Клиническое значение ранних компонентов комплемента у детей с системной красной волчанкой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Петрова, Ульяна Николаевна

• Петрова, Ульяна Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Петрова, Ульяна Николаевна

Список используемых сокращений сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Система комплемента, этапы активации и функции

1.2 Комплемент и антигенная презентация, клеточная активация

1.3 Заболевания с нарушением в системе комплемента, наследственный дефицит комплемента

1.4 Лечение больных с нарушениями в системе комплемента

1.5 Системная красная волчанка, патогенетические основы заболевания.

1.6 Роль системы комплемента в патогенезе СКВ

Глава 2. Материалы и методы.

2.1 Общая характеристика больных

2.2 Общеклинические методы, оценка активности и тяжести больных с СКВ

2.3 Иммунологические методы

2.4 Статистические методы обработки результатов.

Результаты собственных исследований

Глава 3. Клиника, течение, терапия больных с СКВ

3.1 Анализ клинико-анамнестических данных.

3.2Характеристика дебюта заболевания

3.3Особенности течения СКВ

3 ^Характеристика проводимой терапии

Глава 4 Результаты исследования системы комплемента у детей с СКВ 63 4.1. Общая гемолитическая активность системы комплемента у детей с СКВ и другими СЗСТ

4.2 Ранние компоненты классического пути активации комплемента у детей с СКВ и другими СЗСТ

4.3. Особенности те гения СКВ у детей в зависмости от нарушения функций системы комплемента в активный период.

4.4 Сравнительная характеристика пациентов с СКВ и ведущим АФС при различных нарушениях функции системы комплемента

4.5 Сравнительная характеристика пациентов с СКВ и ведущим ВН при различных нарушениях функции системы комплемента

4.6. Компоненты классического пути активации комплемента у детей с СКВ и различными клиническими синдромами (нефрит, АФС, цитопенический синдром, нейро-люпус) в активный период заболевания

4.7 Особенности течения СКВ у детей с нарушениями функции комплемента в активный период СКВ

4.8 СКВ у детей с нарушением и без нарушения функции системы комплемента

4.9 Характеристика детей с первичными дефектами системы комплемента и без нарушения функции комплемента 108.

Клинические примеры детей с первичными нарушениями системы комплемента

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение ранних компонентов комплемента у детей с системной красной волчанкой»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Системная красная волчанка (СКВ) является наиболее тяжелой и часто встречающейся аутоиммунной патологией из группы системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ) [Исаева Л.А, 1965, Тареев Е.М., 1965, Лыскина Г.А.,1974, Agnello V. 1978]. СКВ характеризуется хроническим течением, генерализованным поражением микроциркуляторного русла и системной дезорганизацией соединительной ткани, что приводит к прогрессирующим изменениям во многих органах и системах [Насонова В.А., 1997, Подчерняева Н.С, 1999, Agnello V. 1978].

СЗСТ, особенно СКВ, в меньшей степени ювенильный дерматомиозит (ЮДМ), склеродермия (СД), системные васкулиты (СВ) до недавнего времени представляли серьезный прогноз для жизни, приводили к инвалидности, нередко - к фатальному исходу [Исаева Л.А, 1965, Тареев Е.М., 1965, Насонова В.А., 1972, Тареева И.Е., 2001]. Системные заболевания у детей протекают более тяжело, чем у взрослых больных, характеризуются быстрой генерализацией патологического процесса, что приводит к менее благоприятным исходам [Исаева Л.А, 1965, Жвания М.А., 1978, Лыскина Г.А.,1974, Подчерняева Н.С. 2002, Bach J.F, 1998]. По-видимому, во многом это может быть обусловлено наличием значительных иммунологических нарушений, возможно первичного характера, способствующих возникновению аутоиммунной патологии у детей.

Новые терапевтические подходы позволили существенно продлить жизнь больных с СКВ, но и сейчас прогноз этого заболевания, по-прежнему, серьезный [Карташева В.И., 1998, Тареева И.Е., 2001, Подчерняева Н.С. 2002, Green А., 2000]. Поэтому, в настоящее время особенно актуальными стали вопросы иммунопатогенеза и поиск молекулярно-генетических причин возникновения аутоиммунной патологии [Strand E.V., 2000].

В последние годы появилась возможность целенаправленно воздействовать на„ геном организма, созданы экспериментальные модели нокаутированных и трансгенных животных, появилась возможность избирательно оценивать функцию того или иного гена и кодируемого им белка [Продеус А.П., 1999]. На экспериментальных моделях были изучены клеточные и гуморальные звенья иммунной системы, что изменило патогенетические основы аутоиммунных процессов. Было доказано, что при СКВ происходит взаимодействие компонентов адаптивной иммунной системы с клетками и тканями организма, обусловленое дисрегуляцией аутореактивных В-клеток, в основе которой лежит нарушение иммунологической толерантности. Важным звеном, обеспечивающим поддержание иммунологической толерантности является система комплемента. Ранее предполагали, что система комлемента участвует в развитии иммунокомплексного воспаления, вследствие чего происходит повреждение органов и тканей у больных с СКВ [Насонова В.А., 1989]. В то же время, в литературе описано, что у людей с дефектами ранних (Clq, С4, С2) компонентов классического пути активации системы комплемента существует большой риск развития СКВ [Walport M.J., 1997]. Долгое время не было найдено объяснения наличию повышенного риска СКВ у людей с дефектами ранних компонентов системы комплемента, так как это противоречило гипотезе иммунокомплексного воспаления и в литературе называлось «парадоксом СКВ». За последние годы выявлено, что дефект комплемента является причиной, а не следствием заболевания, что позволило дать объяснив факту повышенного риска развития СКВ у людей с дефектами комплемента. Ранее считали, что основная роль комплемента в предотвращении иммунокомплексного воспаления - это адекватный клиренс иммунных комплексов (Ж). Показана принципиально иная роль системы комплемента, как наиважнейшего регулятора адаптивного иммунного ответа, которая заключается в поддержании иммунологической толерантности за счет регуляции негативной селекции В-лимфоцитов в костном мозге [Продеус А.П.,1999; Carroll М.С, 2001].

• 7

Работы последних лет, посвященные комплексному исследованию системы комплемента при СКВ, выполнены в основном на экспериметальных моделях животных [Prodeus А.Р., 1998; Walport M.J., 2002]. Популяционные исследования единичны, нет работ с комплексным исследованием ранних компонентов системы комплемента и влиянием их на дебют, последующее течение и прогноз заболевания.

Выявление первичного поражения системы комплемента при СКВ открывает большие перспективы этиопатогенетической терапии в будущем, а в настоящее время может способствовать своевременной диагностике, прогнозированию течения заболевания, предотвращению возникновения рецидивов благодаря избирательному подходу к терапии у таких больных.

Таким образом, знание дефектов иммунной системы у детей с СКВ, в том числе дефектов ранних компонентов классического пути активации комплемента, изучение функционирования системы комплемента в динамике заболевания является актуальным в настоящее время.

С учетом вышеизложенного определены цель и задачи данного исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить особенности дебюта, клинической картины, течения и прогноз системной красной волчанки у детей в зависимости от качественного и количественного состояния системы комплемента.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Исследовать функциональную активность классического пути активации системы комплемента (СН 50) в активный период и в период ремиссии у детей с системной красной волчанкой (СКВ) и другими системными заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ).

2. Проанализировать количественные изменения ранних компонентов (Clq, СЗ, С4) классического пути активации системы комплемента в различные пеоиоды у детей с СКВ и другими СЗСТ.

3. Сопоставить особенности дебюта, течения, тяжести, характера лечения и прогноза у больных СКВ с нарушением функции системы комплемента.

4. Изучить взаимосвязь клинических синдромов СКВ у детей с показателями ранних компонентов классического пути активации системы комплемента.

5. Определить особенности СКВ у детей с вероятными первичными дефектами ранних компонентов системы комплемента.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Система комплемента имеет важное значение в механизмах развития и течения СКВ. Это подтверждается выраженным снижением гемолитической активности классического пути активации комплемента и уменьшением концентрации Clq и /или С4 в активный период у детей с СКВ по сравнению с другими СЗСТ.

2. Динамический мониторинг Clq и С4 компонентов комплемента у детей с СКВ позволяет прогнозировать развитие и течение антифосфолипидного синдрома, цктопенического синдрома, волчаночного нефрита, поражения нервной системы.

3. СЗ компонент комплемента вследствие малого вовлечения в патологический процесс не может являться маркером активности и прогностическим маркером СКВ у детей.

4. Стойкое снижение общей гемолитической активности и стойкое отсутствие в сыворотке крови ранних компонентов комплемента у детей с СКВ свидетельствует о вероятном первичном дефекте комплемента, объясняет причину возникновения и негативно влияет на прогноз и течение СКВ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в России изучено количественное (Clq, С4, СЗ) и качественное (гемолитическая активность) состояние классического пути активации системы комплемента при СЗСТ у детей. Определена взаимосвязь характера нарушений в системе комплемента с активностью патологического процесса, клиническими проявлениями и течением СКВ. Показано, что у пациентов с нормальными значениями комплемента СКВ протекает по классическому типу, без нефрита, АФС и цереброваскулита. В то же время установлено, что у детей с выраженным и наиболее упорным АФС в первую очередь наблюдается снижение С4 компонента комплемента, а у пациентов с нефритом - Clq компонента комплемента. Одновременное снижение уровней Clq и С4 ассоциировано с тяжестью клинических проявлений СКВ, что характеризуется развитием выраженного нефрита с нефротическим синдромом (НС), резистентного АФС, гематологического криза, цереброваскулита.

Впервые в России выявлена группа больных детей с вероятными первичными дефектами ранних компонентов системы комплемента (Clq, С4), характеризующаяся: ранним дебютом, упорным, рецидивирующим течением СКВ с ведущими синдромами - АФС или выраженным нефритом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Обоснована необходимость включения в алгоритм диагностики при СКВ и проведение динамического мониторинга не только общей гемолитической активности, но и ранних компонентов классического пути активации комплемента (Clq, С4, СЗ) для определения степени иммунологических нарушений и выявления первичных повреждений комплемента, что позволит более детально оценить активность и тяжесть волчаночного процесса, прогнозировать течение заболевания и аргументировать направленность базисной терапии.

Впервые в детской практике определено, что Clq и С4 компоненты системы комплемента могут быть дополнительными прогностическими маркерами течения и исхода СКВ.

Впервые определен подход для выявления пациентов с первичным поражением системы комплемента. Выявленные первичные дефекты системы комплемента являются теоретическим обоснованием возникновения СКВ у этих детей.

Созданная шкала оценки тяжести СКВ помогает определить выраженность волчаночного процесса на протяжении всего периода болезни.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Петрова, Ульяна Николаевна

ВЫВОДЫ:

1. Нарушения функции системы комплемента достоверно чаще встречаются у детей с СКВ, чем у детей с другими СЗСТ (ювенильный дерматомиозит, склеродермия, системные васкулиты). Снижение общей гемолитической активности выявлено у 75% больных с СКВ в активный период, у детей с другими СЗСТ - в 7%. Снижение Clq и/или С4 выявлено у 93% детей с СКВ в сравнении с незначительным снижением уровня С4 компонента комплемента у 10,5% детей с другими СЗСТ.

2. СЗ компонент комплемента не является ведущим маркером активности и прогностическим маркером СКВ.

3. Клинические проявления СКВ взаимосвязаны с нарушениями функций в системе комплемента. АФС, гематологический криз достоверно чаще встречаются при снижении С4. Нефрит без НС развивается преимущественно у больных с низким значением С1 q. Комплексное снижение уровней Clq и С4 характеризуется развитием выраженного нефрита с НС, АФС и поражением нервной системы.

4. Активность, тяжесть и прогноз СКВ зависят от вида и длительности снижения уровней Clq или С4 компонентов комплемента. У пациентов с комплексным снижением Clq и С4 компонентов комплемента наблюдается достоверно более тяжелое, рецидивирующее течение СКВ, с высокой активностью, менее благоприятным прогнозом. Больные с длительным изолированным снижением уровня С4 характеризуются развитием рецидивирующего, резистентного к стандартной терапии АФС. У детей со снижением уровня С1 q отмечается более легкое течение и более благоприятный прогноз.

5. Вероятное первичное нарушение системы комплемента у части больных с СКВ является теоретическим обоснованием возникновения заболевания и объясняет ранний дебют, упорство, тяжесть клинических проявлений и рецидивирующее течение волчаночного процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Целесообразно ввести в алгоритм лабораторного исследования больного ребенка с СКВ определение общей гемолитической активности и ранних компонентов (Clq и С4) системы комплемента для выявления возможных первичных дефектов комплемента, оценки тяжести патологического процесса и характера течения.

2. Исследовани ранних компонентов классического пути активации комплемента необходимо проводить в динамике. Это позволит в сочетании с клинической картиной вовремя коррегировать базисную терапию, а наличие стойкого отрицательного значения Clq или С4 дает основание предположить наличие первичного повреждения системы комплемента и указывает на необходимость определения мутации генов.

3. У детей с вероятными первичными дефектами Clq или С4 необходимо проведение более агрессивной терапии активного периода СКВ и более медленное снижение иммуносупрессивных и цитостатических препаратов. ч

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Петрова, Ульяна Николаевна, 2003 год

1. Галебская JI.B. Новые подходы к исследованию саморегуляции альтернативного пути активации комплемента. Вопр. Мед. химии. 1998. т. 44, №5, стр 501-505.

2. Гусева Н.Г. Системная склеродермия // М. «Медицина». - 1993. - с.5-25.

3. Иванова М.М. Системная красная волчанка// Ревматические болезни.

4. М. «Медицина».- 1997.-520с. Под ред. В.А. Насоновой, В.А. Бунчука.

5. Исаева J1.A., Жвания М.А. Дерматомиозит у детей. М. - «Медицина». -1978. - с.20-22.

6. Ковальчук JI.B. Система комплемента. М. - «РГМУ», 1999. с. 3-34.

7. Козлов JI.B. Белки системы комплемента , активация и регуляция. Иммунология. 1997., №2. с.8-13.

8. Козлов JI.B Белки системы комплемента в кн. Белки иммунной системы. М. ИБХ им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова, М., стр. 121-138.

9. Константинова Н.А. Иммунные комплексы и повреждение тканей. М., Медицинв, 1996.

10. Кульберг А.Я. Молекулярная иммунология. М., Высшая школа, стр 166168.

11. Ю.Левина С.Г. Склеродермия // В кн. Затяжные и хронические болезни у детей (Руководство для врачей). под ред. МЛ. Студеникина. - М. -«Медицина». - 1998. - с.369-374

12. Лыскина Г.А. Системные васкулиты у детей: клиника, диагностика, лечение (узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера, болезнь

13. Бехчета, неспеиифический аортоартериит) // автореф. Дис.д.м.н. М.1994

14. В.А. Мякоткиг. Достижение и перспективы в идентификации генов предрасположенности к ревматическим заболеваниям // Ревматические болезни. М. «Медицина».- 1997.-е. 20-28 Под ред. В.А. Насоновой, В.А. Бунчука

15. И.Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология (руководство для врачей). -М.~ «Медицина».- 1989.- с. 142-143.

16. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Ревматические болезни (руководство для врачей). -М.- «Медицина».- 1997.- с.29-54.

17. Насонов E.J1. Общие представления о системе иммунитета. В кн. «Васкулиты», 1999, стр 43-78.

18. Подчерняева Н.С., Системная красная волчпнка. В кн. Детская ревматология. Рук. Для врачей. М., Медицина 2002, С.64-137.

19. П.Подчерняева Н.С., Ермакова Т.М. Системная красная волчанка // В кн.: Затяжные и хронические болезни у детей (Руководство для врачей). под ред. М.Я. Студеникина. - М. - «Медицина». - 1998. - с.357-369.

20. Подчерняева Н.С. Системная красная волчанка у детей: клинические варианты, особенности эндокринного статуса, лечение и прогноз // автореф. Дисс . д.м.н. М. - 1999. - с. 12.

21. Потехин О.Е, Малышев B.C. Современное состояние иммунологической диагностики аутоиммунных заболеваний. Клиническая иммунология, 2000, №1. С.44-д7.

22. Продеус А.П. Система комплемента: новый взгляд на «старую» систему. Russian Journal of Immunology. 1999.- Vol 4 . - Supplement 1.- p 75-79.

23. Резник И.Б. Современное состояние вопроса о первичных иммунодефицитах. // Педиатрия. 1996.-№2.-С.З-14.

24. Решетняк Т.М. Клиническое значение тромбоцитопении при системной красной волчанке с антифосфолипидным синдромом: Дис. . кан.-М., 1994.

25. Решетняк Т.М., Алекберова З.С., Насонов Е.Л., Насонова В.А. Принципы лечения антифосфолипидного синдрома при системной красной волчанке. Терапевтический архив, 1998, № 5. С. 83-87.

26. Решетняк Т.М., Алекберова З.С., Насонова В.А. Применение вазапростана у больных системной красной волчанкой сантифосфолипидным синдромом. Терапевтический архив, 1999, № 5. С. 40-47.

27. А.Ройт, ДЖ Бростофф, Д. Мейл. Иммунология. М. «Мир»., 2000. - 16 с.

28. Рытикова Н.С. Современные аспекты лабораторной диагностики аутоиммунных заболеваний. Новости прикладной иммунологии и аллергологии, 2000, -май, № 4ю- С.7-9.

29. Станислав М.Л., Балабанова P.M., Никонова М.Ф, Литвина М.М., Ярилин А.А. Состояние классического и альтернативного путей активации Т-лимфоцитов у больных Системной красной волчанкой. Терапевтический архив, 1999, №5. С.30-34.

30. Тареева И.Е., Шилов Е.М., Краснова Т.М., Козловская Л.В., Швецов М.Ю., Янушкевич Т.Н., Самокишина Н.А. Волчаночный нефрит в середине XX века и в начале XXI века. Терапевтический архив, 2001, № 6, С. 5-10.

31. Тареева И.Е., Т.И. Краснова Поражение почек при Системной красной волчанке// Нефрология. Руководство для врачей. -М. «Медицина». -2000г. С. 280-3 6. Под ред. И.Е. Тареевой. B.C.

32. Тронов В.А., Нлкольская Т.А., Коноплянников М.А., Лисицина Т.А., Дурнев А.Д. Спонтанная гибель мононуклеарных клеток, полученных от здоровых доноров и больных системной красной волчанкой. Цитология, 1999. Том 41, №5, С.400-404.

33. Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы: развитие, активация, эффекторные функции. Russian Journal of Immunology. 1999.- Vol 4 . -Supplement 1p.9-15

34. Ширинский, Аутоимунные заболевания: проблемы патогенеза, диагностики и лечения// Russian Journal of Immunology. 1999.- Vol 4 . -Supplement 1.- p 127.

35. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах, 1996, Институт Иммунологии МЗРФ, 1966.

36. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М. «Медицина»., 1999. - 518-519 с

37. Agnello V. Association of systemic lupus erythematosus and SLE-liceisyndromes with hereditary and acquired complement deficiency states, i Arthritis Rheum., 1978.- 21, 146.

38. Aringer M., Wintersberger W. Et al. High levels of bcl-2 protein in circulating T-lymphocytes, but not В lymphocytes of patients with SLE// Arthritis Rheum. 1994.- Vol. 3 37, № 10. -P. 223-254).

39. Arnold В., Schonrich G., Hammerling G.J., Multiple levels of peripheral tolerance. Immun. Today 1993, 14:12-14.

40. Auda G., Holme E.R., Davidson J.E. Measurement of complement activation products in patient with Chronic rheumativ diseases. Rheumatol. Int. 1990; 10:185-189.

41. Bach JF, Koutouzov S, van Endert PM: Are there unique autoantigens triggering autoimmune diseases? Immunol. Rev 1998, 164: 139-155

42. Barr S.G, Zonana-Nacach A., Madger L.S., Petri M. Patterns of desease activity in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1999; 42:26822688.

43. Barrington R., Zhang M., Fischer M., Carroll M.C. The role of complement in inflammation and adaptive immunity. Immunological Reviews. 2001, v. 180:515.

44. Behar S.M., Porcdli S.A. Mechanisms of autoimmune disease induction. The role of immune response to microbial pathogens// Arthr. Rheum.- 1995.-Vol.38, N.- 4. P. 458-476.

45. Benoisit C., Howard M. Autoimmunity. Current Option in Immunology 2000, 12: 661-663

46. Boes M., Prodeus A., Schmidt Т., Carroll M.C. and Chen J. A critical role of natural IgM in immediate response against systemic bacterial infection. J. Exp. Med., 1998.-188,2381-2386.

47. Bolland S, Raveth. Etiopathogenesis of autoimmunity.. Immunity, 2000,13.277-285.

48. Bonneville M. Ihnate Immunity. Curr. Opin. In Immunol. 2000; 12: 605.

49. Botto M.et al. Homozygous Clq deficiency causus glomemlonephrutis associated with multiple apoptotiv bodies. Nat. Genet.-1998; 19:56-59.

50. Brian L. Kottzin, Системная красная волчака M, «бином», 1999.- 164

51. Caricchio R., Philip L. Cohen // Spontaneous and Induced Apoptosis in SLE: Multiple assays Fail to reveal Consistent Abnormalities.- Cellular Immun.-1999.-Nov.-Vol.198, № l.-p.-54-60

52. Carrol M.C. Innate immunity in the etiopathology of autoimmunity. Nature Publishing Group, 2001. P. 1089-1090.

53. Carrol M.C Negative selection of В lymphocytes: a novel role for innate immunity. Immunological Reviews 2000, v. 173:120-130.

54. Carroll M.C. The lupus paradox. Nature Genet., 1998.- 19, 3-4.

55. Carroll M.C. The Role of complement in В Cell Activation and Tolerance. Adv. In Immunology, 2000, vol 74, p 61-88.

56. Carrol MC, Prodeus AP. Linkages of innate and adaptive immunity// Current Opinion in Immunology 1998, 10:36-40.

57. Charles J. Defective waste disposal: does it induce autoantibodies in SLE?, Ann. Rheum. Dis., 2003; 62:1-3.

58. Chen Z., Koralov S.B., and Kelsoe G., Complement C4 inhibits systemic autoimmunity through a mechanism independent of complement receptor CR1 ana CR2. J. Exp. Med. 2000.-192:1339.

59. Clynes R., Dumitru C., Ravetch J.V. Uncoupling of immune complex formation and kidney damage in autoimmune glomerulonephritis. Science. 1998.- 279:1052.

60. Cook H.T. Complement deficiencies, lupus and apoptosis. Adv. Nephrol. Necker. Hosp 2001;31:29-41.

61. Cornall RJ, et al. Polygenic autoimmune mut: lyn, CD22, and SHP-1 are limiting elements of a biochemical pathway regulating BCR-signaling and selection.// Immunity 1998; 8:497-508.

62. Cutler A.J., Botto M, Essen D., Davies K.A., Gray D., Walport M.J. T-cell dependent immune response in С1 q-deficient mice: defective interferon у production by antigen-specific T-cells. J. Exp. Med., 1998.-187:1789.

63. Davies K.A., Robson M.G., Peters A.M., Norsworthy, Nash J.T., Walport M.J. Defective Fc-Dependent Processing of Immune complexes in Patient With Systemic lupus Erythematosus. Arthritis & Rheumatism, 2002, v.46, No 4, April, pp 1028-1038.

64. Einav S., Pozdnyakova, Ma M., Carroll M.C. Complement C4 Is protective for Lupus Disease Independent of C3. J. Of Immunol. 2002, 168:1036-1041.i

65. Erman. J. and Fathmann, C.G. Autoimmunity. Nature Immunol. 2001, - 2, 759-761.

66. Evans C., Whalen J.D.,Ghivizzani S.C. Gene Therapy in autoimmune desiases. Ann Rheum. Dis. 1998. 57: 125-127.

67. Fischer M.B. Dependense of germinal center В cells on expression of CD21/CD35 for survival. Science 1998; 280: 582-585.

68. Flodstrom M., Shi F.D., Sarvetnick N., Ljunggren H.G. The Natural Killer Cell-Friend or Foe in Autoimmune Disease? Scand. J. Immunol. 2002.- 55, 432-441.

69. Goerg S/ The association between systemic lupus erythematosus and deficiencies of the complement system. Cell. Mol. Biol. 2002 May; 48(3):237-245.

70. Gommerman JL, Carroll MC. Negative selection of В lymphocytes: a novel role for innate immunity// Immun. Reviews.-2000.-Vol. 173:120-130.

71. Goodnow C.C., Cyster J.G., Hartley S.B., Bell S.E., Cooke M.P., Healy J.I., Pogue S.L., Shokat K.P. Self-tolerance checkpoints in В lymphocyte development. Adv. Immunol., 1995.-59:279.

72. Graves PM, Norris MA, Pallasch JM at all. The role of enteroviral infections in the development of IDDM. Limitations on current approaches. Diabetes 1997, 46: 161-168.

73. Green A. Autoimmunity. Curr. Opin. In Immunol. 2000; 12: 611-612.

74. Grossman Z., Paul W.E. Autoreactivity, dynamic tuning and selectivity. Curr. Opin. Immunol. 2001; 13:687-698.

75. Gulati P., Lemercier C., Guc D., Lappin D., Whaley K. Regulation of synthesis of CI subcomponents and cl-inhibitir. Behring Inst. Mitt. 1993.-93:196.

76. Hackett C.J., Dickler H.B., // J Allergy Clin. Immunol.-1999, March.-Vol 103.-№3-Partl-P 362-370.

77. Hale A.J., Smith C.A., Sutherland L.C. Apoptosis: molecular regulation of cell death. Eur. J. Biochem 1996; 236:1-26.

78. Harrison L.C., Halfer D.A. Antigen specific therapy for autoimmune disease. Curr. Option in Immun. 2000, 12:704-711.

79. Hengartner M.O. The biochemistry of apoptosis. Nature 2000; 407:770-776.

80. Herrmann M., Vo'l R.E and Joachim R. Kalden. Etiopathogenesis of SLE// Immunology Today.-2000.-Vol.21 .-№.9.-424-425.

81. Hibbs ML, et al. Multiple defects in the immune system of lyn-deficient mice, culminating in autoimmune disease. Cell 1995; 83: 301-311.

82. Ho A., Barr S. G., Madger L.S., Petri M. A decrease in Complement Is Associated With Increased Renal and Hematologic Activity in Patient With Systemic Lupus Eruthematosus. Arthritis and Rheumatism, 2001 v. 44 №10. October, P 23-50-2357.

83. Hugh N.J., Systemic lupus erythematosus and dysregulated apoptosis what is the evidence. Rheumatology. 2002; 41:242-245.

84. Illei G.G., Lipsky P.E. Novel, non antigen - specific therapeutic approaches to autoimmune/ inflamatory diseases. Curr. Opin. In Immunol. 2000, 12: 712718.

85. Jacqueline Sharon. Basic Immunology.-1998, Ch 13.-Autoimmunity.-P217-224.

86. James T. Cassidy. Principles and Practise of Pediatrics, "J.B. Lippincott Company", 1996., p 253.

87. Kammer G.M., Khan I.U., Malemud C.J// J. Clin. Invest.-1994.-Vol. 94.- P. 422-430

88. Kammer GM, Stein RL//J.Lab. clin. Med.-1990.-Vol.l 15.-P273-282.

89. Kirschfinc M. Targeting complement in Therapy. Immun. Reviews 2001, v, 180: 177-189.

90. Klinman D.M., Eisenberg R.A., Steinberg A.D/ Development of the autoimmune В cell repertoire in MRL-lpr/lpr mice. J. Immunol. 1990. 144:506-511.

91. Klinman D.M., Steinberg A.D. Systemic autoimmune disease arises from polyclonal В cell activation. J/Exp. Med. 1987; 165:1755-1760.

92. Klint C., Truedson L., Andreasson A., Johanson and Sturfelt G. Toxic effects of SLE serum on normal monocytes in vitro: cell death induced by apoptosis related to complement dysfunction. Lupus. 2000, 9:278-287.

93. Korb L.C., and Ahearn L.M. Clq binds directly and specificslly to surface blebs of apoptotic human keratinocytes: complement deficiency and systemic lupus erythematosus revisited. J. Immunol., 1997.-158:4525.i