Клинические и молекулярно-генетические аспекты диагностики центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта в Российской Федерации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Шурыгина, Мария Федоровна

• Шурыгина, Мария Федоровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Шурыгина, Мария Федоровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология центральной абиотрофии сетчатки

13

Штаргардта в Российской федерации

1.2 Этиопатогенез центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта

1.2.1 Генетическая гетерогенность и особенности спектра мутаций вызывающих центральную абиотрофию сетчатки Штаргардта в различных популяциях

1.3 Клинические особенности центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта

1.4 Клинические особенности абиотрофии сетчатки

26

Франческетти (Fundus Flavimaculatus)

1.5 Принципы диагностики центральной абиотрофии

28

сетчатки Штаргардта

1.5.1 Аутофлуоресценция глазного дна как неинвазивный метод диагностики центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта

1.5.2 Молекулярно-генетические методы диагностики

32

центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика материала исследования

2.2 Общая характеристика методов исследования

2.2.1 Клинико-функциональные методы исследования

2.2.2 Молекулярно-генетические методы исследования

2.2.3 Статистические методы

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клинико-функциональное обследование пациентов с первичным диагнозом центральная абиотрофия

сетчатки Штаргардта

3.2 Особенности клинической диагностики центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта в Российской Федерации

3.3 Особенности клинической диагностики абиотрофии сетчатки Франческетти (Fundus Flavimaculatus) в Российской Федерации

3.4 Сравнительный анализ результатов клинических исследований пациентов с абитрофиями сетчатки Штаргардта и Франческетти (Fundus

65

Flavimaculatus)

3.5 Спектр нозологических форм и клинические характеристики патологии сетчатки у пациентов с неподтвержденным первичным диагнозом центральная

72

абиотрофия сетчатки Штаргардта

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1 Особенности спектра мутаций в гене АВСА4 при центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта у пациентов Российской Федерации

4.2 Особенности спектра мутаций в гене АВСА4 при абиотрофии сетчатки Франческетти (Fundus Flavimaculatus) у пациентов Российской Федерации

4.3 Особенности спектра мутаций, выявленных у пациентов с Штаргардт-подобными патологиями

сетчатки

Глава 5 КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ

ДИАГНОСТИКИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ АБИОТРОФИИ СЕТЧАТКИ ШТАРГАРДТА В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

5.1 Клинико-функциональные критерии диагностики

99

центральной абиотрофии сетчатки Штарагардта

5.2 Молекулярно-генетические критерии диагностики центральной абиотрофии сетчатки Штарагардта

5.3 Алгоритм комплексной диагностики центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта в Российской Федерации с учетом современных клинических и

100

молекулярно-генетических методов исследования

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВСА4- АТФ-зависимый белок-переносчик (ATP-binding cassette transporter)

АсШ- Центральная абиотрофия сетчатки Штаргардта

АсФ- Абиотрофия сетчатки Франческетти (Fundus Flavimaculatus)

АФ- Аутофлюоресценция

ВМД- Возрастная макулярная дегенерация

ДНК- Дезоксирибонуклеиновая кислота

ЛГ- Липофусциновые гранулы

ОКТ- Оптическая когерентная томография (optical coherence

tomography)

ПЦР- Полимеразная цепная реакция

РПЭ- Ретинальный пигментный эпителий

cSLO- Конфокальный сканирующий лазерный офтальмоскоп

ФАГ- Флюоресцентная ангиография

ЭРГ- Электроретинография/электроретинограмма

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и молекулярно-генетические аспекты диагностики центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта в Российской Федерации»

ВВЕДЕНИЕ

В последнее десятилетия заболевания сетчатки и, в частности, наследственная патология макулярной области привлекают большое внимание офтальмологов как одна из наиболее частых причин инвалидности по зрению (Хватова A.B., Арестова H.H., Кравцов К.Г., 2008).

Другой причиной неослабевающего интереса к этой патологии является выраженный клинический полиморфизм и генетическая гетерогенность, приводящие к трудностям дифференциальной диагностики отдельных клинико - генетических форм (Бочков Н.П., 1997; Гинтер Е.К., 2003; Merin S., 1993; WeleberR.G., 1994).

Учитывая, что большая часть таких заболеваний манифестирует до 18 лет (до 75-80% случаев) (Новохацкий А.О., Барг Ц.М., 1973; Ernest P.J.G. et al., 2009), особенно важно проведение ранней дифференциальной диагностики отдельных нозологических форм с целью выбора точного клинико-генетического варианта и дальнейшего проведения молекулярно-генетического анализа, направленного на поиск мутаций в соответствующих генах для разработки тактики медико-социальной помощи пациентам.

Однако, в повседневной практике, нередко одно и то же заболевание описывается различными авторами под разными наименованиями или, напротив, в единое понятие объединяются патогенетически весьма далекие формы (Шамшинова A.M., 1989). Например, при наличии признаков центральной дегенерации сетчатки зачастую ставится диагноз «Болезнь Штаргардта», в то время как сходные клинические проявления характерны для ряда других моногенных абиотрофий сетчатки, например, колбочко-палочковых дегенераций (Краснов M.JL, Шульпина Н.Б., 1985).

Центральная абиотрофия сетчатки Штаргардта отличается локусной гетерогенностью (мутации в разных генах являются причиной одной болезни) и вариабельностью клинических проявлений каждой стадии развития патологического процесса. При аутосомно-рецессивном типе

наследования выявлены мутации в локусе 1р21-р22 гена АВСА4 и 8q21-q22 гена CNGB3. При аутосомно-доминантном типе наследования выявлены мутации в локусе 6ql4 гена ELOVL4 и локусе 4р гена PROM1 (Kaplan J., 1993; Hoyng C.B. et al., 1996.; Gerber S. et al., 1998; Azarian S.M, Travis G.H., 1997.; Kniazeva M., et al., 1999; Yatsenko A.N. et al., 2001; Webster A.R. et al., 2001; Nishiguchi K.M., 2005; Hubbard A.F. et al., 2006; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim).

В настоящее время из 4-х вышеуказанных генов, ген АВСА4 является наиболее изученным. К 2009 году было картировано более 800 возможных мутаций гена ABC A4 (Хлебникова О.В., Дадали E.JL, 2013; Cella W. et al., 2009). В Российской Федерации в повседневной практике врача встречаются случаи, когда диагноз АсШ ставится только на основании обнаружения частых пяти мутации в гене ABC A4. Учитывая этиологию центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта это некорректно, потому что мутации в гене АВСА4 как в гомозиготном, так и в компаунд-гетерозиготном состояниях являются причиной развития четырех клинически полиморфных абиотрофий сетчатки (аллельная гетерогенность): центральная абиотрофия сетчатки Штаргардта, абиотрофии сетчатки Франческетти, во всех зарубежных литературных источниках называемая Fundus Flavimaculatus, колбочко-палочковой и смешанной пигментной абиотрофий сетчатки (Гудзенко C.B. и др., 2006; Островский М.А. и др., 2011). Известно также, что повреждение гена АВСА4 является фактором риска развития возрастной макулярной дегенерации (Bernstein P.S., al., 2002).

По мнению многих офтальмологов и генетиков (Хлебникова О.В., Хватова A.B., 2006, Хлебникова О.В., Дадали E.JL, 2013; Westeneng-van Haaften S.С et al., 2012), в постгеномную эру необходим новый фундаментальный подход к проведению комплексной, дифференциальнно-ориентированной диагностики центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта, являющийся основой для дальнейшей разработки методов профилактики и адекватного лечения этой наследственной патологии зрения.

Таким образом, трудности дифференциальной диагностики центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта, обусловленные как клиническими, так и молекулярно-генетическими (аллельная и локусная гетерогенность) особенностями этого инвалидизирующего заболевания, определили цель нашего исследования.

Цель исследования

Разработка алгоритма комплексной диагностики центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта в Российской Федерации с учетом современных клинических и молекулярно-генетических методов исследования

Задачи исследования

1. Изучить эффективность диагностики центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта на уровне поликлинического звена практического здравоохранения в Российской Федерации

2. Изучить клинические особенности центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта с учетом результатов, полученных с помощью современных клинико-функциональных методов исследования.

3. Провести сравнительный анализ результатов клинических исследований пациентов с центральной абиотрофией сетчатки Штаргардта и абиотрофией Франческетти (Fundus Flavimaculatus).

4. Изучить особенности спектра мажорных мутаций гена АВСА4 при центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта в Российской Федерации.

5. Разработать алгоритм комплексной клинической и молекулярно-генетической диагностики центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта.

Научная новизна результатов исследования

1.Впервые в Российской Федерации доказана необходимость внедрения в практическое здравоохранение проведения молекулярно-генетических исследований у пациентов с абиотрофиями сетчатки.

2.Впервые в Российской Федерации изучены особенности спектра пяти наиболее частых мутаций в гене АВСА4 при абиотрофиях сетчатки Штаргардта и Франческетти (Fundus Flavimaculatus): в 35,6% случаев выявлена мутация G1961E в компаунд-гетерозиготном состоянии, в 7,2% -мутация A1038V/A1038V в гомозиготном состоянии, в 7,2% - мутация A1038V-G1961E в компаунд-гетерозиготном состоянии.

3.Впервые в Российской Федерации разработан алгоритм комплексной клинической и молекулярно-генетической диагностики центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта, позволяющий проводить пошаговую дифференциальную диагностику вторичных и первичных, генетически детерминированных дистрофий сетчатки.

Практическая значимость результатов исследования

1.Впервые в Российской Федерации определен процент ошибки (77%) при определении клинического диагноза центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта.

2.Впервые в Российской Федерации определены критерии клинической дифференциальной диагностики центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта, основанные на результатах клинико-функциональных (тип наследования, возраст манифестации, визометрия, периметрия, цветовосприятие, электроретинография, оптическая когерентная томография, флюоресцентная ангиография, регистрация аутофлюоресценции, офтальмоскопия, фоторегистрация глазного дна) и молекулярно-генетических исследований.

3.Впервые в Российской Федерации накоплена пилотная база данных пациентов с центральной абиотрофией сетчатки Штаргардта, позволяющая проводить проспективные исследования фено-генотипических корреляций и формирование платформы для дальнейшей разработки вирус-векторной и таргетной терапии.

4.Впервые в Российской Федерации разработан алгоритм, заключающийся в комплексной клинической и молекулярно-генетической диагностики центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выявлены клинические различия двух форм абиотрофий сетчатки, центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта и абиотрофии Франческетти (Fundus Flavimaculatus) на основании офтальмоскопических, аутофлюоресцентных и ангиографических критериев, которые, на сегодня, являются ведущими и важными для дифференциальной диагностики этих состояний и построения алгоритма комплексной диагностики центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта в Российской Федерации с учетом современных клинических и молекулярно-генетических методов исследования

2. Спектр наиболее распространенных в мире мажорных мутаций гена АВСА4 у пациентов с центральной абиотрофией сетчатки Штаргардта в Российской Федерации составил: в 35,6% мутация G1961E в компаунд-гетерозиготном состоянии, в 7,2% мутация A1038V/A1038V в гомозиготном состоянии, в 7,2% мутация A1038V-G1961E в компаунд-гетерозиготном состоянии. Это позволяет определить их значимость для создания алгоритма комплексной диагностики центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта в Российской Федерации с учетом современных клинических и молекулярно-генетических методов исследования

3. Алгоритм комплексной диагностики центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта в Российской Федерации, созданный на основе современных клинических и молекулярно-генетических методов исследования позволяет эффективно проводить дифференциальную диагностику центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта от других форм абиотрофий сетчатки, включая вторичные макулопатии

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на VI Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2011); Всероссийской научной конференции с международным участием «Федоровские чтения» (Москва, 2011); VII Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2012); научно-практической конференции ФГБУ «МНТК «МГ» им. акадакемика С.Н. Федорова» (Москва, 2013); Annual Meeting ARVO-2013 (USA, Seattle, 2013); Всероссийской научной конференции с международным участием «Федоровские чтения» (Москва, 2013), Р00ф-2013, 3-й Школе «ЭФИ-2013»: «Заболевания сетчатки и зрительного нерва у детей», НИИ ГБ им. Гельмгольца (Москва, 2013), IX Международной научно-практической конференции «Современные медицинские технологии в клинической генетике и эпилептологии» (Москва, 2013).

Внедрение в практику

Результаты исследований внедрены в работу детского центра ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, ФГБУ «Медико-генетического научного центра» РАМН, Москва.

Результаты диссертационной работы используются в лекционных курсах для клинических ординаторов, аспирантов и курсантов Научно-

педагогического центра ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. академика С.Н.Федорова».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 в журналах, рецензируемых ВАК РФ. По теме диссертационной работы получен 1 патент РФ на изобретение.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 131 страницах машинописного текста; иллюстрирована 14 таблицами, 45 рисунками. Работа состоит из введения и 4-х глав, включающих литературный обзор, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, содержит заключение, выводы и практические рекомендации. Список литературы включает 138 источников, из них 41- отечественных и 97 - иностранных.

Медико-генетическое консультирование пациентов проходило на базе ФГБУ «Медико-генетический научный центр» РАМН д.м.н., ведущим научным сотрудником О.В. Хлебниковой (директор центра д.м.н., профессор, академик РАМН Е.К.Гинтер). Молекулярно-генетические исследования образцов ДНК пациентов выполнены на базе лаборатории ДНК диагностики ФГБУ «Медико-генетического научного центра» РАМН (зав. лабораторией д.б.н. Поляков A.B.), Москва; лаборатории Института биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН, Москва.

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Одну из наиболее многочисленных групп наследственных болезней органа зрения составляют наследственные моногенные заболевания сетчатки, среди которых выделяют врожденные пороки развития и наследственные дегенерации/абиотрофии сетчатки (Беклемищева H.A., Хлебникова О.В., Дадали Е.Л., 2005).

Центральные абиотрофии сетчатки представляют собой большую группу клинически и генетически гетерогенных нарушений, характеризующихся прогрессивным ухудшением центрального зрения и дегенеративными изменениями в макулярной области, в основе которых лежит патология фоторецепторов и/или пигментного эпителия сетчатки (Krill А.Е., Deutman А., 1972; Ryan S.J. et al., 2012).

По мнению ряда авторов, центральная абиотрофия сетчатки Штаргардта (АсШ) является одной из наиболее распространенных центральных наследственных макулярных дистрофий и составляет до 7 % всех ретинальных дистрофий (Kaplan J. etal., 1993).

1.1 Эпидемиология центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта в Российской федерации

В 1991-1993 гг. 4-е место среди основной причины слепоты и слабовидения в центральных регионах России занимала патология сетчатки (8-10,1%). В период 2001-2007 отмечено прогрессирующее увеличение частоты врожденной офтальмопатологии (чаще наследственной и синдромальной), суммарная доля которых вместе с ретинопатией недоношенных выросла среди причин слепоты от 77,3% до 89,4%, а среди

причин слабовидения - от 80,9 до 92,3% (Хватова A.B., Арестова H.H., Кравцов К.Г., 2008).

Сотрудниками Медико-Генетического научного центра РАМН продолжительное время проводились популяционные исследования в различных регионах Российской Федерации и изучалась распространенность наследственных болезней органа зрения (Гинтер Е.К., 2002; Бессонова JI.A. и др., 2010; Киреева O.JI. и др., 2010; Хлебникова О.В., 1998; Хлебникова О.В. и др., 2008).

По данным Хлебниковой О.В. (1998), распространенность АсШ в Костормской области и г. Костроме, Кировской области, Краснодарском крае составляет 0,1-0,25-0,1 на 10000 населения соответственно. В южных и северных областях Российской Федерации 0,1 на 10000 населения.

В Тверской области аутосомно-рецессивная форма центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта встречается 0,05:10000 населения. Абиотрофия сетчатки Франческетти (Fundus Flavimaculatus, АсФ) 0,1 на 10000 (Хватова A.B., Мухай М.Б., 2007; Хлебникова О.В. и др., 2008).

Среди детского населения республики Башкортостан распространенность АсШ составляет 1:64952 (по данным восьми районов) (Бессонова JI.A. и др., 2010.). А среди населения двенадцати районов Ростовской области обнаружена отягощенность популяции аутосомно-доминантной формой АсШ 1,6:10000, аутосомно-доминантной формой АсФ 1:10000, и аутосомно-рецессивной формой ФФ 1,8 на 10000 населения. (Киреева О. Л. и др., 2010).

Полученные данные свидетельствуют о неравномерности отягощенности центральной абиотрофией сетчатки Штаргардта в разных регионах Российской Федерации. В одних областях эта нозологическая форма относится к категории заболеваний со средним уровнем распространенности, в других к широко распространенным.

1.2 Этиопатогенез центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта

Изучение этиологии и патогенеза наследственных заболеваний сетчатки, в том числе и центральной абиотрофии Штаргардта необходимо, для понимания особенностей развития патологического процесса, разработки адекватной тактики диагностики заболевания на различных клинических этапах заболевания. На сегодня установлено, что к появлению типичной клинической картины АсШ приводят мутации в 4-х генах: ABC A4, CNGB3, ELOVL4, PROM1 (Gerber S. et al., 1998; Azarian S.M, Travis G.H., 1997.; Kniazeva M., et al., 1999; Yatsenko A.N. et al., 2001; Webster A.R. et al., 2001; Nishiguchi К .M., 2005; Hubbard A .F. et al. 2006). Белковые продукты этих генов, участвующих в зрительном процессе, выполняют различные функции. Так ген ABC A4 кодирует специфический трансмембранный белок нейросенсорных клеток сетчатки (ABCR). Избирательно экспрессируется в обоих типах фоторецепторов. Продукты гена CNGB3 кодируют циклические нуклеотиды ионных каналов, которые имеют важное значение для генерации электрических ответов вызванных воздействием света на красно-, зелено- и синечувствительные фоторецепторы. Ген ELOVL4 кодирует мембраносвязанный белок, который необходим для синтеза насыщенных и длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот в фоторецепторах сетчатки (Zhang К. et al. 2001). Продукты гена PROM1 играют важную роль в морфогенезе мембраны дисков фоторецепторов.

Следует отметить каскадный характер процессов фототрансдукции, который обеспечивается продуктами работы примерно 80 генов (Хлебникова О.В., Дадали Е.Л., 2013). Из всех этих генов, на сегодня, ген АВСА4 является самым изученным.

В процессе обесцвечивания или фотолиза зрительного пигмента (родопсина) человека в палочках и колбочках образуется промежуточный продукт — полностью-транс ретиналь. Результаты исследований на искусственных (Sokolenko Е.А. et al., 2005; Sokolov V.S. et al, 2007; Соколов

А.В. и др., 2008) и биологических (фоторецепторных) (Логинова М.Ю. и др., 2008; Логинова М.Ю. и др., 2008) мембранах и на нокаутных животных (Abca4-/-Rdh-/-MbiuiH) (Maeda A. et al., 2009; Maeda A. et al., 2009) свидетельствуют о том, что полностью-транс ретиналь фототоксичен и непосредственно вовлечён в процесс фотоповреждения мембраны и зрительной клетки сетчатки (Островский М.А и др., 1992; Boulton М. et al., 1993; Radu R.A. et al., 2004; Jang Y.P. et al., 2005; Донцов A.E. и др, 2009; Dontsov A.E. et al., 1999; Holz F.G. et al., 1999). Поэтому очевидно, что он должен быть, как можно скорее, удалён из мембраны, переведён в нетоксичное соединение, а затем использован для ресинтеза нового 11-цис ретиналя и регенерации родопсина.

Многими исследователями установлено, что удаление из мембраны полностью-транс ретиналя и перевод его в нетоксичное соединение обеспечиваются в зрительном цикле полностью-транс ретинолдегидрогеназой 8 (RDH8) и АТФ-зависимым переносчиком -мембранным белком ABCR (Островский М.А. и др., 2011; Higgins C.F., 1992; Vasiliou V. Et al., 2009). В ходе продолжительных исследований выявлено, что при дефекте белка ABCR в клетках ретинального пигментного эпителия (РПЭ) происходит массивное накопление липофусциновых гранул (ЛГ) и содержащихся в них флурофоров - А2Е и его предшественников (Островский М.А., 2006; Яковлева М.А. и др., 2010).

Липофусциновые гранулы - это недопереваренные и недеградабельные обломки фагоцитированных наружных сегментов фоторецепторов, сильно флуоресцирующие образования липидно-белковой природы, в состав которых входит до 10-12 флуорофоров (Фельдман Т.Б., Островский М.А., 2009; Фельдман Т.Б. и др., 2010; Wing G.L. et al., 1978).

Мутации в АВСА4 гене, кодирующем ABCR белок, приводят к широкому спектру биохимических дефектов в мембранах дисков фоторецепторов, с потерей функции белка ABCR и, как следствие, широкому

спектру ретинальных дистрофий (Яоге1 1.М. е1 а1., 1998; 81шопеШ Р. & а!., 2000; К1еуепп§ В Л. et а1., 2005).

Таким образом, знание этиопатогенеза центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта приводит к пониманию морфологических изменений, происходящих в сетчатке и слое ретинального пигментного эпителия. Это, в свою очередь, позволит проводить раннюю диагностику заболевания на клиническом этапе - регистрацию аутофлюоресценции глазного дна, с целью выявления областей локализации и распространения липофусцинопатии, а так же определить спектр генов и мутаций в них, необходимых для проведения молекулярно-генетических исследований в Российской Федерации, с целью подтверждения установленного клинического диагноза. С научной точки зрение, накопление теоретического материала позволит, в дальнейшем, приступить к этиопатогенетической вирус-векторной или таргетной терапии.

1.2.1 Генетическая гетерогенность и особенности спектра мутаций вызывающих центральную абиотрофию сетчатки Штаргардта в

различных популяциях

Как известно, для наследственных абиотрофий сетчатки характерна выраженная генетическая гетерогенность как локусная, так и аллельная. В первом случае мутации в нескольких генах приводят к появлению одной клинической формы заболевания, во втором - мутации в одном гене вызывают разные по своим клиническим проявлениям заболевания.

В настоящее время хорошо изучены клинические фенотипы 27 наследственных абиотрофий сетчатки, представленных 98 генетическими вариантами (Хлебникова О.В., Дадали Е.Л., 2013).

Стараясь разрешить вопрос выраженной локусной гетерогенности при центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта, А. Маи§еп и соавт. (1999),

одними из первых предложили модель корреляции фенотипа с остаточной активностью белка ABCR для определения связи генотип/фенотип.

Позднее, многими исследователями было установлено, что различные структурные повреждения белка ABCR могут предрасполагать к фенотипически различным дистрофическим процессам. Так, при любой гомозиготной мутации, отсутствие функции белка ведет к тяжелой прогрессирующей смешанной пигментной абиотрофии сетчатки. В свою очередь, компаунд-гетерозигота может привести к развитию центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта, абиотрофии Франческетти, центральной пигментной абиотрофии сетчатки. Присутствие одиночной мутации предрасполагает к появлению ВМД (Lewis R.A. et al., 1999; Maugeri A. et al., 2000; Cremers F.P.et al., 1998; Klevering B.J. et al., 1999; Martinez M. A. et al., 1998; Maugeri A. et al., 2000; Papaioannou M. et al., 2000; Rozet J.M. et al., 1999).

Так же, на сегодня достоверно установлено, что межпопуляционные различия распространенности наследственной патологии обусловлены динамичным изменением генетической структуры популяции человека под действием факторов популяционной динамики. К таким факторам относятся: отбор, миграционные и мутационные процессы, брачная ассортативность и дрейф генов. Взаимодействие этих факторов приводит к изменению генетического состава популяции и может обусловить как преобладание, так и снижение, а иногда и практически полное исчезновение тех или иных форм наследственных заболеваний (Бочков Н.П., 1997; Гинтер Е.К., 2003; Иванов В.И., 2007).

Встречаемость отдельных мутаций у пациентов с клинической картиной центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта показала существенные различия в популяциях США, Голландии, Италии, Словении.

Наиболее частыми отдельными аллелями во всех когортах была мутация G1961E, от 7% в Голландской когорте, до более чем 21% в Словенской. Это была единственная мутация найденная авторами во всех изученных группах.

Из других частых вариантов, мутация G863A/delG863 и L541P-A1038V были частые в США и Голландии, в то время как полностью отсутствовали в популяции Италии и Словении.

Роль мутации G863A в патогенезе центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта до сих пор обсуждается. Частота носительства данной мутации среди европейцев составляет 1 случай на 35 человек, а в Швеции - 1 на 18, хотя частота АсШ в этой стране не превышает таковую в других странах Европы.

Данный факт может свидетельствовать о том, что мутация G863A может представлять собой не столь значимую, «мягкую» мутацию, которая не приводит к развитию заболевания даже в гомозиготном состоянии. Исследователи полагают, что мутация G863A способствует развитию центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта только в сочетании с другой, более «тяжёлой» мутацией в гене АВСА4 (Gerth С. et al., 2002).

По данным литературы G1961E является одной из наиболее частых мутантных аллелей гена АВСА4 (Allikmets R. et al., 1997; Gerth С. et al., 2002; Simonelli F. et al., 2005).

В своих исследованиях пациентов европейского происхождения с АсШ R. Allikmets (2000) обнаружил этот вариант мутации у 10% обследуемых.

В работе R.A. Lewis и соавт (1999), отмечают, что фенотипические проявления гомозиготы G1961E/G1961E не описаны, несмотря на то, что эта мутация является одной из наиболее часто встречающихся при ВМД и АсШ (Lewis R.A. et al., 1999).

По данным Российских исследователей, C.B. Гудзенко и соавт. (2006), аллельная частота мутации A1038V в группе Российских пациентов с клинической картиной АсШ, АсФ, центральной и смешанной пигментными абиотрофиями сетчатки оказалась равной 25%, что выше значения, полученного R.A Lewis и др. (1999), где она составила 9,25% от всех найденных мутаций.

Анализируя множественные результаты исследований генотипа у пациентов с АсШ можно отметить, что с момента картирования гена АВСА4 в 1997 г мутацию удается обнаружить в диапазоне от 30 до 79% случаев (Lewis R.A. et al., 1999; Nasonkin I. et al., 1998; Papaioannou M. et al., 2000; Rivera A. et al., 2000; Rozet J.M. et al., 1999; Simonelli F. et al., 2000; Webster A.R. et al., 2001).

Однако, уже по результатам исследований S.C. Westeneng-van Haaften и соавт. (2012), у 55 европейских пациентов с поздним началом центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта в 100% случаев обнаружены мутации в гене АВСА4. Немаловажен тот факт, что для проведения молекулярно-генетических исследований авторы использовали методику мини-секвенирования с помощью ДНК-чипов.

Таким образом, учитывая генетическую гетерогенность и разный процент распространенности мутаций, приводящих к клинической картине центральной абиотрофии Штаргардта в различных популяциях, для проведения продуктивных молекулярно-генетических исследований необходимо установить наиболее частые мутации у пациентов с этой нозологической формой наследственной абиотрофии сетчатки в Российской Федерации.

1.3 Клинические особенности центральной абиотрофии сетчатки

Штаргардта

Заболевания макулярной области сетчатки представляют собой большую группу клинически полиморфных и генетически гетерогенных нарушений, характеризующихся прогрессивным ухудшением остроты центрального зрения и дегенеративными изменениями в области макулы, в основе которых лежит патология фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки.

В созданных ранее классификациях дистрофии сетчатки группировали в зависимости от: топографии и локализации патологического процесса

(Jimenez-Sierra J.M. et al., 1989), типа наследования (Franceschetti А., 1963), возраста, в котором возникло заболевание (Falls H.F., 1966), существовавших ранее представлений о патогенезе заболеваний (Канцельсон JI.A., 1973).

Описанные в литературе классификации центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта дают нам представление об уровне знаний: о этиологии, патогенезе, клинических особенностях заболевания, имеющих место в разные годы. Поэтому, нам кажется целесообразным обсудить многообразие классификаций АсШ, приведенных в разные годы отечественными и зарубежными исследователями.

Дистрофия, описанная Карлом Штаргардтом в 1909-1916 гг. у детей и подростков как «семейная прогрессирующая дегенерация желтого пятна», является одной из самых часто диагностируемых форм абиотрофий сетчатки. Процесс, как подчеркивал ещё К. S targardt, частично или полностью захватывает желтое пятно и даже распространяется за его пределы (Stargardt К., 1916; Stargardt К., 1918). Вариабельность видимых изменений, как и нарастание патологии, адекватно давности болезни и приводят к известным расхождениям в описании офтальмоскопической картины (Краснов M.JL, Шульпина Н.Б., 1985).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шурыгина, Мария Федоровна, 2013 год

Список литературы

1.Аветисов Э.С., Коваленко Е.И., Хватова A.B. Руководство по детской офтальмологии //М.: Медицина, 1987. - 494 с.

2.Барсегян Г.Л. Пространственная контрастная чувствительность в диагностике заболеваний сетчатки и зрительного нерва: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Ереван, 1999. - 24 с.

3.Беклемищева H.A. Принципы создания информационно-поисковой системы для наследственных болезней органа зрения: Автореферат дис. ... канд. мед. наук. - 2009. — 24 с.

4.Беклемищева H.A., Хлебникова О.В., Дадали Е.Л., Угаров И.В. Основы Этиопатогенеза наследственных моногенных болезней сетчатки // Медицинская генетика. - 2005. - т.4. - №7. - С.300-306.

5.Бессонова Л.А., Зинченко P.A., Галкина В.А., Дадали Е.Л. Наследственные болезни среди детского населения Республики Башкортостан // Медицинская генетика. - 2010. - том. 9. - № 10. - С. 19-32.

6.Бочков Н.П. Клиническая генетика: учебное пособие / Учебная литература для студентов медицинских вузов. - М.: Медицина, 1997. - 287с.

7.Генетика. Учебник для вузов / Под ред. академика РАМН В.И. Иванова. -М.: ИКЦ «Академкнига», 2007. - 638 с.

8.Гинтер Е.К. Медицинская генетика: Учебник // Учебная литература для студентов медицинских вузов. - М. Медицина. - 2003. - 448 с.

9.Гудзенко C.B., Хлебникова О.В., Беклемищева H.A., Поляков A.B. ДНК-диагностика наследственных абиотрофий сетчатки, обусловленных мутациям в гене ABC A4 //Медицинская генетика. - 2006. - Т. 5. - №9 (51). - С. 37 - 40. Ю.Донцов А.Е., Сакина Н.Л., Голубков A.M., Островский М.А. Светоиндуцированное высвобождение из липофусциновых гранул ретинального пигментного эпителия глаза человека токсичных продуктов фотоокисления флуорофора А2Е // Доклады Академии наук. - 2009. - №425. - С. 683-687.

11.3ольникова И.В. Роль электроретинографии и топографии цветовой чувствительности в диагностике заболеваний макулярной области. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 2002. - 22 с. 12.3ольникова И.В., Карлова И.З., Шамшинова A.M. Состояние макулярной области при наследственных заболеваниях сетчатки по данным функциональных и морфометрических методов исследования // Сборник научных статей V международной конференции: Глаукома теории, тенденции, технологии. - Москва., 2007. - С. 183-192.

13.Канцельсон JI.A. Классификация атеросклеротических и наследственных дистрофий хориоидеи и сетчатки // Вестник офтальмологии. — 1973. — №6. — С. 14-20.

14.Киреева О. Д., Хлебникова О.В., Амелина С.С., Ельчинова Г.И. Эпидемиология наследственной офтальмопатологии в двенадцати районах Ростовской области // Медицинская генетика. - 2010. - том. 9. - № 9(99). - С. 24-30.

15.Логинова М.Ю., Ростовцева Е.В., Фельдман Т.Б., Островский М.А. Нарушение способности А2-родопсина к регенерации, вызванное видимым (синим) светом // Доклады Академии наук. - 2008. - № 419(6). - С. 838-841.

16.Логинова М.Ю., Ростовцева Е.В., Фельдман Т.Б., Островский М.А. Фотоповреждающее действие полностью-транс-ретиналя и продуктов его превращения на молекулу родопсина в составе фоторецепторной мембраны. //Биохимия. - 2008. - № 73. - С. 162-172.

17.Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва / Под ред. A.M. Шамшиновой. - М.: Медицина, 2001. - 528 с.

18.Наследственные болезни в популяциях человека / Под ред. Е.К.Гинтера. Москва: Медицина, 2002. - 304 с.

19.Новохацкий А.О., Барг Ц.М. Дифференциальная диагностика наследственной тапеторетинальной макулярной дегенерации и дегенеративных изменений макулярной области поствоспалительного характера // Методические рекомендации. - Одесса., 1973. - С. 15.

20.Островский М.А., Донцов А.Е., Сакина H.JI. и др. Способность липофусциновых гранул из ретинального пигментного эпителия глаза человека фотосенсибилизировать окисление липидов при действии видимого света // Сенсорные системы. - 1992. - № 6(3). - С. 51-54. 21 .Островский М.А. Молекулярные механизмы действия света на структуры глаза // В кн. Клиническая физиология зрения, под ред. проф. Шамшиновой A.M., 3-е издание. М: Изд. Научно-медицинская фирма МБН, 2006. - С. 109— 127.

22.0стровский М.А., Фельдман Т.Б., Яковлева М.А. и другие Зрительный цикл, белок ABCR4 и моногенное заболевание сетчатки глаза - болезнь Штаргардта (методы генной диагностики) // Постгеномные исследования и технологии: Монография / Сост.: Зайцева Е.А., Найдич В.И. Под ред. Варфоломеева С.Д. - М.: МАКС Пресс, 2011. - 704 с.

23.Соколов A.B., Соколов B.C., Фельдман Т.Б., Островский М.А. Взаимодействие полностью-транс-ретиналя с бислойными липидными мембранами // Биологические мембраны. - 2008. - №6. - С. 499-507.

24.Тахчиди Х.П., Качалина Г.Ф., Толстухина Е.А. и др. Аутофлюоресценция сетчатки при болезни Штаргардта // Сборник научных статей по материалам Научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии». - М., 2008. - С. 180-181.

25.Терапевтическая офтальмология. Руководство для врачей / Под ред. М.Л.Краснова, Н.Б. Шульпиной. - М.: Медицина, 1985. - 558 с.

26.Фельдман Т.Б., Островский М.А. Фотобиология и фотохимия первичных процессов зрения. - Дубна., 2009. — 61с.

27.Фельдман Т.Б., Яковлева М.А., Донцов А.Е. и др. Спектры флуоресценции и возбуждения флуорофоров липофусциновых гранул, полученных из ретинального пигментного эпителия кадаверных глаз человека // Известия академии наук. Серия химическая. - 2010. - Т. 1. — С. 269-276.

28.Хватова A.B., Арестова H.H., Кравцов К.Г. Современные тенденции нозологической структуры слепоты и слабовидения у детей - инвалидов по

зрению с детства // Российская педиатрическая офтальмология. - 2008. - №1. -С.13-16.

29.Хватова A.B., Мухай М.Б. Основные принципы медико-генетического консультирования населения с наследственной офтальмопатологией в Тверской области // Офтальмология. - 2007. - том. 4. - № 4. - С. 55-62. 3 О.Хлебникова О.В. Наследственная патология органа зрения в популяциях с различеой генетической структурой. - Дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1998. -298с.

31 .Хлебникова О.В., Хватова A.B. Актуальные направления развития офтальмогенетики и их практическое значение // Окулист - 2006. - №4(80). -С. 16-17.

32.Хлебникова О.В., Мухай М.Б., Ельчинова Г.И., Зинченко P.A. Эпидемиология и клинико-генетические особенности наследственной офтальмопатологии в Тверской области // Медицинская генетика. - 2008. -том. 7. - № 7(73). - С. 13-22.

33.Хлебникова О.В., Дадали E.JI. Наследственная патология органа зрения // под редакцией академика РАМН Е.К. Гинтера. — М., 2013. - 304с.

34.Шамшинова A.M., Говардовский В.И., Голубцов К.В. Локальная электроретинография в клинике глазных болезней // Вестник офтальмологии. - 1989. -№105. -Р.47-9.

35.Шамшинова A.M. Локальная электроретинограмма в клинике глазных болезней: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. — Москва, 1989. -42 с.

36.Шамшинова A.M., Волков В.В. Функциональные исследования в офтальмологии. — М.: Медицина, 1998. - 415 с.

37.Шамшинова A.M., Зуева М.В., Цапенко И.В., Зольникова И.В. Электроретинография в диагностике колбочковых и палочковых поражений сетчатки // Сб. науч. тр. МНИИ ГБ им. Гельмгольца (посвящен памяти A.B. Рославцева). - М., 1999. - С. 33-43.

38.Шершевская С.Ф. Основные формы первичных и вторичных дистрофий желтого пятна (клиника, диагностика и некоторые вопросы морфологии): Автореф. дис.... докт. мед. наук. Новокузнецк., 1970. - 30с.

39.Шпак А.А., Огородникова С.Н., Толстухинв Е.А. Оптическая когерентная томография при болезни Штаргардта // Российская педиатрическая офтальмология. - 2008. - № 2. - С. 13-15.

40.Щербатова О.И. Наследственные дистрофии макулярной области. В кн.: Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва. Под ред. A.M. Шамшиновой. - М.: Медицина, 2001. - С. 209-229.

4¡.Яковлева М.А., Фельдман Т.Б., Крупенникова А.С. и др. Флуорофоры липофусциновых гранул, ответственные за аутофлуоресценцию глазного дна человека // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2010. - С. 12.

42.Aaberg Т.М. Stargardt's disease and fundus flavimaculatus: evaluation of morphologic progression and intrafamilial co-existence // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. - 1986. - Vol. 84. - P. 453-487.

43.Aguirre G.D., Laties A. Pigment epithelial dystrophy in the dog // Exp. Eye. Res. - 1976. - Vol.23. - P.247-256.

44.Allikmets R., Singh N., Sun H. et al. A photoreceptor cellspecific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy // Nat. Genet. - 1997. - Vol.15. - P.236-246.

45.Allikments R. Simple and complex ABCR: genetic predisposition to retinal disease // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 67. - P. 793-799.

46.Allikmets R. Further evidence for an association of ABCR alleles with agerelated macular degeneration. The International ABCR Screening Consortium // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol.67. - P.487-491.

47.Anmarkrud N. Fundus fluorescein angiography in fundus flavimaculatus and Stargardt's disease // Acta Ophthalmo.l Copenh. - 1979. - Vol.57. - P. 172-182.

48.Armstrong J.D. et al. Long-term Follow-up of Stargardt's Disease and Fundus Flavimaculatus // Ophthalmology. - 1998. - Vol. 105. - P.448-460.

49.Azarian S.M, Travis G.H. The photoreceptor rim protein is an ABC transporter encoded by the gene for recessive Stargardt's disease (ABCR) // FEBS Lett. -1997. - Vol.409. -P.247-252.

50.Azarian S.M., Megarity C.F., Weng J. et al. The human photoreceptor rim protein gene (ABCR): genomic structure and primer set information for mutation analysis// Hum. Genet. - 1998. - Vol. 102. - P. 699 - 705.

51.Bernstein P.S., Leppert M., Singh N. et al. Genotype-phenotype analysis of ABCR variants in macular degeneration probands and siblings // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2002. - Vol.2. - P.466-73.

52.Bindewald A., Jorzik J.J., Loesch A. et al. Visualization of retinal pigment epithelial cells in vivo using digital high-resolution confocal scanning laser ophthalmoscopy // American Journal of Ophthalmology. - 2004. - Vol. 137(3). -P. 556-558.

53.Bonnin M.P. The choroidal silence sign in central tapetoretinal degenerations examined by fluorescein // Bull. Soc. Ophtalmol. Fr. - 1999. - Vol.71 (3). - P. 348-351.

54.Boulton M., Dontsov A., Jarvis-Evans J. et al. Lipofuscin is a photoinducible free radical generator // J. Photochem. Photobiol. B: Biol. - 1993. - Vol. 19. - P. 201-204.

55.Cella W, Greenstein V.C., Zernant-Rajang J. et al. G1961E mutant allele in the Stargardt disease gene ABCA4 causes bull's eye maculopathy // Experimental Eye Research. - 2009. - Vol.89. - P. 16-24.

56.Cideciyan A.V., Aleman T.S., Swider M. et al. Mutations in ABCA4 result in accumulation of lipofuscin before slowing of the retinoid cycle: a reappraisal of the human disease sequence // Hum. Mol. Genet. - 2004. - Vol.13. - P.525-534.

57.Cremers F.P, van de Pol D.J., van Driel M. et al. Autosomal recessive retinitis pigmentosa and cone-rod dystrophy caused by splice site mutations in the Stargardt's disease gene ABCR II Hum. Mol. Genet. - 1998. - Vol. 7. - P.355-362.

58.Delori F.C., Dorey C.K., Staurenghi G. et al. In vivo fluorescence of the ocular fundus exhibits retinal pigment epithelium lipofuscin characteristics // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1995. - Vol.36. - P.718-729.

59.Delori F., Keilhauer C., Sparrow J.R. et al. Origin of Fundus Auto fluorescence // Atlas of fundus autofluorescence imaging. - Springer, 2007. - P. 17-29.

60.Dorey C.K., Wu G., Ebenstein D. et al. Cell loss in the aging retina. Relationship to lipofuscin accumulation and macular degeneration // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1989.-Vol.30. - P. 1691-1699.

61.Dontsov A.E., Glickman R.D., Ostrovsky M.A. Retinal pigment epithelium pigment granules stimulate the photo-oxidation of unsaturated fatty acids // Free Radical Biology and Medicine. -1999. - Vol. 26(11 - 12). - P. 1436-1446.

62.Eagle R.C., Lucier A.C., Bernardino V.B., Yanoff M. Retinal pigment epithelial abnormalities in fundus flavimaculatus: a light and electron microscopic study // Ophthalmology. - 1980. - Vol. 87. - P. 1189-1200.

63 .Ernest P.J.G., Boon C.J.F., Klevering BJ. et al. Outcome of ABCA4 microarray screening in routine clinical practice // Molecular Vision. - 2009. -Vol.15.-P.2841-2847.

64.Falls H.F. A classification and clinical description of hereditary macular lessons // Trans. Am. Acad. Ophthalmol. - 1966. - Vol.70. - P. 1034-1046.

65.Feeney-Burns L., Hilderbrand E.S., Eldridge S. Aging human RPE: Morphometric analysis of macular, equatorial, and peripheral cells // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1984. - Vol. 25.-P. 195-200.

66.Fish G., Grey R., Sehmi K.S et al. The dark choroid in posterior retinal dystrophies // Br. J. Ophthalmol. - 1981. - Vol. 65(5). - P. 359-363.

67.Fishman G.A. Fundus flavimaculatus. A clinical classification // Arch. Ophthalmol. - 1976. - Vol.94. - P.2061-2067.

68.Fishman G.A., Farber M., Patel B.S., Derlacki D.J. Visual acuity loss in patients with Stargardt's macular dystrophy // Ophthalmology. - 1987. - Vol. 94. -N6.-P. 809-814.

69.Fishman G.A., Stone E.M., Grover S. et al. Variation of clinical expression in patient with Stargardt dystrophy and sequence variation in the ABCR gene // Arch. Ophthalmol. - 1999. - Vol. 117(4). - P. 504-510.

70.Franceschetti A. Les hérédodégénérescences choriorétiniennes; dégénérescences tapétorétiniennes // Société française d'ophtalmologie. - 1963. — Masson. - 1709 p.

71.Franceschetti A., Francois J. Fundus Flavimaculatus // Archives d"ophthalmologic. - 1965. - P.505-530.

72.Genead M.A., Fishman G.A., Anastasakis A. Spectral-domain OCT peripapillary retinal nerve fibre layer thickness measurements in patients with Stargardt disease // Br. J. Ophthalmol. - 2011. - Vol. 95(5). - P.689-93.

73.Gerber S., Rozet J. M., van de Pol T. J. R. et al. Complete Exon-Intron Structure of the Retina-Specific ATP Binding Transporter Gene {ABCR) Allows the Identification of Novel Mutations Underlying Stargardt Disease // Genomics. -1998.-№48.-P. 139-142.

74.Gerth C., Andrassi-Darida M., Bock M. et al. Phenotypes of 16 Stargardt macular dystrophy/fundus flavimaculatus patients with known ABC A4 mutations and evaluation of genotype-phenotype correlation // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2002. - Vol.240. - P.628-638.

75.Higgins, C.F. ABC transporters: from microorganisms to man // Annu Rev. Cell Biol. - 1992. - Vol. 8. - P. 67-113.

76.Holz F.G., Schutt F., Kopitz J. et al. Inhibition of lysosomal degradative functions in RPE cells by a retinoid component of lipofuscin // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1999. - Vol. 40. - P. 737-743.

77.Hoyng C.B., Poppelaars F., van de Pol T.J.R. et al. Genetic fine mapping of the gene for recessive Stargardt disease // Hum. Genet. - 1996. - Vol.98. - P.500-504.

78.Hubbard A.F., Askew E.W., Singh N., Leppert M., Bernstein P.S. Association of adipose and red blood cell lipids with severity of dominant Stargardt macular dystrophy (STGD3) secondary to an ELOVL4 mutation // Arch. Ophthal. - 2006. -Vol. 124. -P.257-263.

79.111ing M., Molday L.L., Molday R.S. The 220-kDa rim protein of retinal rod outer segments is a member of the ABC transporter superfamily // J. Biol. Chem. -1997.-Vol. 272.-P. 10303-10310.

80.1tabashi R., Katsumi O., Mehta M.C., et al. Stargardts disease/fundus flavimaculatus: psycophysical and electrophysiologic results // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 1993. - Vol.231. - P.555-562.

81 .Jaakson K., Zernant J., Kulm M. et al. Genotyping microarray (gene chip) for the ABCR (ABCA4) gene // Hum. Mutat. - 2003. - Vol.22. - P. 395-403.

82.Jang Y.P., Matsuda H., Itagaki Y. et al. Characterization of peroxy-A2E and furan-A2E photooxidation products and detection in human and mouse retinal pigment epithelial cell lipofuscin // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol.280. - P. 3973239739.

83.Jimenez-Sierra J.M. et al. Inherited retinal diseases. A diagnostic guide. - St. Louis: C.V. Mosby Company., 1989. - 277p.

84.Kaplan J., Gerber S., Larget-Piet D. et al. A gene for Stargardt's disease (fundus flavimaculatus) maps to the short arm of chromosome 1// Nat. Genet. - 1993. -Vol.5.-P.308-311.

85.Kitiratschky V.B.D., Grau T., Bernd A. et al. ABCA4 gene analysis in patients with autosomal recessive cone and cone rod dystrophies // Eur. J. Hum. Genet. — 2008.-Vol. 16.-P. 812-819.

86.Klevering B.J., van Driel M., van de Pol D.J. et al. Phenotypic variations in a family with retinal dystrophy as result of different mutations in the ABCR gene I I Br. J. Ophthalmol. - 1999.-Vol. 83. -P.914-918.

87.Klevering B.J., Deutman A.F., Maugeri A. et al. The spectrum of retinal phenotypes caused by mutations in the ABCA4 gene // Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2005. - Vol. 243. - P.90-100.

88.Klien B.A., Krill A.E. Fundus flavimaculatus. Clinical, functional and histopathologic observations // Am. J. Ophthalmol. - 1967. - Vol. 64,- N 1. - P. 3 -23.

89.Kniazeva M., Chiang M.F., Morgan B. et al. A new locus for autosomal dominant Stargardt-like disease maps to chromosome 4 // Am. J. Hum. Genet. -1999.-Vol.64.-P.1394-1399.

90.Krill A.E., Deutman A. The various categories of juvenile macular degeneration // Trans. Am. Ophthal. Soc. - 1972. - Vol. 70. - P. 220-245.

91.LaChapelle P., Little J.M., Roy M.S. The electroretinogram in Stargardt's disease and fundus flavimaculatus // Doc. Ophthalmol. - 1990. - Vol. 73. — N 5. -P. 395-404.

92.Lenassi E., Jarc-Vidmar M., Glavac D., Hawlina M. Pattern electroretinography of larger stimulus field size and spectral-domain optical coherence tomography in patients with Stargardt disease // Br. J. Ophthalmol. - 2009. - Vol. 93(12). - P. 1600-1605.

93.Lewis R. A., Shroyer N. F., Singh N. et al. Genotype/phenotype analysis of a photoreceptor-specific ATP-binding cassette transporter gene, ABCR, in Stargardt disease // Am. J. Hum. Genet. - 1999. - Vol. 64. - P. 422-434.

94.Lois N., Holder G.E., Fitzke F.W. et al. Intrafamilial variation of phenotype in Stargardt macular dystrophy - fundus flavimaculatus // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1999. - Vol.400. - P.2668-2657.

95.Lois N., Halfyard A.S., Bird A.C., Fitzke F.W. Quantitative evaluation of fundus autofluorescence imaged "in vivo" in eyes with retinal disease // Br. J. Ophthalmol. - 2000. - Vol.84. - P.741-745.

96.Lois N., Holder G.E., Bunce C. et al. Phenotypic Subtypes of Stargardt Macular Dystrophy-Fundus Flavimaculatus // Arch. Ophthalmol. - 2001. - Vol. 119. - P. 359-369.

97.Lois N., Halfyard A.S., Bird A.C. et al. Fundus autofluorescence in Stargardt macular dystrophy-fundus flavimaculatus // Am. J. Ophthalmol. - 2004. - Vol.138. -P 55-63.

98.Maeda A., Golczak M., Maeda T. et al. Limited roles of Rdh8, Rdhl2 and Abca4 on all-trans-retinal clearance in mouse retina // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2009. - Vol. 50(11). - C. 5435-5443.

99.Maeda A., Maeda T., Golczak M. et al. Involvement of all-trans-retinal in acute light-induced retinopathy of mice // J. Biol. Chem. - 2009. - Vol. 284. - P. 1517315183.

100.Martinez Mir A. Paloma E. Allikmets R. et al. Retinitis pigmentosa caused by a homozygous mutation in the Stargardt disease gene ABCR II Nat. Genet. - 1998. -Vol.18.-P.H-12.

101 .Maugeri A., van Driel M.A., van de Pol D.J. et al The 2588G~>C mutation in the ABCR gene is a mild frequent founder mutation in the Western European population and allows the classification of ABCR mutations in patients with Stargardt disease II Am. J. Hum. Genet. - 1999. - Vol.64. - P.1024-1035.

102.Maugeri A., Klevering B.J., Rohrschneider K. et al. Mutations in the ABCA4 {ABCR) Gene Are the Major Cause of Autosomal Recessive Cone-Rod Dystrophy // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 67. - P.960-966.

103.Merin S. Inherited Macular Disease. Retinal Dystrophies and Degenerations // Ed. D A. Newsome. - New York: Raven Press, Beker, 1993. - P. 137-175.

104.Molday L.L., Rabin A.R., Molday R.S. ABCR expression in foveal cone photoreceptors and its role in Stargardt macular dystrophy // Nature genetics. -2000. - Vol.25. - P. 257-259.

105.Nasonkin I., Illing M., Koehler M.R. et al. Mapping of the rod photoreceptor ABC transporter (ABCR) to Ip21-p22.1 and identification of novel mutations in Stargardt's disease // Hum. Genet. - 1998. - Vol.102. - P.21-26.

106.Nishiguchi K.M., Sandberg M.A., Gorji N. et al. Cone cGMP-gated channel mutations and clinical findings in patients with achromatopsia, macular degeneration, and other hereditary cone diseases // Hum. Mutat. - 2005. - Vol. 25. -P.248-258.

107.Noble K.G., Carr R.E. Stargardt's disease and fundus flavimaculates // Arch. Ophthalmol. - 1979. - Vol.97. - P.1281 - 1285.

108.Papaioannou M., Ocaka L., Bessant D. et al. An analysis of ABCR mutations in British patients with recessive retinal dystrophies // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. - 2000. - Vol.41. - P.16-19.

109.Radu R.A., Mata N.L., Bagla A., Travis G.H. Light exposure stimulates formation of A2E oxiranes in a mouse model of Stargardt's macular degeneration // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101. - P. 5928-5933. 11 O.Rivera A., White K., Stohr H. et al. A comprehensive survey of sequence variation in the ABCA4 (ABCR) gene in Stargardt disease and age-related macular degeneration // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 67. - P. 800-813.

111.Richard F.S. Autofluorescence Imaging with the Fundus Camera // Atlas of fundus autofluorescence imaging.- Springer, 2007. - P. 49-54.

112.Ritter M., Zotter S., Schmidt W.M. et al, Characterization of stargardt disease using polarization-sensitive optical coherence tomography and fundus autofluorescence imaging // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2013. - Vol. 54(9). -P.6416-6425.

113.Robson A.G., Moreland J.D., Pauleikhoff D. et al. Macular pigment density and distribution: comparison of fundus autofluorescence with minimum motion photometry // Vision. Res. - 2003. - Vol. 43. - P. 1765-1775.

114.Rotenstreich Y., Fishman G.A., Anderson R.J. Visual acuity loss and clinical observations in a large series of patients with Stargardt disease // Ophthalmology. -2003.-Vol. 110,-№6.-P. 1151-1158.

115.Rozet J.M., Gerber S., Souied E. et al. Spectrum of ABCR gene mutations in autosomal recessive macular dystrophies // Eur. J. Hum. Genet. - 1998. - Vol.6. -P. 291-295.

116.Rozet J.M., Gerber S., Ghazi I. et al. Mutations of the retinal specific ATP binding transporter gene {ABCR) in a single family segregating both autosomal recessive retinitis pigmentosa RP19 and Stargardt disease: evidence of clinical heterogeneity at this locus // J. Med. Genet. - 1999. - Vol. 36. - P.447-451.

117.Rozet J.M., Gerber S., Souied E. et al. The ABCR gene: a major disease gene in macular and peripheral retinal degenerations with onset from early childhood to the elderly // Mol. Genet. Metab. - 1999. - Vol.68. - P.310-315.

118.Ryan S.J., Schachat A.P., Wilkinson C.P. et al. Retina // Elsevier Health Sciences, 2012.-P. 2564

119.Schmitz-Valckenberg S., Fitzke F.W., Holz F .G. Fundus Autofluorescence Imaging with the Confocal Scanning Laser Ophthalmoscope // Atlas of fundus autofluorescence imaging.- Springer, 2007. - P. 31-36.

120.Shroyer N.F., Lewis R.A., Yatsenko A.N. Cosegregation and functional analysis of mutant ABCR (ABCA4) alleles in families that manifest both Stargardt disease and age-related macular degeneration // Hum. Mol. Genet. - 2001. — Vol.10.-P.2671-2678.

121.Simonelli F., Testa F., de Crecchio G. et al. New ABCR mutations and clinical phenotype in Italian patients with Stargardt disease // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. - 2000. - № 41. - P.892-897.

122.Simonelli F., Testa F., Zernant J. et al. Genotype-phenotype correlation in Italian families with Stargardt disease // Ophthalmic. Res. - 2005. - Vol.37. -P. 159-167.

123.Sokolenko E.A., Sokolov V.S., Sokolov A.V. et al. Interaction of bis-retinoid (A2E) with bilayer lipid membranes // Eur. Biophys. J. - 2005. - Vol.34 (6). - P. 772-786.

124.Sokolov V.S., Sokolenko E.A., Sokolov A.V. et al. Interaction of pyridinium bis-retinoid (A2E) with bilayer lipid membranes // Journal of Photochemistry and Photobiology, B: Biology. - 2007. - Vol. 86. - P. 177-185. 125.Sparrow J.R. Lipofuscin of the RetinalPigment Epithelium // Atlas of fundus autofluorescence imaging. - Springer, 2007. - P. 3-16.

126.Sparrow J.R., Cai B., Fishkin N. et al. A2E, a fluorophore of RPE lipofuscin: can it cause RPE degeneration? // Adv. Exp. Med. Biol. - 2003. - Vol.533. -P.205-211.

127.Stargardt K. Zur Kasuistik der «Famiiiaren, progressiven Degeneration in der Maculagegend des Auges» // Zeitschrift fur Augenheilkunde. - 1916. - Bd. 35. -P. 249-255.

128.Stargardt K. Ueber familiäre degeneration in der makulagegund des auges, mit und ohne psychische Störungen // Arch. Psychiatr. Nervenkr. - 1918. - Vol.58. -P. 852-887.

129.Uliss A.E., Moore A.T., Bird A.C. The dark choroid in posterior retinal dystrophies // Ophthalmology. - 1987. - Vol.94. - P. 1423-1427.

130.Vasiliou V., Vasiliou K., Nebert D.W. Human ATP-binding cassette (ABC) transporter family // Hum. Genomics. - 2009. - Vol. 3. - P. 281-290.

131.von Ruckmann A., Fitzke F.W., Bird A.C. In vivo fundus autofluorescence in macular dystrophies // Arch. Ophthalmol. - 1995. - Vol.115. - P.609-615.

132.Webster A.R., Heon E., Lotery A.J. et al. An analysis of allelic variation in the ABCA4 gene // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2001. Vol.42. - P. 1179-1189.

133.Weleber R.G. Stargardt's macular dystrophy // Arch. Ophthalmol. - 1994. -Vol.112.-P.752-754.

134.Westeneng-van Haaften S.C., Boon C.J.F., Cremers F.P.M. et al. Clinical and Genetic Characteristics of Late-onset Stargardt's Disease // Ophthalmology. -2012.-Vol. 119(6).-P. 1199-1210.

135.Wing G.L., Blanchard G.C., Weiter J.J. The topography and age relationship of lipofuscin concentration in the retinal pigment epithelium// Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1978. - Vol.17. - P. 601-607.

136.Yatsenko A.N., Shroyer N.F., Lewis R.A. et al. Late-onset Stargardt disease is associated with missense mutations that map outside known functional regions of ABCR (ABCA4) II Hum. Genet.-2001.-Vol.108.-P.346-355.

137.Zhang K., Kniazeva M., Han M. A 5-bp deletion in ELOVL4 is associated with two related forms of autosomal dominant macular dystrophy // Nat. Genet. -2001.-Vol. 27.-P. 89-93.

138.http://www.asperbio.com/