Клинический, молекулярно-генетический и цитологический анализ наследственных оптических нейропатий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Ханакова, Наталья Алексеевна

• Ханакова, Наталья Алексеевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Ханакова, Наталья Алексеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика наследственных оптических нейропатий

1.2. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика наследственных оптических нейропатий

1.2.1. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика аутосомно-доминантной оптический нейропатии. Пенетрантность и экспрессивность гена

1.2.2. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика наследственной оптической нейропатии Лебера. Феномен гетероплазмии

1.2.3. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика аутосомно-рецессивной оптической нейропатии

1.2.4. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика

Х-сцепленной атрофии зрительного нерва

1.2.5.Дополнительные клинические методы исследования

наследственных оптических нейропатий

1.3. Митохондрии

1.3.1. Строение и функции митохондрий

1.3.2.Строение и функции дыхательной цепи митохондрий

1.4. Общая характеристика митохондриальных заболеваний

1.5. Модели митохондриальных заболеваний

1.6. Изучение электрохимического потенциала митохондрий

1.7. Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клинические исследования

2.1.1. Характеристика выборки пациентов

2.1.2. Офтальмологические методы обследования пациентов

2

2.2. Молекулярно-генетические исследования

2.2.1. Материал для исследования

2.2.2. Методы молекулярно-генетического исследования

2.3. Клеточные исследования

2.3.1. Материал для клеточных исследований

2.3.2. Методы клеточного исследования

2.4. Методы информационной обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты генетических исследований

3.2. Характеристика пациентов с генетически верифицированной наследственной оптической нейропатией. Данные наследственного анамнеза

3.3. Клиническая картина генетически верифицированной наследственной оптической нейропатии

3.3.1. Показатели визометрии

3.3.2. Показатели цветового зрения

3.3.3. Показатели компьютерной периметрии

3.3.4. Офтальмоскопическая картина

3.3.5. Структурные изменения сетчатки и зрительного нерва по данным спектральной оптической когерентной томографии

3.3.6. Электрофизиологические и психофизические показатели

3.4. Характеристика пациентов с генетически неверифицированной наследственной оптической нейропатией. Данные наследственного

анамнеза

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЦИТОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ОПТИЧЕСКИХ НЕЙРОПАТИЙ

КЛИНИЧЕКИЕ ПРИМЕРЫ

ГЛАВА 6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

3

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДОН — аутосомно-доминантная оптическая нейропатия АДФ — аденозиндифосфорная кислота АЗН - атрофия зрительного нерва

АРОН — аутосомно-рецессивная оптическая нейропатия

АТФ — аденозинтрифосфорная кислота

АФК — активные формы кислорода

ацетил-СоА — ацетил коэнзим А

ГДФ — гуанозиндифосфат

ГКС — ганглиозные клетки сетчатки

ГТФ — гуанозинтрифосфат

ДЗН — диск зрительного нерва

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗВП - зрительно вызванные потенциалы

вЗВП — зрительно вызванные потенциалы на вспышку

пЗВП — зрительно вызванные потенциалы на паттерн

КГК - комплекс ганглиозных клеток

КЧСМ — критическая частота слияния мельканий

JI3A — лабильность зрительного анализатора

МРТ — магнитно-резонансная томография

мтДНК — митохондриальная ДНК

HOHJI — наследственная оптическая нейропатия Лебера

ОКТ — оптическая когерентная томография

ОН - оптическая нейропатия

ПАА — полиакриламид

ПЦР — полимеразная цепная реакция

ПЭЧ — порог электрической чувствительности

СНВС — слой нервных волокон сетчатки

УФ — ультрафиолет

ЭДТА — этилендиаминтетрауксусная кислота яДНК-ядерная ДНК

DMEM — Dulbecco modified Eagle's medium (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла)

FAD(H) — флавинадениндинуклеотид (восстановленный) FLV — уровень фокальных потерь FXN— ген, кодирующий белок фратаксин

GCC — Ganglion Cell Complex (комплекс ганглиозных клеток сетчатки) GLV — уровень глобальных потерь

MS - Mean sensitivity (средний показатель световой чувствительности)

MD — Mean defect (средний дефект световой чувствительности)

MLPA — Multiplex ligation-dependent probe amplification (мультиплексная

проба-зависимая лигазная реакция с последующей амплификацией)

NAD(H) - никотинамидадениндинуклеотид (восстановленный)

ND1, ND2, ND3, ND4, ND4L, ND5, ND6 — гены, кодирующие полипептиды I

комплекса дыхательной цепи (субъединицы НАДН дегидрогеназы)

ОРА1, ОРАЗ! ОРА4, ОРА6 - гены/локусы ядерной ДНК

OXPHOS — oxidative phosphorylation (окислительное фосфорилирование)

RF - Reliability factor

sLV - Loss variance

SPG7 — ген спастической параплегии, Spastic paraplegia

TMEM126A — ген трансмембранного белка 126А

TMRE — этиловый эфир тетраметилродамина

TMRM - метиловый эфир тетраметилродамина

WFS1 - ген, контролирующий синтез белка вольфрамин (синдром

Вольфрама тип 1)

WFS2 - ген, ответственный за развитие синдрома Вольфрама тип

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинический, молекулярно-генетический и цитологический анализ наследственных оптических нейропатий»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Наследственные оптические нейропатии (ОН) — группа генетически гетерогенных митохондриальных заболеваний, характеризующихся нарушением энергетических функций в клетках в результате повреждения электронтранспортной цепи митохондрий и снижения уровня окислительного фосфорилирования [30, 51, 101,120 , 86, 6]. Вследствие этого уменьшается продукция АТФ — основного источника клеточной энергии, что приводит к гибели ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и их аксонов, развитию частичной атрофии зрительного нерва (АЗН). Нарушения энергетических процессов в митохондриях могут быть детерминированы мутациями как в митохондриальном, так и ядерном геноме [42,30 ,32].

Наследственные ОН встречаются с частотой 1 на 10000 населения и являются важной причиной двустороннего поражения зрительного нерва и снижения зрительных функций [99, 131,159]. Среди всех наследственных ОН наиболее часто встречаются аутосомно-доминантная оптическая нейропатия (АДОН), возникающая в результате мутаций в ядерной ДНК (яДНК), и наследственная оптическая нейропатия Лебера (НОНЛ), связанная с мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК).

Несмотря на то, что первичные мутации, вызывающие наследственные ОН, различны, обе нозологические формы характеризуются общими клиническими особенностями, такими как двустороннее симметрическое снижение остроты зрения с формированием центральной или центроцекальной скотомы, дисхроматопсия, диффузная или височная атрофия ДЗН и истончение перипапиллярного слоя нервных волокон с преобладающей потерей папилломакулярного пучка.

Тем не менее, несмотря на специфичность клинических проявлений

наследственных ОН, им в тоже время свойственен полиморфизм степени и

характера потери зрительных функций [106, 78]. В последние годы были

разработаны и внедрены в офтальмологическую практику новые технологии

7

функциональной и структурной диагностики зрительного нерва и сетчатки, которые обеспечивают количественную и качественную оценки этих структур. Выявление морфофункциональных особенностей наследственных ОН имеет большую значимость для своевременной дифференциальной диагностики среди ОН иного генеза [27, 26, 134, 161, 156].

Наследственный характер заболевания часто не представляется возможным подтвердить, так как реконструкция расширенных родословных у пациентов зачастую затруднена. Это приводит к тому, что существенная доля наследственных ОН представлен спорадическими случаями [102, 44]. Это связано с некоторыми особенностями наследственных заболеваний, которые проявляются неполной пенетрантностью, в результате чего доля лиц, у которых обнаруживается проявление мутантного гена среди всех лиц, унаследовавших этот ген, значительно варьирует [111, 60, 54, 97]. Наследственной ОН свойственна также вариабельная экспрессия, характеризующаяся тем, что степень выраженности клинических проявлений гена широко варьирует от субклинических изменений функций зрения до полной слепоты.

Таким образом, особенности наследственных ОН часто приводят к сложностям в распознавании и диагностировании этих заболеваний. Традиционно, их выявление основывалось на обнаружении классических симптомов и семейного анамнеза, но возможность проведения генетического анализа в настоящее время позволяет диагностировать наследственные ОН и в отсутствии явных наследственных факторов, а также в случаях с необычной клинической симптоматикой. В результате клинические фенотипы каждого заболевания могут расшириться, что позволит легче признавать необычные клинические случаи.

Вместе с тем наследственная ОН является генетически гетерогенным

заболеванием. В настоящее время признано более 12 первичных, связанных

с НОНЛ, а также большое число условно патогенных мутаций мтДНК,

патогенность которых неокончательно доказана в силу единичных случаев

8

наблюдения [66, 126]. Однако в практической медицине проводится диагностика трех наиболее частых мутаций в нуклеотидных позициях 3460А, 11778А и 14484С мтДНК, а исследования спектра других патогенных мутаций в популяциях России носят единичный характер.

АДОН связывают с мутациями в яДНК. В настоящее время известно более 230 мутаций гена ОРА1, описаны также мутации гена ОРАЗ [50, 145, 149, 57]. Анализ мутаций, проведенный на основе обследования большого числа больных АДОН, проживающих в Западной Европе, выявил «горячие» участки гена ОРА1 и определил, что 57% всех мутаций в гене сосредоточены в 8, 15, 27 экзонах, а также с меньшей частотой в 14, 16, 18, 28 экзонах гена ОРА1 [55]. Сегодня выявлены и генетически изучены многочисленные семьи с АДОН среди различных этнических групп в Европе, Северной Америке, Австралии и Азии. К сожалению, в популяциях России подобные исследования не проводились.

Вместе с тем исследование всей мтДНК и яДНК для поиска более редких мутаций является длительной и дорогостоящей процедурой, которая в настоящее время в РФ осуществляется в единичных случаях, в основном, в научных целях. Это приводит к тому, что офтальмологи подчас сталкиваются с типичной клинической картиной митохондриальной наследственной ОН, соответствующей НОНЛ или АДОН, но не подтвержденной генетическим анализом [14].

Наследственные ОН относятся к группе митохондриальных заболеваний, связаны не только с генетическими, но и биохимическими нарушениями в митохондриях. Именно поэтому изучение функций митохондрий на клеточном уровне при такой патологии является важной частью исследования.

Разработка быстрых и точных методов цитологической, молекулярной и клинической диагностики митохондриальной ОН даст возможность своевременного назначения специфической энерготропной терапии, показанной при данной группе заболеваний [52].

С практической точки зрения установление первичного молекулярно-генетического дефекта позволяет точно определить тип наследования и в ряде случаев прогноз по заболеванию.

Все вышесказанное определяет актуальность настоящей работы, ее цель и задачи.

Целью настоящей работы является клинический, молекулярно-генетический и цитологический анализ бинокулярных оптических нейропатий для выявления наследственной природы заболеваний.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Сформировать выборку пациентов с двусторонней патологией зрительного нерва, клиническая картина которой соответствует наследственным ОН.

2. Провести молекулярно-генетический анализ ДНК пациентов с клиническим диагнозом НОНЛ и АДОН для выявления первичных мутаций митохондриальной ДНК и наиболее часто встречающихся мутаций ядерной ДНК.

3. Изучить клинические особенности и морфофункциональные характеристики генетически верифицированных наследственных ОН на основании использования современных высокотехнологичных методов диагностики.

4. Изучить мембранный потенциал митохондрий в фибробластах кожи пациентов с генетически верифицированными и неверифицированными наследственными ОН, а также здоровых людей.

5. Создать алгоритм диагностики наследственных ОН.

Научная новизна

1. Впервые для больных с наследственной ОН, проживающих на территории РФ, проведено молекулярно-генетическое исследование наиболее часто встречающихся мутаций ядерной ДНК, а также первичных мутаций митохондриальной ДНК. В результате работы впервые выявлена мутация яДНК, ответственная за развитие АДОН, ранее не описанная в литературе (патент РФ на изобретение №2491350).

2. Впервые с помощью спектрального ретинотомографа определены информативные морфометрические изменения макулярной зоны и перипапиллярного СНВС, характерные для НОНЛ (патент РФ на изобретение №2513596).

3. Впервые в России создана коллекция линии фибробластов пациентов с НОНЛ и АДОН. Это позволит в течение длительного времени исследовать патогенетические механизмы митохондриальных заболеваний зрительного нерва и изучать новые терапевтические подходы.

4. Впервые предложена методика дифференциальной диагностики митохондриальных заболеваний зрительного нерва путем изучения мембранного потенциала митохондрий в фибробластах кожи пациентов.

Практическая значимость

1. Определены особенности течения, клинической картины наследственных ОН, которые могут помочь практикующим врачам заподозрить заболевания, сократить сроки обследования, повысить точность и уровень диагностики.

2. Структурные изменения, выявленные с помощью ОКТ - истончение

внутренних слоев сетчатки в макулярной зоне в сочетании с

увеличением толщины перипапиллярного СНВС в острой стадии

11

НОНЛ, а также последовательное развитие выраженных атрофических изменений в центральной зоне сетчатки и лишь отсрочено в перипапиллярной зоне, дают возможность заподозрить наследственную этиологию ОН среди ОН иной этиологии еще до проведения генетического исследования, а также обосновать клинический диагноз НОНЛ в случаях заболеваний с редкими, не исследуемыми мутациями мтДНК.

3. Проведенное молекулярно-генетическое исследование выявило новую мутацию яДНК с.285(Ме1Т (р.95СЮ1у>01и), которая позволяет генетически верифицировать АДОН.

4. Предложенная методика изучения мембранного потенциала митохондрий в фибробластах кожи пациентов может быть использована для дифференциальной диагностики митохондриальных заболеваний зрительного нерва.

5. Разработан алгоритм современной диагностики наследственных ОН, включающий морфофункциональные методы оценки состояния внутренних слоев сетчатки и зрительного нерва, молекулярно-генетическое и цитологическое исследование.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клиническая картина наследственных ОН, несмотря на специфичность проявлений, характеризуется особенностями течения, возрастом манифестации заболевания, низкими показателями отягощенности наследственного анамнеза по АЗН.

2. В клиническом течении возможно частичное восстановление остроты зрения, которое во всех случаях сочеталось с периметрическими, электрофизиологическими, структурными изменениями внутренних слоев сетчатки и зрительного нерва, менее выраженными, чем у пациентов со стабильно низкой остротой зрения.

3. Большое разнообразие мутаций в митохондриальном и ядерном геноме, затрудняет поиск патологических изменений у пациентов с наследственной ОН.

4. Выявлена новая мутация яДНК, ответственная за развитие АДОН, которая позволяет определить этиологию заболевания.

5. Алгоритм развития изменений ОКТ при НОНЛ, является специфичным для данного заболевания и позволяет дифференцировать НОНЛ с ОН другой этиологии.

6. Методика изучения мембранного потенциала митохондрий в фибробластах кожи пациентов, позволяет дифференцировать митохондриальные ОН и при выявлении митохондриальной патологии у пациентов с неверифицированным генетическим дефектом рекомендовать расширенный поиск мутаций яДНК и мтДНК.

Апробация результатов исследования

Основные положения работы доложены на: III Российской конференции с международным участием «Проблемы нарушения клеточной энергетики (Митохондриальная патология)» (Москва, 2012); XVIII Международном офтальмологическом конгрессе "Белые ночи" (Санкт-Петербург, 2012); XIII Научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии» (Москва, 2012); XIV Научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии» (Москва, 2013); на научно-практической конференции «Федоровские чтения - 2013» (Москва, 2013); VIII Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2013); XV Научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии» (Москва, 2014); заседании проблемной комиссии ФГБУ «НИИ ГБ» РАМН от 16 июня 2014г.

Реализация результатов работы

Полученные результаты исследования внедрены и применяются в работе ФГБУ «НИИ глазных болезней» РАМН, в работе ФГБУ «МГНЦ» РАМН.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 10 печатных работ, из них 3 в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, определенных Высшей аттестационной комиссией. Получен патент РФ на изобретение №2491350 от 27.08.2013 «Способ диагностики аутосомно-доминантной оптической нейропатии». Получен патент РФ на изобретение №2513596 от 20.04.2014 «Способ диагностики наследственной оптической нейропатии Лебера».

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 161 источник, из них 13 отечественных и 148 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 33 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.0бщая характеристика наследственных оптических нейропатий

Наследственные оптические нейропатии (ОН) — группа генетически гетерогенных заболеваний, приводящих к поражению ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и их аксонов, составляющих зрительный нерв. Наследственные ОН встречаются с частотой 1 на 10000 населения и являются важной причиной двустороннего поражения зрительного нерва и снижения зрительных функций [99, 131, 159].

Наследственные заболевания зрительного нерва классифицируют в зависимости от типа их наследования, выделяя четыре основные группы: аутосомно-доминантные, митохондриальные, аутосомно-рецессивные и X-сцепленные ОН [159]. Возможность генетического анализа и выявления мутаций митохондриальной и ядерной ДНК в настоящее время позволяет систематизировать заболевания, используя более детализированную молекулярно-генетическую классификацию наследственных ОН.

Наследственные ОН относятся к группе митохондриальных заболеваний и характеризуются нарушением функций митохондрий в результате повреждения электронтранспортной цепи митохондрий и снижения уровня окислительного фосфорилирования. Вследствие этого уменьшается продукция АТФ - основного источника клеточной энергии, что приводит к гибели ГКС и их аксонов.

В связи с общими патофизиологическими изменениями все

наследственные ОН характеризуются несколькими идентичными

клиническими симптомами: двусторонним симметричным снижением

остроты зрения с образованием центральной или центроцекальной скотомы,

дисхроматопсией, атрофией зрительного нерва (АЗН) с преимущественным

истончением волокон папилломакулярного пучка. Тем не менее, эти

заболевания различаются по характеру потери зрения, степени АЗН, течению

заболевания и обратимости зрительных функций [106, 78]. Эта патология

15

зрительного нерва может протекать как изолированная форма ОН или быть частью сложного синдромного заболевания.

Среди всех наследственных ОН наиболее часто встречаются АДОН, возникающая в результате мутаций в яДНК, и HOHJI, связанная с мутациями в мтДНК.

1.2. Клиническая и молекулярно-генетнческая характеристика наследственных ОН

1.2.1. Клиническая и молекулярно-генетнческая характеристика аутосомно-доминантной оптической нейропатии. Пенетрантность и экспрессивность гена

Аутосомно-доминантная оптическая нейропатия (АДОН) наследственное заболевание зрительного нерва, которое передается от. одного из родителей и встречается у мужчин и женщин с одинаковой частотой 1:12000 - 1:50000 [93, 147, 82] населения. В литературе употребляют различные синонимы этой патологии: аутосомно-доминантная оптическая нейропатия, аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва, ювенильная атрофия зрительного нерва, болезнь Кьера, АЗН тип 1.

Впервые клинически заболевание было описано Frederick Batten в 1896 году в одной британской семье [29]. Позднее, в 1959 году датский офтальмолог Poul Kjer представил клинические характеристики и особенности АДОН на примере 19 семей из Дании [83]. Но только в 2000 году идентифицированы мутации гена ОРА1 яДНК, ответственные за АДОН [50,145, 57].

В настоящее время известно более 200 мутаций гена ОРА1 (3q28-q29),

кодирующего белок внутренней мембраны митохондрий [149,65]. Однако по

данным литературы, эти изменения удается обнаружить у 32-89% пациентов

с АДОН. Такой разброс связан, отчасти, с различными клиническими

критериями, используемыми для отбора пациентов [147, 145, 157]. С другой

стороны, значительная доля отрицательных результатов при исследовании

16

точечных мутаций гена ОРА1 подтверждает, что АД ОН — генетически гетерогенное заболевание. В настоящее время идентифицированы мутации гена ОРАЗ (19ql3.2-13.2), ответственные за развитие А ДОН в сочетании с врожденной катарактой. Однако доля выявленных мутаций в этом гене среди больных невелика и составляет около 3% случаев [55]. Другие локусы для этого заболевания - это ОРА4 (8ql2.2-ql2.3) [79] и ОРА5 (22ql2.1-ql3.1) [25], но гены в них еще неизвестны. Описаны также альтернативные типы генетических дефектов, например, крупные структурные перестройки -делеции нескольких экзонов и даже всей кодирующей области гена ОРА1, встречающиеся в 10% случаев [19, 57], которые не могут быть зарегистрированы в гетерозиготном состоянии с помощью секвенирования.

Для АДОН характерно двустороннее и симметричное постепенное безболезненное снижение остроты зрения, начало которого в большинстве случаев выявляют в первые два десятилетия жизни, в среднем в 6-10 лет [72]. По сравнению с HOHJI при АДОН отмечают умеренное снижение показателей визометрии, около 25% пациентов сохраняют высокие зрительные функции [64, 84]. В таких случаях заболевание часто является незаметным для пациента, бессимптомным и идентифицируется как наличие двусторонней ОН только в случае тщательного обследования у офтальмолога. АДОН свойственна широкая внутри - и межсемейная вариабельность тяжести заболевания с разбросом показателей остроты зрения от 1,0 до движения руки у лица. У части пациентов умеренная потеря остроты зрения стабилизируется в юности, однако у 50-75% пациентов отмечено медленное прогрессирование заболевания в течение всей жизни с развитием в половине случаев практической слепоты (острота зрения 0,1 и ниже) [56, 158,38].

Мутации, выявленные в гене ОРА1 у пациентов с различной клинической картиной, позволили расширить спектр вариантов начала и течения заболевания, включая тяжелые формы врожденной ОН [28], ОН с

острым началом заболевания, подобным HOHJI [103], ОН с поздним началом [115] и ОН с самопроизвольным восстановлением остроты зрения [48].

У большинства пациентов с АДОН выявляют нарушение цветового зрения в виде генерализованной дисхроматопсии и только в 10 % случаев отмечают тританопию - частичную цветовую слепоту, характеризующуюся отсутствием цветовых ощущений в сине-фиолетовой области спектра, которую ранее считали патогномоничной особенностью этой ОН [31].

В связи с преимущественным поражением папилломакулярного пучка зрительного нерва типичным признаком АДОН является изменение поля зрения в виде центроцекальных, центральных, реже парацентральных скотом с сохранением периферических границ поля зрения [107, 69]. Как и при HOHJI в отличие от ОН другой этиологии, при АДОН сохраняются живые реакции зрачка на свет вследствие относительной сохранности ретино-тектальных волокон [37].

Осмотр глазного дна выявляет диффузную бледность или деколорацию височной половины диска зрительного нерва (ДЗН), офтальмоскопически плохо дифференцируемую в субклинических случаях заболевания. По данным Cohn A.C. и соавт., 2007, у одной трети пациентов с АДОН ДЗН не имеет видимых изменений [47]. В некоторых случаях наблюдается глубокая расширенная экскавация, более 0,5 по отношению к диаметру ДЗН, перипапиллярная атрофия, что приводит к необходимости дифференциальной диагностики с нормотензивной глаукомой и другими ОН [157, 5].

До 20% пациентов с АДОН, связанной с мутациями гена ОРА1, могут иметь синдромальную форму заболевания, так называемую АДОН+, что характеризует патологию гена ОРА1 как мультисистемную болезнь [137].

Самым частым внеглазным проявлением АДОН+ является

нейросенсорная глухота, которая обычно манифестирует на втором и

третьем десятилетии жизни. Другие неврологические нарушения — атаксия,

миопатия, периферическая нейропатия и хроническая прогрессирующая

18

наружная офтальмоплегия, могут возникать у пациентов после 30-ти лет по мере прогрессирования заболевания. Некоторые пациенты с АДОН+ могут иметь клинические проявления, трудно дифференцируемые с другими нейродегенеративными заболеваниями, такими как рассеянный склероз, наследственная спастическая параплегия, наследственная

спиноцеребеллярная дегенерация [138, 151].

Несмотря на то, что заболевание имеет наследственную природу, часто оно представлено спорадическими случаями. Так Ferré М., Bonneau D. и соавт. выявили, что из 309 пациентов с АД ОН 44% не имели родственников с АЗН [55]. Подобные результаты обусловлены неполной пенетрантностью заболевания, в результате чего доля лиц, у которых обнаруживают проявление мутантного гена среди всех лиц, унаследовавших этот ген, значительно варьирует. Пенетрантность при А ДОН варьирует от 43% (3 больных из 7 членов семьи) и 62% (8 из 13) при исследовании 2 семей [147] до 82,5% (130 из 157) и 90% (27 из 30) при исследовании 17 и 10 семей соответственно [47] . Неполная пенетрантность обусловлена, по-видимому, генетическими и экологическими факторами. Это подтверждает необходимость изучения известных мутаций при АДОН в случаях двусторонней АЗН даже без выявленного семейного анамнеза.

АДОН свойственна также вариабельная экспрессивность, характеризующаяся тем, что степень выраженности клинических проявлений гена широко варьирует от субклинических изменений функций зрения до полной слепоты. Поэтому родственники, имеющие незначительные нарушения зрительных функций, могут не знать об имеющейся патологии зрительного нерва. Причиной различной выраженности симптомов аутосомно-доминантных заболеваний могут быть как генетическая среда, т.е. другие гены организма, так и факторы внешней среды [1].

1.2.2. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика наследственной оптической нейропатии Лебера. Феномен гетероплазмии

Наследственная оптическая нейропатия Лебера (НОНЛ) наследственное заболевание зрительного нерва, которое передается по материнской линии и встречается с частотой 1:31000 - 1:50000 населения [121, 139]. В литературе можно встретить несколько синонимов заболевания: оптическая атрофия Лебера, атрофия зрительного нерва Лебера, синдром Лебера.

Заболевание впервые было описано в 1871 году немецким офтальмологом Теодором Лебером, который сообщил о клинических особенностях потери зрения на примере 15 пациентов из 4 семей [67, 80]. Дальнейшие клинические исследования выявили существенные особенности НОНЛ, включая материнскую передачу заболевания, преимущественное поражение мужчин. Неменделевский митохондриальный тип наследования был полностью объяснен в 1988 Wallace D.C. и соавторами, идентифицировавшими первую точковую мутацию мтДНК - G11778А в гене ND4 [155]. Вскоре были обнаружены еще две мутации — G3460A в гене ND1 и Т14484С в гене ND6 [39, 71, 95, 98, 40, 117]. Эти точковые мутации мтДНК являются первичными, не сочетаются друг с другом, не встречаются у здоровых людей и обуславливают развитие НОНЛ в 90-95% всех случаев. Самая распространенная мутация в Северной Европе, Австралии, на Дальнем Востоке - m.ll778G>A [96, 102] во Франции, Канаде - ш.14484Т>С (87 % случаев).

В России наиболее часто встречается мутация m.ll778G>A [4], которая по данным Повалко Н.Б. составляет 77,3% случаев, на втором месте находится мутация m.3460G>A - 15,9%, наиболее редкой является мутация ш.14484Т>С - 6,8 % [8].

В настоящее время известно еще около 10 первичных, но более

редких мутаций (m.3635G>A, m.3733G>A, m.4171C>A, т.10663Т>С,

m.l4459G>A, m.l4482C>A, m.l4482C>G, m.l4495A>G, m.l4568C>T), a

20

также большое число условно патогенных мутаций мтДНК, патогенность которых в настоящее время неокончательно доказана в силу единичных случаев наблюдения [66, 126].

Заболевание передается по материнской линии и развивается преимущественно у лиц мужского пола. В связи с неполной пенетрантностью HOHJI развивается у 50-60% мужчин и 8-32% женщин в течение их жизни [111,60, 54, 97].

Описываемые в литературе случаи HOHJI представляют собой как обширные родословные с большим числом больных и подтвержденной материнской передачей заболевания, так и единичные, спорадические случаи АЗН без указания на положительный семейный анамнез [102,44]. Данные относительной частоты спорадических случаев в большой степени противоречивы. Согласно Newman N. (1991), 57,1% семей с мутацией m.ll778G>A имели неотягощенный наследственный анамнез. В других исследованиях, доля спорадических случаев достигает 90% [102, 141]. Тем не менее, Маскеу D. и Chan С. в 1996 году представили результаты [96], согласно которым, доля спорадических случаев двусторонней АЗН, вызванных первичными мутациями, составляет 8% - 10% от общего числа больных. Вместе с тем в литературе встречаются сообщения о мутациях de novo, в частности m.3460G> А и т.14484Т> С, но эти описания редки [99, 33]. Чаще всего случаи НОНЛ рассматривают как спорадические, вероятно, из-за трудностей получения информации о родственниках пациентов и их заболеваниях.

Неполная пенетрантность НОНЛ свидетельствует о том, что наличие первичных мутаций является необходимым, но недостаточным условием развития заболевания, вторичные факторы явно модулируют риск развития потери зрения. Среди факторов, оказывающих влияние на пенетрантность и развитие болезни, многие авторы называют вероятные изменения в митохондриальном и ядерном геномах, гормональные, экологические факторы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ханакова, Наталья Алексеевна, 2014 год

Список литературы

1. Гинтер Е.К. Медицинская генетика, 2003. - С.447.

2. Елисеева Н.М., Серова Н.К., Шифрин М.А. Застойные диски зрительных нервов: особенности клинического течения при объемных образованиях головного мозга // Вестник офтальмолоогии. — 2009. — N.1.-C. 49-51.

3. Жаданов С.И. Поиск и идентификация митохондриальных мутаций, ассоциированных с наследственной атрофией зрительных нервов (болезнь Лебера): Автореф. дис. ... канд.биол.наук. — Новосибирск, 2001.

4. Лузиков В.Н. Принципы контроля за формированием структур, осуществляющих дыхательные функции митохондрий. // Успехи биологической химии. — 2009. — том 49. — С. 77 — 106.

5. Мосин И.М., Неудахина Е.А., Корх Н.Л., Яркина О.С., Ярославцева Е.В. Результаты оптической когерентной томографии при прогрессирующих колбочковых и колбочко-палочковых дистрофиях у детей // РМЖ. Клиническая офтальмология. - 2011. - N.1 (12). -С.27-31.

6. Мосин КМ. Наследственная оптическая нейропатия Лебера // Вестник офтальмологии. - 2001. — N.2. — С.48 — 51.

7. Мосин И.М., Славинская Н.В., Балаян И.Г., Неудахина Е.А., Селин Д.С. Нейропатия, обусловленная друзами зрительного нерва, у детей // Российская педиатрическая офтальмология. -2009. -N.2. - С.14 — 16.

8. Повалко Н.Б. Атрофия зрительных нервов Лебера: молекулярно-генетический и клинический анализ у российских больных: Автореф. дис. ... канд.мед.наук. -М., 2006.

9. Рабкин Е.Б. Полихроматические таблицы для исследования цветоощущения. — М., «Медицина», издание 9 — е, 1971.

10. Серова Н. К. и др. Клиническая нейроофтальмология. Нейрохирургические аспекты // Коллективная монография; под ред. Н. К. Серовой; Тверь, 2011.

11. Цыганкова П.Г Молекулярно-генетическая характеристика болезней дыхательной цепи митохондрий у детей: Автореф. дис. ... канд.биол.наук. - Москва, 2012.

12. Черноиваненко И.С. Исследование роли взаимодействия виментиновых промежуточных филаментов с митохондриями в мигрирующих клетках: Автореф. дис. ... канд.биол.наук. — Москва, 2012.

13. Шамшинова A.M. Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва. - М., «Медицина», 2001. — С. 510.

14. Abu-Amero К.К., Bosley Т.М. Mitochondrial abnormalities in patients with LHON-like optic neuropathies // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2006. — V.47. — P.4211-20.

15. Acaroglu G., Kansu Т., Dogulu C. Visual recovery patterns in children with Leber's hereditary optic neuropathy // Int Ophthalmol. - 2001. — V.24. - P.349 - 55.

16. Aggarwal D., Carelli V., Alfredo A Sadun Genotype—phenotype correlations in mitochondrial optic neuropathies // Expert Rev. Ophthalmol. - 2009. - V.4(4). - P.429^143.

17. Alberts B.D., Lewis J., Raff M, Roberts K., Watson J. D. Molecular biology of the cell. 4th ed. New York, Garland Science. - 2002.

18. Alexander C., Votruba M., Pesch U.E. OPA1, encoding a dynamin-related GTPase, is mutated in autosomal dominant optic atrophy linked to chromosome 3q28 // Nat.Genet. - 2000. - Vol.26. - P. 211-215.

19. Almind G.J., Gronskov K., Milea D., Larsen M., Brondum-Nielsen K., Ek J. Genomic deletions in OPA1 in Danish patients with autosomal dominant optic atrophy // BMC Med. Genet. - 2011. - Vol. 12. - P. 49.

20. Anikster Y., Kleta R., Shaag A., Gahl W.A., Elpeleg O. Type III 3-methylglutaconic aciduria (optic atrophy plus syndrome, or Costeff optic atrophy syndrome): identification of the OP A3 gene and its founder mutation in Iraqi Jews // Am. J. Hum. Genet. - 2001. - Vol. 69. - P. 12181224.

21. Assink J.J., Tijmes N.T., ten Brink J.B., Oostra R.J., Riemslag F.C., de Jong P. T., Bergen A. A. A gene for X-linked optic atrophy is closely linked to the Xpl 1.4-Xpl 1.2 region of the X chromosome // Am. J. Hum. Genet. -1997.-Vol. 61.-P. 934-939.

22. Balayre S., Gicquel J.J., Mercie M., Dighiero P.. Childhood Leber's hereditary optic neuropathy. A case of a 6-year-old girl with loss vision // JFr Ophthalmol. - 2003.-Vol. 26(10). - P. 1063-6.

23. Baracca A., Solaini G., Sgarbi G., Lenaz G., Baruzzi A., Anthony H. V. Schapira; Martinuzzi A., Carelli V. Severe Impairment of Complex I— Driven Adenosine Triphosphate Synthesis in Leber Hereditary Optic Neuropathy Cybrids // Arch Neurol. - 2005. - Vol. 62. - P. - 730-736.

24. Barbet F., Gerber S., Hakiki S., Perrault /., Hanein S., Ducroq D., Tanguy G., DufierJ.L., Munnich A., Kaplan J., RozetJ.M. A first locus for isolated autosomal recessive optic atrophy (ROA1) maps to chromosome 8q21-q22 // Adv. Exp. Med. Biol. - 2006. - Vol. 572. - P. 21-27.

25. Barbet F., Hakiki S.f Orssaud G, Gerber S., Perrault /., Hanein S., Ducroq D., Dujier J.L., Munnich A., Kaplan J., Rozet J.M. A third locus for dominant optic atrophy on chromosome 22q // J. Med. Genet. - 2005. -Vol. 42.-P. el.

26. Barboni P., Carbonelli M., Savini G., Ramos Cdo. V., Carta A., Berezovsky A., Salomao S.R., Carelli V., Sadun A.A. Natural history of Leber's hereditary optic neuropathy: longitudinal analysis of the retinal nerve fiber layer by optical coherence tomography // Ophthalmology. -2010. - Vol.117,№3. - P.623-630.

27. Barboni P., Savini G., Valentino M.L., Montagna P., Cortelli P., De Negri A.M., Sadun F., Bianchi S., Longanesi L., Zanini M., de Vivo A., Carelli V. Retinal nerve fiber layer evaluation by optical coherence tomography in Leber's hereditary optic neuropathy // Ophthalmology. - 2005. -Vol.112,№1.-P.120-126.

28. Baris O., Delettre C., mati-Bonneau P., Surget M.O., Charlin J.F., Catier A., Derienx L., Guyomard J.L., Dollfus H., Jonveaux P., Ayuso C., Maumenee I., Lorenz B., Mohammed S., Tourmen Y., Bonneau D., Malthiery Y., Hamel C., Reynier P. Fourteen novel OPA1 mutations in autosomal dominant optic atrophy including two de novo mutations in sporadic optic atrophy // Hum. Mutat. - 2003. - Vol. 21. - P. 656.

29. Batten B. A family suffering from hereditary optic atrophy // Transactions of the Ophtalmological Society. - 1896. - Vol. 16. - P. 125.

30. Benard G., Faustin B., Passerieux E., Galinier A., Rocher C., Bellance N., Delage J.-P., Casteilla L., Letellier T., Rossignol R. Physiological diversity of mitochondrial oxidative phosphorylation // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2006. - Vol. 291. - P. 1172 -1182.

31. Berninger T.A., Jaeger W., Krastel H. Electrophysiology and colour perimetry in dominant infantile optic atrophy // Br J Ophthalmol. - 1991. -Vol. 75.-P. 49-52.

32. Besch D., Leo-Kottler B., Zrenner E., Wissinger B. Leber's hereditary optic neuropathy: clinical and molecular genetic findings in a patient with a new mutation in the ND6 gene // Graefes Archive for Clincial and Experimental Ophthalmology. - 1999.- Vol. 237 (9). - P. 745-752.

33. Biousse V., Brown M.D., Newman N.J., Allen J.C., Rosenfeld J., Meola G., Wallace D.C. De novo 14484 mitochondrial DNA mutation in monozygotic twins discordant for Leber's hereditary optic neuropathy // Neurology. - 1997. - Vol. 49. - P. 1136-1138.

34. Blakely E.L., de S.R., King A., Schwarzer V., Harrower T., Dawidek G.,

Turnbull D.M., Taylor R. W. LHON/MELAS overlap syndrome associated

129

with a mitochondrial MTND1 gene mutation // Eur. J. Hum. Genet. - 2005. -Vol. 13.-P. 623-627.

35. Bower S.P., Hawley I., Mackey D.A. Cardiac arrhythmia and Leber's hereditary optic neuropathy // Lancet. - 1992. - Vol. 339. - P. 1427-1428.

36. Brand M. D., Nichols D. G. Assessing mitochondrial dysfunction in cells // Biochemical Journal - 2011. Vol. 435. - P. - 297-312.

37. Bremner F.D., Tomlin E.A., Shallo-Hoffmann J., Votruba M., Smith S.E. The pupil in dominant optic atrophy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2001.-Vol. 42.-P. 675-678.

38. Brown J., Fingert J.H., Taylor C.M., Lake M., Sheffield V.C. and Stone, E.M. Clinical and genetic analysis of a family affected with dominant optic atrophy (OPA1) // Arch. Ophthalmol. - 1997. - Vol.115. - P. 95-99.

39. Brown M.D., Voljavec A.S., Lott M.T., TorroniA., YangC.C., Wallace D.C. Mitochondrial DNA complex I and III mutations associated with Leber's hereditary optic neuropathy // Genetics. - 1992. - Vol. 130. - P. 163-173.

40. Brown M.D., Wallace D.C. The spectrum of mitochondrial DNA mutation in Leber hereditary optic neuropathy // Clin. Neurosci. - 1994. - Vol. 2. -P. 138-145.

41. Carelli V., Valentino M., Liguori R. Leber's hereditary optic neuropathy (LHON/11778) with myoclonus: report of two cases // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. - 2001.- Vol.71. - P. 813—816.

42. Carroll J., Fearnley Ian M., Skehel J. Mark, Shannon Richard J., Hirst J, John E. Walker. Bovine Complex I Is a Complex of 45 Different Subunits //J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281. -P.32724-32727.

43. Carroll W.M., Mastaglia F.L. Leber's optic neuropathy: a clinical and visual evoked potential study of affected and asymptomatic members of a six generation family // Brain. - 1979. - Vol. 102. - P. 559-580.

44. Chan C., Mackey D.A., Byrne E. Sporadic Leber hereditary optic neuropathy in Australia and New Zeland // Austrahan & New Zeland Journal of Ophthalmology - 1996. - Vol. 24. (1). - P. 7-14.

45. Chevrollier A., Guillet V., Loiseau D., Gueguen N., de Crescenzo M.A., Verny C., Ferre M., Dollfus H., Odent S., Milea D., Goizet C., Amati-Bonneau P., Procaccio V., Bonneau D., Reynier P. Hereditary Optic Neuropathies Share a Common Mitochondrial Coupling Defect // Ann. Neurol. - 2008. - Vol. 63. - P.- 794-798.

46. Ciccone S., Maiani E., Bellusci G., Diederich M., Gonfloni S. Parkinson's disease: a complex interplay of mitochondrial DNA alterations and oxidative stress // Int. J. Mol. Sei. - 2013. - Vol. 14. - P. - 2388-2409.

47. Cohn A.C., Toomes C., Potter C., Towns K.V., Hewitt A.W., Inglehearn C.F., Craig J.E., Mackey D.A. Autosomal dominant optic atrophy: penetrance and expressivity in patients with OPA1 mutations // Am. J. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 143. - P. 656-662.

48. Cornille K, Milea D., mati-Bonneau P., Procaccio V., Zazoun L., Guillet V., El A.G., Delettre C., Gueguen N., Loiseau D., Muller A., Ferre M., Chevrollier A., Wallace D.C., Bonneau D., Hamel G, Reynier P., Lenaers G. Reversible optic neuropathy with OPA1 exon 5b mutation // Ann. Neurol. - 2008. - Vol. 63. - P. 667-671.

49. Cree L.M., Samuels D.C., de Sousa Lopes S.C., Rajasimha H.K., Wonnapinij P., Mann J.R., Dahl H.H., Chinnery P.F. A reduction of mitochondrial DNA molecules during embryogenesis explains the rapid segregation of genotypes // Nat. Genet. - 2008. - Vol. 40. - P. - 249254.

50. Delettre C, Lenaers G., Griffoin J.M., Gigarel N., Lorenzo C., Belenguer P., Pelloquin L., Grosgeorge J., Turc-Carel G, Perret E., starie-Dequeker G, Lasquellec L., Arnaud B., Ducommun B., Kaplan J., Hamel C.P. Nuclear gene OPA1, encoding a mitochondrial dynamin-related protein, is mutated in dominant optic atrophy // Nat. Genet. - 2000. - Vol. 26. - P. 207-210.

51. Duchen M.-R. Mitochondria in health and disease: perspectives on a new mitochondrial biology // Molecular Aspects of Medicine. - 2004. — Vol. 25.-P. 365-451.

52. Enns G.M., Kinsman S.L., Perlman S.L., Spicer KM., Abdenur J.E., Cohen B.H.,Amagata A., Barnes A.,Kheifets V., Shrader W.D.,Thoolen M., Blankenberg F., Miller G. Initial experience in the treatment of inherited mitochondrial disease with EPI-743 // Mol Genet Metab. - 2012. - V.105.-P.91-102.

53. Farrar G.J., Chadderton N., Kenna P.F., Millington-Ward S. Mitochondrial disorders: aetiologies, models systems, and candidate therapies // Institute of Genetics, School of Genetics & Microbiology, Trinity College Dublin, Dublin 2, Ireland

54. Feng X., Pu W., Gao D. Diagnostic and differential diagnostic potential of mitochondrial DNA assessment in patients with Leber's hereditary optic neuropathy // Chung Hua Yen Ko Tsa Chih - 2001. - Vol. 37. - P. 174— 177

55. Ferre M., Bonneau D., Milea D., Chevrollier A., Verny C., Dollfus H., Ayuso C., Defoort S., Vignal C., Zanlonghi X., Charlin J.F., Kaplan J., Odent S., Hamel C.P., Procaccio V., Reynier P., mati-Bonneau P. Molecular screening of 980 cases of suspected hereditary optic neuropathy with a report on 77 novel OPA1 mutations // Hum. Mutat. - 2009. - Vol. 30. - P. 692-705.

56. Fraser J.A., Biousse V., Newman N.J. The neuro-ophthalmology of mitochondrial disease // Surv. Ophthalmol. - 2010. - Vol. 55. - P. 299-334.

57. Fuhrmann N., Alavi M. V., Bitoun P., Woernle S., Auburger G., Leo-Kottler B., Yu-Wai-Man P., Chinnery P., Wissinger B. Genomic rearrangements in OPA1 are frequent in patients with autosomal dominant optic atrophy // J Med Genet. - 2009. - Vol.46(2). P. 136-44

58. Gallus G., Cardaioli E., Rufa A., Collura M., Da Pozzo P., Pretegiani E.,

Tumino M., Pavone L., Federico A. High frequency of OPA1 mutations

132

causing high ADOA prevalence in south-eastern Sicily, Italy // Clin. Genet. - Clin Genet. 2012 Sep;82(3):277-82.

59. Hanein S., Perrault I., Roche O., Gerber S., Khadom N., Rio M., Boddaert N., Jean-Pierre M., Brahimi N., Serre V., Chretien D., Delphin N., Fares-Taie L., Lachheb S., Rotig A., Meire F., Munnich A., Dufier J.L., Kaplan J., Rozet J.M. TMEM126A, encoding a mitochondrial protein, is mutated in autosomal-recessive nonsyndromic optic atrophy // Am. J. Hum. Genet. - 2009. - Vol. 84. - P. 493-498.

60. Harding A., Sweeney M., Govan G., Riordan-Eva P. Pedigree analysis in Leber hereditary optic neuropathy families with a pathogenic mtDNA mutation. Amer. J. Hum. Genet. 1995, v. 57, p. 77—86

61. Harding A.E., Riordan-Eva P., Govan G.G. Mitochondrial DNA diseases: genotype and phenotype in Leber's hereditary optic neuropathy // Muscle Nerve. - 1995. - Vol. 3. - P. 82-84.

62. Hauser D.N., Hastings T.G. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in Parkinson's disease and monogenic parkinsonism // Neurobiol. Dis. -2013.-Vol. 51.-P. - 35-42.

63. Henze K.,Mwtin W. Essence of mitochondria // Nature. — 2003. - Vol.426. -P. 127-128.

64. Hoyt C.S. Autosomal dominant optic atrophy. A spectrum of disability // Ophthalmology. - 1980. - Vol. 87. - P. 245-251.

65. http://lbbma.univ-angers.fr/lbbma.php?id=21 &type=s

66. http://www.mitomap.org/bin/view.pl/MITOMAP/MutationsLHON

67. Huoponen K, Schurr T.G., Chen Y., Wallace D.C. Mitochondrial DNA variation in an aboriginal Australian population: evidence for genetic isolation and regional differentiation // Hum. Immunol. - 2001. - Vol. 62. -P. 954-969.

68. Ito Y., Nakamura M., Yamakoshi T., Lin J., Yatsuya H., Terasaki H. Reduction of inner retinal thickness in patients with autosomal dominant

optic atrophy associated with OPA1 mutations // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2007. -Vol.48. - P.4079-86.

69. Jacobson D.M., Stone E.M. Difficulty differentiating Leber's from dominant optic neuropathy in a patient with remote visual loss // J. Clin. Neuroophthalmol. - 1991. - Vol. 11. - P. 152-157.

70. Jensen P.K. Nerve deafness: optic nerve atrophy, and dementia: a new X-linked recessive syndrome? // Am. J. Med. Genet. - 1981. - Vol. 9. - P. 5560.

71. Johns D.R., Heher K.L., Miller N.R., Smith K.H. Leber's hereditary optic neuropathy. Clinical manifestations of the 14484 mutation // Arch. Ophthalmol. - 1993. - Vol. 111. - P. 495-498.

72. Johnston P.B., Gaster R.N., Smith V.C., Tripathi R.C. A clinico-pathological study of autosomal dominant optic atrophy // Am. J. Ophthalmol. - 1979. - Vol.88. - P. 868-875.

73. KarunadharmaP.P., Nordgaard C.L., Olsen T.W., Ferrington D.A. MitochondrialDNA damage as a potential mechanism for age - relate d macular degeneration // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2010. — Vol. 51. -P.-5470-5479.

74. Katz B.J., Zhao Y., Warner J.E., Tong Z., Yang Z., Zhang K. A family with X-linked optic atrophy linked to the OPA2 locus Xpl 1.4-Xpl 1.2 // Am. J. Med. Genet. A. - 2006. - Vol. 140. - P. 2207-2211.

75. Kawasaki A., Herbst K, Sander B., Milea D. Selective wavelength pupillometry in Leber hereditary optic neuropathy // Clin. Experiment Ophthalmol. - 2010. - Vol. 38. - P. 322-324.

76. Kellar-WoodH., Robertson N., Govan G.G., Compston D.A., Harding A.E. Leber's hereditary optic neuropathy mitochondrial DNA mutations in multiple sclerosis // Ann Neurol. - 1994. - Vol. 36. - P. 109-112.

77. Kerr D.S. Review of clinical trials for mitochondrial disorders: 19972012// Neurotherapeutics. -2013.-V.10.-P.307-19.

78. Kerrison J.B. Hereditary optic neuropathies // Ophthalmol Clin North Am. - 2001. - Vol.14.-P.99-107.

79. Kerrison J.B., Arnould V.J., Ferraz Sallum J.M., Vagefi M.R., Barmada M.M., Li Y., Zhu D., Maumenee I.H. Genetic heterogeneity of dominant optic atrophy, Kjer type: Identification of a second locus on chromosome 18ql2.2-12.3 // Arch. Ophthalmol. - 1999. - Vol. 117. - P. 805-810.

80. Kerrison J.B., Newman N.J. Clinical spectrum of Leber's hereditary optic neuropathy // Clin. Neurosci. - 1997. - Vol. 4. - P. 295-301.

81. Kirkman M.A., Yu-Wai-Man P., Korsten A., Leonhardt M., Dimitriadis K., De C., I, Klopstock T., Chinnery P.F. Gene-environment interactions in Leber hereditary optic neuropathy // Brain. - 2009. - Vol. 132. - P. 23172326.

82. Kjer B., Eiberg H., Kjer P., Rosenberg T. Dominant optic atrophy mapped to chromosome 3q. II. Clinical and epidemiological aspects I I Acta Ophthalmol. Scand. - 1996. - Vol.74. - P. 3-7.

83. Kjer P. Infantile optic atrophy with dominant mode of inheritance: a clinical and genetic study of 19 Danish families // Acta. Ophthalmol. Suppl. - 1959. - Vol. 164. - P. 1-147.

84. Kline L.B., Glaser J.S. Dominant optic atrophy. The clinical profile // Arch. Ophthalmol. - 1979. - Vol. 97. - P. 1680-1686.

85. Koch-Henriksen N., Sorensen P.S. The changing demographic pattern of multiple sclerosis epidemiology // Lancet. Neurol. - 2010. - Vol. 9. - P. 520-532.

86. Korsten A., Irenaeus F.M. de Coo, Spruijt L., L. EllyA. de Wit Hubert J.M. Smeets, Sluiter W. Patients with Leber hereditary optic neuropathy fail to compensate impaired oxidative phosphorylation // Biochimica et Biophysica Acta. - 2010. - Vol.1797. - P.197-203.

87. Kumar A., Sandramouli S., Verma L., Tewari H.K, Khosla P.K. Ocular ethambutol toxicity: is it reversible? // J.Clin. Neuroophthalmol. — 1993. — V.13(l). -P.15-17.

88. La M.C., Achilli A., lommarini L., Barboni P., Pala M., Olivieri A., Zanna C., Vidoni S., Tonon C., Lodi R., Vetrugno R., Mostacci B., Liguori R., Carroccia R., Montagna P., Rugolo M., Torroni A., Carelli V. Rare mtDNA variants in Leber hereditary optic neuropathy families with recurrence of myoclonus // Neurology. - 2008. - Vol. 70. - P. 762-770.

89. Lardy H.A., Johnson D., McMurray W.C., Antibiotics as Tools for Metabolic Studies. I. A Survey of Toxic Antibiotics in Respiratory, Phosphorylative and Glycolytic Systems // Archives of biochemistry and biophysics. - 1958. - Vol. 78. - P. - 587-597.

90. Larsson N.-G. Andersen O., Holme E., Oldfors A., Wahlstrom J. Leber's hereditary optic neuropathy and complex I deficiency in muscle // Ann. Neurol. - 1991. - Vol. 30. - P. - 701-708.

91. Lee E.J., Kim S.J., Choung H.K., Kim J.H., Yu Y.S. Incidence and clinical features of ethambutol-induced optic neuropathy in Korea // J. Neuroophthalmol. - 2008. - V.28(4). - P.269-277.

92. Lightowlers R.N., Chinnery P.F., Turnbull D.M., Mammalian mitochondrial genetics: heredity, heteroplasmy and disease // Trends Genet. —1997. — Vol.13. — P.450-455.

93. Lyle W.M. Genetic risks. A reference for eye care practitioners. - University

of Wateloo, 1990.-P.515.

94. Lysen J.C., Oliver C.P. Four generations of blindness // Bull. Dight. Inst.

Univ. Minn. - 1947. - P. 20-25.

95. Mackey D., Howell N. A variant of Leber hereditary optic neuropathy

characterized by recovery of vision and by an unusual mitochondrial genetic etiology // Am. J. Hum. Genet. - 1992. - Vol. 51. - P. 1218-1228.

96. Mackey D.A., Oostra R.J., Rosenberg T., Nikoskelainen E., Bronte-Stewart

J., Poulton J., Harding A.E., Govan G., Bolhuis P.A., Norby S. Primary pathogenic mtDNA mutations in multigeneration pedigrees with Leber hereditary optic neuropathy // Am. J. Hum. Genet. - 1996. - Vol. 59. - P. 481-485.

97. Macmillan C., Kirkham 71, Fu K. Pedigree analysis of French Canadian families with T14484C Leber's hereditary optic neuropathy // Neurology -1998. - Vol. 50. - P. 417—422.

98. Majander A., Huoponen K., Sctvontaus M.L., Nikoskelainen E., Wikstrom M. Electron transfer properties of NADH:ubiquinone reductase in the ND1/3460 and the ND4/11778 mutations of the Leber hereditary optic neuroretinopathy (LHON) // FEBS Lett. - 1991. - Vol. 292. - P. 289-292.

99. Man P. Y, Griffiths P. G., Brown D. T., Howell N., Turnbull D.M., Chinnery P.F. The epidemiology of Leber hereditary optic neuropathy in the North East of England // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 72. - P. 333-339.

100. Marcuello A., Martínez-Redondo D., Dahmani Y. Casajús JA, Ruiz-Pesini E.,Montoya J., López-Pérez M.J., Diez-Sánchez C. Human mitochondrial variants influence on oxygen consumption // Mitochondrion - 2009. - Vol. 9. - P. - 27-30.

101. Maresca A., Morgia C., Caporali L., Valentino M.L., Carelli V. The optic nerve: a "mito-window" on mitochondrial neurodegeneration // Mol. Cell. Neurosci. - 2012. - Vol. 55. - P.62-76.

102.Mashima Y., Yamada K., Wakakura M., Kigasawa K., Kudoh J., Shimizu N., Oguchi Y. Spectrum of pathogenic mitochondrial DNA mutations and clinical features in Japanese families with Leber's hereditary optic neuropathy // Curr. Eye Res. - 1998. - Vol. 17. - P. 403-408.

103. mati-Bonneau P., Milea D., Bonneau D., Chevrollier A., FerreM., Guillet V., Gueguen N., Loiseau D., de Crescenzo M.A., Verny C., Procaccio V, Lenaers G., Reynier P. OPA 1-associated disorders: phenotypes and pathophysiology // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2009. - Vol. 41. - P. 18551865.

104.McFarland R., Chinnery P.F., Blakely E.L., Schaefer A.M., Morris A.A., Foster S.M., Tuppen H.A., Ramesh V, Dormán P. J., Turnbull D.M., Taylor R. W. Homoplasmy, heteroplasmy, and mitochondrial dystonia // Neurology. - 2007. - Vol. 69. - P. 911-916.

105.Meyer E., Michaelides M., Tee L.J., Robson A.G., Rahman F., Pasha S., Luxon L.M., Moore A.T., Mäher E.R. Nonsense mutation in TMEM126A causing autosomal recessive optic atrophy and auditory neuropathy // Mol. Vis. - 2010. - Vol. 16. - P. 650-664.

106.Milea D., mati-Bonneau P., Reynier P., Bonneau D. Genetically determined optic neuropathies // Curr. Opin. Neurol. - 2010. - Vol. 23. - P. 24-28.

107. Milea D., Sander B., Wegener M., Jensen H., Kjer B., Jorgensen T.M., Lund-Andersen H., Larsen M. Axonal loss occurs early in dominant optic atrophy // Acta Ophthalmol. - 2010. - Vol. 88. - P. 342-346.

108. Mitchell P. A chemiosmotic molecular mechanism for proton-translocating adenosine triphosphatases // FEBS Lett. - 1974. - V.43. - P. 189-194

109. Möller H.U. Recessively inhereted, simple optic atrophy does it. exist? // Ophthalmic Paediatrics and Genetics. - 1992. - Vol. 13, N 1. - P. 31 -32.

110. Mona Al-Enezi, Hanan Al-Saleh, Murad Nasser. Mitochondrial Disorders with Significant Ophthalmic Manifestations // Middle East Journal of Ophthalmology. - 2008. - Vol. 15 (2). - P.81-86.

111.Newman N.J. Leber's hereditary optic neuropathy. New genetic considerations // Arch. Neurol. - 1993. - Vol. 50. - P. 540-548.

1 \2.Newman N.J., Torroni A., Brown M.D., Lott M.T., Fernandez M.M., Wallace D.C. Cuba Neuropathy Field Investigation Team. Epidemic neuropathy in Cuba not associated with mitochondrial DNA mutations found in Leber's hereditary optic neuropathy patients // Am.J. Ophthalmol.

- 1994. - V.l 18(2). -P.158-168.

113.Nikoskelainen E.K., Huoponen K., Juvonen V., Lamminen T., Nummelin K., Savontaus M.L. Ophthalmologic findings in Leber hereditary optic neuropathy, with special reference to mtDNA mutations // Ophthalmology.

- 1996. - Vol. 103. - P. 504-514.

114. Nikoskelainen E.K., Marttila R.J., Huoponen K., Juvonen V., Lamminen T., Sonninen P., Savontaus M.L. Leber's "plus": neurological abnormalities in patients with Leber's hereditary optic neuropathy // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1995. - Vol. 59. - P. 160-164.

115.Nochez Y., Arsene S., Gueguen N., Chevrollier A., Ferre M., Guillet V., Desquiret V., Toutain A., Bonneau D., Procaccio V., mati-Bonneau P., Pisella P.J., Reynier P. Acute and late-onset optic atrophy due to a novel OPA1 mutation leading to a mitochondrial coupling defect // Mol. Vis. -2009.-Vol. 15.-P. 598-608.

116. Palace J. Multiple sclerosis associated with Leber's Hereditary Optic Neuropathy // J. Neurol.Sci. - 2009. - Vol. 286. - P. 24-27.

1 Yl.Paulus W., Straube A., Bauer W., Harding A. Central nervous system involvement in Leber's optic neuropathy// J. Neurol. - 1993. - Vol. 240. -P. 251—253.

118. Payne B.A., Wilson I.J., Yu-Wai-Man P., Coxhead J., DeehanD., Horvath R., Taylor R.W., Samuels D.C., Santibanez-Koref M., Chinnery P.F. Universal heteroplasmy of human mitochondrial DNA // Hum. Mol. Genet. -2013.-Vol. 22.-P.384-390.

119. Pearce S., Nezich C.L., Spinazzola A. Mitochondrial diseases: Translation matters // Molecular and Cellular Neuroscience. - 2013. — Vol. 55. — P.I— 12.

120. Porcelli A.M., AngelinA., Ghelli A., Mariani E., Martinuzzi A. Carelli V., Petronilli V., Bernardi P., Rugolo M. Respiratory complex I dysfunction due to mitochondrial DNA mutations shifts the voltage threshold for opening of the permeability transition pore toward resting levels // J. Biol. Chem.- 2009.- Vol.284. - P.2045-2052.

YlX.Puomila A., Hamalainen P., Kivioja S., Savontaus M.L., Koivumaki S., Huoponen K., Nikoskelainen E. Epidemiology and penetrance of Leber hereditary optic neuropathy in Finland // Eur. J. Hum. Genet. - 2007. - Vol. 15.-P. 1079-1089.

\22.Riordart-Eva P., Harding A. Leber's hereditary optic neuropathy: the clinical relevance of different mitochondrial DNA mutations // J. Med. Genet. - 1995.- Vol.32. - P. 81-87.

123.Riordan-Eva P., Sanders M.D.,Govan G.G., Sweeney M.G.,Da Costa J., Harding A.E. The Clinical features of Leber's hereditary optic neuropathy defined by the presence of a pathogenic mitochondrial DNA mutation // Brain - 1995. - V.l 18. - P. 319-337.

124.Robinson B.H., Petrova-Benedict R., Buncic J.R., Wallace D.C. Nonviability of Cells with Oxidative Defects in Galactose Medium: A Screening Test for Affected Patient Fibroblasts // Biochemical medicine and metabolic biology - 1992. - Vol.48. - P. - 122-126.

125. Rosenberg R.N., Chutorian A. Familial opticoacoustic nerve degeneration and polyneuropathy //Neurology. - 1967. - Vol. 17. - P. 827-832.

126.Ruiz-Pesini E., Lott M.T., Procaccio V., Poole J.C., Brandon M.C., Mishmar D., Yi C., Kreuziger J., Baldi P., Wallace D.C. An enhanced MITOMAP with a global mtDNA mutational phylogeny // Nucleic. Acids Res. - 2007. - Vol. 35. - P.823-828.

127 .Russell C., Scaduto, Jr., Grotyohann L.W. Measurement of Mitochondrial Membrane Potential Using Fluorescent Rhodamine Derivatives // Biophysical Journal - 1999. - Vol.76. - P. - 469^177.

128. Russo A., Delcassi L., Marchina E., Semeraro F.. Correlation between visual acuity and OCT-measured retinal nerve fiber layer thickness in a family with ADOA and an OPA1 mutation // Ophthalmic Genet. — 2013. — Vol.34(l-2). P.69-74.

\29. Saada A. Mitochondria: Mitochondrial OXPHOS (dys) function ex vivo -The use of primary fibroblasts // Int J Biochem Cell Biol. - 2014. — Vol.48.-P.60-65.

130.Sanchez R.N., Smith A.J., Carelli V., Sadun A.A., Keltner J.L. Leber hereditary optic neuropathy possibly triggered by exposure to tire fire // J Neuroophthalmol. - 2006. - Vol. 26. - P. 268-272.

131 .Schaefer A.M., McFarland R., Blakely E.L., He L., Whittaker R.G., Taylor R.W., Chinnery P.F., Turnbull D.M. Prevalence of mitochondrial DNA disease in adults // Ann. Neurol. - 2008. - Vol. 63. - P. 35-39.

132. Schild A.M., Ristau T., Fricke J., Neugebauer A., Kirchhof B., Sadda S.R., Liakopoulos SDOCT thickness measurements of various retinal layers in patients with autosomal dominant optic atrophy due to OPA1 mutations // S.Biomed Res Int. - 2013.

133. Schmitt M. W., Kennedy S.R., Salka J. J., Foxa E.J., Hiattb J.B., Loeba L.A. Detection of ultra-rare mutations by next-generation sequencing // Proc. Natl. Acad. Sei. - 2012. - Vol. 109. - P. 14508- 14513.

134. Seo J.H., Hwang J.M., Park S.S. Comparison of retinal nerve fibre layers between 11778 and 14484 mutations in Leber's hereditary optic neuropathy // Eye (Lond). - 2010. - Vol.24, №1. -P.107-118.

135. Sharkawi E., Oleszczuk J.D., Holder G.E., Raina J. Clinical and electrophysiological recovery in Leber hereditary optic neuropathy with G3460A mutation // Doc Ophthalmol. - 2012. - V.125. - P.71-4.

\36.Shejfer R.N., Zlotogora J., Elpeleg O.N., Raz J., Ben-Ezra D. Behr's syndrome and 3-methylglutaconic aciduria // Am. J. Ophthalmol.' - 1992. -Vol. 114.-P. 494-497.

\37. Skidd P.M., Lessell S., Cestari D.M. Autosomal dominant hereditary optic neuropathy (ADOA): a review of the genetics and clinical manifestations ofADOA and ADOA+ // Semin Ophthalmol. - 2013. - Vol. 28(5-6). -P.422-6

138. Spinazzi M., Cazzola S., Bortolozzi M., Baracca A., Loro E., Casarin A., Solaini G., Sgarbi G., Casalena G., Cenacchi G., Malena A., Frezza C., Carrara F., Angelini C., Scorrano L., Salviati L., Vergani L. A novel deletion in the GTPase domain of OPA1 causes defects in mitochondrial morphology and distribution, but not in function // Hum Mol Genet. -2008. - Vol. 17. - P. 3291-3302.

139.Spruijt L., Kolbach D.N., de Coo R.F., Plomp A.S., Bauer N.J., Smeets H.J., de Die-Smulders C.E. Influence of mutation type on clinical expression of Leber hereditary optic neuropathy // Am. J. Ophthalmol. -2006. - Vol. 141. - P. 676-682.

140 .Spruijt L., Smeets H.J., Hendrickx A., Bettink-Remeijer M.W., Maat-Kievit A., Schoonderwoerd K.C., Sluiter W., De C., I, Hintzen R.Q. A MELAS-associated ND1 mutation causing leber hereditary optic neuropathy and spastic dystonia // Arch. Neurol. - 2007. - Vol. 64. - P. 890-893.

141 .Stone EM., Newman N.J., Miller N.R., Johns D.R., Lott M.T., Wallace

D.C. Visual recovery in patients with Leber's hereditary optic neuropathy and the 11778 mutation // J. Clin. Neuroophthalmol. - 1992. - Vol. 12. - P. 10-14.

142. Sugisaka E., Ohde H., Shinoda K., Mashima Y. Woman with atypical unilateral Leber's hereditary optic neuropathy with visual improvement // Clin. Experiment. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 35. - P. 868-870.

143. Symersky J., Osowskia D., Waltersb D.E., Mueller D.M. Oligomycin frames a common drug-binding site in the ATP synthase // Proc. Nat. Acad. Sci. -2012.-Vol. 109. -P. - 13961-13965.

144. Thannickal V. J., Fanburg B. L. Reactive oxygen species in cell signaling // Am. J. Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol. - 2000. - Vol. 279. - P. 10051028.

145. Thiselton D.L., Alexander C., Taanman J.W., Brooks S., Rosenberg T., Eiberg H., Andreasson S., Van R.N., Munier F.L., Moore A.T., Bhattacharya S.S., Votruba M. A comprehensive survey of mutations in the OPA1 gene in patients with autosomal dominant optic atrophy // Invest. Ophthalmol. Vis Sci. - 2002. - Vol. 43. - P. 1715-1724.

146. Thomas P.K., Workman J.M., Thage O. Behr's syndrome. A family exhibiting pseudodominant inheritance // J. Neuro.l Sci. - 1984. - Vol. 64. -P. 137-148.

147. Toomes C., Marchbank N.J., Mackey D.A., Craig J.E., Newbury-Ecob R.A., Bennett C.P., Vize C.J., Desai S.P., Black G.C., PatelN., TeimoryM., Markham A.F., Inglehearn C.F., Churchill A.J. Spectrum, frequency and penetrance of 0PA1 mutations in dominant optic atrophy // Hum. Mol. Genet. - 2001. - Vol. 10. - P. 1369-1378.

148. Tsui-Kang Hsu, An-Guor Wang, May-Yung Yen, Jorn-Hon Liu Leber's hereditary optic neuropathy masquerading as optic neuritis with spontaneous visual recovery // Clinical and Experimental Optometry -2014. — V.97. — P.84-86.

149. Van Bergen N.J., Crowston J.G., Kearns L.S., Staffieri S.E., Hewitt A.W., Cohn A.C., Mackey D.A., Trounce I.A. Mitochondrial oxidative phosphorylation compensation may preserve vision in patients with OPA1-linked autosomal dominant optic atrophy // PLoS One. - 2011. - Vol. 6. - P. 21347.

150. Vanopdenbosch L., Dubois B., D'Hooghe M.B., Meire F., Carton H. Mitochondrial mutations of Leber's hereditary optic neuropathy: a risk factor for multiple sclerosis // J. Neurol. - 2000. - Vol. 247. - P. 535-543.

151. Verny C., Loiseau D., Scherer C., Lejeune P., Chevroilier A., Gueguen N., Guillet V., Dubas F., Reynier P., mati-Bonneau P., Bonneau D. Multiple sclerosis-like disorder in OPA1 -related autosomal dominant optic atrophy //Neurology. - 2008. - Vol. 70. - P. 1152-1153.

152. Volker-Dieben H.J., Went L.N., de Vries-de Mol E.C. Comparative colour vision and other ophthalmological studies in three families with dominant inherited juvenile optic atrophy // Mod. Probl. Ophthalmol. - 1974. - Vol. 13.-P. 277-281.

153. Votruba M., Aijaz S., Moore A.T. A review of primary hereditary optic neuropathies // J. Inherit. Metab. Dis. - 2003. - Vol. 26. - P. 209-227.

154. Wallace D.C. Mitochondrial Diseases in Man and Mouse // Science. -1999. - Vol. 283. - P. 1482 - 1487.

155. Wallace D.C., Singh G.,Lott M.T., Hodge J.A., Schurr T.G.,Lezza A.M., Elsas L.J. 2nd, Nikoskelainen E.K. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy // Science. — 1988. — Vol. 242 (4884). - P.1427 - 30.

156. Yu-Wai-Man P., Bailie M., Atawan A., Chinnery P.F., Griffiths P.G. Pattern of retinal ganglion cell loss in dominant optic atrophy due to OPA1 mutations // Eye - 2011. - Vol.25. - P.596 - 602.

157. Yu-Wai-Man P., Griffiths P.G., Burke A., Sellar P.W., Clarke M.P., Gnanaraj L., Ah-Kine D,, Hudson G., Czermin B., Taylor R. W., Horvath R., Chinnery P.F. The prevalence and natural history of dominant optic atrophy due to OPA1 mutations // Ophthalmology. - 2010. - Vol. 117. - P. 1538-1546.

158.Yu-Wai-Man P., Griffiths P.G., Chinnery P.F. Mitochondrial optic neuropathies - disease mechanisms and therapeutic strategies // Prog. Retin. Eye Res. - 2011. - Vol. 30. - P. 81 - 114.

159.Yu-Wai-Man P., Griffiths P.G., Hudson G., Chinnery P.F. Inherited mitochondrial optic neuropathies // J. Med. Genet. - 2009. - Vol. 46. - P. 145-158.

160. Zhang X., Jones D., Gonzalez-Lima F. Mouse model of optic neuropathy caused by mitochondrial complex I dysfunction // Neuroscience Letters -2002.-P.-97-100.

161. Zhang Y., Huang H., Wei S., Qiu H., Gong Y, Li H., Dai Y, Jiang Z., Liu Z. Characterization of retinal nerve fiber layer thickness changes associated with Leber's hereditary optic neuropathy by optical coherence tomography // Exp Ther Med. - 2014. - Vol. 7(2). - P.483 - 487.