Клинический полиморфизм наследственных заболеваний сетчатки при мутациях в генах ABCA4, PROM1, ELOVL4 и CNGB3 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Грушкэ Ирина Григорьевна

• Грушкэ Ирина Григорьевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Грушкэ Ирина Григорьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Наследственные заболевания сетчатки, ассоциированные с мутациями в генах АВСА4, РЯОМ1, ЕЬОУЬ4 и СИОВЗ

1.1.1. БШ, ПКД, ПА, ахроматопсия: эпидемиология, клинические особенности

1.1.2. Инструментальные методы диагностики при БШ, ПКД, ПА, ахроматопсии

1.2. Патогенетические основы НЗС при мутациях в гене АВСА4

1.2.1. Основы патогенности миссенс-мутаций в гене АВСА4

1.2.2. Основы патогенности прочих типов мутаций в гене АВСА4

1.3. Частоты выявления мутаций в гене АВСА4 при различных НЗС

1.4. Особенности клинического течения НЗС при различных типах мутаций в гене АВСА4

1.4.1. Клинико-генетические корреляции при мягких и умеренных мутациях в гене АВСА4

1.4.2. Клинико-генетические корреляции при тяжелых мутациях в гене

АВСА4

1.4.3. Клинико-генетические корреляции при мутации G1961E в гене

АВСА4

1.4.4. Роль генетических факторов в прогрессировании НЗС. Быстропрогрессирующая хориоретинопатия

1.5.Патогенетические основы и особенности клинического течения НЗС при мутациях в генах РЯОМ1, ЕЬОУЬ и CNGB3

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клинические исследования

2.1.1. Характеристика выборки пациентов

2.1.2. Офтальмологические методы обследования пациентов

2.2. Молекулярно-генетические исследования

2.2.1. Материал для исследования

2.2.2. Методы молекулярно-генетического исследования

2.3. Методы информационной обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Характеристика пациентов с НЗС и выявленными мутациями в гене

АВСА4

3.2. Характеристика пациентов с НЗС и выявленными мутациями в гене PROM1 и CNGB3

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1 Молекулярно-генетическое исследование генов ABCA4, ELOVL4,

PROM1 и CNGB3 методом высокопроизводительного параллельного .. 87 секвенирования

4.2 Клинико-генетические корреляции

4.2.1 Клинико-генетические корреляции при мутации p.G1961E в гене

ABCA4

4.2.2. Клинико генетические корреляции при мутации p.[L541P;A1038V] в гене ABCA4

4.2.3. Клинико-генетические корреляции при мутациях сайта сплайсинга в гене АВСА4

4.2.4. Особености клинического течения НЗС у пациентов с редкими мутациями в гене АВСА4

4.3. Мутации сайта сплайсинга c.4540-1G>A, c.4540-2A>G и c.4634+1del гена ABCA4

4.3.1. Функциональный анализ in vitro мутаций сайтов сплайсинга c.4540-1G>A, c.4540-2A>G и c.4634+1del с использованием минигенов ABCA4

4.3.2. Клиническая характеристика пациентов с мутациями сайта сплайсинга c.4540-1G>A, c.4540-2A>G и c.4634+1del гена ABCA4

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Литература/References

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

A2E - N-ретинилиден-Ы-ретинил-этаноламин

ABCR4 - АТФ-зависимый белок-переносчик (ATP-binding cassette transporter, retina-specific)

HH (highly hydrophobic domain) - высокогидрофобный домен

NBD (nucleotide binding domain) - нуклеотид-связывающий домен

NGS - next generation sequencing

WT - wild type - дикий тип

АД - аутосомно-доминантный

АР - аутосомно-рецессивный

АТФ - аденозинтрифосфат

АФ - аутофлюоресценция

БШ - болезнь Штаргардта

гЭРГ - ганцфельд-ЭРГ

кДНК - комплементарной ДНК

КП - компьютерная периметрия

мф-ЭРГ - мультифокальная электроретинография

НЗС -наследственные заболевания сетчатки

ОЗ -острота зрения

ОКТ - оптическая когерентная томография ОТ-ПЦР - ПЦР обратных транскриптов ПА - пигментная абиотрофия ПКД- палочко-колбочковая дистрофия ПЭС - пигментный эпителий сетчатки СНВС - слой нервных волокон сетчатки ЭР - эндоплазматический ретикулум ЭРГ - электроретинография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинический полиморфизм наследственных заболеваний сетчатки при мутациях в генах ABCA4, PROM1, ELOVL4 и CNGB3»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Наследственные заболевания сетчатки - это большая группа клинически и генетически гетерогенных заболеваний. Всего в мире, по данным ВОЗ, насчитывается 45 миллионов слепых и 135 миллионов человек с серьезными нарушениями зрения. По данным ВОЗ ежегодно в России регистрируется полмиллиона инвалидов по зрению. По имеющимся прогнозам число слепых людей на нашей планете к 2020 году увеличится до 75 миллионов человек, а слабовидящих до 200 млн человек. Известно, что среди всех случаев развития глазной патологии, приблизительно, в половине случаев глазные заболевания обусловлены наследственными причинами [Krebs, 2010]. Одно из ведущих мест среди причин инвалидности по зрению принадлежит наследственным дегенеративным заболеваниям сетчатки.

На сегодняшний день идентифицированы более 260 генов, ассоциированных с различными формами наследственных заболеваний сетчатки (НЗС) [49].

Открытие генов, обуславливающих развитие наследственных дистрофий сетчатки, позволило расширить понимание патогенеза заболеваний, и, в свою очередь, с определенной долей оптимизма взглянуть на возможности профилактики и лечения, в том числе проведения генотерапии и некоторых фармакотерапевтических мероприятий.

Таким образом, проблема ранней клинической и молекулярно-генетической диагностики наследственных дистрофий была и остается актуальной в медицинском и социальном отношениях.

Болезнь Штаргардта (БШ) является наиболее распространенным

заболеванием среди наследственных дистрофий сетчатки, частота

встречаемости варьирует в разных популяциях, в среднем оценивается как

1:10000 [Bessant D.A., 2001]. БШ ассоциируется с мутациями 4 генов

(ABCA4, ELOVL4, PROM1, CNGB3), которые приводят к сходным

клиническим проявлениям. В настоящее время разработана система

5

молекулярно-генетической диагностики БШ на основе секвенирования нового поколения, которая обеспечивает высокую эффективность генетической верификации заболевания в популяции РФ до 84% [Жоржоладзе Н.В., 2016, Карандашева К.О., 2016]. Вместе с тем, мутации этих 4 генов могут быть причиной и других НЗС: палочко-колбочковой дистрофии (ПКД), ахроматопсии, пигментной абиотрофии (ПА). Один конкретный фенотип заболевания может быть результатом мутаций в различных генах, в то же время мутации одного гена могут проявляться многообразными фенотипами абиотрофии.

Кроме того, ряд авторов при динамическом наблюдении отмечают прогрессирование дистрофии сетчатки, изначально верифицированную как БШ, в более тяжелую распространенную дегенерацию, впоследствии диагностированную как ПКД [Klevermg В.Л., 2004]. Во многих исследованиях описывают семьи, в которых родственники страдают разными формами абиотрофии сетчатки [KjeПstrбm 2014]. Некоторые авторы приходят к выводу, что в момент постановки диагноза, основываясь на генотипировании невозможно предсказать тяжесть состояния и прогрессирование заболевания. Поскольку мутации АВСА4 гена широко распространены среди населения в целом, различные члены семьи могут иметь разные комбинации мутаций, в результате фенотип и прогноз в одной и той же семье может быть разным. Другие авторы высказывают мысль, что различные типы мутаций могут обеспечивать более легкое или тяжелое течение заболевания [Quansheng Xi., 2009; Maugeri 1999].

Несмотря на успехи, достигнутые в клиническом и молекулярно-генетическом исследовании наследственных заболеваний сетчатки, подчас сложно прийти к выводу, чем обусловлено прогрессирование первоначально легких форм НЗС в более тяжелые. Помимо этого, важной задачей остается тщательное клиническое обследование пациентов и выявление правильного диагноза для точной оценки влияния мутаций на развитие и прогрессирование НЗС.

Для этого необходимы новые подходы к систематизации и интерпретации морфофункциональных симптомов. В последнее десятилетие были разработаны и внедрены в офтальмологическую практику новые технологии, которые обеспечивают количественную и качественную оценку морфофункциональных особенностей нейросенсорного и нейропроводящего аппарата глаза.

Комплексное применение современных методик компьютерной периметрии, различных модификаций электроретинографии повышает возможности функциональных методов исследования [Зольникова И.В., 2010]. Недавнее внедрение в практику спектральной оптической когерентной томографии (ОКТ) позволяет детально изучать слои сетчатки с высокой степенью разрешения, определять степень их повреждения, варьирующую от начальной дезорганизации фоторецепторов до полной потери этого слоя в макулярной области и атрофии подлежащего пигментного эпителия [Аветисов С.Э., 2007; Testa F.,2012]. Использование метода аутофлюоресценции глазного дна, получившего широкое применение в последние годы, обеспечивает визуализацию зоны атрофии ретинального пигментного эпителия (РПЭ) и накопления липофусцина, что важно для оценки распространенности дистрофических изменений сетчатки [Berisha F.,2009]. Морфологические и функциональные исследования, взаимно дополняя друг друга, позволяют получить наиболее полную клиническую картину, определить корреляционную зависимость различных показателей, что важно для определения особенностей и механизмов развития заболевания.

Целью настоящей работы является изучение клинико-генетических характеристик наследственных заболеваний сетчатки при мутациях генов ABCA4, PROM1, ELOVL4 и CNGB3.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести поиск мутаций генов АВСА4, РЯОМ1, ЕЬОУЬ4 и СИОВЗ в выборке больных с клиническими признаками БШ, ПКД/КД и ахроматопсии.

2. Проанализировать спектр выявленных мутаций генов АВСА4, РЯОМ1, ЕЬОУЬ4 и СИОВЗ при различных НЗС.

3. Провести функциональный анализ мутаций сайта сплайсинга с.4540-Ш^, а4540-2А^ и с.4634+Ые1 в гене АВСА4, оценить их фенотипическое влияние.

4. Изучить особенности клинического течения и морфофункциональные характеристики наследственных заболеваний сетчатки при различных типах мутаций на основании использования современных высокотехнологичных методов диагностики.

5. Изучить клинико-генетические корреляции повреждений генов АВСА4, РЯОМ1, ЕЬОУЬ4 и СИОВЗ в зависимости от типов и топологии мутаций, и оценить роль генетических факторов в прогрессировании НЗС.

Научная новизна

Впервые в РФ был проведен поиск мутаций с использованием высокопроизводительного параллельного секвенирования всех кодирующих участков генов АВСА4, ЕЬОУЬ4, РЯОМ1, СИОВЗ и криптических сайтов сплайсинга в некодирующих областях гена АВСА4 при ПКД/КД и ахроматопсии.

Впервые в российской популяции пациентов с ПКД был проведен поиск глубоких интронных мутаций гена АВСА4.

Были получены клинико-генетические корреляции при частых мутациях гена АВСА4. Были определены типы мутаций, ассоциированные с тяжелым течением и прогрессированием НЗС.

На основании комплексного обследования с помощью современных высокотехнологичных методов диагностики выявлены клинические особенности течения БШ, ПКД, и определены фенотипические варианты НЗС при различных типах мутаций.

Впервые с помощью функционального анализа in vitro мутаций сайта сплайсинга c.4540-1G>A, c.4540-2A>G и c.4634+1del в гене АВСА4 показано, что исследованные генетические варианты являются тяжелыми или нуль-мутациями.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведенные исследования показали высокую теоретическую и практическую информативность комплексной клинической и молекулярно-генетической диагностики НЗС.

Применение диагностической панели с полным покрытием всех кодирующих областей генов ABCA4, ELOVL4, PROM1, CNGB3, а также некодирующих участков концевых экзонов и участков генов, ответственных за сплайсинг мРНК, обеспечивает высокую эффективность выявления редких экзонных и интронных мутаций, необходимого для генетической верификации НЗС.

Описаны клинико-генетические корреляции у пациентов с различными сочетаниями мутаций гена ABCA4, определены особенности течения, клинической картины НЗС, которые могут помочь практикующим врачам повысить точность диагностики и определить прогноз заболевания.

Описаны клинические особенности НЗС при редко встречающихся мутациях генов PROM1, CNGB3.

Проведение функционального анализа in vitro с использованием минигенов неисследованных ранее генетических вариантов сайтов сплайсинга позволяет оценить тяжесть мутации и дать прогноз их влияния на фенотип НЗС.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось применение комплекса методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов.

Положения, выносимые на защиту

Применение диагностической панели с полным покрытием всех кодирующих областей генов АВСА4, ЕЬОУЬ4, РКОМ1, СИОВЗ, а также некодирующих участков концевых экзонов и участков генов, ответственных за сплайсинг мРНК, обеспечивает высокую эффективность выявления редких экзонных и интронных мутаций и генетической верификации НЗС.

Описанные клинико-генетические корреляции при мутациях генов АВСА4, РКОМ1, СИОВЗ позволяют прогнозировать течение НЗС, а также суммировать знания клинического течения при частых и редких мутациях.

Мутации гена АВСА4 p.G1961E и p.[L541P;A1038V] являются наиболее часто встречающимися у жителей РФ. p.G1961E ассоциирована с лёгким течением НЗС даже при наличии в компаунд-гетерозиготном состоянии второй тяжелой мутации.

Комплексная мутация p.[L541P;A1038V], а также мутации сайта сплайсинга в большинстве случаев определяют тяжелое течение.

Мутации сайтов сплайсинга c.4540-1G>A, c.4540-2A>G и с.4634+Ые1 в гене АВСА4 являются тяжелыми мутациями, которые приводят к нарушению нормального сплайсинга и возникновению преждевременного стоп кодона.

Фенотипический эффект у каждого конкретного пациента находится в зависимости от тяжести мутаций, ассоциированных с НЗС. Патогенность мутаций можно определить с помощью функционального анализа.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Личный вклад автора состоит в проведении клинических исследований, апробации результатов исследования, подготовке докладов и публикаций по теме диссертации. Обработка и интерпретация полученных результатов выполнена лично автором.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов исследования определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок, использованием

современных методов исследования и подтверждена в процессе статистической обработки материала. Анализ результатов исследования и статистическая обработка выполнены с применением современных методов сбора и обработки научных данных. Научные положения и выводы, сформулированные в диссертации, аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов клинических и лабораторных исследований.

Основные положения диссертации доложены на IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика 2017», на конференции "Молодых ученых Актуальные проблемы офтальмологии -2019 ", заседании проблемной комиссии ФГБНУ «НИИГБ» от июня 2019г.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику на кафедре глазных болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова и в ФГБНУ «НИИГБ».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 5 -в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК, патент на изобретение «Способ прогнозирования атрофии зрительного нерва при болезни Штаргардта».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 193 источника, из них 8 отечественных и 185 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 26 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Наследственные заболевания сетчатки, ассоциированные с мутациями в генах ABCA4, PROM1, ELOVL4 и CNGB3.

Наследственные заболевания сетчатки (НЗС) - это клинически и генетически гетерогенная группа заболеваний, которые всего в мире, по данным ВОЗ, 20% случаев являются причиной слепоты и слабовидения у людей моложе 20 лет [116] насчитывается 45 миллионов слепых и 135 миллионов человек с серьезными нарушениями зрения. По данным ВОЗ ежегодно в России регистрируется полмиллиона инвалидов по зрению. По имеющимся прогнозам число слепыхлюдей на нашей планете к 2020 году увеличится до 75 миллионов человек, а слабовидящих до 200 млн человек. Известно, что среди всех случаев развития глазной патологии, приблизительно, в половине случаев глазные заболевания обусловлены наследственными причинами [Krebs, 2010]. Одно из ведущих мест среди причин инвалидности по зрению принадлежит наследственным дегенеративным заболеваниям сетчатки.

На сегодняшний день идентифицировано более 260 генов, ассоциированных с различными формами НЗС [49].

Мутации в генах АВСА4, PROM1, ELOVL4 и CNGB3 являются наиболее распространенными причинами болезни Штаргардта (БШ) и «Штаргардтоподобных заболеваний». Помимо этого, мутации в этих генах ассоциированы и с другими НЗС, такими как палочко-колбочковая дистрофия (ПКД), колбочковая дистрофия (КД), пигментная абиотрофия (ПА), ахроматопсия.

1.1.1. БШ, ПКД, ПА, ахроматопсия: эпидемиология, клинические особенности.

БШ является наиболее распространенным заболеванием среди

наследственных дистрофий сетчатки у детей и взрослых, наследуется по

аутосомно-рецессивному типу, ассоциировано с мутациями в гене ABCA4

[13,166,190] и характеризуется высокой клинической и генетической

12

гетерогенностью [36,59,60, 95,117,161,180]. Частота встречаемости варьирует в разных популяциях, в среднем оценивается как 1: 8000-10000 [166]. Клинические проявления БШ характеризуются широкими вариациями по возрасту начала и тяжести фенотипа. Чаще всего заболевание возникает в возрасте 7-15 лет, однако БШ может дебютировать у пациентов более старшего возраста, в редких случаях даже после 50-ти лет [58,59,60,61,82,95,161,180]. Клиническая картина характеризуется двухсторонним снижением остроты зрения, дисхроматопсией, формированием центральной скотомы, атрофического очага в макулярной зоне с локализованными вокруг очага или распространенными по всему глазному дну желто-белыми пятнами. Степень и скорость прогрессирования морфофункциональных нарушений вариабельны: от умеренных и медленных изменений до значительного снижения зрительных функций, выраженных атрофических изменений в хориоретинальном комплексе, которые приводят к развитию выраженной географической атрофии [166]. Лучший прогноз обычно ассоциирован с поздним началом, при котором снижение остроты зрения происходит более медленно. Однако и в этих случаях, при длительном наблюдении потеря зрительных функций аналогична БШ с ранним началом [135].

Широкие вариации по возрасту начала и тяжести фенотипа являются результатом взаимодействия 3 факторов: 1) остаточная функция белка, 2) более выраженная чувствительность (восприимчивость) колбочек по сравнению с палочками к накоплению токсического вещества A2E, 3) вторичное повреждение, как колбочек, так и палочек в результате повреждения ПЭС [51,151].

ПКД/КД является прогрессирующим, клинически и генетически гетерогенным заболеванием, с частотой встречаемости в среднем 1:3000040000 [70, 177]. Аутосомно-рецессивный тип наследования наблюдается в 60-70% случаев, аутосомно-доминантный в 20-30%, X-сцепленный в 5%

случаев [121]. На данный момент зарегистрировано более 30 генов, мутации

13

которых ассоциированы с КД/ПКД: 10 генов при аутосомно-доминантных формах КД/ПКД - РЯОМ1, А1РЫ, СШ , ОиСА1А, ОUCY2D, Р1ТРИМЗ, РКРШ, ШМБ1, БЕМА4А, ШС119; 20 генов при аутосомно-рецессивных -АВСА4, РЯОМ1, СИОВЗ, ADAM9, АТГ6, С21ОЯГ2, С8ОЯЕЗ7, CACИA2D4, CDHR1, СЕЯКЬ, СИОАЗ, СИИМ4, ОИАТ2, Ш81, КСИУ2, PDE6C, PDE6H, РОС1В, МВ28, RAX2, RDH5, RPОRIP1, ТТЫ5. Х-сцепленные формы ПКД ассоциированы с мутациями в RPОR и САСИА1Г [177,27]. Наиболее частыми причинами ПКД и КД являются мутации в генах ОUCA1A/ОUCY2D, АВСА4, RPОR, РКРН2 и ВЕБТ1 [27,119]. В то время как ПКД характеризуется прогрессирующей одновременной или последовательной потерей функции колбочек и палочек, при КД снижение функции колбочковой системы сопровождается сохранением функции палочек до поздних стадий заболевания.

Возраст начала, а также степень прогрессирования заболевания при ПКД/КД разнообразны. Основными симптомами ПКД являются снижение остроты зрения, дисхроматопсия, иногда фотофобия, при вовлечении в процесс палочек - снижение сумеречного зрения, прогрессирующая потеря периферического поля зрения (ПЗ), в некоторых случаях нистагм [70,135].

Чаще всего ПКД является самостоятельным заболеванием, но может входить в симптомокомплекс других заболеваний: синдром Барде-Бидля, спиноцеребеллярная атаксия 7-го типа, эктодермальные заболевания (несовершенный амелогенез, гипотрихоз с ювенильной макулярной дегенерацией), спондилометафизарная дисплазия, некоторые метаболические заболевания (тиамин-зависимая мегалобластная анемия) [70].

ПА - прогрессирующее заболевание, которое характеризуется дегенерацией фоторецепторов (сначала палочек с последующей потерей функции колбочек) и ПЭС. В мире насчитываются более 1,5 миллионов слепых и слабовидящих в результате ПА [173]. Является наиболее распространенным НЗС с частотой встречаемости 1: 4000, хотя отмечены вариации от 1: 9000 до 1: 750 в зависимости от популяции [123,124,129]. ПА

14

наследуются по аутосомно-доминантному (35%), аутосомно-рецессивному (19-45%), Х-сцепленному рецессивному (6-17%), Х-сцепленному доминантному, митохондриальному типу (1%); спорадические случаи встречаются в 38%. Некоторые авторы отмечают, что тяжесть заболевания коррелирует с типом наследования: при наследовании, сцепленным с Х хромосомой, отмечен более тяжелый фенотип по сравнению с пациентами с аутосомно-рецессивной ПА, при аутосомно-доминантной ПА - более позднее начало и медленное прогрессирование с благоприятным прогнозом в отношении сохранения центрального зрения [135]. На данный момент мутации более чем в 80 генах являются причинами ПА [44] и каждый год этот список пополняется. Большое количество вовлеченных генов, а также разные типы наследования обусловливают многовариантность фенотипического проявления ПА [135].

В большинстве случаев (70-80%) ПА является самостоятельным заболеванием, в 20-30% случаях ПА входит в симптомокомплекс других заболеваний и синдромов: синдром Лоренса-Муна-Барде-Бидля, синдром Ушера, синдром Рефсума, синдром Алажиля, синдром Дльстрема, синдром Бассена—Корнцвейга, синдром Коккейна, синдром Кернса-Сейра, мукополисахароидозы (нарушении метаболизма углеводов), муколипидозы, фукозидоз, сероидные липофусцинозы (нарушении метаболизма липидов), нейрональный цероидный липофусциноз (Болезнь Баттена) и др. [135,173].

Основным и первоначальным симптомом при ПА является ухудшение

сумеречного зрения и трудности при темновой адаптации с постепенным

сужением периферического ПЗ вплоть до концентрического сужения

(туннельного зрения) и полной слепоты (на поздних стадиях заболевания)

[173]. Прогрессирующая потеря центрального зрения обычно возникает в

результате кистозного макулярного отека (КМО), который наблюдается у

50% пациентов с ПА [162]. Для ПА характерны три клинических признака

при офтальмоскопии: сужение артериол (становятся нитевидными, едва

заметны, особенно на периферии сетчатки), бледность диска зрительного

15

нерва и скопление пигмента в виде костных телец (на крайней и/или средней периферии, вокруг сосудистых аркад с тенденцией к распространению).

Ахроматопсия - гетерогенная группа аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующаяся отсутствием функции колбочек при полной ахроматопсии или дисфункцией колбочек при частичной ахроматопсии. [84,120] . Частота встречаемости варьирует 1:30000-50000. На сегодняшний день мутации в 6 генах ассоциированы с ахроматопсией (CNGA3, CNGB3, GNAT2, PDE6C, PDE6H и ATF6). В 80% случаев выявляют мутации в генах CNGB3 (50-60%) и CNGA3 (20-30%) [9,39,93,181]. Клинически характеризуется потерей цветового зрения (полной или частичной), снижением остроты зрения, небольшой центральной скотомой, фотофобией и нистагмом разной степени выраженности [9,39,93,120,176,181].

1.1.2. Инструментальные методы диагностики при БШ, ПКД, ПА, ахроматопсии.

Помимо клинической картины важную роль в подтверждении диагноза, оценки тяжести, а также для мониторинга прогрессирования НЗС играют электрофизиологические исследования, отражающие функции комплекса фоторецепторы - пигментный эпителий. Ганцфельд-ЭРГ (г-ЭРГ) является ценным инструментом для дифференциации таких НЗС как БШ, КД, ахропатопсия от генерализованных дистрофий сетчатки (ПКД, ПА). При БШ (начальные или локализованные центральные формы), КД, ахроматопсии показатели г-ЭРГ обычно в пределах нормы или умеренно изменены. На ранних стадиях ПКД г-ЭРГ чаще в пределах нормы. При далекозашедших формах ПКД гЭРГ не регистрируется. Авторы отмечают, что выраженность изменений ЭРГ зависит от тяжести заболевания, определяемого генетическим фактором [135]. Karpe G. (1945) был первым, кто описал выраженные изменения ЭРГ при ПА [81]. Изменения г-ЭРГ при ПА предшествуют изменениям на глазном дне и снижению сумеречного зрения. На ранних стадиях заболевания фотопическая ЭРГ в пределах нормы или с

незначительными изменениями амплитуды и латентности. Более заметно изменена скотопическая ЭРГ, амплитуда которой снижается при прогрессировании и в конечном итоге исчезает. На поздних стадиях заболевания ЭРГ не регистрируется [135].

Наиболее современный и информативный электрофизиологический метод исследования функционального состояния центральной зоны сетчатки - мультифокальная электроретинография (мф-ЭРГ), которая позволяет дискретно оценить биоэлектрическую активность различных участков сетчатки, построить топографическую карту плотности ретинального ответа. При БШ, КД/ПКД, ахроматопсии мф-ЭРГ выявляет снижение или отсутствие колбочкового ответа. При ПА функции колбочковой системы, как правило, нарушаются позже в ходе заболевания, и степень нарушения варьирует. По данным различных авторов, при ПА обнаружено снижение амплитуды и удлинение латентности мф-ЭРГ в периферических сегментах вплоть до полного исчезновения биоэлектрического ответа [73,74,155].

Спектральная оптическая когерентная томография (ОКТ) сетчатки позволяет определить степень повреждения отдельных слоев сетчатки и точно локализовать изменения. При БШ наблюдаются изменения, варьирующие от дезорганизации фоторецепторов (в начальной стадии) до полной потери эллипсоидной зоны в макулярной области сетчатки и атрофии подлежащего ПЭС [64]. По данным различных авторов при КД/ПКД структурные изменения сетчатки при анализе ОКТ разнообразны: от истончения, дезорганизации до полной потери эллипсоидной зоны [ 40, 56,85,136]. Также авторы пришли к выводу, что толщина сетчатки в центральной зоне снижена больше за счет ее наружных слоев. Так, в исследовании Lim J.I. и соавт. [98] было выявлено, что при КД/ ПКД толщина сетчатки снижена на 11% за счет внутренних слоев (внутренний плексиформный слой, слой ганглиозных клеток и слой нервных волокон) и на 45% за счет наружных слоев сетчатки. Иногда при ПКД можно отметить

утолщение сетчатки в фовеа за счет накопления продуктов метаболизма вследствие дисфункции колбочек [50].

Изменения в центральной зоне в виде КМО можно выявить с помощью ОКТ при ПА [69]. По мере прогрессирования ПА истончение наружных сегментов фоторецепторов ассоциировано с истончением наружного ядерного слоя. Поздние стадии характеризуются полной потерей наружного сегмента фоторецепторов и наружного ядерного слоя [75]. Интересно отметить, что внутренние слои сетчатки, включая внутренний ядерный слой и слой ганглиозных клеток, остаются относительно сохраненными. У пациентов с прогрессирующим заболеванием ОКТ может выявить тубуляции [65]. Авторы отмечают различные структурные изменения при анализе данных ОКТ у пациентов с ахроматопсией от

нормы/незначительных изменений (дезорганизация внутреннего сегмента эллипсоидной зоны, наличие пустого пространство с или без повреждения ПЭС) до выраженных изменений (полная атрофия) ПЭС и/или потеря наружного ядерного слоя) [66]. Некоторые авторы в исследованиях отмечают корреляционную связь между возрастом пациентов и структурными изменениями по данным ОКТ/АФ [ 96,106,168,169,187].

Аутофлюоресценция (АФ) является одним из наиболее чувствительных методов для выявления ранних изменений ПЭС и позволяет неинвазивно визуализировать топографическое распределение липофусциновых гранул [ 5]. При БШ АФ картина характеризуется центральным очагом гипофлюоресценции разной величины, соответствующим области атрофии ПЭС, окруженным гиперфлюоресцентными пятнами, соответствующими скоплению липофусцина. Со временем гиперфлуоресцентные пятна становятся гипофлуоресцентными, указывая на распространение атрофии ПЭС. Все чаще АФ используется для мониторинга прогрессирования ПА. При ПА в 50-60% случаях в макулярной зоне встречаются области гипер/гипофлюоресценции - кольцо или дуга гиперфлюоресценции

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Грушкэ Ирина Григорьевна, 2020 год

Список литературы

1. Иллариошкин С.Н. ДНК диагностика и медико-генетическое консультирование // МИА, М. -2004.- С.206.

2. Казубская Т.П., В.М. Козлова, В.В. Стрельников, Н.И. Поспехова, Е.Н. Лукьянова, Н.А.Широкова, Т.Т. Кондратьева, И.Н. Соколова, С.М. Михайлова, Е.И. Трофимов. Молекулярная диагностика орфанных синдромов, ассоциированных с множественными неоплазиями у детей // Вопросы онкологии. -2017. - Т.63. - №1. - С.82-89.

3. Казубская Т.П., Козлова В.М., Алексеева Е.А., Стрельников В.В., Ушакова Т.Л., Яровая В.А., Трофимов Е.И., Михайлова С.Н., Любченко Л.Н. Изучение пенетрантности и фенотипа ретинобластомы // Вопросы онкологии. -2018. - Т.64. -№2. - С.234-241.

4. Карандашева К.О., Жоржоладзе Н.В., Шеремет Н.Л., Кузнецова Е.Б., Танас А.С., Аношкин К.И., Залетаев Д.В., Стрельников В.В. Мутации криптических сайтов сплайсинга в некодирующих областях гена ABCA4 при болезни Штаргардта // Медицинская генетика. -2016. - Т.6. - С. 31-36.

5. Островский М.А. Молекулярные механизмы повреждающего действия света на структуры глаза и системы защиты от такого повреждения // Успехи биологической химии. -2005. - Т.45. - С.173-204.

6. Поляков А.В., Щагина О. А. Генетическая гетерогенность менделирующих заболеваний и ДНК-диагностика // Медицинская генетика. -2016. - Т.15. -№2. - С.3-9.

7. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А., Афанасьев А.А., Заклязьминская Е.В., Костарева А.А., Павлов А.Е., Голубенко М.В., Поляков А.В., Куцев С.И. Руководство по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования // Медицинская генетика. -2017. - Т. 16. -№7. - С.4-17.

8. Шеремет Н.Л., Жоржоладзе Н.В., Ронзина И.А., Грушкэ И.Г., Курбатов С.А., Чухрова А.Л., Логинова А.Н., Щербакова П.О., Танас А.С., Поляков

141

А.В., Стрельников В.В. Молекулярно-генетическая диагностика болезни Штаргардта // Вестник офтальмологии. -2017. - Т.133. -№4. - С. 4-11.

9. Aboshiha J., Dubis A. M., Carroll J. , Hardcastle A.J., and Michaelides M. . The cone dysfunction syndromes // Br J Ophthalmol. -2016. - Vol.100. - №1. - P. 115-121.

10. Agbaga M.P., Tam B.M., Wong J.S., Yang L.L., Anderson R.E., Moritz O.L. Mutant ELOVL4 that causes autosomal dominant Stargardt-3 macular dystrophy is misrouted to rod outer segment disks // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2014. -Vol.55. - P. 3669-3680.

11. Aldahmesh M.A., Mohamed J.Y., Alkuraya H.S. et al. Recessive mutations in ELOVL4 causes ichthyosis, intellectual disability, and spastic quadriplegia // Am J Hum Genet. -2011. - Vol.89. - P.745-750.

12. Allikmets R. Further evidence for an association of ABCR alleles with age-related macular degeneration. The International ABCR Screening Consortium // Am J Hum Genet. -2000. -Vol.67. - P.487-491.

13. Allikmets R., Singh N., Sun H. et al. A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy // Nat Genet. - 1997. - Vol.15. - P.236-46.

14. Ambasudhan R., Wang X., Jablonski M. M., Thompson D. A., Lagali P. S., Wong P. W., Sieving P. A., Ayyagari R. Atrophic macular degeneration mutations in ELOVL4 result in the intracellular misrouting of the protein // Genomics. -2004. - Vol.83. - P.615-625.

15. Audere M., Rutka K., Sepetiene S., Lace B. Presentation of Complex Homozygous Allele in ABCA4 Gene in a patient with Retinitis Pigmentosa // Case Rep Ophtalmol Med. -2015.- Vol.2015. - 3 pages.

16. Aukrust I., Jansson R.W., Bredrup C., Rusaas H.E., Berland S., J0rgensen A., Haug M.G., R0dahl E., Houge G., Knappskog P.M. The intronic ABCA4 c.5461-10T>C variant, frequently seen in patients with Stargardt disease, causes splice defects and reduced ABCA4 protein level // Acta Ophthalmol. -2017. - Vol.95. -№3. - P.240-246.

17. Ayyagari R, Zhang K, Hutchinson A, et al. Evaluation of the ELOVL4 gene in patients with age-related macular degeneration // Ophthalmic Genet. -2001. -Vol.22. - P.233-239.

18. Bardak H., Gunay M., Erçahk Y.et al. Analysis of ELOVL4 and PRPH2 genes in Turkish Stargardt disease patients. // Genet Mol Res. -2016. - Vol.15.- №4: gmr15048774.

19. Battu R., Verma A., Hariharan R., Krishna S., Kiran R., Jacob J., Ganapathy A., Ramprasad V.L., Kumaramanickavel G., Jeyabalan N., Ghosh A. Identification of Novel Mutations in ABCA4Gene: Clinical and Genetic Analysis of Indian Patients with Stargardt Disease // Biomed. Res. Int. -2015. - Vol.2015. -940864.

20. Bauwens M., De Zaeytijd J., Weisschuh N. et al. An augmented ABCA4 screen targeting noncoding regions reveals a deep intronic founder variant in Belgian Stargardt patients // Hum. Mutat. -2015.-Vol. 36. -P. 39- 42.

21. Bauwens M., Garanto A., Sangermano R., Naessens S., Weisschuh N., De Zaeytijd J., Khan M., Sadler F., Balikova I., Van Cauwenbergh C., Rosseel T., Bauwens J., De Leeneer K., De Jaegere S., Van Laethem T., De Vries M., Carss K., Arno G., Fakin A., Webster A.R., de Ravel de l'Argentière T.J.L., Sznajer Y., Vuylsteke M., Kohl S., Wissinger B., Cherry T., Collin R.W.J., Cremers F.P.M., Leroy B.P., De Baere E. ABCA4-associated disease asa model for missing heritability in autosomal recessive diso rders: novel noncoding splice, cis-regulatory, structural,

and recurrent hypomorphic variants // Genet Med. -2019. - [Epub ahead of print]

22. Bax N.M., Sangermano R., Roosing S. et al. Heterozygous deep-intronic variants and deletions in ABCA4 in persons with retinal dystrophies and one exonic ABCA4 variant // Hum. Mutat. -2015. - Vol.36. - P. 43- 47.

23. Beit-Ya'acov A., Mizrahi-Meissonnier L., Obolensky A., Landau C., Blumenfeld A., Rosenmann A., Banin E., Sharon D. Homozygosity for a novel ABCA4

founder splicing mutation is associated with progressive and severe Stargardt-like disease // Inves. Ophthalmol.Vis. Sci. -2007. - Vol.48. - P.4308-14.

24. Bennett L.D., Anderson R.E. Current progress in deciphering importance of VLC-PUFA in the retina // Adv Exp Med Biol. -2016. - Vol.854. - P.145-151.

25. Bernstein P.S., Tammur J., Singh N., Hutchinson A., Dixon M., Pappas C.M., Zabriskie N.A., Zhang K., Petrukhin K., Leppert M., Allikmets R. Diverse macular dystrophy phenotype caused by a novel complex mutation in the ELOVL4 gene // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2001.- Vol.42.- №13.- P.3331-6.

26. Bertelsen M., Zernant J., Larsen M., Duno M., Allikmets R. and T. Rosenberg. Generalized Choriocapillaris Dystrophy, a Distinct Phenotype in the Spectrum of ABCA4-Associated Retinopathies // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2014. - Vol.55. - №4. - P. 2766-2776.

27. Birtel J., Eisenberger T., Gliem M., Müller P.L., Herrmann P., Betz C., Zahnleiter D., C.Neuhaus, Lenzner S., Holz F. G., Mangold E., Bolz H.J., and Issa P.C. Clinical and genetic characteristics of 251 consecutive patients with macular and cone/cone-rod dystrophy // Sci Rep. -2018. - Vol.8. - P. 4824.

28. Biswas P., Duncan J., Maranhao B., Kozak I., Branham K., Gabriel L., Lin J.H., Barteselli G., Navani M., Suk J., Parke M., Schlechter C., Weleber R.G., Heckenlively J.R., Dagnelie G., Lee P., Riazuddin S.A., Ayyagari R. Genetic analysis of ten pedigrees with inherited retinal degeneration (IRD) by exome sequencing and phenotype-genotype association // Physiol Genomics. -2017. -Vol.49. - P.216-29.

29. Braun T.A., Mullins R.F., Wagner A.H., Andorf J.L., Johnston R.M., Bakall B.B., Deluca A.P., Fishman G.A., Lam B.L., Weleber R.G. et al. Non-exomic and synonymous variants in ABCA4 are an important cause of Stargardt disease // Hum. Mol. Genet. -2013. - Vol.22. - P. 5136-5145.

30. Briggs C. E., Rucinski D., Rosenfeld P. J., Hirose T., Berson E. L., Dryja T. P. Mutations in ABCR (ABCA4) in patients with Stargardt macular degeneration or cone-rod degeneration // Invest. Ophthal. Vis. Sci. -2000.- Vol.42. - №10. -P.2229-2236.

31. Bright S.R., Brown T.E., Varnum M.D. Disease-associated mutations in CNGB3 produce gain of function alterations in cone cyclic nucleotide-gated channels // Mol Vis. -2005. - Vol.11. - P.1141-50.

32. Burke T.R., Allikmets R., Smith R.T., Gouras R., Tsang S.H. Loss of peripapillary sparing in non-group I Stargardt disease // Exp Eye Res. -2010. -Vol.91. - P.592-600.

33. Burke T.R., Duncker T., Woods R.L., Greenberg J.P., Zernant J., Tsang S.H., Smith R.T., Allikmets R., Sparrow J.R., Delori F.C. Quantitative fundus autofluorescence in recessive Stargardt disease // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2014. - Vol.55. - P.2841-52.

34. Burke T.R., Fishman G.A., Zernant J. et al. Retinal phenotypes in patients homozygous for the G1961E mutation in the ABCA4 gene // Investigative Ophthalmology and Visual Science. -2012. - Vol.53. - №8. - P. 4458 -4467.

35. Burke T.R., Stephen H. Tsang, J. Zernant, R. Theodore Smith, and R. Allikmets. Familial discordance in Stargardt disease // Mol Vis. -2012. - Vol.18. - P. 227233.

36. Burke T.R., Tsang S.H. Allelic and phenotypic heterogeneity in ABCA4 mutations // Ophthalmic Genet. -2011. - Vol.32. - P. 165-74.

37. Cadieux-Dion M., Turcotte-Gauthier M., Noreau A. et al. Expanding the clinical phenotype associated with ELOVL4 mutation: study of a large French-Canadian family with autosomal dominant spinocerebellar ataxia and erythrokeratodermia // JAMA Neurol. -2014. - Vol.71. - P.470-475.

38. Cella W., Greenstein V.C., Zernant-Rajang J. et al. G1961E mutant allele in the Stargardt disease gene ABCA4 causes bull's eye maculopathy // Exp. Eye Res. -2009. - Vol.89. - P.16-24.

39. Chiang W.C., Chan P., Wissinger B., Vincent A., Skorczyk-Werner A., Krawczynski M.R., Kaufman R.J., Tsang S.H., Heon E., Kohl S., and Lin J.H. Achromatopsia mutations target sequential steps of ATF6 activation // Proc Natl Acad Sci U S A. -2017.- Vol.114. -№2. - P. 400-405.

40. Cho S.C., Woo S.J., Park K.H. and Hwang J.M. Morphologic Characteristics of the Outer Retina in Cone Dystrophy on Spectral-domain Optical Coherence Tomography // Korean J Ophthalmol. -2013. -Vol.27. - №1. - P.19-27.

41. Cideciyan A.V., Swider M., Aleman T.S. et al. ABCA4 disease progression and a proposed strategy for gene therapy // Hum. Mol. Genet. -2009. - Vol.18. №5. P.931-41.

42. Corton M., Nishiguchi K.M., Avila-Fernández A., Nikopoulos K., RiveiroAlvarez R., Tatu S.D., Ayuso C., Rivolta C. Exome sequencing of index patients with retinal dystrophies as a tool for molecular diagnosis // PLoS One. -2016. - Vol.11. -№ 3. - e0153121.

43. Cremers F.P., van de Pol D.J., van Driel M., et al. Autosomal recessive retinitis pigmentosa and cone-rod dystrophy caused by splice site mutations in the Stargardt's disease gene ABCR // Hum. Mol.Genet. -1998. - Vol.7. - P.355-362.

44. Daiger S.P., Sullivan L.S.,. Bowne S.J // RetNet, the Retinal Information Network. -2016.45. Di lorio V., Orrico A., Esposito G., Melillo P., Rossi S., Sbordone S., Auricchio

A., Testa F., Simonelli F. ASSOCIATION BETWEEN GENOTYPE AND DISEASE PROGRESSION IN ITALIAN STARGARDT PATIENTS: A Retrospective Natural History Study // Retina. -2018- [Epub ahead of print].

46. Ding X.Q., Harry C.S., Umino Y. et al. Impaired cone function and cone degeneration resulting from CNGB3 deficiency: down-regulation of CNGA3 biosynthesis as a potential mechanism // Hum Mol Genet. -2009. - Vol.18. -P.4770-80.

47. Donato L., Scimone C., Rinaldi C., Aragona P., Briuglia S., D'Ascola A., D'Angelo R., Sidoti A. Stargardt Phenotype Associated With Two ELOVL4 Promoter Variants and ELOVL4 Downregulation: New Possible Perspective to Etiopathogenesis? // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2018. - Vol.59. -№2. - P. 843-857.

48. Donoso L.A., Frost A.T., Stone E.M. et al. Autosomal dominant Stargardt-like macular dystrophy: founder effect and reassessment of genetic heterogeneity // Arch Ophthalmol. -2001. - Vol.119. - P.573-575.

49. Duncan J.L., Pierce E.A., Laster A.M., Daiger S.P., Birch D.G., Ash J.D. et al. Inherited retinal degenerations: current landscape and knowledge gaps // Translational vision science & technology. -2018. - Vol. 7. -№ 4. - P. 6-6.

50. Duncan J.L., Talcott K.E., Ratnam K. et al. Cone structure in retinal degeneration associated with mutations in the peripherin/RDS gene // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2011. - Vol.52. - P.1557-1566.

51. Eandi C.M., Grignolo F.M., Passerini I., Marchese C. Homozygous c.1937+1G>A splice-site variant of

the ABCA4 gene is associated with Stargardtdisease // Eur J Ophthalmol. -2014. - Vol.24. -№5. - P. 814-7.

52. Edwards A. O., Miedziak A., Vrabec T., Verhoeven J., Acott T. S., Weleber R. G., Donoso L. A. Autosomal dominant Stargardt-like macular dystrophy: I. Clinical characterization, longitudinal follow-up, and evidence for a common ancestry in families linked to chromosome 6q14 // Am. J. Ophthal. - 1999. -Vol.127. - P.426-435.

53. Edwards A.O., Donoso L.A., Ritter R. 3rd. A novel gene for autosomal dominant Stargardt-like macular dystrophy with homology to the SUR4 protein family // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2001. - Vol.42.-№11.- P.2652-63.

54. Eidinger O., Leibu R, Newman H., Rizel L., Perlman I. and T. Ben-Yosef . An intronic deletion in the PROM1 gene leads to autosomal recessive cone-rod dystrophy // Mol Vis. -2015. - Vol. 21. - P. 1295-1306.

55. Eldred G. E., Lasky M. R. Retinal age pigments generated by self-assembling lysosomotropic detergents // Nature. -1993. - Vol.361. - P.724-726.

56. Emfietzoglou I., Grigoropoulos V., Nikolaidis P. et al. Optical coherence tomography findings in a case of cone-rod dystrophy // Ophthalmic Surg Lasers Imaging. -2010. - Vol.41. - Online:e1-e3.

57. Fakin A., Robson A.G., Fujinami K., Moore A.T., Michaelides M., Pei-Wen Chiang J., Holder G., Webster A.R. Phenotype and Progression of Retinal Degeneration Associated With Nullizigosity of ABCA4 // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2016.- Vol.57. - №11. - P.4668-78.

58. Fujinami K., Lois N., Davidson A.E. et al. A longitudinal study of stargardt disease: clinical and electrophysiologic assessment, progression, and genotype correlations // Am J Ophthalmol. -2013. - Vol.155. - P.1075-88.

59. Fujinami K., Lois N., Mukherjee R. et al. A longitudinal study of Stargardt disease: quantitative assessment of fundus autofluorescence, progression, and genotype correlations // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2013. - Vol.54. - P.8181-90.

60. Fujinami K., Sergouniotis P.I., Davidson A.E. et al. Clinical and molecular analysis of Stargardt disease with preserved foveal structure and function // Am J Ophthalmol. -2013. - Vol.156. - P.487-501 e1.

61. Fujinami K., Zernant J., Chana R.K., Wright G.A., Tsunoda K., Ozawa Y., Tsubota K., Robson A.G., Holder G.E., Allikmets R., Michaelides M., Moore A.T. Clinical and molecular characteristics of childhood-onset Stargardt disease // Ophthalmology. -2015. - Vol.122. - №2. - P.326-34.

62. Gemenetzi M., Lotery A.J. Phenotype/genotype correlation in a case series of Stargardt's patients identifies novel mutations in the ABCA4 gene // Eye (Lond). -2013. - Vol.27. - №11. - P.1316-9.

63. Gerth C., Andrassi-Darida M., Bock M., Preising M.N., Weber B.H., Lorenz B. Phenotypes of 16 Stargardt macular dystrophy/fundus flavimaculatus patients with known ABCA4 mutations and evaluation of genotype-phenotype correlation // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. -2002. - Vol.240. - №8. -P.628-38.

64. Gerth C., Zawadzki R.J., Choi S.S., Keltner J.L., Park S.S.,Werner J.S. Visualization of lipofuscin accumulation in Stargardt macular dystrophy by highresolution Fourier-domain optical coherence tomography // Arch. Ophthalmol. -2007. - Vol.125. - №4.- P. 575.

65. Goldberg N.R.,Greenberg J.P, Laud K., Tsang S., K.B. Freund Outer retinal tubulation in degenerative retinal disorders // Retina. -2013. - Vol.33. -P.1871-1876.

66. Greenberg J.P., Sherman J., Zweifel S.A., Chen R.W. S., Duncker T., Kohl S., Baumann B., Wissinger B., Yannuzzi L.A. and Tsang S.H. Spectral-Domain Optical Coherence Tomography Staging and Autofluorescence Imaging in Achromatopsia // Ophthalmol. -2014. - Vol.132. - №4. - P. 437-445.

67. Griesinger I. B., Sieving P. A., Ayyagari R. Autosomal dominant macular atrophy at 6q14 excludes CORD7 and MCDR1/PBCRA loci // Invest. Ophthal. Vis. Sci. -2000. - Vol.41. - P. 248-255.

68. Gupta S., Chaurasia A., Pathak E., Mishra R., Chaudhry V. N., Chaudhry P., Mukherjee A. and M. Mutsuddi. Whole exome sequencing unveils a frameshift mutation in CNGB3 for cone dystrophy // Medicine (Baltimore). -2017. - Vol. 96. - №30. - e7490.

69. Hajali M., Fishman G.A., Anderson R.J. The prevalence of cystoid macular oedema in retinitis pigmentosa patients determined by optical coherence tomography // Br J Ophthalmol. -2008. - Vol.92. - №8. - P.1065-8.

70. Hamel C.P. Cone rod dystrophies // Orphanet J Rare Dis. -2007. - Vol.2. - P.7.

71. Harkewicz R., Du H., Tong Z. et al. Essential role of elovl4 protein in very long chain fatty acid synthesis and retinal function // J Biol Chem. -2012. - Vol.287. - P.11469-11480.

72. Higgins C.F. ABC transporters: from microorganisms to man //Annu Rev. Cell. Biol. -1992. - Vol. 8. - P. 67-113.

73. Holopigian K., Seiple W., GreensteinV.C., Hood D.C., Carr R.E. Local cone and rod system function in patients with retinitis pigmentosa // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2001. - Vol.42. -№3. P.779-788.

74. Hood D., Holopigian K., Greenstein V., Seiple W., Li J., Sutter E., Carr R. Assessment of local retinal function in patients with retinitis pigmentosa using the multi-focal ERG technique // Vis.Res. -1998. - Vol.38. - №1. P.163-179.

75. Hood D.C., Lazow M.A. , Locke K.G. , Greenstein V.C. , Birch D.G. The transition zone between healthy and diseased retina in patients with retinitis pigmentosa // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2011. - Vol.52. - P. 101-108.

76. Huang X., Yuan L., Xu H., Zheng W., Cao Y., Yi J., Guo Y., Yang Z., Li Y., Deng H. Identification of a novel mutation in the ABCA4 gene in a Chinese family with retinitis pigmentosa using exome sequencing // Bioscience Reports. -2018. - Vol.38. - №2. [Epub ahead of print]

77. Jayasundera T., Rhoades W., Branham K., Niziol L. M., Musch D. M., Heckenlively J. R. Peripapillary Dark Choroid Ring as a Helpful Diagnostic Sign in Advanced Stargardt Disease. // Am. J. Ophthalmol. -2010. - Vol.149. -№4. - P. 656-660.

78. Jiang F., Pan Z., Xu K., Tian L., Xie Y., Zhang X., Chen J., Dong B., Li Y. Screening of ABCA4 Gene in a Chinese Cohort With Stargardt Disease or Cone-Rod Dystrophy With a Report on 85 Novel Mutations // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2016. - Vol.57. - №1. -P. 145-52.

79. Johnson S., Michaelides M., Aligianis I.A. Achromatopsia caused by novel mutations in both CNGA3 and CNGB3 // J Med Genet. -2004. - Vol.41. - e20.

80. Jonsson F., Westin I .M., Osterman L., Sandgren O., Burstedt M., Holmberg M. Golovleva I. ATP-binding cassette subfamily A, member 4 intronic variants c. 4773+ 3A> G and c. 5461-10T> C cause Stargardt disease due to defective splicing // Acta ophthalm. -2018. - Vol.96. -№7. - P.737-743.

81. Karpe G. The basis of clinical electroretinography // Acta Ophthalmol. -1945. - Vol.23(Suppl)- P.1-114.

82. Kaway C.S., Adams M.K.M., Jenkins K.S., Layton C.J. A Novel ABCA4 Mutation Associated with a Late-Onset Stargardt Disease Phenotype: A Hypomorphic Allele? // Case Rep Ophthalmol. -2017. - Vol.8. - №1. - P. 180184.

83. Khan A.O., Bolz H.J. Pediatric cone-rod dystrophy with high myopia and nystagmus suggests recessive PROM1 mutations // Ophthalmic Genet. -2015. - Vol.36. - P. 349-352.

84. Khan N.W., Wissinger B., Kohl S., Sieving P.A. CNGB3 achromatopsia with progressive loss of residual cone function and impaired rod-mediated function // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2007. - Vol.48. - P. 3864-71.

85. Kim B.J., Ibrahim M.A., Goldberg M.F. Use of spectral domain OCT to visualize photoreceptor abnormalities in cone/rod dystrophy-6 // Retin Cases Brief Rep. -2011. - Vol.5.- P.56-61.

86. Kitiratschky V.B.D., Grau T., Bernd A., Zrenner E., Jägle H., Renner A.B., Kellner U., Rudolph G., Jacobson S.G., Cideciyan A.V.,Schaich S.,Kohl S., Wissinger B. ABCA4gene analysis in patients with autosomal recessive cone and cone rod dystrophies // Eur. J. Hum.Genet. -2008. - Vol. 16. - №7. - P.812-9.

87. Klevering B. J. Retinal dystrophies caused by mutations in the ABCA4 gene: An evaluation of the clinical spectrum // Dissetation. -2004. - P.183.

88. Klevering B.J., Blankenagel A., Maugeri A., Cremers F.P., Hoyng C.B., Rohrschneider K. Phenotypic spectrum of autosomal recessive cone-rod dystrophies caused by mutations in the ABCA4 (ABCR) gene // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2002. - Vol.43. - P.1980-1985.

89. Klevering B.J., Yzer S., Rohrschneider K. et al. Microarray-based mutation analysis of the ABCA4 (ABCR) gene in autosomal recessive cone-rod dystrophy and retinitis pigmentosa // Eur. J. Hum. Genet. -2004. - Vol.12. - P. 1024-1032.

90. Kniazeva M., Chiang M. F., Morgan B., Anduz, A. L., Zack D. J., Han M., Zhang K. A new locus for autosomal dominant Stargardt-like disease maps to chromosome 4 // Am. J. Hum. Genet. -1999. - Vol. 64. - P. 13941399.

91. Kohl S., Baumann B., Broghammer M., Jagle H., Sieving P., Kellner U., Spegal R., Anastasi M., Zrenner E., Sharpe L. T., Wissinger, B. Mutations in the CNGB3 gene encoding the beta-subunit of the cone photoreceptor cGMP-gated channel are responsible for achromatopsia (ACHM3) linked to chromosome 8q21 // Hum. Molec. Genet. - 2000. - Vol. 9. - P. 2107-2116.

92. Kohl S., Baumann B., Broghammer M., et al. Mutations in the CNGB3 gene encoding the ß-subunit of the cone photoreceptor cGMP-gated channel are

151

responsible for achromatopsia (ACHM3) linked to chromosome 8q21 // Hum Mol Genet. -2000. - Vol.9. - P.2107-16.

93. Kohl S., Varsanyi B., Antunes G.A., Baumann B., Hoyng C.B., Jägle H., Rosenberg T., KellnerU., Lorenz B., Salati R., Jurklies B., Farkas A.,Andreasson S., Weleber R.G., Jacobson S.G., Rudolph G., Castellan C.,Dollfus H., Legius E., Anastasi M., Bitoun P., Lev D., Sieving P.A.,Munier F.L., Zrenner E., Sharpe L.T., Cremers F.P., Wissinger B. CNGB3 mutations account for 50% of all cases with autosomal ecessive achromatopsia // Eur J Hum Genet. -2005. -Vol.13. - P.302-8.

94. Lagali P. S., MacDonald I. M., Griesinger I. B., Chambers M. L., Ayyagari R., Wong P. W. Autosomal dominant Stargardt-like macular dystrophy segregating in a large Canadian family // Canad. J. Ophthal. -2000. - Vol.5. - P.315-324.

95. Lambertus S., van Huet R.A., Bax N.M. et al. Early-onset stargardt disease: phenotypic and genotypic characteristics // Ophthalmology. - 2015. - Vol.122. -P.335-44.

96. Lee H. et al. Retinal Development in Infants and Young Children with Achromatopsia // Ophthalmology. -2015. - Vol.122. - №10. - P.2145-2147.

97. Lee W., Schuerch K., Zernant J., Collison F.T., Bearelly S., Fishman G.A., Tsang S.H., Sparrow J.R. Genotypic spectrum and phenotype correlations of ABCA4-associated disease in patients of south Asian descent // Eur J Hum Genet. -2017.

- Vol.25. -№6. P.735-743.

98. Lim J.I., Tan O., Fawzi A.A., et al. A pilot study of Fourier-domain optical coherence tomography of retinal dystrophy patients // Am J Ophthalmol. -2008.

- Vol.146.- P.417-426.

99. Liu S., Xie L., Yue J., Ma T., Peng C., Qiu B., Yang Z., Yang J.. Whole-exome sequencing identifies a novel homozygous frameshift mutation in the PROM1 gene as a causative mutation in two patients with sporadic retinitis pigmentosa // Int J Mol Med. - 2016. - Vol. 37. -№6. - P. 1528-1534.

100. Logan S., Anderson R.E. Dominant Stargardt macular dystrophy (STGD3) and ELOVL4 // Adv Exp Med Biol. -2014. - Vol.801. - P. 447-453.

101. Lopez-Rubio S., Chacon-Camacho O.F., Matsui R., Guadarrama-Vallejo D., Astiazaran M.C. and J.C. Zenteno. Retinal phenotypic characterization of patients with ABCA4 retinopathydue to the homozygous p.Ala1773Val mutation // Mol Vis. -2018. - Vol. 24. - P. 105-114.

102. Maia-Lopes S., Aguirre-Lamban J., Castelo-Branco M., Riveiro-Alvarez R., Ayuso C., Silvia E.D. ABCA4 mutations in Portuguese Stargardt patients: identification of new mutations and their phenotypic analysis // Mol. Vis. -2009. - Vol.15. - P. 584-591.

103. Marchette L.D., Sherry D.M., Brush R.S. et al. Very long chain polyunsaturated fatty acids and rod cell structure and function // Adv Exp Med Biol. -2014. -Vol.801. P.637-645.

104. Mata N. L., Weng J.,Travis G. H. Biosynthesis of a major lipofuscin fluorophore in mice and humans with ABCR-mediated retinal and macular degeneration // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. -2000. -Vol. 97. - №13. - P. 7154-7159.

105. Mata N.L., Tzekov T., Liu X., Weng J., Birch D.G., Travis G.H. Delayed dark-adaptation and lipofuscin accumulation in abcr+/- mice: implications for involvement of ABCR in age-related macular degeneration // Investigative Ophthalmology & Visual Science. -2001. - Vol.42. - P.1685-1690.

106. Matet A., S.Kohl, B. Baumann, A.Antonio, S.Mohand-Said, J.A. Sahel, and I. Audo. Multimodal imaging including semiquantitative short-wavelength and near-infrared autofluorescence in achromatopsia // Sci Rep. -2018. - Vol. 8. -P. 5665.

107. Maugeri A., Flothmann K., Hemmrich N., et al. The ABCA4 2588G>C Stargardt mutation: single origin and increasing frequency from South-West to North-East Europe // Eur J Hum Genet. -2002. - Vol.10. P.197-203.

108. Maugeri A., Klevering B.J., Rohrschneider K., Blankenagel A., Brunner H.G., Deutman A.F., Hoyng C.B., Cremers F.P. Mutations in the ABCA4 (ABCR) gene are the major cause of autosomal recessive cone-rod dystrophy // Am J Hum Genet. -2000. -Vol. 67. - №4. - P. 960-6.

109. Maugeri A., Meire F., Hoyng C.B. et al. A novel mutation in the ELOVL4 gene causes autosomal dominant Stargardt-like macular dystrophy // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2004. - Vol.45. - P.4263-4267.

110. Maugeri A., Meire F., Hoyng C.B., Vink C., Van Regemorter N., Karan G., Yang Z., Cremers F.P.M, Zhang K. A novel mutation in the ELOVL4 gene causes autosomal dominant Stargardt-like macular dystrophy // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2004. - Vol.45. -№12. - P.4263-7.

111. Maugeri A., van Driel M.A., van de Pol D.J. et al. The 2588G-->C mutation in the ABCR gene is a mild frequent founder mutation in the Western European population and allows the classification of ABCR mutations in patients with Stargardt disease // Am J Hum Genet. -1999. - Vol.64. - P.1024-1035.

112. Maugeri A., van Driel M.A., van de Pol D.J., Klevering B.J., van Haren F.J., Tijmes N., Bergen A.A., Rohrschneider K., Blankenagel A., Pinckers A.J., Dahl N., Brunner H.G., Deutman A.F., Hoyng C.B., Cremers F.P. The 2588G C mutation in the ABCR gene is a mild frequent founder mutation in the western European population and allows the classification of ABCR mutations in patients with Stargardt disease // Am. J. Hum. Genet. -1999. - Vol.64. - P.1024-35.

113. Maw M.A., Corbeil D., Koch J., Hellwig A., Wilson-Wheeler J. C., Bridges R. J., Kumaramanickavel G., John S., Nancarrow D., Roper K., Weigmann A., Huttner W. B., Denton M. J. A frameshift mutation in prominin (mouse)-like 1 causes human retinal degeneration // Hum. Molec. Genet. - 2000. - Vol. 9. - P. 27-34.

114. Mayer A.K., Rohrschneider K., Strom T.M., Glöckle N., Kohl S., Wissinger B., Weisschuh N. Homozygosity mapping and whole-genome sequencing reveals a deep intronic PROM1 mutation causing cone-rod dystrophy by pseudoexon activation // Eur J Hum Genet. -2016. - Vol.24. - P. 459-462.

115. Meighan P. C., Peng C. and Varnum M.D. Inherited macular degeneration-associated mutations in CNGB3 increase the ligand sensitivity and spontaneous open probability of cone cyclic nucleotide-gated channels // Front Physiol. -2015. - Vol.6. - P.177.

116. Meunier I., Bouvet-Drumare I., Zanlonghi X., Mauget-Faysse M., Arndt C., Hamel C., Affortit A., Defoort-Dhellemmes S., Puech B. Spectral-Domain Optical Coherence Tomography in Hereditary Retinal Dystrophies // Selected Topics in Optical Coherence Tomography. -2012. - P. 147-170.

117. Michaelides M., Chen L.L., Brantley M.A. Jr et al. ABCA4 mutations and discordant ABCA4 alleles in patients and siblings with bull's-eye maculopathy // Br J Ophthalmol. -2007. - Vol.91. - P.1650-5.

118. Michaelides M., Gaillard M.C., Escher P., Tiab L., Bedell M., Borruat F.X., Barthelmes D., Carmona R., Zhang K., White E. et al. The PROM1 mutation p.R373C causes an autosomal dominant bull's eye maculopathy associated with rod, rod-cone, and macular dystrophy // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2010. -Vol.51. - P. 4771-4780.

119. Michaelides M., Hardcastle A.J., Hunt D.M., Moore A.T. Progressive cone and cone-rod dystrophies: phenotypes and underlying molecular genetic basis // Surv Ophthalmol. -2006. - Vol.51. - P.232-58.

120. Michaelides M., Hunt D.M., Moore A.T. The cone dysfunction syndromes // Br J Ophthalmol. -2004. - Vol.88. - P.291-7

121. Moore A.T. Cone and cone-rod dystrophies // J Med Genet. -1992. - Vol. 29. -P.289-90

122. Muller P.L., Fimmers R., Gliem M. et al. Choroidal alterations in ABCA4-related retinopathy // Retina. -2017. - Vol.37. - P.359-367

123. Na H.J., Kim K.H., KimS., Han P., KimH.J., Hann H.S. Ahn. Prevalence, age at diagnosis, mortality and cause of death in retinitis pigmentosa in Korea - a nationwide population-based study // Am. J. Ophthalmol. -2017. -Vol.176. - P. 157-165

124. Nangia V., Jonas J.B, Khare A., Sinha A. Prevalence of retinitis pigmentosa in India: the Central India eye and medical study // Acta Ophthalmol. -2012.-Vol.90. - P.649-650

125. Nishiguchi K.M., Sandberg M.A., Gorji N., Berson E.L., Dryja T.P . Cone cGMP-gated channel mutations and clinical findings in patients with

155

achromatopsia, macular degeneration, and other hereditary cone diseases // Hum Mutat. -2005. - Vol.25. - P.248-258.

126. Noupuu K., Lee W., Zernant J., Tsang S.H., Allikmets R. Structural and genetic assessment of the ABCA4-associated optical gap phenotype // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2014. - Vol.55. - P.7217-26.

127. Nunes R.P., Rosa P.R., Giani A. et al. Choroidal thickness in eyes with central geographic atrophy secondary to Stargardt disease and age-related macular degeneration // Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. - 2015. - Vol.46. - P. 814-822.

128. Oishi M., Oishi A., Gotoh N., Ogino K., Higasa K., Iida K., Makiyama Y., Morooka S., Matsuda F., Yoshimura N.. Next-generation sequencing-based comprehensive molecular analysis of 43 Japanese patients with cone and cone-rod dystrophies // Mol. Vis. -2016. - Vol. 22. - P. 150-160.

129. Pagon A. Retinitis pigmentosa // Surv. Ophthalmol. -1988. - Vol.33. - P. 137177

130. Parish C. A., Hashimoto M., Nakanishi K., Dillon J.,Sparrow J. Isolation and one-step preparation of A2E and iso-A2E, fluorophores from human retinal pigment epithelium // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. -1998. - Vol. 95. №25. -P.14609-14613.

131. Passerini I., Sodi A., Giambene B., Mariottini A., Menchini U., Torricelli F. Novel mutations in of the ABCR gene in Italian patients with Stargardt disease // Eye (Lond). -2010. - Vol.24. - P.158-164.

132. Peng C., Rich E.D., Varnum M.D. Achromatopsia-associated mutation in the human cone photoreceptor cyclic nucleotide-gated channel CNGB3 subunit alters the ligand sensitivity and pore properties of heteromeric channels // J Biol Chem. -2003. - Vol.278. P.34533-40.

133. Permanyer J., Navarro R., Friedman J., Pomares E., Castro-Navarro J., Marfany G., Swaroop A., Gonzalez-Duarte R. Autosomal recessive retinitis pigmentosa with early macular affectation caused by premature truncation in PROM1 // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2010. - Vol.51. - P. 2656-2663.

134. Pras E., Abu A., Rotenstreich Y., Avni I., Reish O., Morad Y., Reznik-Wolf H., Pras E. Cone-rod dystrophy and a frameshift mutation in the PROM1 gene // Mol Vis. -2009. - Vol.15. - P.1709-1716.

135. Puech B, De Laey J.J., Holder G.E. Inherited chorioretinal dystrophies // A Textbook and Atlas. -2014.- P. 488

136. Querques G., Carrillo P., Querques L., et al. High-definition optical coherence tomographic visualization of photoreceptor layer and retinal flecks in fundus albipunctatus associated with cone dystrophy // Arch Ophthalmol. -2009.-Vol.127. - P.703-706.

137. Reinhard J., Messias A., Dietz K., Mackeben M., Lakmann R., Scholl H.P., Apfelstedt-Sylla E., Weber B.H., Seeliger M.W., Zrenner E., Trauzettel-Klosinski S. Quantifying fixation in patients with Stargardt disease // Vision Res. -2007. - Vol.47. - P.2076-85.

138. Riveiro-Alvarez R., Aguirre-Lamban J., Lopez-Martinez M.A., et al. Frequency of ABCA4 mutations in 278 Spanish controls: an insight into the prevalence of autosomal recessive Stargardt disease // Br. J. Ophthalmol. -2009. - Vol. 93. -P. 1359-6.

139. Riveiro-Alvarez R., Lopez-Martinez M.A., Zernant J., Aguirre-Lamban J., Cantalapiedra D., Avila-Fernandez A., Gimenez A., Lopez-Molina M.I., GarciaSandoval B., Blanco-Kelly F., Corton M., Tatu S., Fernandez-San Jose P., Trujillo-Tiebas M.J., Ramos C., Allikmets R., Ayuso C. Outcome of ABCA4 disease-associated alleles in autosomal recessive Retinal Dystrophies: Retrospective analysis in 420 Spanish families // Ophthalmology. -2013. -Vol.120. -№11. P. 2332-7.

140. Rivera A., White K., Stöhr H., Steiner K., Hemmrich N., Grimm T., Jurklies B., Lorenz B., Scholl H.P., Apfelstedt-Sylla E., Weber B.H. A comprehensive survey of sequence variation in the ABCA4 (ABCR) gene in Stargardt disease and age-related macular degeneration // Am J Hum Genet. -2000. - Vol.67. - P.800-13.

141. Robinson J.T., Thorvaldsdottir H., Winckler W., Guttman M., Lander E.S., Getz G., Mesirov J.P. Integrative genomics viewer // Nat Biotechnol. -2011. -Vol.29. - №1. - P. 24-26.

142. Robson A.G., Lenassi E., Saihan Z., Luong V.A., Fitzke F.W., Holder G.E., Webster A.R. Comparison of fundus autofluorescence with photopic and scotopic fine matrix mapping in patients with retinitis pigmentosa: 4- to 8-year follow-up // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2012. - Vol.53. - P. 6187-6195.

143. Robson A.G., Tufail A., Fitzke F., Bird A.C., Moore A.T., Holder G.E., Webster A.R. Serial imaging and structure-function correlates of high-density rings of fundus autofluorescence in retinitis pigmentosa // Retina. -2011. - Vol.31. -P.1670-1679.

144. Rosenberg T., Klie F., Garred P., Schwartz M. N965S is a common ABCA4 variant in Stargardt-related retinopathies in the Danish population // Mol Vis. -2007. - Vol.13. - P.1962-1969.

145. Rudolph G., Kalpadakis P., Haritoglou C., Rivera A., Weber B.H. Mutations in the ABCA4 gene in a family with Stargardt's disease and retinitis pigmentosa // Klin. Monbl. Augenheilkd. -2002. - Vol.219. - №8. - P.590-6.

146. Sadowski B., Zrenner E. Cone and rod function in cone degenerations // Vision Res. -1997. - Vol.37. - P.2303-14.

147. Saint-Geniez M., Kurihara T., Sekiyama E. et al. An essential role for RPE-derived soluble VEGF in the maintenance of the choriocapillaris // Proc Natl Acad Sci U S A. -2009. - Vol.106. - №44.- P.18751-18756

148. Sangermano R., Bax N.M., Bauwens M.et al. Photoreceptor progenitor mRNA analysis reveals exon skipping resulting from the ABCA4 c.5461-10T->C mutation in Stargardt disease // Ophthalmology. -2016. - Vol.123. №6. -P.1375-85.

149. Sangermano R., Garanto A., Khan M., Runhart E.H., Bauwens M., Bax N.M. et al. Deep-intronic ABCA4 variants explain missing heritability in Stargardt disease and allow correction of splice defects by antisense oligonucleotides // Genetics in Medicine. -2019. - Epub ahead of print

150. Sangermano R., Khan M., Cornelis S.S., Richelle V., Albert S., Garanto A., Elmelik D., Qamar R., Lugtenberg D., van den Born L.I., Collin R.W.J., Cremers F.P.M. ABCA4 midigenes reveal the full splice spectrum of all reported noncanonical splice site variantsin Stargardt disease // Genome Res. -2018. - Vol.28. -№1. - P.100-110.

151. Schindler E.I., Nylen E.L., Ko A.C., et al. Deducing the pathogenic contribution of recessive ABCA4 alleles in an outbred population // Hum Mol Genet. -2010. - Vol.19. - P.3693-701.

152. Schori C., Agbaga M.P., Brush R.S., Ayyagari R., Grimm C., Samardzija M. Elovl4 5-bp deletion does not accelerate cone photoreceptor degeneration in an all-cone mouse // PLoS One. -2018. - Vol.13. - №1. - e0190514.

153. Schulz H.L., Grassmann F., Kellner U., Spital G., Rüther K., Jägle H., Hufendiek K., Rating Ph, Huchzermeyer C., Baier M.J., Weber B.H.F., Stöhr H . Mutation Spectrum of the ABCA4 Gene in 335 Stargardt Disease Patients From a Multicenter German Cohort—Impact of Selected Deep Intronic Variants and Common SNPs // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2017. - Vol.58. -№1. -P. 394403.

154. Sciezynska A., Ozi^blo D., Ambroziak A.M. et al. Next-generation sequencing of ABCA4: high frequency of complex alleles and novel mutations in patients with retinal dystrophies from Central Europe // Exp. Eye Res. - 2016. - Vol.145. - P. 93-99.

155. Seeliger M., Kretschmann U., Apfelstedt-Sylla E., Ruther K., Zrenner E. Multifocall electroretinography in retinitis pigmentosa // Am.J.Ophthalmol. -1998. - Vol.125. - P.214-226.

156. Sheffield V.C., Stone E.M. Genomics and the eye // N. Engl. J. Med. -2011. -Vol.364. - P.1932-1942.

157. Shroyer N.F., Lewis R.A., Yatsenko A.N., et al. Cosegregation and functional analysis of mutant ABCR (ABCA4) alleles in families that manifest both Stargardt disease and age-related macular degeneration // Hum. Mol .Genet. -2001. - Vol.10. -P. 2671-2678.

158. Simonelli F., Testa F., Zernant J. et al. Association of a homozygous nonsense mutation in the ABCA4(ABCR) gene with cone-rod dystrophy phenotype in an Italian family // Ophthalmic Res. -2004. - Vol.36. - P.82-88.

159. Simonelli F., Testa F., Zernant J., Nesti A., Rossi S., Allikmets R, Rinaldi E. Genotype-phenotype correlation in Italian families with Stargardt disease // Ophthalmic Res. -2005. - Vol.37. - №3. - P. 159-67.

160. Sparrow J.R., Boulton M. RPE lipofuscin and its role in retinal pathobiology // Exp Eye Res. -2005. - Vol.80. - P.595-606.

161. Strauss R.W., Ho A., Munoz B. et al. The natural history of the progression of atrophy secondary to Stargardt disease (ProgStar) studies: design and baseline characteristics: ProgStar Report No. 1 // Ophthalmology. - 2016. - Vol.123. - P. 817-28.

162. Strong S., Liew G., Michaelides M.. Retinitis pigmentosa-associated cystoid macular oedema: pathogenesis and avenues of intervention // Br. J. Ophthalmol. -2017. - Vol.101. - P. 31-37

163. Sun H., Smallwood P.M., Nathans J. Biochemical defects in ABCR protein variants associated with human retinopathies // Nat Genet. -2000. - Vol.26. -P.242-6.

164. Sundin O. H., Yang J. M., Li Y., Zhu D., Hurd J. N., Mitchell T. N., Silva E. D., Maumenee I. H. Genetic basis of total colourblindness among the Pingelapese islanders // Nature Genet. -2000. - Vol.25. P.289-293.

165. Tanaka K., Lee W., Zernant J., Schuerch K., Ciccone L., Tsang S.H., Sparrow J.R., Allikmets R. The Rapid-Onset Chorioretinopathy Phenotype of ABCA4 Disease // Ophthalmology. -2018. - Vol.125.-№1.- P. 89-99

166. Tanna P., Strauss R.W., Fujinami K., Michaelides M. Stargardt disease: clinical features, molecular genetics, animal models and therapeutic options // Br J Ophthalmol. -2017. - Vol.101. -№1. - P.25-30.

167. Testa F., Rossi S., Sodi A., Passerini I., Di Iorio V., Della Corte M., Banfi S.,

Surace E.M., Menchini U., Auricchio A., Simonelli F. Correlation between

photoreceptor layer integrity and visual function in patients with Stargardt

160

disease: implications for gene therapy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2012-Vol.8. - P.4409-4415.

168. Thiadens A.A.H.J. et al. Progressive loss of cones in achromatopsia: an imaging study using spectral-domain optical coherence tomography // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2010. - Vol.51. - P.5952-5957.

169. Thomas M.G., Kumar A., Kohl S., Proudlock F.A., Gottlob I. High-resolution in vivo imaging in achromatopsia //Ophthalmology. -2011.- Vol.118. P.882-887.

170. Tran H.V., Moret E., Vaclavik V., Marcelli F., Abitbol M.M., Munier F.L., Schorderet D.F. Swiss Family with Dominant Stargardt Disease Caused by a Recurrent Mutation in the ELOVL4 Gene // Klin Monbl Augenheilkd. -2016. -Vol.233. - №4. - P.475-7.

171. van Driel M.A., Maugeri A., Klevering B.J., Hoyng C.B., Cremers F.P. ABCR unites what ophthalmologists divide (s) // Ophthalmic genetics. -1998. - Vol.19. - №3. - P.117-122.

172. Vasireddy V., Wong P., Ayyagari R. Genetics and molecular pathology of Stargardt-like macular degeneration // Prog Retin Eye Res. -2010.- Vol.29. -P.191-207.

173. Verbakel S.K., van Huet R.A.C., Boon C.J.F., den Hollander A.I., Collin R.W.J., Klaver C.C.W., Hoyng C.B., Roepman R., Klevering B.J. Non-syndromic retinitis pigmentosa // Prog Retin Eye Res. -2018.- Vol.66. - P.157-186

174. Wakabayashi T., Sawa M., Gomi F., Tsujikawa M. Correlation of fundus autofluorescence with photoreceptor morphology and functional changes in eyes with retinitis pigmentosa // Acta Ophthalmol. -2010. - Vol.88. - e177-183.

175. Wang K., Li M., and Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data // Nucleic Acids Res. -2010. - Vol.38. -№16. - e164.

176. Wawrocka A., Kohl S.,Baumann B., Walczak-Sztulpa J., Wicher K., Skorczyk-Werner A., and Krawczynski M.R. Five novel CNGB3 gene mutations in Polish patients with achromatopsia // Mol Vis. -2014.- Vol.20. - P. 1732-1739.

177. Wawrocka A., Skorczyk-Werner A., Wicher K., Niedziela Z., Ploski R., Rydzanicz M., Sykulski M., Kociecki J., Weisschuh N., Kohl S., Biskup S., Wissinger B., Krawczynski M.R. Novel variants identified with next-generation sequencing in Polish patients with cone-rod dystrophy // Mol Vis. -2018. -Vol.24. - P. 326-339

178. Webster A.R., Heon E., Lotery A.J. et al. An analysis of allelic variation in the ABCA4 gene // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2001. -Vol.42. - P.1179-1189.

179. Weng J., Mata N. L., Azarian S. M., Tzekov R. T., Birch D. G.,Travis G. H. Insights into the function of Rim protein in photoreceptors and etiology of Stargardt's disease from the phenotype in abcr knockout mice // Cell. -1999. -Vol.1. - P.13-23.

180. Westeneng-van Haaften S.C., Boon C.J., Cremers F.P. et al. Clinical and genetic characteristics of late-onset Stargardt's disease // Ophthalmology. - 2012. -Vol.119. - P.1199-210.

181. Wissinger B., Gamer D., Jägle H., Giorda R., Marx T., Mayer S., Tippmann S., Broghammer M., Jurklies B., Rosenberg T., Jacobson S.G., Sener E.C., Tatlipinar S., Hoyng C.B., Castellan C., Bitoun P., Andreasson S., Rudolph G., Kellner U., Lorenz B., Wolff G., Verellen- Dumoulin C., Schwartz M., Cremers F.P., Apfelstedt-Sylla E., Zrenner E., Salati R., Sharpe L.T., Kohl S. CNGA3 mutations in hereditary cone photoreceptor disorders // Am J Hum Genet. -2001. - Vol.69. - P.722-37.

182. Wiszniewski W., Lewis R.A., Lupski J.R. Achromatopsia: the CNGB3 p.T383fsX mutation results from a founder effect and is responsible for the visual phenotype in the original report of uniparental disomy // Hum Genet. -2007. - Vol.121. - P.433-439.

183. Wiszniewski W., Zaremba C.M., Yatsenko A.N., Jamrich M., Wensel T.G., Lewis R.A., Lupski J.R. ABCA4 mutations causing mislocalization are found frequently in patients with severe retinal dystrophies // Hum. Mol. Genet. -2005. - Vol.14. - P.2769-78.

184. Xi Q., Li L., Traboulsi E.I., Wang Q.K. Novel ABCA4 compound heterozygous mutations cause severe progressive autosomal recessive cone-rod dystrophy presenting as Stargardt disease // Mol. Vis. -2009. - Vol.15. - P. 638-645.

185. Xu J., Morris L., Fliesler S.J., Sherry D.M. and Ding X.Q.. Early-Onset, Slow Progression of Cone Photoreceptor Dysfunction and Degeneration in CNG Channel Subunit CNGB3 Deficiency // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2011. -Vol. 52. - №6. - P. 3557-3566.

186. Yang Z., Chen Y., Lillo C., Chien J., Yu Z., Michaelides M., Klein M., Howes K. A., Li Y., Kaminoh Y., Chen H. Zhao C., and 21 others. Mutant prominin 1 found in patients with macular degeneration disrupts photoreceptor disk morphogenesis in mice // J. Clin. Invest. - 2008. - Vol.118. -P. 2908-2916.

187. Yang P. et al. Retinal Morphology of Patients With Achromatopsia During Early Childhood: Implications for Gene Therapy // JAMA Ophthalmol. -2014. -Vol.132. -№7. - P.823-831.

188. Yatsenko A.N., Shroyer N.F., Lewis R.A. et al. Late-onset Stargardt disease is associated with missense mutations that map outside known functional regions of ABCR (ABCA4) // Hum. Genet. -2001. - Vol.108. - P. 346-355.

189. Zaneveld J., Siddiqui S., Li H. et al. Comprehensive analysis of patients with Stargardt macular dystrophy reveals new genotype-phenotype correlations and unexpected diagnostic revisions // Genet. Med. - 2015. - Vol. 17. - P. 262-270.

190. Zernant J., Schubert C., Im K.M., Burke T., Brown C.M., Fishman G.A., Tsang S.H., Gouras P., Dean M., Allikmets R. Analysis of the ABCA4 gene by next-generation sequencing // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2011. - Vol. 52. - № 11. -P. 8479-87.

191. Zhang K., Kniazeva M., Han M., Li W., Yu Z., Yang Z., Li Y., Metzker M.L., Allikmets R., Zack D.J., Kakuk L.E., Lagali P.S., Wong P.W., MacDonald I.M., Sieving P.A., Figueroa D.J., Austin C.P., Gould R.J., Ayyagari R., Petrukhin K. A 5-bp deletion in ELOVL4 is associated with two related forms of autosomal dominant macular dystrophy // Nat Genet. -2001. -Vol.27.- P.89-93.

192. Zhang K., Kniazeva M., Hutchinson A., Han M., Dean M., Allikmets R. The ABCR gene in recessive and dominant Stargardt diseases: a genetic pathway in macular degeneration // Genomics. -1999. - Vol.60. P.234-7.

193. Zhang Q., Zulfiqar F., Xiao X., Riazuddin S.A., Ahmad Z., Caruso R., MacDonald I., Sieving P., Riazuddin S., Hejtmancik J.F. Severe retinitis pigmentosa mapped to 4p15 and associated with a novel mutation in the PROM1 gene // Hum Genet. -2007. - Vol.122. - P.293-299.