Анизоморфоны спинномозговой жидкости в диагностике и оценке эффективности лечения больных нейросифилисом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Кузнецова Нина Александровна

• Кузнецова Нина Александровна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Кузнецова Нина Александровна

Введение

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ДИАГНОСТИКЕ И ПАТОГЕНЕЗЕ НЕЙРОСИФИЛИСА

1.1. Распространенность, особенности патогенеза и клинических проявлений нейросифилиса

1.2. Современные методы лабораторной диагностики нейросифилиса

1.3. Значение новой диагностической технологии - структуры неклеточных тканей в диагностике различных патологических процессов в организме человека

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Материал для исследования

2.3. Методы исследования

2.4. Статистические методы

ГЛАВА 3. АНИЗОМОРФОНЫ СПИННОМОЗГОВОЙ ЖИДКОСТИ БОЛЬНЫХ С ВЕРИФИЦИРОВАННЫМ НЕЙРОСИФИЛИСОМ

3.1. Результаты трепонемных и нетрепонемных тестов биологических жидкостей больных ранним асимптомным нейросифилисом

3.2. Анизоморфоны спинномозговой жидкости в норме

3.3. Особенности анизоморфонов спинномозговой жидкости у больных ранним асимптомным нейросифилисом

3.4. Особенности анизоморфонов спинномозговой жидкости у пациентов с менинговаскулярным нейросифилисом

3.5. Анизоморфоны спинномозговой жидкости у пациентов со спинной

сухоткой

ГЛАВА 4. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ДЕСТРУКТИВНОГО ПРОЦЕССА В ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ ПРИ МЕНИНГИТАХ СИФИЛИТИЧЕСКОГО И БАКТЕРИАЛЬНОГО ГЕНЕЗА

4.1. Результаты лабораторного исследования спинномозговой жидкости у сравниваемых групп больных

4.2. Состав анизоморфонов спинномозговой жидкости у сравниваемых групп больных

4.3. Системная организация спинномозговой жидкости в норме и при протеинархии

4.4. Особенности системной организации спинномозговой жидкости больных менингитами сифилитического и бактериального генеза

ГЛАВА 5. АНИЗОМОРФОНЫ СПИННОМОЗГОВОЙ ЖИДКОСТИ ПАЦИЕНТОВ С СИФИЛИСОМ В АНАМНЕЗЕ. ЗНАЧЕНИЕ ТЕХНОЛОГИИ «ЛИТОС-СИСТЕМА» В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НЕЙРОСИФИЛИСОМ

5.1. Результаты трепонемных и нетрепонемных тестов биологических жидкостей больных сифилисом в анамнезе при отсутствии клинических данных по нейросифилису

5.2. Особенности анизоморфонов спинномозговой жидкости у больных сифилисом в анамнезе при отсутствии клинических данных по нейросифилису

5.3. Результаты трепонемных и нетрепонемных тестов биологических жидкостей больных с подозрением на нейросифилис

5.4. Анизоморфоны спинномозговой жидкости у больных с подозрением на нейросифилис

5.5. Значение технологии «Литос-система» в оценке эффективности лечения

больных нейросифилисом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ТЕРМНИНОВ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Диагностика нейросифилиса в настоящее время представляет собой актуальную проблему в связи с увеличением числа скрытых и поздних его форм (Соколовский Е.В., Красносельских Т.В., 2001; Лукьянов А.М., 2009). После пика заболеваемости сифилисом в 90-е годы прошлого столетия в России в неврологических стационарах с начала настоящего столетия стали выявляться больные с острыми нарушениями мозгового кровообращения, энцефалопатиями, энцефаломиело-полинейропатиями, парезами и другими заболеваниями, обусловленными поздними проявлениями сифилиса (Flint А. et al., 2005). Следует отметить, что больные нейросифилисом в 20 веке - редкое явление и новое поколение врачей оказалось недостаточно компетентными в вопросах диагностики поздних форм сифилиса, в частности, нейросифилиса (Лосева О.К., Аншуков А.В., 2006).

В настоящее время из-за слабой чувствительности реакции Вассермана спектр серологических реакций значительно расширился: нетрепонемный VDRL-тест и трепонемные - с определением специфических иммуноглобулинов к бледной трепонеме - реакция пассивной гемагглютинации (РПГА), реакция иммунофлюоресценции (РИФ), иммуноферментный анализ (ИФА). Однако опыт использования этих тестов не привел к ожидаемым результатам, то есть диагностика нейросифилиса вызывает значительные трудности. Такая ситуация объясняется тем, что происшедшие в течение столетия изменения окружающей среды и широкое использование антибактериальных препаратов, значительно изменили иммунный ответ организма на внедрение бледной трепонемы. Так, показатели общеклинического исследования (белок, количество клеточных

элементов) спинномозговой жидкости часто не выходят за пределы нормы, нетрепонемный тест остается отрицательным, и только трепонемные тесты становятся положительными, так что установление окончательного диагноза нейросифилиса вызывает значительные трудности. «Золотых стандартных критериев» диагностики нет (Туапсе У. ^ а1., 2008). В такой ситуации, только опыт клинициста является решающим в постановке диагноза. Однако при отсутствии объективных критериев диагностики нейросифилиса, вероятность ошибки субъективного фактора значительно возрастает. Такая же проблема существует и в оценке эффективности лечения больных нейросифилисом. Мнения специалистов часто расходятся в оценке адекватности и необходимости продолжения курса терапии у таких больных.

Появление новой диагностической технологии «Литос-система» по исследованию структур неклеточной ткани организма, т.е. твёрдофазных биологических жидкостей, открывает широкие перспективы в клинической медицине, так как технология даёт интегральную информацию о патофизиологическом состоянии организма; выявляет патологический процесс на самых ранних этапах его развития, на которых существующие клинические, инструментальные и лабораторные методы еще не дают результата; позволяет проводить мониторинг больного, быстро оценивать эффективность проводимой терапии и корригировать её по ходу курса лечения, прогнозировать исход заболевания; отличается технической простотой, экономичностью, доступностью для врачей различных специальностей в амбулаторных и стационарных ЛПУ, независимо от их мощности.

В качестве перспективы получения новой диагностической информации по проблеме диагностики нейросифилиса были определены цель и задачи исследования.

Цель исследования: разработать критерии диагностики нейросифилиса и оценки эффективности терапии больных нейросифилисом на основе изучения твердофазных_структур спинномозговой жидкости.

Задачи исследования:

1. Определить значение новой технологии - морфологии биологических жидкостей в диагностике нейросифилиса по твёрдофазным структурам спинномозговой жидкости;

2. Выявить морфологические особенности анизоморфонов спинномозговой жидкости у больных разными формами нейросифилиса;

3. Сопоставить результаты серологических исследований с данными морфологического исследования спинномозговой жидкости больных нейросифилисом;

4. Определить возможности новой технологии в дифференциальной диагностике менингитов сифилитического и бактериального генеза;

5. Установить морфологические критерии эффективности лечения больных нейросифилисом в динамике наблюдения.

Научная новизна

Впервые:

- изучен состав анизоморфонов СМЖ больных сифилисом без поражения центральной нервной системы и больных нейросифилисом (патент РФ № 2554765 от 01 июня 2015 г. «Способ диагностики нейросифилиса»).

- определены морфологические особенности анизоморфонов СМЖ у больных нейросифилисом в зависимости от срока давности заражения сифилисом;

- по составу анизоморфонов СМЖ установлены диагностические критерии эффективности проводимой терапии больных нейросифилисом;

- по особенностям системной организации твёрдофазных структур СМЖ выявлены дифференциально-диагностические критерии менингита сифилитического и бактериального генеза.

Научно-практическая значимость

Разработанный метод диагностики нейросифилиса по составу анизоморфонов СМЖ востребован практикой при отрицательных или сомнительных результатах серологических реакций и общеклинического исследования ликвора. Технология исследования системной организации твёрдофазных структур биологических жидкостей позволяет дифференцировать менингиты сифилитического и бактериального генеза. Результат исследования твёрдофазных структур СМЖ с помощью новой технологии предоставляет клиницисту объективные критерии для принятия решения о необходимости назначения дополнительной терапии, оценки эффективности лечения больных нейросифилисом и прогноза дальнейшего течения заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Состав анизоморфонов СМЖ характеризует степень выраженности деструктивного процесса в ЦНС у больных сифилисом в анамнезе и зависит от срока давности заражения сифилисом.

2. Метод клиновидной дегидратации СМЖ позволяет оценить системную организацию структур СМЖ и провести дифференциальную диагностику между менингитами сифилитического и бактериального генеза.

3. Трансформация анизоморфонов СМЖ в процессе лечения больных нейросифилисом позволяет получить объективные критерии эффективности проводимой терапии.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику ГБУЗ МО «Московский областной клинический кожно-венерологический диспансер», ГАУЗ «Подольский кожно-венерологический диспансер», ГАУЗ «Сергиево-Посадский кожно-венерологический диспансер», а также используются для обучения врачей на кафедре клинической лабораторной диагностики ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (Программа для непрерывного медицинского образования).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анизоморфоны спинномозговой жидкости в диагностике и оценке эффективности лечения больных нейросифилисом»

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции в рамках Программы V образовательного курса: «ИППП и репродуктивное здоровье» междисциплинарной образовательной школы «Герпетическая инфекция. Генитальный герпес и другие ИППП» (Москва, 2013); «Актуальные вопросы инфекций, передающиеся преимущественно половым путем» (Нижневартовск, 2014 г), на научно-практической конференции «Инновационные технологии в диагностике и лечении инфекций, передаваемых половым путем» в рамках V Московского форума «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики» (Москва, 2015); на научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической лабораторной диагностики» (Москва, 2015); на III Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицины в современных условиях» (Санкт-Петербург, 2016); на заседании постоянно действующего семинара дерматовенерологической службы Московской области (Москва, 2016).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, три из них - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Получен патент РФ № 2554765 «Способ диагностики нейросифилиса» от 01 июня 2015 г.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 115 стр. машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка терминов и списка литературы, который содержит 107 отечественных и 47 иностранных источников. Работа иллюстрирована 29 рисунками и 15 таблицами.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ДИАГНОСТИКЕ И

ПАТОГЕНЕЗЕ НЕЙРОСИФИЛИСА

(обзор литературы)

Сифилис в настоящее время остается социально значимой инфекцией с высоким уровнем заболеваемости в России, преобладанием скрытых и поздних его форм, включая, нейросифилис. Несмотря на стабильное снижение общей заболеваемости, эпидемиологическая ситуация на сегодняшний день остается неблагополучной [11, 39, 47, 66, 92, 103, 106]. Это подтверждают и данные государственной статистической отчетности, где отражен рост заболеваемости нейросифилисом: в 2009 по РФ - 0,6 случая на 100000 населения, по Москве - 0,21, по Московской области - 0,72; в 2012 году соответственно 0,9 - 0,8 - 0,9 случаев на 100000 населения; в 2015 году соответственно 0,8 - 1,5 - 1,4 [72, 73, 86].

1.1. Распространенность, особенности патогенеза и клинических проявлений нейросифилиса

Сифилис входит в группу болезней, вызываемых спирохетой рода Treponema. Возбудителем этого распространенного во всем мире заболевания, передаваемого половым путем, является Treponema pallidum. Сифилис -хроническое длительно текущее инфекционное заболевание с поражением всех органов и систем организма, включая центральную и периферическую нервную систему, способное приводить к инвалидности и летальному исходу [1, 3, 16, 36, 41, 85, 131, 141, 143]. Проникнув в организм, бледная трепонема распространяется гематогенным и лимфогенным путями и попадает в нервную систему на ранних стадиях заболевания [57, 82, 85, 133, 148]. Некоторые авторы считают, что бледная

трепонема уже в первые дни после заражения обнаруживается в ЦНС и инвазия трепонем в ЦНС происходит во всех случаях заболевания сифилисом [36, 74, 95, 118]. Есть мнение, что при раннем сифилисе редко встречается поражение нервной системы и болезнь проявляется, главным образом, нарушениями со стороны черепных нервов [115]. Проникновение бледной трепонемы в ткани нервной системы может протекать бессимптомно или с симптомами, которые могут появиться на любой стадии заболевания [82, 112]. Так, проникая в нервную систему, бледная трепонема нередко трансформируется в L- и цист-формы, что обеспечивает выживание и возможность размножения и способствует персистенции возбудителя в тканях в период латентного течения сифилиса [63, 64]. Развитие защитной реакции со стороны нервной системы приводит к воспалению, в первую очередь, в мозговых оболочках. Токсины бледной трепонемы поражают и сосуды головного мозга [149]. По мнению некоторых исследователей, трепонема проникает через гематоэнцефалический барьер уже на стадии гематогенной диссеминации и далее возможны: быстрая элиминация возбудителя, транзиторный сифилитический менингит или стойкое поражение мозговых оболочек [133].

Следует отметить, что возможна самостоятельная санация нервной системы после заражения сифилисом [42, 47, 55, 111, 123]. Было показано, что до 25% здоровых людей имели в сыворотке крови трепонемостатические и трепонемоцидные вещества, обеспечивающие в 50% случаев невосприимчивость к инфекции при прямом контакте с бледной трепонемой. По мнению ряда авторов, поражение нервной системы при сифилисе отмечается у 15-20% пациентов [9, 82, 154]. На долю нейросифилиса приходится до 9% всех органических заболеваний нервной системы. Учащение поражения нервной системы - характерный признак современного течения сифилиса [4, 25, 76, 77, 110].

С наступлением эры антибиотиков сифилис продолжает развиваться в соответствии с общими законами инфекционных процессов. И между вспышками заболевания отмечается накопление скрытых и малосимптомных форм патологии [2, 39, 105]. Так, по данным государственной статистической отчётности после пика эпидемии сифилиса в 90-х годах ХХ века в последнее десятилетие нового

столетия отмечается снижение общей заболеваемости сифилисом: 1997 г. - 277,3 случая на 100 000 населения; 2009 г. - 53,3; 2014 г. - 24,6 случая на 100 000 населения [22, 39, 86]. Одновременно происходит изменение структуры заболеваемости - снижение ранних форм сифилиса и увеличение доли скрытых и поздних форм заболевания, включая кардиоваскулярный и нейросифилис [3, 5, 12, 41, 47, 92]. Так, по данным государственной статистической отчетности в 1999 году в РФ было зарегистрировано 144 случая нейросифилиса, в 2009 - 872, а в 2014 году число больных сифилисом со специфическим поражением нервной системы достигло 1163 [22, 39, 86].

Следует отметить изменения и в самой структуре нейросифилиса, в частности, увеличение его поздних форм [21, 25, 26, 39, 45].

В современных условиях позднее выявление поражения нервной системы при сифилисе, прежде всего, обусловлено несвоевременной и неполноценной диагностикой, в результате чего может быть назначено неадекватное лечение, часто с применением дюрантных препаратов пенициллина, которые не обеспечивают трепонемоцидную концентрацию антибиотика в спинномозговой жидкости (СМЖ). Это может приводить к необратимым изменениям в ЦНС [47, 53, 82].

До настоящего времени окончательно не установлены причины развития специфического поражения нервной системы у части пациентов с наличием сифилитической инфекции [61]. Ряд исследователей полагает, что в этом повинны определенные штаммы бледной трепонемы, которые обладают выраженной способностью к нейроинвазии и высокой нейротропностью [36, 48, 102, 103].

Развитию нейросифилиса могут способствовать тяжелые сопутствующие заболевания (туберкулез, гепатит, ВИЧ-инфекция), физические травмы, особенно черепно-мозговые, тяжелые стрессы, интоксикации (хронический алкоголизм, употребление наркотиков), нейроциркуляторные расстройства, старческий возраст, плохие условия жизни [16]. Однако главным фактором формирования нейросифилиса, особенно поздних его форм, является неполноценное лечение ранних форм сифилиса, включая широкое применение дюрантных препаратов, не

способных создать трепонемоцидную концентрацию антибиотика в спинномозговой жидкости [5, 19, 35, 47, 53, 82, 118].

Различают ранний (мезенхимный) нейросифилис (до 5 лет от момента заражения) и поздний (паренхиматозный) нейросифилис (более 5 лет от момента заражения). Ранний нейросифиилис сопровождается специфическим поражением центральной нервной системы с изменениями мозговых оболочек и сосудов (менинговаскулярный сифилис). По локализации выделяют церебральную и спинальную патологию. К ранним проявлениям нейросифилиса относятся скрытый (асимптомный) менингит, менингомиелит, неврит, инсульт [36, 47, 48, 75, 87, 114].

Проявления позднего нейросифилиса регистрируют через 5 и более лет после заражения. К ним относят: поздний скрытый сифилитический менингит, поздний менинговаскулярный сифилис, спинная сухотка, прогрессивный паралич, гумма мозга. Наряду с этим, известны случаи дебюта нейросифилиса в виде спинной сухотки или прогрессирующего паралича, статуса эпилептических припадков, сопровождающихся зрительными расстройствами, изолированным поражением глазодвигательного или лицевого нервов [56, 74, 121, 122, 136, 137, 142, 145, 146, 147].

Cуществует несколько классификаций нейросифилиса. По мнению ведущих отечественных специалистов в области изучения сифилиса и его осложнений, наиболее логичной и удобной является классификация, предложенная в 1946 году H.H. Merrit [45]:

1. Асимптомный нейросифилис

2. Сифилитический менингит

3. Менинговаскулярный сифилис (МВС)

3.1. Церебральный МВС (менингит, инсульт)

3.2. Спинальный МВС (менингомиелит, инсульт)

4. Паренхиматозный нейросифилис

4.1. Прогрессивный паралич

4.2. Спинная сухотка

4.3. Табопаралич

4.4. Атрофия зрительного нерва

5. Гуммозный нейросифилис

5.1. Гумма головного мозга

5.2. Гумма спинного мозга

По мнению ряда авторов, в последнее время чаще, чем в предыдущие годы отмечается поражение вещества головного и спинного мозга с выраженной клинической картиной менингоэнцефаломиелита и менингомиелита [134]. Некоторые исследователи отмечают рост менинговаскулярных форм нейросифилиса [7, 42, 88, 104].

Исследователи проблемы сифилиса, его форм и особенностей течения, считают, что сифилис - «великий имитатор» [109]. Как отмечает профессор С.И. Довжанский (1998) «сифилис весьма многолик, характеризуется богатой палитрой манифестных и латентных форм, полисиндромностью поражений, распознавание которых основывается на комплексном клинико-лабораторном обследовании больного» [17].

При нейросифилисе отмечается полиморфизм патоморфологической и клинической картины, различная степень тяжести поражения, возможность поражения нервной системы при отсутствии других клинических признаков заболевания, хроническое течение с обострениями и периодами ремиссии (часто при отсутствии адекватной терапии), возможность активации трепонем после многолетнего латентного периода и первичной манифестации нейросифилиса в форме спинной сухотки и прогрессирующего паралича [27, 55, 65, 83, 108, 126, 150, 151]. Учитывая, что в настоящее время типичные формы заболевания встречаются редко, знания врачей симптоматики сифилиса недостаточны, диагностический опыт дерматовенерологов, неврологов и психиатров потерян в виду малой его распространенности в середине 20 столетия и недостаточного внимания к этому заболеванию на курсах подготовки специалистов, включая изъятие клинического материала поздних его форм из руководств и учебной литературы. Поэтому диагностика поздних форм сифилиса, в том числе спинной сухотки и

прогрессирующего паралича, вызывает значительные трудности для специалистов сегодняшнего дня [33, 91].

Если в начале ХХ века 10-20% пациентам психиатрических и неврологических стационаров устанавливался диагноз нейросифилиса, то в начале XXI века сифилис, как правило, являлся сопутствующим заболеванием и не указывался как непосредственная причина смерти больных [52, 56, 80, 125, 152].

Сейчас пришло понимание, что нейросифилис может протекать асимптомно и приводить к развитию тяжелых форм поражения, иногда с летальным исходом. Причиной смерти у таких больных являются полиорганная недостаточность, специфическое поражение сердечно-сосудистой системы, инсульты, отек головного мозга, распад гуммозных образований [78].

Исследователи отмечают, что клинические симптомы нейросифилиса разнообразны и неспецифичны, что ведет к запоздалой его диагностике [1, 120, 122, 129]. При этом постановка правильного диагноза, по мнению некоторых авторов, возможна лишь в 30-70% случаев [14, 21, 82]. Так, в литературе описаны случаи позднего нейросифилиса с преимущественными когнитивными и поведенческими нарушениями, что часто ведет к госпитализации таких пациентов в психиатрические стационары [46, 135, 144]. Нередко у больных с сифилитическим менингитом отсутствуют менингеальные симптомы, что приводит к поздней диагностике инфекции [58].

В настоящее время для диагностики нейросифилиса необходимо проведение комплексного клинико-лабораторного и клинико-инструментального обследования пациентов с участием не только дерматовенерологов, но и неврологов, психиатров, наркологов, офтальмологов [18, 89].

Учитывая, рост количества поздних форм нейросифилиса без специфических симптомов, часто с выраженными когнитивными расстройствами, исследователи изыскивают пути для решения проблем диагностики нейросифилиса, дальнейшего совершенствования методов дифференциальной диагностики различных стадий заболевания и оценки эффективности проводимой терапии [6].

1.2. Современные методы лабораторной диагностики нейросифилиса

Спинномозговая жидкость (СМЖ) - своеобразная жидкая биологическая среда организма, постоянно циркулирующая в желудочках головного мозга, лимфопроводящих путях, субарахноидальном пространстве головного и спинного мозга, необходимая для правильного функционирования мозговой ткани. СМЖ обеспечивает постоянство внутренней среды ЦНС, гидростатическую защиту её структур от механических воздействий, экскрецию метаболитов, транспорт биологически активных веществ и является защитным иммунологическим барьером [51, 95, 96].

Результаты исследования СМЖ имеют решающее значение для своевременной диагностики вида поражения ЦНС [36, 130]. Патологические отклонения в количественном и морфологическом составе СМЖ являются одними из главных признаков сифилитического поражения нервной системы, поэтому ликворологическое исследование является определяющим в диагностике нейросифилиса [36, 132].

Широкое распространение и бесконтрольный прием антибиотиков со второй половины 20 века и по настоящее время привели к росту скрытых, бессимптомных и серорезистентных форм сифилиса [34]. В связи с этим, несмотря на множество лабораторных и инструментальных методов исследований, диагностика нейросифилиса стала вызывать в ряде случаев значительные трудности, так как в действующих рекомендациях и протоколах «золотые стандартные критерии» до сих пор не определены [10, 11].

Изменения СМЖ при отсутствии клинических признаков менингита позволили ввести термин «асимптомный сифилитический менингит» [44]. Асимптомный менингит играет важную роль в развитии нейросифилиса, являясь основой для формирования других его форм [107]. У больных с асимптомными и малосимптомными формами сифилиса при отсутствии клинических признаков часто это единственное объективное подтверждение специфического поражения

структур нервной системы. По данным некоторых авторов такая картина наблюдается до 31,8 % среди больных с первичным сифилисом, 20-73,1 % -при вторичном, 50-57,5 % - при скрытом раннем сифилисе [59, 124].

Следует отметить, что изменения в СМЖ не всегда позволяют диагностировать нейросифилис. В тоже время при манифестном нейросифилисе с выраженными клиническими проявлениями все показатели СМЖ могут оставаться в пределах референтных значений [31]. Первостепенное значение в диагностике нейросифилиса имеет исследование СМЖ, результаты которого зависят от чувствительности и специфичности применяемых методов [36, 49, 57, 62, 71, 106, 150]. В связи с утратой навыков и традиций обязательного ликворологического обследования больных сифилисом, многие специалисты не имеют полного представления обо всем спектре показаний к ликворологическому обследованию.

Ликворологическое обследование с диагностической целью должно проводиться у пациентов со скрытыми и поздними формами сифилиса, при вторичном сифилисе с проявлениями в виде алопеции, лейкодермы, широких кондилом; у больных любой формой сифилиса при наличии клинических симптомов поражения ЦНС или специфического поражения внутренних органов; при клиническом или серологическом рецидиве у лиц, в прошлом перенесших сифилис; у больных с сифилисом при сопутствующей ВИЧ- инфекции и других иммунодефицитных состояниях. У пациентов с нейросифилисом должны проводить контрольное ликворологическое обследование после проведенного специфического лечения - 1 раз в 6 месяцев. Проведение ликворологического обследования необходимо при снятии с учета пациентов с нейросифилисом, серорезистентностью и при наличии резко положительных результатов трепонемных тестов при отрицательных нетрепонемных тестах [69, 70]. По мнению ряда авторов, также целесообразно проводить ликворологическое обследование в любой период сифилиса лицам, страдающим алкоголизмом, сочетанными урогенитальными инфекциями, имеющими в анамнезе закрытые черепно-мозговые травмы, так как именно у этого контингента наибольший процент выявления раннего нейросифилиса [82].

В настоящее время для лабораторной диагностики нейросифилиса применяют исследование с определением количества клеток и подсчетом цитограммы, определение количества белка, глобулиновые реакции, нетрепонемные и трепонемные тесты [68, 69, 70].

Важное значение имеет оценка физических свойств спинномозговой жидкости. В норме это бесцветная жидкость. Изменение цвета в сероватый, серовато-розовый, розовый обеспечивается присутствием небольшого количества неизмененных эритроцитов, что наблюдается при субарахноидальном кровоизлиянии, это истинная эритроцитархия, либо вследствие ранения кровеносного сосуда во время пункции - ложная эритроцитархия.

При истинной эритроцитархии все взятые порции СМЖ одинаково окрашены и имеют одинаковое количество эритроцитов. При ложной - первая порция имеет более интенсивную окраску и содержание эритроцитов уменьшается в последующих порциях ликвора. Чтобы отличить примесь крови патологического характера от случайной (путевой), нужно центрифугировать ликвор. Он станет бесцветным, если присутствует путевая кровь [20]. Следует помнить, что при острой травме с обильным кровотечением, ликвор, взятый вскоре после ранения, после центрифугирования так же бесцветен [67].

Важно в бланке ответа отмечать наличие эритроцитов в СМЖ. В 10% случаев при люмбальной пункции в СМЖ попадает минимальное количество эритроцитов. При ложной эритроцитархии (путевой крови), даже визуально неопределяемой, в ликворе могут содержаться сывороточные иммуноглобулины, способные исказить результаты трепонемных и нетрепонемных тестов, стать причиной неверной интерпретации результатов полученных исследований [15].

Прозрачность СМЖ оценивается в сравнении с дистиллированной водой до и после центрифугирования. Нормальный ликвор прозрачен. Помутнение может быть обусловлено увеличенным содержанием клеточных элементов (эритроциты, лейкоциты), реже обильным количеством микроорганизмов. Степень помутнения может быть различной.

Мутность, вызванная клеточными элементами, устраняется центрифугированием с образованием осадка. Мутность, связанная с микроорганизмами, при центрифугировании не исчезает. Большое содержание грубодисперсных белков (фибриноген, глобулины) может вызывать опалесценцию ликвора.

При нейросифилисе ликвор чаще прозрачный, либо слабо мутный за счет клеточных элементов [20]. Удельный вес в норме 1006-1008 (диапазон колебаний: 1005-1009). При воспалительных заболеваниях (менингитах), диабете, травмах головного мозга относительная плотность повышается до 1012-1015. При гиперпродукции ликвора (гидроцефалии) - снижается до 1002-1004 [36].

В норме рН спинномозговой жидкости 7,4-7,6. При поздних формах сифилиса таких, как прогрессирующий паралич и спинная сухотка, реакция ликвора становится более щелочной (рН 7,7-8,1) [36].

Следует отметить, что плеоцитоз и повышение уровня белка в ликворе не являются специфическими признаками нейросифилиса, но указывают на развитие воспалительного процесса в ЦНС и поэтому имеют важное диагностическое значение. Увеличение более 5 клеток в 1мм3 указывает на наличие патологических изменений в нервной системе [15, 36, 116]. В соответствии с Приказом № 291 МЗ РФ в СМЖ нормальным считается количество клеточных элементов до 5-8 клеток в 1мм3 [70].

В норме концентрация белка в ликворе взрослого человека составляет 0,150,45 г/л [30]. В зависимости от возраста имеются различия нормального содержания белка в ликворе, что важно учитывать при интерпретации результатов исследований [20]. До применения антибиотиков цитоз у пациентов с нейросифилисом достигал 2000х106/л, а концентрация белка-2,5 г/л. Происшедшие в последнее столетие перемены в окружающей среде, широкое использование антибактериальных препаратов значительно изменили ответ организма на внедрение бледной трепонемы, что проявляется менее выраженными патологическими изменениями СМЖ при нейросифилисе [82]. В то же время, нормальные значения этих показателей не исключают диагноз нейросифилиса и по

данным некоторых авторов, плеоцитоз может отсутствовать даже при менинговаскулярном нейросифилисе и спинной сухотке [15, 82].

Клеточные элементы при нейросифилисе представлены, в основном, лимфоцитами. Появление в ликворе макрофагов даже при нормальном количестве клеточных элементов подтверждает наличие воспалительного процесса в ЦНС или произошедшее кровотечение. Увеличение количества макрофагов после субарахноидального кровотечения указывает на активную санацию СМЖ и является благоприятным прогностическим признаком. Появление в ликворе нейтрофилов чаще свидетельствует об имеющейся воспалительной реакции. Нейтрофилы определяются в ликворе также при наличии свежей крови [20, 67].

Для современной лабораторной диагностики нейросифилиса используют трепонемные и нетрепонемные методы [68, 69, 70].

Иммунный ответ при сифилисе сопровождается продукцией широкого спектра антител, которые выявляются с помощью как неспецифического кардиолипинового антигена, так и специфического трепонемного антигена. Нетрепонемные тесты чаще используются как скрининговые при всех формах сифилиса [8, 15,140].

Широко распространенные - реакция микропреципитации и быстрый плазмареагиновый тест, по данным одних авторов [16], в силу низкой чувствительности не показаны для исследования СМЖ.

По данным других авторов РМП и РПР обладают высокой диагностической эффективностью для выявления раннего менинговаскулярного сифилиса. При позднем менинговаскулярном нейросифилисе эти нетрепонемные тесты менее пригодны и позволяют установить диагноз НС в 40-70% случаев [24, 43, 93].

За рубежом для исследования СМЖ стандартным является нетрепонемный VDRL тест (Venereal Disease Research Laboratory), также допускается использование теста быстрых плазменных реагинов (РПР) [38, 115]. По данным зарубежных авторов специфичность их составляет 99-99,3%, чувствительность -71-75% [131].

Следует отметить, что реакции, основанные на определении антикардиолипиновых антител, часто дают ложноположительные результаты, что вызывает определенные сомнения в оценке диагностической значимости данных тестов и требует дальнейшего изучения [15].

В основе нетрепонемных тестов лежит использование кардиолипинового антигена. Кардиолипин-фосфолипид присутствует в клеточных мембранах тканей и является естественным компонентом в организме человека. В реакциях с кардиолипиновым антигеном определяются антитела к фосфолипидам человека. При проникновении бледной трепонемы в ткани активируется процесс их разрушения, в частности, повреждаются митохондрии клеток, что ведет к высвобождению мембранных фосфолипидов, которые вызывают выработку антител (реагинов), что и обуславливает позитивность кардиолипиновых тестов при сифилисе. Деструкция клеток - неспецифичный процесс для сифилитической инфекции и реагины могут формироваться в организме человека и при многих других заболеваниях и состояниях [82].

Часто эти реакции становятся положительными у пациентов с соматической патологией (красная системная волчанка, ревматоидный артрит, злокачественные опухоли, инфаркт миокарда) и инфекционными заболеваниями (малярия, сыпной тиф). Ложноположительные результаты могут определяться и у беременных [82]. Поэтому скрининговые положительные результаты нетрепонемных тестов необходимо подтверждать специфическими тестами.

В тоже время по данным некоторых исследователей положительный VDRL-тест в СМЖ указывает на наличие сифилитической инфекции. При этом отрицательный результат теста не исключает нейросифилис и требует дообследования в трепонемных тестах [15, 36, 82, 97]. У серопозитивных пациентов при плеоцитозе и/или увеличенной концентрации белка отрицательный VDRL-тест в СМЖ не является препятствием для установления диагноза нейросифилиса [36, 48]. Следует отметить, что возможно проведение полуколичественного определения антикардиолипиновых антител - это определение их титра в СМЖ. Это исследование более информативно и позволяет

оценить уровень иммунореактивности организма. При манифестных формах инфекции отмечаются высокие титры антител, которые, как правило, снижаются при адекватно проведенной терапии, либо при переходе в латентную форму. Однако существует возможность сохранения исходного уровня антител даже при неоднократных курсах специфической терапии. Таким образом, при диагностике нейросифилиса результаты нетрепонемных тестов необходимо оценивать в комплексе с трепонемными тестами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузнецова Нина Александровна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аковбян, В.А. Сифилис / В. А. Аковбян, Прохоренков, А.И. Новиков // Москва: Медицинская книга. - 2002. - 300 с.

2. Аковбян, В. А. Характеристика эпидемиологических закономерностей, определяющих распространение заболеваний, передаваемых половым путем в России / В. А. Аковбян, А. В. Резайкина, Л. И. Тихонова // Вестник дерматологии и венерологии. - 1998. - № 1. - С. 4-6.

3. Александров, М.В. Циклический характер заболеваемости сифилисом и неспецифическая резистентность организма / М.В. Александров, В.А. Пирятинская, Е.В. Соколовский // Вестник дерматологии и венерологии. -1997. - № 3. - С. 48 - 51.

4. Бакулев, А.Л. Об особенностях сифилиса нервной системы /А.Л. Бакулев, А.П. Колоколов, А.П. Суворов // Вестник дерматологии и венерологии. — 2002. — № 4. — С. 53-57.

5. Баткаева, Н.В. Эпидемиологические особенности сифилитической инфекции в настоящее время / Н.В. Баткаева // Практическая медицина. -2009. - № 37. - С. 84-93.

6. Бичун, Е.А. Клинические особенности позднего нейросифилиса на современном этапе / Е.А. Бичун, М.Л. Чухловина, Д.В. Заславский и др. // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 10. - С. 1461-1466.

7. Бичун, Е.А. Особенности диагностики раннего нейросифилиса / Е.А. Бичун, М.Л. Чухловина, Д.В. Заславский Д.В. и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 5. - УДК 616.8-002.6.

8. Богуш, П.Г. Оценка иммунологической реактивности у больных сифилисом / П.Г.Богуш, Л.Б. Важбин, Ю.Ю. Чуксина, Е.Б. Редченко

и др. // Русский Медицинский Журнал. - 2000. - №2. - С. 12-16.

9. Брико, Н.И. Современная ситуация по болезням, передаваемым половым путем, в России и тенденции ее развития / Н.И. Брико, И.П. Иваненко, А.И. Громыко и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 1999. -№ 1.- С. 4-6.

10. Васильева, О.А. Патогенетические особенности течения позднего нейросифилиса / О.А.Васильева, А.Х. Казиев, Е.А. Кубрин // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 2. - С. 35 - 38.

11. Васильева, О.А. Поздний нейросифилис как фактор когнитивных нарушений / О.А. Васильева, Е.А. Кубрин, С.М. Карпов и др. // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 4(часть 2). - С. 256-259.

12. Городничев, П.В. Современные клинико -эпидемиологические особенности нейросифилиса / П.В. Городничев, И.А. Клеменова, А.Н. Белова и др. // Вестник дерматологии и венерологии. -2012. - №6. - С. 20 -25.

13. Гущин, А.Е. Перспективы применения полимеразной цепной реакции в диагностике ранних форм сифилиса / А.Е. Гущин, Н.В. Фриго. Л.А. Дударева и др. // Вестник дерматологии и венерологии. - 2009. - № 1. - С. 46—51.

14. Денисюк, В.В. Актуальные вопросы распространенности нейросифилиса в Ставропольском крае / В.В. Денисюк, Д.А. Абдуллаева, Н.Н. Диденко и др. // Успехи современного естествознания. - 2014. - № 6 - С. 121.

15. Дмитриев, Г.А. Нейросифилис: проблемы и решения / Г.А. Дмитриев. -Москва: Бином, 2016. - 376 с.

16. Дмитриев, Г.А. Диагностика инфекций, передаваемых половым путем / Г.А. Дмитриев, И.И. Глазко. - Москва: Бином, 2007. - 319 с.

17. Довжанский, С.И. Клиническая оценка серорезистентноси при сифилисе / С.И. Довжанский // РМЖ. - 1998. - Т. 6. - № 15. - С. 15-19.

18. Залевская, О.В. Совершенствование диагностики нейросифилиса в неврологических стационарах (на примере лечебно-профилактических учреждений Московской области): автореф. дис. канд. мед. наук: 14.01.10 / Залевская Ольга Владимировна. - М., 2010. - 25 с.

19. Залевская, О.В. Сифилис нервной системы пациентов, лечившихся по поводу сифилиса в прошлом / О.В. Залевская, Л.Б. Важбин, О.К. Лосева, Т.М. Шувалова // Клиническая дерматология и венерология. - 2010. - № 3. - С.76—81.

20. Инюткина, Н.В. Биохимические методы исследования цереброспинальной жидкости. Учебное пособие / Н.В. Инюткина, С.Н. Шатохина, С.Н., Фейзула М.Ф. и др. - Москва, 2009. - 23 с.

21. Казиев, А.Х. Комплексная диагностика и терапия нейросифилиса (нейрофизиологические и иммунологические аспекты): автореф. дис. д-ра мед. наук: 14.01.11 / Казиев Азрет Хусеевич. - М., 2010. - 44 с.

22. Какорина, Е.П. Ресурсы и деятельность медицинских организаций дерматовенерологического профиля. Заболеваемость инфекциями, передаваемыми половым путем, заразными кожными болезнями и болезнями кожи (статистические материалы) / Е.П. Какорина, В.И. Стародубов, А.А. Кубанова. - Москва, 2015. - 213 с.

23. Каликштейн, Д.Б. Кристаллографическое исследование биологических субстратов / Д.Б. Каликштейн, Л.А. Мороз, Н.Н. Квитко, и др. // Клиническая медицина. - 1990. - № 4. - С. 28-31.

24. Катунин, Г.Л. Сравнительная эффективность современных иммунологических методов исследования цереброспинальной жидкости для диагностики сифилиса: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.01.10 / Катунин Георгий Леонидович. - М., 2012. - 27 с.

25. Катунин, Г.Л. Анализ заболеваемости и качества лабораторной диагностики нейросифилиса в Российской Федерации / Г.Л. Катунин, Н.В. Фриго, С.В. Ротанов и др. // Вестник дерматологии и венерологии. -2011. - № 3. - С. 18-26.

26. Катунин, Г.Л. Нейросифилис: эпидемиология, патогенез, клиника, лабораторная диагностика / Г.Л. Катунин, Л.Е. Мелехина, Н.В. Фриго // Вестник дерматологии и венерологии. - 2013. - № 5. - С. 40 -49.

27. Катунин, Г.Л. Особенности клинического течения нейросифилиса на современном этапе / Г.Л. Катунин, Н.В. Китаева, Н.В. Фриго, С.В. Ротанов и др. // Тез. науч. раб. III Всероссийского конгресса дерматовенерологов. -Казань, 2009. - С. 93.

28. Катунин, Г.Л. Использование стандартных серологических методов исследования крови для диагностики скрытого позднего сифилиса / Г.Л. Катунин, А.Б. Рубцов // Вестник дерматологии и венерологии. - 2016. -№3. - С. 69—74.

29. Киселева, Г.А. Ликвородиагностика сифилиса методом иммуноферментного анализа с тест-системой ЗАО «Вектор-Бест», предназначенной для выявления иммуноглобулинов класса G / Г.А. Киселева // ИППП. - 2003. - № 2. - С. 27—31.

30. Клиническая лабораторная диагностика / под ред. В.В. Долгова, В.В. Меньшикова // Национальное руководство. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2012. Т. I. - С.372-398.

31. Колоколова, А. М. Патоморфоз клинических проявлений нейросифилиса (обзор) / А.М. Колоколова, О.В. Колоколов, Т.П. Абрамова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2012. - Т. 8. - № 2. - С. 463469.

32. Коломойцев, А.В. Повышение эффективности диагностики различных форм сифилиса на основе иммуноферментного анализа: дис. канд. мед. наук: 14.00.11. / Коломейцев Александр Владимирович. - Пермь, 2005. -126 с.

33. Коробейникова, Э.А. Об ошибках в диагностике сифилиса / Э.А. Коробейникова, О.И. Зеленина, Н.Р. Бажина и др. // Вестник дерматологии и венерологии. - 1986. - № 6. - С. 74 - 77.

34. Кочетков, В.Д. Клиника и ранняя диагностика современных форм сифилиса нервной системы: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.11. / Кочетков Василий Дмитриевич. - М., 1978. - 45 с.

35. Красносельских, Т.В. Нейросифилис на фоне ВИЧ-инфекции / Т.В. Красносельских, Е.В. Соколовский // Вестник дерматологии и венерологии. - 2015. - № 2. - С. 49-57.

36. Красносельских, Т.В. Нейросифилис. В кн.: Соколовский Е.В. Суставной синдром в практике дерматовенеролога. Нейросифилис / Е.В. Соколовский, Т.В. Красносельских; под ред. Е.В. Соколовский. - СПб: Сотис, 2001. - 272 с.

37. Красносельских, Т.В. Нейросифилис: нерешенные проблемы и невыученные уроки / Т.В. Красносельских, Е.В.Соколовский // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. - 2011. - № 4. - С. 6-14.

38. Красносельских, Т.В. Современные стандарты диагностики сифилиса: сравнение российских и зарубежных клинических рекомендаций (сообщение I) / Т.В. Красносельских. Е.В. Соколовский // Вестник дерматологии и венерологии. - 2015. - № 2. - С. 11 - 22.

39. Кубанова, A.A. Анализ эпидемиологической ситуации и динамика заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем, и дерматозами на территории Российской Федерации / A.A. Кубанова, И.Н. Лесная, A.A. Кубанов и др. // Вестник дерматологии и венерологии. -2010. - № 5. - С. 4 - 21.

40. Кубанова, A.A. Опыт использования метода иммуноблоттинга для диагностики сифилиса / A.A. Кубанова, Н.В. Фриго, С.В. Ротанов и др. // Вестник дерматологии и венерологии. - 2006. - № 4. - С. 4 -11.

41. Кубанова, A.A. Эволюция инфекционных болезней в России в ХХ веке / A.A. Кубанова, ВА. Aковбян. - Москва: Медицина, 2003. - С. 539-550.

42. Кулагин, В.И. Проблема сифилиса центральной нервной системы / В.И. Кулагин, Г.Д. Селисский, П.Г. Богуш П.Г. и др. // Вестник дерматологии и венерологии. - 2003. - № 2. - С. 63-66.

43. Куляш, Г.Ю. Диагностика нейросифилиса: проблемы трактовки результатов лабораторных тестов / Г.Ю. Куляш // Клиническая дерматология и венерология. - 2011. - № 4. - С. 6-14.

44. Ломыскин, А. И. Скрытый (асимптомный) сифилитический менингит / А.И. Ломыскин, А.С. Чубарова, С.И. Бродский // Вестник дерматологии и венерологии. - 1979. - № 12.- С. 62-65.

45. Лосева, О.К. Нейросифилис в практике психиатра / О.К. Лосева, Л.Б. Важбин, Т.М. Шувалова, О.В. Залевская и др. // Журнал неврологии и психиатрии. - 2011. - № 12. - С. 77 -82.

46. Лосева, О.К. Нейросифилис у больных психиатрического стационара / О.К. Лосева, О.И. Алейникова, А.В. Аншуков, Ю.Ю Устьянцев // Клиническая дерматология и венерология. - 2012. - № 1. - С. 101-107.

47. Лосева, О.К. Современный нейросифилис: клиника, диагностика, лечение / О.К. Лосева, Э.Ш. Тактамышева // Русский медицинский журнал. -1998. - № 15. - С. 21 - 23.

48. Лукьянов, А.М. Нейросифилис: современные аспекты клиники, диагностики, лечения. / А.М. Лукьянов. - Минск: Парадонс, 2009. - 392 с.

49. Люгер, А.Ф. Значение лабораторных данных для диагностики нейросифилиса / А.Ф. Люгер, Б. Л. Шмидт, М. Каулих // ИППП. - 2000. -№ 5. - С. 4 - 13.

50. Мандырлы, С.Г. Реакция пассивной гемагглютинации в серологической диагностике сифилиса: учебно-методическое пособие / С.Г. Марданлы, Г.Ю. Куляш. — Электрогорск: ЭКОлаб, 2011. - 40 с.

51. Мандырлы, С.Г. Спинномозговая жидкость, лабораторные методы исследования и их клинико-диагностическое значение: учебное пособие /

С.Г. Мандырлы, Ю.В. Первушин, В.Н. Иванова. - Электрогорск: ЭКОлаб, 2011. - 70 с.

52. Маргулис, М.С. Хронические инфекционные и паразитарные заболевания нервной системы / М.С. Маргулис. - Москва: Медгиз, 1933. - 388 с.

53. Марра, К. Нейросифилис / К. Марра // ИППП. - 2004. - № 4. С. 7 - 11.

54. Меньшиков, В.В. Руководство по клинической лабораторной диагностике / Под редакцией В.В. Меньшикова. - М.: Медицина, 1982. -576 с.

55. Милич М.В. Эволюция сифилиса / М.В. Милич. - Москва: Медицина, 1987. - 158 с.

56. Милич, М.В. Патологоанатомические данные о лицах, состоявших на учете по поводу сифилиса / М.В. Милич, Л.М. Ощепкова // Вестник дерматологии и венерологии. - 1988. - № 11. - С. 50-54.

57. Милич, М.В. Сифилис нервной системы / М.В. Милич // Советская Медицина. - 1968. -№ 1. - С. 95-100.

58. Мироненко, Т.В. Нейросифилис. Aналитическое обозрение и собственное наблюдение / Т.В. Мироненко, И.В. Хубетова, М.О. Мироненко и др. // Международный неврологический журнал. - 2014. -№ 4(66). - С. 163-169.

59. Михелашвили, Н. A. Обозрение иностранной литературы / НА. Михелашвили // Неврологический журнал. - 1999. - № 6. - С. 59-62.

60. Неретин, В.Я. Кристаллографический метод исследования спинномозговой жидкости при заболеваниях центральной нервной системы / В.Я. Неретин, ВА. Кирьянов // Советская медицина. - 1977. -№ 7. - С. 96 -103.

61. Новиков, ЮА. Клинико-серологические параллели в диагностике нейросифилиса / ЮА. Новиков, Т.И, Долгих, М.Б. Кидалов и др. // Омский научный вестник. - 2012. - №1. - С. 108.

62. Новиков, ЮА. Опыт диагностики нейросифилиса в Омской области за период 2007 - 2009 гг. / ЮА. Новиков, A.K Новиков, A.A. Чермошенцев

и др. // Тез. науч. раб. III Всероссийского конгресса дерматовенерологов. -Казань, 2009. - С.94 - 95.

63. Овчинников, Н.М. Атлас электронной микроскопии некоторых представителей рода трепонем, рода нейссерия и трихомонад / Овчинников Н.М., Делекторский В.В. - М.: Медицина, 1974. - 51 с.

64. Овчинников, Н.М. Бледная трепонема в периферических нервах сифиломы кролика / Н.М. Овчинников, В.В. Делекторский // Вестник дерматологии и венерологии. - 1975. - № 5. - С. 38 - 40.

65. Потекаев, Н.С. Заметки к этиологии и патогенезу сифилиса/ Н.С. Потекаев, С.Н. Потекаев / / Вестник дерматологии и венерологии. - 2002. - №1. С.63—68.

66. Потекаев, Н.Н. Проблемы выявления, диагностики и ведения больных нейросифилисом в Москве / Н.Н. Потекаев, О.К. Лосева, А.А. Полякова и др. // Клиническая дерматология и венерология. - 2012. - № 2. - С. 48-51.

67. Предтеченский, В.Е. Руководство по клиническим лабораторным исследованиям / Е. В. Предтеченский Л.Г.- 5- изд., перераб. и доп.; под ред. Л.Г. Смирновой, Е.А. Кост. - Москва: МЕДГИЗ, 1960. - 933 с.

68. Приказ № 87 МЗ РФ от 26.03.2001 г. «О совершенствовании серологической диагностики сифилиса».

69. Приказ МЗ МО № 249 от 20.05.2008 «О ведении больных ранним нейросифилисом».

70. Приказ МЗ РФ № 291 от 30.07.2001 «О мерах по предупреждению распространения инфекций, передаваемых половым путем».

71. Прохоренков В.И. К проблеме диагностики нейросифилиса / В.И. Прохоренков, А.Б. Гринштейн, М.В. Родиков // Вестник дерматологии и венерологии. - 1998. - № 1. - С. 35—38.

72. Ресурсы и деятельность кожно-венерологических учреждений. Заболеваемость за 2011-2012 годы (Статистические материалы). Москва, 2013. - 99 с.

73. Ресурсы и деятельность медицинских организаций дерматовенеологического профиля. Заболеваемость инфекциями, передаваемыми половым путем, заразными кожными болезнями и болезнями кожи за 2013-2014 годы (Статистические материалы). Москва, 2016. - 207 с.

74. Робустов, Г.В. Современное состояние сифилиса нервной системы / Г.В. Робустов; под ред. Н.М. Туранова и А.А. Студиницина. Ч. II. // Актуальные вопросы патогенеза и терапии кожных и венерических заболеваний. Москва - 1965. - С. 54-64.

75. Родиков, М.В. Современные клинические формы сифилиса нервной системы / М.В. Родиков // Актуальные вопросы дерматовенерологии: Матер. краев. науч.-практ. конф. - Красноярск. 2005. - С. 127 - 128.

76. Родиков, М.В. Нейросифилис. От диагноза к лечению. Часть I. Эпидемиология, патогенез, клиника / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков // Вестник дерматологии и венерологии. - 2010. - № 1. - С. 28-34.

77. Родиков, М.В. Современные аспекты нейросифилиса / М.В. Родиков,

B.И. Прохоренков // Вестник дерматологии и венерологии. - 2008. - № 1. - С. 54 - 58.

78. Родиков, М.В. Наблюдение летальных случаев при нейросифилисе / М.В. Родиков, В.В. Шпрах // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - № 6. -

C.255 - 257.

79. Родионова, Е.Н. Выявление ДНК и РНК Т/ pallidum в клиническом материале у пациентов с различными стадиями сифилиса / Е.Н. Родионова, Г.Е., Г.А. Шипулин и др. // Журнал микробиология, эпидемиология и иммунобиология. - 2003. - № 3. - С. 43-50.

80. Рубцов, А. Б. Сифилис: патологоанатомическая регистрация случаев / А.Б. Рубцов, О.К. Лосева, О.З. Зайратьянц // Вестник дерматологии и венерологии. - 2004. - № 4. - С. 36-37.

81. Сазонов, А.М. Кристаллографический метод исследования в медицине / А.М. Сазонов, Л.А. Мороз, Д.Б. Каликштейн // Советская медицина. -1985. - № 6. - С. 27-33.

82. Самцов, А.В. Нейросифилис: Современные представления о диагностике и лечении: руководство для врачей / А.В. Самцов, И.Н. Теличко, А.М. Иванов; под ред. А.В. Самцова. - СПб: Спецлит, 2006. - 128 с.

83. Селисский, Г.Д. Проблемы диагностики и регистрации нейросифилиса / Г.Д. Селисский, Ф.В. Хубиева, И.В. Зуева и др. // Вестник последипломного медицинского образования. -2003. - № 3 - С. 31 - 32.

84. Сидоренко, С.В. Методы типирования возбудителей инфекции", передаваемых половым путем (N. gonorrhoeae, C. trachomatis, T. pallidum) / С.В. Сидоренко, В.С. Соломка, О.С. Кожушная, Н.В. Фриго // Вестник дерматологии и венерологии. - 2010. - № 3. - С. 12—21.

85. Сифилис / под ред. А. А. Кубановой // Клинические рекомендации по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями. - М.: Деловой экспресс, 2012. - С. 34 - 68.

86. Скворцова, В.И. Заболеваемость, ресурсы и деятельность кожно-венерологических учреждений (2008—2009 гг.) (статистические материалы) / В.И. Скворцова, В.И. Стародубов, А.А. Кубанова. - Москва, 2010.

87. Струков, А.И. Патологическая анатомия: учебник / А.И. Струков, В.В. Серов. - 5-е изд., стер. - М.: Литтерра, 2010. - 880 с.

88. Стулин, И.Д. Неврологическая симптоматика при сифилисе / И.Д. Стулин, Т.И. Шварцбурд, Р.Б. Винникова и др. // Журнал неврологии и психиатрии. - 2002. - № 8. - С. 37 -39.

89. Сюч, Н.И. Нейросифилис в клинической практике / Н.И. Сюч, С.А. Полевщикова, И.А. Якупов, и др. // Клиническая медицина. - 2014. -№ 4. -С.51 -53.

90. Теодор, И.Л. Применение метода кристаллических налетов в диагностике некоторых патологических процессов / И.Л. Теодор, Л.А. Мороз, Д.Б.

Каликштейн, В.Б. Лесин и др. // Лабораторное дело. - 1985. - № 5. - С. 295 -298.

91. Топоровский, Л.М. Ошибки в диагностике сифилиса / Л.М. Топоровский, Л.И. Глебова // Вестник дерматологии и венерологии - 1986. - № 10. - C. 75 - 76.

92. Фриго Н.В. Лабораторная диагностика ИППП в Российской Федерации. Результаты национального исследования. / Н.В. Фриго, С.В. Ротанов, И.Н. Лесная, ОА. Полетаева, СА. Полевщикова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2008. - № 5. - С. 33 - 41.

93. Фриго, Н.В. Современные иммунологические методы исследования цереброспинальной жидкости у больных нейросифилисом / Н.В. Фриго, Г.Л. Катунин, С.В. Ротанов и др. // Вестник дерматологии и венерологии. - 2011. - № 6. - С. 49-57.

94. Фриго, Н.В. Основные направления развития диагностических технологий в дерматовенерологии / Н.В. Фриго, И.Н. Лесная, A.A. Кубанов и др. // Вестник дерматологии и венерологии. - 2010. - № 5. - С. 35 - 44.

95. Фридман, A.^ Основы ликворологии / A.^ Фридман. - 5-е изд., перераб. и доп. - Л.: Медицина, 1971. - 648 с.

96. Цветанова, Е.М. Ликворология / Е.М. Цветанова. - 2-е изд., перераб. и доп. - Киев: Здоров'я, 1986. - 371с.

97. Чепуренко, Н.В. Научные достижения компании-практическому здравоохранению: первое десятилетие ХХ1века / Н.В. Чепуренко и др. -Н. Новгород, 2010. - С. 273 - 274.

98. Шабалин, В.Н. Принципы аутоволновой самоорганизации биологических жидкостей / В.Н. Шабалин, С.Н. Шатохина // Вестник РAМН. - 2000. - № 3. - С. 45 - 49.

99. Шатохина, С.Н. Aтлас структур неклеточных тканей человека в норме и патологии: в 3 томах. Том 1. Морфологические структуры мочи / С.Н. Шатохина, В.Н. Шабалин. - М. - Тверь: Триада, 2011. - 208 с.

100. Шатохина, С.Н. Атлас структур неклеточных тканей человека в норме и патологии: в 3 томах. Том 2. Морфологические структуры сыворотки крови / С.Н. Шатохина, В.Н. Шабалин. - М. - Тверь: Триада, 2013. - 213 с.

101. Шатохина, С.Н. Маркеры злокачественного роста в морфологической картине биологических жидкостей человека / С.Н. Шатохина, В.Н. Шабалин // Вопросы онкологии. - 2010. - Т. 56, № 3. - С. 293-300.

102. Штульман, Д.Р. Клиника, диагностика и лечение современного нейросифилиса. Ч. I / Д.Р. Штульман, О.К. Лосева, Э.Ш. Тактамышева // ИППП. - 1999. - № 2. - С. 22 -25.

103. Штульман, Д.Р. Клиника, диагностика и лечение современного нейросифилиса. Ч. II / Д.Р. Штульман, О.К. Лосева, Э.Ш. Тактамышева // ИППП. - 1999. - № 3. - С. 12 -15.

104. Юлдашев, К.А. К вопросу скрытого сифилиса / К.А. Юлдашев, Н.К. Курбанова, К.К. Юлдашев // Тез. науч. раб. III Всероссийского конгресса дерматовенерологов. - Казань, 2009. - С. 45.

105. Юсупова, Л.А. Клинико-эпидемиологический анализ заболеваемости сифилисом в Республике Татарстан / Л.А. Юсупова, Г.И. Мавлютова // Международный журнал экспериментального образования. - 2013. - № 7. - С. 72-76.

106. Юцковский, А.Д. К проблеме нейросифилиса / А.Д. Юцковский, Е.М. Миловидова, В.К. Бакшеев // ИППП. - 2003.- № 2. -С. 49-50.

107. Яковлев, Н.А. Нейросифилис (клиника, диагностика, лечение) / Н.А. Яковлев, В.В. Дубенский; под ред. В.В. Дубенского. - Тверь, 2004. - 175 с.

108. Adams, R.D. Principles of neurology / R.D. Adams, М. Victor, А.Н Ropper // Neurology. - 1997. - Vol. 6. - P.722-8.

109. Aman, S. The great imposter, the great imitator / S. Aman, Ph. Hesleton, A. Hanna // Br. J. Cardiol. - 2011. - Vol. 18. - P. 94 - 96.

110. Ballard R., Hook E.W. III. Syphilis. In: Unemo M., Ballard R., Ison C., Lewis D., Ndowa F., Peeling R., eds. Laboratory diagnosis of sexually transmitted infections, including human immunodeficiency virus. World Health Organization (WHO), Geneva, Switzerland, 2013, - P. 107—129.

111. Britton, L.J. Neurosyphilis: not be forgotten / L.J. Britton, B.E. Jorner, A.N. Ewart // Intern med J. - 2004. - № 34 (5). - P. 299 - 300.

112. Burke, J.M. Neurosyphilis in the antibiotic era / J. M. Burke, D. R. Schaberg // Neurology. - 1985. - № 35 (9). - P.1368 - 1371.

113. Chesney, A.M. Incidence data of Spirochaeta pallida in cerebrospinal fluid during early stage of syphilis / A.M. Chesney, J.E. Kemp // J Am Med Assoc.

- 1924. - № 83. - P. 1725-1728.

114. Flint, A.C. Meningovascular syphilis as a caus basilar artery stenosis / A.C. Flint, B.B. Liberato, Y. Anziska, J. Schantz-Dunn, C.B. Wright // Neurology. -2005. - № 64. - P.391-392.

115. Dupin, N. Syphilis / N. Dupin, D. Farhi // Presse Med. - 2013. - № 42 (4). - P. 446 - 453.

116. French P., IUSTI: 2008 European Guidelines on the Management of Syphilis / P.French, M.Gomberg, M. Janier et al. // Int J STD AIDS. - 2009. - № 20 (5).

- P.300 - 309.

117. Gayet-Agero, A. Assessment of a real time PCR to diagnose syphilis from diverse biological samples / A. Gayet-Agero, B. Ninet, L. Toutous-Trellu et al // Sex Transm Infect. - 2009. - № 85 (4). - P. 264 - 269.

118. Ghanem, K.G. Review: neurosyphilis a historical perspective and review/ K.G Ghanem // CNS Neurosci Ther. - 2010. - № 16(5). - P.157 - 168.

119. Grange, P.A. Evaluation of a PCR test for detection of Treponema pallidum in swabs and blood / P.A. Grange, L. Gressier, P.L. Dion et al. // J Clin Microbiol.

- 2012. - № 50 (3). P. 546—552.

120. Grivois, J. P. When to think about neurosyphilis. / J. P. Grivois, E. Caumes // Rev. Prat. - 2004. - Vol. 54, № 4. - P. 396-399.

121. Hadrane, L. Neurosyphilis revealed by a multiple cranial neuropathy: magnetic resonance imaging findings/ L. Hadrane, F.Waterkeyn, L. Ghijselings et al. // Rev Neurol (Paris). - 2008. - № 164 (3). - P. 253 - 257.

122. Hajjaj, I. Status epilepticus revealing syphilitic meningoencephalitis / I. Hajjaj, N. Kissani // Acta Neurol. Belg. - 2010. - Vol. 110, № 3. - P. 263-267.

123. Hinojosa, J. C. Atypical form of late neurosyphilis / J. C. Hinojosa et al. // Med Clin Barc. - 2004. - Vol. 122. - № 15. - P. 595.

124. Hook, E.W. Acguired syphilis in adults / E.W. Hook, C.M. Marra // N.Engl. J. Med. - 1992. - № 16. - P. 1060 -1069.

125. Hotson, J. R. Modem neurosyphilis: a partially treated chronic meningitis / J. R. Hotson // West J. Med. - 1981. - Vol. 135, № 3. - P. 191-200.

126. Hutchinson, C. M. Syphilis in adults / C. M. Hutchinson, E. W. Hook // Med. Clin. North Am. - 1990. - Vol.74, №6. - P. 1386 - 1416.

127. Lee, J.B. Detection of immunoglobulin M in cerebrospinal fluid from syphilis patients by enzyme-linked immunosorbent assay / J. B. Lee, C.E. Farshy, E. A. Hambie et al. // J Clin Microbiol. - 1992. - № 3 (2). - P. 497 -500.

128. Liu, H. New tests for syphilis: rational design of a PCR method for detection of Treponema pallidum in clinical specimens using unique regions of the DNA polymerase I gene / H. Liu, B. Rodes, C. Y. Chen, B. J.Steiner // Clin Microbiol. - 2001. - № 39 (5). - P.941 - 946.

129. Li, C.H. Status epilepticus as an initial manifestation of neurosyphilis: a case report / C.H. Li, C.L. Su, W.C. Lin et al. // Kaohsiung. J. Med. Sci. - 2006. -№ 22 (8). - P.404 - 409.

130. Luger, A.F. Significance of laboratory findings for the diagnosis of neurosyphilis / A. F. Luger, B.L. Schmidt, M. Kaulich //. Int J STD AIDS. -2000. - № 11. - P.224 - 234.

131. Lukehart SA, Holmes KK. In: Harrison's Principles of Internal Medicine Eds: Fanci FS, Braunwald E, Isselbacher KI.1998, N-Y., 14, P. 1023-1033.

132. Marra, C.M. Cerebrospinal fluid abnormalities in patients with syphilis: association with clinical and laboratory features / C.M. Marra, C.L. Maxwell, S.L. Smith et al. // J Infect Dis. - 2004. - V.189. - P. 369—376.

133. Marra, C.M. Update on neurosyphilis / C.M. Marra // Curr Infect Dis Rep. -2009. - Vol. 11, № 2. - P.127-134.

134. Marra, C.M. Neurosyphilis / C.M. Marra // Curr Neurol Neurosci Rep. - 2004. - Vol. 4, № 6. - P. 435- 440.

135. Matijosaitis, A. Neurosyphilis manifesting as spinal transverse myelitis / A. Matijosaitis, A. Vaitkus, V. Pauza et al. // Medicina. - 2006. - Vol. 42, № 5. -P. 401 - 405.

136. Melissa Allen, D.O. Psychosis in neurosyphilis: an association of poor prognosis / Melissa Allen, D.O., Gabriel Aisenberg, M.D., Bobby Nix, M.D., William T. Regenold, M.D.C.M., Cheryl Person, M.D // General Hospital Psychiatry. - 2014. - Vol. 36. - P. 361.

137. Milger, K. Neurosyphilis manifesting with unilateral visual loss and hyponatremia: a case report / K., V. Fleig, A. Kohlenberg et al. // BMC Infect. Dis. - 2011. - Vol. 15. - P. 11-17.

138. Mirkovic, M. Significance of the combined tests application in serum and liquor of patients with suspected neurosyphilis / M. Mirkovic, V. Jovicicc, I. Basta et al. // Vojno-sanitetski Pregled. Military- Medical & Pharm Review. -2007. - Vol. 64 (4). - P. 271—274.

139. Moskophidis, M. Immunology of neurosyphilis: intrathecal synthe-sis of Treponema pallidum-specific IgG and IgM antibodies / M. Moskophidis, F. Muller // Immun Infekt. - 1985. - Vol. 13 (3). - P. 91—98.

140. Muller, F. Estimation of local production of antibodies to Treponema pallidum in the central nervous system of patients with neurosyphilis / F. Muller, M. Moskophidis // Sex.Transm.Infect.- 1983. - Vol.59, № 2. - P. 80-84.

141. Nnoruka, E. N. Evaluation of syphilis in patients with HIV infection in Nigeria / E. N. Nnoruka, A. C. Ezeoke // Trop. Med. Int. Health. - 2005. - Vol. 10, № 1. - P. 58-64.

142. Parc, C.E. Manifestations and treatment of ocular syphilis during an epidemic in France / C. E. Parc // Sex Transm Dis. - 2007. - Vol. 34, № 8. - P. 553-556.

143. Prange, H.W. Neurosyhpilis / H.W. Prange // Springer-Verlag, BerlinHeidellberg. - 2011. - P. 163-171.

144. Prokosch, V. Ophthalmological symptoms as key fi ndings in neurosyphilis-diagnosis and therapy / V. Prokosch // Klin Monatsbl Augenheilkd. - 2009. -Vol. 226, № 3. - P. 184-188.

145. Sakai, Kentaro MD, PhD. A Fatal Fall Associated With Undiagnosed Parenchymatous Neurosyphilis / Sakai Kentaro MD, PhD; Fukuda, Takahiro MD, PhD; Iwadate, Kimiharu MD, PhD et al. // The American Journal of Forensic Medicine and Pathology. - 2014. - Vol. 35, № 1. - P. 4-7.

146. Schmitt, T. Neurosyphilis as a cause of facial and vestibulocochlear nerve dysfunction: MR imaging features / T.Schmitt , F.Erbguth // AJNR Am. J. Neuroradiol. - 2000. - Vol. 21, № 9. - P. 1673-1675.

147. Schmitt, T. Oculomotor paralysis as the leading symptom of meningovascular syphilis. Report of two patients and review of the literature / T. Schmitt, F. Erbguth , A. Taghavy A // Nervenarzt. - 1993. - Vol. 64, № 10. - P. 668-672.

148. Simon, R.P. Neurosyphilis / R. P.Simon // Neurology. - 1994. -Vol. 44, №8. -P. 2228-2230.

149. Syphilis. In: Harrison principles of internal medicine. Eds. / S.A. Lukehart et al. // New York. - 1998. - P. 1023 - 103.

150. Tholance, Y., Laroche S., Bertrand A., Caudie C. CSF: diagnosis of neurosyphilis in a patient hospitalized for an acute brain stroke / Y. Tholance, S. Laroche, A. Bertrand, C. Caudie // Ann Biol Clin (Paris). - 2008. - Vol. 66 (5). - P. 561—565.

151. Timmermans, M. Neurosyphilis in the modern era / M. Timmermans, J. Carr // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2004. - Vol. 75, № 12. - P. 1727-1730.

152. Van Eijk, R.V.W. Effect of early and late syphilis on central nervous system: cerebrospinal fluid changes and neurological deficit / R.V.W. Van Eijk, E.Ch.

Wolters, J.A. Tutuarima et al. // Genitourin Med. - 1987. - Vol. 63 (2). P. 77— 82.

153. Wheeler, H.L. Dark ground microscopy and treponemal serological tests in the diagnosis of early syphilis / H.L Wheeler, S. Agarwal, B. Goh // Sex Transm Infect. - 2004. - V. 80, № 5. - P. 411 - 414.

154. Wolters, E.C. Central nervous system involvement in early and late syphilis: The problem of asymptomatic neurosyphilis / E.C.Wolters, E.A. Hische, J.A. Tutuarima et al. // J. Neurol. Sci. - 1988. - № 88 (1-3). - P. 229 - 239.