BRCA1-дисфункция у больных с тройным негативным вариантом рака молочной железы, получающих неоадъювантную платиносодержащую химиотерапию тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Игнатова, Екатерина Олеговна

• Игнатова, Екатерина Олеговна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Игнатова, Екатерина Олеговна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Введение

1.2. Общая характеристика ТНРМЖ

1.2.1. Молекулярно-биологическая классификация ТНРМЖ

1.2.2. Связь между тройным негативным фенотипом, BRCA-ассоциированным и базальноподобным РМЖ

1.2.3. Роль BRCA1 в репарации ДНК

1.2.4. Молекулярные механизмы развития BRCA1-дисфункции в спорадическом ТНРМЖ

1.2.5. Морфологические особенности ТНРМЖ

1.2.6. Клинические особенности ТНРМЖ

1.3. Неоадъювантная ХТ у больных ТНРМЖ

1.3.1. Эффективность стандартных антрациклин-таксансодержащих неоадъювантных режимов у больных ТНРМЖ

1.3.2. Эффективность неоадъювантной ХТ с применением препаратов платины у больных ТНРМЖ

1.3.3. Эффективность неоадъювантной ХТ с применением таргетных препаратов у больных ТНРМЖ

1.4. Заключение

2. Материалы и методы

3. Результаты собственных исследований

3.1. Эффективность и токсичность комбинации цисплатина, доксорубицина, паклитаксела в неоадъювантном режиме у больных ранним ТНРМЖ

3.1.1. Дизайн исследования и характеристика больных ранним ТНРМЖ

3.1.2. Результаты лечения

3.1.3. Факторы, влияющие на достижение пПР в группе больных ранним ТНРМЖ

3.2. Эффективность и токсичность последовательного назначения комбинации паклитаксела, карбоплатина и комбинации доксорубицина, циклофосфана, капецитабина в неоадъювантном режиме у больных местно-распространенным ТНРМЖ

3.2.1. Дизайн исследования и характеристика больных местно-распространенным ТНРМЖ

3.2.2. Результаты лечения

3.2.3. Факторы, влияющие на достижение пПР в группе больных местно-распространенным ТНРМЖ

3.3. Оценка частоты терминальных мутаций ВЯСА1 и ВЯСА2 в российской популяции и определение их влияния на эффективность неоадъювантной ХТ с включением препаратов платины у больных ТНРМЖ

3.3.1. Дизайн исследования и характеристика больных ВЯСА-ассоциированным ТНРМЖ

3.3.2. Спектр обнаруженных терминальных мутаций в генах ВЯСА1 и ВЯСА2 у больных ВЯСА-ассоциированным ТНМРЖ

3.3.3. Эффективность неоадъювантной ХТ с включением препаратов платины у больных ВЯСА-ассоциированным ТНРМЖ

3.4. Частота выявления маркеров В11СА1-дисфункции и их влияние на эффективность неоадъювантной ХТ с включением препаратов платины у

больных спорадическим ТНРМЖ

3.4.1. Дизайн исследования и характеристика больных спорадическим ТНРМЖ, включенных в анализ ВЯСА1-дисфункции

3.4.2. Эффективность неоадъювантной ХТ с включением препаратов платины у больных спорадическим ТНРМЖ

3.4.3. Результаты оценки маркеров ВЯСА1 -дисфункции

4. Заключение

5. Выводы

6. Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБ - антибактериальные препараты АЧН - абсолютное число нейтрофилов ВГН - верхняя граница нормы

ГКСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДИ — доверительный интервал

ИГХ - иммуногистохимия

КТ — компьютерная томография

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОР - отношение риска

ПМЗО - первично множественные злокачественные новообразования

П/Я - палочкоядерные нейтрофилы

пПР - полная патоморфологическая регрессия

ПЦР-ПДРФ - полимеразная цепная реакция с исследованием полиморфизма

длин рестрикционных фрагментов

РМЖ - рак молочной железы

С/Я — сегментоядерные нейтрофилы

СК - цитокератин

СТ - стабилизация

ТНРМЖ - тройной негативный рак молочной железы УЗИ - ультразвуковое исследование XT - химиотерапия ЧР — частичная регрессия

ЭМТ — эпителиально-мезенхимальная трансформация AR — androgen receptor (рецепторы андрогена) AUC - area under curve (площадь под кривой)

EGFR - endothelial growth factor receptor (рецепторы эпидермального фактора роста)

ER - estrogen receptor (рецепторы эстрогена)

FACp 0 - доксорубицин, циклофосфан, капецитабин внутрь

ID4 - DNA-binding protein inhibitor (ингибитор связывания ДНК 4)

LOH — loss of heterozygosity (потеря гетерозиготности)

PARP - poly ADP ribose polymerase (поли(АДФ-рибоза)-полимеразы)

PgR - progesterone receptor (рецепторы прогестерона)

PTEN - phosphatase and tensin homolog (гомолог фосфатазы и тензина)

RAD51 - DNA repair protein homolog 1 (белок репарации ДНК)

ТС - паклитаксел, карбоплатин

VS - versus (в сравнении)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «BRCA1-дисфункция у больных с тройным негативным вариантом рака молочной железы, получающих неоадъювантную платиносодержащую химиотерапию»

Введение

Актуальность темы

В последние годы основные успехи в онкологии и, в частности, при раке молочной железы (РМЖ) связаны с индивидуализацией подходов к лечению на основании выявления различных прогностических и предиктивных факторов. К таким факторам в первую очередь относятся рецепторы стероидных гормонов и Нег-2/пеи. Однако, даже несмотря на назначение препаратов так называемого целенаправленного действия (гормонотерапия, анти-Нег-2/пеи-терапия) наряду с различными режимами химиотерапии (ХТ), даже при раннем раке зачастую наступает прогрессирование болезни. Особое место занимают опухоли с тройным негативным фенотипом в связи с агрессивным течением заболевания и отсутствием мишеней для препаратов таргетного действия. Одним из путей улучшения результатов лечения данной группы больных является интенсификация неоадъювантной ХТ, так как известно, что при достижении полной патоморфологической регрессии (пПР) выживаемость этих больных приближается к выживаемости более благоприятных форм [61, 99, 174].

При проведении стандартных антрациклин-таксансодержащих неоадъювантных режимов ХТ у данной группы больных частота пПР невысока и составляет 20-40% [37, 49, 77, 99, 130, 134, 136, 174, 180]. Однако, существуют данные, позволяющие предположить, что включение в эти режимы препаратов платины может значительно увеличить частоту достижения пПР [33, 64, 151, 164, 190].

Под действием препаратов платины возникают двунитевые разрывы молекулы ДНК. Репарация двунитевых разрывов ДНК происходит по механизму гомологичной рекомбинации [52, 119]. Важным звеном гомологичной рекомбинации является функционирование комплекса ВЯСА1 и белков-корегуляторов ВЯСА2 и ЯА051. Функция ВЯСА1 может быть нарушена при наследственных мутациях, частота которых при тройном негативном РМЖ (ТНРМЖ) невысока и составляет 10% [39]. Помимо терминальных мутаций в

опухолевой ткани возможно развитие серии молекулярных изменений, приводящих к нарушению функционирования комплекса ВЯСА1 и белков корегуляторов, и, тем самым, нарушению механизма гомологичной рекомбинации. В литературе подобные изменения получили название «ВЯСА1-дисфункция». К ВЯСА1-дисфункции относят возникновение соматических и эпигенетических мутаций ВКСА1, нарушение экспрессии ВЯСА1, ЫА051, гиперэкспрессия ГО4, а также мутация генов опухолевых супрессоров ТР53 и РТЕЫ [183].

В исследованиях последних лет было показано, что при нарушении механизма гомологической рекомбинации либо в результате наличия наследственных мутаций В11СА1, либо при развитии ВЯСА1-дисфункции опухолевые клетки становятся чрезвычайно чувствительными к препаратам группы платины [151, 166, 168].

Таким образом, ввиду недостаточной эффективности стандартных подходов в лекарственном лечении ТНРМЖ, представляется чрезвычайно актуальным поиск новых интенсивных режимов неоадъювантной ХТ на основе препаратов платины, а также маркеров, определяющих чувствительность к платиносодержащим схемам и эффективность проводимого лечения.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных ранним и местно-распространенным ТНРМЖ с помощью выявления маркеров ВЯСА1-дисфункции как предсказывающих факторов при проведении платиносодержащей ХТ.

Задачи исследования

1. Оценка эффективности и токсичности неоадъювантного режима «цисплатин 30 мг/м2 в/в капельно, доксорубицин 25 мг/м2 в/в капельно, паклитаксел 100 мг/м2 в/в капельно 8 введений еженедельно с поддержкой ГКСФ в дозе 300 мкг/день со 2 по 4 день» у больных ранним ТНРМЖ.

2. Оценка эффективности и токсичности неоадъювантного режима «карбоплатин АиС2 в/в капелыю, паклитаксел 60 мг/м2 в/в капелыю еженедельно 9 введений, далее доксорубицин 25 мг/м2 в/в капелыю еженедельно 9 введений, циклофосфан 50 мг внутрь ежедневно и капецитабин 1500 мг внутрь ежедневно 9 недель» у больных местно-распространенным ТНРМЖ.

3. Оценка частоты терминальных мутаций ВЯСА1 и ВЯСА2 в российской популяции и определение их влияния на эффективность неоадъювантной ХТ с включением препаратов платины у больных ранним и местно-распространенным ТНРМЖ.

4. Исследование маркеров В11СА1 -дисфункции у больных ранним и местно-распространенным спорадическим ТНРМЖ.

5. Оценка влияния маркеров ВЯСА1-дисфункции на эффективность неоадъювантной ХТ с включением препаратов платины у больных ранним и местно-распространенным спорадическим ТНРМЖ.

Научная новизна исследования

Разработан новый высокоэффективный платиносодержащий режим неоадъювантный ХТ «цисплатин 30 мг/м2 в/в капелыю, доксорубицин 25 мг/м2 в/в капелыю, паклитаксел 100 мг/м2 в/в капелыю 8 введений еженедельно с поддержкой ГКСФ в дозе 300 мкг со 2 по 4 день» для больных ранним ТНРМЖ, оценена его эффективность и токсичность.

Оценена эффективность и токсичность нового платиносодержащего режима неоадъювантной ХТ «карбоплатин АиС2 в/в капелыю, паклитаксел 60 мг/м2 в/в капелыю еженедельно 9 введений, далее доксорубицин 25 мг/м2 в/в капелыю еженедельно 9 введений, циклофосфан 50 мг внутрь ежедневно и капецитабин 1500 мг внутрь ежедневно 9 недель» у больных местно-распространенным ТНРМЖ.

Оценена частота выявления терминальных мутаций ВЯСА1 и ВЯСА2 у больных ТНРМЖ российской популяции и определено их влияние на эффективность платиносодержащих режимов неоадъювантной ХТ.

Впервые проведена комплексная характеристика BRCA1-дисфункции у больных спорадическим ТНРМЖ на основании определения соматических мутаций BRCA1 (C61G, !85delAG, 5382insC), метилирования промоторной области гена BRCA1 (BRCA1 метилирование), нарушения экспрессии мРНК BRCA1 (снижение и полное отсутствие экспрессии), соматических мутаций ТР53 (Arg72Pro, Pro72Pro), соматической мутации PTEN (Т4721С), уровня экспрессии мРНК ID4, уровня экспрессии мРНК RAD 51.

Изучена связь BRCA1-дисфункции с эффективностью новых дозоинтенсивных платиносодержащих режимов ХТ у больных ранним и местно-распространенным спорадическим ТНРМЖ.

Научно-практическая значимость исследования

Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в повседневной работе врачей-онкологов. Применение изученных в нашей работе режимов неоадыовантной ХТ позволит улучшить результаты лечения больных ранним и местно-распространенным ТНРМЖ. Проводимое исследование определило роль BRCAI -дисфункции как маркера предиктора эффективности неоадъювантной ХТ с включением препаратов платины у больных ТНРМЖ. Выявление потенциальных предсказательных маркеров эффективности лекарственной терапии позволит индивидуализировать лекарственное лечение.

Положения, выносимые на защиту

1. Произведена оценка эффективности и токсичности нового высокоэффективного режима неоадъювантный ХТ «цисплатин 30 мг/м2 в/в капельно, доксорубицин 25 мг/м2 в/в капелыю, паклитаксел 100 мг/м2 в/в капельно 8 введений еженедельно с поддержкой ГКСФ в дозе 300 мкг со 2 по 4 день» для больных ранним ТНРМЖ. Соотношение эффективности и токсичности изученного нами режима ХТ позволяет расценивать его как высокоэффективный и, с учетом высокой частоты достижения пПР (65%), рекомендовать при раннем ТНРМЖ в качестве первичной системной терапии.

2. Разработан новый режим неоадъювантной ХТ «карбоплатин AUC2 в/в капельно, паклитаксел 60 мг/м2 в/в капельно еженедельно 9 введений, далее доксорубицин 25 мг/м2 в/в капельно еженедельно 9 введений, циклофосфан 50 мг внутрь ежедневно и капецитабин 1500 мг внутрь ежедневно 9 недель» для больных местно-распространенным ТНРМЖ. Соотношение эффективности и токсичности позволяет расценивать данный режим ХТ как высокоэффективный и рекомендовать при местно-распространенном ТНРМЖ в качестве первичной системной терапии. Частота достижения пПР составила (60%).

3. Определена особенность российской популяции ТНРМЖ - значительно более высокая частота выявления терминальных мутаций BRCA1 и BRCA2 (25,6%) по сравнению с мировыми данными (10%).

4. Оценена частота выявления терминальных мутаций BRCA1 и BRCA2 у больных ТНРМЖ российской популяции и их влияние на эффективность платиносодержащих комбинаций неоадъювантной ХТ. Показано, что частота достижения пПР при применении комбинированной ХТ на основе препаратов платины выше в группе больных BRCA-ассоциированным ТНРМЖ, чем в группе больных ТНРМЖ при отсутствии терминальных мутаций BRCA1 и BRCA2.

5. Впервые в России проведена комплексная характеристика BRCA1 -дисфункции у больных спорадическим ТНРМЖ на основании определения соматических мутаций BRCA1 (C61G, l85delAG, 5382insC), метилирования промоторной области гена BRCA1 (BRCA1 метилирование), нарушения экспрессии мРНК BRCA1 (снижение и полное отсутствие экспрессии), соматических мутаций TP 53 {Arg72Pro, Pro72Pro), соматической мутации PTEN (Т4721С), уровня экспрессии мРНК ID4, уровня экспрессии мРНК RAD 51. Показано, что маркеры BRCAl-дисфункции регистрируются у всех пациенток.

6. Анализ распределения параметров BRCAl-дисфункции у больных спорадическим ТНРМЖ показал потенциальное значение трех соматических мутаций BRCA1 для прогнозирования ответа на неоадъювантную платиносодержащую ХТ. Для мутации гена BRCA1 5382insC выявлено

предиктивное значение достижения пПР (р=0,01). Определена зависимость между наличием мутации BRCA1 185delAG (р=0,04) и обнаружением резидуальной опухоли при проведении неоадъювантной XT. Для мутации BRCA1 C61G показана тенденция к статистической значимости между наличием мутаций BRCA1 C61G и наличием резидуальной опухоли (р=0,1).

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 16 декабря 2014 года на совместной научной конференции отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии, отделения дневной стационар амбулаторной химиотерапии, лаборатории клинической онкогенетики НИИ КО ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина».

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 6 статей в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ (список работ приведен в автореферате).

Материалы диссертационной работы были представлены и обсуждены на следующих российских и международных конгрессах, научно-практических конференциях и съездах: VIII Всероссийский съезд онкологов (Санкт-Петербург, 2013), Х-ая Международная конференция «Иммунология гемопоэза» (Москва, 2015), ASCO Annual Meeting (Chicago, Illinois, 2011, 2013), Большая конференция RUSSCO «Рак молочной железы» (Москва, 2015).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 11 рисунками, 32 таблицами. Указатель литературы включает 194 источников, из них 13 отечественных и 181 иностранных.

1. Обзор литературы

1.1. Введение

В структуре онкологической заболеваемости среди женщин РМЖ занимает 1-ое место, и частота его неуклонно растет.

В 2009 г. в России зарегистрированы 54 315 новых больных РМЖ. По сравнению с 2004 г. прирост составил 10,3%. РМЖ так же имеет наибольший удельный вес в структуре смертности женского населения (17,4%) [2].

РМЖ представляет собой гетерогенное заболевание, включающее в себя множество патоморфологических вариантов, которые характеризуются различным клиническим течением и прогнозом. Понимание молекулярных характеристик опухоли в сочетании с прогностическими и предиктивными факторами может помочь в назначении максимально эффективного лечения. Выделение подтипов РМЖ на основании экспрессии иммуногистохимических (ИГХ) маркеров, а также генетического профиля опухоли, является важным шагом на пути индивидуализации лечения РМЖ.

Первые работы в области классификации РМЖ с использованием экспрессионного анализа принадлежат Pérou С.М. с соавт. (2000). Общий принцип, лежащий в основе экспрессионного анализа, заключается в том, что ДНК, синтезированная комплементарно к РНК (кДНК), полученной из образца опухолевой ткани, гибридизируется на микрочипе. Интенсивность флуоресценции комплементарных зон свидетельствует об активности синтеза конкретного участка гена в изучаемых клетках. Pérou С.М. с соавт. (2000) на основании исследования 65 образцов опухолевой ткани с применением микрочипа на 8102 гена были выделены молекулярно-биологические подтипы РМЖ [123]. Согласно профилю экспрессии генов, наиболее значимые отличия были зарегистрированы между ER-положительными и ER-отрицательными опухолями. ER-положительные опухоли образуют так называемый люминальный (Luminal) подтип. Внутри люминального подтипа существует деление как минимум на 2 группы - люминальный А и люминальный В. Опухоли этих групп происходят из люминальных клеток,

составляющих внутренний слой протоков и долек молочной железы, и характеризуются экспрессией низкомолекулярных люминальных цитокератинов (СК7, СК8, СК18, СК19) [55]. С клинической точки зрения это прогностически наиболее благоприятная группа.

Среди ER-отрицательных опухолей выделяют 3 подтипа:

- Нег-2/пеи-положительные опухоли экспрессируют гены, расположенные на 17q21, включая Her-2/neu, и характеризуются неблагоприятным прогнозом;

- базальноподобные опухоли не имеют ER, PgR и Her-2/neu и экспрессируют гены, типичные для клеток базалыюго эпителия (EGFR, СК5/6, СК8/18, СК17, виментин, ламинил, c-KIT, рбЗ, нестин, остеонектин, кавеолин-1, NGFR). Наряду с Нег-2/пеи-положительными опухолями это наиболее прогностически неблагоприятная группа;

- опухоли подобные нормальной ткани молочной железы (normal-like), структурно похожи на ткань нормальной молочной железы. Данный подтип характеризуется относительно высокой экспрессией генов, свойственных адипозоцитам и другим неэпителиальным клеткам, и имеет более благоприятный по сравнению с базальноподобными опухолями прогноз [123].

Годом позже, опираясь на молекулярно-биологическую классификацию, разработанную Perou С.М. (2000), Sorlie Т. (2001) с группой исследователей провели экспрессионный анализ 78 образцов опухолевой ткани и получили аналогичные результаты, где люминальные А и Б подтипы характеризовались высокой экспрессией гормональных рецепторов, при этом базальноподобные, Нег-2/пеи-положительные и опухоли подобные нормальной ткани молочной железы, имели низкий уровень экспрессии гормональных рецепторов [ 152]. Выделенные молекулярные подтипы оказались воспроизводимы и в последующих исследованиях других авторов [70].

Последняя версия молекулярно-биологической классификации была представлена на международной конференции по адъювантной терапии РМЖ (Ст.-Галлен, Швейцария) в 2011 году и доработана в 2013 году [71]:

• люминальный А;

• люминальный В, Нег-2/пеи-негативный;

• люминальный В, Нег-2/пеи-позитивный;

• Нег-2/пеи-позитивный (не люминальный);

• тройной негативный

- с базальным фенотипом;

- без базального фенотипа.

Классификация, основанная на подтипах в зависимости от профиля экспрессии генов, является наиболее точной для оценки клинического течения и прогноза РМЖ. При этом ввиду недоступности экспрессионного анализа для большинства лечебных учреждений, для определения биологического подтипа РМЖ в повседневной клинической практике используются суррогатные клинико-патоморфологические маркеры: ER, PgR, Her-2/neu, Ki 67, определяемые методом ИГХ [7].

ТНРМЖ выделяют в отдельную группу в связи с агрессивным течением заболевания и отсутствием специфических терапевтических мишеней ER, PgR, Her-2/neu. В лечении ТНРМЖ вследствие отсутствия мишеней для таргетной терапии на сегодняшний момент единственной терапевтической опцией является ХТ. При использовании стандартных режимов ХТ результаты лечения остаются неудовлетворительными. В настоящее время ведется активный поиск дополнительных маркеров для определения прогноза заболевания. При этом не менее важны предиктивные маркеры, позволяющие судить о чувствительности опухоли к проводимому лечению.

1.2. Общая характеристика ТНРМЖ

1.2.1. Молекулярно-биологическая классификация ТНРМЖ

Длительное время считалось, что все опухоли молочной железы, имеющие тройной негативный фенотип, являются базальноподобными, согласно классификации Pérou С.М. При последующем анализе было показано, что

карцинома с тройным негативным фенотипом - более обширная группа, включающая в себя базальноподобный РМЖ, опухоли подобные нормальной ткани молочной железы, опухоли с низкой экспрессией клаудинов и другие вновь открывающиеся подтипы [35, 123]. По данным различных авторов на долю базальноподобного подтипа приходится 50-75% случаев

ТНРМЖ [114]. Учитывая это, становится понятным, что для постановки диагноза истинно базальноподобного РМЖ недостаточно определять стандартные маркеры (ER, PgR, Her-2/neu, Ki 67), необходимо проведение типирования на базальные цитокератины (СК5/6, СК8/18), EGFR, виментин, ламинин, остеонектин, кавеолин-1, NGFR, c-KIT и др. [132, 133].

В 2011 году группа исследователей из Университета Вандербильта, Нэшвилл, продолжили работу над молекулярно-биологической классификацией РМЖ и с помощью статистического анализа уровня экспрессии генов разделили ТНРМЖ на шесть подтипов:

• Базалыюподобные 1 и 2 подтипы;

• Иммуномодуляторный;

• Мезенхималыюподобный;

• Мезенхемальный стволовоподобный;

• Люминальный с экспрессией андрогеновых рецепторов (AR).

Для определения чувствительности к различным лекарственным агентам, были сформированы клеточные линии, представляющие каждый подтип.

При базальноподобном подтипе 1 экспрессируются гены, вовлеченные в процесс деления и пролиферации клеток. Также активирован путь ответа на повреждение ДНК (BRCA1 путь). Данный подтип характеризуется более высокой экспрессией Ki 67 по сравнению с другими подтипами, что подтверждает его высокую пролиферативную активность. При базальном подтипе 2 активированы сигнальные пути различных факторов роста (EGF, NGF, МЕТ, Wnt/beta-катенин, IGFIR). Клеточные линии базалыюподобных подтипов показали чувствительность к воздействию цисплатина, PARP-ингибиторов, таксанов и цетуксимаба.

В то время как клетки базалыюподобных подтипов высоко экспрессируют базальные цитокератины (СК5, СК6, СК14, СК16, СК18, СК17, СК23, СК81), опухолевые клетки люминалыюго подтипа с положительной экспрессией АЯ характеризуются высокой экспрессией люминальных цитокератинов (ХВР1 и РОХА1). Отличительной чертой данного подтипа является девятикратное повышение экспрессии мРНК АЯ. Избыточная экспрессия АЛ связана с благоприятным прогнозом заболевания и определяется у 10-39% пациентов с ТНРМЖ [107]. Несмотря на отсутствие экспрессии эстрогеновых рецепторов, при данном подтипе высока экспрессия генов, участвующих в регуляции гормональных процессов [60]. Клеточные линии данного подтипа могут быть чувствительны к бикалютамиду, ингибитору АЯ, применяемому для лечения рака представительной железы. В настоящее время проводится клиническое исследование, изучающее эффективность бикалютамида при РМЖ, отрицательном по рецепторам эстрогенов и прогестерона, но с экспрессией АЯ. Кроме того, клетки данного подтипа отвечают на воздействие Р13К/тТХЖ ингибитора ЫУР-ВЕ2235, что коррелирует с наличием мутаций Р13К, а также ингибитора Р13К СРС0941 [14]. Таким образом, есть основания предполагать, что при данном подтипе совместное ингибирование андрогеновых рецепторов и пути РОК/шТОЯ может быть особенно эффективным [72, 156].

Иммуномодуляторный подтип характеризуется высокой экспрессией генов, вовлеченных в процессы иммунного ответа опухоли. Активированы сигнальные пути антигенной презентации (ЫРКВ, .ГАВ/8ТАТ, ТЫР) и цитокиновые пути. Зарегистрировано частичное совпадение генов данного подтипа с генотипом медуллярного РМЖ, одного из подтипов ТНРМЖ, характеризующегося благоприятным прогнозом [28, 162].

В клетках мезенхимальных подтипов происходит активация сигнальных путей, отвечающих за процессы дифференцировки и подвижности (ТХЗР-В^а, Wnt^eta-кaтeнин, Кас1/Шю, РвРЯ, РООРЯ). Они имеют признаки стволовых клеток и клеток предшественников, а также мезенхимальные черты.

В патогенез мезенхимальноподобного и мезенхимального стволовоподобного подтипов ТНРМЖ вовлечен процесс эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ) [96]. ЭМТ заключается в потере эпителиальных и приобретении мезенхимальных черт опухолевыми клетками [141]. В норме ЭМТ происходит во время эмбриогенеза, регенерации тканей, заживления ран [63]. В опухолевых клетках при ЭМТ отмечается повышение экспрессии мезенхимальных кадгеринов (ТчГ-кадгерина) и снижении экспрессии эпителиальных кадгеринов (Е- кадгерина). Клетки приобретают способность к инвазии и миграции [143]. Повышение экспрессии М-кадгерина облегчает метастазирование посредством активации ЕЮС-киназного пути [194]. Подавление экспрессии Е-кадгерина приводит к потере межклеточных контактов [143], клетки приобретают свойство подвижности [194]. Регулирование экспрессии Е-кадгерина происходит через ЫЕ009/НЕР1/Саз-Ь сигнальные пути [90]. По результатам протеомного анализа на клеточной линии МСР-7 МЕК5 была выявлена связь ЭМТ с высокой экспрессией виментина, креатин-киназы типа В, глутатион-8-трансферазы Р и низкой экспрессией СК19 и СК8, глутатион-Б-трансферазы Ми 3 [194]. Клетки в процессе ЭМТ характеризуются повышением экспрессии генов 8КА12,2ЕВ1, НОХ-9 [146, 193] и активацией Шю сигнального пути [192].

Другой отличительной чертой мезенхимального стволовоподобного подтипа является активация генов, вовлеченных в процесс ангиогенеза [96]. Такие молекулы как АЕС-1, вРЫМВ, НОХ-9 приводят к повышению уровня экспрессии УЕвР, а, следовательно, пролиферации эндотелиальных клеток и повышению плотности микрососудистого русла [83, 147]. Так же для клеток мезенхимального стволовоподобного подтипа характерна низкая экспрессия генов, кодирующих клаудины 3, 4 и 7. Клаудины являются компонентами плотных адгезивных контактов, обеспечивающих межклеточные связи с эпителием. Помимо того, опухоли с низкой экспрессией клаудинов характеризуются недостатком других белков, отвечающих за межклеточные контакты. Одним из таких белков является Е-кадгерин [42, 89].

Мезенхимальные подтипы делят черты метапластического морфологического варианта РМЖ, который отличается высокой степенью дедифференцировки и устойчивостью к цитостатикам [80]. Клеточные линии мезенхимальных подтипов отвечали на воздействие двойного PIK3/mTOR ингибитора NVP-BEZ235. Активация пути Wnt/beta-катенин представляется оправданной терапевтической мишенью при данных подтипах. Показано, что ангиогенез при данных подтипах может быть ингибирован следующими молекулами: CDX-011 (ингибитор GPNBM-OA), INCB7839 (ADAM 10, 17 ингибитор) [187], сунитиниб, сорафениб (ингибиторы тирозинкиназ) [48, 68], бевацизумаб (ингибитор VEGF) [51]. Основные характеристики молекулярно-биологических подтипов ТНРМЖ представлены в таблице 1 [96].

Таким образом, выделение молекулярно-биологических подтипов ТНРМЖ является важным шагом на пути улучшения результатов лечения данной неблагоприятной подгруппы больных. Впервые охарактеризованы основные сигнальные пути, активированные для каждого подтипа, которые являются потенциальными терапевтическими мишенями для различных таргетных агентов в том числе в комбинации с цитостатиками.

Таблица 1. Молекулярно-биолошческие подтипы ТНРМЖ.

сигнальные пути и механизмы патогенеза активные гены Терапевти-ческие агенты1

Базальноподобный подтип 1

сигнальные путь клеточного цикла н клеточной миграции: (01-8 путь, путь, механизм ДНК репликация) гены пролиферации: (AURKA, AURKB, B1RC5, BUBI, CENPA, CENPF, CCNA2, MYC, NRAS, PRC1, PLK1, ТТК) ENMD2076

усиление ответа на повреждение ДНК: (АТИ/ВЯСА путь) гены ответа на повреждение ДНК: (СНЕК1, EXOl, FANCA, FANCG, МСМ10, MDC1, MSH2, NBN, RAD54BP, RAD51, RAD21) PARP ингибиторы (вел и пар иб, олапариб); препараты платины

увеличение пролиферативной активности MKI67 таксаны

Базальноподобный подтип 2

сигнальные пути факторов роста: (EGF, NGF, MET, IGF1R, Wnt/bcta-катенин) гены рецепторов факторов роста: (EGFR, ЕРНА2, МЕТ) цетуксимаб, форетиниб, онартузумаб, ARQ197

гликолиз и глнконеогенез

базальная/миоэпителиальнаи трансформация ТР63, ММЕ

Иммуномодуляторныи подтип

иммунные сигнальные пути: (сигнальный путь рецептора В клеток, ТН1/ТН2 путь, DC путь, NK клеточный путь, сигнальный путь рецептора Т клеток) гены иммунного сигнала

цитокиновые сигнальные пути: (цитокиновый путь, IL-7 и IL-12 пути) гены цитокинового пути

антигенная презентации: (TNF, NFKB, JAK/STAT пути) гены антигенной презентации

Мезенхималыюподобиын подтип

клеточная подвижность (Rho путь); клеточная дифференцировка; взаимодействие рецепторов ЕСМ (ALK, Wnt, TGF-b сигнальные пути) дазатиниб (Scr ингибитор)

PI3K путь NVP-BEZ 235 (PI3K/mTOR ингибитор)

Мсзенхемальный стволовоподобный подтип

клеточная подвижность (Rho, Rae 1 пути) дазатиниб (Scr ингибитор)

Таблица 1. Окончание.

клеточный рост; клеточная дифферент!ровка: (TGF, Wnt/b-катешш, ALK пути) гены, кодирующие компоненты TGF-b сигнального пути: (BGN, TGFB1, TGFB2, TGFB3, TGFB1L1, TGFBR1, TGFBR2, TGFBR3, NOTCH 1, SMAD6, SMAD7) гены, кодирующие компоненты Wnt/-KaTciiiiHOBoro сигнального пути: (CAVI, CAV2, CCND2, CTNNB1, DKK2, DKK3, FZD4, SFRP4, TCF4 и TCF7L2).

эпителиально-мезенхимальная трансформация: (TGFb, Wnt/b-катешш, путь взаимодействия рецепторов ЕСМ, ALK, Racl) гены эпителиально-мезенхималыюй трансформации: (АСТА2, COL3A1, COL5A2, GNG11, ММР2, SPARC, SNAI2, TWIST 1, TAGLN, TCF4, ZEB1, ZEB2)

сигнальные пути ростовых факторов: (метаболизм инозитол фосфата, PDGF, EGFR, рецептор G-белка, путь кальциевых каналов, ERK1/2, АВС-трапепортеры, адипоцитокиновый сигнальные путь) гены, кодирующие ростовые факторы: (PDGF, FGF, IGF) цетуксимаб

ангиогенез гены, кодирующие факторы ангиогенеза: (VEGFR2, TIE1, KDR, ТЕК, EPAS1) цедираниб, рамицурумаб, форетиниб, сорафеннб,

маркеры стволовых клеток гены стволовых клеток: (АВСА8, АВСВ1, ALDHA1, BCL2, ВМР2, ENG, PERI, PROCR, TERF2IP и THY1). гены, кодирующие мезенхималыю-стволовые маркеры: (ENG, ВМР2, ITGAV, KDR, NT5E, NGFR, PDGFRB, THY1, VCAM1) HOX гены: (HOXA5, HOXAIO, MEOX1, MEOX2, MEISl, MEIS2 и MSX1)

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Игнатова, Екатерина Олеговна, 2015 год

6. Список литературы

1. Анурова, O.A. Патоморфологические особенности рака молочной железы / O.A. Анурова // Лекарственная терапия рака молочной железы. -2014.-гл. 7.-С. 221-260.

2. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник Российского онкологического научного центра имени Н.Н.Блохина РАМН. - 2011. - Т. 22, № 3. - С. 9-142.

3. Имянитов, E.H. Наследственный рак молочной железы / E.H. Имянитов // Практическая онкология. — 2010. - № 4. - С. 258-266.

4. Лисаева, Г.А. Лечебный патоморфоз злокачественных опухолей: клинические и морфологические критерии. Классификации. Прогностическое значение лечебного патоморфоза при раке молочной железы и других опухолях / Г.А. Лисаева, Я.В. Вишневская, Е.М. Рощин, Д.М. Комов, И. В. Колядина // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011. -№ 4. - С. 19-23.

5. Любченко, Л.Н. Наследственный рак молочной железы и/или яичников: ДНК-диагностика, индивидуальный прогноз, лечение и профилактика: дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2009. - 295 с.

6. Мандельштам, М.Ю Поиск часто встречающихся мутаций в генах предрасположенности к раку молочной железы / М.Ю Мандельштам, В.И. Голубков, Е.П. Ламбер, И.М. Шапиро, Т.В. Брежнева, В.Ф. Семиглазов, Б.М. Липовецкий, К.П. Хансон, B.C. Гайцхоки // Генетика. -2001. - Т. 37, № 12. - С. 1681-1686.

7. Переводчикова, Н.И. Молекулярная классификация и возможности индивидуализации терапии рака молочной железы / Н.И. Переводчикова // Лекарственная терапия рака молочной железы. - 2014. - гл. 1. - С. 4550.

8. Семиглазов, В.Ф. Лечение «трижды негативного» рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, Г.А. Дашян, В.В. Семиглазов // Фарматека. -

2009.-№18.-С. 14-17.

9. Скрыпникова, М.А. Комбинация доксорубицина, капецитабина и циклофосфамида в первой линии химиотерапии местнораспространенного и метастатического рака молочной железы с тройным негативным фенотипом / М.А. Скрыпникова, М. Б. Стенина, М.А. Фролова, И.А. Покатаев, А.В. Петровский, О.В. Крохина, Е.О. Игнатова, А.Д. Петрова, С.А. Тюляндин // Вестник РОНЦ им. Н. Н.Блохина РАМН. - 2011. - Т. 22, № 3. - С. 78-86.

Ю.Скрыпникова, М.А. Режимы химиотерапии с модификацией доз и интервалов введения при тройном негативном раке молочной железы: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12 / Скрыпникова Марина Александровна. - М., 2011. - 17 с. 11 .Стенина, М.Б. Базальноподобный (тройной негативный) рак молочной железы: молекулярные особенности, течение и возможные терапевтические подходы / М.Б. Стенина, М.А. Фролова, М.А. Скрыпникова, С.А. Тюляндин // Врач. - 2010. - № 3. - С. 24-28.

12.Стенина, М.Б. Принципы лекарственной терапии местнораспространенного и метастатического рака молочной железы / М.Б. Стенина // Лекарственная терапия рака молочной железы. — 2014. — гл. 4.-С. 147-160.

13.Тюляндин, С.А. Тройной негативный рак молочной железы / С.А. Тюляндин, М. Б. Стенина, М.А. Фролова // Практическая Онкология. -

2010. - Т. 11, № 4. - С. 247-252.

14.Abramson, V. G. Pietenpol TBCRC028: A phase Ib/II trial of GDC-0941 (a PI3K inhibitor) in combination with cisplatin in metastatic androgen receptor-negative triple-negative breast cancer (TNBC) / V. G. Abramson, B. Lehmann, I. A. Mayer, C. L. Arteaga, J. A. // ASCO Meeting Abstracts. -2014.-V. 32, N. 15.-P. TPS 1148.

15.Akyuz, N. DNA substrate dependence of p53-mediated regulation of doublestrand break repair/N. Akyuz, G. S. Boehden, S. Susse, A. Rimek, U. Preuss, K. H. Scheidtmann, L. Wiesmuller // Mol Cell Biol. - 2002. - V. 22, N. 7. -P. 6306-6317.

16. Alba, E. A randomized phase II trial of platinum salts in basal-like breast cancer patients in the neoadjuvant setting. Results from the GEICAM/2006-03, multicenter study / E. Alba, J. I. Chacon, A. Lluch, A. Anton, L. Estevez, B. Cirauqui, E. Carrasco, L. Calvo, M. A. Segui, N. Ribelles, R. Alvarez, A. Sanchez-Munoz, R. Sanchez, J. A. Garcia-Asenjo, C. Rodriguez-Martin, M. J. Escudero, J. Albanell // Breast Cancer Res Treat. - 2012 - V. 136, N. 2. -P. 487-493.

17.AH, H. R. Association between CD8+ T-cell infiltration and breast cancer survival in 12 439 patients / H. R. Ali, E. Provenzano, S.-J. Dawson, F. M. Blows, B. Liu, M. Shah, H. M. Earl, C. J. Poole, L. Hiller, J. A. Dunn, S. J. Bowden, C. Twelves, J. M. S. Bartlett, S. M. A. Mahmoud, E. Rakha, I. O. Ellis, S. Liu, D. Gao, T. O. Nielsen, P. D. P. Pharoah, C. Caldas // Annals of Oncology.-2014.-V. 25, N. 8.-P. 1536-1543.

18.Allred, D. C. Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis / D. C. Allred, J. M. Harvey, M. Berardo, G. M. Clark//Mod Pathol.- 1998.-V. 11,N. 2.-P. 155-68.

19.Anders, C. Understanding and treating triple-negative breast cancer / C. Anders, L. A. Carey // Oncology (Williston Park). - 2008. - V. 22, N. 11.- P. 1233-1243.

20.Audeh, M. W. Novel treatment strategies in triple-negative breast cancer: specific role of poly(adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibition / M. W.Audeh // Pharmgenomics Pers Med. - 2014. -N. 7. - P. 307-316.

21.Avery, T. P. An adaptive randomized phase II trial to determine pathologic complete response with the addition of carboplatin with and without ABT-888 to standard chemotherapy in the neoadjuvant treatment of triple-negative breast cancer / T. P. Avery, A. C. Berger, A. J. Kovatich, H. Rui, T. Hyslop,

Е. P. Mitchell // ASCO Meeting Abstracts. - 2013. - V. 31, N. 15.- P. TPS1135.

22.Balko, J. M. Molecular Profiling of the Residual Disease of Triple-Negative Breast Cancers after Neoadjuvant Chemotherapy Identifies Actionable Therapeutic Targets [Электронный ресурс] / J. M. Balko, J. M. Giltnane, K. Wang, L. J. Schwarz, С. D. Young, R. S. Cook, P. Owens, M. E. Sanders, M. G. Kuba, V. Sanchez, R. Kurupi, P. D. Moore, J. A. Pinto, F. D. Doimi, H. Gomez, D. Horiuchi, A. Goga, B. D. Lehmann, J. A. Bauer, J. A. Pietenpol, J. S. Ross, G. A. Palmer, R. Yelensky, M. Cronin, V. A. Miller, P. J. Stephens, C. L. Arteaga // Cancer Discov. - 2014. - Режим доступа: http://cancerdiscovery.aacrjournals.Org/content/4/2/232.full.

23.Baselga, J. Phase II genomics study of ixabepilone as neoadjuvant treatment for breast cancer / J. Baselga, M. Zambetti, A. Llombart-Cussac, G. Manikhas, E. Kubista, G. G. Steger, A. Makhson, S. Tjulandin, H. Ludwig, M. Verrill, E. Ciruelos, S. Egyhazi, L. A. Xu, K. E. Zerba, H. Lee, E. Clark, S.Galbraith // J Clin Oncol. - 2009. - V. 27, N. 4.- P. 526-534.

24.Bear, H. D. Bevacizumab added to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer / H. D. Bear, G. Tang, P. Rastogi, С. E. Geyer, Jr., A. Robidoux, J. N. Atkins, L. Baez-Diaz, A. M. Brufsky, R. S. Mehta, L. Fehrenbacher, J. A. Young, F. M. Senecal, R. Gaur, R. G. Margolese, P. T. Adams, H. M. Gross, J. P. Costantino, S. M. Swain, E. P. Mamounas, N. Wolmark // N Engl J Med. - 2012. - V. 366, N. 4.- P. 310-320.

25.Beger, C. Identification of Id4 as a regulator of BRCA1 expression by using a ribozyme-library-based inverse genomics approach / C. Beger, L. N. Pierce, M. Kruger, E. G. Marcusson, J. M. Robbins, P. Welcsh, P. J. Welch, K. Welte, M. C. King, J. R. Barber, F. Wong-Staal // Proc Natl Acad Sei U S A. - 2001. -V. 98, N. l.-P. 130-135.

26.Belotti, D. The microtubule-affecting drug paclitaxel has antiangiogenic activity / D. Belotti, V. Vergani, T. Drudis, P. Borsotti, M. R. Pitelli, G. Viale,

R. Giavazzi, G. Taraboletti // Clin Cancer Res. - 1996. - V. 2, N. 11. - P. 1843-1849.

27.Benbow, U. Selective modulation of collagenase 1 gene expression by the chemotherapeutic agent doxorubicin / U. Benbow, R. Maitra, J. W. Hamilton, C. E. Brinckerhoff// Clin Cancer Res. - 1999. - V. 5, N. 1. - P. 203-208.

28.Bertucci, F. Gene expression profiling shows medullary breast cancer is a subgroup of basal breast cancers / F. Bertucci, P. Finetti, N. Cervera, E. Charafe-Jauffret, E. Mamessier, J. Adelaide, S. Debono, G. Houvenaeghel, D. Maraninchi, P. Viens, C. Charpin, J. Jacquemier, D. Birnbaum // Cancer Res. - 2006. - V. 66, N. 9. - P. 4636-4644.

29.Bhattacharyya, A. The breast cancer susceptibility gene BRCA1 is required for subnuclear assembly of Rad51 and survival following treatment with the DNA cross-linking agent cisplatin / A. Bhattacharyya, U. S. Ear, B. H. Koller, R. R. Weichselbaum, D. K. Bishop // J Biol Chem. - 2000. - V. 275, N. 31 .P. 23899-23903.

30.Billar, J. A. Triple-negative breast cancers: unique clinical presentations and outcomes / J. A. Billar, A. C. Dueck, C. C. Stucky, R. J. Gray, N. Wasif, D. W. Northfelt, A. E. McCullough, B. A. Pockaj // Ann Surg Oncol. - 2010. -V. 17, N. 13.-P. 384-390.

31.Boehden, G. S. p53 mutated in the transactivation domain retains regulatory functions in homology-directed double-strand break repair / G. S. Boehden, N. Akyuz, K. Roemer, L. Wiesmuller // Oncogene. - 2003. - V. 22, N. 26. -P. 4111-4117.

32.Browder, T. Antiangiogenic scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-resistant cancer / T. Browder, C. E. Butterfield, B. M. Kraling, B. Shi, B. Marshall, M. S. O'Reilly, J. Folkman // Cancer Res. -2000. - V. 60, N. 7.-P. 1878-1886.

33.Byrski, T. Pathologic complete response to neoadjuvant cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients / T. Byrski, T. Huzarski, R. Dent, E. Marczyk,

M. Jasiowka, J. Gronwald, J. Jakubowicz, C. Cybulski // Breast Cancer Res Treat. - 2014 - V. 147, N. 2.- P. 401-405.

34.Cadoo, K. A. Biological subtypes of breast cancer: current concepts and implications for recurrence patterns / K. A. Cadoo, M. N. Former, P. G. Morris // Q J Nucl Med Mol Imaging. - 2013. - V. 57, N. 4.- P. 312-321.

35.Calza, S. Intrinsic molecular signature of breast cancer in a population-based cohort of 412 patients / S. Calza, P. Hall, G. Auer, J. Bjohle, S. Klaar, U. Kronenwett, E. T. Liu, L. Miller, A. Ploner, J. Smeds, J. Bergh, Y. Pawitan // Breast Cancer Res. - 2006. - V. 8, N. 4.- P. R34.

36.Сапсег Therapy Evaluation Program, Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 [Электронный ресурс] // DCTD, NCI, NIH, DHHS. - 2009 - Режим доступа: http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm.

37.Carey, L. The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes / L. A. Carey, E. C. Dees, L. Sawyer, L. Gatti, D. T. Moore, F. Collichio, D. W. Ollila, С. I. Sartor, M. L. Graham, С. M. Perou // Clin Cancer Res. - 2007. - V. 13, N. 8.- P. 2329-2334.

38.Carey, L. Triple-negative breast cancer: disease entity or title of convenience? / L. Carey, E. Winer, G. Viale, D. Cameron, L. Gianni // Nat Rev Clin Oncol. - 2010. - V. 7, N. 12.- P. 683-692.

39.Chacon, R. D. Triple-negative breast cancer / R. D. Chacon, M. V. Costanzo // Breast Cancer Res. - 2010. - V. 12, N 2. - P. S3.

40.Chen, Y. BRCA1 promoter methylation associated with poor survival in Chinese patients with sporadic breast cancer / Y. Chen, J. Zhou, Y. Xu, Z. Li, X. Wen, L. Yao, Y. Xie, D. Deng // Cancer Sci. - 2009. - V. 100, N. 9.- P. 1663-1667.

41.Chevallier, B. Inflammatory breast cancer. Pilot study of intensive induction chemotherapy (FEC-HD) results in a high histologic response rate / B. Chevallier, H. Roche, J. P. Olivier, P. Chollet, P. Hurteloup // Am J Clin Oncol. - 1993. - V. 16, N. 3.- P. 223-228.

42.Choi, J. Clinicopathologic features of molecular subtypes of triple negative breast cancer based on immunohistochemical markers / J. Choi, W. H. Jung, J. S. Koo // Histol Histopathol. - 2012. - V. 27, N. 11. - P. 1481-1493.

43.Citron, M. L. Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741 / M. L. Citron, D. A. Berry, C. Cirrincione, C. Hudis, E. P. Winer, W. J. Gradishar, N. E. Davidson, S. Martino, R. Livingston, J. N. Ingle, E. A. Perez, J. Carpenter, D. Hurd, J. F. Holland, B. L. Smith, C. I. Sartor, E. H. Leung, J. Abrams, R. L. Schilsky, H. B. Muss, L. Norton // J Clin Oncol. - 2003. - V. 21, N. 8.-P. 1431-1439.

44.Cleator, S. Triple-negative breast cancer: therapeutic options / S. Cleator, W. Heller, R. C. Coombes // Lancet Oncol. - 2007. - V. 8, N. 3.- P. 235-244.

45.Cortazar, P. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis / P. Cortazar, L. Zhang, M. Untch, K. Mehta, J. P. Costantino, N. Wolmark, H. Bonnefoi, D. Cameron, L. Gianni, P. Valagussa, S. M. Swain, T. Prowell, S. Loibl, D. L. Wickerham, J. Bogaerts, J. Baselga, C. Perou, G. Blumenthal, J. Blohmer, E. P. Mamounas, J. Bergh, V. Semiglazov, R. Justice, H. Eidtmann, S. Paik, M. Piccart, R. Sridhara, P. A. Fasching, L. Slaets, S. Tang, B. Gerber, C. E. Geyer, R. Jr., Pazdur, N. Ditsch, P. Rastogi, W. Eiermann, G. von Minckwitz // Lancet. -2014.-V. 16736,N. 13.-P. 62422-8.

46.Cortazar, P. Z. Meta-analysis results from the Collaborative Trials in Neoadjuvant Breast Cancer / P. Z. Cortazar, M. Untch, K. Mehta, J. Costantino, N. Wolmark, H. Bonnefoi, D. Cameron, L. Gianni, P. Valagussa, J.A. Zujewski, R. Justice, S. Loibl, L. Wickerham, J. Bogaerts, J. Baselga, C. Perou, G. Blumenthal, J. Blohmer, E. Mamounas, J. Bergh, V. Semiglazov // Cancer Res.- 2012. - V. 72, N. 24.- P. S1 -11.

47.Criscitiello, C. Understanding the biology of triple-negative breast cancer / C.Criscitiello, H. A. Azim, P. C. Schouten, S. C. Linn, C. Sotiriou // Ann Oncol. - 2012. - V. 23, N. 6.- P. vil3-18.

48.Curigliano, G. Randomized phase II study of sunitinib versus standard of care for patients with previously treated advanced triple-negative breast cancer / G. Curigliano, X. Pivot, J. Cortes, A. Elias, R. Cesari, R. Khosravan, M. Collier, X. Huang, P. E. Cataruozolo, K. A. Kern, A. Goldhirsch // Breast. -2013. - V. 22, N. 5. - P. 650-656.

49.Darb-Esfahani, S. Identification of biology-based breast cancer types with distinct predictive and prognostic features: role of steroid hormone and HER2 receptor expression in patients treated with neoadjuvant anthracycline/taxane-based chemotherapy / S. Darb-Esfahani, S. Loibl, B. M. Muller, M. Roller, C. Denkert, M. Komor, K. Schluns, J. U. Blohmer, J. Budczies, B. Gerber, A. Noske, A. du Bois, W. Weichert, C. Jackisch, M. Dietel, K. Richter, M. Kaufmann, G. von Minckwitz // Breast Cancer Res. - 2009. - V. 11, N. 5.-P. R69.

50.de Candia, P. A role for Id proteins in mammary gland physiology and tumorigenesis / P. de Candia, R. Benera, D. B. Solit // Adv Cancer Res. -2004.-N. 92.-P. 81-94.

5 l.De Laurentiis, M. Treatment of triple negative breast cancer (TNBC): current options and future perspectives / M. De Laurentiis, D. Cianniello, R. Caputo, B. Stanzione, G. Arpino, S. Cinieri, V. Lorusso, S. De Placido // Cancer Treat Rev. - 2010. - V. 36, N. 3.- P. S80-86.

52.Deng, C. X. Roles of BRCA1 and its interacting proteins / C. X. Deng, S. G. Brodie // Bioessays. - 2000. - V. 22, N 8. - P. 728-737.

53.Denkert, C. Diagnostic and Therapeutic Implications of Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Breast Cancer / C. Denkert // Journal of Clinical Oncology. - 2013. - V. 31, N. 7. - P. 836-837.

54.Dent, R. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence / R. Dent, M. Trudeau, K. I. Pritchard, W. M. Hanna, H. K. Kahn,

C. A. Sawka, L. A. Lickley, E. Rawlinson, P. Sun, S. A. Narod 11 Clin Cancer Res.-2007.-V. 13, N. 15.-P. 4429-4434.

55.Desmedt, C. Gene expression predictors in breast cancer: current status, limitations and perspectives / C. Desmedt, E. Ruiz-Garcia, F. Andre // Eur J Cancer. - 2008. -V. 44, N.18. - P. 2714-2720.

56.DeYoung, M. P. Tumor-specific p73 up-regulation mediates p63 dependence in squamous cell carcinoma / M. P. DeYoung, C. M. Johannessen, C. O. Leong, W. Faquin, J. W. Rocco, L. W. Ellisen // Cancer Res. - 2006. - V. 66, N. 19.-P. 9362-9368.

57.Dieci, M. V. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes on residual disease after primary chemotherapy for triple-negative breast cancer: a retrospective multicenter study / M. V. Dieci, C. Criscitiello, A. Goubar, G. Viale, P. Conte, V. Guarneri, G. Ficarra, M. C. Mathieu, S. Delaloge, G. Curigliano, F. Andre // Ann Oncol. - 2014. - V. 25, N. 3. - P. 611-618.

58.Doane, A. S. An estrogen receptor-negative breast cancer subset characterized by a hormonally regulated transcriptional program and response to androgen / A. S. Doane, M. Danso, P. Lai, M. Donaton, L. Zhang, C. Hudis, W. L. Gerald // Oncogene. - 2006. - V. 25, N. 28 - P. 3994-4008.

59.Drost, R. BRCA1 RING function is essential for tumor suppression but dispensable for therapy resistance. / R. Drost, P. Bouwman, S. Rottenberg, U. Boon, E. Schut, S. Klarenbeek, C. Klijn, I. van der Heijden, H. van der Gulden, E. Wientjens, M. Pieterse, A. Catteau, P. Green, E. Solomon, J.R. Morris, J. Jonkers // Cancer Cell. - 2011. - V. 20, N. 6. - P. 797-809.

60.Ellis, G. K. Phase III comparison of standard doxorubicin and cyclophosphamide versus weekly doxorubicin and daily oral cyclophosphamide plus granulocyte colony-stimulating factor as neoadjuvant therapy for inflammatory and locally advanced breast cancer: SWOG 0012 / G. K. Ellis, W. E. Barlow, J. R. Gralow, G. N. Hortobagyi, C. A. Russell, M. E. Royce, E. A. Perez, D. Lew, R. B. Livingston // J Clin Oncol. - 2011. - V. 28,N. 9.-P. 1014-1021.

61.Esserman, L. J. Pathologic complete response predicts recurrence-free survival more effectively by cancer subset: results from the I-SPY 1 TRIAL-CALGB 150007/150012, ACRIN 6657 / L. J. Esserman, D. A. Berry, A. DeMichele, L. Carey, S. E. Davis, M. Buxton, C. Hudis, J. W. Gray, C. Perou, C. Yau, C. Livasy, H. Krontiras, L. Montgomery, D. Tripathy, C. Lehman, M. C. Liu, O. I. Olopade, H. S. Rugo, J. T. Carpenter, L. Dressier, D. Chhieng, B. Singh, C. Mies, J. Rabban, Y. Y. Chen, D. Giri, L. van't Veer, N. Hylton // J Clin Oncol. - 2012. - V. 30, N. 26. - P. 3242-3249.

62.Farmer, H. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy / H. Farmer, N. McCabe, C. J. Lord, A. N. Tutt, D. A. Johnson, T. B. Richardson, M. Santarosa, K. J. Dillon, I. Hickson, C. Knights, N. M. Martin, S. P. Jackson, G. C. Smith, A. Ashworth // Nature. - 2005. -V. 434, N. 7035.-P. 917-921.

63.Foulkes, W. D., Smith I. E., Reis-Filho J. S. Triple-negative breast cancer / W. D. Foulkes, I. E. Smith, J. S. Reis-Filho // N Engl J Med. - 2010. - V. 363, N. 10.-P. 1938-1948.

64.Frasci, G. Preoperative weekly cisplatin-epirubicin-paclitaxel with G-CSF support in triple-negative large operable breast cancer / G. Frasci, P. Cornelia, M. Rinaldo, G. Iodice, M. Di Bonito, M. D'Aiuto, A. Petrillo, S. Lastoria, C. Siani, G. Cornelia, G. D'Aiuto // Ann Oncol. - 2009. - V. 20, N. 7. - P. 11851192.

65.Frolova, M. Neoadjuvant chemotherapy with metronomic doxorubicin, cyclophosphamide, and capecitabine in patients with locally advanced (LA) triple-negative breast cancer (TNBC) / M. Frolova, M. Skrypnikova, E. Ignatova, A. Petrovsky, M. Stenina, O. Ivankina, Y. Vishnevskaja, S. Tjulandin // ASCO Meeting Abstracts. - 2013. - V. 31, N 15.-P. el2027.

66.Fukuda, T. Association of DNA damage response with poor prognosis in NAC-Treated primary breast cancer / T. Fukuda, H. Ohta // 13th St. Gallen Conference Primary therapy of early breast cancer. - 2014. - P. S47-S48.

67.Galizia, E. BRCA1 expression in triple negative sporadic breast cancers / E. Galizia, G. Giorgetti, G. Piccinini, A. Santinelli, C. Loretelli, F. Bianchi, D. Gagliardini, G. Carbonari, E. Pisa, L. Belvederesi, R. Bracci, C. Ferretti, F. Corradini, R. Cellerino // Anal Quant Cytol Histol. - 2010. - V. 32, N. 1.- P. 24-29.

68.Gelmon, K. Targeting triple-negative breast cancer: optimising therapeutic outcomes / K. Gelmon, R. Dent, J. R. Mackey, K. Laing, D. McLeod, S. Verma // Ann Oncol. - 2012. - V. 23, N. 9.- P. 2223-2234.

69.Giordano, S. Abstract P3-14-14: Neoadjuvant phase II trial with carboplatin and eribulin in triple negative breast cancer patients / Giordano S., Jeruss J., Bethke K., Hansen N., Khan S., Von Roenn J., Rosen S., Gradishar W., Siziopikou K., Meservey C., Kaklamani V. // Cancer Research. - 2013 - V. 73,N. 24.-P. 3-14-14.

70.Gluz, O. Triple-negative breast cancer-current status and future directions / O. Gluz, C. Liedtke, N. Gottschalk, L. Pusztai, U. Nitz, N. Harbeck // Ann Oncol.-2009.-V. 20, N. 12.-P. 1913-1927.

71 .Goldhirsch, A. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013 / A. Goldhirsch, E. P. Winer, A. S. Coates, R. D. Gelber, M. Piccart-Gebhart, B. Thurlimann, H. J. Senn // Ann Oncol. - 2013. - V. 24, N. 9. - P. 2206-2223.

72.Gonzalez-Angulo, A. M. Androgen receptor levels and association with PIK3CA mutations and prognosis in breast cancer / A. M. Gonzalez-Angulo, K. Stemke-Hale, S. L. Palla, M. Carey, R. Agarwal, F. Meric-Berstam, T. A. Traina, C. Hudis, G. N. Hortobagyi, W. L. Gerald, G. B. Mills, B. T. Hennessy // Clin Cancer Res. - 2009. - V. 15, N. 7.- P. 2472-2478.

73.Gonzalez-Angulo, A. M. Open label, randomized clinical trial of standard neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel followed by FEC (T-FEC) versus the combination of paclitaxel and RAD001 followed by FEC (TR-FEC) in women with triple receptor-negative breast cancer (TNBC) / A. M. Gonzalez-

Angulo, M. C. Green, J. L. Murray, S. L. Palla, K. H. Koenig, A. M. Brewster, V. Valero, N. K. Ibrahim, S. L. Moulder, J. K. Litton, D. J. Crawford, P. R. Flores, M. J. Dryden, W. F. Symmans, S. H. Giordano, L. Pusztai, A. Buzdar, G. B. Mills, G. N. Hortobagyi, F. Meric-Bernstam // ASCO Meeting Abstracts.-201 l.-V. 29,N. 15.-P. 1016.

74.Graeser, M. A marker of homologous recombination predicts pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy in primary breast cancer / M. Graeser, A. McCarthy, C. J. Lord, K. Savage, M. Hills, J. Salter, N. Orr, M. Parton, I. E. Smith, J. S. Reis-Filho, M. Dowsett, A. Ashworth, N. C. Turner // Clin Cancer Res. - 2010. - V. 16, N. 24.- P. 6159-6168.

75.Guarneri V. B. Abstract P4-14-03: Preoperative carboplatin-paclitaxel-bevacizumab in triple negative breast cancer: Final results of the phase II CA.Pa.Be study / V. B. Guarneri, C. Boni, F. Puglisi, K. Cagossi, F. Piacentini, G. Bisagni, M.V. Dieci, E. Barbieri, R. Vicini, P. Conte // SABCS-2013. -P4-14-03.

76.Guarneri, V. A prognostic model based on nodal status and Ki-67 predicts the risk of recurrence and death in breast cancer patients with residual disease after preoperative chemotherapy / V. Guarneri, F. Piacentini, G. Ficarra, A. Frassoldati, R. D'Amico, S. Giovannelli, A. Maiorana, G. Jovic, P. Conte // Ann Oncol. - 2009. - V. 20, N. 7.- P. 1193-1198.

77.Guarneri, V. Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors / V. Guarneri, K. Broglio, S. W. Kau, M. Cristofanilli, A. U. Buzdar, V. Valero, T. Buchholz, F. Meric, L. Middleton, G. N. Hortobagyi, A. M. Gonzalez-Angulo // J Clin Oncol. - 2006. - V. 24, N. 7. - P. 1037-1044.

78.Haffty, B. G. Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative early-stage breast cancer / B. G. Haffty, Q. Yang, M. Reiss, T. Kearney, S. A. Higgins, J. Weidhaas, L. Harris, W. Hait, D. Toppmeyer // J Clin Oncol. - 2006. - V. 24, N. 36. - P. 5652-5657.

79.Hemel, D. Breast cancer predisposition syndromes / D. Hemel, S. M. Domchek // Hematol Oncol Clin North Am. - 2010. - V. 24, N. 5. - P. 799814.

80.Hennessy, B. T. Characterization of a naturally occurring breast cancer subset enriched in epithelial-to-mesenchymal transition and stem cell characteristics / B. T. Hennessy, A. M. Gonzalez-Angulo, K. Stemke-Hale, M. Z. Gilcrease, S. Krishnamurthy, J. S. Lee, J. Fridlyand, A. Sahin, R. Agarwal, C. Joy, W. Liu, D. Stivers, K. Baggerly, M. Carey, A. Lluch, C. Monteagudo, X. He, V. Weigman, C. Fan, J. Palazzo, G. N. Hortobagyi, L. K. Nolden, N. J. Wang, V. Valero, J. W. Gray, C. M. Perou, G. B. Mills // Cancer Res. - 2009. - V. 69, N. 10.-P. 4116-4124.

81.Higaki, K. Phase II study of neoadjuvant chemotherapy with a metronomic regimen of paclitaxel + cyclophosphamide + capecitabine followed by 5-fluorouracil + epirubicin + cyclophosphamide in operable triple-negative breast cancer (JBCRG-13 study) / K. Higaki, N. Masuda, T. Takano, N. Matsunami, T. Morimoto, S. Ohtani, M. Mizutani, T. Miyamoto, K. Kuroi, S. Ohno, S. Morita, M. Toi // ASCO Meeting Abstracts. - 2013. - V. 31, N. 15. -P. 1048.

82.1wata, H. Docetaxel followed by fluorouracil/epirubicin/cyclophosphamide as neoadjuvant chemotherapy for patients with primary breast cancer / H. Iwata, N. Sato, N. Masuda, S. Nakamura, N. Yamamoto, K. Kuroi, M. Kurosumi, H. Tsuda, F. Akiyama, Y. Ohashi, M. Toi // Jpn J Clin Oncol. - 2011. - V. 47, N. 7.-P. 867-875.

83. Jain, R. K. Molecular regulation of vessel maturation / R. K. Jain // Nat Med. - 2003. - V. 9, N 6. - P. 685-693.

84.Janz, C. Wild-type p53 inhibits replication-associated homologous recombination / C. Janz, L. Wiesmuller // Oncogene. - 2002. - V. 21, N. 38. -P. 5929-5933.

85Jones, R. L. The prognostic significance ofKi67 before and after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer / R. L. Jones, J. Salter, R. A'Hern, A. Nerurkar,

M. Parton, J. S. Reis-Filho, I. E. Smith, M. Dowsett // Breast Cancer Res Treat. - 2009. - V. 116, N. 1. - P. 53-68.

86.Joosse, S. A. Genomic signature of BRCA1 deficiency in sporadic basal-like breast tumors / S. A. Joosse, K. I. Brandwijk, L. Mulder, J. Wesseling, J. Hannemann, P. M. Nederlof // Genes Chromosomes Cancer. - 2011. - V. 50, N. 2.-P. 71-81.

87.Karami, F. A comprehensive focus on global spectrum of BRCA1 and BRCA2 mutations in breast cancer / F. Karami, P. Mehdipour // Biomed Res Int.-2013.-C. 928562.

88.Keegan, T. H. Impact of breast cancer subtypes on 3-year survival among adolescent and young adult women / T. H. Keegan, D. J. Press, L.Tao, M. C. Derouen, A. W. Kurian, C. A. Clarke, S. L. Gomez // Breast Cancer Res. -2013. -V. 15, N. 5. - P. R95.

89.Kolokytha, P. Claudin-3 and Claudin-4: Distinct Prognostic Significance in Triple-Negative and Luminal Breast Cancer. / P. Kolokytha, P. Yiannou, D. Keramopoulos, A. Kolokythas, A. Nonni, E. Patsouris, K. Pavlakis // Appl Immunohistochem Mol Morphol. - 2014. - V. 22, N. 2. - P. 125-131.

90.Kong, C. NEDD9 is a positive regulator of epithelial-mesenchymal transition and promotes invasion in aggressive breast cancer / C. Kong, C. Wang, L. Wang, M. Ma, C. Niu, X. Sun, J. Du, Z. Dong, S. Zhu, J. Lu, B. Huang // PLoS One. - 2011. - V. 6, N. 7. - P. e22666.

91.Kreike, B. Gene expression profiling and histopathological characterization of triple-negative/basal-like breast carcinomas / B. Kreike, M. van Kouwenhove, H. Horlings, B. Weigelt, H. Peterse, H. Bartelink, M. J. van de Vijver // Breast Cancer Res. - 2007. - V. 9, N. 5.- P. R65.

92.Lakhani, S. R. WHO Classification of Tumours of the Breast WHO Classification of Tumours / S. R. Lakhani, I.O. Ellis, S.J. Schnitt, P.H. Tan, M.J. van de Vijver. - WHO I ARC 2012. - 500 p.

93.Lambie, H. Prognostic significance of BRCA1 expression in sporadic breast carcinomas / H. Lambie, A. Miremadi, S. E. Pinder, J. A. Bell, P. Wencyk, E.

C. Paish, R. D. Macmillan, I. O. Ellis // J Pathol. - 2003. - V. 200, N. 2. - P. 207-213.

94.Lane, D. P. Cancer. p53, guardian of the genome / D. P. Lane // Nature. -1992.-V. 358, N. 6381.-P. 15-16.

95.Lau, D. Is inhibition of cancer angiogenesis and growth by paclitaxel schedule dependent? / D. Lau, L. Guo, D. Gandara, L. J. Young, L. Xue // Anticancer Drugs. - 2004. - V. 15, N. 9. - P. 871 -875.

96.Lehmann, B. D. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies / B. D. Lehmann, J. A. Bauer, X. Chen, M. E. Sanders, A. B. Chakravarthy, Y. Shyr, J. A. Pietenpol // J Clin Invest. - 2011. - V. 121, N. 7. - P. 2750-2767.

97.Leong, C. O. The p63/p73 network mediates chemosensitivity to cisplatin in a biologically defined subset of primary breast cancers / C. O. Leong, N. Vidnovic, M. P. DeYoung, D. Sgroi, L. W. Ellisen // J Clin Invest. - 2007. -V. 117, N. 5.-P. 1370-1380.

98.Levine, A. J. p53, the cellular gatekeeper for growth and division / A. J. Levine // Cell. - 1997. - V. 88, N. 3.- P. 323-331.

99.Liedtke, C. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer / C. Liedtke, C. Mazouni, K. R. Hess, F. Andre, A. Tordai, J. A. Mejia, W. F. Symmans, A. M. Gonzalez-Angulo, B. Hennessy, M. Green, M. Cristofanilli, G. N. Hortobagyi, L. Pusztai // J Clin Oncol. - 2008. - V. 26, N. 8. - P. 1275-1281.

100. Lin, N. U. Sites of distant recurrence and clinical outcomes in patients with metastatic triple-negative breast cancer: high incidence of central nervous system metastases / N. U. Lin, E. Claus, J. Sohl, A. R. Razzak, A. Arnaout, E. P. Winer // Cancer. - 2008. - V. 113, N. 10. - P. 2638-2645.

101. Linke, S. P. p53 interacts with hRAD51 and hRAD54, and directly modulates homologous recombination / S. P. Linke, S. Sengupta, N. Khabie, B. A. Jeffries, S. Buchhop, S. Miska, W. Henning, R. Pedeux, X. W. Wang,

L. J. Hofseth, Q. Yang, S. H. Garfield, H. W. Sturzbecher, C. C. Harris // Cancer Res. - 2003. - V. 63, N. 10.- P. 2596-2605.

102. Linn, S. C. Clinical relevance of the triple-negative breast cancer concept: genetic basis and clinical utility of the concept / S. C. Linn, L. J. Van 't Veer // Eur J Cancer. - 2009. - V. 45, N. 1. - P. 11 -26.

103. Lips, E. H. Triple-negative breast cancer: BRCAness and concordance of clinical features with BRCA1-mutation carriers / E. H. Lips, L. Mulder, A. Oonk, L. E. van der Kolk, F. B. Hogervorst, A. L. Imholz, J. Wesseling, S. Rodenhuis, P. M. Nederlof//Br J Cancer.-2013.-V. 108, N. 10.-P. 21722177.

104. Loi, S. Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes in a phase III randomized adjuvant breast cancer trial in node-positive breast cancer comparing the addition of docetaxel to doxorubicin with doxorubicin-based chemotherapy: BIG 02-98 / S. Loi, N. Sirtaine, F. Piette, R. Salgado, G. Viale, F. Van Eenoo, G. Rouas, P. Francis, J. P. Crown, E. Hitre, E. de Azambuja, E. Quinaux, A. Di Leo, S. Michiels, M. J. Piccart, C. Sotiriou // J Clin Oncol. - 2013. - V. 31, N. 7. - P. 860-867.

105. Masuda, H. Differential response to neoadjuvant chemotherapy among 7 triple-negative breast cancer molecular subtypes / H. Masuda, K. A. Baggerly, Y. Wang, Y. Zhang, A. M. Gonzalez-Angulo, F. Meric-Bernstam, V. Valero, B. D. Lehmann, J. A. Pietenpol, G. N. Hortobagyi, W. F. Symmans, N. T. Ueno // Clin Cancer Res. - 2013. - V. 19, N. 19. - P. 55335540.

106. Masuda, H. Predictive factors for the effectiveness of neoadjuvant chemotherapy and prognosis in triple-negative breast cancer patients / H. Masuda, N. Masuda, Y. Kodama, M. Ogawa, M. Karita, J. Yamamura, K. Tsukuda, H. Doihara, S. Miyoshi, M. Mano, S. Nakamori, T. Tsujinaka // Cancer Chemother Pharmacol. - 2011. - V. 67, N. 4. - P. 911-917.

107. McCabe, N. Deficiency in the repair of DNA damage by homologous recombination and sensitivity to poly(ADP-ribose) polymerase inhibition / N.

McCabe, N. C. Turner, C. J. Lord, K. Kluzek, A. Bialkowska, S. Swift, S. Giavara, M. J. O'Connor, A. N. Tutt, M. Z. Zdzienicka, G. C. Smith, A. Ashworth // Cancer Res. - 2006. - V. 66, N. 16. - P. 8109-8115.

108. McNamara, K. M. Androgen receptor in triple negative breast cancer / K. M. McNamara, T. Yoda, K. Takagi, Y. Miki, T. Suzuki, H. Sasano // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2013. - N. 133. - P. 66-76.

109. Medioni, J. Neoadjuvant dose-dense gemcitabine plus docetaxel and vinorelbine plus epirubicin for operable breast cancer: improved prognosis in triple-negative tumors / J. Medioni, C. Huchon, M. A. Le Frere-Belda, H. Hofmann, A. S. Bats, D. Eme, J. M. Andrieu, S. Oudard, F. Lecuru, E. Levy //Drugs RD.-201 l.-V. 11,N. 2.-P. 147-157.

110. Miller, K. D. Redefining the target: chemotherapeutics as antiangiogenics / K. D. Miller, C. J. Sweeney, G. W. Sledge // J Clin Oncol. -2001.-V. 19, N. 4.-P. 1195-1206.

111. Morris, P. G. Limited overall survival in patients with brain metastases from triple negative breast cancer / P. G. Morris, C. G. Murphy, D. Mallam, M. Accordino, S. Patil, J. Howard, A. Omuro, K. Beal, A. D. Seidman, C. A. Hudis, M. N. Fornier // Breast J. - 2012. - V. 18, N. 4. - P. 345-350.

112. Muta, M. Effect of low-dose Paclitaxel and docetaxel on endothelial progenitor cells / M. Muta, T. Yanagawa, Y. Sai, S. Saji, E. Suzuki, T. Aruga, K. Kuroi, G. Matsumoto, M. Toi, E. Nakashima // Oncology. - 2009. - V. 77, N. 3-4.-P. 182-91.

113. Nabholtz, J. M. Cetuximab in combination with docetaxel (T) in patients with operable, triple-negative breast cancer (TNBC): Preliminary results of a multicentre neoadjuvant pilot phase II study / J. M. Nabholtz, M.-A. Mouret-Reynier, I. Van-Praagh, V. Servent, J.-P. Jacquin, A.-V. Bourcier, F. Del Piano, P. Dubray-Longeras, B. Nayl, C. Abrial, F. Kwiatkowski, M.-M. Dauplat, N. Radosevic-Robin, A. Cayre, N. Uhrhammer, Y. Bidet, N. Chalabi, Y.-J. Bignon, F. Penault-Llorca, P. Chollet // ASCO Meeting Abstracts. - 2013.-V. 31, N. 15.-P. 1057.

114. Nishimiya, H. Prognostic Significance of Ki-67 in Chemotherapy-naive Breast Cancer Patients with 10-year Follow-up / H. Nishimiya, Y. Kosaka, K. Yamashita, N. Minatani, M. Kikuchi, A. Erna, K. Nakamura, M. Waraya, N. Sengoku, H. Tanino, M. Kuranami, W. Masahiko // Anticancer Res. - 2014. -V. 34, N. l.-P. 259-268.

115. Oakman, C. Management of triple negative breast cancer / C. Oakman, G. Viale, A. Di Leo // Breast. - 2010. - V. 19, N. 5. - P. 312-321.

116. Paepke, S. Randomized, open-label, phase II study comparing the efficacy and the safety of cabazitaxel versus weekly paclitaxel given as neoadjuvant treatment in patients with operable triple-negative or luminal b/HER2 normal breast cancer (GENEVIEVE) / S. Paepke, S. Kümmel, J. U. Blohmer, S. D. Costa, H. Eidtmann, W. Eiermann, B. Gerber, C. Hanusch, J. Hilfrich, J. B. Huober, C. Jackisch, A. Schneeweiss, C. Denkert, K. Mehta, S. Loibl, G. Von Minckwitz // ASCO Meeting Abstracts. - 2013. - V. 31, N. 15. -P. TPS 1138.

117. Pahole Golicnik, J. Prognostic value of routinely determined tumor infiltrating lymphocytes in triple-negative breast cancer / J. Pahole Golicnik, B. Gazic, T. Ovcaricek, E. Matos, S. Borstnar // ASCO Meeting Abstracts. -2014.-V. 32,N. 15-P. 1125.

118. Park, Y. H. Clinical relevance of TNM staging system according to breast cancer subtypes / Y. H. Park, S. J. Lee, E. Y. Cho, Y. L. Choi, J. E. Lee, S. J. Nam, J. H. Yang, J. H. Shin, E. Y. Ko, B. K. Han, J. S. Ahn, Y. H. Im // Ann Oncol. - 2011. - V. 22, N. 7. - P. 1554-1560.

119. Parvin, J. D. BRCA1 at a branch point / J. D. Parvin // Proc Natl Acad Sei U S A. - 2001. - V. 98, N 11. - P. 5952-5954.

120. Peddi, P. F. Molecular basis of triple negative breast cancer and implications for therapy / P. F. Peddi, M. J. Ellis, C. Ma // Int J Breast Cancer. -2012.-P. 217185.

121. Penault-Llorca, F. Response to the anti-EGFR antibody panitumumab combined with standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast

cancer (TNBC): The immune and IGFR pathways / F. Penault-Llorca, M.-M. Dauplat, C. Abrial, B. E. Weber, M.-A. Mouret-Reynier, J. Gligorov, O. Tredan, M. Privat, N. Uhrhammer, A. Desrichard, Y. Bidet, N. Radosevic-Robin, A. Cayre, C. Aube, P. C. Romero, F. Kwiatkowski, N. Chalabi, Y.-J. Bignon, P. Chollet, J.-M. Nabholtz // ASCO Meeting Abstracts. - 2013. -V. 31, N. 15.-P. 1058.

122. Perk, J. Id family of helix-loop-helix proteins in cancer / J. Perk, A. Iavarone, R. Benezra // Nat Rev Cancer. - 2005. - V. 5, N 8. - P. 603-614.

123. Perou, C. M. Molecular portraits of human breast tumours / C. M. Perou, T. Sorlie, M. B. Eisen, M. van de Rijn, S. S. Jeffrey, C. A. Rees, J. R. Pollack, D. T. Ross, H. Johnsen, L. A. Akslen, O. Fluge, A. Pergamenschikov, C. Williams, S. X. Zhu, P. E. Lonning, A. L. Borresen-Dale, P. O. Brown, D. Botstein // Nature. - 2000. - V. 406, N. 407607. - P. 747-752.

124. Phuah, S. Y. Triple-negative breast cancer and PTEN (phosphatase and tensin homologue)loss are predictors of BRCA1 germline mutations in women with early-onset and familial breast cancer, but not in women with isolated late-onset breast cancer / S. Y. Phuah, L. M. Looi, N. Hassan, A. Rhodes, S. Dean, N. A. Taib, C. H. Yip, S. H. Teo // Breast Cancer Res. -2012.-V. 14, N. 6.-P.R142.

125. Pogoda, K. The outcome of special histologic types of triple-negative breast cancer (TNBC) / K. Pogoda, A. Niwinska, M. Murawska, W. Olszewski, Z. Nowecki // ASCO Meeting Abstracts. - 2014. - V. 32, N. 15. - P. 1122.

126. Rakha, E. A. Basal-like breast cancer: a critical review / E. A. Rakha, J. S. Reis-Filho, I. O. Ellis // J Clin Oncol. - 2008. - V. 26, N. 15. - P. 25682581.

127. Rakha, E. A. Prognostic markers in triple-negative breast cancer / E. A. Rakha, M. E. El-Sayed, A. R. Green, A. H. Lee, J. F. Robertson, I. O. Ellis // Cancer. - 2007. - V. 109, N. 1. - P. 25-32.

128. Rakha, E. A. Triple-negative/basal-like breast cancer: review / E. A. Rakha, I. O. Ellis // Pathology. - 2009. - V. 41, N. 1. - P. 40-47.

129. Reis-Filho, J. S. Triple negative tumours: a critical review / J. S. Reis-Filho, A. N. Tutt // Histopathology. - 2008. - V. 52, N. 1. - P. 108-118.

130. Ring, A. E. Oestrogen receptor status, pathological complete response and prognosis in patients receiving neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer / A. E. Ring, I. E. Smith, S. Ashley, L. G. Fulford, S. R. Lakhani // Br J Cancer. - 2004. - V. 91, N. 12. - P. 2012-2017.

131. Rodriguez, A. A. A randomized, parallel-arm, phase II trial to assess the efficacy of preoperative ixabepilone with or without cetuximab in patients with triple-negative breast cancer (TNBC) / A. A. Rodriguez, N. Salazar, T. A. Patel, J. A. Mejia, A. Froehlich, N. Sneige, S. Amin, H. Weiss, E. Rivera, J. C.N. Chang//ASCO Meeting Abstracts.-2014.-V. 32, N. 15.-P. 1133.

132. Rodriguez-Pinilla, S. M. Sporadic invasive breast carcinomas with medullary features display a basal-like phenotype: an immunohistochemical and gene amplification study / S. M. Rodriguez-Pinilla, Y. Rodriguez-Gil, G. Moreno-Bueno, D. Sarrio, C. Martin-Guijarro Mdel, L. Hernandez, J. Palacios // Am J Surg Pathol. - 2007. - V. 31, N. 4.- P. 501 -508.

133. Rodriguez-Pinilla, S. M. Vimentin and laminin expression is associated with basal-like phenotype in both sporadic and BRCA1-associated breast carcinomas / S. M. Rodriguez-Pinilla, D. Sarrio, E. Honrado, G. Moreno-Bueno, D. Hardisson, F. Calero, J. Benitez, J. Palacios // J Clin Pathol. - 2007. -V. 60, N. 9.-P. 1006-1012.

134. Rojas, K. I. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer (TNBC) in a Peruvian institute / K. I. Rojas // ASCO Meeting Abstracts. - 2013. - V. 31, N. 5. - P. el2038.

135. Roldan, G. Tumoral expression of BRCA1, estrogen receptor alpha and ID4 protein in patients with sporadic breast cancer / G. Roldan, L. Delgado, I. M. Muse // Cancer Biol Ther. - 2006. - V. 5, N. 5. - P. 505-510.

136. Rouzier, R. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy / R. Rouzier, C. M. Perou, W. F. Symmans, N. Ibrahim, M. Cristofanilli, K. Anderson, K. R. Hess, J. Stec, M. Ayers, P. Wagner, P. Morandi, C. Fan, I. Rabiul, J. S. Ross, G. N. Hortobagyi, L. Pusztai // Clin Cancer Res. - 2005. -V. 11, N. 16. - P. 5678-5685.

137. Saal, L. H. PIK3CA mutations correlate with hormone receptors, node metastasis, and ERBB2, and are mutually exclusive with PTEN loss in human breast carcinoma / L. H. Saal, K. Holm, M. Maurer, L. Memeo, T. Su, X. Wang, J. S. Yu, P. O. Malmstrom, M. Mansukhani, J. Enoksson, H. Hibshoosh, A. Borg, R. Parsons // Cancer Res. - 2005. - V. 65, N. 7. - P. 2554-2559.

138. Saintigny, Y. Homologous recombination induced by replication inhibition, is stimulated by expression of mutant p53 / Y. Saintigny, B. S. Lopez // Oncogene. - 2002. - V. 21, N. 3. - P. 488-492.

139. Santonja, A. Triple-negative breast cancer subtypes and pathologic complete-response rate to neoadjuvant chemotherapy: Results from the GEICAM/2006-2003 study / A. Santonja, J. Albanell, J. I. Chacon, A. Lluch, A. Sanchez-Munoz, F. Rojo, A. Anton, L. G. Estevez, B. Cirauqui, V. de Luque, L. Calvo, M. A. Segui-Palmer, A. Plazaola, S. Gonzalez, A. Santaballa, J. de la Haba-Rodriguez, C. Rodriguez, R. Caballero, E. M. Carrasco, E. Alba // ASCO Meeting Abstracts. - 2014. - V. 32, N. 15. - P. 1024.

140. Saito, S. Phosphorylation site interdependence of human p53 post-translational modifications in response to stress / S. Saito, H. Yamaguchi, Y. Higashimoto, C. Chao, Y. Xu, A. J. Fornace, Jr., E. Appella, C. W. Anderson // J Biol Chem. - 2003. - V. 278, N. 39.- P. 37536-37544.

141. Salmena, L. Tenets of PTEN tumor suppression / L. Salmena, A. Carracedo, P. P. Pandolfi//Cell. -2008. - V. 133, N. 3.-P. 403-414.

142. Sambrook, J. F. Molecular Cloning: a laboratory manual / J. F. Sambrook, D.W., Russell. - 2nd ed. CSHL Press - 2001. - 1659 P.

143. Sarrio, D. Epithelial-mesenchymal transition in breast cancer relates to the basal-like phenotype / D. Sarrio, S. M. Rodriguez-Pinilla, D. Hardisson, A. Cano, G. Moreno-Bueno, J. Palacios // Cancer Res. - 2008. - V. 68, N. 4. -P. 989-997.

144. Scappaticci, F. A. Mechanisms and future directions for angiogenesis-based cancer therapies / F. A. Scappaticci // J Clin Oncol. - 2002. - V. 20, N. 18.-P. 3906-3927.

145. Schild, D. Overexpression of RAD51 suppresses recombination defects: a possible mechanism to reverse genomic instability / D. Schild, C. Wiese // Nucleic Acids Res. - 2010. - V. 38, N. 4. - P. 1061-1070.

146. Seidman, A. D. Dose-dense therapy with weekly 1-hour paclitaxel infusions in the treatment of metastatic breast cancer / A. D. Seidman, C. A. Hudis, J. Albanell, W. Tong, I. Tepler, V. Currie, M. E. Moynahan, M. Theodoulou, M. Gollub, J. Baselga, L. Norton // J Clin Oncol. - 1998. - V. 16, N. 10.-P. 3353-3361.

147. Seki, H. HOXB9 expression promoting tumor cell proliferation and angiogenesis is associated with clinical outcomes in breast cancer patients / H. Seki, T. Hayashida, H. Jinno, S. Hirose, M. Sakata, M. Takahashi, S. Maheswaran, M. Mukai, Y. Kitagawa // Ann Surg Oncol. - 2012. - V. 19, N. 6.-P. 1831-1840.

148. Sengupta, S. BLM helicase-dependent transport of p53 to sites of stalled DNA replication forks modulates homologous recombination / S. Sengupta, S. P. Linke, R. Pedeux, Q. Yang, J. Farnsworth, S. H. Garfield, K. Valerie, J. W. Shay, N. A. Ellis, B. Wasylyk, C. C. Harris // EMBO J. - 2003. -V. 22,N. 5.-P. 1210-1222.

149. Sharma, P. Efficacy of neoadjuvant carboplatin/docetaxel chemotherapy in sporadic and BRCA-associated triple-negative breast cancer (TNBC) / Sharma P., Stecklein S. R., Kimler B. F., Khan Q. J., Connor C. S., McGinness M., Mammen J., Wagner J. L., Jensen R. A., Godwin A. K., Fabian C. J. // ASCO Meeting Abstracts. - 2014. - V. 32, N. 15.- P. 1022.

150. Shen, W. H. Essential role for nuclear PTEN in maintaining chromosomal integrity / W. H. Shen, A. S. Balajee, J. Wang, H. Wu, C. Eng, P.P. Pandolfi, Y. Yin // Cell. - 2007. - V. 128, N. l.-P. 157-170.

151. Silver, D. P. Efficacy of neoadjuvant Cisplatin in triple-negative breast cancer / D. P. Silver, A. L. Richardson, A. C. Eklund, Z. C. Wang, Z. Szallasi, Q. Li, N. Juul, C. O. Leong, D. Calogrias, A. Buraimoh, A. Fatima, R. S. Gelman, P. D. Ryan, N. M.Tung, A. De Nicolo, S. Ganesan, A. Miron, C. Colin, D. C. Sgroi, L. W. Ellisen, E. P. Winer, J. E. Garber // J Clin Oncol. -2010.-V. 28, N. 7.-P. 1145-1153.

152. Sorlie, T. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications / T. Sorlie, C. M. Perou, R. Tibshirani, T. Aas, S. Geisler, H. Johnsen, T. Hastie, M. B. Eisen, M. van de Rijn, S. S. Jeffrey, T. Thorsen, H. Quist, J. C. Matese, P. O. Brown, D. Botstein, P. E. Lonning, A. L. Borresen-Dale // Proc Natl Acad Sci U S A. -2001.-V. 98, N. 19.-P. 10869-10874.

153. Sorlie, T. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets / T. Sorlie, R. Tibshirani, J. Parker, T. Hastie, J. S. Marron, A. Nobel, S. Deng, H. Johnsen, R. Pesich, S. Geisler, J. Demeter, C. M. Perou, P. E. Lonning, P. O. Brown, A. L. Borresen-Dale, D. Botstein // Proc Natl Acad Sci USA.- 2003. - V. 100, N. 14. - P. 8418-8423.

154. Sotiriou, C. Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study / C. Sotiriou, S. Y. Neo, L. M. McShane, E. L. Korn, P. M. Long, A. Jazaeri, P. Martiat, S. B. Fox, A. L. Harris, E. T. Liu // Proc Natl Acad Sci USA.- 2003. - V. 100, N. 18. - P. 10393-10398.

155. Sparano, J. A. Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer / J. A. Sparano, M. Wang, S. Martino, V. Jones, E. A. Perez, T.

Saphner, A. C. Wolff, G. W. Sledge, W. C. Wood, N. E. Davidson // N Engl J Med. -2008. - V. 358, N. 15.-P. 1663-1671.

156. Stemke-Hale, K. An integrative genomic and proteomic analysis of PIK3CA, PTEN, and AKT mutations in breast cancer / K. Stemke-Hale, A. M. Gonzalez-Angulo, A. Lluch, R. M. Neve, W. L. Kuo, M. Davies, M. Carey, Z. Hu, Y. Guan, A. Sahin, W. F. Symmans, L. Pusztai, L. K. Nolden, H. Horlings, K. Berns, M. C. Hung, M. J. van de Vijver, V. Valero, J. W. Gray, R. Bernards, G. B. Mills, B. T. Hennessy // Cancer Res. - 2008. - V. 68,N. 15.-P. 6084-6091.

157. Symmans, W. F. Paclitaxel-induced Apoptosis and Mitotic Arrest Assessed by Serial Fine-Needle Aspiration: Implications for Early Prediction of Breast Cancer Response to Neoadjuvant Treatment / W. F. Symmans, M. D. Volm, R. L. Shapiro, A. B. Perkins, A. Y. Kim, S. Demaria, H. T. Yee, H. McMullen, R. Oratz, P. Klein, S. C. Formenti, F. Muggia // Clinical Cancer Research. - 2000. - V. 6, N. 12. - P. 4610-4617.

158. Synnott, N. C. Mutant p53: A therapeutic target for the treatment of triple-negative breast cancer? / N. C. Synnott, A. Pierce, M. Mullooly, F. Caiazza, P. M. McGowan, N. O'Donovan, J. Crown, M. J. Duffy // ASCO Meeting Abstracts. - 2014. - V. 32, N. 15. - P. 1118.

159. Taghian, A. G. Paclitaxel Decreases the Interstitial Fluid Pressure and Improves Oxygenation in Breast Cancers in Patients Treated With Neoadjuvant Chemotherapy: Clinical Implications / A. G. Taghian, R. Abi-Raad, S. I. Assaad, A. Casty, M. Ancukiewicz, E. Yeh, P. Molokhia, K. Attia, T. Sullivan, I. Kuter, Y. Boucher, S. N. Powell // Journal of Clinical Oncology. - 2005. - V. 36, N. 9. - P. 1951-1961.

160. Tanei, T. Prognostic significance of Ki67 index after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer / A. Shimomura, K. Shimazu, T. Nakayama,

S. J. Kim, T. Iwamoto, Y. Tamaki, S. Noguchi // Eur J Surg Oncol. - 2011. -V. 37,N. 2.-P. 155-161.

161. Telli, M. L. PrECOG 0105: Final efficacy results from a phase II study of gemcitabine (G) and carboplatin (C) plus iniparib (BSI-201) as neoadjuvant therapy for triple-negative (TN) and BRCA1/2 mutation-associated breast cancer / M. L.Telli, K. C. Jensen, A. W. Kurian, S. Vinayak, J. A. Lipson, E. A. Schackmann, I. Wapnir, R. W. Carlson, J. A. Sparano, B. Head, L. J. Goldstein, B. B. Haley, S. R. Dakhil, J. Manola, J. M. Ford // ASCO Meeting Abstracts.-2013.-V. 31, N. 15.-P. 1003.

162. Teschendorf, A. E. An immune response gene expression module identifies a good prognosis subtype in estrogen receptor negative breast cancer / A. E. Teschendorff, A. Miremadi, S. E. Pinder, I. O. Ellis, C. Caldas // Genome Biol. - 2007. - V. 8, N. 8.- P. R157.

163. Tiley, S. Results of the East Carolina Breast Center phase II trial of neoadjuvant metronomic chemotherapy in triple-negative breast cancer (NCT00542191) / S. Tiley, R. E. Raab, L. S. Bellin, J. H. Wong, J. Unger, P. R. Walker // ASCO Meeting Abstracts. - 2012. - V. 30, N. 15. - P. el 1550.

164. Torrisi, R. Tailored preoperative treatment of locally advanced triple negative (hormone receptor negative and HER2 negative) breast cancer with epirubicin, cisplatin, and infusional fluorouracil followed by weekly paclitaxel / R. Torrisi, A. Balduzzi, R. Ghisini, A. Rocca, L. Bottiglieri, F. Giovanardi, P. Veronesi, A. Luini, L. Orlando, G. Viale, A. Goldhirsch, M. Colleoni // Cancer Chemother Pharmacol. - 2008. - V. 62, N. 4.- P. 667-672.

165. Tseng, L. M. Distant metastasis in triple-negative breast cancer / L. M. Tseng, N. C. Hsu, S. C. Chen, Y. S. Lu, C. H. Lin, D. Y. Chang, H. Li, Y. C. Lin, H. K. Chang, T. C. Chao, F. Ouyang, M. F. Hou // Neoplasma. - 2013. -V. 60, N. 3.-P. 290-294.

166. Turner, N. C. BRCA1 dysfunction in sporadic basal-like breast cancer / N. C. Turner, J. S. Reis-Filho, A. M. Russell, R. J. Springall, K. Ryder, D. Steele, K. Savage, C. E. Gillett, F. C. Schmitt, A. Ashworth, A. N. Tutt // Oncogene. - 2007. - V. 26, N. 14. - P. 2126-2132.

167. Turner, N. Hallmarks of'BRCAness' in sporadic cancers / N. Turner, A. Tutt, A. Ashworth // Nat Rev Cancer. - 2004. - V. 4, N 10. - P. 814-819.

168. Tutt, A. N. Exploiting the DNA repair defect in BRCA mutant cells in the design of new therapeutic strategies for cancer / A. N. Tutt, C. J. Lord, N. McCabe, H. Farmer, N. Turner, N. M. Martin, S. P. Jackson, G. C. Smith, A. Ashworth // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. - 2005. - N. 70. - P. 139148.

169. Umetani, N. Aberrant hypermethylation of ID4 gene promoter region increases risk of lymph node metastasis in T1 breast cancer / N. Umetani, T. Mori, K. Koyanagi, M. Shinozaki, J. Kim, A. E. Giuliano, D. S. Hoon // Oncogene. - 2005. - V. 24, N. 26. - P. 4721 -4727.

170. Vaziri, H. ATM-dependent telomere loss in aging human diploid fibroblasts and DNA damage lead to the post-translational activation of p53 protein involving poly(ADP-ribose) polymerase / H. Vaziri, M. D. West, R. C. Allsopp, T. S. Davison, Y. S. Wu, C. H. Arrowsmith, G. G. Poirier, S. Benchimol // EMBO J. - 1997. - V. 16, N. 19.-P. 6018-6033.

171. Venkitaraman, A. R. Cancer susceptibility and the functions of BRCA 1 and BRCA2 / A. R. Venkitaraman // Cell. - 2002. - V. 108, N. 2. - P. 171182.

172. Vinayak, S. Association of increased tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) with immunomodulatory (IM) triple-negative breast cancer (TNBC) subtype and response to neoadjuvant platinum-based therapy in PrECOGO 105 / S. Vinayak, R. J. Gray, S. Adams, K. C. Jensen, J. Manola, A. Afghahi, L. J.

Goldstein, J. M. Ford, S. S. Badve, M. L. Telli // ASCO Meeting Abstracts. -2014. -V. 32, N. 15.- P. 1000.

173. Von Minckwitz, G. A randomized phase II trial investigating the addition of carboplatin to neoadjuvant therapy for triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto) / G. Von Minckwitz, A. Schneeweiss, C. Salat, M. Rezai, D. M. Zahm, P. Klare, J. U. Blohmer, H. Tesch, F. Khandan, S. Jud, C. Jackisch, K. Mehta, S. Loibl, M. Untch, German Breast Group. // ASCO Meeting Abstracts. - 2013. - V. 31, N. 15.- P. 1004.

174. Von Minckwitz, G. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes / G. von Minckwitz, M. Untch, J. U. Blohmer, S. D. Costa, H. Eidtmann, P. A. Fasching, B. Gerber, W. Eiermann, J. Hilfrich, J. Huober, C. Jackisch, M. Kaufmann, G. E. Konecny, C. Denkert, V. Nekljudova, K. Mehta, S. Loibl // J Clin Oncol. - 2012. - V. 30, N. 15. - P. 1796-1804.

175. Von Minckwitz, G. Neoadjuvant chemotherapy and bevacizumab for HER2-negative breast cancer / G. von Minckwitz, H. Eidtmann, M.Rezai, P. A. Fasching, H. Tesch, H. Eggemann, I. Schräder, K. Kittel, C. Hanusch, R. Kreienberg, C. Solbach, B. Gerber, C. Jackisch, G. Kunz, J. U. Blohmer, J. Huober, M. Hauschild, T. Fehm, B. M. Muller, C. Denkert, S. Loibl, V. Nekljudova, M. Untch // N Engl J Med. - 2012. - V. 366, N. 4. - P. 299-309.

176. Von Minckwitz, G. Pathological complete response (pCR) rates after carboplatin-containing neoadjuvant chemotherapy in patients with germline BRCA (gBRCA) mutation and triple-negative breast cancer (TNBC): Results from GeparSixto / G. Von Minckwitz, E. Hahnen, P. A. Fasching, J. Hauke,

A. Schneeweiss, C. Salat, M. Rezai, J. U. Blohmer, D. M. Zahm, C. Jackisch,

B. Gerber, P. Klare, S. Kümmel, H. Eidtmann, S. Paepke, V. Nekljudova, S. Loibl, M. Untch, R. K.Schmutzler // ASCO Meeting Abstracts. - 2014. - V. 32,N. 15. -P. 1005.

177. Wada, N.A. Breast cancer patients with neo- adjuvant chemotherapy have a different clinical significance of the Ki- 67 expression before and after the treatment / N.A. Wada, S. Y. C. Saga // Cancer Research. - 2010. - V. 70, N. 24.-P. 3-10-28.

178. Wang, J. Differential response of neoadjuvant chemotherapy with taxane-carboplatin versus taxane-epirubicin in patients with locally advanced triple-negative breast cancer / J. Wang, B. Xu, Q. Li, P. Zhang, P. Yuan, F. Ma, Y. Fan, Y. Luo, R. Cai, Q. LI // ASCO Meeting Abstracts. - 2014. - V. 35, N. 15.-P. 1105.

179. Wang, J. Paclitaxel at ultra low concentrations inhibits angiogenesis without affecting cellular microtubule assembly / J. Wang, P. Lou, R. Lesniewski, J. Henkin // Anticancer Drugs. - 2003. - V. 14, N. 1P. 13-19.

180. Wang, S. Response to neoadjuvant therapy and disease free survival in patients with triple-negative breast cancer / S. Wang, H. Yang, F. Tong, J. Zhang, D. Yang, H. Liu, Y. Cao, P. Liu, P. Zhou, L. Cheng, M. Liu, J. Guo // Gan To Kagaku Ryoho. - 2009. - V. 36, N. 2. - P. 255-258.

181. Wang, X. Poly(ADP-ribosyl)ation is required for p53-dependent signal transduction induced by radiation / Wang X., Ohnishi K., Takahashi A., Ohnishi T. // Oncogene. - 1998. - V. 17, N. 22. - P. 2819-2825.

182. Wang, Y. BASC, a super complex of BRCA1-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures / Y. Wang, D. Cortez, P. Yazdi, N. Neff, S. J. Elledge, J. Qin // Genes Dev. - 2000. - V. 14, №8.-P. 927-39.

183. Weinberg, R. A. Maintenance of genomic integrity and the development of cancer / R. A. Weinberg // The biology of cancer. — New York: Garland Science. — 1st ed. — 2007. — P. 505—517.

184. Wen, Y. H. Id4 protein is highly expressed in triple-negative breast carcinomas: possible implications for BRCA1 downregulation / Y. H. Wen, A. Ho, S. Patil, M. Akram, J. Catalano, A. Eaton, L. Norton, R. Benezra, E. Brogi // Breast Cancer Res Treat. - 2012. - V. 135, N. 1. - P. 93-102.

185. West, S. C. Molecular views of recombination proteins and their control / S. C. West // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2003. - V. 4, N. 6. - P. 435-445.

186. Willers, H. Repair of radiation damage to DNA / H. Willers, J. Dahm-Daphi, S. N. Powell // Br J Cancer. - 2004. - V. 90, N. 7. - P. 1297-1301.

187. Witters, L. Synergistic inhibition with a dual epidermal growth factor receptor/HER-2/neu tyrosine kinase inhibitor and a disintegrin and metalloprotease inhibitor / L. Witters, P. Scherle, S. Friedman, J. Fridman, E. Caulder, R. Newton, A. Lipton // Cancer Res. - 2008. - V. 68, N. 17. - P. 7083-7089.

188. Yamamoto, Y. Clinicopathological features and treatment strategy for triple-negative breast cancer / Y. Yamamoto, H. Iwase // Int J Clin Oncol. -2010.-V. 15, N. 4.-P. 341-351.

189. Yardley, D. A. A phase II trial of neoadjuvant gemcitabine, epirubicin, and docetaxel as primary treatment of patients with locally advanced or inflammatory breast cancer / D. A. Yardley, N. W. Peacock, N. R. Dickson, M. B. White, E. R. Vazquez, J. T. Foust, R. Grapski, L. K. Hendricks, W. L. Scott, J. D. Hainsworth // Clin Breast Cancer. - 2010. - V. 10, N. 3. - P. 217223.

190. Yerushalmi, R. A phase II trial of a neoadjuvant platinum regimen for locally advanced breast cancer: pathologic response, long-term follow-up, and correlation with biomarkers / R. Yerushalmi, M. M. Hayes, K. A. Gelmon, S. Chia, C. Bajdik, B. Norris, C. Speers, P. Hassell, S. E. O'Reilly, S. Allan, T. N. Shenkier // Clin Breast Cancer. - 2009. - V. 9, N. 3. - P. 166-172.

191. Zambetti, M. Pathological complete response rates following different neoadjuvant chemotherapy regimens for operable breast cancer according to ER status, in two parallel, randomized phase II trials with an adaptive study design (ECTO II) / M. Zambetti, M. Mansutti, P. Gomez, A. Lluch, C. Dittrich, C. Zamagni, E. Ciruelos, L. Pavesi, V. Semiglazov, E. De Benedictis, F. Gaion, M. Bari, P. Morandi, P. Valagussa, G. Luca // Breast Cancer Res Treat. -2012. - V. 132, N. 3. - P. 843-851.

192. Zeng, Q. CD 146, an epithelial-mesenchymal transition inducer, is associated with triple-negative breast cancer / Q. Zeng, W. Li, D. Lu, Z. Wu, H. Duan, Y. Luo, J. Feng, D. Yang, L. Fu, X. Yan // Proc Natl Acad Sei U S A. - 2012. - V. 109, N. 4.- P. 1127-1132.

193. Zhang, P. Y. Abstract P3-14-07: Carboplatin plus paclitaxel compared with epirubicin plus paclitaxel as neoadjuvant chemotherapy for triple-negative breast cancer - A phase II clinical trial / P. Y. Zhang, Y. Yin, B. Xu, X. Wang, B. Zhang, Q. Li, P. Yuan, J. Wang, R. Cai, F. Ma, Y. Fan, X. Xu // Cancer Res. - 2013. - 73. - P. P3-14-07.

194. Zhou, C. Proteomic analysis of tumor necrosis factor-alpha resistant human breast cancer cells reveals a MEK5/Erk5-mediated epithelialmesenchymal transition phenotype / C. Zhou, A. M. Nitschke, W. Xiong, Q.Zhang, Y. Tang, M. Bloch, S. Elliott, Y. Zhu, L. Bazzone, D. Yu, C. B. Weldon, R. Schiff, J. A. McLachlan, B. S. Beckman, T. E. Wiese, K. P. Nephew, B. Shan, M. E. Burow, G. Wang // Breast Cancer Res. - 2008. - V. 10,N. 6.-P. R105.