Клинический и молекулярно-генетический анализ болезни Штаргардта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Жоржоладзе, Нино Владимировна

• Жоржоладзе, Нино Владимировна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Жоржоладзе, Нино Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. История изучения болезни Штаргардта. Классификация. Терминология

1.2. Патогенетические основы болезни Штаргардта

1.3. Эпидемиология болезни Штаргардта

1.4. Клинические особенности болезни Штаргардта, инструментальные методы диагностики

1.5. Молекулярно-генетическая диагностика болезни Штаргардта

1.5.1.Типы мутаций при болезни Штаргардта

1.5.2. Частые мутации гена ЛБСЛ4 и их встречаемость в популяции

1.5.3. Методы молекулярно-генетической диагностики

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клинические исследования

2.1.1. Характеристика выборки пациентов

2.1.2. Офтальмологические методы обследования пациентов

2.2. Молекулярно-генетические исследования

2.2.1. Материал для исследования

2.2.2. Методы молекулярно-генетического исследования

2.3. Методы информационной обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Характеристика пациентов с болезнью Штаргардта. Наследственный анамнез

3.2. Клиническая картина болезни Штаргардта

3.2.1. Показатели визометрии

3.2.2. Показатели цветового зрения

3.2.3. Показатели компьютерной периметрии

3.2.4. Офтальмоскопическая и аутофлюоресцентная картина. Клинические характеристики пациентов при трех типах болезни Штаргардта

3.2.5. Флюоресцентная ангиография глазного дна

3.2.6. Структурные изменения сетчатки по данным спектральной оптической когерентной томографии

3.2.7. Электрофизиологические изменения сетчатки по данным общей

и мультифокальной ЭРГ

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Молекулярно-генетическое исследование 5 наиболее частых мутаций гена ABCA4

4.2.Создание диагностической панели генетических маркеров болезни Штаргардта на основе секвенирования нового поколения

4.3.Молекулярно-генетическое исследование генов ABCA4, ELOVL4, PROM1 и CNGB3 методом высокопроизводительного параллельного секвенирования

4.4.Молекулярно-генетическое исследование криптических сайтов сплайсинга в некодирующих областях гена ABCA4

4.5.Клинико-генетические корреляции

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ БОЛЕЗНИ ШТАРГАРДТА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АР - аутосомно-рецессивный АД - аутосомно-доминантный АТФ - аденозинтрифосфат АФ - аутофлюоресценция БШ - болезнь Штаргардта ГТФ - гуанозинтрифосфат гЭРГ - ганцфельд-ЭРГ КП - компьютерная периметрия

кСЛО - конфокальный сканирующий лазерный офтальмоскоп

мф-ЭРГ - мультифокальная электроретинография

ОКТ - оптическая когерентная томография

ПКД - палочко-колбочковая дитрофия

РПЭ - ретинальный пигментный эпителий

СНВС - слой нервных волокон сетчатки

ФАГ - флюоресцентная ангиография

ФЭА - фосфатидилэтаноламин

ЭОГ - электроокулография

ЭРГ - электроретинография

ЭР - эндоплазматический ретикулум

ABCR4 - АТФ-зависимый белок-переносчик (ATP-binding cassette transporter, retina-specific)

A2PE - N-ретинилиден-Ы-ретинил-фосфатидилэтаноламин A2E - ^ретинилиден-^ретинил-этаноламин

A2E-H2 - бис-ретиноид дигидро-^ритинилиден-^ретинил фосфотидил-этаноламин

DM - мембранный диск

IS/OS - inner segment/outer segment junction (сочленение наружных и

внутренних слоев фоторецеторов)

NGS - next generation sequencing

PM - плазматическая мембрана

PE - phosphatidylethanolamine

RDH8 фермент - all-trans-retinol dehydrogenase

SSCP - анализ конформационного полиморфизма однонитевой ДНК (singlestrand conformation polymorphism analysis)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинический и молекулярно-генетический анализ болезни Штаргардта»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Наследственные дистрофии сетчатки -большая клинически и генетически гетерогенная группа заболеваний, встречающихся с частотой 1 на 3000 населения. По данным ВОЗ на 2010 год в мире насчитывается 314 миллионов слепых и слабовидящих, из них более 2 млн. человек в результате наследственных заболеваний сетчатки [43,93].

Болезнь Штаргардта (БШ) является наиболее распространенным заболеванием среди наследственных дистрофий сетчатки, частота встречаемости варьирует в разных популяциях, в среднем оценивается как 1:10000.

Разнообразие офтальмологических симптомов у пациентов, в том числе из одной семьи, или частое сочетание клинических признаков, характерных для различных дистрофий сетчатки, у одного пациента затрудняют клиническую оценку БШ. Сложности дифференциальной диагностики также возникают в ранние сроки заболевания с невыраженной симптоматикой или при значительных хориоретинальных изменениях, что приводит к позднему выявлению этиологии заболевания, затрудняет последующее прогнозирование течения заболевания и не позволяет рекомендовать пациенту адекватные патогенетические способы лечения и профилактики активного прогрессирования дистрофии. В связи с этим выявление новых диагностических критериев заболеваний сетчатки является актуальной задачей.

Активное внедрение в офтальмологию ряда высокотехнологичных методов функциональной и структурной диагностики, совершенствование традиционных методик в последние годы обеспечивают новый уровень количественной и качественной оценки сетчатки. Выявление морфофункциональных патогномоничных особенностей БШ имеет большую значимость для своевременной дифференциальной диагностики среди других центральных дистрофий сетчатки, оценки тяжести поражения и определения тактики ведения пациентов на разных стадиях заболевания.

Комплексное применение современных методик компьютерной периметрии, различных модификаций электроретинографии при БШ повышает возможности функциональных методов исследования [9]. Недавнее внедрение в практику спектральной оптической когерентной томографии (ОКТ) позволяет детально изучать слои сетчатки с высокой степенью разрешения, определять степень их повреждения, варьирующую от начальной дезорганизации фоторецепторов до полной потери этого слоя в макулярной области и атрофии подлежащего пигментного эпителия [1,164]. Использование метода аутофлюоресценции глазного дна, получившего широкое применение в последние годы, обеспечивает визуализацию зоны атрофии ретинального пигментного эпителия (РПЭ) и накопления липофусцина, что важно для оценки распространенности дистрофических изменений сетчатки [41]. Морфологические и функциональные исследования, взаимно дополняя друг друга, позволяют получить наиболее полную клиническую картину, определить корреляционную зависимость различных показателей, что важно для определения особенностей и механизмов развития заболевания.

Изучение молекулярно-генетической основы БШ позволило выявить в настоящее время несколько генов (ABCA4, ELOVL4, PROM1, CNGB3), повреждения которых приводят к сходным клиническим проявлениям. Хотя мутации гена ABCA4 являются наиболее частой и изученной причиной БШ, их обнаружение колеблется в пределах 40% - 65% [71,76, 86, 97, 117,153, 168]. Выявляемость мутаций, как отмечают многие авторы, зависит от различных факторов, и в первую очередь от технических возможностей методов молекулярно-генетического анализа.

До недавнего времени наиболее эффективными способами детекции мутаций в известных генах были секвенирование по Сэнгеру и микрочиповый анализ APEX (arrayed primer extension). Основным недостатком этих способов является предвзятый характер скрининга генетических вариантов (ориентированность на узкий круг генов/мутаций),

7

который приводит к значительному снижению эффективности молекулярно -генетической диагностики заболеваний сетчатки. Кроме того, секвенирование по Сэнгеру отличается высокими ценами и сроками проведения исследований. Предполагается, что внедрение методов секвенирования нового поколения (NGS - next generation sequencing) позволяющих в короткие сроки проводить одновременный скрининг генетических вариантов большого количества генов, повысит эффективность ДНК-диагностики при БШ и позволит проводить более полный анализ клинико-генетических корреляций.

В последнее время все больше внимания уделяют мутациям в интронных участках генов, которые могут генерировать новые сайты сплайсинга. Секвенирование данных участков гена ABCA4 описано в единичных работах, однако, по данным авторов, это исследование дает возможность выявления глубоких интронных вариантов мутаций в 1- 29% случаев [48,124].

В Российской Федерации до настоящего времени проводили исследование частых мутаций гена ABCA4 при БШ с низкой эффективностью генетической верификации заболевания. Поэтому разработка диагностической панели генетических маркеров БШ на основе секвенирования нового поколения является актуальной задачей. Дизайн системы праймеров для геномного секвенирования должен обеспечить полное покрытие всех кодирующих областей выбранных для исследования генов, а также некодирующих участков концевых экзонов и участков генов, мутации в которых могут приводить к нарушениям сплайсинга РНК.

Возможность одновременного анализа нуклеотидных

последовательностей нескольких генов (ABCA4, ELOVL4, PROM1, CNGB3), ассоциированных с БШ, должна повысить эффективность ДНК-диагностики и создать условия для изучения особенностей фенотипических проявлений различных сочетаний мутаций.

Целью настоящей работы является повышение эффективности клинической и молекулярно-генетической диагностики болезни Штаргардта. Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности клинического течения и морфофункциональные характеристики БШ на основании использования современных высокотехнологичных методов диагностики.

1. Разработать систему молекулярно-генетической диагностики БШ на основе секвенирования нового поколения.

2. Провести скрининг генетических вариантов в выборке пациентов с БШ с использованием экспресс-панели для диагностики 5 наиболее частых мутаций в гене АВСА4 и высокопроизводительного параллельного секвенирования всех кодирующих участков генов АВСА4, ELOVL4, Р^ОЫ1, СЫОБ3 и криптических сайтов сплайсинга в некодирующих областях гена АВСА4, сравнить их эффективность.

3. Изучить особенности клинических проявлений выявленных генетических вариантов БШ.

4. Разработать эффективный алгоритм клинической и молекулярно-генетической диагностики БШ.

Научная новизна

Впервые на основании комплексных клинических и молекулярно-генетических исследований, проведенных в выборке больных с БШ, разработан алгоритм диагностических мероприятий, повысивший эффективность генетической верификации заболевания до 84%.

Впервые в РФ разработана диагностическая панель для исследования БШ с использованием высокопроизводительного параллельного секвенирования всех кодирующих участков генов АВСА4, ELOVL4, PROM1, СЫОБ3 и криптических сайтов сплайсинга в некодирующих областях гена АВСА4.

Впервые в российской популяции пациентов с БШ проведен поиск глубоких интронных мутаций гена АВСА4.

На основании комплексного обследования с помощью современных высокотехнологичных методов диагностики выявлены клинические особенности течения БШ, определены морфофункциональные варианты заболевания и информативные критерии морфометрических изменений макулярной зоны для дифференцирования БШ и оценки тяжести заболевания.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведенные исследования показали высокую теоретическую и практическую информативность комплексной клинической и молекулярно-генетической диагностики БШ.

Применение разработанной диагностической панели с полным покрытием всех кодирующих областей генов АВСА4, ELOVL4, Р^ОЫ1, СЫОВ3, а также некодирующих участков концевых экзонов и участков генов, ответственных за сплайсинг мРНК, обеспечивает высокую эффективность мутаций АВСА4 и генетической верификации БШ.

Разработанная диагностическая панель молекулярно-генетического анализа может быть использована для подтверждающей, дифференциальной, пресимптоматической диагностики БШ.

Определены особенности течения, клинической картины БШ, которые могут помочь практикующим врачам заподозрить заболевание, сократить сроки обследования, повысить точность и уровень диагностики.

Разработан алгоритм современной диагностики и профилактики БШ, включающий морфофункциональные и визуализирующие методы оценки состояния сетчатки, молекулярно-генетическое исследование.

Разработанная диагностическая панель для исследования БШ позволит обследовать большую выборку пациентов, определить характер и частоты мутаций у пациентов с БШ в РФ.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось применение комплекса методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов.

Положения, выносимые на защиту

Клиническая картина БШ, несмотря на специфичность проявлений, характеризуется частым сочетанием клинических признаков, характерных для различных дистрофий сетчатки, особенностями течения и возраста манифестации заболевания, низкими показателями отягощенности наследственного анамнеза.

Комплексная морфофункциональная и визуализирующая оценка сетчатки на основании использования современных высокотехнологичных методов диагностики выявляет особенности фенотипа, течения и прогрессирования заболевания, ассоциированные с генетических дефектом.

Оценка распространенности потери и дезорганизации зоны IS/OS фоторецепторов сетчатки с помощью спектральной ОКТ является наиболее важным критерием для дифференцирования БШ и оценки тяжести заболевания.

Оценка зоны атрофии РПЭ и накопления липофусцина важна для анализа распространенности и мониторинга дистрофических изменений сетчатки, не позволяет судить о функциональных зрительных потерях.

Дизайн разработанной диагностической панели повышает эффективность генетической верификации БШ, позволяет выявлять редкие мутаций генов ABCA4, ELOVL4, PROM1, CNGB3 и глубоких интронных мутаций ABCA4, увеличивает возможности профилактики и лечения, в том числе проведения генотерапии.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Личный вклад автора состоит в проведении клинических исследований, апробации результатов исследования, подготовке докладов и публикаций по теме диссертации. Обработка и интерпретация полученных результатов выполнена лично автором.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов исследования определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок, использованием современных методов исследования и подтверждена в процессе статистической обработки материала. Анализ результатов исследования и статистическая обработка выполнены с применением современных методов сбора и обработки научных данных. Научные положения и выводы, сформулированные в диссертации, аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов клинических и лабораторных исследований.

Основные положения диссертации доложены на VI Научно-практической конференции «Актуальные вопросы офтальмологии» (Москва, 2014), XV Научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии» (Москва, 2014), X Съезде офтальмологов России (Москва, 2015), заседании проблемной комиссии ФГБНУ «НИИГБ» от 20 июня 2016г.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику на кафедре глазных болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова и в ФГБНУ «НИИГБ».

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 3 - в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 184 источников, из них 27 отечественных и 157 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 38 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. История изучения болезни Штаргардта. Классификация.

Терминология.

Впервые БШ была описана в 1909 году немецким врачом K.Stargardt как прогрессирующая дистрофия сетчатки у семи пациентов из двух семей [156]. Заболевание дебютировало в первые две декады жизни двусторонним постепенным снижением зрения с последующим появлением атрофических изменений и желтоватых пятен в макулярной зоне. Позже, в 1965 году, A.Francescetti ввел термин fundus flavimaculatus - «желто-пятнистое глазное дно» для заболевания с похожими изменениями глазного дна, отличающегося большим количеством желтопятнистых очагов, распространяющихся к периферии, с более поздним дебютом и лучшим прогнозом зрительных функций [71]. Заболевание получило название «желто-пятнистое глазное дно» (fundus flavimaculatus) или абиотрофия Франческетти.

Еще до подробного изучения генетической основы этих заболеваний среди офтальмологов высказывалось предположение о том, что абиотрофия Франческетти является лишь подтипом БШ, а не заболеванием с самостоятельным патогенезом [85,95,108,136]. Разнообразие в проявлении симптомов и частое сочетание клинических признаков БШ и абиотрофии Франческетти у одного пациента [136] или у пациентов из одной семьи [95,124] привело к образованию нескольких клинических классификаций этих заболеваний. До сих пор не сложилось общепринятого взгляда касательно разделения или объединения этих заболеваний в одну нозологическую единицу.

Изучение молекулярно-генетической основы БШ позволило выявить несколько генов, повреждения которых приводят к сходным клиническим проявлениям, в соответствии с этим, были выделены генетические подтипы болезни. Мутации одного из генов (ABCA4) приводят к развитию как БШ, так и абиотрофии Франческетти. Пока не удалось найти достоверных отличий в

спектрах мутаций этого гена, подтверждающих какую-либо клиническую классификацию и позволяющих уверенно говорить о единстве происхождения этих двух форм [90].

В связи с тем, что в чистом виде абиотрофия Франческетти встречается редко, ряд авторов считают абиотрофию Франческетти вариантом БШ [85,95,108,136]. Часто встречающиеся смешанные формы были неоднократно классифицированы, в основном по офтальмоскопической картине глазного дна.

К наиболее употребляемым относятся: 1.2. Классификация БШ по вариациям клинической картины глазного

дна [136]:

БШ тип I - макулярная дегенерация без желтых пятен («чистая» форма классической БШ);

БШ тип II - макулярная дегенерация с парафовеальными желтыми пятнами (с крапчатостью);

БШ тип III - макулярная дегенерация с диффузной крапчатостью;

БШ тип IV - диффузно распределенные желтые пятна без макулярных изменений («чистая» форма абиотрофии Франческетти). 2.2. Классификация S. Мепп [24,124]:

БШ I типа - ювенильная макулодистрофия, клинические проявления классической БШ;

При БШ II типа помимо типичных изменений в макуле наблюдаются многочисленные желтопятнистые очаги на глазном дне.

Описанные случаи перехода абиотрофии Франческетти в БШ говорят в поддержку классификаций, не выделяющих абиотрофию Франческетти в самостоятельную нозологическую единицу [136].

В литературе можно встретить разную терминологию для обозначения БШ: дистрофия сетчатки Штаргардта, абиотрофия сетчатки Штаргардта, макулодистрофия Штаргардта, центральная или макулярная дистрофия

Штаргардта. Если поражение распространено по всему глазному дну -желтопятнистое глазное дно, желтопятнистая дистрофия сетчатки.

Термин «абиотрофия» обозначает прогрессирующую потерю жизнеспособности отдельных тканей и органов, приводящую к патологическим состояниям и утрате функций. Как правило, этот термин употребляют для характеристики наследственных заболеваний. Термин был предложен У. Гоуэрсом в 1902 для описания некоторых врожденных синдромов с необычной формой наследования и проявления [3].

Дистрофия (от лат. dys - нарушение, trophe - питание) - это патологический процесс в тканях, связанный с нарушением их питания и обмена веществ (т.е. расстройствами трофики), который характеризуется повреждением клеток и тканей в результате избыточного накопления несвойственных им соединений или исчезновения присущих им веществ. В зарубежной литературе для обозначения этого состояния используется термин дегенерация (degeneration). Если вникнуть в этимологию обоих терминов, то ни один из них нельзя признать достаточно удачным, поскольку дистрофия не всегда в прямом смысле слова связана с нарушением обеспечения тканей необходимыми для трофики веществами, а говорить о дегенерации, то есть о вырождении или упрощении структуры ткани—оснований еще меньше [65].

Исходя из вышесказанного наиболее приемлемым термином является абиотрофия или болезнь Штаргардта (БШ).

1.2. Патогенетические основы болезни Штаргардта.

В настоящее время установлено, что причиной БШ являются мутации в генах ABCA4, ELOVL4, PROM1 и CNGB3.

В большинстве случаев у пациентов с БШ выявляют мутации в гене

ABCA4, который кодирует АТФ-зависимый трансмембранный переносчик из

семейства ABC-белков [151]. ABCR4 - АТР-binding cassette transporter,

retina-specific - относится к большому классу трансмембранных белков, АТФ-

связывающих кассетных переносчиков (ATP-binding cassette transporters или ABC

16

йашройегз), которые используют энергию АТФ для переноса различных субстратов - от ионов до липидов и белков - через клеточную мембрану [88].

В состав молекулы этих белков входит как минимум четыре домена: два трансмембранных и два нуклеотид-связывающих, известных как АТФ-связывающие кассеты. Трансмембранные домены ответственны за связывание и перенос субстрата, в то время как нуклеотид-связывающие - за поставку энергии для переноса за счет гидролиза АТФ [169].

Белок АВСЯД и, соответственно, кодирующий его ген, обозначают как АВСЯ4 (АВСА4) белок и ЛБСЛ4 ген. Ген ЛБСЛ4 кодирует АВСЯ4 белок, который экспрессируется преимущественно в наружных дисках палочек и колбочек, а также в мозге, почках [34,131]. В фоторецепторных клетках сетчатки ABCR4 белок локализован по краям фоторецепторного диска, а именно в мембранах дисковых «петель». Молекулярная масса АВСЯ4 белка равна примерно 250 кДа, молярное соотношение между АВСЯ4 и родопсином в наружном сегменте палочки порядка 1: 120.

АВСЯ4-переносчик необходим для рециркуляции ретиналя - основной части зрительного пигмента родопсина, играющего важную роль в зрительном цикле. Для палочек процесс изучен полнее (рис.1).

Рисунок 1. А- гистологическое изображение апикальной части наружного сегмента палочек; В - петля фоторецепторного диска и фрагмент плазматической мембраны в увеличенном виде; С - схематическое изображение АВСЯ белка в наружных дисках палочек, локализован в мембране петли; рт-плазматическая мембрана, с1т-мембранный диск, пт-дисковая «петля» [102].

Под зрительным циклом понимают фото- и биохимическую систему преобразования фотона в электрический сигнал сетчатки, которая захватывает наружные сегменты фоторецепторных клеток сетчатки -палочек и колбочек, и примыкающие к ним клетки РПЭ [16,22,154].

Процессы восприятия света начинаются с возбуждения фоторецепторов сетчатки - палочек и колбочек. В наружных сегментах этих клеток находятся зрительные пигменты, фотоактивация которых запускает сигнальный каскад. Зрительные пигменты принадлежат к большому семейству рецепторов, передающих сигнал через гуанозинтрифосфат-связывающие белки [59,155]. Рецепторы этого семейства играют ключевую роль в механизмах трансдукции в процессах сенсорной, гормональной и синаптической рецепции. Наиболее изученным представителем этого семейства является зрительный пигмент палочек - родопсин.

Родопсин состоит из белка опсина, заякоренного в мембране диска, и хромофора - 11-цис-ретиналя. При поглощении кванта света ретиналь из 11-цис-формы изомеризуется в полностью-транс форму (рис.2). При этом опсин активирует каскад вторичных посредников, что в итоге приводит к генерации пресинаптического импульса. Полностью-транс-ретиналь отщепляется от опсина. Для регенерации родопсина полностью-транс-ретиналь должен вернуться в 11-цис-форму, эта реакция протекает в пигментном эпителии. Эвакуацию полностью-транс-ретиналя через фоторецепторную мембрану осуществляет АТФ-зависимый переносчик ABCR4 белок, находящийся в петле диска [16, 31, 115, 160,167]. Липофильный полностью-транс-ретиналь в составе мембраны диска соединяется с фосфатидилэтаноламином (ФЭА), в виде №ретинилиден-ФЭА достигает переносчика и попадает в межклеточное пространство, а далее в пигментный эпителий [13,14,172]. Через несколько промежуточных стадий исходная 11 -цис-конформация восстанавливается, хромофор возвращается в диск фоторецептора и рекомбинирует с опсином. Снижение скорости рециркуляции ретиналя может приводить к задержке темновой адаптации (рис.3).

Cytoplasmic space

Рисунок 2. Функции переносчика ABCR белка: А. Полностью-транс-ретиналь высвобождается из фотоактивированного родопсина. В. Полностью-транс-ретиналь поступает в гидрофобную мембрану диска и вступает в реакцию с ФЭА (который на 40% состоит из липидов наружных сегментов палочек). С. ^ретинилиден-ФЭА транспортируется ABCR белком к цитоплазматической стороне плазматической мембраны. Далее транспортируется в РПЭ (на рис. не показано); РМ-плазматическая мембрана; DM - мембранный диск, РЕ (phosphatidylethanolamine) -фосфатидилэтаноламин (ФЭА) [102].

Рисунок 3. Схема зрительного цикла: 1 этап - цис-ретиналь в темноте соединяется с белком опсином, образуя родопсин; 2 этап - под действием кванта света происходит фотоизомеризация 11-цис-ретиналя в транс-ретиналь-опсин (полностью-транс форма); 3 этап - транс-ретиналь-опсин распадается на транс-ретиналь и опсин; 4 этап - деполяризация мембраны светочувствительных клеток сетчатки и возникновение нервного импульса, распространяющегося по нервному волокну; 5 этап - регенерация исходного пигмента при участии ретиналь-изомеразы (транс-ретиналь -транс-ретинол -цис-ретинол -цис-ретиналь).

Нарушения в сложнейшей системе зрительного цикла приводят к целому ряду тяжёлых глазных заболеваний [16,17,19,20]. В случае дисфункции белка-переносчика на начальном этапе происходит димеризация свободного (реакционноспособного и фототоксичного) полностью-транс-ретиналя с ^ретинилиден-ФЭА в менее фототоксичный бис-ретиноид дигидро-Ы-ретинилиден-Ы-ретинил-фосфатидилэтаноламин (А2РЕ-Н2), который затем превращается в Ы-ретинилиден-Ы-ретинил-фосфатидилэтаноламин (А2РЕ).

В тоже время на нокаутных по гену АВСА4 мышах и пациентах с

пигментным ретинитом показано, что в отсутствие ABCR-переносчика (оба аллеля не функциональны) в условиях темновой адаптации регенерация родопсина идет, но медленно. Это свидетельствует о том, что существует альтернативный путь переноса полностью-транс-ретиналя через мембрану диска [34, 99, 114,118].

Далее образование липофусцина проходит в кислой среде клеток РПЭ, которые фагоцитируют наружные диски фоторецепторов со скоростью 10% в сутки: из N-ретинилиден-К-ретинил-фосфатидилэтаноламина (A2PE) образуется ^ретинилиден-^ретинил-этаноламин (A2E), накапливающийся в липофусциновых гранулах [118, 159, 169, 172].

Липофусциновые гранулы в клетке РПЭ - это обломки фагоцитированных наружных сегментов фоторецепторов, сильно флуоресцирующие образования липидно-белковой природы, в состав которых входит до 10-12 флуорофоров. Флуорофоры липофусциновых гранул представляют собой, в основном, конъюгаты полностью-транс ретиналя.

Повреждающее действие на клетки РПЭ способны оказывать как сами липофусциновые гранулы («пигмент старости»), накапливающиеся в клетках РПЭ с возрастом и особенно интенсивно при БШ, так и содержащиеся в них конъюгаты полностью-транс ретиналя, в первую очередь A2E и его окисленные и/или фотоокисленные формы [18, 27].

A2E не проходит через мембраны клеток ПЭС и не может быть расщеплен этими клетками. Таким образом, липофусцин откладывается в пигментном эпителии, причем время достижения критического уровня зависит от степени угнетения функции белка-переносчика ABCR4 [64, 140]. Липофусцин фототоксичен, ослабляет деградативную функцию лизосом, приводит к потере целости мембран, в том числе мембран лизосом. Последующее высвобождение лизосомальных ферментов приводит к повреждению митохондрий и, следовательно, к высвобождению

проапоптотических факторов и последующей гибели клеток ПЭС и фоторецепторов [102].

1.3. Эпидемиология болезни Штаргардта.

Наследственные заболевания сетчатки - это клинически и генетически гетерогенная группа заболеваний, которая является причиной слепоты и слабовидения у людей моложе 20 лет в 20% случаев [1]. БШ - наиболее часто встречающаяся наследственная дистрофия макулы, составляет 7% заболеваний сетчатки. Частота встречаемости заболевания варьирует в разных популяциях, в среднем оценивается как 1:10000 (по данным OMIM и Orphanet) [60]. Однако некоторые авторы утверждают, что распространенность заболевания недооценивают, так как отсутствует точная база данных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Жоржоладзе, Нино Владимировна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аветисов С.Э., Будзинская М.В., Казарян Э.Э., Гурова И.В. Диагностическое значение прижизненной морфометрии сетчатки у пациентов с субретинальной неоваскуляризацией // Вестник офтальмологии. - 2007.- № 1.- С. 3-7.

2. Амелина С.С., Ветрова Н.В., Пономарева Т.И., Амелина М.А., Ельчинова Г.И., Петрин А.Н., Михайлова Л.К., Петрова Н.В., Васильева Т.А., Хлебникова О.В., Поляков А.В., Зинченко Р.А. Популяционная генетика наследственных болезней в 12 районах Ростовской области. Нозологический спектр моногенных наследственных болезней // Scientific and Practical Journal of Health and Life Sciences.- 2014.- № 2.- С.35-42.

3. Арефьев В.А., Лисовенко Л.А. Англо-русский толковый словарь генетических терминов. - 1995. - С. 407.

4. Борзенок С.А., Хлебникова О.В., Шурыгина М.Ф., Огородникова С.Н., Соломин В.А., Результаты комплексного подхода к дифференцированной клинико-этиологической диагностике центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта в Российской Федерации Российская // Педиатрическая офтальмология.- 2014.- №1.- С.12-16.

5. Борзенок С.А., Шурыгина М.Ф., Хлебникова О.В., Соломин В.А, Современные возможности дифференциальной диагностики болезни Штаргардта // Практическая медицина. -2012.- № 4.- С. 80 - 83.

6. Гинтер Е.К. // Медицинская генетика. - 2003. - С.447.

7. Дитмар С., Хольц Ф.Г. Флюоресцентная ангиография в офтальмологии // Атлас. ГЭОТАР-Медиа. - 2011. - С. 224.

8. Зольникова И.В., Карлова И.З., Рогатина Е.В. Макулярная и мультифокальная электроретинография в диагностике дистрофии Штаргардта // Вестник офтальмологии. - 2009.- № 1.- С. 41 - 46.

9. Зольникова И.В., Рогатина Е.В. Дистрофия Штаргардта: клиника, диагностика, лечение // Клиницист. - 2010.- № 1.- С.33-37.

10. Иллариошкин С.Н. ДНК диагностика и медико-генетическое консультирование // МИА, М. - 2004. - С.206.

11. Киреева О.Л., Хлебникова О.В., Амелина С.С., Ельчинова Г.И., Кадышева В.В., Тюменцева Е.С., Зинченко Р.А. Эпидемиология наследственной офтальмологии в двенадцати районах Ростовской области // Медицинская генетика. - 2010.- № 9. - С.24-29.

12. Коэн С.-Ив.,Квинтель Г. Флюоресцентная ангиография в диагностике патологии глазного дна // М. - 2005.

13. Логинова М.Ю., Ростовцева Е.В., Фельдман Т.Б., Островский М.А. Нарушение способности А2-родопсина к регенерации, вызванное видимым (синим) светом // Доклады Академии наук. - 2008.- № 6. - С.838-841.

14. Логинова М.Ю., Ростовцева Е.В., Фельдман Т.Б., Островский М.А. Фотоповреждающее действие полностью-транс-ретиналя и продуктов его превращения на молекулу родопсина в составе фоторецепторной мембраны // Биохимия. - 2008.- № 73. - С. 162-172.

15. Мосин И.М., Неудахина Е.А., Корх Н.Л., Яркина О.С., Ярославцева Е.В. Результаты оптической когерентной томографии при прогрессирующих колбочковых и колбочко-палочковых дистрофиях у детей // РМЖ. Клиническая офтальмология. - 2011. - N.1. - С.27 - 31.

16. Осторовский М.А., Фельдман Т.Б., Яковлева М.А., Ловягина Е.Р., Чуркина Л.А., Кирпичников М.П., Долгих Д.А., Некрасова О.В., Коршун В.А., Тахчиди Х.П., Борзенок С.А., Шуригина М.Ф., Гинтер Е.К., Хлебнткова О.В.,Поляков А.В. Зрительный цикл, белок ABCR4 и моногенное заболевание сетчатки глаза - болезнь Штаргардта (методы генной диагностики) // Постгеномные исследования и технологии: коллективная монография. - 2011. - С. 46 .

17. Островский М.А. Молекулярные механизмы повреждающего действия света на структуры глаза и системы защиты от такого повреждения // Успехи биологической химии . - 2005.- № 45. - С. 173-204.

18. Островский, М.А. Молекулярные механизмы действия света на структуры глаза. В кн. // Клиническая физиология зрения (под ред. проф. Шамшиновой А.М.). - 2006. - С. 109-127.

19. Островский, М.А. Фотобиологический парадокс зрения. В кн. Проблемы регуляции в биологических системах // Биофизические аспекты (под ред. Рубина А.Б.). - 2007. - С. 133-164.

20. Островский, М.А., Федорович, И.Б. Система защиты фоторецепторных клеток от повреждающего действия света. В кн. Системы органов чувств. Морфофункциональные аспекты эволюции // Наука. - 1987. - С. 4-22.

21. Рабкин Е.Б. Полихроматические таблицы для исследования цветоощущения // Медицина, издание 9-е. - 1971.

22. Соколов А.В., Соколов В.С., Фельдман Т.Б., Островский М.А. Взаимодействие полностью-транс-ретиналя с бислойными липидными мембранами // Биологические мембраны. - 2008.- № 6. - С. 499-507.

23. Шамшинова А.М. Локальная электроретинограмма в клинике глазных болезней // Дис. д-ра. мед. наук. М. - 1989.

24. Шамшинова А.М. Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва // М. - 2001. - С. 209-218.

25. Шурыгина М.Ф., Клинические и молекулярно-генетические аспекты диагностики центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта в Российской Федерации // Дисс. канд. мед. наук. М.- 2013.

26. Щербатова О.И. Топографическая электроретинография и ее клиническое значение // Дис. д-ра. мед. наук. - 1989.

27. Яковлева, М.А., Фельдман, Т.Б., Крупенникова, А.С., Борзенок, С.А., Островский, М.А. Флуорофоры липофусциновых гранул, ответственные за аутофлуоресценцию глазного дна человека // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2010.- № 12.

28. Aaberg T. M. Stargardt's disease and fundus flavimaculatus: evaluation of morphologic progression and intrafamilial co-existence // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. - 1986. - Vol.84. - P. 453-487.

29. Agbaga M.P., Brush R. S., Mandal M. N. A., Henry K., Elliott M. H., Anderson R. E. Role of Stargardt-3 macular dystrophy protein (ELOVL4) in the biosynthesis of very long chain fatty acids // Proc. Nat. Acad. Sci. - 2008.-Vol.105.- P. 12843-12848.

30. Agbaga M.P., Tam B.M., Wong J.S., Yang L.L., Anderson R.E., Moritz O.L. Mutant ELOVL4 that causes autosomal dominant stargardt-3 macular dystrophy is misrouted to rod outer segment disks // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2014.-15.-Vol.55. - №6. - P. 3669-80.

31. Ahn J., Wong J.T., Molday R.S. The effect of lipid environment and retinoids on the ATPase activity of ABCR, the photoreceptor ABC transporter responsible for Stargardt macular dystrophy // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275.-P. 20399-20405.

32. Aldahmesh M. A., Mohamed, J. Y., Alkuraya, H. S., Verma, I. C., Puri, R. D., Alaiya, A. A., Rizzo, W. B., Alkuraya, F. S. Recessive mutations in ELOVL4 cause ichthyosis, intellectual disability, and spastic quadriplegia // Am. J. Hum. Genet. - 2011.- Vol.89.- P.745-750.

33. Allikmets R., Shroyer N.F., Singh N., Seddon J.M., Lewis R.A., Bernstein P.S., Peiffer A., Zabriskie N.A., Li Y., Hutchinson A., Dean M., Lupski J.R., Leppert M. Mutation of the Stargardt disease gene (ABCR) in age-related macular degeneration // Science. - 1997. - Vol. 277. - P.1805-1807.

34. Allikmets R., Singh N., Sun H., Shroyer N.F., Hutchinson A., Chidambaram A., Gerrard B., Baird L., Stauffer D., Peiffer A., Rattner A., Smallwood P., Li Y., Anderson K.L., Lewis R.A., Nathans J., Leppert M., Dean M., Lupski J.R. A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy // Nat. Genet. - 1997. - Vol. 15.- P. 236246.

35. Allikmets R., Wasserman W. W., Hutchinson A., Smallwood P., Nathans J., Rogan P. K., Schneider T. D., Dean M. Organization of the ABCR gene: analysis of promoter and splice junction sequences // Gene.- 1998.-Vol. 215.- P. 111-122.

36. Ambasudhan R., Wang X., Jablonski M. M., Thompson D. A., Lagali P. S., Wong P. W., Sieving P. A., Ayyagari R. Atrophic macular degeneration mutations in ELOVL4 result in the intracellular misrouting of the protein // Genomics. -2004.- Vol. 83.- P. 615-625.

37. Armstrong J. D., Meyer D., Xu S., Elfervig J. L. Long-term follow-up of Stargardt's disease and fundus flavimaculatus // Ophthalmology. - 1998. - Vol. 105. - № 3. - P. 448-458.

38. Azarian S.M., Travis G.H. The photoreceptor rim protein is an ABC transporter encoded by the gene for recessive Stargardt's disease (ABCR). // FEBS Lett. - 1997. - Vol. 409. - № 2. - P. 247-52.

39. Bauwens M., De Zaeytijd J., Weisschuh N., Kohl S., Meire F., Dahan K., Depasse F., De Jaegere S., De Ravel T., De Rademaeker M., Loeys B., Coppieters F., Leroy B.P., De Baere E.An augmented ABCA4 screen targeting noncoding regions reveals a deep intronic founder variant in Belgian Stargardt patients // Hum. Mutat. - 2015 . - Vol. 36. - № 1. - P. 39-42.

40. Beharry S., Zhong M., Molday R.S. N-retinylidene-phosphatidylethanolamine is the preferred retinoid substrate for the photoreceptor-specific ABC transporter BCA4 (ABCR) // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 53972-53979.

41. Berisha F., Feke G. T., Aliyeva S., Hirai K., Pfeiffer N.,Hirose T. Evaluation of macular abnormalities in Stargardt's disease using optical coherence tomography and scanning laser ophthalmoscope microperimetry // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2009. - Vol. 247. - № 3. - P. 303 - 309.

42. Bernstein P. S., Tammur J., Singh N., Hutchinson A., Dixon M., Pappas C. M., Zabriskie N. A., Zhang K., Petrukhin K., Leppert M., Allikmets R. Diverse macular dystrophy phenotype caused by a novel complex mutation in the ELOVL4 gene. // Invest. Ophthal. Vis. Sci. - 2001. - Vol. 42. - P. 3331-3336.

43. Bessant D.A., Ali R.R., Bhattacharya S.S. Molecular genetics and prospects for therapy of the inherited retinal dystrophies // Curr. Opin. Genet. Dev. - 2001. -Vol. 11. - P. 307-316.

44. Biersdorf W.R. The clinical utility of the foveal electroretinogram: a review // Doc. Ophthalmol. - 1990. - Vol. 73. - P. 313 - 325.

45. Blacharski P.A. Fundus Flavimaculatus. Retinal dystrophies and degenerations // NY: Raven Press. - 1988. - P. 135 - 139.

46. Bonnin M. P. The choroidal silence sign in central tapetoretinal degenerations examined by fluorescein // Bull. Soc. Ophtalmol. Fr. - 1971. -Vol.71. - P. 348 - 351.

47. Boon C. J. F., von Schooneveld M. J., den Hollander A. I., van Lith-Verhoeven J. J. C., Zonneveld-Vrieling M. N., Theelen T., Cremrs P. M., Hoyng C.B., Joroen B. Mutations in the perepherin/RDS gene are an important csuse of multifocal pattern dystrophy simulating STGD1/fundus flavimaculatus // Br. J. Ophthalmol. - 2007. - Vol.91. - P. 1504-1511.

48. Braun T.A., Mullins R.F., Wagner A.H., Andorf J.L., Johnston R.M., Bakall B.B., Deluca A.P., Fishman G.A., Lam B.L., Weleber R.G. et al. Non-exomic and synonymous variants in ABCA4 are an important cause of Stargardt disease // Hum. Mol. Genet. - 2013. - Vol. 22. - P. 5136-5145.

49. Burke T.R., Fishman G.A., Zernant J., Schubert C., Tsang S.H., Smith R.T., Ayyagari R., Koenekoop R.K., Umfress A., Ciccarelli M.L., Baldi A., Iannaccone A., Cremers F.P., Klaver C.C., Allikmets R. Retinal phenotypes in patients homozygous for the G1961E mutation in the ABCA4 gene // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2012. - Vol. 53. - № 8. - P. 4458-67.

50. Burkea T.K., Tsanga S.H. Allelic and Phenotypic Heterogeneity in ABCA4 mutations // Ophthalmic. Genet. - 2011. - Vol. 32. - № 3. - P.165-174.

51. Cadieux-Dion M., Turcotte-Gauthier M., Noreau A., Martin C., Meloche C., Gravel M., Drouin C. A., Rouleau G. A., Nguyen D. K., Cossette P. Expanding the clinical phenotype associated with ELOVL4 mutation: study of a large French-Canadian family with autosomal dominant spinocerebellar ataxia and erythrokeratodermia // JAMA Neurol. - 2014. - Vol. 71. - P.470-475.

52. Cella W., Greenstein V.C., Zernant-Rajang J., et al. G1961E mutant allele in the Stargardt disease gene ABCA4 causes bull's eye maculopathy // Exp. Eye Res.

- 2009. - Vol. 89. - P.16-24.

53. Chacón-Camacho O.F., Granillo-Alvarez M., Ayala-Ramírez R., Zenteno J.C. ABCA4 mutational spectrum in Mexican patients with Stargardt disease: Identification of 12 novel mutations and evidence of a founder effect for the common p.A1773V mutation // Exp. Eye Res. - 2013. - Vol. 109. - P.77-82.

54. Chen B., Toscha C., Gorin M.C., Nusinowitz S. Analysis of autofluorescent retinal images and measurement of atrophic lesion growth in Stargardt disease // Exp. Eye. Res. - 2010. - Vol. 91. - № 2. - P.143-152.

55. Chen Y. , Roorda A. , Duncan J. L. Advances in imaging of Stargardt disease // Adv. Exp. Med. Biol. - 2010. - Vol. 664. - P.333 - 340.

56. Coco R.M., Telleria J.J., Sanabria M.R., Rodriguez-Rua E., Garcia M.T. PRPH2 (Peripherin/RDS) mutations associated with different macular dystrophies in a Spanish population: a new mutation // Eur. J. Ophthal.-mol. - 2010. - Vol. 20.

- P.724-732.

57. Cornish K.S, Ho J., McLelland J., Lois N. The epidemiology of Stargardt disease // Contributions.- 2015.

58. Corton M., Nishiguchi K.M., Avila-Fernández A., Nikopoulos K., Riveiro-Alvarez R., Tatu S.D., Ayuso C., Rivolta C. Exome sequencing of index patients with retinal dystrophies as a tool for molecular diagnosis // PLoS One. - 2013. -Vol. 8. - № 6.

59. Costanzi S., Siegel J., Tikhonova I.G., Jacobson K.A. Rhodopsin and the others: a historical perspective on structural studies of G protein-coupled receptors // Curr. Pharm. Des. - 2009. - Vol.15. - № 35. - P.3994-4002.

60. Dellett M., Sasai N., Nishide K., Becker S., Papadaki V., Limb G.A., Moore A.T., Kondo T., Ohnuma S. Genetic background and light-dependent progression of photoreceptor cell degeneration in Prominin-1 knockout mice // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2014. - Vol.56. - № 1. - P.164-76.

61. Deutman A. Stargardt's disease // Orphanet Encyclopedia. - 2003. - P. 1-3.

138

62. Deutman A.F. The hereditary dystrophies of the posterior pole of the eye. // Springfield: C.C.Thomas. -1971. - P. 457.

63. Edwards A. O., Miedziak A., Vrabec T., Verhoeven J., Acott T. S., Weleber R. G., Donoso L. A. Autosomal dominant Stargardt-like macular dystrophy: I. Clinical characterization, longitudinal follow-up, and evidence for a common ancestry in families linked to chromosome 6q14 // Am. J. Ophthal. - 1999. -Vol.127. - P. 426-435.

64. Eldred G. E., Lasky M. R. Retinal age pigments generated by self-assembling lysosomotropic detergents // Nature. - 1993. - Vol.361. - № 6414. - P. 724-726.

65. enc-dic.com

66. Ergun E., Hermann B., Wirtitsch M., et al. Assessment of central visual function in Stargardt's disease/fundus flavimaculatus with ultrahigh-resolution optical coherence tomography // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - Vol.46. -P. 310-316.

67. Fish G., Grey R., Sehmi K. S., Bird A. C. The dark choroid in posterior retinal dystrophies // Br. J. Ophthalmol. - 1981. - Vol.65. - № 5. - P. 359 - 363.

68. Fishman G. A. Fundus flavimaculatus. A clinical classification // Arch. Ophthalmol. - 1976. - Vol. 94. - №12. - P. 2061 - 2067.

69. Fishman G., Stone E.M., Grover S., et al. Variation of Clinical Expression in Patients With Stargardt Dystrophy and Sequence Variations in the ABCR Gene // Arch. Ophthalmol. - 1999. - Vol. 117. - №4. - P. 504-510.

70. Fishman G.A., Farber M., Patel B.S., Derlacki D.J. Visual acuity loss in patients with Stargardt's macular dystrophy // Ophthalmology 1987. - Vol. 94. -№7. - P. 809 -814.

Fishman G.A., Tsang S.H., Gouras P., Dean M., Allikmets R. Analysis of the ABCA4 Gene by Next-Generation Sequencing // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.-2011 . - Vol. 52. - №11. - P. 8479-87.

71. Franceschetti A. A special form of tapetoretinal degeneration: fundus flavimaculatus // Tran. Am . Acad. Ophthalmol. Otolaryngol. - 1965. - Vol.69. - P. 1048-1053.

72. Francois J., De Rouck A., Fernandez-Sasso D. Electroretinography and electrooculography in desiases of posterior pole of the eye // J. Adv. Ophthalmol. 1969. - Vol. 21. - P. 132 - 163.

73. Frans P. M., Cremers Dorien J. R., van de Pol Marc van Driel Anneke I. den Ho Llander Frank J. J. van Haren, Nine V. A. M. Knoers, Nel Tijmes, Arthur A. B. Bergen, Klaus Rohrschneider, Anita Blankenagel Alfred J. L. G. Pin Ckers, August F. Deutman, and Carel B. Hoyng, Autosomal recessive retinitis pigmentosa and cone-roddystrophy caused by splice site mutations in the Stargardt's disease gene ABCR // Human Molecular Genetics.- 1998. Vol. 7. - №3. - P. 355-362

74. Fujinami K., Lois N., Mukherjee R., McBain V.A., Tsunoda K., Tsubota K., Stone E.M., Fitzke F.W., Bunce C., Moore A.T., Webster A.R., Michaelides M. A longitudinal study of Stargardt disease: quantitative assessment of fundus autofluorescence, progression, and genotype correlations // 2013. - Vol. 54. -№13. - P. 8181-90.

75. Fujinami K., Sergouniotis P.I., Davidson A.E., Mackay D.S., Tsunoda K., Tsubota K., Robson A.G., Holder G.E., Moore A.T., Michaelides M., WebsterA.R.The clinical effect of homozygous ABCA4 alleles in 18 patients // Ophthalmology. - 2013. - Vol. 120. - №11. - P. 2324 31.

76. Fumagalli A., Ferrari M., Soriani N., Gessi A., Foglieni B., Martina E., Manitto M.P., Brancato R., Dean M., Allikmets R., Cremonesi L. Mutational scanning of the ABCR gene with double-gradient denaturing-gradient gel electrophoresis (DG-DGGE) in Italian Stargardt disease patients // Hum. Genet. -2001 . - Vol. 109. - №3. - P. 326-38.

77. Gallego-Pinazo R., Dolz-Marco R., Marin-Lambies C., Martinez-Castillo S., Arevalo J.F., Yannuzzi L.A., Diaz-Llopis M. Significance of outer retinal tubulation in macular dystrophies.

78. Genead M.A., Fishman G.A., Anastasakis A. Spectral-domain OCT peripapillary retinal nerve fibre layer thickness measurements in patients with Stargardt disease // B.r J. Ophthalmol. - 2011 . - Vol. 95. - №5. - P. 689-93.

79. Genead M.A., Fishman G.A., Stone E.M., Allikmets R. The natural history of Stargardt disease with specific sequence mutation in the ABCA4 gene // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 2009. - Vol. 50. - №12. - P. 5867-5871.

80. Gerber S., Rozet J. M., van de Pol, T. J. R., Hoyng C. B., Munnich A., Blankenagel A., Kaplan J., Cremers F. P. M. Complete exon-intron structure of the retina-specific ATP binding transporter gene (ABCR) allows the identification of novel mutations underlying Stargardt disease // Genomics. - 1998. - Vol. 48. - P. 139-142.

81. Gerth C., Andrassi-Darida M., Bock M., Preising M.N., Weber B.H., Lorenz B. Phenotypes of 16 Stargardt macular dystrophy/fundus flavimaculatus patients with known ABCA4 mutations and evaluation of genotype-phenotype correlation // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2002 . - Vol. 240. - №8. - P. 628-38.

82. Gerth C., Zawadzki R.J., Choi S.S., Keltner J.L., Park S.S.,Werner J.S. Visualization of lipofuscin accumulation in Stargardt macular dystrophy by highresolution Fourier-domain optical coherence tomography // Arch. Ophthalmol. 2007. - Vol. 125. - №4. - P. 575.

83. Gomes N.L., Greenstein V.C., Carlson J.N., Tsang S.H., Smith R.T., Carr R.E., Hood D.C., Chang S. A Comparison of Fundus Autofluorescence and Retinal Structure in Patients with Stargardt Disease // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2009 . - Vol. 50. - №8. - P. 3953-9.

84. Griesinger I. B., Sieving P. A., Ayyagari R. Autosomal dominant macular atrophy at 6q14 excludes CORD7 and MCDR1/PBCRA loci // Invest. Ophthal. Vis. Sci. - 2000. - Vol. 41. - P. 248-255.

85. Hadden O. B., Gass J. D. Fundus flavimaculatus and Stargardt's disease // Am. J. Ophthalmol. - 1976. - Vol.82. - №4. - P. 527- 539.

86. Hargitai J., Zernant J., Gabor M. Somfai, Rita Vamos Agnes Farkas, Gyorgy Salacz, and Rando Allikmets Correlation of Clinical and Genetic Findings in

141

Hungarian Patients with Stargardt Disease // Investig. Ophthalmol. & Vis. Sci. -2005. - Vol. 46. - No. 12

87. Hayashi K.: PCR-SSCP: a method for detektion of mutations.// Genet.Anal.Tech.Appl. - 1993. - Vol. 9. - P. 73-79.

88. Higgins C.F. ABC transporters: from microorganisms to man // Annu Rev. Cell Biol. - 1992. - Vol. 8. - P. 67-113.

89. Hood D.C. Assessing retinal function with the multifocal technique // Prog. Retinal. Eye. Res. - 2000. - Vol.19. - P. 607 - 646.

90. http://omim.org, Online Database.

91. http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php

92. http://www. omim. org/search?index=entry&start=1 &limit=10&search=Starg ardt&sort=score+desc%2C+prefix_sort+desc

93. http://www.vision2020.org/).

94. Hwang J.C., Zernant J., Allikmets R., Barile G.R., Chang S., Smith R.T. Peripapillary atrophy in Stargardt disease // Retina. - 2009 . - Vol. 29(2):181-6.

95. Irvine A. R., Wergeland F. L. Stargardfs hereditary progressive macular degeneration // Br. J.Ophthalmol. - 1972. - Vol.56. - №11. - P. 817-826.

96. Itabashi R., Katsumi O., Mehta M. C., Wajima R., Tamai M., Hirose T. Stargardt's disease/fundus flavimaculatus: psychophysical and electrophysiologic results // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 1993. - Vol. 231. - № 10. - P. 555 - 562.

97. Jaakson K., Zernant J., Kulm M., Hutchinson A., Tonisson N., Glavac D., Ravnik-Glavac M., Hawlina M., Meltzer M.R., Caruso R.C., Testa F., Maugeri A., Hoyng C.B., Gouras P., Simonelli F., Lewis R.A., Lupski J.R., Cremers F.P., Allikmets R. Genotyping microarray (gene chip) for the ABCR (ABCA4) gene // Hum Mutat. - 2003. - Vol. 22. - №5. - P. 395-403.

98. Jayasundera T., Rhoades W., Branham K., Niziol L. M., Musch D. M., Heckenlively J. R. Peripapillary Dark Choroid Ring as a Helpful Diagnostic Sign in Advanced Stargardt Disease // Am. J. Ophthalmol. - 2010. - Vol. 149. - №4. - P. 656-660.

99. Jin J., Jones G. J., Cornwall M. C. Movement of retinal along cone and rod photoreceptors // Vis. Neurosci. - 1994. - Vol.11. - №2. - P. 389-399.

100. Khan N.W., Wissinger B., Kohl S., Sieving P.A. CNGB3 achromatopsiawith progressive loss of residual cone function and impaired rodmediated function. Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2007. - Vol. 48. - P. 3864- 3871.

101. Kjellström U. Association between genotype and phenotype in families with mutations in the ABCA4 gene // Mol. Vis. - 2014. - Vol. 20. - P. 89-104.

102. Klevering B. J. Retinal dystrophies caused by mutations in the ABCA4 gene: An evaluation of the clinical spectrum // Dissetation. - 2004. - P. 183.

103. Klevering B.J., Yzer S., Rohrschneider K., Zonneveld M., Allikmets R., van den Born L.I., Maugeri A., Hoyng C.B., Cremers F.P. Microarray-based mutation analysis of the ABCA4 (ABCR) gene in autosomal recessive cone-rod dystrophy and retinitis pigmentosa // Eur. J. Hum. Genet. - 2004. - Vol. 12. - №12. - P. 1024-32.

104. Klien B. A.,Krill A. E. Fundus flavimaculatus. Clinical, functional and histopathologic observations // Am. J. Ophthalmol. - 1967. - Vol. 64. - №1. - P. 323.

105. Kniazeva M., Chiang M. F., Morgan B., Anduz, A. L., Zack D. J., Han M., Zhang K. A new locus for autosomal dominant Stargardt-like disease maps to chromosome 4. Am. J. Hum. Genet. - 1999. - Vol. 64. - P. 1394-1399.

106. Kohl S., Baumann B., Broghammer M., Jagle H., Sieving P., Kellner U., Spegal R., Anastasi M., Zrenner E., Sharpe L. T., Wissinger, B. Mutations in the CNGB3 gene encoding the beta-subunit of the cone photoreceptor cGMP-gated channel are responsible for achromatopsia (ACHM3) linked to chromosome 8q21 // Hum. Molec. Genet. - 2000. - Vol. 9. - P. 2107-2116.

107. Kretchmann U., Seeliger M.W., Ruether K.,Usui T., Apfelstedt -Sylla E., Zrenner E. Multifocal electroretinography in patients with Stargardt's macular dystrophy // Br. J. Ophthalmol. - 1998. - Vol. 82. - № 3. - P. 267 - 275.

108. Krill A. E., Deutman A. F. The various categories of juvenile macular degeneration, Trans. Am. Ophthalmol. Soc. - 1972. - Vol.70. - P. 220-245.

143

109. Lagali P. S., MacDonald I. M., Griesinger I. B., Chambers M. L., Ayyagari R., Wong P. W. Autosomal dominant Stargardt-like macular dystrophy segregating in a large Canadian family // Canad. J. Ophthal. - 2000. - Vol. 5. - P. 315-324.

110. Lewis R. A., Shroyer N. F., Singh N., Allikmets R., Hutchinson A., Li Y., Lupski J. R., Leppert M., Dean M. Genotype/Phenotype analysis of a photoreceptor-specific ATP-binding cassette transporter gene, ABCR, in Stargardt disease // Am. J. Hum. Genet. - 1999. - Vol. 64. - №2. - P. 422 - 434.

111. Logan S., Agbaga M.P., Chan M. D., Kabir N., Mandal N. A., Brush R. S., Anderson R. E.. Deciphering mutant ELOVL4 activity in autosomal-dominant Stargardt macular dystrophy // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2013. - Vol. 110. -№14. - P. 5446-5451.

112. Logan S., Anderson R.E. Dominant Stargardt Macular Dystrophy (STGD3) and ELOVL4 // Adv. Exp. Med. Biol. - 2014. - Vol. 801. - P.447-53.

113. Lois N., Holder G.E., Fitzke F.W., Plant C., Bird A.C. Intrafamilial variation of phenotype in Stargardt macular dystrophy—fundus flavimaculatus. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1999. - Vol. 40. - P. 2668-2675.

114. Maeda A., Golczak M., Maeda T., Palczewski K. Limited roles of Rdh8, Rdh12 and Abca4 on all-trans-retinal clearance in mouse retina // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2009. - Vol. 50. - №11. - P. 5435-5443.

115. Maeda A., Maeda T., Sun W., Zhang H., Baehr W., Palczewski K. Redundant and unique roles of retinol dehydrogenases in the mouse retina // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104. - P.19565-19570.

116. Maeda A., Maeda T., Golczak M., Chou S., Desai A., Hoppel C.L., Matsuyama S., Palczewski K. Involvement of all-trans-retinal in acute light-induced retinopathy of mice. // J. Biol. Chem. - 2009. - Vol. 284, 15173-15183.

117. Maia-Lopes S., Aguirre-Lamban J., Castelo-Branco M., Riveiro-Alvarez R., Ayuso C., Silva E.D. ABCA4 mutations in Portuguese Stargardt patients: identification of new mutations and their phenotypic analysis // Mol Vis. - 2009. -Vol. 15. - P. 584-91.

118. Mata N. L., Weng J.,Travis G. H. Biosynthesis of a major lipofuscin fluorophore in mice and humans with ABCR-mediated retinal and macular degeneration // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol.97. - №13. - P. 71547159.

119. Mata N.L., Tzekov R.T., Liu X., Weng J., Birch D.G., Travis GH Delayed darkadaptation and lipofuscin accumulation in abcr+/- mice: implications for involvement of ABCR in age-related macular degeneration // Invest. Ophthalmol. Sci. - 2001. - Vol. 42. - P. 1685-1690.

120. Maturi R.K., Yu M., Sprunger D.T., Multifocal electroretinographic evaluation of acute macular neuroretinopathy // Arch. Ophthalmol. - 2003 . - Vol.

121. - №7. - P. 1068-9.

121. Maugeri A., van Driel M.A., van de Pol D.J., Klevering B.J., van Haren F.J., Tijmes N., Bergen A.A., Rohrschneider K., Blankenagel A., Pinckers A.J., Dahl N., Brunner H.G., Deutman A.F., Hoyng C.B., Cremers F.P. The 2588G—>C mutation in the ABCR gene is a mild frequent founder mutation in the Western European population and allows the classification of ABCR mutations in patients with Stargardt disease // Am. J. Hum. Genet. - 1999. - Vol. 64. - P. 1024-1035.

122. Maugeri, A., Meire, F., Hoyng, C. B., Vink, C., Van Regemorter, N., Karan, G., Yang, Z., Cremers, F. P. M., Zhang, K. A novel mutation in the ELOVL4 gene causes autosomal dominant Stargardt-like macular dystrophy. Invest. // Ophthal. Vis. Sci. - 2004. - Vol.45. - P. 4263-4267.

123. Maw, M. A., Corbeil, D., Koch, J., Hellwig, A., Wilson-Wheeler, J. C., Bridges, R. J., Kumaramanickavel, G., John, S., Nancarrow, D., Roper, K., Weigmann, A., Huttner, W. B., Denton, M. J. A frameshift mutation in prominin (mouse)-like 1 causes human retinal degeneration // Hum. Molec. Genet. - 2000. - Vol. 9. - P. 27-34.

124. Merin S. Inherited macular disease. Retinal dystrophies and degenerations, Ed. D.A. Newsome // New York: Raven Press. -1993. -P. 137-175.

125. Meunier I., Bouvet-Drumare I., Zanlonghi X., Mauget-Faysse M., Arndt C., Hamel C., Affortit A., Defoort-Dhellemmes S., Puech B. Spectral-Domain

145

Optical Coherence Tomography in Hereditary Retinal Dystrophies // Selected Topics in Optical Coherence Tomography. - 2012. - P. 147-170.

126. Michaelides M., Gaillard M.-C., Escher P., Tiab L., Bedell M., Borruat F.-X., Barthelmes D., Carmona R., Zhang K., White E., McClements M., Robson A. G., Holder G. E., Bradshaw K., Hunt D. M., Webster A. R., Moore A. T., Schorderet D. F., Munier F. L. The PROM1 mutation p.R373C causes an autosomal dominant bull's eye maculopathy associated with rod, rod-cone, and macular dystrophy // Invest. Ophthal. Vis. Sci. - 2010. - Vol. 51. - P. 4771-4780.

127. Michaelides M., Johnson S., Poulson A., Bradshaw K., Bellmann C., Hunt D. M., Moore A. T. An autosomal dominant bull's-eye macular dystrophy (MCDR2) that maps to the short arm of chromosome 4. // Invest. Ophthal. Vis. Sci. - 2003. - Vol. 44. - P. 1657-1662.

128. Miraglia S., Godfrey W., Yin A. H., Atkins K., Warnke R., Holden J. T., Bray R. A., Waller E. K., Buck D. W. A novel five-transmembrane hematopoietic stem cell antigen: isolation, characterization, and molecular cloning // Blood 90. -1997. - P.5013-5021.

129. Mohamed A. G., Fishman G. A., Rha J., Dubis A. M., Bonci D. M. O., Dubra A., Stone E.M., Neitz M., Carroll J. Photoreceptor Structure and Function in Patients with Congenital Achromatopsia. Invest // Ophthal. & Vis. Sci. - 2011. -Vol. 52. - No. 10. - P.7298-7308.

130. Moiseyev G., Nikolaeva O., Chen Y., Farjo K., Takahashi, Y., and Ma, J.X. Inhibition of the visual cycle by A2E through direct interaction with RPE65 and implications in Stargardt disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. - Vol. 107. - №41. - P. 17551-17556.

131. Molday R.S., Zhong M., Quazi F. The role of the photoreceptor ABC transporter ABCA4 in lipid transport and Stargardt macular degeneration // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol. 1791. - P. 573-583.

132. Nakao T., Tsujikawa M., Sawa M., Gomi F., Nishida K. Foveal sparing in patients with Japanese Stargardt's disease and good visual acuity // Jpn. J. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 56. - №6. - P. 584-8.

146

133. Nasonkin I., Illing M., Koehler M.R., Schmid M., Molday R.S., Weber B.H. Mapping of the rod photoreceptor ABC transporter (ABCR) to Ip21-p22.1 and identification of novel mutations in Stargardt's disease // Hum Genet. -1998. -Vol. 102. - P. 21-26.

134. Nishiguchi, K. M., Sandberg, M. A., Gorji, N., Berson, E. L., Dryja, T. P. Cone cGMP-gated channel mutations and clinical findings in patients with achromatopsia, macular degeneration, and other hereditary cone diseases // Hum. Mutat. - 2005. - Vol. 25. - P. 248-258.

135. Nishiguchi, K. M., Sandberg, M. A., Gorji, N., Berson, E. L., Dryja, T. P. Cone cGMP-gated channel mutations and clinical findings in patients with achromatopsia, macular degeneration, and other hereditary cone diseases // Hum. Mutat. - 2005. - Vol. 25. - P. 248-258

136. Noble K.G., Carr R.E. Stargardt's disease and fundus flavimaculatus // Arch. Ophthalmol. - 1979. - Vol.97. - №7. - P. 1281-1285.

137. Oh K. T., Weleber R. G., Oh D. M., Billingslea A. M., Rosenow J., Stone E. M. Clinical phenotype as a prognostic factor in Stargardt disease // Retina. - 2004.

- Vol. 24. - №2. - P. 254 - 262.

138. Orita M., Iwahana H., Kanazawa H., Hayashi K., Sekiya T. Detection of polymorphisms of human DNA by gel electrophoresis as single-strand conformation polymorphisms // Proc. Nat.l Acad. Sci USA. - 1989 . - Vol. 86. -№8. - P. 2766-70.

139. Palmovski A.M. Multifocal stimulation techniques in ophthalmology -current knowledge and perspectives // Strabismus. - 2003. - Vol. 11. - №4. - P. 229

- 237.

140. Parish C. A., Hashimoto M., Nakanishi K., Dillon J.,Sparrow J. Isolation and one-step preparation of A2E and iso-A2E, fluorophores from human retinal pigment epithelium // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol.95. - №25. - P. 14609-14613.

141. Petrukhin K., Koisti M.J., Bakall B., Li W., Xie G., Marknell T., et al. Identification of the gene responsible for Best macular dystrophy // Nat Genet. -1998. - Vol. 19. - P. 241-247.

142. Poloschek C.M., Bach M., Lagreze W.A., Glaus E., Lemke J.R., Berger W., et al. ABCA4 and PROM1: implica-tions for modification of the PRPH2-associatedmacular dystrophy phenotype // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2010. -Vol. 51. - P. 4253-4265.

143. Radu R.A., Mata N.L., Nusinowitz S., Liu X., Sieving P.A., Travis G.H. Treatment with isotretinoin inhibits lipofuscin accumulation in a mouse model of recessive targardt's macular degeneration // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. -Vol.100. - P. 4742-4747.

144. Rivera A., White K., Stohr H., Steiner K., Hemmrich N., Grimm T., Jurklies B., Lorenz B., Scholl H. P. N., Apfelstedt-Sylla, E., Weber, B. H. F. A comprehensive survey of sequence variation in the ABCA4 (ABCR) gene in Stargardt disease and age-related macular degeneration // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 67. - P. 800-813,

145. Rosehr K. Ueber dem weiteren Verlauf der von Stargardt und Behr beschriebenen familiaren Degeneration der Makula // Klin Monatsbl Augenheilkd. - 1954. - Vol. 124. - P. 171.

146. Rudolph G., Kalpadakis P., Ehrt O., Berninger T., Kampik A. SLO-mfERG-Kampimetrie und SLO-Mikroperimetrie bei Morbus Stargardt // Ophthalmologe. - 2003. - Vol.100. - № 9. - P. 720 - 726.

147. Sanger F., Nicklen S., Coulson A. R. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1977. - Vol. 74. - №12. - P. 5463-5467.

148. Schuman S. G., Hertzmark E., Fujimoto J. G., Schuman J. S. Wavelength independence and interdevice variability of optical coherence tomography // Ophthalmic Surg Lasers Imaging. - 2004. - Vol. 35. - №4. - P. 316 - 320.

149. Sciezynska A., Ozi^blo D., Ambroziak A.M., Korwin M., Szulborski K., Krawczynski M., Stawinski P., Szaflik J., Szaflik J.P., Ploski R., Oldak M.

Next-generation sequencing of ABCA4: high frequency of complex alleles and novel mutations in patients with retinal dystrophies from Central Europe // Exp Eye Res. - 2015. - №15. - P. 30069-5.

150. Seiple W.H., Siegel I.M., Carr R.E., Mayron C. Evaluating macular functions using the focal ERG // J. Invest. Ophthalmol. - 1986. - Vol. 27. - №6. -P. 1123 - 1130.

151. Shroyer N. F., Lewis R. A., Yatsenko A. N., Wensel T. G., Lupski J. R. Cosegregation and functional analysis of mutant ABCR (ABCA4) alleles in families that manifest both Stargardt disease and age-related macular degeneration // Human Molecular Genetics - 2001. - Vol.10. - №23. - P. 2671-2678.

Sign in Advanced Stargardt Disease. Am J Ophthalmol 2010; 149: 656-660.

152. Simonelli F., Testa F., Zernat J., et al. Genotype-phenotype correlation in Italian families with Stargardt disease // Ophthalmic Res. - 2005. - Vol. 37. - №3. - P. 159-167.

153. Simonelli F., Testa F., de Crecchio G., Rinaldi E., Hutchinson A., Atkinson A., Dean M., D'Urso M., Allikmets R. New ABCR mutations and clinical phenotype in Italian patients with Stargardt disease // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2000. - Vol. 41. - №3. - P. 892-7.

154. Sokolenko E.A., Sokolov V.S., Sokolov A.V., Finogenova O.A., Dontsov A.E., Ostrovsky M.A. Interaction of bis-retinoid (A2E) with bilayer lipid membranes // Eur. Biophys. J. - 2005. - Vol. 34. - №6. - P. 772-786.

155. Sokolov V.S., Sokolenko E.A., Sokolov A.V., Dontsov A.E., Chizmadzhev Yu.A., Ostrovsky M.A. Interaction of pyridinium bis-retinoid (A2E) with bilayer lipid membranes // Journal of Photochemistry and Photobiology, B: Biology. -2007. - Vol. 86. - P. 177-185.

156. Stargardt K. Über familiäre, progressive Degeneration in der Maculagegend des Auges // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophtalmol. - 1909. - Vol.71. - P. 534-550.

157. Stenirri S., Battistella S., Fermo I., Manitto M.P., Martina E., Brancato R., Ferrari M. Cremonesi L. De novo deletion removes a conserved motif in the C-

terminus of ABCA4 and results in cone-rod dystrophy // Clin. Chem. Lab. Med. -2006. - Vol. 44. - P. 533-537.

158. Stone E.M., Webster A.R., Vandenburgh K., et al. Allelic variation in ABCR associated with Stargardt disease but not age-related macular degeneration // Nat Genet. - 1998. - Vol. 20. - P. 328-329.

159. Sullivan J.M. Focus on molecules: ABCA4 (ABCR) - an import-directed photoreceptor retinoid flipase. // Exp. Eye Res. - 2009. - Vol. 89. - P. 602-603.

160. Sun H., Molday R. S., Nathans J. Retinal stimulates ATP hydrolysis by purified and reconstituted ABCR, the photoreceptor-specific ATP-binding cassette transporter responsible for Stargardt disease // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol.274. -№12. - P. 8269-8281.

161. Sun H., Smallwood P.M., Nathans J. Biochemical defects in ABCR protein variants associated with human retinopathies // Nat Genet. - 2000. - Vol.26. - P. 242-246.

162. Sundaram V., Wilde C., Aboshiha J., Cowing J., Han C., Langlo C.S., Chana R., Davidson A.E., Sergouniotis P.I., Bainbridge J.W., Ali R.R., Dubra A., Rubin G., Webster A.R., Moore A.T., Nardini M., Carroll J., Michaelides M. Retinal structure and function in achromatopsia: implications for gene therapy // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121. - №1. - P. 234-45.

163. Sundin, O. H., Yang, J. M., Li, Y., Zhu, D., Hurd, J. N., Mitchell, T. N., Silva, E. D., Maumenee, I. H. Genetic basis of total colourblindness among the Pingelapese islanders // Nature Genet. - 2000. - Vol. 25. - P. 289-293.

164. Testa F., Rossi S., Sodi A., Passerini I., Di Iorio V., Della Corte M., Banfi S., Surace E.M., Menchini U., Auricchio A., Simonelli F. Correlation between photoreceptor layer integrity and visual function in patients with Stargardt disease: implications for gene therapy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2012. - Vol. 3. -№8. - P. 4409-4415.

165. Thiadens A.A., Somervuo V., van den Born L., Roosing S., van Schooneveld M.J., Kuijpers R.W., van Moll-Ramirez N., Cremers F.P., Hoyng C.B., Klaver C.C. Progressive loss of cones in achromatopsia: an imaging study

150

using spectral-domain optical coherence tomography // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2010. - Vol. 51. - №11. - P. 5952-5957.

166. Tomas R. Burke,corresponding author1,4 Stephen H. Tsang,1,2 Jana Zernant,1 R. Theodore Smith,1,3 and Rando Allikmets1,2 Familial discordance in Stargardt disease // Mol Vis. - 2012. - Vol. 18. - P. 227-233.

167. Tsybovsky Y., Molday R.S., Palczewski K. The ATP-binding cassette transporter ABCA4: structural and functional properties and role in retinal disease // Adv. Exp. Med. Biol. - 2010. - Vol. 703. - P. 105-125.

168. Valverde D., Riveiro-Alvarez R., Bernal S., Jaakson K., Baiget M., Navarro R., Ayuso C. Microarray-based mutation analysis of the ABCA4 gene in Spanish patients with Stargardt disease: evidence of a prevalent mutated allele // Mol Vis. 2006. - Vol. 11. - №12. - P. 902-908.

169. Vasiliou V., Vasiliou K., Nebert D.W. Human ATP-binding cassette (ABC) transporter family // Hum. Genomics. - 2009. - Vol. 3. - P. 281-290.

170. Vollmer L. A., Shechtman D. L., Woods A. D., Pizzimenti J. J. Use of multifocal ERG and OCT for diagnosing Stargardt's disease // Clin. Exp. Optom. -2011. - Vol. 94. - № 3. - P. 309 - 313.

171. Von Ruckmann A., Fitzke F.W., Bird A.C. Distribution of fundus autofluorescence with a scanning laser ophthalmoscope // Br. J. Ophthalmol. -1995 . - Vol.79. - №5. - P. 407-412.

172. Weng J., Mata N. L., Azarian S. M., Tzekov R. T., Birch D. G.,Travis G. H. Insights into the function of Rim protein in photoreceptors and etiology of Stargardt's disease from the phenotype in abcr knockout mice // Cell. - 1999. -Vol.98. - №1 - P. 13-23.

173. Westeneng-van Haaften S.C., Boon C.J., Cremers F.P., Hoefsloot L.H., den Hollander A.I., Hoyng C.B. Clinical and Genetic Characteristics of Late-onset Stargardt's Disease // Ophthalmology. - 2012. - Vol.119. - P. 1199-1210.

174. Wiszniewski W., Lewis R. A., Lupski J. R. Achromatopsia: the CNGB3 p.T383fsX mutation results from a founder effect and is responsible for the visual

phenotype in the original report of a uniparental disomy 14 // Hum. Genet. -2007. - Vol.121. - P. 433-439.

175. Xin W., Xiao X., Li S.,. Jia X., Guo X., Zhang Q. Identification of Genetic Defects in 33 Probands with Stargardt Disease byWES-Based Bioinformatics Gene Panel Analysis // Plos one. - 2015. - P.1-9.

176. Yang Z., Chen Y., Lillo C., Chien J., Yu Z., Michaelides M., Klein M., Howes K. A., Li Y., Kaminoh Y., Chen H. Zhao C., and 21 others. Mutant prominin 1 found in patients with macular degeneration disrupts photoreceptor disk morphogenesis in mice // J. Clin. Invest. - 2008. - Vol. 118. - P. 2908-2916.

177. Yatsenko A.N., Shroyer N.F., Lewis R.A. Lupski J.R. An ABCA4 genomic deletion in patients with Stargardt disease // Hum. Mutat. - 2003. - Vol.21. - P. 636-644.

178. Yi J.,. Li S., Jia X., Xiao X., Wang P., Guo X., Zhang Q. Evaluation of the ELOVL4, PRPH2 and ABCA4 genes in patients with Stargardt macular degeneration // Molecular Medicine Reports 6. - 2012. - P. 1045-1049.

179. Yin A. H., Miraglia S., Zanjani E. D., Almeida-Porada G., Ogawa M., Leary A. G., Olweus J., Kearney J., Buck D. W. AC133, a novel marker for human hematopoietic stem and progenitor cells // Blood 90. - 1997. - P.5002-5012.

180. Zernant J., Schubert C., Im K.M., Burke T., Brown C.M., Fishman G.A., Tsang S.H., Gouras P., Dean M. Allikmets R. Analysis of the ABCA4 gene by next-generation sequencing // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 2011. - Vol. 52. - P. 8479-8487.

181. Zernant J., Xie Y.A., Ayuso C., Riveiro-Alvarez R., Lopez-Martinez M.A., Simonelli F., Testa F., Gorin M.B., Strom S.P., Bertelsen M., Rosenberg T., Boone P.M., Yuan B., Ayyagari R., Nagy P.L., Tsang S.H., Gouras P., Collison F.T., Lupski J.R., Fishman G.A., Allikmets R. Analysis of the ABCA4 genomic locus in Stargardt disease // Hum. Mol. Genet. - 2014. - Vol. 23. - №25. - P. 6797-6806.

182. Zhang K., Kniazeva M., Han M., Li W., Yu Z., Yang Z., Li Y., Metzker M.L., Allikmets R., Zack D. J., Kakuk L. E., Lagali P. S., Wong P. W., MacDonald I.M., Sieving P. A., Figueroa D. J., Austin C. P., Gould R. J., Ayyagari

152

R., Petrukhin K. A 5-bp deletion in ELOVL4 is associated with two related forms of autosomal dominant macular dystrophy // Nature Genet. - 2001. - Vol. 27. - P. 89-93.

183. Zhang K., Yeon H., Han M., Donodo L. Molecular genetics of macular dystrophies // Br. J. Ophthalmol. - 1996. - Vol. 80. - P. 1018 - 1022.

184. Zweifel S.A., Engelbert M., Laud K., Margolis R., Spaide R.F., Freund K.B. En-face OCT Imaging for the diagnosis of outer retinal tubulations in age-related degeneration // Arch Ophthalmol. - 2009. - Vol. 127. - №12. - P. 1596-602.