Клиническое и биологическое значение изменения экспрессии гена KISS1 при метастазировании опухолевых клеток рака молочной железы в головной мозг тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Каверина, Наталья Владимировна

• Каверина, Наталья Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Каверина, Наталья Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИИ

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Метастатический рак молочной железы

1.2. Гены-супрессоры метастазирования

1.2.1. Открытие KISS1 как гена супрессора метастазирования

1.2.2. Структура кисспептина

1.2.3. Рецептор кисспептина GPR54

1.2.4. Внутриклеточные сигнальные пути, активируемые кисспептинами

1.2.5. Экспрессия KJSS1 в опухолях человека

1.3. Метилирование ДНК

1.3.1. Функция метилирования ДНК

1.3.2. Метилирование ДНК в нормальных клетках

1.3.3. Механизмы репрессии транскрипции

1.3.4. Нарушение метилирования в опухолях

1.3.5. Нарушение метилирования при раке молочной железы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материаллы исследования

2.1.1. Клинические образцы

2.1.2. Клеточные линии

2.2. Методы исследований

2.2.1. Технология тканевых матриц

2.2.2. Иммуногистохимический анализ

2.2.3. Иммуноферментный анализ (ELISA)

2.2.4. Выделение ДНК из клеточного материала

2.2.5. Выделение ДНК из тканевых срезов, зафиксированных в парафине

2.2.6. Выделение РНК из клеточных культур

2.2.7. Выделение РНК из парафиновых срезов тканей

2.2.8. Выделение РНК из замороженных срезов тканей

2.2.9. ОТ-ПЦР

2.2.10. Бисульфитная модификация ДНК и ПЦР

2.2.11. Электрофоретическое разделение ДНК в агарозном геле

2.2.12. ПЦР в режиме реального времени

2.2.13. Нокдаун экспрессии гена KISS1 в клетках рака молочной железы с помощью РНК-интерференции, основанной на лентивирусной трансдукции

2.2.14. Оценка пролиферативной активности с помощью МТТ-теста

2.2.15. Анализ миграционной активности контрольных и генетически модифицированных клеток рака молочной железы

2.2.16. Статистический анализ данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Анализ экспрессии белка и мРНК гена KISS1 в клетках РМЖ и церебральных матастазов (МРМЖ), определение взаимосвязи с клинико-морфологическими признаками первичной опухоли рака молочной железы

3.1.1. Иммуногистохимический анализ экспрессии KISS1 гена в клетках морфологически нормальной ткани молочной железы, рака молочной железы и метастазах в головной мозг

3.1.2. Анализ зависимости экспрессии гена KISS1 от стадии рака

молочной железы

3.1.3. Анализ зависимости экспрессии гена KISS1 от рецепторного статуса рака молочной железы

3.1.4. Сравнительный анализ содержания мРНК в клетках церебральных метастазов и первичной опухоли РМЖ

3.2. Анализ метилирования CpG-островков промотора гена KISS1 в клинических образцах РМЖ, МРМЖ и морфологически нормальной ткани молочной железы

3.3. Анализ пролиферативной и миграционной активности клеток рака молочной железы после нокдауна гена-супрессора KISS1

3.3.1. Нокдаун экспрессии гена KISS1 в клетках рака молочной железы с помощью РНК-интерференции, основанной на лентивирусной трансдукции

3.3.2. Пролиферация клеток рака молочной железы росле нокдауна гена KISS1

3.3.3. Анализ изменения миграции клеток рака молочной железы после нокдауна гена супрессора KISS1

3.4. Клиническое значение экспрессии белка KISS J для прогрессии рака молочной железы

3.4.1. Определение KISS1 в сыворотке больных РМЖ и МРМЖ

3.4.2. Прогностическое значение экспрессии KISS1 для общей выживаемости пациентов с метастатическим РМЖ

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ГЛАВА 5. ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое и биологическое значение изменения экспрессии гена KISS1 при метастазировании опухолевых клеток рака молочной железы в головной мозг»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рак молочной железы (РМЖ) на протяжении последних десятилетий

занимает лидирующие позиции среди злокачественных новообразований

женского населения. Количество заболевших в России составляет 38.2 на

ЮО'ООО населения. Пик развития рака приходится на возраст от 50 до 60 лет.

Среди данной популяции смертность вызываемая раком молочной железы

достигает 25-40% от числа заболевших [1]. В общей группе больных с

метастатическим поражением головного мозга РМЖ занимает 2-е место,

уступая только раку легкого. В то время как при ретроспективном анализе,

частота метастазирования в головной мозг при раке молочной железы

составляет 10-20%, по данным аутопсии метастазы в головной мозг

диагностируют в 30% случаев [21, 22]. Наличие метастазов повышает

смертность при раке молочной железы [22]. Так, независимо от возможных

методов лечения продолжительность жизни пациентов не превышает 12-24

месяцев. Таким образом, необходимость поиска и внедрения в клиническую

практику новых специфичных маркёров ранней диагностики метастазирования

при раке молочной железы, очевидна. В настоящее время, помимо онкогенов и

генов-супрессоров опухолевого роста, регулирующих формирование первичной

опухоли, выделяют новый класс генов, функцией которых является регуляция

метастазирования. Изучение данного класса генов расширяет понимание

механизмов опухолевой прогрессии, а также имеет практический интерес с

точки зрения поиска новых мишеней для терапии онкологических заболеваний.

Среди генов-супрессоров метастазирования известны такие гены как KAI, NM23,

а также KISS1 [23-25]. Впервые ген-супрессор KISS1 был обнаружен в клетках

метастазирующей меланомы в 1996 году [26]. Позднее Miele и Shirasaki с соавт,

определили локализацию данного гена в локусе 6ql6.3-q23 хромосомы, и

выяснили что в результате делеций KISS1 гена способность к метастазированию

б

клеток меланомы увеличивается [27, 28]. Несмотря на значительное количество накопившихся к настоящему времени экспериментальных данных, касающихся возможной роли этого гена в трансформации и метастазировании опухолевых клеток, механизм его действия до конца неизвестен. Изучение последствий снижения экспрессии гена ШББ! позволит выяснить физиологическую роль продукта данного гена-мишени. Известно, что наряду с генетическими событиями, обуславливающими инактивацию клеточных генов, вследствие изменения последовательности ДНК, важную роль в процессе канцерогенеза играют также эпигенетические явления, не затрагивающие первичную структуру ДНК, но значительно изменяющие экспрессию генов [2,4,13]. Одним из таких эпигенетических механизмов является абберантное гиперметилирование специфических последовательностей Срв-островков, расположенных в 5'-регуляторных районах многих генов, которое влечет за собой подавление экспрессии гена. Практически половина молчащих генов супрессоров и генов репарации инактивируются в результате метилирования промоторного района [29]. Метилирование ДНК является важнейшим механизмом инактивации генов супрессоров самых различных морфологических типах опухолей [30]. Анализ наиболее часто метилируемых генов способствует созданию систем диагностических и прогностических маркеров.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить особенностии экспрессии гена-супрессора К1881 при метастазировании опухолевых клеток рака молочной железы в головной мозг для определения его прогностической значимости в развитии заболевания.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Исследовать уровень экспрессии гена KISS1 в клетках нормальной ткани, РМЖ, церебральных метастазах (МРМЖ) и определить взаимосвязь с клинико-морфологическими признаками первичной опухоли молочной железы.

2. Подтвердить измененный характер транскрипции гена KJSS1 методом полимеразной цепной реакции в реальном времени.

3. Исследовать статус и частоту метилирования гена KISS1 в клетках нормальной ткани, РМЖ и церебральных метастазах.

4. Провести анализ изменения пролиферации и миграции клеток рака молочной железы после нокдауна гена KISS1.

5. Провести сравнительный анализ уровня KISS1 в сыворотке больных РМЖ и церебральных метастазах.

6. Изучить прогностическое значение экспрессии гена-супрессора KISSI в ткани опухоли для продолжительности жизни пациентов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Изучение молекулярно-биологических маркеров метастазирующих злокачественных опухолей имеет фундаментальное значение, и определяет направление в создании новых диагностических и противоопухолевых подходов к лечению злокачественных опухолей в клинике.

Впервые определена экспрессия кисспептина в церебральных метастазах РМЖ. Изучена взаимосвязь относительного содержания гена KISS1 в ткани опухоли молочной железы с рецепторным статусом опухоли. Для выявления корреляции между экспрессией белка и уровнем мРНК, проведен сравнительный анализ содержания мРНК гена мишени методом количественной ПЦР. Отмечено соответствие между экспрессией мРНК гена KISS1 и уровнем белка в клетках первичной опухоли РМЖ и церебральных метастазов.

Впервые показано, что в сыворотке крови больных с МРМЖ содержится более высокий уровень KJSS1 по сравнению с уровнем этого показателя в сыворотке крови пациентов РМЖ. Для изучения функции гена KISS1 был произведен нокдаун гена в клетках рака молочной железы и впоследствии изучена пролиферативная и миграционная активность данных клеток.

Впервые, изучено прогностическое значение экспрессии KISS1 для продолжительности жизни пациентов метастатическим РМЖ. Проведен анализ частоты метилирования гена в клетках нормальной ткани молочной железы, первичной опухоли и МРМЖ.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В результате проведенного исследования оценена клиническая значимость и информативность определения уровня экспрессии гена KISS1 в ткани РМЖ и МРМЖ в зависимости от клинико-морфологического состояния опухоли. Полученные данные позволяют установить значимость гена-супрессора KISS1 в процессе метастазирования опухолевых клеток рака молочной железы в головной мозг. Исследованный маркер может быть использован в практической онкологии для оценки риска метастазирования опухолевых клеток в отдалённые органы. Данное исследование направлено на создание вспомогательных инструментов в определении опухолевого роста на ранних этапах болезни, прогнозирования осложнений в результате миграции клеток в другие органы и последующего развития вторичного опухолевого роста.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Каверина, Наталья Владимировна

ГЛАВА 5 ВЫВОДЫ

1. Полученные данные свидетельствуют о достоверном снижении уровня экспрессии белка и мРНК гена-супрессора KISS1 в клетках церебральных метастазов по отношению к первичной опухоли рака молочной железы (РМЖ).

2. Выявлена положительная корреляция экспрессии гена KISS1 с положительным прогестероновым статусом опухоли и ассоциация с клинической стадией рака.

3. В сыворотке крови больных РМЖ обнаружен более высокий уровень белка KISS1 (6.2±1.25 мкг/мл) по сравнению с уровнем этого показателя в крови пациентов с церебральными метастазами (1,2±1.25 мкг/мл, соответственно, р<0,05).

4. С помощью однофакторного анализа показана связь экспрессии гена KISS1 с удлинением продолжительности жизни больных.

5. Наибольшая частота абберантного метилирования промоторного региона гена KISS1 была обнаружена в клетках церебральных метастазов (90.9%) в сравнении с образцами первичной опухоли РМЖ (41%).

6. Методом РНК-интерференции проведен нокдаун гена-супрессора в клетках РМЖ (MDA-231BR). Специфичность метода оценена по снижению уровня мРНК и белка изучаемого гена.

7. Показано, что нокдаун гена KISS1 в клетках РМЖ (MDA-231BR) влияет на их миграционную способность в экспериментах in vitro.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Каверина, Наталья Владимировна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аксель Е.М. Статистика злокачественных образований женских половых органов // Опухоли женской репродуктивной системы.-2009.-№1-2.-С.79-2.

2. Ванюшин Б.Ф. Материализация эпигенетики, или небольшие изменения ДНК с большими последствиями // Химия и жизнь. - 2004. - Т.2. - С.32-37.

3. Гайворонский И. В. Нормальная анатомия человека // СпецЛит.- 2007. - С.560

4. Гвоздев В. А. Регуляция активности генов, обусловленная химической модификацией (метилированием) ДНК // Соросовский образовательный журнал. - 1999.-№10.-С. 11-17.

5. Дейчман A.M. Возвращаясь к вопросу о РНК белковой симметрии // Электронный Жрнл «Исследовано в России». - 2007. - С. 1-50 (in Russian). - P. 1-41 (in English); (http://zhurnal.ape.relarn.ru/articles/2007/149.pdf).

6. Дейчман A.M. Гипотетические корневые механизмы метаболизма генома формируют контуры новой парадигмы // Ст.-П.: Интеллектуальный Форум «Открытая Дверь» (ФГУП НИИ ПММ). Новые концепции естествознания. -2007.-С. 260-67.

7. Дейчман A.M. Гипотетические механизмы формирования гипервариабельных и консервативных олигонуклеотидных участков генома. Возможные перспективы // Российский Биотерапевтический Журнал. - 2007. - №3. - С. 5160.

8. Дейчман A.M. Один из вариантов точечных мутаций возможно запускается поэпитопной обратной трансляцией. Гипотетическая концепция // М.: Рукопись деп. в ВИНИТИ. - 1993. - №1502-В93. - С. 56.

9. Дейчман A.M., Цой В.Ч., Барышников А.Ю. Редактирование РНК. Гипотетические механизмы // М.: «Практическая Медицина». - 2005. - Р. 265 in English. - С. 302 in Russian (www.medprint.ru).

10. Залетаев Д.В., Немцова М.В., Стрельников.В В.,Бабенко О.В., Васильев Е.В., Землякова В.В., Жевлова А.И, Дрозд О.В. Диагностика эпигенетической

патологии при наследственных и онкологических заболеваниях // Молекулярная биология. - 2004. - Т. 38.-№ 2. - С. 213-223.

11. Землякова В.В., Стрельников В.В., Зборовская И.Б, Балукова О.В., Майорова O.A., Васильев Е.В., Залетаев Д.В., Немцова М.В. Сравнительный анализ аномального метилирования CpG-островков, расположенных в промоторных областях генов р16/ CDKN2A и р 14/ARF при немелкоклеточном раке легкого и остром лимфобластном лейкозе // Молекулярная биология. -2004. - Т. 38, № 6. - С. 966-972.

12. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия. - 2000. - Т.65. -С.5-33.

13. Кленов М.С., Гвоздев В.А Формирование гетерохроматина: роль коротких РНК и метилирования ДНК // Биохимия. - 2005. - 70(11). - С. 1445 - 1458.

14. Кузнецова Е.В., Кекеева Т.В., Ларин С.С., Землякова В.В., Бабенко О.В., Немцова М.В., Залетаев Д.В., Стрельников В.В. Новые маркеры метилирования и экспрессии генов при раке молочной железы // Молекулярная биология. -2007.-Т. 41.-№ 4. - С.624-633.

15. Лихтенштейн A.B., Киселева Н.П., Метилирование ДНК и канцерогенез // Биохимия. - 2001. - Т.61. - С.235-255.

16. Плохов В.Н., Попова Т.Н., Аверьянова C.B., Барсуков В.Ю., Дугин Ю.П. [и др.] Онкология // Полный справочник; под ред. Елисеева Ю.Ю. - М.:Эксмо,

2007. - 736с.

17. Рязанский С.С., Гвоздев В.А. Короткие РНК и канцерогенез // Биохимия. -

2008.-73(5).-С. 640-655.

18. Сергеев А. МикроРНК (miRNA): механизм действия и биологические функции // Электронн. Журнал «Биология и Медицина». - 2005. -(http://medbiol.ru/medbiol/rna_interf/0003f69d.htm).

19. Спирин А.С. Биосинтез белков, РНК-Мир и происхождение жизни // Вестник Российской Академии Наук. - 2001. - 71(4). - С. 320-328 ( http://vivovoco.rsl.ru/vv/journal/vran/aspirin/asp...).

20. Тычко Р.А., Опарина Н.Ю., Зиновьева О.Л., Кропотова Е.С., Зиновьева М.В., Машкова Т.Д., Овчинников Л.П. Количественная оценка изменения уровня экспрессии гена YB-1 при немелкоклеточном раке лёгкого // ТРУДЫ МФТИ.-2009.-Том 1 (№ 1).

21. Palmieri D, Smith QR, Lockman PR, Bronder J, Gril B, Chambers AF, Weil RJ, Steeg PS. Brain metastases of breast cancer// Breast Dis.- 2006.- V.26.- P. 139-147.

22. Bendell JC, Domchek SM, Burstein HJ, Harris L, Younger J, Kuter I, Bunnell C, Rue M, Gelman R, Winer E. Central nervous system metastases in women who receive trastuzumab-based therapy for metastatic breast carcinoma // Cancer.- 2003.-V.97(12).-P. 2972-2977.

23. Steeg PS, Camphausen KA, Smith QR. Brain metastases as preventive and therapeutic targets // Nat Rev Cancer.- 2011.- V. 11(5).- P. 352-363.

24. Steeg PS, Bevilacqua G, Sobel ME, Liotta LA. Identification and characterization of differentially expressed genes in tumor metastasis: the nm23 gene // Basic Life Sci.- 1991.- V. 57,- P. 355-360; discussion 360-351.

25. Dong JT, Rinker-Schaeffer CW, Ichikawa T, Barrett JC, Isaacs JT. Prostate cancer—biology of metastasis and its clinical implications // World J Urol.- 1996.- V. 14(3).- P. 182-189.

26. Lee JH, Miele ME, Hicks DJ, Phillips KK, Trent JM, Weissman BE, Welch DR. KiSS-1, a novel human malignant melanoma metastasis-suppressor gene // J Natl Cancer Inst.- 1996.-V. 88(23).-P. 1731-1737.

27. Miele ME, Robertson G, Lee JH, Coleman A, McGary CT, Fisher PB, Lugo TG, Welch DR. Metastasis suppressed, but tumorigenicity and local invasiveness unaffected, in the human melanoma cell line MelJuSo after introduction of human chromosomes 1 or 6 // Mol Carcinog.- 1996.- V. 15(4).- P. 284-299.

28. Shirasaki F, Takata M, Hatta N, Takehara K. Loss of expression of the metastasis suppressor gene KiSSl during melanoma progression and its association with LOH of chromosome 6ql6.3-q23 // Cancer Res.- 2001.- V. 61(20).- P. 7422-7425.

29. Brooks J, Cairns P, Zeleniuch-Jacquotte A. Promoter methylation and the detection of breast cancer // Cancer Causes Control.- 2009.- V.20(9).- P. 1539-1550.

30. Baylin SB, Belinsky SA, Herman JG. Aberrant methylation of gene promoters in cancer—concepts, misconcepts, and promise // J Natl Cancer Inst.- 2000.- V. 92(18).-P. 1460-1461.

31. Henson RM, Wyatt SW, Lee NC. The National Breast and Cervical Cancer Early Detection Program: a comprehensive public health response to two major health issues for women // J Public Health Manag Pract.- 1996.- V. 2(2).- P. 36-47.

32. Wadasadawala T, Gupta S, Bagul V, Patil N. Brain metastases from breast cancer: management approach // J Cancer Res Ther.- 2007.- V. 3(3).- P. 157-165.

33. Aguirre-Ghiso JA. Models, mechanisms and clinical evidence for cancer dormancy // Nat Rev Cancer.- 2007.- V. 7(11).- P. 834-846.

34. Chang EL, Lo S. Diagnosis and management of central nervous system metastases from breast cancer // 0ncologist.-2003.- V.8(5).- P. 398-410.

35. Almog N. Genes and regulatory pathways involved in persistence of dormant micro-tumors // Adv Exp Med Biol.- 2013.- V. 734,- P. 3-17.

36. Scully OJ, Bay BH, Yip G, Yu Y. Breast cancer metastasis // Cancer Genomics Proteomics.- 2012.- V. 9(5).- P. 311-320.

37. Eichler AF, Chung E, Kodack DP, Loeffler JS, Fukumura D, Jain RK. The biology of brain metastases-translation to new therapies // Nat Rev Clin Oncol.-2011.- V. 8(6).- P. 344-356.

38. Gu B, Espana L, Mendez O, Torregrosa A, Sierra A. Organ-selective chemoresistance in metastasis from human breast cancer cells: inhibition of apoptosis, genetic variability and microenvironment at the metastatic focus // Carcinogenesis.-2004.- V. 25(12).- P. 2293-2301.

39. Esposito NN, Chivukula M, Dabbs DJ. The ductal phenotypic expression of the E-cadherin/catenin complex in tubulolobular carcinoma of the breast: an immunohistochemical and clinicopathologic study // Mod Pathol.- 2007.- V. 20(1 ).-P. 130-138.

40. Hazan RB, Phillips GR, Qiao RF, Norton L, Aaronson SA. Exogenous expression of N-cadherin in breast cancer cells induces cell migration, invasion, and metastasis // J Cell Biol.- 2000.- V. 148(4).- P. 779-790.

41. Strathdee G. Epigenetic versus genetic alterations in the inactivation of E-cadherin // Semin Cancer Biol.- 2002.- V. 12(5).- P. 373-379.

42. Hazan RB, Qiao R, Keren R, Badano I, Suyama K. Cadherin switch in tumor progression // Ann N Y Acad Sci.- 2004.-V. 1014.- P. 155-163.

43. Haslam SZ, Woodward TL. Host microenvironment in breast cancer development: epithelial-cell-stromal-cell interactions and steroid hormone action in normal and cancerous mammary gland // Breast Cancer Res.- 2003.- V. 5(4).- P. 208-215.

44. Balanis N, Wendt MK, Schiemann BJ, Wang Z, Schiemann WP, Carlin CR. Epithelial-to-Mesenchymal Transition Promotes Breast Cancer Progression via a Fibronectin-Dependent Stat3 Signaling Pathway // J Biol Chem.- 2013.

45. Pouliot N, Kusuma N: Laminin-511. a multi-functional adhesion protein regulating cell migration, tumor invasion and metastasis // Cell Adh Migr.- 2013.-V.7(l).- P.142-149.

46. Lopez-Otin C, Matrisian LM. Emerging roles of proteases in tumour suppression. Nat Rev Cancer.- 2007.- V. 7(10).- P. 800-808.

47. Egeblad M, Werb Z. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression // Nat Rev Cancer.- 2002.- V. 2(3).- P. 161-174.

48. Lu P, Weaver VM, Werb Z. The extracellular matrix: a dynamic niche in cancer progression // J Cell Biol.- 2012,- V. 196(4).- P. 395-406.

49. Maruyama Y, Ono M, Kawahara A, Yokoyama T, Basaki Y, Kage M, Aoyagi S, Kinoshita H, Kuwano M. Tumor growth suppression in pancreatic cancer by a

putative metastasis suppressor gene Cap43/NDRG1/Drg-1 through modulation of angiogenesis // Cancer Res.- 2006.-V. 66(12).- P. 6233-6242.

50. Maeda K, Nishiguchi Y, Kang SM, Yashiro M, Onoda N, Sawada T, Ishikawa T, Hirakawa K. Expression of thrombospondin-1 inversely correlated with tumor vascularity and hematogenous metastasis in colon cancer // Oncol Rep.- 2001.- V. 8(4).- P. 763-766.

51. Ito S, Miyahara R, Takahashi R, Nagai S, Takenaka K, Wada H, Tanaka F. Stromal aminopeptidase N expression: correlation with angiogenesis in non-small-cell lung cancer // Gen Thorac Cardiovasc Surg.- 2009.-V. 57(11).- P. 591-598.

52. Erhard H, Rietveld FJ, van Altena MC, Brocker EB, Ruiter DJ, de Waal RM. Transition of horizontal to vertical growth phase melanoma is accompanied by induction of vascular endothelial growth factor expression and angiogenesis // Melanoma Res.- 1997.-V. 7 Suppl 2.- P. 19-26.

53. Takagi K, Takada T, Amano H. A high peripheral microvessel density count correlates with a poor prognosis in pancreatic cancer // J Gastroenterol.- 2005.- V. 40(4).- P. 402-408.

54. Gyftopoulos K, Vourda K, Sakellaropoulos G, Perimenis P, Athanasopoulos A, Papadaki E. The angiogenic switch for vascular endothelial growth factor-A and cyclooxygenase-2 in prostate carcinoma: correlation with microvessel density, androgen receptor content and Gleason grade // Urol Int 2011.- V. 87(4).-P. 464-469.

55. Herrmann E, Bogemann M, Bierer S, Eltze E, Toma MI, Kopke T, Hertle L, Wulfing C. The role of the endothelin axis and microvessel density in bladder cancer -correlation with tumor angiogenesis and clinical prognosis // Oncol Rep.- 2007.- V. 18(1).- P. 133-138.

56. Sullivan CA, Ghosh S, Ocal IT, Camp RL, Rimm DL, Chung GG. Microvessel area using automated image analysis is reproducible and is associated with prognosis in breast cancer // Hum Pathol.- 2009.- V. 40(2).- P. 156-165.

57. Wels J, Kaplan RN, Rafii S, Lyden D. Migratory neighbors and distant invaders: tumor-associated niche cells // Genes Dev.- 2008,- V. 22(5).- P. 559-574.

97

58. Fidler IJ. The pathogenesis of cancer metastasis: the 'seed and soil' hypothesis revisited // Nat Rev Cancer .-2003.- V.3(6).- P. 453-458.

59. Gavrilovic IT, Posner JB. Brain metastases: epidemiology and pathophysiology // J Neurooncol.- 2005.- V. 75(1).- P. 5-14.

60. Chambers AF, Groom AC, MacDonald IC. Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites // Nat Rev Cancer.- 2002.- V. 2(8).- P. 563-572.

61. Lin NU, Bellon JR, Winer EP. CNS metastases in breast cancer // J Clin Oncol.-2004.- V. 22(17).- P. 3608-3617.

62. Gonzalez-Angulo AM, Hortobagyi GN. Brain metastases and breast cancer subtypes // Onkologie.- 2010.- V. 33(4).- P. 143-144.

63. Gupta GP, Massague J. Cancer metastasis: building a framework // Cell.- 2006.-V. 127(4).- P. 679-695.

64. Niikura N, Liu J, Hayashi N, Mittendorf EA, Gong Y, Palla SL, Tokuda Y, Gonzalez-Angulo AM, Hortobagyi GN, Ueno NT. Loss of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) expression in metastatic sites of HER2-overexpressing primary breast tumors // J Clin 0ncol.-2012.- V. 30(6).- P. 593-599.

65. Xu Z, Marko NF, Chao ST, Angelov L, Vogelbaum MA, Suh JH, Barnett GH, Weil RJ. Relationship between HER2 status and prognosis in women with brain metastases from breast cancer // Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2012.- V. 82(5).- P. 739-747.

66. Tarhan MO, Demir L, Somali I, Yigit S, Erten C, Alacacioglu A, Ellidokuz H, Seseogullari O, Kucukzeybek Y, Can A et al. The clinicopathological evaluation of the breast cancer patients with brain metastases: predictors of survival // Clin Exp Metastasis.- 2013.- V. 30(2).- P. 201-213.

67. Kelly PJ, Lin NU, Claus EB, Quant EC, Weiss SE, Alexander BM. Salvage stereotactic radiosurgery for breast cancer brain metastases: outcomes and prognostic factors // Cancer.- 2012.- V. 118(8).- P. 2014-2020.

68. Rakha EA, Chan S. Metastatic triple-negative breast cancer // Clin Oncol (R Coll Radiol).- 2011.- V. 23(9).- P. 587-600.

98

69. De la Monte SM, Hutchins GM, Moore GW. Estrogen and progesterone receptors in prediction of metastatic behavior of breast carcinoma // Am J Med.- 1984.- V. 76(1).-P. 11-17.

70. Kim MY, Oskarsson T, Acharyya S, Nguyen DX, Zhang XH, Norton L, Massague J. Tumor self-seeding by circulating cancer cells // Cell.- 2009.- V. 139(7).- P. 13151326.

71. Kim LS, Huang S, Lu W, Lev DC, Price JE. Vascular endothelial growth factor expression promotes the growth of breast cancer brain metastases in nude mice // Clin Exp Metastasis.- 2004.- V. 21(2).- P. 107-118.

72. Chekhonin VP, Baklaushev VP, Iusubalieva GM, Volgina NE, Gurina OI. [Fundamental and applied aspects of the hematoencephalic barrier research] // Vestn Ross Akad Med Nauk.- 2012,- V. (8).- P. 66-78.

73. Ferreira R, Santos T, Cortes L, Cochaud S, Agasse F, Silva AP, Xapelli S, Malva JO. Neuropeptide Y inhibits interleukin-1 beta-induced microglia motility // J Neurochem.- 2012.- V. 120(1).- P. 93-105.

74. Hinojosa AE, Garcia-Bueno B, Leza JC, Madrigal JL. CCL2/MCP-1 modulation of microglial activation and proliferation // J Neuroinflammation.- 2011.- V. 8.- P. 77.

75. Yang I, Han SJ, Kaur G, Crane C, Parsa AT. The role of microglia in central nervous system immunity and glioma immunology // J Clin Neurosci.- 2010.- V. 17(1).- P. 6-10.

76. Beauvillain C, Donnou S, Jarry U, Scotet M, Gascan H, Delneste Y, Guermonprez P, Jeannin P, Couez D. Neonatal and adult microglia cross-present exogenous antigens // Glia.- 2008,- V. 56(1).- P. 69-77.

77. Ekdahl CT. Microglial activation - tuning and pruning adult neurogenesis // Front Pharmacol.- 2012.- V. 3.- P. 41.

78. Talwar V, Vaid AK, Doval DC, Bhatia K, Jena A, Anand AK. Isolated intraorbital metastasis in breast carcinoma // J Assoc Physicians India.- 2007.-V. 55.- P. 451-452.

79. Bezjak A, Adam J, Barton R, Panzarella T, Laperriere N, Wong CS, Mason W, Buckley C, Levin W, McLean M et al. Symptom response after palliative radiotherapy for patients with brain metastases // Eur J Cancer.- 2002.- V. 38(4).- P. 487-496.

80. Braun S, Kentenich C, Janni W, Hepp F, de Waal J, Willgeroth F, Sommer H, Pantel K. Lack of effect of adjuvant chemotherapy on the elimination of single dormant tumor cells in bone marrow of high-risk breast cancer patients // J Clin Oncol.- 2000.- V. 18(1).- P. 80-86.

81. Burstein HJ, Lieberman G, Slamon DJ, Winer EP, Klein P. Isolated central nervous system metastases in patients with HER2-overexpressing advanced breast cancer treated with first-line trastuzumab-based therapy // Ann Oncol.- 2005.- V. 16(11).- P. 1772-1777.

82. Cleator SJ, Ahamed E, Coombes RC, Palmieri C. A 2009 update on the treatment of patients with hormone receptor-positive breast cancer // Clin Breast Cancer.- 2009.-V.9 Suppl.l.-P. 6-17.

83. Guarneri V, Conte PF. The curability of breast cancer and the treatment of advanced disease // Eur J Nucl Med Mol Imaging.- 2004,- V. 31 Suppl 1.- P. 149-161.

84. Khuntia D, Brown P, Li J, Mehta MP. Whole-brain radiotherapy in the management of brain metastasis // J Clin Oncol.- 2006,- V. 24(8).- P. 1295-1304.

85. Tsao MN, Lloyd N, Wong R, Chow E, Rakovitch E, Laperriere N. Whole brain radiotherapy for the treatment of multiple brain metastases // Cochrane Database Syst Rev.- 2006.- V. (3).- CD003869.

86. Rosner D, Nemoto T, Lane WW. Chemotherapy induces regression of brain metastases in breast carcinoma // Cancer -1986.- V. 58(4).- P. 832-839.

87. Rosner D, Nemoto T, Pickren J, Lane W. Management of brain metastases from breast cancer by combination chemotherapy // J Neurooncol.- 1983.- V. 1(2).- P. 131137.

88. Samaan NA, Buzdar AU, Aldinger KA, Schultz PN, Yang KP, Romsdahl MM, Martin R. Estrogen receptor: a prognostic factor in breast cancer // Cancer.- 1981.-V. 47(3).- P. 554-560.

89. Van de Vijver MJ, He YD, van't Veer LJ, Dai H, Hart AA, Voskuil DW, Schreiber GJ, Peterse JL, Roberts C, Marton MJ et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer // N Engl J Med.-2002.- V. 347(25).- P. 19992009.

90. Baba H, Urano T, Okada K, Furukawa K, Nakayama E, Tanaka H, Iwasaki K, Shiku H. Two isotypes of murine nm23/nucleoside diphosphate kinase, nm23-Ml and nm23-M2, are involved in metastatic suppression of a murine melanoma line // Cancer Res .-1995.- V. 55(9).- P. 1977-1981.

91. Che G, Chen J, Liu L, Wang Y, Li L, Qin Y, Zhou Q. Transfection of nm23-Hl increased expression of beta-Catenin, E-Cadherin and TIMP-1 and decreased the expression of MMP-2, CD44v6 and VEGF and inhibited the metastatic potential of human non-small cell lung cancer cell line L9981 // Neoplasma .- 2006.- V. 53(6).- P.

530-537.

92. Fukuda M, Ishii A, Yasutomo Y, Shimada N, Ishikawa N, Hanai N, Nagata N, Irimura T, Nicolson GL, Kimura N. Decreased expression of nucleoside diphosphate kinase alpha isoform, an nm23-H2 gene homolog, is associated with metastatic potential of rat mammary-adenocarcinoma cells // Int J Cancer.- 1996.- V. 65(4).- P.

531-537.

93. Tso PH, Wang Y, Yung LY, Tong Y, Lee MM, Wong YH. RGS19 inhibits Ras signaling through Nm23Hl/2-mediated phosphorylation of the kinase suppressor of Ras // Cell Signal.- 2013.- V. 25(5).- P. 1064-1074.

94. Li Y, Zhou Q, Sun Z, Qin Y, Zhu W, Wang Y, Liu L, Chen X. [Transfection of the tumor metastasis suppressor gene nm23-Hl can targetly suppress the activity of extracellular signal-regulated protein kinase (ERK) in human high-metastasis large cell lung cancer cell line L9981] // Zhongguo Fei Ai Za Zhi.- 2004.- V. 7(1).- P. 8-11.

95. Hartsough MT, Morrison DK, Salerno M, Palmieri D, Ouatas T, Mair M, Patrick J, Steeg PS. Nm23-Hl metastasis suppressor phosphorylation of kinase suppressor of Ras via a histidine protein kinase pathway // J Biol Chem.- 2002.- V. 277(35).- P. 32389-32399.

96. Horak CE, Mendoza A, Vega-Valle E, Albaugh M, Graff-Cherry C, McDermott WG, Hua E, Merino MJ, Steinberg SM, Khanna C et al. Nm23-Hl suppresses metastasis by inhibiting expression of the lysophosphatidic acid receptor EDG2 // Cancer Res.-2007.-V. 67(24).-P. 11751-11759.

97. Horak CE, Lee JH, Elkahloun AG, Boissan M, Dumont S, Maga TK, Arnaud-Dabernat S, Palmieri D, Stetler-Stevenson WG, Lacombe ML et al. Nm23-Hl suppresses tumor cell motility by down-regulating the lysophosphatidic acid receptor EDG2 // Cancer Res.- 2007.- V. 67(15).- P. 7238-7246.

98. Leone A, Flatow U, King CR, Sandeen MA, Margulies IM, Liotta LA, Steeg PS. Reduced tumor incidence, metastatic potential, and cytokine responsiveness of nm23-transfected melanoma cells // Cell.- 1991.- V. 65(1).- P. 25-35.

99. Leone A, Flatow U, VanHoutte K, Steeg PS. Transfection of human nm23-Hl into the human MDA-MB-435 breast carcinoma cell line: effects on tumor metastatic potential, colonization and enzymatic activity // Oncogene.- 1993.- V. 8(9).- P. 23252333.

100. Palmieri D, Halverson DO, Ouatas T, Horak CE, Salerno M, Johnson J, Figg WD, Hollingshead M, Hursting S, Berrigan D et all. Medroxyprogesterone acetate elevation of Nm23-Hl metastasis suppressor expression in hormone receptor-negative breast cancer // J Natl Cancer Inst.- 2005,- V. 97(9).- P. 632-642.

101. Russell RL, Pedersen AN, Kantor J, Geisinger K, Long R, Zbieranski N, Townsend A, Shelton B, Brunner N, Kute TE. Relationship of nm23 to proteolytic factors, proliferation and motility in breast cancer tissues and cell lines // Br J Cancer.-1998.-V. 78(6).-P. 710-717.

102. Russell RL, Geisinger KR, Mehta RR, White WL, Shelton B, Kute TE. Nm23~ relationship to the metastatic potential of breast carcinoma cell lines, primary human xenografts, and lymph node negative breast carcinoma patients // Cancer.- 1997.- V. 79(6).-P. 1158-1165.

103. Dong JT, Lamb PW, Rinker-Schaeffer CW, Vukanovic J, Ichikawa T, Isaacs JT, Barrett JC. KAI1, a metastasis suppressor gene for prostate cancer on human chromosome 1 lpl 1.2 // Science.- 1995.- V. 268(5212).- P. 884-886.

104. Bandyopadhyay S, Zhan R, Chaudhuri A, Watabe M, Pai SK, Hirota S, Hosobe S, Tsukada T, Miura K, Takano Y et al. Interaction of KAI1 on tumor cells with DARC on vascular endothelium leads to metastasis suppression // Nat Med.- 2006.-V. 12(8).-P. 933-938.

105. Taylor JL, Szmulewitz RZ, Lotan T, Hickson J, Griend DV, Yamada SD, Macleod K, Rinker-Schaeffer CW. New paradigms for the function of JNKK1/MKK4 in controlling growth of disseminated cancer cells // Cancer Lett.- 2008.- V. 272(1).-P. 12-22.

106. Lotan T, Hickson J, Souris J, Huo D, Taylor J, Li T, Otto K, Yamada SD, Macleod K, Rinker-Schaeffer CW. C-Jun NH2-terminal kinase activating kinase 1/mitogen-activated protein kinase kinase 4-mediated inhibition of SKOV3ip.l ovarian cancer metastasis involves growth arrest and p21 up-regulation // Cancer Res.- 2008.- V. 68(7).- P. 2166-2175.

107. Takekawa M, Saito H. A family of stress-inducible GADD45-like proteins mediate activation of the stress-responsive MTK1/MEKK4 MAPKKK // Cell.- 1998.-V. 95(4).- P. 521-530.

108. Yamada SD, Hickson JA, Hrobowski Y, Vander Griend DJ, Benson D, Montag A, Karrison T, Huo D, Rutgers J, Adams S et al. Mitogen-activated protein kinase kinase 4 (MKK4) acts as a metastasis suppressor gene in human ovarian carcinoma // Cancer Res.- 2002,- V. 62(22).- P. 6717-6723.

109. Yoshida BA, Dubauskas Z, Chekmareva MA, Christiano TR, Stadler WM, Rinker-Schaeffer CW. Mitogen-activated protein kinase kinase 4/stress-activated protein/Erk kinase 1 (MKK4/SEK1), a prostate cancer metastasis suppressor gene encoded by human chromosome 17 // Cancer Res.- 1999.- V. 59(21).- P. 5483-5487.

110. Metge BJ, Frost AR, King JA, Dyess DL, Welch DR, Samant RS, Shevde LA. Epigenetic silencing contributes to the loss of BRMS1 expression in breast cancer // Clin Exp Metastasis.- 2008.- V. 25(7).- P. 753-763.

111. Seraj MJ, Samant RS, Verderame MF, Welch DR. Functional evidence for a novel human breast carcinoma metastasis suppressor, BRMS1, encoded at chromosome 1 lql3 // Cancer Res.- 2000.- V. 60(11).- P. 2764-2769.

112. Samant RS, Seraj MJ, Saunders MM, Sakamaki TS, Shevde LA, Harms JF, Leonard TO, Goldberg SF, Budgeon L, Meehan WJ et al. Analysis of mechanisms underlying BRMS1 suppression of metastasis // Clin Exp Metastasis.- 2000.- V. 18(8).- P. 683-693.

113. Seraj MJ, Harding MA, Gildea JJ, Welch DR, Theodorescu D. The relationship of BRMS1 and RhoGDI2 gene expression to metastatic potential in lineage related human bladder cancer cell lines // Clin Exp Metastasis.- 2000.- V. 18(6).- P. 519-525.

114. Zhang S, Lin QD, Di W. Suppression of human ovarian carcinoma metastasis by the metastasis-suppressor gene, BRMS1 // Int J Gynecol Cancer .-2006.- V. 16(2).- P. 522-531.

115. Stark AM, Tongers K, Maass N, Mehdorn HM, Held-Feindt J. Reduced metastasis-suppressor gene mRNA-expression in breast cancer brain metastases // J Cancer Res Clin Oncol.- 2005.- V. 131(3).- P. 191-198.

116. Samant RS, Debies MT, Hurst DR, Moore BP, Shevde LA, Welch DR. Suppression of murine mammary carcinoma metastasis by the murine ortholog of breast cancer metastasis suppressor 1 (Brmsl) // Cancer Lett.- 2006.- V. 235(2).- P. 260-265.

117. McKee MD, Pedraza CE, Kaartinen MT. Osteopontin and wound healing in bone // Cells Tissues Organs.- 2011.- V. 194(2-4).- P. 313-319.

118. Puxeddu I, Berkman N, Ribatti D, Bader R, Haitchi HM, Davies DE, Howarth PH, Levi-Schaffer F. Osteopontin is expressed and functional in human eosinophils // Allergy.- 2010.- V. 65(2).- P. 168-174.

119. Furger KA, Menon RK, Tuck AB, Bramwell VH, Chambers AF. The functional and clinical roles of osteopontin in cancer and metastasis // Curr Mol Med.- 2001.- V. 1(5).-P. 621-632.

120. Hulpiau P, van Roy F. Molecular evolution of the cadherin superfamily // Int J Biochem Cell Biol.- 2009.- V. 41(2).- P. 349-369.

121. Melki JR, Vincent PC, Brown RD, Clark SJ. Hypermethylation of E-cadherin in leukemia // Blood.- 2000.- V. 95(10).- P. 3208-3213.

122. Beck BH, Welch DR. The KISS1 metastasis suppressor: a good night kiss for disseminated cancer cells // Eur J Cancer. 2010. - V.46(7).- P. 1283-1289.

123. Dhar DK, Naora H, Kubota H, Maruyama R, Yoshimura H, Tonomoto Y, Tachibana M, Ono T, Otani H, Nagasue N. Downregulation of KiSS-1 expression is responsible for tumor invasion and worse prognosis in gastric carcinoma // Int J Cancer .- 2004,- V. 111(6).- P. 868-872.

124. Welch DR, Chen P, Miele ME, McGary CT, Bower JM, Stanbridge EJ, Weissman BE. Microcell-mediated transfer of chromosome 6 into metastatic human C8161 melanoma cells suppresses metastasis but does not inhibit tumorigenicity // Oncogene.- 1994.- V. 9(1).- P. 255-262.

125. West A, Vojta PJ, Welch DR, Weissman BE. Chromosome localization and genomic structure of the KiSS-1 metastasis suppressor gene (KISS1) // Genomics.-1998.-V. 54(1).-P. 145-148.

126. Goldberg SF, Miele ME, Hatta N, Takata M, Paquette-Straub C, Freedman LP, Welch DR. Melanoma metastasis suppression by chromosome 6: evidence for a pathway regulated by CRSP3 and TXNIP // Cancer Res.- 2003.- V. 63(2).- P. 432440.

127. Mitchell DC, Stafford LJ, Li D, Bar-Eli M, Liu M. Transcriptional regulation of KiSS-1 gene expression in metastatic melanoma by specificity protein-1 and its coactivator DRIP-130 // Oncogene.- 2007.- V. 26(12).- P. 1739-1747.

128. Martin TA, Watkins G, Jiang WG. KiSS-1 expression in human breast cancer // Clin Exp Metastasis.- 2005,- V. 22(6).- P. 503-511.

105

129. Miele ME, Jewett MD, Goldberg SF, Hyatt DL, Morelli C, Gualandi F, Rimessi P, Hicks DJ, Weissman BE, Barbanti-Brodano G et al. A human melanoma metastasis-suppressor locus maps to 6ql6.3-q23 // Int J Cancer .-2000.- V. 86(4).- P. 524-528.

130. Kotani M, Detheux M, Vandenbogaerde A, Communi D, Vanderwinden JM, Le Poul E, Brezillon S, Tyldesley R, Suarez-Huerta N, Vandeput F et al. The metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes kisspeptins, the natural ligands of the orphan G protein-coupled receptor GPR54 // J Biol Chem .- 2001.- V. 276(37).- P. 3463134636.

131. Nash KT, Phadke PA, Navenot JM, Hurst DR, Accavitti-Loper MA, Sztul E, Vaidya KS, Frost AR, Kappes JC, Peiper SC et al. Requirement of KISS 1 secretion for multiple organ metastasis suppression and maintenance of tumor dormancy // J Natl Cancer Inst.- 2007.- V. 99(4).- P. 309-321.

132. Cho SG, Li D, Stafford LJ, Luo J, Rodriguez-Villanueva M, Wang Y, Liu M. KiSSl suppresses TNFalpha-induced breast cancer cell invasion via an inhibition of RhoA-mediated NF-kappaB activation // J Cell Biochem.- 2009.- V. 107(6).- P. 11391149.

133. Muir Al, Chamberlain L, Elshourbagy NA, Michalovich D, Moore DJ, Calamari A, Szekeres PG, Sarau HM, Chambers JK, Murdock P et al. AXOR12, a novel human G protein-coupled receptor, activated by the peptide KiSS-1 // J Biol Chem.-2001.- V. 276(31).- P. 28969-28975.

134. Ohtaki T, Shintani Y, Honda S, Matsumoto H, Hori A, Kanehashi K, Terao Y, Kumano S, Takatsu Y, Masuda Y et al. Metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes peptide ligand of a G-protein-coupled receptor // Nature.- 2001.- V. 411(6837).- P. 613-617.

135. Huijbregts L, de Roux N. KISS1 is down-regulated by 17beta-estradiol in MDA-MB-231 cells through a nonclassical mechanism and loss of ribonucleic acid polymerase II binding at the proximal promoter // Endocrinology.- 2010.-V. 151(8).-P. 3764-3772.

136. Nash KT, Welch DR. The KISS1 metastasis suppressor: mechanistic insights and clinical utility // Front Biosci.- 2006.- V. 11.- P. 647-659.

137. Tena-Sempere M. GPR54 and kisspeptin in reproduction // Hum Reprod Update.- 2006.- V. 12(5).- P. 631-639.

138. Mead EJ, Maguire JJ, Kuc RE, Davenport AP. Kisspeptins: a multifunctional peptide system with a role in reproduction, cancer and the cardiovascular system // Br J Pharmacol.- 2007.- V. 151(8).-P. 1143-1153.

139. Mikkelsen T, Paleologos NA, Robinson PD, Ammirati M, Andrews DW, Asher AL, Burri SH, Cobbs CS, Gaspar LE, Kondziolka D et al. The role of prophylactic anticonvulsants in the management of brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline // J Neurooncol.- 2010.- V. 96(1).- P. 97102.

140. Pheng V, Uenoyama Y, Homma T, Inamoto Y, Takase K, Yoshizawa-Kumagaye K, Isaka S, Watanabe TX, Ohkura S, Tomikawa J et al. Potencies of centrally- or peripherally-injected full-length kisspeptin or its C-terminal decapeptide on LH release in intact male rats // J Reprod Dev .- 2009.-V. 55(4).- P. 378-382.

141. Thompson EL, Amber V, Stamp GW, Patterson M, Curtis AE, Cooke JH, Appleby GF, Dhillo WS, Ghatei MA, Bloom SR et al. Kisspeptin-54 at high doses acutely induces testicular degeneration in adult male rats via central mechanisms // Br J Pharmacol.- 2009.- V. 156(4).- P. 609-625.

142. Horikoshi Y, Matsumoto H, Takatsu Y, Ohtaki T, Kitada C, Usuki S, Fujino M. Dramatic elevation of plasma metastin concentrations in human pregnancy: metastin as a novel placenta-derived hormone in humans // J Clin Endocrinol Metab.- 2003.-V. 88(2).- P. 914-919.

143. Dhillo WS, Savage P, Murphy KG, Chaudhri OB, Patterson M, Nijher GM, Foggo VM, Dancey GS, Mitchell H, Seckl. MJ et al. Plasma kisspeptin is raised in patients with gestational trophoblastic neoplasia and falls during treatment // Am J Physiol Endocrinol Metab.- 2006,- V. 291(5).- P. 878-884.

144. Bilban M, Ghaffari-Tabrizi N, Hintermann E, Bauer S, Molzer S, Zoratti C, Malli R, Sharabi A, Hiden U, Graier W et al. Kisspeptin-10, a KiSS-l/metastin-derived decapeptide, is a physiological invasion inhibitor of primary human trophoblasts // J Cell Sci.- 2004.-V. 117(Pt 8).-P. 1319-1328.

145. Lee DK, Nguyen T, O'Neill GP, Cheng R, Liu Y, Howard AD, Coulombe N, Tan CP, Tang-Nguyen AT, George SR et al. Discovery of a receptor related to the galanin receptors // FEBS Lett .-1999.- V. 446(1).- P. 103-107.

146. Neves SR, Ram PT, Iyengar R. G protein pathways // Science.- 2002.-V. 296(5573).- P. 1636-1639.

147. Clements MK, McDonald TP, Wang R, Xie G, O'Dowd BF, George SR, Austin CP, Liu Q. FMRFamide-related neuropeptides are agonists of the orphan G-protein-coupled receptor GPR54 // Biochem Biophys Res Commun.- 2001.- V. 284(5).- P. 1189-1193.

148. Thompson EL, Murphy KG, Patterson M, Bewick GA, Stamp GW, Curtis AE, Cooke JH, Jethwa PH, Todd JF, Ghatei MA et al. Chronic subcutaneous administration of kisspeptin-54 causes testicular degeneration in adult male rats // Am J Physiol Endocrinol Metab.- 2006,- V. 291(5).- P. 1074-1082.

149. Funes S, Hedrick JA, Vassileva G, Markowitz L, Abbondanzo S, Golovko A, Yang S, Monsma FJ, Gustafson EL. The KiSS-1 receptor GPR54 is essential for the development of the murine reproductive system // Biochem Biophys Res Commun.-2003.-V. 312(4).-P. 1357-1363.

150. Seminara SB, Messager S, Chatzidaki EE, Thresher RR, Acierno JS, Jr., Shagoury JK, Bo-Abbas Y, Kuohung W, Schwinof KM, Hendrick AG et al. The GPR54 gene as a regulator of puberty // N Engl J Med.- 2003.- V. 349(17).- P. 16141627.

151. Gottsch ML, Cunningham MJ, Smith JT, Popa SM, Acohido BV, Crowley WF, Seminara S, Clifton DK, Steiner RA. A role for kisspeptins in the regulation of gonadotropin secretion in the mouse // Endocrinology .- 2004.- V. 145(9).- P. 40734077.

152. Masui T, Doi R, Mori T, Toyoda E, Koizumi M, Kami K, Ito D, Peiper SC, Broach JR, Oishi S et al. Metastin and its variant forms suppress migration of pancreatic cancer cells // Biochem Biophys Res Commun.- 2004.- V. 315(1).- P. 8592.

153. Navarro VM, Castellano JM, Fernandez-Fernandez R, Barreiro ML, Roa J, Sanchez-Criado JE, Aguilar E, Dieguez C, Pinilla L, Tena-Sempere M. Developmental and hormonally regulated messenger ribonucleic acid expression of KiSS-1 and its putative receptor, GPR54, in rat hypothalamus and potent luteinizing hormone-releasing activity of KiSS-1 peptide // Endocrinology.- 2004.- V. 145(10).-P. 4565-4574.

154. Thompson EL, Patterson M, Murphy KG, Smith KL, Dhillo WS, Todd JF, Ghatei MA, Bloom SR. Central and peripheral administration of kisspeptin-10 stimulates the hypothalamic-pituitary-gonadal axis // J Neuroendocrinol.- 2004,- V. 16(10).-P. 850-858.

155. Shupnik MA, Gharib SD, Chin WW. Divergent effects of estradiol on gonadotropin gene transcription in pituitary fragments // Mol Endocrinol.- 1989.- V. 3(3).- P. 474-480.

156. Zmeili SM, Papavasiliou SS, Thorner MO, Evans WS, Marshall JC, Landefeld TD. Alpha and luteinizing hormone beta subunit messenger ribonucleic acids during the rat estrous cycle // Endocrinology.- 1986. - V. 119(4).- P. 1867-1869.

157. Saade G, London DR, Clayton RN. The interaction of gonadotropin-releasing hormone and estradiol on luteinizing hormone and prolactin gene expression in female hypogonadal (hpg) mice // Endocrinology .-1989.- V. 124(4).- P. 1744-1753.

158. Hall SH, Miller WL. Regulation of ovine pituitary glycoprotein hormone alpha subunit mRNA by 17 beta-estradiol in cell culture // Biol Reprod.- 1986.- V. 34(3).- P. 533-542.

159. Ringel MD, Hardy E, Bernet VJ, Burch HB, Schuppert F, Burman KD, Saji M. Metastin receptor is overexpressed in papillary thyroid cancer and activates MAP kinase in thyroid cancer cells // J Clin Endocrinol Metab.- 2002,- V. 87(5).- P. 2399.

109

160. Yan C, Wang H, Aggarwal B, Boyd DD. A novel homologous recombination system to study 92 kDa type IV collagenase transcription demonstrates that the NF-kappaB motif drives the transition from a repressed to an activated state of gene expression // FASEB J.- 2004.- V. 18(3).- P. 540-541.

161. Takino T, Koshikawa N, Miyamori H, Tanaka M, Sasaki T, Okada Y, Seiki M, Sato H. Cleavage of metastasis suppressor gene product KiSS-1 protein/metastin by matrix metalloproteinases // Oncogene .-2003.- V. 22(30).- P. 4617-4626.

162. Yan C, Wang H, Boyd DD. KiSS-1 represses 92-kDa type IV collagenase expression by down-regulating NF-kappa B binding to the promoter as a consequence of Ikappa Balpha -induced block of p65/p50 nuclear translocation // J Biol Chem.-2001.- V. 276(2).- P. 1164-1172.

163. Muller A, Homey B, Soto H, Ge N, Catron D, Buchanan ME, McClanahan T, Murphy E, Yuan W, Wagner SN et al. Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis // Nature .- 2001.- V. 410(6824).- P. 50-56.

164. Takeuchi H, Fujimoto A, Tanaka M, Yamano T, Hsueh E, Hoon DS. CCL21 chemokine regulates chemokine receptor CCR7 bearing malignant melanoma cells // Clin Cancer Res.- 2004.- V. 10(7).- P. 2351-2358.

165. Navenot JM, Wang Z, Chopin M, Fujii N, Peiper SC. Kisspeptin-10-induced signaling of GPR54 negatively regulates chemotactic responses mediated by CXCR4: a potential mechanism for the metastasis suppressor activity of kisspeptins // Cancer Res.- 2005.- V. 65(22).- P. 10450-10456.

166. Harms JF, Welch DR, Miele ME. KISS1 metastasis suppression and emergent pathways // Clin Exp Metastasis .-2003,- V. 20(1).- P. 11-18.

167. Navenot JM, Fujii N, Peiper SC. Activation of Rho and Rho-associated kinase by GPR54 and KiSSl metastasis suppressor gene product induces changes of cell morphology and contributes to apoptosis // Mol Pharmacol.- 2009.- V. 75(6).- P. 1300-1306.

168. Navenot JM, Fujii N, Peiper SC. KiSSl metastasis suppressor gene product

induces suppression of tyrosine kinase receptor signaling to Akt, tumor necrosis factor

no

family ligand expression, and apoptosis // Mol Pharmacol.- 2009.- V.75(5).- P. 10741083.

169. Sanchez-Carbayo M, Capodieci P, Cordon-Cardo C. Tumor suppressor role of KiSS-1 in bladder cancer: loss of KiSS-1 expression is associated with bladder cancer progression and clinical outcome // Am J Pathol.- 2003.- V. 162(2).- P. 609-617.

170. Guan-Zhen Y, Ying C, Can-Rong N, Guo-Dong W, Jian-Xin Q, Jie-Jun W. Reduced protein expression of metastasis-related genes (nm23, KISS1, KAI1 and p53) in lymph node and liver metastases of gastric cancer // Int J Exp Pathol.- 2007.-V. 88(3).-P. 175-183.

171. Nagai K, Doi R, Katagiri F, Ito T, Kida A, Koizumi M, Masui T, Kawaguchi Y, Tomita K, Oishi S et al. Prognostic value of metastin expression in human pancreatic cancer // J Exp Clin Cancer Res.- 2009.- V. 28.- P. 9.

172. McNally LR, Welch DR, Beck BH, Stafford LJ, Long JW, Sellers JC, Huang ZQ, Grizzle WE, Stockard CR, Nash KT et al. KISS1 over-expression suppresses metastasis of pancreatic adenocarcinoma in a xenograft mouse model // Clin Exp Metastasis.- 2010.- V. 27(8).- P. 591-600.

173. Kostadima L, Pentheroudakis G, Pavlidis N. The missing kiss of life: transcriptional activity of the metastasis suppressor gene KiSSl in early breast cancer // Anticancer Res.- 2007.- V. 27(4B).- P. 2499-2504.

174. Esteller M. Cancer epigenomics: DNA methylomes and histone-modification maps // Nat Rev Genet.- 2007.- V. 8(4).- P. 286-298.

175. Toth M, Lichtenberg U, Doerfler W. Genomic sequencing reveals a 5-methylcytosine-free domain in active promoters and the spreading of preimposed methylation patterns // Proc Natl Acad Sci U S A.- 1989.- V. 86(10).- P. 3728-3732.

176. Trinh BN, Long TI, Laird PW. DNA methylation analysis by MethyLight technology // Methods.- 2001.-V. 25(4).- P. 456-462.

177. Turker MS. The establishment and maintenance of DNA methylation patterns in mouse somatic cells // Semin Cancer Biol.- 1999.-V. 9(5).- P. 329-337.

178. Callinan PA, Feinberg AP. The emerging science of epigenomics // Hum Mol Genet.-2006.- 15 Spec No l.-P. 95-101.

179. Cerrato F, Seminara SB. Human genetics of GPR54 // Rev Endocr Metab Disord.- 2007.- V. 8(1).- P. 47-55.

180. Herman JG, Graff JR, Myohanen S, Nelkin BD, Baylin SB. Methylation-specific PCR: a novel PCR assay for methylation status of CpG islands // Proc Natl Acad Sei U S A.- 1996.- V. 93(18).-P. 9821-9826.

181. Nair SS, Coolen MW, Stirzaker C, Song JZ, Statham AL, Strbenac D, Robinson MD, Clark SJ. Comparison of methyl-DNA immunoprecipitation (MeDIP) and methyl-CpG binding domain (MBD) protein capture for genome-wide DNA methylation analysis reveal CpG sequence coverage bias // Epigenetics.- 2011.- V. 6(1).-P. 34-44.

182. Vairapandi M. Characterization of DNA demethylation in normal and cancerous cell lines and the regulatory role of cell cycle proteins in human DNA demethylase activity // J Cell Biochem .- 2004,- V. 91(3).- P. 572-583.

183. Suzuki M, Shigematsu H, Shames DS, Sunaga N, Takahashi T, Shivapurkar N, Iizasa T, Minna JD, Fujisawa T, Gazdar AF. Methylation and gene silencing of the Ras-related GTPase gene in lung and breast cancers // Ann Surg Oncol.- 2007.- V. 14(4).- P. 1397-1404.

184. Takai D, Jones PA. Comprehensive analysis of CpG islands in human chromosomes 21 and 22 // Proc Natl Acad Sei U S A.- 2002,- V. 99(6).- P. 37403745.

185. Zhu H, Geiman TM, Xi S, Jiang Q, Schmidtmann A, Chen T, Li E, Muegge K. Lsh is involved in de novo methylation of DNA // EMBO J.- 2006.- V. 25(2).- P. 335345.

186. Jaenisch R, Bird A. Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals // Nat Genet.- 2003.- 33 Suppl.- P. 245254.

187. Waki T, Tamura G, Sato M, Motoyama T. Age-related methylation of tumor suppressor and tumor-related genes: an analysis of autopsy samples // Oncogene.-2003.- V. 22(26).- P. 4128-4133.

188. Brouha B, Schustak J, Badge RM, Lutz-Prigge S, Farley AH, Moran JV, Kazazian HH, Jr.: Hot Lis account for the bulk of retrotransposition in the human population // Proc Natl Acad Sci U S A.- 2003.- V. 100(9).- P. 5280-5285.

189. Sanger F, Nicklen S, Coulson AR. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors // Proc Natl Acad Sci U S A.- 1977.- V. 74(12).- P. 5463-5467.

190. Walsh CP, Chaillet JR, Bestor TH. Transcription of IAP endogenous retroviruses is constrained by cytosine methylation // Nat Genet.- 1998.- V. 20(2).- P. 116-117.

191. Warnecke PM, Stirzaker C, Song J, Grunau C, Melki JR, Clark SJ. Identification and resolution of artifacts in bisulfite sequencing // Methods.- 2002.- V. 27(2).- P. 101-107.

192. Costello JF, Fruhwald MC, Smiraglia DJ, Rush LJ, Robertson GP, Gao X, Wright FA, Feramisco JD, Peltomaki P, Lang JC et al. Aberrant CpG-island methylation has non-random and tumour-type-specific patterns // Nat Genet.- 2000.-V. 24(2).-P. 132-138.

193. Van der Auwera I, Van Laere SJ, Van den Bosch SM, Van den Eynden GG, Trinh BX, van Dam PA, Colpaert CG, van Engeland M, Van Marck EA, Vermeulen PB et al. Aberrant methylation of the Adenomatous Polyposis Coli (APC) gene promoter is associated with the inflammatory breast cancer phenotype // Br J Cancer.-2008.- V. 99(10).- P. 1735-1742.

194. Virmani A, Rathi A, Heda S, Sugio K, Lewis C, Tonk V, Takahashi T, Roth JA, Minna JD, Euhus DM et al. Aberrant methylation of the cyclin D2 promoter in primary small cell, nonsmall cell lung and breast cancers // Int J Cancer.- 2003.-V. 107(3).- P. 341-345.

195. Eads CA, Lord RV, Wickramasinghe K, Long TI, Kurumboor SK, Bernstein L, Peters JH, DeMeester SR, DeMeester TR, Skinner KA et al. Epigenetic patterns in the

progression of esophageal adenocarcinoma // Cancer Res.- 2001.- V. 61(8).- P. 34103418.

196. Esteller M, Sparks A, Toyota M, Sanchez-Cespedes M, Capella G, Peinado MA, Gonzalez S, Tarafa G, Sidransky D, Meltzer SJ et al. Analysis of adenomatous polyposis coli promoter hypermethylation in human cancer // Cancer Res.- 2000.- V. 60(16).- P. 4366-4371.

197. Yenbutr P, Hilakivi-Clarke L, Passaniti A. Hypomethylation of an exon I estrogen receptor CpG island in spontaneous and carcinogen-induced mammary tumorigenesis in the rat // Mech Ageing Dev.- 1998.- V. 106(1-2).- P. 93-102.

198. Collins N, Wooster R, Stratton MR. Absence of methylation of CpG dinucleotides within the promoter of the breast cancer susceptibility gene BRCA2 in normal tissues and in breast and ovarian cancers // Br J Cancer.-1997.- V. 76(9).- P. 1150-1156.

199. Wei M, Xu J, Dignam J, Nanda R, Sveen L, Fackenthal J, Grushko TA, Olopade OI. Estrogen receptor alpha, BRCA1, and FANCF promoter methylation occur in distinct subsets of sporadic breast cancers // Breast Cancer Res Treat.- 2008.-V. 111(1).-P. 113-120.

200. O'Donovan PJ, Livingston DM. BRCA1 and BRCA2: breast/ovarian cancer susceptibility gene products and participants in DNA double-strand break repair // Carcinogenesis.- 2010.- V. 31(6).- P. 961-967.

201. Linger RJ, Kruk PA: BRCA1 16 years later: risk-associated BRCA1 mutations and their functional implications // FEBS J.- 2010.- V. 277(15).- P. 3086-3096.

202. Flanagan JM, Cocciardi S, Waddell N, Johnstone CN, Marsh A, Henderson S, Simpson P, da Silva L, Khanna K, Lakhani S et al. DNA methylome of familial breast cancer identifies distinct profiles defined by mutation status // Am J Hum Genet.-2010.- V. 86(3).- P. 420-433.

203. Lee AS, Ho GH, Oh PC, Balram C, Ooi LL, Lim DT, Wong CY, Hong GS. Founder mutation in the BRCA1 gene in Malay breast cancer patients from Singapore // Hum Mutat.- 2003,- V. 22(2).- P. 178.

204. Dite GS, Makalic E, Schmidt DF, Giles GG, Hopper JL, Southey MC. Tumour morphology of early-onset breast cancers predicts breast cancer risk for first-degree relatives: the Australian Breast Cancer Family Registry // Breast Cancer Res.- 2012.-V. 14(4).-P. 122.

205. Chen Y, Toland AE, McLennan J, Fridlyand J, Crawford B, Costello JF, Ziegler JL. Lack of germ-line promoter methylation in BRCA1-negative families with familial breast cancer // Genet Test.- 2006.- V. 10(4).- P. 281-284.

206. Hansmann T, Pliushch G, Leubner M, Kroll P, Endt D, Gehrig A, PreislerAdams S, Wieacker P, Haaf T. Constitutive promoter methylation of BRCA1 and RAD51C in patients with familial ovarian cancer and early-onset sporadic breast cancer // Hum Mol Genet.- 2012.- V. 21(21).- P. 4669-4679.

207. Lips EH, Laddach N, Savola SP, Vollebergh MA, Oonk AM, Imholz AL, Wessels LF, Wesseling J, Nederlof PM, Rodenhuis S. Quantitative copy number analysis by Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) of BRCA1-associated breast cancer regions identifies BRCAness // Breast Cancer Res.- 2011.-V.13(5).-P. 107.

208. Rice JC, Massey-Brown KS, Futscher BW. Aberrant methylation of the BRCA1 CpG island promoter is associated with decreased BRCA1 mRNA in sporadic breast cancer cells//Oncogene.- 1998.-V. 17(14).-P. 1807-1812.

209. Stefansson OA, Jonasson JG, Olafsdottir K, Hilmarsdottir H, Olafsdottir G, Esteller M, Johannsson ОТ, Eyfjord JE. CpG island hypermethylation of BRCA1 and loss of pRb as co-occurring events in basal/triple-negative breast cancer // Epigenetics.- 2011.- V. 6(5).- P. 638-649.

210. Vasilatos SN, Broadwater G, Barry WT, Baker JC, Jr., Lem S, Dietze EC, Bean GR, Bryson AD, Pilie PG, Goldenberg V et al. CpG island tumor suppressor promoter methylation in non-BRCA-associated early mammary carcinogenesis // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.- 2009.- V.18(3).- P. 901-9.14.

211. Butcher DT, Rodenhiser DI: Epigenetic inactivation of BRCA1 is associated with aberrant expression of CTCF and DNA methyltransferase (DNMT3B) in some sporadic breast tumours // Eur J Cancer.- 2007.- V. 43(1).- P. 210-219.

212. Ziogas D, Roukos DH. Genetics and personal genomics for personalized breast cancer surgery: progress and challenges in research and clinical practice // Ann Surg Oncol.- 2009.-V. 16(7).- P. 1771-1782.

213. Suzuki R, Kuroda H, Komatsu H, Hosokawa Y, Kagami Y, Ogura M, Nakamura S, Kodera Y, Morishima Y, Ueda R et al. Selective usage of D-type cyclins in lymphoid malignancies//Leukemia.- 1999.-V. 13(9).-P. 1335-1342.

214. Metcalf RA, Zhao S, Anderson MW, Lu ZS, Galperin I, Marinelli RJ, Cherry AM, Lossos IS, Natkunam Y. Characterization of D-cyclin proteins in hematolymphoid neoplasms: lack of specificity of cyclin-D2 and D3 expression in lymphoma subtypes // Mod Pathol.- 2010.- V. 23(3).- P. 420-433.

215. Williams ME, Swerdlow SH. Cyclin Dl overexpression in non-Hodgkin's lymphoma with chromosome 11 bcl-1 rearrangement // Ann Oncol.- 1994,- 5 Suppl 1.-P. 71-73.

216. Delmer A, Ajchenbaum-Cymbalista F, Tang R, Ramond S, Faussat AM, Marie JP, Zittoun R. Over-expression of cyclin Dl in chronic B-cell malignancies with abnormality of chromosome 1 lql3 // Br J Haematol.- 1995.- V. 89(4).- P. 798-804.

217. Takano Y, Takenaka H, Kato Y, Masuda M, Mikami T, Saegusa M, Okayasu I. Cyclin Dl overexpression in invasive breast cancers: correlation with cyclin-dependent kinase 4 and oestrogen receptor overexpression, and lack of correlation with mitotic activity // J Cancer Res Clin Oncol.- 1999.- V. 125(8-9).- P. 505-512.

218. Reissmann PT, Koga H, Figlin RA, Holmes EC, Slamon DJ. Amplification and overexpression of the cyclin Dl and epidermal growth factor receptor genes in non-small-cell lung cancer // J Cancer Res Clin Oncol.- 1999.- V. 125(2).- P. 61-70.

219. Saitoh G, Sugio K, Ishida T, Sugimachi K. Prognostic significance of p21wafl,

cyclin Dl and retinoblastoma expression detected by immunohistochemistry in non-

small cell lung cancer // Oncol Rep.- 2001.- V. 8(4).- P. 737-743.

116

220. Brzezianska E, Cyniak-Magierska A, Sporny S, Pastuszak-Lewandoska D, Lewinski A. Assessment of cyclin D1 gene expression as a prognostic factor in benign and malignant thyroid lesions // Neuro Endocrinol Lett.- 2007.- V. 28(4).- P. 341-350.

221. Lukas J, Bartkova J, Welcker M, Petersen OW, Peters G, Strauss M, Bartek J. Cyclin D2 is a moderately oscillating nucleoprotein required for Gl phase progression in specific cell types // Oncogene.- 1995.- V. 10(11).- P. 2125-2134.

222. Buckley MF, Sweeney KJ, Hamilton JA, Sini RL, Manning DL, Nicholson RI, deFazio A, Watts CK, Musgrove EA, Sutherland RL. Expression and amplification of cyclin genes in human breast cancer // Oncogene.- 1993.- V. 8(8).- P. 2127-2133.

223. Tamura M, Gu J, Takino T, Yamada KM. Tumor suppressor PTEN inhibition of cell invasion, migration, and growth: differential involvement of focal adhesion kinase and pl30Cas // Cancer Res.- 1999.- V. 59(2).- P. 442-449.

224. Herman JG, Civin CI, Issa JP, Collector MI, Sharkis SJ, Baylin SB: Distinct patterns of inactivation of pl5INK4B and pl6INK4A characterize the major types of hematological malignancies // Cancer Res.- 1997.- V. 57(5).- P. 837-841.

225. Herman JG, Merlo A, Mao L, Lapidus RG, Issa JP, Davidson NE, Sidransky D, Baylin SB. Inactivation of the CDKN2/pl6/MTSl gene is frequently associated with aberrant DNA methylation in all common human cancers // Cancer Res.- 1995.- V. 55(20).- P. 4525-4530.

226. Zhong S, Delva L, Rachez C, Cenciarelli C, Gandini D, Zhang H, Kalantry S, Freedman LP, Pandolfi PP. A RA-dependent, tumour-growth suppressive transcription complex is the target of the PML-RARalpha and T18 oncoproteins // Nat Genet.- 1999.- V. 23(3).- P. 287-295.

227. Lee ES, Issa JP, Roberts DB, Williams MD, Weber RS, Kies MS, El-Naggar AK. Quantitative promoter hypermethylation analysis of cancer-related genes in salivary gland carcinomas: comparison with methylation-specific PCR technique and clinical significance // Clin Cancer Res.- 2008.- V. 14(9).- P. 2664-2672.

228. Arrieta O, Gonzalez-De la Rosa CH, Arechaga-Ocampo E, Villanueva-Rodriguez G, Ceron-Lizarraga TL, Martinez-Barrera L, Vazquez-Manriquez ME, Rios-Trejo MA, Alvarez-Avitia MA, Hernandez-Pedro N et al. Randomized phase II trial of All-trans-retinoic acid with chemotherapy based on paclitaxel and cisplatin as first-line treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer // J Clin Oncol.- 2010.- V. 28(21).- P. 3463-3471.

229. Litchfield LM, Riggs KA, Hockenberry AM, Oliver LD, Barnhart KG, Cai J, Pierce WM, Jr., Ivanova MM, Bates PJ, Appana SN et al. Identification and characterization of nucleolin as a COUP-TFII coactivator of retinoic acid receptor beta transcription in breast cancer cells // PLoS One .- 2012.- V. 7(5).- P. 38278.

230. Dammann R, Takahashi T, Pfeifer GP. The CpG island of the novel tumor suppressor gene RASSF1A is intensely methylated in primary small cell lung carcinomas // Oncogene.- 2001.- V. 20(27).- P. 3563-3567.

231. Dammann R, Li C, Yoon JH, Chin PL, Bates S, Pfeifer GP. Epigenetic inactivation of a RAS association domain family protein from the lung tumour suppressor locus 3p21.3 //Nat Genet.- 2000.- V. 25(3).- P. 315-319.

232. Dammann R, Schagdarsurengin U, Strunnikova M, Rastetter M, Seidel C, Liu L, Tommasi S, Pfeifer GP. Epigenetic inactivation of the Ras-association domain family 1 (RASSF1A) gene and its function in human carcinogenesis // Histol Histopathol.-2003.-V. 18(2).-P. 665-677.

233. D'Apice L, Costa V, Valente C, Trovato M, Pagani A, Manera S, Regolo L, Zambelli A, Ciccodicola A, De Berardinis P. Analysis of SEMA6B gene expression in breast cancer: Identification of a new isoform // Biochim Biophys Acta.- 2013.

234. Kuznetsova EB, Kekeeva TV, Larin SS, Zemliakova VV, Babenko OV, Nemtsova MV, Zaletaev DV, Strel'nikov VV. [Novel methylation and expression markers associated with breast cancer] // Mol Biol (Mosk).- 2007.- V. 41(4).- P. 624633.

235. Murad H, Collet P, Huin-Schohn C, Al-Makdissy N, Kerjan G, Chedotal A,

Donner M, Devignes MD, Becuwe P, Schohn H et al. Effects of PPAR and RXR

118

ligands in semaphorin 6B gene expression of human MCF-7 breast cancer cells // Int J Oncol- 2006.- V. 28(4).- P. 977-984.

236. Sathyanarayana UG, Padar A, Huang CX, Suzuki M, Shigematsu H, Bekele BN, Gazdar AF. Aberrant promoter methylation and silencing of laminin-5-encoding genes in breast carcinoma // Clin Cancer Res.- 2003.-V. 9(17).- P. 6389-6394.

237. Cunningham JM, Christensen ER, Tester DJ, Kim CY, Roche PC, Burgart LJ, Thibodeau SN. Hypermethylation of the hMLHl promoter in colon cancer with microsatellite instability // Cancer Res.- 1998.- V. 58(15).- P. 3455-3460.

238. Veigl ML, Kasturi L, Olechnowicz J, Ma AH, Lutterbaugh JD, Periyasamy S, Li GM, Drummond J, Modrich PL, Sedwick WD et al. Biallelic inactivation of hMLHl by epigenetic gene silencing, a novel mechanism causing human MSI cancers // Proc Natl Acad Sci U S A.- 1998.- V. 95(15).- P. 8698-8702.

239. Sugita H, Iida S, Inokuchi M, Kato K, Ishiguro M, Ishikawa T, Takagi Y, Enjoji M, Yamada H, Uetake H et al. Methylation of BNIP3 and DAPK indicates lower response to chemotherapy and poor prognosis in gastric cancer // Oncol Rep.- 2011.-V. 25(2).-P. 513-518.

240. Jing F, Yuping W, Yong C, Jie L, Jun L, Xuanbing T, Lihua H. CpG island methylator phenotype of multigene in serum of sporadic breast carcinoma // Tumour Biol.- 2010.- V. 31(4).- P. 321-331.

241. Peng Z, Shan C, Wang H. [Value of promoter methylation of RASSF1A, pi6, and DAPK genes in induced sputum in diagnosing lung cancers] // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban.- 2010.- V. 35(3).- P. 247-253.

242. Laytragoon-Lewin N, Chen F, Castro J, Elmberger G, Rutqvist LE, Lewin F, Turesson I, Lundgren J. DNA content and methylation of pi6, DAPK and RASSF1A gene in tumour and distant, normal mucosal tissue of head and neck squamous cell carcinoma patients // Anticancer Res.- 2010.- V. 30(11).- P. 4643-4648.

243. Jablonowski Z, Reszka E, Gromadzinska J, Wasowicz W, Sosnowski M. Hypermethylation of pl6 and DAPK promoter gene regions in patients with noninvasive urinary bladder cancer // Arch Med Sci.- 2011.- V. 7(3).- P. 512-516.

119

244. Ikeguchi M, Hirooka Y, Kaibara N. Quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction analysis for KiSS-1 and orphan G-protein-coupled receptor (hOT7T175) gene expression in hepatocellular carcinoma // J Cancer Res Clin Oncol.-2003.-V. 129(9).-P. 531-535.

245. Yamashita S, Tsujino Y, Moriguchi K, Tatematsu M, Ushijima T. Chemical genomic screening for methylation-silenced genes in gastric cancer cell lines using 5-aza-2'-deoxycytidine treatment and oligonucleotide microarray // Cancer Sci.- 2006.-V. 97(1).-P. 64-71.

246. Du T, Zamore PD. MicroPrimer: the biogenesis and function of microRNA // Development.- 2005.- V. 132(21).- P. 4645-4652.

247. Anan K, Mitsuyama S, Koga K, Tanabe R, Saimura M, Tanabe Y, Watanabe M, Suehara N, Matsunaga H, Nishihara K et al. Disparities in the survival improvement of recurrent breast cancer // Breast Cancer.- 2010.- V. 17(1).- P. 48-55.

248. Allan AL, Vantyghem SA, Tuck AB, Chambers AF. Tumor dormancy and cancer stem cells: implications for the biology and treatment of breast cancer metastasis // Breast Dis.- 2006.- V. 26.- P. 87-98.

249. Pai SI, Lin YY, Macaes B, Meneshian A, Hung CF, Wu TC. Prospects of RNA interference therapy for cancer // Gene Ther.- 2006.-V. 13(6).- P. 464-477.

250. Blow MJ, Grocock RJ, van Dongen S, Enright AJ, Dicks E, Futreal PA, Wooster R, Stratton MR. RNA editing of human microRNAs // Genome Biol.- 2006.- V. 7(4).- R27.

251. Fulci V, Chiaretti S, Goldoni M, Azzalin G, Carucci N, Tavolaro S, Castellano L, Magrelli A, Citarella F, Messina M et al. Quantitative technologies establish a novel microRNA profile of chronic lymphocytic leukemia // Blood.- 2007.- V. 109(11).- P. 4944-4951.

252. Diallo M, Arenz C, Schmitz K, Sandhoff K, Schepers U. Long endogenous dsRNAs can induce complete gene silencing in mammalian cells and primary cultures // Oligonucleotides.- 2003.- V.13(5).- P.381-392.

253. Jay C, Nemunaitis J, Chen P, Fulgham P, Tong AW. miRNA profiling for diagnosis and prognosis of human cancer // DNA Cell Biol.- 2007.- V. 26(5).- P. 293300.

254. Harvey AR, Plant GW, Kent AP. The distribution of astrocytes, Oligodendroglia and myelin in normal and transplanted rat superior colliculus: an immunohistochemical study // J Neural Transplant Plast.- 1993.- V. 4(1).- P. 1-14.

255. Hellewell SC, Yan EB, Agyapomaa DA, Bye N, Morganti-Kossmann MC. Posttraumatic hypoxia exacerbates brain tissue damage: analysis of axonal injury and glial responses // J Neurotrauma.- 2010.-V. 27(11).- P. 1997-2010.

256. Lyck L, Dalmau I, Chemnitz J, Finsen B, Schroder HD. Immunohistochemical markers for quantitative studies of neurons and glia in human neocortex // J Histochem Cytochem.- 2008.- V. 56(3).- P. 201-221.

257. Matsumoto H, Kumon Y, Watanabe H, Ohnishi T, Shudou M, Ii C, Takahashi H, Imai Y, Tanaka J. Antibodies to CD lib, CD68, and lectin label neutrophils rather than microglia in traumatic and ischemic brain lesions // J Neurosci Res.- 2007.- V. 85(5).- P. 994-1009.

258. Rapp JH, Hollenbeck K, Pan XM. An experimental model of lacunar infarction: embolization of microthrombi // J Vase Surg.- 2008.- V. 48(1).- P. 196-200.

259. Liu B, Zhang B, Wang T, Liang QC, Jing XR, Zheng J, Wang C, Meng Q, Wang L, Wang W et al. Increased expression of urokinase-type plasminogen activator receptor in the frontal cortex of patients with intractable frontal lobe epilepsy // J Neurosci Res.- 2010.- V. 88(12).- P. 2747-2754.

260. Tamura M, Ohta Y. Serum vascular endothelial growth factor-C level in patients with primary nonsmall cell lung carcinoma: a possible diagnostic tool for lymph node metastasis // Cancer.- 2003.- V. 98(6).- P. 1217-1222.

261. Xu T, Chen D. Serum vascular endothelial growth factor-C and vascular endothelial growth factor level in patients with colorectal carcinoma and clinical significance // J Huazhong Univ Sei Technolog Med Sei.- 2006.- V. 26(3).- P. 329331,355.

262. Wang TB, Deng MH, Qiu WS, Dong WG. Association of serum vascular endothelial growth factor-C and lymphatic vessel density with lymph node metastasis and prognosis of patients with gastric cancer // World J Gastroenterol.- 2007.- V. 13(12).- P. 1794-1797; discussion 1797-1798.

263. Vihinen PP, Hilli J, Vuoristo MS, Syrjanen KJ, Kahari VM, Pyrhonen SO. Serum VEGF-C is associated with metastatic site in patients with malignant melanoma // Acta Oncol.- 2007.- V. 46(5).- P. 678-684.

264. Krzystek-Korpacka M, Matusiewicz M, Diakowska D, Grabowski K, Blachut K, Kustrzeba-Wojcicka I, Banas T. Serum midkine depends on lymph node involvement and correlates with circulating VEGF-C in oesophageal squamous cell carcinoma // Biomarkers.- 2007.- V. 12(4).- P. 403-413.

265. Yu XM, Lo CY, Lam AK, Leung P, Luk JM. Serum vascular endothelial growth factor C correlates with lymph node metastases and high-risk tumor profiles in papillary thyroid carcinoma // Ann Surg.- 2008.- V. 247(3).- P. 483-489.

266. Mattioni M, Chinzari P, Soddu S, Strigari L, Cilenti V, Mastropasqua E. Serum p53 antibody detection in patients with impaired lung function // BMC Cancer.-2013,- V. 13,-P. 62.

267. Balogh GA, Mailo DA, Corte MM, Roncoroni P, Nardi H, Vincent E, Martinez D, Cafasso ME, Frizza A, Ponce G et al. Mutant p53 protein in serum could be used as a molecular marker in human breast cancer // Int J Oncol.- 2006.- V. 28(4).- P. 9951002.

268. Gao RJ, Bao HZ, Yang Q, Cong Q, Song JN, Wang L. The presence of serum anti-p53 antibodies from patients with invasive ductal carcinoma of breast: correlation to other clinical and biological parameters // Breast Cancer Res Treat.- 2005.- V. 93(2).-P. 111-115.

269. Angelopoulou K, Rosen B, Stratis M, Yu H, Solomou M, Diamandis EP. Circulating antibodies against p53 protein in patients with ovarian carcinoma. Correlation with clinicopathologic features and survival // Cancer.- 1996.- V.78(10).-P. 2146-2152.

270. Sandler B, Smirnoff P, Shani A, Idelevich E, Pfefferman R, Davidovich B, Zusman R, Zusman I. The role of the soluble p53 antigen and its autoantibodies as markers for diagnosis of colon cancer: a comparative study // Int J Mol Med.- 1998.-1(2).-P. 453-457.

271. Lee JH, Welch DR. Suppression of metastasis in human breast carcinoma MDA-MB-435 cells after transfection with the metastasis suppressor gene, KiSS-1 // Cancer Res.- 1997.- V. 57(12).- P. 2384-2387.

272. Prentice LM, Klausen C, Kalloger S, Kobel M, McKinney S, Santos JL, Kenney C, Mehl E, Gilks CB, Leung P et al. Kisspeptin and GPR54 immunoreactivity in a cohort of 518 patients defines favourable prognosis and clear cell subtype in ovarian carcinoma // BMC Med.- 2007,- V. 5.- P. 33.

273. Ziegler E, Olbrich T, Emons G, Grundker C. Antiproliferative effects of kisspeptin 10 depend on artificial GPR54 (KISS1R) expression levels // Oncol Rep.-2013.- V. 29(2).- P. 549-554.

274. Janneau JL, Maldonado-Estrada J, Tachdjian G, Miran I, Motte N, Saulnier P, Sabourin JC, Cote JF, Simon B, Frydman R et al. Transcriptional expression of genes involved in cell invasion and migration by normal and tumoral trophoblast cells // J Clin Endocrinol Metab.- 2002.- V. 87(11).- P. 5336-5339.

275. Takahashi M, Sugiura T, Abe M, Ishii K, Shirasuna K. Regulation of c-Met signaling by the tetraspanin KAI-1/CD82 affects cancer cell migration // Int J Cancer.-2007.-V. 121(9).-P. 1919-1929.

276. Zhang SL, Yu Y, Jiang T, Lin B, Gao H. [Expression and significance of KiSS-1 and its receptor GPR54 mRNA in epithelial ovarian cancer] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi.- 2005.- V. 40(10).- P. 689-692.

277. Shengbing Z, Feng LJ, Bin W, Lingyun G, Aimin H. Expression of KiSS-1 gene and its role in invasion and metastasis of human hepatocellular carcinoma // Anat Rec (Hoboken).- 2009.- V. 292(8).- P. 1128-1134.

278. Olbrich T, Ziegler E, Turk G, Schubert A, Emons G, Grundker C. Kisspeptin-10 inhibits bone-directed migration of GPR54-positive breast cancer cells: Evidence for a dose-window effect // Gynecol Oncol.- 2010.- V. 119(3).- P. 571-578.

279. Cheng X, Hung MC. Breast cancer brain metastases // Cancer Metastasis Rev.-2007.- V. 26(3-4).- P. 635-643.

280. Ichikawa T, Ichikawa Y, Isaacs JT. Genetic factors and suppression of metastatic ability of prostatic cancer // Cancer Res.- 1991.- V. 51(14).- P. 3788-3792.