired immunity. Science .1996. 271:348-350.

79. Dias Da Silva W., Lepow I.H. Complement as a mediator of inflammation. II. Biological properties of anaphylatoxin prepared with purified components of human complement. J. Ex. Med. 1967.125: 921-946.

80. Doetschman T. C., Eistetter H., Katz M., Schmidt W., and Kemler R. The in vitro development of blastocyst-derived embryonic stem cell lines: formation of visceral yolk sac, blood islands and myocardium. J Embryol Exp Morphol. 1985. 87:27-32.

81. Doetschman T. C., Maeda N., and Smithies 0. Targeting disruption of the HPFT gene in mouse embryonic stem cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. 85:8583-8588.

82. Donaldson V.H. Hess E.V., McAdams A.J. Lupus-erythematosus-like disease in three unrelated women with hereditary angioneurotic edema. Ann Intern Med. 1977. 86:312-313.

83. Doody G.M., Dempsey P.W., Fearon D.T. Activation of B lymphocytes: integrating signals from CD19, CD22 and Fc gamma Rllbl. Curr Opin Immunol. 1996.8:378-382.

84. Echtenacher B., Mannel D. N., Hultner L. Critical protective role of mast cells in a model of acute septic peritonitis. Nature. 1996. 381: 7577.

85. Ehlers M.R. CR3: a general purpose adhesion-recognition receptor essential for innate immunity. Microbes Infect. 2000. 2: 289-294.

86. Ehrenstein M.R., Cook H.T., Neuberger M.S. Deficiency in serum immunoglobulin (Ig)M predisposes to development of IgG autoantibodies. J Exp Med. 2000.191:1253-1258.

87. Ember J.A., Hugli T.E., Complement factors and their receptors. Immunopharmacology. 1997. 38: 3-15.

88. Emlen W., Jarusiripat P., and Burdick G. A new ELISA for the detection of double-stranded DNA antibodies. J Immunol Methods. 1990. 132: 91-101.

89. Engel P., Zhou L., Ord D. C., Sato S., Roller B., and Tedder T. F. Abnormal B lymphocyte development, activation, and differentiation in mice that B-cell responses and B-l cell development in CD 19-deficient mice. Nature. 1995. 376:102-112.

90. Entman M.L., Michael L., Rossen R.D. Inflammation in the course of early myocardial ischemia. FASEB J .1991. 5:2529-2537.

91. Epstein J., Eichbaum Q. E., Sheriff S., Ezekowitz R. A. B. The collectins in innate immunity. Curr. Opin. Immunol. 1996. 8: 29-35.

92. Erikson J., Radic M.Z., Camper S.A., Hardy R.R., Carmack C., and Weigert M. Expression of anti-DNA immunoglobulin transgenes in non-immune mice. Nature. 1991. 349: 331-334.

93. Faist E., Meakins J. Host defense dysfunction in trauma, saock and sepsis. Springer - Verl.: Berlin. -1993. - C.XXIY. - 1296 p.

94. Fearon D. T., and Wong W. W. Complement-ligand interactions that mediate biological responses. Annu. Rev. Immunol. 1983. 1:243246.

95. Fearon D.T., and Carter R.H. The CD 19/CR2/TAPA-1 complex of B lymphocytes: linking natural to acquired immunity. Annu. Rev. Immunol. 1995. 13:127-149.

96. Ferreira A., Nussenzweig V., and Gigli L. Structural and functional differences between H-2 controlled Ss and Sip protein. J. Exp. Med. 1978. 148:1186-1192.

97. Finco O., Shiliang L., Cuccia M., Rosen F. S., and Carroll M. C. Structural differences between the two human complement C4 isotypes affect the humoral immune response. J. Exp. Med. 1992.175:1537-1542.

98. Fishelson Z. Complement-related proteins in pathogenic organisms. Springer Semin Immunopathol 1994.15: 345-68.

99. Fischer M., Ma M., Goerg S., Zhou X., Xia J., Finco O., Han S., Kelsoe G., Rothstein T.L., Howard J. Regulation of the B cell response to T-dependent antigens by classical pathway complement. J. Immunol. 1996. 157: 549-556.

100. Fischer M.B., Goerg S., Shen L.M., Prodeus A.P., Goodnow C.C., Kelsoe G., and Carroll M.C. Survival of germinal center B cells is dependent on expression of CD21/CD35. Science/ 1998a. 280: 582585.

101. Fischer M.B., Ma M., Hsu N., and Carroll M.C. Local synthesis of C3 within the splenic lymphoid compartment can reconstitute the impaired immune response of C3-deficient mice. J. Immunol. 1998b. 160: 2619-2625.

102. Friedman H.M., Cohen G.H., Eisenberg R.J., Seidel C.A., Cines D.B. Glycoprotein C of herpes simplex virus 1 acts as a receptor for the C3b complement component on infected cells. Nature. 1984.309:633-635.

103. Friedman H.M., Wang L., Pangburn M.K. Lambris J.D., Lubinski J. Novel mechanism of antibody-independent complement neutralization of herpes simplex virus type 1. J Immunol. 2000.165:4528-4536.

104. Fulcher D.A., and Basten A. Reduced life span of anergic self-reactive B cells in a double-transgenic model. J. Exp. Med. 1994. 179: 125-134.

105. Garred P., Harboe M., Oettinger T, Koch C., Svejgaard A. Dual role of mannan-binding protein in infections: another case of heterosis? Eur J Immunogenet. 1994. 21:125-131.

106. Gerard C. and Gerard N. P. 5a anaphylatoxin and its seven transmembrane-segment receptor. Annu.Rev. Immunol. 1994.12: 775808.

107. Gommerman J.L., Carroll M.C. Negative selection of B lymphocytes: a novel role for innate immunity. Immun. Reviews. 2000. 173:120-130.

108. Goodnow C.C., Crosbie J., Jorgensen H., Brink R.A., and Basten A. Induction of self-tolerance in mature peripheral B lymphocytes. Nature. 1989. 342: 385-390.

109. Goodnow C., Cyster J.G., Hartley S.B., Bell S.E., Cooke M.P., Healy J.I., Akkaraju S., Rathmell J.C., Pogue S.L., and Shokat K.P. Self-tolerance checkpoints in B lymphocyte development. Adv. Immunol. 1995. 59: 279-369.

110. Goodnow C.C. Balancing immunity and tolerance: deleting and tuning lymphocyte repertoires. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. 93: 2264-2271.

111. Gordon J. R. and Galli S. J. Mast cells are a source of both preformed and immunologically inducible TNF-a/cachectin. Nature. 1990.346: 274-276.

112. Gosling P. The cellular, immune, and metabolic response to trauma. Crit Rev Clin Lab Sci. 1998. 35(1): 59-112 .

113. Goslings W.R.O., Prodeus A.P., Carroll M. C., Jager M., Taylor A.W., Streilein J.W. Anti-complementary activity of rabbit aqueous humor. Investigative Ophthalmology Visual Science. 1997. 38(4):4415-4418.

114. Goslings W.R.O., Yamada J., Dana M.R., Streilein J.W., van Beelen E., Prodeus A.P., Carroll M.C., Jager M.J. Cornealtransplantation in antibody-deficient hosts. Investigative Ophtalmology Visual Science. 1999. 40(1): 250-253.

115. Graves P.M., Norris M.A., Pallasch J.M. The role of enteroviral infections in the development of IDDM. Limitations on current approaches. Diabetes. 1997. 46: 161-168.

116. Grob P., Holch M., Fierz W. Immunodeficiency after major trauma and selective surgery. Pediatr Infect Dis J. 1988. 7(5 Suppl): S37-42.

117. Griselli M., Herbert J., Hutchinson W.L. C-reactive protein and complement are important mediators of tissue damage in acute myocardial infarction. J Exp Med. 1999. 190:1733-1740.

118. Gustavsson S., Kinoshita T., and Heyman B. Antibodies to murine complement receptor 1 and 2 can inhibit the antibody response in vivo without inhibiting T helper cell induction. J . Immunol. 1995. 154:6524-6528.

119. Han S., Hathcock K., Zheng B., Kepler T. B., Hodes R., and Kelsoe G. Cellular interactions in geminal centers: role of CD40 ligand and B7-2 in es- tablishing germinal centers. J. Immunol. 1995.155:556561.

120. Hazenbos W. L.W. Impaired IgG-dependent anaphylaxis and arthus reaction in FcgRIII (CD 16) deficient mice. Immunity. 1996. 5: 181-188.

121. Hecke F,Schmidt U, Kola A. Circulating complement proteins in multiple trauma patients correlation with injury severity, development of sepsis, and outcome Crit Care Med. 1997. 25(12):2015-2024.

122. Hechtman H.B., Woodcock S.A., Prodeus A.P., Reid R.R., Austen W., Moore F.D., Kobzik L., Carroll M.C. Intestinal ischemia-reperfusion injury is mediated by natural antibody derived from peritoneal Bl-a cells. FASEB J. 1998. 12(4): 199-203.

123. Hehell T., Ahearn J. M., and Fearon D. T. Suppression of the immune response by a soluble complement receptor of B lymphocytes. Science. 1991.254:102 -110.

124. Herrmann M., Voll R.E and Kalden J. R. Etiopathogenesis of SLE. Immunology Today. 2000. 21 (9) .424-425.

125. Heyman B., Wiersma E. J., and Kinoshita T. In vivo inhibition of the antigen response by a complement receptor-specific monoclonal antibody. J. Exp. Med. 1990.172:665-671.

126. Heyman B. Regulation of antibody responses via antibodies, complement, and Fc receptors. Annu Rev Immunol 2000;18:709-37.

127. Hibbs M.L. Multiple defects in the immune system of lyn-deficient mice, culminating in autoimmune disease. Cell. 1995; 83: 301-311.

128. Hillmen P., Richards S.J. Implications of recent insights into the pathophysiology of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol. 2000. 108:470-479.

129. Hoal-Van Helden E.G., Epstein J., Victor T.C. Mannose-binding protein B allele confers protection against tuberculous meningitis. PediatrRes. 1999. 45:459-464.

130. Hopken U. E., Lu B„ Gerard N. P. and Gerard C. The C5a chemoattractant receptor mediates defence to infection. Nature. 1996.383: 86-89.

131. Horstmann R.D., Sievertsen H.J., Knobloch J., Fischetti V.A. Antiphagocytic activity of streptococcal M protein: selective binding of complement control protein factor H. Proc Natl Acad Sci USA. 1988. 85:1657-1661.

132. Huang J., Kim L.J., Mealey R. Neuronal protection in stroke by an sLex-glycosylated complement inhibitory protein. Science. 1999.285:595-599.

133. Hugli T.E. Biochemistry and biology of anaphylatoxin. Complement. 1986. 3: 111-127.

134. Inai S., Akagaki Y., Moriyama T. Inherited deficiencies of the late-acting complement components other than C9 found among healthy blood donors. Int Arch Allergy Appl Immunol. 1989. 90:274-279.

135. Inaoki M., Sato S. Weintraub B.C. CD 19 regulated signaling thresholds control peripheral tolerance and autoantibody production in B lymphocytes. J. Exp. Med. 1997. 186: 1923-1931.

136. Jackson C. G., Ochs H. D., and Wedgewood R. J. Immune response of a patient with deficiency of the fourth component of complementand systemic lupus erythematosus. N. Engl. J . Med. 1979. 300:11241127.

137. Jackson J., Sim R.B., Whelan A., Feighery C. An IgG autoantibody which inactivates Cl-inhibitor. Nature. 1986. 323:722-724.

138. Johnson A. R., Hugli T. E. and Muller-Eberhard H. J. Release of histamine from rat mast cells by the complement peptides C3a and C5a. Immunology. 1975. 28:1067-1080.

139. Kammer G.M., Khan I.U., Malemud C.J. J. Clin. Invest. 1994. 94: 422-430.

140. Kaneko H., Orii K.E., Yamada M., Inoue R., Kondo N. Long-term duration of reduced serum complement level following burn injury. Journal of Investigational Allergology & Clinical Immunology. 2001. ll(4):303-304.

141. O'Keefe T.L., Williams G.T., Davies S.L., Neberger M.S. Hyperresponsive B cell in CD22 — deficient mice. Science. 1996. 274:798-801.

142. Klaus G. G. B., and Humphrey J. H. The generation of memory cells. Immunology. 1977. 33:31-35.

143. Klaus G.B., Humphrey J.H., Kunkl A., and Dongworth D.W. The follicular dendritic cell: its role in antigen presentation in the generation of immunological memory. Immunol. Rev. 1980. 53: 3-29.

144. Klein, J. Biology of Mouse Histocompatibility Complex. SpringerVerlag, New York. 1975.

145. Koller В. H., and Smithies O. Altering genes in animals by gene targeting. Annu. Rev. Immunol. 1992. 10:705-710.

146. Korb L.C., and Ahearn J.M. Clq binds directly and specifically to surface blebs of apoptotic human keratinocytes. J. Immunol. 1997. 158: 4525-4528.

147. Koski C.L., Ramm L.E., Hammer C.H., Mayer M.M., Shin M.L., Cytolysis of nucleated cells by complement: cell death displays multi-hit characteristics. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1983.80: 3816-3820.

148. Kotwal G.J., Isaacs S.N., McKenzie R., Frank M.M., Moss B. Inhibition of the complement cascade by the major secretory protein of vaccinia virus. Science. 1990. 250:827-830.

149. Kottzin B. L., Системная красная волчака M, «Бином», 1999,-164с

150. Kraus S., Fishelson Z. Cell desensitization by sublytic C5b-9 complexes and calcium ionophores depends on activation of protein kinase C. Eur. J. Immunol. 2000. 30: 1272-1280.

151. Kraus S., Seger R., Fishelson Z., Involvement of the ERK mitogen-activated protein kinase in cell resistance to complementmediated lysis. Clin. Exp. Immunol. 2001.123: 366-374.

152. Kremmer E., Thierfelder S., Felher E., Hoffinann-Felzer G., and Wasiliu M. Monoclonal antibodies to complement components without the need of their prior purification. Hyhridoma. 1990. 9:30Y.

153. Lachmann P.J. Heberden oration 1986: complement ~ friend or foe? Br J Rheumatol. 1987.26:409-415.

154. Lambris J.D. The Third Component of Complement: Chemistry and Biology, Springer, Berlin. 1990.

155. Law S. K., Lichtenherg N. A., and Levine R. P. Covalent binding and hemolytic activity of complement proteins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980. 77:7194-7199.

156. Lay W.H., Nussenzweig V. Receptors for complement on leucocytes. J. Exp. Med. 1968. 128:991-1009.

157. Leal-Berumen I., Conlon P. and Marshall J. S. Interleukin-6 production by rat peritoneal mast cells is not necessarily preceded by histamine release and can be induced by bacterial lipopolysaccharide. J. Immunol. 1994. 152: 5468-5476.

158. Lehner P.J., Davies K.A., Walport M.J. Meningococcal septicaemia in a C6-deficient patient and effects of plasma transfusion on lipopolysaccharide release. Lancet. 1992.340:1379-1381.

159. Lepow I. H., Wilms-Kretschmer K., Patrick R. A. & Rosen F. S. Gross and ultrasctructural observations on lesions produced by intradermal injection of human C3a in man. Am. J. Pathol. 1970. 61: 13-23.

160. Levy M., Halbwachs-Mecarelli L., Gubler M.C. H deficiency in two brothers with atypical dense intramembranous deposit disease. Kidney Int. 1986.30:949-956.

161. Lindahl G., Sjobring U., Johnsson E. Human complement regulators: a major target for pathogenic microorganisms. Curr Opin Immunol 2000. 12:44-51.

162. Lubinski J., Nagashunmugam T., Friedman H.M. Viral interference with antibody and complement. Semin Cell Dev Biol. 1998. 9: 329337.

163. Luzzatto L., Bessler M. The dual pathogenesis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Curr Opin Hematol. 1996.3:101-110.

164. Ma M.H., Reid R., Prodeus A.P., Woodcook S., Kobzik L., Hetchman H., Moore F.D., Carroll M.C. Natural antibody repertoire is dependent on complement receptors CD21/CD35. Molecular Immunology. 1998. 35 (6-7):32.

165. MacLennan I. C. M. Germinal centers. Annu. Rev. Immunol. 1994. 12:117-121.

166. Makrides S.C. Therapeutic inhibition of the complement system. Pharmacol Rev. 1998. 50:59-87.

167. Malaviya R., Ikeda T., Ross E. and Abraham N. Mast cell modulation of neutrophil influx and bacterial clearance at sites of infection through TNF-a. Nature. 1996. 381: 77-80

168. Marschang P., Sodroski J., Wurzner R., Dierich M.P. Decay-accelerating factor (CD55) protects human immunodeficiency virus type 1 from inactivation by human complement. Eur J Immunol. 1995.25:285-290.

169. Matsumoto A.K., Martin D.R., Carter R.H., Klickstein L.B., Ahearn J.M., Fearon D.T. Functional dissection of the

170. CD21 /CD 19/TAPA-1 /Leu-13 complex of B lymphocytes. Journal of Experimental Medicine. 1993. 178(4): 1407-1417.

171. Matsushita M., Thiel S., Jensenius J.C., Terai I., Fujita T. Proteolytic activities of two types of mannose-binding lectin-associated serine protease. J Immunol. 2000.165:2637-2642.

172. Matzinger P. Tolerance, danger and the extended family. Annu. Rev Immunol. 1994.12:991-1045.

173. Medzhitov R., Janeway C.A. Innate immune recognition and controle of adaptive immune response. Semin. Immunol. 1998. 10:351-353.

174. Mevorach D., Mascarenhas J.O., Gershov D., Elkon K.B. Complement-dependent clearance of apoptotic cells by human macrophages. J Exp Med. 1998.188:2313-2320.

175. Michet C.J., Jr., McKenna C.H., Elveback L.R., Kaslow R.A., and Jurland L.T. Epidemiology of systemic lupus erythematosus and other connective tissue diseases in Rochester, Minnesota, 1950 through 1979. Mayo Clin. Proc. 1985. 60: 105-113.

176. Mocci S., Lafferty K. and Howard M. The role of autoantigens in autoimmune disease. Current Option in immunology. 2000. 12: 725730.

177. Morgan B.P. Complement membrane attack on nucleated cells: resistance, recovery and non-lethal effects. Biochem. J. 1989. 264: 114.

178. Morgan B.P. Physiology and pathophysiology of complement: progress and trends. Crit. Rev. Clin. Lab. Sei. 1995. 32: 265-298.

179. Morgan BP, Daha M, Meri S and Weller AN. Into the Third century of complement Researh// Immun. Today . 2000.-Vol 21.-N12.-P 603-605.

180. Muller-Eberhard H.J. Molecular organization and function of the complement system. Annu. Rev. Biochem. 1988, 57: 321-347.

181. Nagata M., Hara T., Aoki T. Inherited deficiency of ninth component of complement: an increased risk of meningococcal meningitis. J Pediatr. 1989. 114:260-264.

182. Nakae H., Endo S., Inada K., Yoshida M. Chronological changes in the complement system in sepsis. Surg Today. 1996. 26(4): 225-229.

183. Napirei M., Karsunky H., Zevnik B., Stephan H., Mannherz H.G., Moroy T. Features of systemic lupus erythematosus in Dnasel-deficient mice. Nat Genet. 2000. 25:177-181.

184. O'Neill G. I., Yang S. Y., and Dupont B. Two HLA-linked loci controlling the fourth component of human complement. Proc. Nurl. Acad. Sci. USA. 1978. 75:5165-5171.

185. O'Neil K. M„ Ochs H. D., Heller S. R., Cork L. C., Moms I. M., and Winkelstein J. A. Role of C3 in humoral immunity. J. Immunol. 1988. 140:1939-1943.

186. Nemazee D.A., and Burki K. Clonal deletion of B lymphocytes in a transgenic mouse bearing anti-MHC class I antibody genes. Nature. 1980 337: 562-566.

187. Nilsson U. R. And Muller-Eberhard H. J. Deficiency of the fifth component of complement in mice with an inherited complement defect. J. Exp. Med. 1967. 125: 1-16.

188. Nonaka M., Nakayama K., Yu D. Y., and Takahashi M. Complete nucleotide and derived amino acid sequence of the fourth component of mouse complement (C4). J Biol. Chem. 1985. 260:10936-10939.

189. Nonaka, M., Nakayama K., Yu D. Y., and Takahashi M. Complete nucleotide and derived amino acid sequences of sex-limited protein (Sip), nonfunctional isotype of the fourth complement component of complement (C4). J. Immunol. 1986. 136: 2989-2093.

190. Nussberger J., Cugno M., Amstutz C., Cicardi M., Pellacani A., Agostoni A. Plasma bradykinin in angio-oedema. Lancet. 1998.351:1693-1697.

191. Ochs H. D., Wedgwood R. J., Frank M. M., Heller S. R., and Hosea S. W. The role of complement in the induction of antibody response. Clin. Exp. Immunol. 1983. 53:208-212.

192. Ogata R. T. and Sepich D. S . Murine sex-limited protein: complete cDNA sequence and comparison with murine fourth complement component. J. Immunol. 1985. 135:4239-4242.

193. Ogata R. T., Low P. J., Bradt M., and Cooper N. P. Substrate specificities of murine Cls. J. Immunol. 1994. 152:201-210.

194. Ogata R. T., Rosa P. A., and Zepf N. E. Sequence of the gene for murine complement component C4. J. Biol. Chem. 1989. 264:1656516561

195. Ohali M., Shalev H., Schlesinger M. Hypocomplementemic autosomal recessive hemolytic uremic syndrome with decreased factor H. Pediatr Nephrol. 1998.12:619-624.

196. Orren A., Potter P.C., Cooper R.C., du Toit E. Deficiency of the sixth component of complement and susceptibility to Neisseria meningitidis infections: studies in 10 families and five isolated cases. Immunology. 1987.62:249-253.

197. Pangburn M.K. Host recognition and target differentiation by factor H, a regulator of the alternative pathway of complement. Immunopharmacology 2000. 49:149-157.

198. Papadimitriou J.C., Drachenberg C.B., Shin M.L., Trump B.F. Ultrastructural studies of complement mediated cell death: a biological reaction model to plasma membrane injury. Virchows. Arch. 1994. 424: 677-685.

199. Papamichail M., Gutierrez G., Emhling P., Johnson P., Holborow E. J ., and Pepys M. B. Complement dependence of localization of aggregated IgG in germinal centers. Scand. J. Immunol. 1975. 4:343348.

200. Pepys M.B. Role of complement in induction of antibody production in vivo: effect of cobra factor and other C3-reactive agents on thymus-dependent and thymus-independent antibody responses. J Exp Med. 1974;140:126-145.

201. Pepys M. B. Role of complement in the induction of immunological responses. Transplant. Rev. 1976. 32:93-98.

202. Pepys MB. Role of complement in induction of the allergic response. Nature: New Biolog> 1972. 237:157-159.

203. Perlmutter D. H., and Colten H. R. Molecular immunobiology of complement biosynthesis: a model of single-cell control of effector-inhibitor balance. Annu. Rev. Immunol. 1986. 4:231-238.

204. Peters D.K., Charlesworth J.A., Sissons J.G. Mesangiocapillary nephritis, partial lipodystrophy, and hypocomplementaemia. Lancet. 1973. 2:535-538.

205. Pickering M.C., Botto M., Taylor P.R., Lachmann P.J., Walport M.J. Systemic lupus erythematosus, complement deficiency, and apoptosis. Adv Immunol 2000. 76:227-324.

206. Prodeus A.P., Goerg S., Xia J.R., Ma M.H., Carroll M.C. Role of complement C4 in regulation of autoreactive B cells in lpr/lpr mice. Arthritis and Rheumatism. 1997. 40(9):552-553.

207. Prodeus A.P., Zhou X.N., Maurer M., Galli S.J., Carroll M.C. Impaired mast cell-dependent natural immunity in complement C3-deficient mice. Nature. 1997. 390(6656):172-175.

208. Prodeus A.P., Oh D., Zhou X.N., Maurer M., Galli S., Carroll M.C. Role of CD35 in the complement-dependent activation of mast cells. Molecular Immunology. 1998. 35(6-7):30.

209. Prodeus A.P., Goerg S., Shen L.M., Pozdnyakova O.O., Chu L., Alicot E.M., Goodnow C.C., Carroll M.C. A critical role for complement in maintenance of self-tolerance. Immunity. 1998. 9(5):721-731.

210. Qin, D., Wu, J., Carroll, M.C., Burton, G.F., Szakal, A.K., and Tew, J.G. Antibody production and B cell-FDC communication via CD21-CD21 ligand. J. Immunol. 1998. 161: 4549-4554.

211. Ramos B. F., Zhang Y. and Jakschik B. A. Neutrophil elicitation in the reverse passive arthus reaction. J. Immunol. 1994. 152:1380-1384.

212. Rathmell J.C., Townsend S.E., Xu J.C., Flavell R.A., Goodnow C.C. Expancion or elimination of B-cells in vivo: dual role for CD40 FAS (CD 95)-ligand modulated by the B cell antigen receptor. Cell. 1996. 87:319-329.

213. Rathmell J.C., Cooke M.P., Ho W.Y., Grein J., Townsend S.E., Davis M.M., and Goodnow, C.C. (1995). CD95 (Fas)-dependent elimination of self-reactive B cells upon interaction with CD41 T cells. Nature. 376:181-184.

214. Reid K. B. M., and Porter R. R. The proteolytic activation systems of complement. Annu. Rev. Biochem. 1981.50:433-437.

215. Reid R.R., Woodcock S., Prodeus A.P., Austen J., Kobzik L., Hechtman H., Moore F.D., Carroll M.C. The role of complement receptors CD21/CD35 in positive selection of B-l cells. Current Topics in Microbiology and Immunology. 2000. 252:57-65.

216. Rickert R. C., Rajewsky K., and Roes J. Impairment of T-cell-dependent lack or overexpress the CD 19 signal transduction molecule. Immunity. 1995. 3:133-137.

217. Roncarolo L. Autoimmunity. Curr. Option in Immun. 2000. 12: 676-683.

218. Rose M. L., Bireck B. R., Wallis V J., Forrester J. A., and Davies A. J. S. Peanut lectin binding properties of germinal centers of mouse lymphoid tissue. Nature. 1980. 284:364-371.

219. Rose L.M., Latchman, P. Isenberg D.A. Apoptosis in peripheral Lymphocytes in SLE. Br. J. of Rheum. 1997. 36.158-163.

220. Ross S.C., Densen P. Complement deficiency states and infection: epidemiology, pathogenesis and consequences of neisserial and other infections in an immune deficiency. Medicine (Baltimore). 1984. 63:243-273.

221. Rossen R.D., Michael L.H., Hawkins H.K. Cardiolipin-protein complexes and initiation of complement activation after coronary artery occlusion. CircRes. 1994.75:546-555.

222. Rothstein T.L. Protection against Th-1 mediated apoptosis by antigen receptor engagmeni inB-cell. Nature. 1995. 374:163-165.

223. Rubio C.F., Kench J. Analysis of central B Cell Tolerance in Autoimmune -Prone MRL/lpr Mice Bearing Autoantibody Transgenes. JImmun.1996. 157:65-71.

224. Rumore P.M., Steinman C.R. Endogenous circulating DNA in systemic lupus erythematosus. Occurrence as multimeric complexes bound to histone. J. Clin. Invest. 1990. 86:69-74.

225. Sacks, S., Zhou W., Campbell R. D., and Marin J. C3 and C4 gene expression and interferon-gamma-mediated regulation in human glomerular mesangial cells. Clin. Exp. Immunol. 1993. 93:411-419.

226. Saifuddin M., Parker C.J., Peeples M.E. Role of virion-associated glycosylphosphatidylinositol-linked proteins CD55 and CD59 in complement resistance of cell line-derived and primary isolates of HIV-1. J Exp Med. 1995.182:501-509.

227. Schlesinger M., Nave Z., Levy Y., Slater P.E., Fishelson Z. Prevalence of hereditary properdin, C7 and C8 deficiencies in patients with meningococcal infections. Clin Exp Immunol. 1990;81:423-427.

228. Schorey J.S., Carroll M.C., Brown E.J. A macrophage invasion mechanism of pathogenic mycobacteria. Science. 1997.277:10911093. ^

229. Sepich D. S., Noonan D. I., and Ogata R. T. Complete cDNA sequence of the fourth component of murine complement. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985.S2:5895.

230. Sharon J. Basic Immunology. Autoimmunity. 1998. 14:217-224.

231. Shen L.M., Ma M.H., Zhou X.N., Prodeus A.P., Carroll M.C. Dissection of the roles of CD21 and CD35 in B cell coreceptor signaling in vivo. FASEB J. 1998. 12(4): 1687-1692.

232. Shin M.L., Carney D.F. Cytotoxic action and other metabolic consequences of terminal complement proteins. Prog. Allergy. 1988. 40: 44-81.

233. Shichishima T., Saitoh Y., Terasawa T., Noji H., Kai T., Maruyama Y. Complement sensitivity of erythrocytes in a patient with inherited complete deficiency of CD59 or with the Inab phenotype. Br J Haematol. 1999. 104:303-306.

234. Shlomchic M.J., Madaio M.P., Ni D., Trounstein M., Huszar D. The role of B cell in lpr/lpr induced autoimmunity. J. Exp Med. 1994. 180: 1295-1306.

235. Skriver K., Radziejewska E., Silbermann J.A., Donaldson V.H., Bock S.C. CpG mutations in the reactive site of human CI inhibitor. J Biol Chem. 1989.264:3066-3071.

236. Soothill J.F., Harvey B.A. Defective opsonization: a common immunity deficiency. Arch Dis Child. 1976.51:91-99.

237. Soothill J.F., Harvey B.A. A defect of the alternative pathway of complement. Clin Exp Immunol. 1977.27:30-33.

238. Speth C., Kacani L., Dierich M.P. Complement receptors in HTV infection. Immunol Rev. 1997.159:49-67.

239. Stahl P.D., Ezekowitz R.A. The mannose receptor is a pattern recognition receptor involved in host defense. Curr Opin Immunol. 1998. 10:50-55.

240. Steuernagel C. Trauma, shock and sepsis. Biotest.- 1994. 19

241. Sturfelt G., Bengtsson A. Novel roles of complement in SLE -hypothesis for a pathogenetic vicious circle. J. Rheumatology. 2000. 27(3):661-663.

242. Strunk R. C., Eidlen D. M., and Mason R. J. Pulmonary alveolar type II epithelial cells synthesize and secrete proteins of the classical and alternative complement pathways. J. Clin. Invest. 1988. 81:141 Y-148Y.

243. Summerfield J.A., Sumiya M., Levin M., Turner M.W. Association of mutations in mannose binding protein gene with childhood infection in consecutive hospital series. BMJ. 1997.314:1229-1232.

244. Sumiya M., Super M., Tabona P. Molecular basis of opsonic defect in immunodeficient children. Lancet. 1991.337:1569-1570.

245. Super M., Thiel S., Lu J., Levinsky R.J., Turner M.W. Association of low levels of mannan-binding protein with a common defect of opsonisation. Lancet. 1989.2:1236-1239.

246. Surh C.D., Sprent J. Homeostatic T-cell proliferation. How far can T cells be activated to self-ligands? J Exp Med. 2000. 192: F9-F14.

247. Sylvestre D. L. and Ravetch J. V. Fc receptors initiate the Arthus reaction: redefining the inflammatory cascade. Science. 1994. 265: 1095-1098.

248. Sylvestre D, Clynes R., Ma M., Carroll M. C. and Ravetch J. Immunoglobulin G-mediated inflammatory responses develop normally in complement-deficient mice. J. Exp. Med. 1996.184: 23852392.

249. Tack B. F., Harrison R. A., Janatova JThomas M. L., and Pahl J. W. Evidence for presence of an internal thiolester bond in third component of human complement. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980. 77:5764-5770.

250. Takahashi T., Tanaka M., Brannan C. Generalized limphoproliferative disease in mice caused by a point mutation in the Fas-ligand. Cell. 1994.9:243-269.

251. Takeno M., Nagafuchi H. J. of Immunology. 1997. 158(7): 35293538.

252. Tanner J., Weis J., Fearon D., Whang Y., Kieff E. Epstein-Barr virus gp350/220 binding to the B lymphocyte C3d receptor mediates adsorption, capping, and endocytosis. Cell. 1987.50:203-213.

253. Taylor P.R., Carugati A., Fadok V.A. A hierarchical role for classical pathway complement proteins in the clearance of apoptotic cells in vivo. J Exp Med. 2000.192:359-366.

254. Tedder T., Zhou L.J., Engel P. The CD19/CD21 signal transduction complex of B lymphocytes. Immunol. Today. 1994. 15: 437-441.

255. Telen M.J., Green A.M. The Inab phenotype: characterization of the membrane protein and complement regulatory defect. Blood. 1989.74:437-444.

256. Theofilopoulos A.N., and Dixon F.J. Murine models of systemic lupus erythematosus. Adv. Immunol. 1985. 37: 269-390.

257. Thornton B. P., Vetvicka V., and Ross G. D. Natural antibody and complement-mediated antigen processing and presentation by B lymphocytes. J. Immunol. 1994. 152:1527-1531.

258. Tivol E.A, Boyd SD, MeKeon S et al. CTLA 41g prevents limphophoproliferation and fatal multiorgan destruction in CTLA-deficien mice. J. Immunol. 1997.158: 5091-5094.

259. Tsui H.W., Siminovitch K.A., de Souza L., Tsui F.W. Motheaten and viable motheathen mice have mutations in the hematopoietic cell phosphatase gene. Nat Genet. 1993.4:124-129.

260. Turner M.W. Mannose-binding lectin: the pluripotent molecule of the innate immune system. Immunol Today. 1996.17:532-540.

261. Tuveson D.A., Aheam J.M., Matsumoto A.K., Fearon D.T. Molecular interactions of complement receptors on B lymphocytes: a

262. CR1/CR2 complex distinct from the CR2/CD19 complex. Journal of Experimental Medicine. 1991. 173(5): 1083-1089.

263. Tuveson D. A, Carter R. H., Soltoff S. P., and Fearon D. T. CD19 of B cells as a surrogate kinase insert region to hind phosphatidylinositol 3-kinase. Science. 1993. 260:986-991.

264. Van Parijs L., Ibraghimov A., Ak A. The roles of costimulation and Fas in T-cell apoptosis and peripheral tolerance. Immunity. 1996. 4:321-328.

265. Vane J.R., Botting R.M. European Congress of Reumatology, 13 -th, Amsterdam, 1995.

266. Vassalli, P. The pathophysiology of tumor necrosis factor. Annu. Rev. Immunol. 1992. 10: 411-452.

267. Via C.S. and Shearer G.M. T-cell interaction in autoimmunity: insights from a murine model of graft- versus—host disease. Immun. Today. 1988. 9:207-211.

268. Volanakis J.E., Frank M.M. 1998. The Human Complement System in Health and Disease. Marcel Dekker, Inc., New York, pp. 1638.

269. Vranian G., Conrad D. H. and Ruddy,S. Specificity of C3 receptors that mediate phagocytosis by rat peritoneal mast cells. J. Immunol. 1981.126: 2302-2306.

270. Walport M.J., and Morgan B.P. Complement deficiency and disease. Immunol. Today. 1991.12: 301-306.

271. Walport M.J., Davies K.A., Botto M. C3 nephritic factor and SLE: report of four cases and review of the literature. QJM. 1994. 87:609615.

272. Walport M.J., Davies K. and Botto M. Clq deficiencies and Clq in autoimmunity. Immunobiol. 1998. 199:265-285.

273. Walport M.J. Complement. First of two parts. New England Journal of Medicine. 2001a. 344(14):1058-1066.

274. Walport M.J. Complement. Second of two parts. New England Journal of Medicine. 2001b. 344(15): 1140-1144.

275. Waytes A.T., Rosen F.S., Frank M.M. Treatment of hereditary angioedema with a vapor-heated CI inhibitor concentrate. N Engl J Med. 1996. 334:1630-1634.

276. Weisman H.F., Bartow T., Leppo M.K. Recombinant soluble CR1 suppressed complement activation, inflammation, and necrosis associated with reperfusion of ischemic myocardium. Trans Assoc Am Physicians. 1990;103:64-72.

277. Welch, T. R., L. S. Beischel, and D. P. Witter. 1993. Differential expression of complement C3 and C4 in the human kidney. J. Clin. Invest. 92:1451-1457.

278. Wetsel R.A. Structure, function and cellular expression of complement anaphylatoxin receptors. Curr. Opin. Immunol. 1995. 7: 48-53.

279. Williams C.B., Vidal Kdonermeyer D. In vivo expression of a TCR antagonist: T cell escape central tolerance but are antagonized in the periphery. J. Immunol. 1998.161:128-137.

280. Whaley K. Biosynthesis of the complement components and the regulatory proteins of the alternative pathway by human peripheral blood monocytes. J . Exp. Med. 1980. 15:50-60.

281. Whitehead A. S., Solomon E., Chambers S., Bodmer W. F., Povey S., and Fey G. Assignment of the structure gene for the third component of human complement to chromosome 19. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1982. 77:5764-5769.

282. Williams D.G. Mesangiocapillary glomerulonephritis. In: Davison AM, Cameron JS, Grunfeld J-P, Kerr DNS, Ritz E, Winearls CG, eds. Oxford textbook of clinical nephrology. 2nd ed. Vol. 1. Oxford, England: Oxford University Press, 1998:591-612.

283. Williams J.P., Pechet T.T., Weiser M.R. Intestinal reperfusion injury is mediated by IgM and complement. J Appl Physiol. 1999. 86:938-942.

284. Wexler D.E., Chenoweth D.E., Cleary P.P. Mechanism of action of the group A streptococcal C5a inactivator. Proc Natl Acad Sci USA. 1985.82:8144-8148.

285. Wichterman K. A., Baue A. E. And Chaudry I. H. Sepsis and septic shock; a review of laboratory models and a proposal. J. Surg. Res. 1980. 29: 189-201

286. Wurzner R., Orren A., Lachmann P.J. Inherited deficiencies of the terminal components of human complement. Immunodefic Rev. 1992. 3:123-147.

287. Zilow G., Joka T., Obertacke U. Generation of anaphylatoxin C3a in plasma and bronchoalveolar lavage fluid in trauma patients at risk for the adult respiratory distress syndrome. Crit Care Med. 1992. 20(4): 468-473.

288. Zhang Y., Ramos B. F. and Jakschik B. A. Augmentation of reverse passive Arthus reaction by mast cells in mice. J. Clin. Invest. 1991. 88: 841-846.

289. Список используемых сокращений

290. АНА антинуклеарные антитела

291. АФС антифосфолипидный синдром

292. ВВИТ внутривенные иммуноглобулины

293. ВИЧ вирус иммунодефицита человека1. ВН волчаночный нефрит1. ГК глюкокортикоиды

294. ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

295. ИВЛ искусственная вентиляция легких

296. ИФА иммуноферментный анализ

297. НАО наследственный ангионевротический отек

298. Hill ночная пароксизмальная гематурия

299. ОРЗ острое респираторное заболевание

300. СКВ системная красная волчанка

301. ФНО-Р фактор некроза опухолей альфа1. ЦВ цереброваскулит

302. ЦНС центральная нервная система

303. ЦПС цитсленический синдром1. ЦФ циклофосфанaHEL высокоафинные антитела к куриному яичному лизозиму

304. СЗ-/- животные дефицитные по СЗ компоненту комплемента

305. С4-/- животные дефицитные по С4 компоненту комплемента

306. C3-/-+HuC3 СЗ-/- замещенные человеческим СЗ

307. СН50 гемолитическая активность классического пути активациикомплемента

308. CR1/CR2 комплементарные рецепторы 1 и 2 типа CRP - С реактивный белок

309. GM-CSF гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор

310. HEL куриный яичный лизозим

311. MBL манозо-связывающий лектин

312. TGF-b трансформирующий фактор роста бета