Клинические и иммунологические особенности сифилиса при сочетании с ВИЧ-инфекцией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Орлова Ирина Анатольевна

• Орлова Ирина Анатольевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Орлова Ирина Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИФИЛИС У ПАЦИЕНТОВ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ —

НЕРЕШЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Сифилис и ВИЧ-инфекция — эпидемиологические тенденции

1.2. Сифилис и ВИЧ-инфекция — дискуссия о взаимном влиянии инфекций друг на друга

1.3. Сифилис и ВИЧ-инфекция — доказательства взаимного влияния

1.3.1. Взаимное влияние сифилиса и ВИЧ-инфекции — биологические основы

1.3.2. Влияние ВИЧ-инфекции на клиническую картину сифилиса

1.3.3. Серологическая диагностика сифилиса у пациентов

с ВИЧ-инфекцией

1.4. Сифилис и ВИЧ-инфекция — особенности продукции цитокинов; маркёры нарушения ГЭБ; прогностические индексы поражения нервной системы

1.5. Сифилис и ВИЧ-инфекция — отсутствует взаимное влияние

1.6. Лечение сифилиса у пациентов с ВИЧ-инфекцией

ГЛАВА 2. МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Методы диагностики сифилиса

2.2.2. Методы диагностики ВИЧ-инфекции

2.2.3. Методы диагностики гепатитов

2.2.4. Методы статистической обработки результатов исследования

ГЛАВА 3. СТРУКТУРА ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ СИФИЛИСОМ

У ПАЦИЕНТОВ В СОЧЕТАНИИ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО И ВТОРИЧНОГО СИФИЛИСА У ПАЦИЕНТОВ ПРИ СОЧЕТАНИИ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

4.1. Особенности клинической картины первичного сифилиса

4.2. Особенности результатов серологических реакций

при первичном сифилисе

4.3. Особенности клинической картины вторичного сифилиса

4.4. Особенности результатов серологических реакций

при вторичном сифилисе

ГЛАВА 5. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

СКРЫТЫХ ФОРМ СИФИЛИСА (РАННИЙ И ПОЗДНИЙ)

У ПАЦИЕНТОВ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

ГЛАВА 6. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ НЕЙРОСИФИЛИСА У ПАЦИЕНТОВ ПРИ СОЧЕТАНИИ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

6.1. Особенности клинических проявлений нейросифилиса

6.2. Особенности результатов серологических реакций

при нейросифилисе

6.3. Результаты исследования ликвора у больных нейросифилисом

ГЛАВА 7. ВЗАИМОСВЯЗЬ КЛИНИЧЕСКИХ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ

ХАРАКТЕРИСТИК СИФИЛИСА И СТАДИИ ВИЧ ИНФЕКЦИИ

7.1. Характеристика обследованных лиц и результаты анализа клинико-иммунологических показателей исследуемых групп

7.2. Влияние ВИЧ-инфекции на клинические и иммунологические характеристики сифилиса

ГЛАВА 8. ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ПРОВОДИМОГО

СПЕЦИФИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

8.1. Методы лечения сифилиса

8.2. Оценка динамика клинических и иммунологических признаков

8.3. Динамика иммунологических признаков у пациентов,

находившихся на клинико-серологическом контроле

ГЛАВА 9. ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и иммунологические особенности сифилиса при сочетании с ВИЧ-инфекцией»

Актуальность темы исследования

Сифилис остается одной из распространенных во всем мире инфекций, передающихся половым путем (ИППП). После эпидемии 1990-х годов, когда заболеваемость достигала 277,3 случая на 100 000 населения, в России наметилась тенденция к снижению заболеваемости [36]. Так, в 2008 году было зарегистрировано 59,9 новых случая сифилиса на 100 000 населения, в 2009 году — 53,3, в 2012 году — 33,1, а в 2016 году — 20,5 [20, 21, 27]. В то же время, достигнутый уровень существенно превышает доэпидемический — 4,3 случая на 100 000 населения в 1989 году [39]. При этом происходит перераспределение структуры заболеваемости сифилисом с увеличением доли скрытых и поздних форм, а также нейросифилиса [23]. Особого внимания заслуживают данные об увеличении случаев сочетания сифилиса с ВИЧ-инфекцией, вирусными гепатитами, туберкулезом [17, 19, 35, 43, 127]. В частности, удельный вес ВИЧ-инфекции у больных сифилисом варьирует, по данным зарубежной литературы, от 3 до 90% в зависимости от изучаемой группы [51, 91].

На сегодняшний день сложилась весьма неоднозначная и спорная ситуация по вопросу взаимного влияния обеих инфекций — ВИЧ и сифилиса — друг на друга. Можно выделить две полярные точки зрения на эту проблему.

Одна группа исследователей считает, что сифилис и ВИЧ-инфекция взаимно отягощают клинические проявления и прогноз каждого из заболеваний [103, 123, 127]. Так, сифилис у пациентов с ВИЧ-инфекцией отличается ускоренным течением [19, 55], часто сопровождаясь необычными клиническими проявлениями и результатами серологических тестов [91, 109], что может влиять на достоверность диагноза и адекватность терапии [19, 48, 55]. В свою очередь, сифилис увеличивает риск заражения ВИЧ в 2-4 раза [55, 68, 127]. Кроме того, при сифилисе увеличивается вирусная нагрузка и снижается количество CD4+ лимфоцитов, что повышает риск передачи ВИЧ в 2-9 раз [68, 117, 127].

В ходе математического моделирования H.W. Chesson et al., 1999 [99] установили, что в США ежегодно происходит заражение ВИЧ-инфекцией 1000 больных сифилисом из числа гетеросексуалов. Таким образом, происходит одновременное увеличение инфекционной активности ВИЧ и повышение восприимчивости организма человека к ВИЧ-инфекции [72, 78].

Другие исследователи, напротив, не получили никаких данных, подтверждающих влияние ВИЧ-инфекции, даже в стадии СПИД, на течение сифилиса [54, 64, 75, 81, 107] или эффективность его лечения [52, 67, 71, 96, 118, 121, 126]. В связи с этим высказывается мнение, что вообще не следует учитывать влияние ВИЧ-инфекции и сифилиса друг на друга [100].

В отечественной литературе исследования, посвященные изучению особенностей клинических проявлений и лечения сифилиса у пациентов с ВИЧ-инфекцией, представлены единичными работами [19, 33, 35, 43]. Так, С.Н. Потекаев, 1996 [35] на примере 63 наблюдений установил, что сифилис у пациентов с ВИЧ-инфекцией отличается стремительным течением с ускоренной сменой периодов заболевания, яркой и атипичной клиникой и ранним поражением нервной системы. Остальные работы по данному вопросу представлены описаниями лишь отдельных клинических наблюдений сифилиса у пациентов с ВИЧ-инфекцией [19, 33, 43].

Нерешенными остаются и проблемы диагностики и лечения сифилиса у больных с ВИЧ-инфекцией. У пациентов могут наблюдаться отрицательные результаты нетрепонемных тестов, в том числе из-за эффекта прозоны [46].

Отсутствуют также единые подходы к ведению пациентов с сифилисом и ВИЧ-инфекцией [38, 74, 125]. В соответствии с методическими рекомендациями «Профилактика и лечение сопутствующих заболеваний (туберкулеза, вирусных гепатитов и ИППП) у взрослых и подростков, больных ВИЧ-инфекцией», утвержденными Минздравсоцразвития РФ 29.12.2006 № 7126-рх, лечение сифилиса у ВИЧ-инфицированных пациентов рекомендуется проводить в соответствии с установленной формой заболевания так же, как и у пациентов без ВИЧ-инфекции, и лишь при необходимости лечение может проводиться по схемам терапии нейросифилиса. Согласно «Клиническим рекомендациям по ведению больных

ИППП и урогенитальными инфекциями» РОДВК от 2015 года [118], предпочтительным является применение препаратов средней дюрантности и натриевой соли бензилпенициллина у пациентов с сифилисом и ВИЧ-инфекцией, однако особенностей в отношении продолжительности лечения или доз препаратов нет. В то же время лечение сифилиса у пациентов с ВИЧ-инфекцией бывает неэффективным чаще, чем у больных без ВИЧ-инфекции [47, 60, 110, 116,]. Так, L.J. Blank et al., 2011 [60] в ходе систематического анализа 23 публикаций (с 1980 по 2008 год) установили, что частота неудач при лечении пациентов с ранними формами сифилиса бензатинпенициллином G варьирует от 1 до 22%.

Таким образом, вопрос об особенностях клинических проявлений сифилиса, его серологической диагностики и лечения у пациентов с ВИЧ-инфекцией остается открытым. Требуется дальнейшее изучение данной проблемы, особенно в РФ, где на фоне неизменно растущей заболеваемости ВИЧ-инфекцией сохраняется высокий уровень заболеваемости сифилисом.

Степень разработанности темы исследования

Клинические и иммунологические проявления сифилиса при сочетании с ВИЧ-инфекцией изучены многими авторами. Одни из них утверждают, что ВИЧ-инфекция отягощает клинические проявления и прогноз сифилиса [91, 103, 123]. Другие отрицают влияние ВИЧ-инфекции даже в стадии СПИД на течение сифилиса [67, 71, 118]. В отечественной литературе исследования, посвященные изучению влияния ВИЧ-инфекции на течение сифилиса, представлены единичными работами, основанными на анализе малых выборок пациентов [35], а также описаниями отдельных наблюдений пациентов с сифилисом при сочетании с ВИЧ-инфекцией [19, 33].

Определение влияния ВИЧ-инфекции на характер течения сифилиса, его клинические проявления и иммунологические характеристики, а также эффективность проведенного лечения позволило бы привлечь внимание врачей

к учету выявленных особенностей течения заболевания, коррекции традиционных схем лечения сифилиса.

Цель исследования

Изучить клинические проявления и иммунологические характеристики у больных сифилисом при сочетании с ВИЧ-инфекцией.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ структуры заболеваемости у больных с сифилисом при сочетании с ВИЧ-инфекцией.

2. Выделить ведущие клинические и иммунологические признаки первичного, вторичного периодов сифилиса, а также скрытого сифилиса при сочетании с ВИЧ-инфекцией, а также оценить их диагностическую значимость.

3. Выделить ведущие клинические и иммунологические признаки нейросифилиса при сочетании с ВИЧ-инфекцией, а также оценить их диагностическую значимость.

4. Провести оценку эффективности лечения больных сифилисом при сочетании с ВИЧ-инфекцией.

Научная новизна исследования

Установлено, что в структуре заболеваемости сифилисом при сочетании с ВИЧ-инфекцией доминируют ранние манифестные формы заболевания — первичный и вторичный сифилис (60,9% по сравнению с 45,3% в общей структуре заболеваемости, %2 = 0,876, p = 0,365). Удельный вес пациентов с нейросифилисом составляет 14,4% (по сравнению с 2,5% в общей структуре заболеваемости, %2 = 0,98, p = 0,005).

Выявлено, что ведущими клиническими проявлениями первичного и вторичного сифилиса при сочетании с ВИЧ-инфекцией являются язвенная форма первичной сифиломы (SE 0,93, SP 0,35, ОП 1,3) и ее осложнения в виде фимоза и парафимоза фЕ 0,43, SP 0,7, ОП 1,7), а также алопеция 0,38, SP 0,91, ОП 4,2) и лейкодерма (SE 0,034, SP 0,99, ОП 3,4). Нейросифилис протекает бессимптомно более чем у половины (57,8%) пациентов с ВИЧ-инфекцией, а при манифестном течении характеризуется частым специфическим поражением ЛОР-органов (SE 1, SP 0,56, ОП 2,3) и органов зрения фЕ 1, SP 0,58, ОП 2,4). Характерным иммунологическим признаком нейросифилиса при сочетании с ВИЧ-инфекцией является титр в микрореакции преципитации с сывороткой крови 1/32 и более (SE 0,57, SP 0,38, АСС 0,41). Воспалительная реакция со стороны нервной системы у пациентов с нейросифилисом в сочетании с ВИЧ-инфекцией характеризуется достоверно более высокими показателями цитоза ^ = -3,662, р < 0,001) и белка ^ = -2,2621, р < 0,024), снижением уровня глюкозы ^ = -3,361, р < 0,001). Отличительной характеристикой нейросифилиса при сочетании с ВИЧ-инфекцией является высокий уровень белка в сочетании с низким уровнем глюкозы в ликворе 0,93, SP 0,3, АСС 0,47).

Продемонстрировано, что эффективность лечения больных сифилисом при сочетании с ВИЧ-инфекцией препаратами водорастворимого пенициллина и средней дюрантности составляет 81%. Замедленная негативация титра МРП после полноценного лечения характерна для 19% пациентов. 10,6% пациентов, больных сифилисом в сочетании с ВИЧ-инфекцией, не получают полноценного специфического лечения, самостоятельно прерывая его, 12% — получают лечение дюрантными препаратами пенициллина и/или комбинации из препаратов, с заменой препарата водорастворимого пенициллина на препарат пенициллина средней дюрантности, дюрантный препарат пенициллина или антибиотик резерва из-за невозможности пребывания в стационаре.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлено, что ВИЧ-инфекция отягощает течение сифилиса, в первую очередь за счет более частого поражения центральной нервной системы, что определяет необходимость применения дополнительных критериев его диагностики и разработки тактики лечения пациентов.

Высокая частота поражения центральной нервной системы у пациентов при сочетании сифилиса с ВИЧ-инфекцией и бессимптомное течение нейросифилиса у 58% больных определяют необходимость применения дополнительных показаний к проведению исследования спинномозговой жидкости у данной категории пациентов.

Обоснована целесообразность включения титра микрореакции преципитации с сывороткой крови 1/32 и более в перечень показаний для проведения люмбальной пункции у пациентов с сифилисом в сочетании с ВИЧ-инфекцией для исключения нейросифилиса.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационного исследования явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в два этапа. На первом этапе проведено ретроспективное обсервационное исследование («случай-контроль»), на втором — проспективное обсервационное когортное исследование. Выполнена корректная обработка результатов собственных исследований с применением современных методов статистического анализа. Работа выполнена с соблюдением требований национального стандарта Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» ГОСТ 52379-2005.

Положения, выносимые на защиту

1. В структуре заболеваемости сифилисом при сочетании с ВИЧ -инфекцией доминируют ранние манифестные формы заболевания — первичный и вторичный сифилис (60,9%). Удельный вес пациентов с нейросифилисом составляет 14,4%.

2. Ведущими клиническими проявлениями первичного и вторичного сифилиса при сочетании с ВИЧ-инфекцией являются язвенная форма первичной сифиломы (SE 0,93, SP 0,35, ОП 1,3) и ее осложнения в виде фимоза и парафимоза (SE 0,43, SP 0,7, ОП 1,7), а также алопеция (SE

0.38, SP 0,91, ОП 4,2) и лейкодерма ^ 0,034, SP 0,99, ОП 3,4). Нейросифилис протекает бессимптомно более чем у половины (57,8%) пациентов с ВИЧ-инфекцией, при манифестном течении характеризуется частым специфическим поражением ЛОР-органов (SE

1, SP 0,56, ОП 2,3) и органов зрения ^ 1, SP 0,58, ОП 2,4).

3. Характерным иммунологическим признаком нейросифилиса при сочетании с ВИЧ-инфекцией является титр в микрореакции преципитации с сывороткой крови 1/32 и более (SE 0,57, SP 0,38, АСС 0,41). Отличительной характеристикой нейросифилиса при сочетании с ВИЧ-инфекцией является высокий уровень белка в сочетании с низким уровнем глюкозы в ликворе (SE 0,93, SP 0,3, АСС 0,47).

4. Эффективность лечения больных сифилисом при сочетании с ВИЧ -инфекцией препаратами водорастворимого пенициллина и средней дюрантности составляет 81%.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов проведенных исследований определяется соответствием дизайна исследования сформулированным задачам, использованием

достаточных по объему репрезентативных выборок обследованных пациентов, использованием высокоинформативных методов диагностики с применением адекватных методов вариационной статистики. Положения, выводы и рекомендации аргументированы и логически вытекают из анализа полученных данных.

Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на 13-м и 14-м Всемирных конгрессах 1ШТ1 (Мельбурн, Австралия, 2012; Вена, Австрия, 2013), на 2-м континентальном дерматологическом конгрессе (Санкт-Петербург, 2011), на 21-м , 22-м и 23-м конгрессах ЕАОУ (Прага, Чехия, 2012; Стамбул, Турция, 2013; Амстердам, Нидерланды, 2014), на 9-м, 11-м и 12-м весенних симпозиумах ЕАОУ (Верона, Италия, 2012; Белград, Сербия, 2014; Валенсия, Испания, 2015), на 4-м Всероссийском дерматовенерологическом конгрессе (Санкт-Петербург, 2011), на XII Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Москва, 2012), на V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье — основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения» (Санкт-Петербург, 2010), на IV и V Российских научно-практических конференциях «Санкт-Петербургские дерматологические чтения» (Санкт-Петербург, 2010, 2011).

Материалы исследования внедрены в научную, учебную и лечебную работу кафедр инфекционных болезней, эпидемиологии и дерматовенерологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», клинической биохимии и лабораторной диагностики ФГБВОУ ВО Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова Министерства обороны Российской Федерации, а также в лечебную работу СПб ГБУЗ «Городской кожно-венерологический диспансер» и СПб ГБУЗ «Клиническая инфекционная больница имени С.П. Боткина».

По материалам диссертационного исследования опубликовано 20 печатных работ, в том числе 2 статьи в рецензируемых журналах из перечня изданий, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 9 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 125 страницах, содержит 14 рисунков и 56 таблиц. Библиографический список включает 127 наименований, в том числе 50 отечественных и 77 зарубежных источников.

Личное участие автора в получении результатов

Автором обоснованы цель, задачи исследования, сформулированы выводы и основные положения, выносимые на защиту. Автором лично осуществлялось планирование исследования, изучение кинических и иммунологических проявлений сифилиса, обследование пациентов, клинический осмотр, интерпретация результатов биохимического иммунологического исследования, обобщены и статистически обработаны результаты исследования.

ГЛАВА 1. СИФИЛИС У ПАЦИЕНТОВ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ — НЕРЕШЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Сифилис и ВИЧ-инфекция — эпидемиологические тенденции

Сифилис является одной из наиболее значимых ИППП. Он характеризуется высоким уровнем заболеваемости, поражением внутренних органов, в том числе центральной нервной и сердечно-сосудистой систем (ЦНС, ССС), а также вероятностью передачи инфекции потомству.

Заболеваемость сифилисом волнообразно изменяется. В 1946 году она достигла пика в 115,6 случая на 100 000 населения, а в 1963 году снизилась до 2,4 случая на 100 000 населения. Новый подъем заболеваемости до 27,7 случая на 100 000 населения отмечался в 1970-е годы с последующим снижением в период с 1982 по 1989 год до 4,3 случая на 100 000 населения.

С 1990 года отмечен новый рост заболеваемости, достигший пика в 277,3 случая к 1997 году. Всего было зарегистрировано 405 746 больных (рисунок 1.1), что превысило уровень 1989 года более чем в 60 раз [18, 36, 39].

Рисунок 1.1 — Динамика заболеваемости сифилисом в Российской Федерации в 1989-2017 гг. (интенсивные показатели на 100 000 населения) [1, 22, 30, 39]

Далее заболеваемость сифилисом снижалась. Так, в 2008 году было зарегистрировано 59,9 новых случая сифилиса на 100 000 населения, в 2009 году — 53,3, а в 2012 году — 33,1 [20, 27]. Тем не менее, достигнутый уровень существенно превышает доэпидемический.

Весьма важным представляется то обстоятельство, что в настоящее время наряду со снижением заболеваемости происходит изменение структуры болезни с увеличением доли скрытых и поздних форм, а также числа случаев нейросифилиса [7, 26, 49, 50]. Так, удельный вес скрытого позднего сифилиса увеличился с 1989 по 2015 год в 14 раз (рисунок 1.2). Что касается нейросифилиса, то симптомы поражения нервной системы выявляются более чем у 20% больных сифилисом [40]. В то же время частота диагностики нейросифилиса по результатам цитологического, биохимического и серологического исследования спинномозговой жидкости (СМЖ) — в соответствии с Приказом МЗ РФ № 327 от 25.07.2003 — варьирует от 2 до 21% [26, 32, 44].

60 50 40 30 20 10 0

3.3

1989

1995

2009

2012

2014

2015

■Первичный ■Скрытый поздний

Вторичный Нейросифилис ранний

■Скрытый ранний Нейросифилис поздний

Рисунок 1.2 — Динамика соотношения форм сифилиса в РФ (1989-2015) [49]

Другой важнейшей особенностью современной проблемы ИППП является увеличение числа случаев микстинфекции, представленных сочетанием сифилиса с туберкулезом, вирусными гепатитами и другими инфекциями [2, 19, 33, 43, 127]. Считают, что эти инфекции, сочетаясь друг с другом, взаимно утяжеляют картину каждого из заболеваний, затрудняют клиническую и лабораторную диагностику, снижают эффективность лечения.

Так, по данным А.В. Афонина, 2008 [2] в период с 1997 по 2006 год в Московской области число случаев сочетания сифилиса с туберкулезом и гепатитом выросло в 2,3 раза. При этом автор доказал, что и туберкулез, и вирусные гепатиты (В и С) повышают восприимчивость к заражению сифилисом, снижают терапевтический эффект антимикробных препаратов, а также являются фактором развития серорезистентности.

Особое место среди подобных сочетаний занимает ассоциация сифилиса и ВИЧ-инфекции. Последняя является одной из актуальнейших проблем здравоохранения, затрагивающей здоровье и жизнь миллионов людей во всем мире. Россия по темпам прироста ВИЧ-инфицированных людей занимает одно из лидирующих мест в мире (рисунок 1.3). Количество людей, инфицированных ВИЧ, в стране по данным на 1 января 2014 года превышает 798 тыс. человек [28].

Причем в настоящее время происходит существенное повышение значимости полового пути передачи, который конкурирует с инъекционным заражением у потребителей наркотиков [3]. Так, в период с 2011 по 2013 год около 41% впервые выявленных в РФ ВИЧ-инфицированных указывали гетеросексуальный половой контакт и еще 1% гомосексуальный половой контакт как основной путь заражения (рисунок 1.4) [28].

450

1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 200В 2007 2008 2009 2010 2011 2012

-♦-Поражённость ВИЧ-инфекцией -■-Заболеваемость ВИЧ-инфекцией -^Заболеваемость сифилисом

Рисунок 1.3 — Динамика показателей пораженности, заболеваемости ВИЧ-инфекцией и заболеваемости сифилисом населения РФ

в 1989-2012 гг. [34]

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

1.4

¡5871

Ш:

56

mm

;41?i=

Ш:

•41

рМ*М*

у5Ш:

2009

2010

2011

2012

2013

1

□ Гетеросексуальный контакт ■ Гомосексуальный контакт

□ Парентеральный контакт с использованием наркотиков В Другое

Рисунок 1.4 — Распределение ВИЧ-позитивных в РФ по основным путям

заражения с 2009 по 2013 г. [28]

Удельный вес ВИЧ-инфекции среди больных сифилисом трудно оценить. Уровень коинфекции сифилиса и ВИЧ-инфекции варьирует в зависимости от распространенности обеих инфекций в обществе или от популяции, на которую действуют те или иные факторы риска. Так, в США ВИЧ-инфекция в среднем диагностируется у 15,7% больных сифилисом [61]. При этом ее удельный вес достигает 70% у больных сифилисом потребителей инъекционных наркотиков (ПИН) и 90% — у мужчин, имевших секс с мужчинами (МСМ) [61, 91].

По данным немецкой группы по изучению СПИД (German AIDS Study Group, GASG), серопозитивность по сифилису определяется у 26-58% ВИЧ-инфицированных [84, 94, 105].

На тесную взаимосвязь между эпидемией сифилиса и ВИЧ указывают H.W. Chesson et al., 2003 [78]. Исследователи проанализировали данные Центра по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) о заболеваемости сифилисом в 40 штатах США за 10-летний период. С 1990 по 2000 год заболеваемость сифилисом снизилась на 90%. Результаты математического моделирования свидетельствовали о том, что смертность, связанная со СПИДом, ответственна за У-Л часть этого снижения. H.W. Chesson et al. предположили, что снижение смертности от ВИЧ, обусловленное применением антиретровирусной терапии, в совокупности с рискованным сексуальным поведением ВИЧ-инфицированных людей может быть причиной нового роста заболеваемости сифилисом в США. И действительно, после снижения до 2,1 случая первичного и вторичного сифилиса на 100 000 населения заболеваемость возросла до 3,0 случаев ранних форм сифилиса на 100 000 населения в 2005 году [112]. Это увеличение заболеваемости было на 80% обусловлено новыми случаями сифилиса среди МСМ, от 20 до 60% которых были инфицированы ВИЧ.

Данные об уровне ВИЧ-инфекции среди больных сифилисом в РФ в литературе единичны. Так, в городской больнице № 2 города Норильск за период с 2005 по 2007 год ВИЧ-инфекция была диагностирована у 12,8% из 954 больных сифилисом [12].

Удельный вес сифилиса среди ВИЧ-инфицированных достигает 24%. Так, по данным С.Н. Потекаева, 1996 [35], на базе Городской клинической инфекционной больницы № 2 города Москвы за период с 1988 по 1994 год сифилис был диагностирован у 63 (18%) человек из 352 взрослых больных ВИЧ-инфекцией. Автор также указывает на наличие сифилиса в анамнезе еще у 18 пациентов (6%). В целом, эти данные свидетельствуют о том, что сифилисом болеет почти четверть (24%) пациентов с ВИЧ-инфекцией.

В свою очередь И.К. Минуллин, 2014 [6] приводит данные о более низкой частоте сифилиса среди ВИЧ-инфицированных. Так, у 21,3% из 45 пациентов с впервые установленным диагнозом ВИЧ-инфекции в 2013 году в ходе обследования в кожно-венерологическом диспансере Казани (Республика Татарстан) были

выявлены сопутствующие ИППП. На долю сифилиса в их структуре приходилось 20%.

Таким образом, в настоящее время в РФ сохраняется высокий уровень заболеваемости сифилисом. При этом наблюдается рост заболеваемости и пораженности ВИЧ-инфекцией. С учетом общности путей передачи этих инфекций можно предполагать высокую частоту сифилиса у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Однако литературные данные, посвященные такому сочетанию заболеваний в РФ, крайне малочисленны и противоречивы.

1.2. Сифилис и ВИЧ-инфекция — дискуссия о взаимном влиянии инфекций друг на друга

На сегодняшний день сложилась весьма неоднозначная и спорная ситуация по вопросу влияния ВИЧ-инфекции на клинические проявления и характер течения сифилиса и наоборот.

Можно выделить 2 полярные точки зрения на эту проблему. Одна группа исследователей считает, что сифилис и ВИЧ-инфекция взаимно увеличивают вероятность заражения, отягощают клинические проявления и прогноз каждого из заболеваний [72, 77, 79, 127]. Другая, напротив, не получила данных, подтверждающих влияние ВИЧ-инфекции, даже в стадии СПИД, на течение сифилиса [54, 64, 75, 81, 107] или эффективность его лечения [52, 67, 71, 96, 118, 121, 126].

1.3. Сифилис и ВИЧ-инфекция — доказательства взаимного влияния

1.3.1. Взаимное влияние сифилиса и ВИЧ-инфекции — биологические основы

Сифилис в 2-4 раза повышает вероятность заражения ВИЧ-инфекцией [68, 117, 127]. В ходе математического моделирования Н.Ж. Chesson et а1., 1999 [99] установили, что в США ежегодно происходит заражение ВИЧ-инфекцией 1000 больных сифилисом из числа гетеросексуалов. Данное обстоятельство связывают как с наличием дефектов на коже и слизистых при ИППП в целом и сифилисе в частности [69, 77, 79], так и с особенностями экспрессии хемокиновых ко-рецепторов ССЯ5 на поверхности дендритных клеток кожи и слизистых [124].

Дефект кожи или слизистой оболочки является прямым порталом для проникновения ВИЧ в организм человека. Это объясняет то обстоятельство, что травматические сексуальные контакты, в частности анальный, повышают риск заражения ВИЧ-инфекцией [69, 77, 79]. В результате травматизации во время полового контакта на поверхности сифиломы появляется кровь [120]. Содержащиеся в ней CD4+ лимфоциты и макрофаги могут выступать в виде непосредственных мишеней для ВИЧ [61, 79].

Макрофаготропные (М-тропные) штаммы ВИЧ-1, которые составляют 95% всех известных изолятов ВИЧ-1 и являются одними из наиболее заразных его фенотипов, размножаются в макрофагах и, как правило, не поражают CD4+ лимфоциты. Основными мишенями для них являются хемокиновые ко-рецепторы CCR5 и CD4-рецепторы. Эти рецепторы активно экспрессируются дендритными клетками кожи и слизистых. М-тропные штаммы ВИЧ-1 используют ССЯ5 в качестве ключевого ко-рецептора для проникновения в клетку. Помимо перечисленных рецепторов наружная мембрана макрофагов, по сравнению с мембраной CD4+ лимфоцитов, содержит белок аннексин II (аппехт II), облегчающий ранние этапы проникновения ВИЧ в клетку. Таким образом, связывание ВИЧ с макрофагами осуществляется проще, чем с СБ4+ лимфоцитами,

так как для этого он может использовать большее количество поверхностных молекул клетки, а не только рецептор CD4 [14]. Инфицированные ВИЧ-1 дендритные клетки транспортируют вирус в лимфатические узлы, где происходит заражение CD4+ лимфоцитов.

Другой тип изолятов ВИЧ-1 — Т-лимфотропный — с помощью хемокинового ко-рецептора CXCR4 проникает и в дальнейшем размножается в CD4+ лимфоцитах и не способен заражать макрофаги [65, 95, 114].

T.J. Sellati et al., 2000 [124] установили, что трепонемные липопротеины стимулируют экспрессию CCR5 и подавляют экспрессию CXCR4. Они пришли к выводу, что различия в экспрессии CCR5 и CXCR4 на поверхности макрофагов и CD4+ лимфоцитов, имеющихся в экссудате твердого шанкра, способствуют передаче М-тропных штаммов ВИЧ-1 и объясняют высокую частоту заражения ВИЧ пациентов с сифилисом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Орлова Ирина Анатольевна, 2018 год

- - - - -

Окончание таблицы 4.5

Серологический тест Результат исследования Группа наблюдения Критерий х2 Р

Основная Сравнения

Абс. значение, человек % Абс. значение, человек %

РИБТ + 1 50 1 100 0,750 1,000

- 1 50 0 0

В обеих группах при поступлении наблюдалась вариабельность титров МРП (х2 = 0,697; р = 0,653). Однако титры МРП у пациентов основной группы были менее разнообразны, чем у пациентов группы сравнения (таблица 4.6). В основной группе у пациентов доминировали либо низкие титры МРП (1/2 — 14,3%), либо титр 1/32 — 14,3%. У пациентов группы сравнения наблюдалось более равномерное распределение по титрам — отмечались как низкие, так и высокие титры МРП.

Таблица 4.6 — Распределение пациентов с первичным сифилисом

в основной группе и группе сравнения по результатам МРП до начала специфического лечения

Группы наблюдения

Результат Основная Сравнения 2 х2; p

Абс. значение, % Абс. значение, %

человек человек

Отр. 5 35,7 2 20

1 7,1 0 0

3+рв 2 14,3 0 0

1 7,1 2 20

4+ (1/2) 2 14,3 2 20 0,697; =0,653

4+ (1/4) 0 0 1 10

4+ (1/8) 1 7,1 0 0

4+ (1/16) 0 0 1 10

4+ (1/32) 2 14,3 1 10

4+ (1/64) 0 0 0 0

4+ (1/128) 0 0 1 10

Всего 14 100 10 100

Результаты РПГА на момент поступления пациентов в стационар, до начала специфической терапии, были сравнимы у пациентов обеих групп (таблица 4.7).

Таблица 4.7 — Распределение пациентов с первичным сифилисом в группах наблюдения по результатам РПГА до начала специфического лечения

Группы

Основная Сравнения 2 х2; р

Результат Абс. значение, % Абс. значение, %

человек человек

Отр. 2 14,3 0 0

2+ 2 14,3 1 10

3+ 3 21,4 2 20 1,558; 0,493

4+ 7 50 7 70

Всего 14 100 10 100

4.3. Особенности клинической картины вторичного сифилиса

Особенности вторичного периода сифилиса изучены у 176 пациентов основной группы и 173 пациентов группы сравнения. При этом у 141 (80,1%) пациента основной группы и 162 (93,6%) пациентов группы сравнения диагностирован вторичный свежий, а у 35 (19,9%) и 11 (6,4%) пациентов, соответственно — рецидивный сифилис.

В ходе анализа данных, несмотря на схожесть клинической картины вторичного сифилиса между группами, были выявлены некоторые различия.

Так, алопеция, диффузная и/или мелкоочаговая, наблюдалась у пациентов основной группы достоверно чаще, чем в группе сравнения (%21 = 30,283; р < 0,001; %22 = 8,624; р = 0,003). Алопеция волосистой части головы (ВЧГ) выявлена у 30,1% пациентов, что в 4,4 раза больше по сравнению с группой сравнения (6,9%, X2 = 30,283; р < 0,001). Кроме этого, у пациентов основной группы достоверно чаще наблюдалась лейкодерма (3,4% и 0,6% пациентов, соответственно; х2 = 3,757; р = 0,053; таблица 4.8, рисунок 4.2).

Таблица 4.8 — Распределение пациентов групп наблюдения по клиническим проявлениям вторичного периода сифилиса

Проявления вторичного периода сифилиса Группы наблюдения х2 Р

Основная Сравнения

Абс. значение, человек % Абс. значение, человек %

Полиаденит 158 89,8 127 73,4 8,033 0,005

Мономорфные высыпания 78 44,3 91 52,6 0,046 0,674

Полиморфные высыпания 98 55,7 82 47,4 0,008 0,756

Розеола 14 7,9 42 24,3 0,046 0,674

Папулы 64 36,4 49 28,3 0,007 0,893

Пустулы 1 0,6 1 0,6 0,000 0,982

Лейкодерма 6 3,4 1 0,6 3,757 0,053

Алопеция диффузная 53 30,1 12 6,9 30,283 <0,001

Алопеция мелкоочаговая 13 7,4 2 1,2 8,624 0,003

Сифилиды на коже туловища 85 48,3 23 13,3 45,302 <0,001

Сифилиды ладоней и подошв 107 60,8 69 39,9 13,081 <0,001

Сифилиды на ВЧГ и лице 27 15,3 12 6,9 6,664 0,010

Сифилиды на гениталиях 103 58,5 47 27,2 29,756 <0,001

Сифилиды на СОПР 130 73,9 59 34,1 41,268 <0,001

Всего 176 100 173 100 7,198 0,206

35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%

Рисунок 4.2 — Проявления алопеции (диффузной, мелкоочаговой) и лейкодермы у пациентов групп наблюдения (р < 0,01**; р < 0,05*)

В ходе анализа диагностической значимости алопеции для вторичного сифилиса при сочетании с ВИЧ-инфекцией установлено, что чувствительность теста составила ББ = 66 / 176 = 0,38, а его специфичность БР = 159 / 173 = 0,91 (таблица 4.9). При этом отношение правдоподобия для положительного результата составило ОП = 0,38 / (1 - 0,91) = 4,2.

Таблица 4.9 — Диагностическая значимость алопеции у больных сифилисом при сочетании с ВИЧ-инфекцией

ВИЧ-инфекция Всего

Есть (основная группа) Нет (группа сравнения)

Тест: алопеция Есть 66 14 176

Нет 110 159 173

Всего 176 173 349

Таким образом, алопеция для вторичного сифилиса при сочетании с ВИЧ-инфекцией является информативным клиническим диагностическим

30.1%

и

111

111

¡11

■1 9% 7.4% 3.4% 12% ШШ 0 6%

Алопеция Алопеция Лейкодерма*

диффузная** мелкоочаговая*

И Основная группа Ы Группа сравнения

критерием дифференциальной диагностики пациентов с наличием или отсутствием ВИЧ-инфекции.

В ходе анализа диагностической значимости лейкодермы для вторичного сифилиса при сочетании с ВИЧ-инфекцией установлено, что чувствительность теста составила ББ = 6 / 176 = 0,034, а его специфичность БР = 172 / 173 = 0,99 (таблица 4.10). При этом отношение правдоподобия для положительного результата составило ОП = 0,034 / (1 - 0,99) = 3,4.

Таблица 4.10 — Диагностическая значимость лейкодермы у больных сифилисом при сочетании с ВИЧ-инфекцией

ВИЧ-инфекция

Есть Нет Всего

(основная группа) (группа сравнения)

Тест: Есть 6 1 7

лейкодерма Нет 170 172 342

Всего 176 173 349

Таким образом, лейкодерма для вторичного сифилиса при сочетании с ВИЧ-инфекцией является информативным клиническим диагностическим критерием дифференциальной диагностики пациентов с наличием или отсутствием ВИЧ-инфекции.

Также обнаружен ряд менее выраженных, однако клинически значимых отличий между группами. Для обеих групп был характерен полиморфизм вторичных сифилидов, однако в основной группе эта тенденция выражена несколько сильнее, чем в группе сравнения (55,7% и 47,4%, соответственно; %2 = 0,008; р = 0,756). Кроме того, у пациентов основной группы вторичные сифилиды чаще локализовались на половых органах (58,5% по сравнению с 27,2%, %21 = 29,756; р1 < 0,001) и на слизистых оболочках полости рта (СОПР) (73,9% по сравнению с 34,1%, Х22 = 41,268; р2 < 0,001; таблица 4.8, рисунок 4.3).

80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

Рисунок 4.3 — Локализация вторичных сифилидов

4.4. Особенности результатов серологических реакций при вторичном сифилисе

При анализе результатов серологических реакций у пациентов с вторичным сифилисом в основной группе преобладающее большинство результатов МРП имели титр 1/32 (40,3% — в основной, у 35,8% — группы сравнения, %2 = 0,129, р = 1,000; 2 = -1,636, р = 0,102).

В целом результаты ИФА в обеих группах были резко положительными. Однако отрицательные результаты ИФА ^М достоверно чаще встречались в основной группе, по сравнению с группой сравнения (62/35% и 45/26%, соответственно; %2 = 3,623, р = 0,063; таблицы 4.11, 4.12).

73.9%

60.8%

48.3%

58.5%

15.3%

39.9%

13.3%

34.1% ^™|27.2%

6.9%

Основная группа

Группа сравнения

И Туловище

Ладони/подошвы 0Язык/СОПР

Таблица 4.11 — Результаты серологических реакций пациентов с вторичным сифилисом в группах наблюдения

Серологический тест Результат исследования (положительный (+); отрицательный (-) Группа наблюдения х2 Р

Основная Сравнения

Абс. значение, человек % Абс. значение, человек %

МРП + 172 97,7 170 98,3 0,129 1,000

- 4 2,3 3 1,7

+ 174* 98,9 173 100 0,987 1,000

- 1* 0,6 0 0

ИФА 1§М + 113* 64,2 128 74 3,623 0,063

- 62* 35,2 45 26

ИФА ДО + 174* 98,9 173 100 0,991 1,000

- 1* 0,6 0 0

РПГА + 175 99,4 173 100 0,986 1,000

- 1 0,6 0 0

РИФабс. + 16 94,1 17 100 1,030 1,000

- 1 5,9 0 0

РИБТ + 3 75 2 100 0,600 1,000

- 1 25 0 0

РИФ200 + 1 100 - - - -

- - - - -

* — 1 пациенту реакция не проводилась по техническим причинам.

Таблица 4.12 — Распределение пациентов с вторичным сифилисом в группах наблюдения по результатам МРП до начала специфического лечения

Название исследования (поступление в стационар) Группы

Основная Сравнения х2; р

Результат Абс. значение, человек % Результат Абс. значение, человек %

Отр. 4 2,3 Отр. 4 2,3

3+рв 0 0 3+рв 1 0,6

4 2,3 3 1,7

Титр (1/2) 5 2,8 Титр (1/2) 2 1,2

Титр (1/4) 13 7,4 Титр (1/4) 8 4,6

Реакция Титр (1/8) 17 9,7 Титр (1/8) 18 10,4

микропреци- Титр (1/16) 17 9,7 Титр (1/16) 42 24,3 0,129; 1,000

питации Титр (1/32) 71 40,3 Титр (1/32) 62 35,8

(МРП) Титр (1/64) 15 8,5 Титр (1/64) 19 11

Титр (1/128) 11 6,3 Титр (1/128) 12 6,9

Титр (1/256) 4 2,3 Титр (1/256) 2 1,2

Титр (1/512) 5 2,8 Титр (1/512) 0 0

Титр (1/1024) 5 2,8 Титр (1/1024) 0 0

Титр (1/2048) 5 2,8 Титр (1/2048) 0 0

Всего - 176 100 - 173 100

Различий по результатам РПГА у пациентов с вторичным сифилисом между группами не выявлено (таблица 4.13).

Таблица 4.13 — Распределение пациентов с вторичным сифилисом в группах наблюдения по результатам РПГА до начала специфического лечения

Название исследования (поступление в стационар) Группы х2; р

Основная Сравнения

Результат Абс. значение, человек % Результат Абс. значение, человек %

Реакция пассивной гемагглютинации (РПГА) Отр. 4 2,3 Отр. 1 0,6 1,558; 0,493

3+ 6 3,4 3+ 6 3,5

4+ 166 94,3 4+ 166 96

Всего - 176 100 - 173 100

Таким образом, установлено, что у пациентов с ВИЧ-инфекцией клинические проявления сифилиса и результаты серологических реакций практически не отличались от таковых у пациентов с моноинфекцией сифилиса.

Клиническими характерными проявлениями первичного сифилиса являлись преобладание язвенной формы первичной сифиломы (ОП 1,3), более частые осложнения твердого шанкра в виде фимоза и парафимоза (р < 0,05), (ОП 1,7); вторичного сифилиса — наличие алопеции (диффузная/ мелкоочаговая) (ОП 4,2) и лейкодермы (ОП 3,4), более выраженный полиморфизм и распространенность высыпаний, локализация высыпаний на СОПР и области гениталий.

Иммунологическими характерными проявлениями являлись достоверно более частые отрицательные результаты специфической реакции ИФА при первичном и вторичном периодах сифилиса у пациентов с микстинфекцией сифилиса и ВИЧ по сравнению с пациентами с моноинфекцией сифилиса. При вторичном сифилисе у пациентов в сочетании с ВИЧ-инфекцией преобладал титр МРП 1/32 (40,3% — в основной, у 35,8% — группы сравнения, х2 = 0,129, р = 1,000).

ГЛАВА 5. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ СКРЫТЫХ ФОРМ СИФИЛИСА (РАННИЙ И ПОЗДНИЙ) У ПАЦИЕНТОВ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

Скрытый сифилис был обнаружен у 77 (24,7%) пациентов — у 59 ранний, у 18 поздний. Особенностью скрытых форм сифилиса следует считать реже наблюдающуюся реакцию обострения (реакция Яриша-Герксгеймера), которая встречалась у 20 (26%) пациентов основной группы и 28 (30,4%) — в группе сравнения. Важно отметить, что 19 пациентов, направленных на госпитализацию с диагнозом скрытого сифилиса и не имевших высыпаний на коже и слизистых, имели неврологическую симптоматику. Однако 16 из них отказались от проведения люмбальной пункции для подтверждения диагноза нейросифилиса.

Результаты серологических реакций у пациентов со скрытым ранним и поздним сифилисом практически не различались между группами (таблицы 5.1, 5.2).

Таблица 5.1 — Результаты серологических реакций пациентов со скрытым ранним сифилисом в группах наблюдения

Серологический тест Результат исследования (положительный (+); отрицательный (-)) Группа наблюдения Критерий х2 Р

Основная Сравнения

Абс. значение, человек % Абс. значение, человек %

МРП + 55 93,2 59 90,8 0,275 0,745

- 4 6,8 6 9,2

ИФАЦ§М,ДО + 59 100 63 96,9 1,679 0,523

- 0 0 2 3,1

ИФА ^М + 16 27,1 26 40 0,862 0,429

- 43 72,9 39 60

ИФА ДО + 59 100 63 96,9 1,843 0,497

- 0 0 2 3,1

РПГА + 57 100 63 100 - -

- - - - -

РИФабс. + 22 100 22 100 - -

- - - - -

Окончание таблицы 5.1

Серологический тест Результат исследования (положительный (+); отрицательный (-)) Группа наблюдения Критерий х2 р

Основная Сравнения

Абс. значение, человек % Абс. значение, человек %

РИБТ + 6 100 8 100 - -

- - - - -

РИФ200 + 4 100 1 100 - -

- - - - -

Таблица 5.2 — Результаты серологических реакций пациентов со скрытым поздним сифилисом в группах наблюдения

Серологический тест Результат исследования (положительный (+); отрицательный (-)) Группа наблюдения Критерий х2 р

Основная Сравнения

Абс. значение, человек % Абс. значение, человек %

МРП + 14 77,8 20 74,1 0,005 1,000

- 4 22,2 7 25,9

ИФАЦ§М,ДО + 18 100 27 100 - -

- - - - -

ИФА ^М + 0 0 6 22,2 1,556 0,499

- 18 100 21 77,8

ИФА ДО + 18 100 27 100 - -

- - - - -

РПГА + 18 100 27 100 - -

- - - - -

РИФабс. + 11 100 18 94,7 0,599 1,000

- 0 0 1 5,3

РИБТ + 1 50 7 77,8 0,637 0,491

- 1 50 2 22,2

РИФ200 + 2 100 0 0 3,000 0,333

- 0 0 1 100

В основной группе у пациентов со скрытым ранним сифилисом преобладал титр 1/32 (16 (27,1%) пациентов), в то время как в группе сравнения — 1/16 (13 (20%) пациентов) (таблица 5.3). В целом распределение пациентов со скрытым

ранним и поздним сифилисом по титру антител в МРП на момент поступления в стационар в основной группе и в группе сравнения было неоднородным (таблицы 5.4, 5.5).

Таблица 5.3 — Показатели МРП в крови пациентов с сифилисом скрытым ранним и поздним в основной группе (ВИЧ+) и группе сравнения (ВИЧ-)

Диагноз Исследование (поступление) Группа пациентов Критерий Манна-Уитни (2; р)

Ме 25%; 75%

Название

Сифилис скрытый ранний МРП (4+; титр) ВИЧ + 32,00 8,00; 32,00 -1,266; 0,205

ВИЧ - 16,00 8,00; 32,00

Сифилис скрытый поздний МРП (4+; титр) ВИЧ + 2,00 2,00; 10,00 -1,703; 0,108

ВИЧ - 4,00 4,00; 14,00

Таблица 5.4 — Распределение пациентов с сифилисом скрытым ранним в группах наблюдения по результатам МРП в крови до начала специфического лечения

Название исследования (поступление в стационар) Группы

Основная С] авнения х2; р

Результат Абс. значение, % Результат Абс. значение, %

человек человек

Отр. 5 8,5 Отр. 8 12,7

3+рв 1 1,7 3+рв 1 1,6

2 3,4 3 4,8

Титр (1/2) 3 5,1 Титр (1/2) 6 9,5

Титр (1/4) 3 5,1 Титр (1/4) 4 6,3

Титр (1/8) 12 20,3 Титр (1/8) 9 14,3

Реакция Титр (1/16) 6 10,2 Титр (1/16) 13 20,6

микропреципитаци и (МРП) Титр (1/32) 16 27,1 Титр 1/32) 12 19 0,275;

Титр (1/64) 2 3,4 Титр (1/64) 2 3,2 0,745

Титр (1/128) 2 3,4 Титр (1/128) 3 4,8

Титр (1/256) 4 6,8 Титр (1/256) 1 1,6

Титр (1/512) 3 5,1 Титр (1/512) 1 1,6

Всего - 59 100 - 63* 100

*— 2 пациентам реакция не проводилась по техническим причинам.

Таблица 5.5 — Распределение пациентов с сифилисом скрытым поздним в основной группе и группе сравнения по результатам МРП в крови до начала специфического лечения

Название исследования (поступление в стационар) Группы

Основная Сравнения х2; р

Результат Абс. значение, % Результат Абс. значение, %

человек человек

Отр. 4 22,2 Отр. 8 29,6

3+рв 1 5,6 3+рв 2 7,4

2 11,1 1 3,7

Титр (1/2) 5 27,8 Титр (1/2) 2 7,4

Реакция микропреципитации Титр (1/4) 2 11,1 Титр (1/4) 7 25,9

Титр (1/8) 0 0 Титр (1/8) 3 11,1 0,005;

(МРП) Титр (1/16) 1 5,6 Титр (1/16) 2 7,4 1,000

Титр (1/32) 1 5,6 Титр (1/32) 0 0

Титр (1/64) 0 0 Титр (1/64) 1 3,7

Титр (1/128) 0 0 Титр (1/128) 1 3,7

Всего - 18 100 - 27 100

По результатам ИФА коэффициент позитивности для ^М в обеих группах у большинства пациентов был в диапазоне 1,21-2,40, а IgG — более 9,6 ^ = -1,353; р = 0,206).

По результатам РПГА у всех пациентов обеих групп наблюдались резко положительные реакции (4+).

Таким образом, скрытый сифилис у пациентов в сочетании с ВИЧ-инфекцией отличался преобладанием по результатам МРП титра 1/32 ^ = -1,266; р = 0,205). ИФА и РПГА у пациентов обеих групп были преимущественно резко положительными.

ГЛАВА 6. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ НЕЙРОСИФИЛИСА У ПАЦИЕНТОВ ПРИ СОЧЕТАНИИ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

Нейросифилис был диагностирован у 45 (14,4%) пациентов основной группы и 47 (14,6%) пациентов группы сравнения. При этом 36 и 28 больным, соответственно, выставлен диагноз раннего, 9 и 19 — позднего нейросифилиса.

6.1. Особенности клинических проявлений нейросифилиса

У половины пациентов обеих групп нейросифилис протекал бессимптомно (таблица 6.1, рисунок 6.1).

Таблица 6.1 — Распределение пациентов в группах наблюдения по проявлению поражения нервной системы при нейросифилисе

Неврологическая симптоматика Группы Критерий х2 Р

Основная Сравнения

Число больных, человек % Число больных, человек %

Выявлена 19 42,2 21 44,7 7,277 0,007

Не выявлена 26 57,8 26 55,3 0,000 0,882

Всего 45 100 47 100 7,198 0,206

Н Асимптомный И Манифестный

Рисунок 6.1

— Соотношение форм нейросифилиса в группах наблюдения

Люмбальная пункция была рекомендована неврологом 114 пациентам основной группы и 115 — группы сравнения. Но она не была проведена 54 (47,4%) и 50 (43,5%) из них, соответственно, из-за отказа больных от исследования. При этом у 35 (65%) пациентов основной группы и 14 (28%) пациентов группы сравнения, которые отказались от проведения люмбальной пункции, имелась неврологическая симптоматика (таблица 6.2; рисунок 6.2).

Таблица 6.2 — Распределение пациентов групп наблюдения по частоте проведения люмбальной пункции и результатам исследования спинномозговой жидкости

Исследование (СМЖ) Группы наблюдения

Основная, человек Сравнения, человек

Число больных, человек % Число больных, человек %

Рекомендовано 114 100 115 100

Не проведено (отказ пациента от исследования) 54 47,4 50 43,5

Неврологическая симптоматика выявлена от общего числа пациентов, которым рекомендована люмбальная пункция 35 30,7 15 13

от числа пациентов, которым не была проведена люмбальная пункция 64,8 30

Неврологическая симптоматика не выявлена от общего числа пациентов, которым рекомендована люмбальная пункция 19 16,7 35 30,4

от числа пациентов, которым не была проведена люмбальная пункция 35,2 70

Проведено 60 52,6 65 56,5

Диагностирован нейросифилис от общего числа пациентов, которым рекомендована люмбальная пункция 45 39,5 47 40,9

от числа пациентов, которым была проведена люмбальная пункция 75 72,3

Нейросифилис исключен от общего числа пациентов, которым рекомендована люмбальная пункция 15 13,2 18 15,7

от числа пациентов, которым была проведена люмбальная пункция 25 27,7

Рисунок 6.2 — Распределение пациентов групп наблюдения по частоте проведения люмбальной пункции и результатам исследования СМЖ

Неврологическая симптоматика у пациентов с подтвержденным диагнозом нейросифилиса встречалась одинаково часто в обеих группах (42,2% в основной группе и 44,7% в группе сравнения, %2 = -0,247, р = 0,007). В то же время специфические поражения ЛОР-органов и органов зрения достоверно чаще диагностировались у пациентов основной группы (24,4% по сравнению с 17,8% в основной группе, х2 = 21,459, р < 0,001) (таблица 6.3, рисунок 6.3).

Таблица 6.3 — Распределение пациентов групп наблюдения

по наличию специфических поражений внутренних органов при нейросифилисе

Специфическое поражение внутренних органов при нейросифилисе Группы Критерий х2 Р

Основная Сравнения

Число больных, человек % Число больных, человек %

Нервная система 19 42,2 21 44,7 -0,247 0,007

ЛОР-органы 8 17,8 0 0 13,485 <0,001

Органы зрения 11 24,4 0 0 21,459 <0,001

Не выявлено 7 15,6 26 55,3 -8,786 0,009

Всего 45 100 47 100 7,198 =0,206

В ходе анализа диагностической значимости специфического поражения ЛОР-органов для нейросифилиса при сочетании с ВИЧ-инфекцией установлено, что чувствительность теста составила ББ = 8 / 8 = 1, а его специфичность БР = 47 / 84 = 0,56. При этом отношение правдоподобия для положительного результата составило ОП = 1 / (1 - 0,56) = 2,3.

Таким образом, специфическое поражение ЛОР-органов для нейросифилиса при сочетании с ВИЧ-инфекцией является информативным клиническим диагностическим критерием дифференциальной диагностики пациентов с наличием или отсутствием ВИЧ-инфекции.

Аналогичные данные получены по результатам оценки диагностической значимости специфического поражения органов зрения для нейросифилиса при сочетании с ВИЧ-инфекцией. Анализ показал, что чувствительность теста составила ББ = 11 / 11 = 1, а его специфичность БР = 47 / 81 = 0,58. При этом отношение правдоподобия для положительного результата составило ОП = 1 / (1 - 0,58) = 2,4.

Таким образом, специфическое поражение органов зрения для нейросифилиса при сочетании с ВИЧ-инфекцией является информативным клиническим диагностическим критерием дифференциальной диагностики пациентов с наличием или отсутствием ВИЧ-инфекции.

60 50 40 30 20 10

55.3

17.8

0

24.4

0

Сифилитическое поражение нервной системы

Сифилитическое поражение ЛОР органов

Сифилитическое поражение органов зрения

Не выявлено

НОсновная группа В Группа сравнения

0

Рисунок 6.3 — Распределение пациентов групп наблюдения по специфическим поражениям внутренних органов при нейросифилисе

Структура специфического поражения ЛОР-органов и глаз у пациентов с подтвержденным нейросифилисом была более разнообразна в основной группе, чем в группе сравнения (таблица 6.4; рисунки 6.4, 6.5). Кроме того, у одного пациента в основной группе и одного пациента группы сравнения был диагностирован аортит специфической этиологии.

Таблица 6.4 — Распределение пациентов групп наблюдения по структуре специфического поражения внутренних органов при нейросифилисе

Группы

Структура специфического Основная Сравнения

поражения внутренних органов при нейросифилисе Число больных, человек % Число больных, человек %

Нервная система

Пошатывание в позе Ромберга 1 5,3 1 4,8

Микроочаговая неврологическая рассеянная симптоматика 8 42,1 7 33,3

Пошатывание в позе Ромберга +

микроочаговая неврологическая 2 10,5 0 0

рассеянная симптоматика

Сифилитический менингит 1 5,3 6 28,6

Прочая неуточненная неврологическая симптоматика 7 36,8 5 23,8

Спинная сухотка 0 0 1 4,8

Прогрессирующий паралич 0 0 1 4,8

Итого 19 100 21 100

ЛОР-органы

Снижение костной проводимости 1 12,5 0 -

Двусторонняя тугоухость 1 12,5 0 -

Прочая неуточненная симптоматика поражения ЛОР-органов 6 75 0 -

Итого 8 100 0 -

Органы зрения

Папиллит 5 45,5 0 -

Передний увеит 3 27,3 0 -

Задний увеит (нейроувеит) 1 9,1 0 -

Генерализованный увеит (панувеит) 2 18,2 0 -

Итого 11 100 0 -

^ 12.5%

□ 75.0%

с 12.5%

Снижение костной проводимости

"-1 Двусторонняя тугоухость

Прочая неуточнённая специфическая симптоматика поражения ЛОР органов

Рисунок 6.4 — Структура специфического поражения ЛОР-органов

у пациентов основной группы

Рисунок 6.5 — Структура специфического поражения органов зрения

у пациентов основной группы

Разнообразные симптомы предположительно специфического поражения внутренних органов (нервной системы, ЛОР-органов и глаз) наблюдались у 34% (17 пациентов) основной группы, среди тех, кто отказался от проведения люмбальной пункции (таблица 6.5). В структуре встречались: микроочаговая неврологическая рассеянная симптоматика и прочая неуточненная неврологическая симптоматика, а также единичные случаи папиллита и задний увеит (хореоретинит).

Таблица 6.5 — Распределение пациентов групп наблюдения, отказавшихся от люмбальной пункции, по структуре симптомов предположительно специфического поражения внутренних органов

Структура симптомов предположительно специфического поражения внутренних органов при сифилисе Группы

Основная Сравнения

Число больных, человек % Число больных, человек %

Нервная система

Пошатывание в позе Ромберга 20 57,1 0 -

Микроочаговая неврологическая рассеянная симптоматика 4 11,4 3 20

Пошатывание в позе Ромберга + микроочаговая неврологическая рассеянная симптоматика 4 11,4 0 -

Прочая неуточненная неврологическая симптоматика 7 20 12 80

Итого 35 100 15 100

ЛОР-органы

Нейропатия гортани 1 10 0 -

Снижение костной проводимости 2 20 0 -

Смешанная тугоухость 1 10 0 -

Прочая неуточненная симптоматика поражения ЛОР-органов 6 60 0 -

Итого 10 100 0 -

Органы зрения

Папиллит 2 40 1 50

Задний увеит (нейроувеит) 1 20 0 -

Задний увеит (хореоретинит) 0 - 1 50

Генерализованный увеит (панувеит) 1 20 0 -

Невропатия зрительного нерва 1 20 0 -

Итого 5 100 2 100

6.2. Особенности результатов серологических реакций при нейросифилисе

У пациентов с ранним нейросифилисом по результатам МРП при поступлении в основной группе преобладал титр 1/32 (12 человек, 33,3%). В группе сравнения — 1:16 (9 человек, 32,1%) (х2 = -1,927; р = 0,054; таблицы 6.6, 6.7). Титры МРП у пациентов с поздним нейросифилисом не различались между группами (таблица 6.8).

Таблица 6.6 — Показатели МРП в крови пациентов с ранним и поздним нейросифилисом в группах наблюдения

Диагноз Исследование (поступление) Группа пациентов Критерий Манна-Уитни р)

Ме 25%; 75%

Нейросифилис ранний МРП (4+; титр) ВИЧ + 32,00 5,00; 104,00 -1,927; 0,054

ВИЧ - 16,00 8,00; 16,00

Нейросифилис поздний МРП (4+; титр) ВИЧ + 40,00 5,00; 224,00 -0,520; 0,636

ВИЧ - 16,00 4,00; 64,00

Таблица 6.7 — Распределение пациентов с ранним нейросифилисом групп наблюдения по результатам МРП с сывороткой крови до начала специфического лечения

Группы

Результат МРП Основная Сравнения х2;

Число больных, % Число больных, % р

человек человек

Отр. 0 0 2 7,1

0 0 1 3,6

3+рв 0 0 1 3,6

0 0 3 10,7

Титр (1/2) 5 13,9 3 10,7

Титр (1/4) 4 11,1 1 3,6 -1,927; 0,054

Титр (1/8) 1 2,8 4 14,3

Титр (1/16) 5 13,9 9 32,1

Титр (1/32) 12 33,3 2 7,1

Титр (1/64) 0 0 0 0

Титр (1/128) 1 2,8 1 3,6