Клинические и фармакогенетические аспекты вторичной профилактики ишемического инсульта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Эверстова Татьяна Егоровна

• Эверстова Татьяна Егоровна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Эверстова Татьяна Егоровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Этиология и патогенез ишемического инсульта. Патогенетические варианты ишемического инсульта

1.2. Вторичная профилактика ишемического инсульта

1.3. Генотипирование, методы прогнозирования действия варфарина

1.4. Генотипирование, методы прогнозирования антиагрегантного действия

ацетилсалициловой кислоты. Аспиринорезистентность

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Общая характеристика обследованных пациентов

2.3. Методы исследования

2.4. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ С АТЕРОТРОМБОТИЧЕСКИМ ВАРИАНТОМ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

3.1. Клиническая характеристика пациентов с АТВ ИИ

3.2. Показатели агрегации тромбоцитов пациентов с АТВ ИИ

3.3. Результаты фармакогенетических исследований пациентов с АТВ ИИ

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ С КАРДИОЭМБОЛИЧЕСКИМ ВАРИАНТОМ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

4.1. Клиническая характеристика пациентов с КЭВ ИИ

4.2. Результаты фармакогенетических исследований пациентов с КЭВ ИИ

ГЛАВА 5. ФАКТОРЫ РИСКА ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ

ИНФАРКТА МОЗГА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С АТВ ИИ

АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С КЭВ ИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Шкала инсульта национального института здоровья

NIHSS

ПРИЛОЖЕНИЕ 2. Шкала комы Glasgow

ПРИЛОЖЕНИЕ 3. Шкала Рэнкин

ПРИЛОЖЕНИЕ 4. Индекс мобильности Ривермид

ПРИЛОЖЕНИЕ 5. Информированное согласие пациента на проведение

исследований

ПРИЛОЖЕНИЕ 6. Бланк направления на фармакогенетическое исследование для

Варфарина

ПРИЛОЖЕНИЕ 7. Информация для пациента и форма информированного согласия

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и фармакогенетические аспекты вторичной профилактики ишемического инсульта»

Актуальность исследования

Проблема предупреждения острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) приобрела в последние десятилетия особую значимость, что связано с высокой заболеваемостью, смертностью и инвалидизацией после перенесенного инсульта [12, 28, 46]. Среди ОНМК по всему миру преобладает ишемический инсульт (ИИ), и его доля продолжает увеличиваться [2, 38, 54, 140]. Те пациенты, которые однажды перенесли эпизод ОНМК, входят в группу высокого риска развития повторного ИИ. Причем риск развития повторного инсульта у данной категории лиц возрастает в 9 раз по сравнению с теми, кто ни разу не переносил инсульт [36, 137, 44].

Для лечения атеротромботического варианта (АТВ) ишемического инсульта широко используются препараты ацетилсалициловой кислоты, в частности, аспирин [3, 6, 59, 84,]. Неэффективность лечения аспирином, или клиническая резистентность, определяется как неспособность предотвратить рецидивирующие тромбоэмболические ишемические явления [18, 46]. Аспиринорезистентность может быть обусловлена наследственными факторами. Исследования, посвященные изучению аспиринорезистентности в российской популяции немногочисленны и касаются отдельных полиморфизмов генов, участвующих в механизмах тромбообразования.

Среди причин, вызывающих ИИ, все большее значение приобретают нарушения ритма сердца. Фибрилляция предсердий является наиболее распространенной и постоянной формой нарушения сердечного ритма и связана с возрастающей заболеваемостью, смертностью и финансовыми затратами [72, 90, 115, 126].

Важнейшее значение для первичной и вторичной профилактики кардиоэмболического варианта (КЭВ) ИИ имеют непрямые антикоагулянты. Наиболее широко в медицинской практике используется варфарин [5, 135].

Наиболее опасным в отношении возникновения геморрагических осложнений лечения антагонистами витамина К является период инициации терапии. В этот период необходимо учитывать как клинические особенности заболевания и сопутствующую медикаментозную терапию, так и носительство определенных генотипов, влияющих на метаболизм антикоагулянтов [13, 22].

Несмотря на большое внимание к профилактике инсульта, вопросам вторичной профилактики с применением фармакогенетических исследований уделяется недостаточно внимания. При назначении антикоагулянтной и антиагрегантной терапии необходим персонифицированный подход с учетом клинической ситуации, особенностей пациента, включая этническую принадлежность, и вариантов носительства генов, ассоциированных с чувствительностью к препарату [161].

В связи с вышеизложенным, определение индивидуальной чувствительности к проводимой антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, а также выявление изменений коагуляции позволят оценить не только риск возникновения повторного ИИ, но и оптимизировать тактику лечения.

Степень разработанности темы исследования

В литературных источниках имеется сравнительно небольшое количество работ, посвященных изучению фармакогенетических причин развития сосудистых осложнений при вторичной профилактике ишемического инсульта. Практически неизученной является связь между носительством генотипов, отвечающих за развитие осложнений, и этнической принадлежностью пациента. Вопросы тактики ведения больных с ишемическим инсультом на сегодняшний день относятся к разряду междисциплинарных проблем, представляя особый как научный, так и практический интерес для неврологов, кардиологов и терапевтов амбулаторно-

поликлинического и стационарного звена. На сегодняшний день причинный фактор возникновения сосудистых осложнений у лиц, находящихся на вторичной профилактике антиагрегантами и антикоагулянтами, остается в состоянии изучения.

Цель исследования

Изучить особенности клинического течения, результатов фармакогенетического исследования у пациентов с ишемическим инсультом, получающих антикоагулянтную и антиагрегантную терапию, для разработки методов эффективной вторичной профилактики с учетом принципов персонализированной медицины.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинических проявлений у пациентов с атеротромботическим и кардиоэмболическим вариантами ишемического инсульта в зависимости от предшествующей антиагрегантной и антикоагулянтной терапии.

2. Определить частоту встречаемости аспиринорезистентности среди пациентов с атеротромботическим вариантом ишемического инсульта в зависимости от этнической принадлежности по результатам показателей агрегации тромбоцитов.

3. Установить распределение носительства аллелей и генотипов полиморфизмов гена ОРШа у пациентов с атеротромботическим вариантом ишемического инсульта.

4. Установить распределение носительства аллелей и генотипов СУР2С9 и УКОЯС1 у пациентов с кардиоэмболическим вариантом ишемического инсульта.

5. Изучить возможную ассоциацию риска геморрагической трансформации очага инфаркта мозга с носительством генотипов СУР2С9 и УКОЯС1 на фоне терапии непрямыми антикоагулянтами.

6. Определить связь носительства генотипов гена УКОЯС1 с динамикой показателей гипокоагуляции на фоне приема непрямых антикоагулянтов.

Научная новизна

Впервые изучены особенности клинических проявлений у больных с ишемическим инсультом (атеротромботическим и кардиоэмболическим вариантами) в зависимости от предшествующей антиагрегантной и антикоагулянтной терапии.

Установлено распределение носительства аллелей и генотипов CYP2C9 и VKORC1 у пациентов с кардиоэмболическим вариантом ишемического инсульта, получающих варфарин, а также полиморфизмов гена GPIIIa у пациентов с атеротромботическим вариантом ишемического инсульта, получающих аспирин.

Определена зависимость показателей медикаментозной гипокоагуляции от носительства генотипов CYP2C9 и VKORC1 у пациентов с кардиоэмболическим вариантом ишемического инсульта, получающих варфарин. В работе проанализированы показатели агрегометрии в зависимости от носительства генотипов GPIIIa у пациентов с атеротромботическим вариантом ишемического инсульта, получающих аспирин.

Разработан алгоритм вторичной профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с ишемическим инсультом (кардиоэмболическим и атеротромботическим вариантами) с учетом носительства полиморфизмов генов CYP2C9, VKORC1 и GPIIIa.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные данные о фармакогенетических аспектах антикоагулянтной терапии у пациентов с кардиоэмболическим ишемическим инсультом могут быть использованы неврологами, кардиологами и терапевтами для выявления и формирования групп риска развития геморрагических осложнений.

Данные о выявленной аспиринорезистентности у пациентов с атеротромботическим вариантом ишемического инсульта могут быть использованы для выявления и формирования возможных групп риска развития повторных тромботических осложнений.

Знание фармакогенетических аспектов терапии ишемического инсульта может способствовать снижению количества нежелательных лекарственных реакций при применении прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) и препаратов ацетилсалициловой кислоты (АСК), возможных осложнений, развития повторного ОНМК, улучшению контроля над проводимой терапией.

Данное исследование может благоприятствовать повышению качества и безопасности терапии такими препаратами, как варфарин, у пациентов с кардиоэмболическим и аспирин у пациентов с атеротромботическим вариантами ишемического инсульта, а также внедрению генетического тестирования в рутинную клиническую практику с учетом принципов персонализированной медицины.

Методология и методы исследования

Всем пациентам проведены следующие исследования: неврологический и соматический осмотр, нейровизуализация (компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга), ультразвуковые исследования (УЗИ) (эхокардиография (ЭхоКГ), УЗИ магистральных артерий головы (МАГ) и транскраниальная допплерография (ТКДГ)), исследование коагулограммы, электрокардиограммы, общеклинические и биохимические анализы крови. Для оценки неврологического статуса использованы шкалы инсульта национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS), Glasgow, Рэнкин и Ривермид (Приложения 1, 2, 3, 4).

Всем пациентам проведено исследование системы гемостаза, в том числе международного нормализованного отношения (МНО) для пациентов, принимающих варфарин, при поступлении в стационар и в динамике на фоне приема варфарина.

Для пациентов с атеротромботическим вариантом ишемического инсульта дополнительно проведено исследование агрегации тромбоцитов на новом 5 -канальном компьютерном агрегометре на цельной крови Мультиплейт («Верум диагностика», Германия). Проводимый тест называется ASPI-test (Aspirin), который заключается в активации агрегации тромбоцитов арахидоновой кислотой, являющейся субстратом для циклооксигеназы (ЦОГ, COX). Агрегационная кривая и ее основные параметры (скорость и степень агрегации, интегральный показатель агрегационной способности, в т.ч. препарата) вычисляются автоматически.

Генетические исследования для варфарина проведены на базе Центра персонифицированной медицины ГАУ РС(Я) «Республиканской клинической больницы №3», для аспирина - на базе Учебной научной лаборатории «Геномная медицина» ФГАОУ ВО СВФУ им. М.К. Аммосова.

От каждого пациента получено письменное информированное добровольное согласие на проведение молекулярно-генетического исследования.

Идентификация носительства аллельных вариантов генов VKORC1 и CYP2C9 проводилась с использованием метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме «реального времени» (Real-Time PCR) с помощью реагентов «ГенТест CES1» (ООО «Номотек», Москва, Россия) на амплификаторе Real-Time CFX96 Touch (Bio-Rad Laboratories, Inc., USA). Для полиморфизмов rs11871251/rs2317676 гена GPIIIa проводилась на амплификаторе в режиме «реального времени» CFX96 Touch Real-Time PCR Detection System («Bio-Rad», США) с помощью реактивов наборов фирмы TaqMan SNP Genotyping Assays Applied Biosystems, Thermo Scientific (США).

Положения, выносимые на защиту

1. Одним из значимых факторов риска развития атеротромботического варианта ишемического инсульта является отсутствие приема антиагрегантной терапии до заболевания. Среди пациентов кардиологического профиля значимо чаще встречается гастропатия как сопутствующая патология. Для лиц женского

пола характерно более тяжелое течение кардиоэмболического варианта ишемического инсульта в сравнении с мужчинами.

2. Этническая принадлежность не влияет на развитие аспиринорезистентности. Риск развития аспиринорезистентности определяют заболевания печени различного генеза, нарушение углеводного обмена и меньшие дозы назначаемого антиагреганта. Показатели липидного спектра не были ассоциированы с риском развития аспиринорезистентности в исследованной группе пациентов.

3. Носительство генотипа A/G полиморфизма rs2317676 гена GPIIIa повышает риск развития аспиринорезистентности у пациентов с атеротромботическим вариантом ишемического инсульта.

4. Представители азиатской этнической группы среди пациентов с кардиоэмболическим вариантом ишемического инсульта быстрее достигают терапевтических значений МНО на фоне терапии варфарином.

5. Геморрагическая трансформация очага инфаркта мозга при кардиоэмболическом варианте ишемического инсульта зависит от носительства аллеля CYP2C9*2 и генотипа CYP2C9*1/*2, а также генотипа GG полиморфизма G3673A гена VKORC1.

6. Гипокоагуляция быстрее достигается при носительстве аллеля А полиморфизма G3673A гена VKORC1. Назначение антитромбоцитарной терапии должно основываться на данных фармакогенетических исследований.

Степень достоверности и апробация результатов работы

О достоверности полученных результатов исследования свидетельствуют объем выборки, который включил в себя 300 человек (из них 200 (66,7%) пациентам проведен расширенный клинический осмотр); выборка пациентов согласно критериям включения составила 300 человек; сопоставимость исследуемой группы, обоснованность использованных клинико-генетических методов исследования, статистическая обработка данных с использованием

новейших информационных технологий (IBM SPSS STATISTICS 26) и лицензионного программного обеспечения.

Утверждение работы состоялось на расширенном заседании кафедры неврологии и психиатрии Медицинского института ФГАОУ ВО СВФУ им. М. К. Аммосова (протокол №2 от 03.11.2022 г.).

Основные результаты диссертации представлены и обсуждены на XXIII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2016), National Youth Medical Forum (Якутск, 2016), Всероссийской научной конференции Национального молодежного медицинского форума (Якутск, 2017), Общеуниверситетской научной конференции студентов СВФУ (Якутск, 2018), Аспирантских чтениях «Северное сияние» в рамках X Конгресса с международным участием «Экология и здоровье человека на Севере» (Якутск, 2019), III Всероссийской (с международным участием) конференции молодых ученых «Будущее неврологии» (Казань, 2019), V Всероссийской (с международным участием) Научной конференции молодых ученых «Будущее неврологии» (Казань, 2022), VII Всероссийской (с международным участием) Научной конференции молодых ученых «Будущее неврологии» (Казань, 2023).

Публикации по теме диссертации

Автором опубликовано 7 статей по теме диссертации, из них 4 статьи опубликованы в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации.

Личный вклад автора

Автором лично получены все результаты диссертационного исследования, включая литературный обзор по тематике диссертации, составление дизайна работы и методов лабораторного, нейровизуализационного исследования, клиническое обследование основной и контрольной группы, набор крови для

генотипирования, выделения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), а также статистический анализ. Автором проведены статистическая обработка полученного материала, анализ данных. На основании полученных результатов сформулированы выводы и рекомендации для практического здравоохранения. Подготовлены и опубликованы 7 печатных работ по результатам исследований, подготовлены и сделаны доклады на различных международных и российских научных конференциях. Полученные результаты внедрены в учебный процесс и практическое здравоохранение.

Внедрение результатов работы

Основные положения диссертации внедрены в учебный процесс, полученные данные используются при проведении лекций, практических занятий у студентов 4 курса лечебного и педиатрического отделений и ординаторов Медицинского института ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет имени М. К. Аммосова» Минобрнауки России.

Практические рекомендации по вторичной профилактике ишемического инсульта используются в неврологическом отделении для больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения Регионального сосудистого центра ГБУ РС(Я) «Республиканская больница .№2 - Центр экстренной медицинской помощи», г. Якутск.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует пункту 3. Сосудистые заболевания нервной системы паспорта специальности 3.1.24. Неврология.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа содержит введение, пять глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, три главы по результатам собственных исследований), заключение, выводы, практические рекомендации, алгоритмы ведения пациентов, перспективы дальнейшей разработки темы, списки сокращений и условных обозначений, приложения. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами и 21 рисунком, 2 клиническими наблюдениями. Список литературы включает 162 источника, из них 47 отечественных и 115 зарубежных.

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Этиология и патогенез ишемического инсульта. Патогенетические

варианты ишемического инсульта

В Российской Федерации, как и во многих развитых странах мира, инсульт занимает одно из лидирующих мест среди причин общей смертности наряду с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также заболеваниями онкологического профиля. Следует упомянуть, что инсульт является главной причиной стойкой инвалидизации пациентов. Это обусловлено тем, что более 10% лиц, перенесших инсульт, нуждаются в постоянном уходе и наблюдении [24].

По своей патоморфологии инсульт подразделяется на ишемический (инфаркт мозга как следствие резкого препятствия притока крови), геморрагический (когда происходит кровоизлияние в ткань мозга, подоболочечные пространства или в желудочки мозга), а также смешанные инсульты (сочетают в себе признаки ишемии и кровоизлияния). Помимо этого, в классификации существует малый (лакунарный) инсульт, когда в течение 21 дня происходит полное восстановление нарушенных функций, а также инсульт со стойким остаточным неврологическим дефицитом.

Ишемический инсульт

Этиология. Атеросклероз, артериальная гипертония, а также сочетание того и другого является основной причиной развития ишемического инсульта (ИИ). Нельзя не отметить абсолютно важную роль тех факторов, которые способствуют увеличению свертываемости крови и возрастанию степени агрегации ее форменных элементов. Сахарный диабет значительно увеличивает риск развития ИИ, кроме него вносят свой вклад различные заболевания сердца с нарушениями ритма.

Патогенез. В патогенезе развития нетромботического ИИ огромную роль играет развивающееся вследствие атеросклероза уменьшение диаметра просвета магистральных артерий головы или внутричерепных сосудов. Атеросклеротическая бляшка формируется в зоне отложения липидных комплексов во внутреннем слое (интиме) артерии, где приводит к нарушению эндотелия. С течением времени размеры атероматозной бляшки могут увеличиваться за счет оседания на ней клеток крови. При этом происходит постепенное сужение просвета сосуда, которое может дорасти до степени критического стеноза или полной окклюзии. Сахарный диабет и артериальная гипертония в основном поражают артерии мелкого калибра и артериолы.

Патология со стороны сердца может вызвать эмболический ИИ (кардиогенная эмболия). Чаще всего причиной может стать пристеночный тромб из миокарда с постинфарктной аневризмой левого желудочка, разрастания на клапанах при бактериальном или ревматическом эндокардите. Преходящие нарушения ритма сердца (например, фибрилляция предсердий) могут стать основной причиной, способствующей отрыву эмбологенного субстрата.

Немаловажное значение в патогенетическом развитии эмболического ИИ (помимо фактора непосредственной закупорки просвета сосуда) имеет развившийся ангиоспазм с последующим расширением сосуда и вазопарезом. На этом фоне происходит быстрое развитие перифокального отека, формирование различных петехиальных кровоизлияний в подвергнувшуюся ишемии ткань с образованием геморрагических инфарктов или инфарктов смешанного типа [24].

1.2 Вторичная профилактика ишемического инсульта

Во вторичной профилактике ишемического инсульта большую роль играют антиагреганты и антикоагулянты в зависимости от патогенетического типа инсульта. Для профилактики атеротромботического варианта ишемического инсульта применяют антиагреганты, а для кардиоэмболического - антикоагулянты. Рассмотрим каждую группу препаратов отдельно.

Антиагреганты

Ключевым звеном во вторичной профилактике ишемического инсульта является назначение антитромботических препаратов. Из группы антиагрегантов наиболее часто используют препараты ацетилсалициловой кислоты (АСК). АСК, или аспирин, оказывает действие на каскад арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) тромбоцитов, метаболизирующей арахидоновую кислоту до эндоперекисей. АСК ацетилирует необратимо ЦОГ-1 вблизи ее каталитического центра, тем самым препятствуя образованию метаболитов арахидоновой кислоты, в том числе мощного активатора агрегации тромбоцитов - тромбоксана А2 [14].

АСК является одним из широко используемых лекарственных средств в медицине. В 2007 году Агентство исследований и качества здравоохранения сообщило, что около 20 % взрослого населения США применяют АСК ежедневно и что данный показатель близится к 50 % среди людей от 65 лет и старше [87]. Действительно, применение АСК не требует сложных схем назначения и является экономически выгодным, что играет немаловажную роль при выборе препарата для антиагрегантной терапии. АСК входит в стандарты лечения ишемического инсульта, и его использование ассоциировано с лучшими исходами [41, 98]. Неопровержимые данные свидетельствуют о том, что терапия АСК приводит к снижению риска инфаркта миокарда, инсульта или сосудистой смерти на 25 % у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, независимо от пола, возраста, наличия артериальной гипертонии или диабета [69].

Антикоагулянты

Данная группа препаратов может оказывать влияние на разные этапы свертывания крови (Рисунок 1.1). Антикоагулянты подразделяют на две основные группы в зависимости от направленности своего действия.

Рисунок 1.1 - Механизм действия антикоагулянтов (Д.А.Харкевич, 2010)

1. Антикоагулянты прямого действия (влияют на факторы свертывания непосредственно в крови): Фраксипарин, Гепарин, Эноксапарин, Лепирудин.

2. Антикоагулянты непрямого действия (в печени угнетают синтез факторов свертывания крови - протромбина и др.): Варфарин, Неодикумарин, Синкумар, Фенилин [35].

3. В связи с многочисленными трудностями и особенностями применения варфарина, возникла острая необходимость поиска более безопасных в использовании и в то же время эффективных препаратов. Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) стали огромным прорывом в профилактике инсультов у пациентов с нарушениями ритма сердца (в частности, с фибрилляцией предсердий). К ПОАК относятся: прямые ингибиторы Ха-фактора - ривароксабан (Ксарелто), апиксабан (Эликвис) и эдоксабан (Ликсиана), прямой ингибитор тромбина - дабигатрана этексилат (Прадакса). Преимущество ПОАК перед варфарином заключается в стабильном и предсказуемом эффекте, в минимальном взаимодействии с широким спектром лекарственных препаратов, отсутствии необходимости постоянного лабораторного контроля, отсутствии взаимодействия с пищевыми продуктами, сравнительно быстром начале и окончании действия [30].

Антикоагулянты непрямого действия включают две химические группы веществ: производные 4-оксикумарина (Варфарин, Неодикумарин, Синкумар) и производное индандиона (Фенилин).

Варфарин, Неодикумарин, Синкумар и Фенилин являются антагонистами витамина К1. Основной механизм их действия основывается на ингибировании редуктазы эпоксида витамина К, тем самым препятствуя восстановлению К1-эпоксида в активную форму витамина К. Это, в свою очередь, вызывает блок синтез факторов II, VII, IX, X свертывания крови. Для всех препаратов характерен значительный латентный период и постепенное повышение эффективности. Максимальное развитие гипокоагуляционного эффекта при их приеме происходит через 1 -2 суток, после чего общая продолжительность действия составляет до 2-4 дней. Все эти вещества имеют накопительный эффект (т.е. являются кумулятивными).

Варфарин является наиболее широко используемым из антикоагулянтов непрямого действия. В основном его назначают перорально, но имеются и инъекционные формы введения. Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет приблизительно 100%. Для достижения наибольшей эффективности требуется около четырех дней. До 97% препарата связывается с белками плазмы. Большая его часть перерабатывается в печени.

Одним из самых серьезных побочных эффектов являются кровотечения. Практически всегда они возникают на фоне уже имевшейся ранее патологии либо при передозировке варфарина. Локализация кровотечений очень широка, в основном это желудочно-кишечный тракт, мочеполовая система, центральная нервная система и др. Вероятны нарушения в работе печени, диспепсические расстройства, снижение количества лейкоцитов, аллергии, очень редко некроз кожи и др. Обязательно важно помнить, что варфарин легко проходит через плаценту и обладает тератогенным эффектом на плод.

Основная область применения антикоагулянтов - это профилактика и лечение тромбозов и эмболий. Примеры: тромбофлебит, тромбоэмболия, инфаркт миокарда, стенокардия, ревматические пороки сердца).

Основными противопоказаниями для применения противосвертывающих веществ являются гематурия, язвенная болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, мочекаменная болезнь почек с риском развития гематурии,

а также беременность. Различные заболевания печени требуют осторожного использования антикоагулянтов непрямого действия [35].

Число лиц, получающих пероральные антикоагулянты неуклонно растет ввиду широкой распространённости сердечно-сосудистых заболеваний, возрастанию количества больных, перенёсших операции по протезированию сердечных клапанов, а также из-за старения населения. Варфарин по-прежнему занимает лидирующее место как наиболее часто назначаемый пероральный антикоагулянт [11, 113].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Эверстова Татьяна Егоровна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айнетдинова, Д. Х. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам у больных ишемической болезнью сердца / Д. Х. Айнетдинова, А. Е. Удовиченко, В. А. Сулимов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2007. - №2 3. - С. 5259.

2. Анализ динамики основных типов инсульта и патогенетических вариантов ишемического инсульта / Н. А. Шамалов, Л. В. Стаховская, О. А. Клочихина [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. - 2019. - Т. 119, № 3-2. -С. 5-10.

3. Антиагреганты в профилактике ишемического инсульта: пути повышения эффективности / В. И. Скворцова, Л. В. Стаховская, Н. А. Пряникова [и др.] // Справочник поликлинического врача. - 2006. - № 2. - С. 98-101.

4. Антикоагулянтное действие и безопасность применения варфарина при его дозировании, основанном на результатах фармакогенетического тестирования: результаты первого российского проспективного пилотного исследования / Д. А. Сычев, И. М. Антонов, И. В. Игнатьев [и др.] // Кардиология. - 2010. - Т. 50, № 5.

- С. 42-46.

5. Архипов, В. В. Сравнительный фармакоэкономический анализ применения ривароксабана и варфарина у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий / В. В. Архипов, Д. А. Сычев // Вестник аритмологии. - 2019. - Т. 26, № 3. - C. 3747.

6. Вторичная профилактика инсульта / В. И. Скворцова, Л. В. Стаховская, Н. А. Пряникова [и др.] // Consilium Medicum. - 2006. - Т. 8, № 12. - С. 70-73.

7. Геморрагическая трансформация инфаркта мозга: классификация, патогенез, предикторы и влияние на функциональный исход / Д. Р. Хасанова, М. Н. Калинин, М. М. Ибатуллин [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии.

- 2019. - Т. 13, № 2. - С. 47-59.

8. Генетическая паспортизация населения - новая технология профилактики и реабилитации в медицине / В. Е. Третьяков, Э. В. Генерозов, О. А. Громова [и др.] // Эстетическая медицина. - 2008. - № 7 (2). - С. 165-180.

9. ГОСТ Р 53022.3-2008. Технологии лабораторные клинические. Требования к качеству клинических лабораторных исследований. Часть 3. Правила оценки информативности лабораторных тестов. - Москва : Стандартинформ, 2009. - 19 с.

10. Гринштейн, Ю. И. Гены-кандидаты резистентности к ацетилсалициловой кислоте и их связь с риском развития сердечно-сосудистых катастроф / Ю. И. Гринштейн, П. А. Косинова, И. Ю. Гринштейн // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - Т. 12, № 1. - С. 67-72.

11. Груздева, А. А. Оральные антикоагулянты в профилактике тромбоэмболических осложнений у кардиологических пациентов: анализ применения в Российской Федерации / А. А. Груздева, А. Л. Хохлов, М. В. Ильин // Качественная клиническая практика. - 2020. - № 1. - С. 69-79.

12. Гусев, Е. И. Эпидемиология инсульта в России / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова, Л. В. Стаховская // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова (приложение «Инсульт»). - 2003. - № 8. - С. 4-9.

13. Дерюгин, М. В. Клиническая оценка влияния наследственных и ненаследственных факторов на индивидуальную дозу варфарина у принимающих его пациентов / М. В. Дерюгин, С. Ф. Задворьев // Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. - 2015. - № 3. - С. 24-35.

14. Домашенко, М. А. Ацетилсалициловая кислота в лечении и профилактике цереброваскулярных заболеваний / М. А. Домашенко, М. Ю. Максимова, М. М. Танашян // Российский медицинский журнал. - 2011. - № 30. - С. 19-30.

15. Исследование фармакогенетики варфарина и клопидогрела для оптимизации антитромботической терапии. Пособие для врачей / Е. С. Кропачёва, А. Л. Комаров, А. Е. Донников [и др.]. - Москва: Дуэт, 2015. - 76 с.

16. Казакова, М. С. Референсные значения показателей общего анализа крови взрослого работающего населения / М. С. Казакова, С. А. Луговская, В. В. Долгов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - № 6. - С. 43-49.

17. Козловский, В. И. Аспиринорезистентность, современное состояние вопроса / В. И. Козловский, О. П. Сероухова // Вестник Фармации. - 2010. - Т. 2, №2 48. - С. 80-86.

18. Костюченко, Г. И. Аспиринорезистентность (механизмы формирования, методы лабораторной диагностики, клиническое значение) / Г. И. Костюченко // Медицинский журнал. - 2004. - № 13. - С. 1-11.

19. Мельник, А. А. Лабораторные методы оценки функциональной активности тромбоцитов и их клиническое значение / А. А. Мельник // Аспекты лабораторной диагностики. Здоровье Украины. - 2016. - Т. 3, № 376. - С. 56-57.

20. Новикова, А. Н. Варфарин: место в современной антикоагулянтной терапии / А. Н. Новикова, А. Н. Воловченко // Атеротромбоз. - 2016. - № 1. - С. 50-58.

21. Определение противовоспалительного ответа на терапию аспирином у пациентов с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском при различных вариантами сочетания генотипов генов ITGB3 и MTRR / А. И. Хачирова, И. И. Чукаева, Л. В. Ганковская [и др.] // Вопросы неотложной кардиологии 2014: от науки к практике: сборник тезисов VII Всероссийского форума. - Москва: ООО "ИнтерМедсервис", 2014. - С. 12-13.

22. Парфенов, В. А. Новые возможности профилактики инсульта при фибрилляции предсердий / В. А. Парфенов, С. В. Вербицкая // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2012. - № 1. - С. 36-42.

23. Патогенетические подходы к лечению аспирин-индуцированных гастроэнтеропатий при длительном приеме ацетилсалициловой кислоты у больных с хронической ишемической болезнью сердца / Н. Ю. Боровкова, М. В. Буянова, Т. Е. Бакка [и др.] // Терапия. - 2020. - № 3. - С. 56-62.

24. Петрухин, А. С. Детская неврология / А. С. Петрухин. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т. 1. - 272 с.

25. Пономаренко, И. В. Использование метода Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) и его модификаций для анализа ген-генных и генно-средовых взаимодействий при генетико-эпидемиологических исследованиях (обзор) / И. В

Пономаренко // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2019. - Т. 5, № 1. - С. 4-21.

26. Распространенность полиморфизмов некоторых генов, связанных с функцией плазменно-тромбоцитарного звена гемостаза, при аспиринорезистентности в казахской популяции / Л. К. Каражанова, Ш. Т. Жукушева, Э. И. Есимбекова [и др.] // Наука и Здравоохранение. - 2018. - Т. 20, № 5. - С. 164-171.

27. Румянцев, Н. А. Опыт индивидуализации применения и дозирования пероральных антикоагулянтов условиях функционирования центра персонализированной медицины / Н. А. Румянцев, Д. А. Сычев, В. Г. Кукес // Казанский медицинский журнал. - 2015. - Т. 96, № 6. - С. 1065-1067.

28. Скворцова, В. И. Профилактика повторного ишемического инсульта в практике врача-терапевта / В. И. Скворцова, Н. А. Шамалов, И. М. Шетова // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2008. - Т. 7, № 6. - С. 338-340.

29. Скирденко, Ю. П. Новые подходы к индивидуализированному выбору пероральных антикоагулянтов у больных фибрилляцией предсердий / Ю. П. Скирденко, Н. А. Николаев // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2018.

- Т. 14, № 1. - С. 58-64.

30. Спонтанная геморрагическая трансформация ишемического инсульта: факторы риска, влияние на исход заболевания / А. М. Кудакова, И. Е. Каленова, М. А. Домашенко [и др.] // Кремлевская медицина. Клинический вестник (неврология).

- 2010. - № 4. - С. 53-56.

31. Суслина, З. А. Антиагрегантная терапия при ишемических цереброваскулярных заболеваниях: пособие для врачей / З. А. Суслина, М. М. Танашян. - Москва: НИИ неврологии РАМН, Научный центр по изучению инсульта Минздрава России, 2003. - 40 с.

32. Сычев, Д. А. Клиническая фармакогенетика антиагрегантов: взгляд клинического фармаколога / Д. А. Сычев, А. В. Зятенков, В. Г. Кукес // Российский кардиологический журнал. - 2007. - Т. 4, № 66. - С. 92-100.

33. Сычев, Д. А. Рекомендации по применению фармакогенетического тестирования в клинической практике/ Д. А. Сычев // Качественная клиническая практика. - 2011. - № 1. - C. 3-10.

34. Танашян, М. М. Аспиринорезистентность: клинические и молекулярно-генетические методики оценки / М. М. Танашян, М. А. Домашенко, А. А. Раскуражев // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2016. - Т. 1, № 10. - С. 41-46.

35. Харкевич, Д. А. Фармакология / Д. А. Харкевич. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2004. - С. 526-534.

36. Церебральный инсульт / Е. И. Гусев, М. Ю. Мартынов, П. Р. Камчатнов [и др.] // Consilium Medicum. - 2014. - Т. 16, № 12. - С. 13-17.

37. Шубик, Ю. В. Варфарин и его место в профилактике тромбоэмболий при фибрилляции предсердий / Ю. В. Шубик // Медицинский совет. - 2015. - № 17. -С. 40.

38. Эпидемиология и профилактика ишемического инсульта (обзорная статья) / Е. С. Утеулиев, К. К. Конысбаева, Д. Р. Жангалиева [и др.] // Вестник КазНМУ. -2017. - № 4. - С. 122-125.

39. Этнические особенности антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты у жителей Ставропольского края / В. А. Батурин, А. В. Иванова, К. А. Муравьев [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2020. - Т. 15, № 1. - С. 68-71.

40. Янишевский, С. Н. Проблема внутричерепных кровотечений у пациентов, получающих лечение оральными антикоагулянтами. Современные возможности терапии / С. Н. Янишевский, С. Ю. Голохвастов, Н. В. Цыган // Известия Российской Военно-медицинской академии. - 2021. - Т. 40, № S4. - С. 124-132.

41. A comparative study of dual versus monoantiplatelet therapy in patients with acute large-artery atherosclerosis stroke / X. Yi, J. Lin, C. Wang [et al.] // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. - 2014. - № 23. - P. 1975-1981.

42. A comparison of six major platelet function tests to determine the prevalence of aspirin resistance in patients with stable coronary artery diseas / M. Lordkipanidze, C. Pharand, E. Schampaert [et al.] // Eur Heart J. - 2007. - № 14. - P. 1702-1708.

43. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease / P. A. Gum, K. Kottke-Marchant, P. A. Welsh [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2003. - № 41. - P. 961-965.

44. A transient ischaemic attack clinic with round-the-clock access (SOS-TIA) : feasibility and effects / P. C. Lavallee, E. Meseguer, H. Abboud [et al.] // Lancet Neurol. - 2007. - № 6. - P. 953-960.

45. Adherence to secondary stroke prevention strategies-results from the German Stroke Data Bank / G. F. Hamann, C. Weimar, J. Glahn [et al.] // Cerebrovascular Diseases. - 2003. - № 15. - P. 282-288.

46. Allen, C. L. Risk factor for ischaemic stroke / C. L. Allen, U. Bayraktutan // Int Stroke. - 2008. - Vol. 3. - P. 105-101.

47. Algra, A. Cumulative meta-analysis of aspirin efficacy after cerebral ischaemia of arterial origin / A. Algra, J. van Gijn // Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. - 1999. - № 66. - P. 255.

48. Andrioli, G. Defective platelet response to arachidonic acid and thromboxane A (2) in subjects with Pl (A2) polymorphism of beta (3) subunit (glycoprotein Ilia) / G. Andrioli, P. Minuz, P. Solero // Br J Haematol. - 2000. - № 110. - P. 911-918.

49. Angiolillo, D. J. Antiplatelet therapy in type 2 diabetes mellitus / D. J. Angiolillo // Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity. - 2007. - № 14. - P. 124131.

50. Anticoagulation control and prediction of adverse events in patients with atrial fibrillation: a systematic review / Y. Wan, C. Heneghan, R. Perera [et al.] // Circ Cardiovasc Qual Outcomes. - 2008. - Vol. 1. - P. 84-91.

51. Antithrombotic effects of aspirin based on PLA1/A2 glycoprotein Ilia polymorphism in patients with coronary artery disease / J. Dropinski, J. Musial, M. Sanak [et al.] // Thromb Res. - 2007. - № 119. - P. 301-303.

52. Apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and valvular heart disease: findings from the ARISTOTLE trial / A. Avezum, R. D. Lopes, P. J. Schulte [et al.] // Circulation. - 2015. - № 8. - P. 624-632.

53. Aspirin for the prevention of cardiovascular disease: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement / US Preventive Services Task Force // Annals of Internal Medicine. - 2009. - № 150. - P. 396-404.

54. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials / Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration // Lancet. - 2009. - № 373. - P. 1849-1860.

55. Aspirin noncompliance is the major cause of «aspirin resistance» in patients undergoing coronary stenting / T. Cuisset, C. Frere, J. Quilici [et al.] // American Heart Journal. - 2009. - № 157. - P. 889-893.

56. Aspirin non-responder status and early neurological deterioration: a prospective study / J. M. Bugnicourt, B. Roussel, P. Y. Garcia [et al.] // Clinical Neurology and Neurosurgery. - 2011. - № 113. - P. 196-201.

57. Aspirin non-responder status in patients with recurrent cerebral ischemic attacks / K. Grundmann, K. Jaschonek, B. Kleine [et al.] // Journal of Neurology. - 2003. - № 250. - P. 63-66.

58. Aspirin Resistance in the Acute Stages of Acute Ischemic Stroke Is Associated with the Development of New Ischemic Lesions / J. T. Kim, S. H. Heo, J. S. Lee [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 4. - P. 0120743.

59. Aspirin resistance is associated with a high incidence of myonecrosis after nonurgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatment / W-H Chen, P-Y. Lee, W. Ng [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2004. - № 43. - P. 1122-1126.

60. Assessment of platelet function in patients with stroke using multiple electrode platelet aggregometry: a prospective observational study / A. Sabra, S. N. Stanford, S. Storton [et al.] // BMCNeurol. - 2016. - Vol. 16, № 1. - P. 254.

61. Association of Aspirin Resistance With Increased Stroke Severity and Infarct Size. / A. S. Y. Zheng, L. Churilov, R. E. Colley [et al.] // JAMA Neurol. - 2013. - Vol. 70, № 2. - P. 208-213.

62. Associations of MDR1, TBXA2R, PLA2G7, and PEAR1genetic polymorphisms with the platelet activity in Chinese ischemic stroke patients receiving aspirin therapy / L. L. Peng, Y. Q. Zhao, Z. Y. Zhou [et al.] // Acta Pharmacologica Sinica. - 2016. - Vol. 37, № 11. - P. 1442-1448.

63. Atrial fibrillation: the management of atrial fibrillation / National Clinical Guideline Centre. - London: National Institute for Health and Care Excellence, 2014.

64. Basili, S. Insulin resistance as a determinant of platelet activation in obese women / S. Basili, G. Pacini, M. T. Guagnano // Journal of the American College of Cardiology.

- 2006. - № 48. - P. 2531-2538.

65. Biochemical aspirin resistance and recurrent lesions in patients with acute ischemic stroke / S. B. Jeon, H. S. Song, B. J. Kim [et al.] // European Neurology. - 2010. - №2 64.

- P. 51-57.

66. Biological effects of aspirin and clopidogrel in a randomized cross-over study in 96 healthy volunteers / P. Fontana, S. Nolli, G. Reber [et al.] // J Thromb Haemost. -2006. - № 4. - P. 813-819.

67. Campbell, C. L. Variability in response to aspirin: do we understand the clinical relevance? / C. L. Campbell, S. R. Steinhubl // Journal of Thrombosis and Haemostasis.

- 2005. - № 3. - P. 665-669.

68. Clinical characteristics and outcomes with rivaroxaban vs. warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation but underlying native mitral and aortic valve disease participating in the ROCKET AF trial / G. Breithardt, H. Baumgartner, S. D. Berkowitz [et al.] // Eur Heart J. - 2014. - № 35. - P. 3377-3385.

69. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients / Antithrombotic Trialists Collaboration // British Medical Journal. - 2002. - Vol. 324, № 7329. - P. 71-86.

70. Collet, J. P. Platelet function testing and implications for clinical practice / J. P. Collet, G. Montalescot // Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. -2009. - Vol. 14, № 3. - P. 157-169.

71. Common VKORC1 and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose / M. Wadelius, L. Y. Chen, K. Downes [et al.] // Pharmacogenomics J. - 2005. - Vol. 5, № 4. - P. 262-270.

72. Comparative effectiveness of dabigatran and rivaroxaban versus warfarin for the treatment of non-valvular atrial fibrillation / L. G. S. Bengtson, P. L. Lutsey, L. Y. Chen [et al.] // J Cardiol. - 2017. - Vol. 69, № 6. - P. 868-876.

73. Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in patients undergoing coronary stent implantation / N. J. Breet, J. W. Van Werkum, H. J. Bouman [et al.] / The Journal of the American Medical Association (JAMA). - 2010. - № 303. -P. 754-762.

74. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials / C. T. Ruff, R. P. Giugliano, E. Braunwald [et al.] // Lancet. - 2014. - Vol. 383. - P. 955-962.

75. Compliance as a critical consideration in patients who appear to be resistant to aspirin after healing of myocardial infarction / K. A. Schwartz, D. E. Schwartz, K. Ghosheh [et al.] // American Journal of Cardiology. - 2005. - № 95. - P. 973-975.

76. Cooperative effect of GNB3 825C > T and GPIIIa PI(A) polymorphisms in enhanced platelet aggregation / U. H. Frey, N. Aral, N. Muller [et al.] // Thromb Res. -2003. - № 109. - P. 279-286.

77. Coull, A. J. Oxford Vascular Study. Population based study of early risk of stroke after transient ischaemic attack or minor stroke: implications for public education and organisation of services / A. J. Coull, J. K. Lovett, P. M. Rothwell // BMJ. - 2004. - Vol. 328, № 7435. - P. 326.

78. Dose-related efficacy of aspirin after coronary surgery in patients with Pl (A2) polymorphism (NCT00262275) / E. Lim, S. Carballo, J. Cornelissen [et al.] // Ann Thorac Surg. - 2007. - № 3. - P. 134-138.

79. Early hemorrhagic transformation of brain infarction: rate, predictive factors, and influence on clinical outcome: results of a prospective multicenter study / M. Paciaroni, G. Agnelli, F. Corea [et al.] // Stroke. - 2008. - Vol. 39, № 8. - P. 2249-2256.

80. Effect of platelet antigen polymorphism on platelet inhibition by aspirin, clopidogrel, or their combination / G. E. Cooke, Y. Liu-Stratton, A. K. Ferketich [et al.] // JACC. - 2006. - № 47. - P. 541-546.

81. Effects of platelet glycoprotein IIb-IIIa number and glycoprotein IIIa Leu33Pro polymorphism on platelet aggregation and sensitivity to glycoprotein IIb-IIIa antagonists / O. V. Sirotkina, S. G. Khaspekova, A. M. Zabotina [et al.] // Platelets. - 2007. - № 18. - P. 506-514.

82. Eikelboom, J. W. Aspirinresistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events / J. W. Eikelboom, J. Hirsh, J. I. Weitz // Circulation. - 2002. -Vol. 105. - P. 1650-1655.

83. Equivocal roles of tissue-type plasminogen activator in stroke-induced injury / K. Benchenane, J. P. Lopez-Atalaya, M. Fernandez-Monreal [et al.] // Trends in Neurosciences. - 2004. - № 27. - P. 155-160.

84. Espinosa, E. V. Aspirin: Pharmacology and Clinical Applications / E. V. Espinosa, P. J. Murad, F. T. Khasawneh // Thrombosis. - 2011. - Vol. 2012. - P. 1-15.

85. Fiedler, K. A. Duration of Triple Therapy in Patients Requiring Oral Anticoagulation After Drug-Eluting Stent Implantation: The ISAR-TRIPLE Trial / K. A. Fiedler, M. Maeng, J. Mehilli // J Am Coll Cardiol. - 2015. - Vol. 65. - P. 1619-1629.

86. Floyd, C. N. The PlA1/A2 Polymorphism of Glycoprotein IIIa as a Risk Factor for Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis / C. N. Floyd, B. H. Ellis, A. Ferro // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 7. - P. 100239.

87. Fuster, V. Aspirin: a historical and contemporary therapeutic overview / V. Fuster, J. M. Sweeny // Circulation. - 2011. - Vol. 123, № 7. - P. 768-778.

88. Gallego, P. SAMe-TT2R2 score, time in therapeutic range, and outcomes in anticoagulated patients with atrial fibrillation / P. Gallego, V. Roldan, F. Marin // Am J Med. - 2014. - № 127. - P. 1083-1088.

89. Genetic polymorphisms of the platelet receptors P2Y (12), P2Y (1) and GP Ilia and response to aspirin and clopidogrel / E. I. Lev, R. T. Patel, S. Guthikonda [et al.] // Thromb Res. - 2007. - Vol. 119, № 3. - P. 355-360.

90. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 / Mortality GBD, Causes of Death Collaborators // Lancet. - 2015.

- № 385. - P. 117-171.

91. Goodman, T. The genetics of aspirin resistance / T. Goodman, P. Sharma, A. Ferro // The International Journal of Clinical Practice. - 2007. - № 61. - P. 826-834.

92. Goodman, T. Pharmacogenetics of aspirin resistance: a comprehensive systematic review / T. Goodman, A. Ferro, P. Sharma // British Journal of Clinical Pharmacology. -2008. - Vol. 66, № 2. - P. 222-232.

93. Grotemeyer, K-H. Two-year follow-up of aspirin responder and aspirin non-responder. A pilot study including 180 post-stroke patients / K-H. Grotemeyer, H. W. Scharafinski, I. W. Husstedt // Thrombosis Research. - 1993. - № 71. - P. 397-403.

94. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association / W. N. Kernan, B. Ovbiagele, H. R. Black [et al.] // Stroke. - 2014. - № 45.

- P. 2160-2236.

95. Guirgis, M. Review of aspirin and clopidogrel resistance in peripheral arterial disease / M. Guirgis, P. Thompson, S. Jansen // Journal of Vascular Surgery. - 2017. -Vol. 66, № 5. - P. 1576-1586.

96. Halushka, M. K. Why Are Some Individuals Resistant to the Cardioprotective Effects of Aspirin? Could It Be Thromboxane A2 / M. K. Halushka, P. V. Halushka // Circulation. - 2002. - № 101. - P. 2823-2828.

97. Halushka, M. K. Genetic variation in cyclooxygenase 1: effects on response to aspirin / M. K. Halushka, L. P. Walker, P. V. Halushka // Clin Pharmacol Ther. - 2003.

- № 73. - P. 122-130.

98. Indications for early aspirin use in acute ischemic stroke: A combined analysis of 40 000 randomized patients from the chinese acute stroke trial and the international stroke

trial. On behalf of the CAST and IST collaborative groups / Z. M. Chen, P. Sandercock, H. C. Pan [et al.] // Stroke. - 2000. - Vol. 31, № 6. - P. 1240-1249.

99. Influence of Sex on Platelet Reactivity in Response to Aspirin / A. Kevin, M. D. Friede, M. Infeld Margaret [et al.] // Am Heart Assoc. - 2020. - № 14. - P. 014726.

100. Inhibition of platelet aggregation by aspirin progressively decreases in long-term treated patients / F. M. Pulcinelli, P. Pignatelli, A. Celestini [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2004. - № 43. - P. 979-984.

101. Interaction among COX-2, P2Y1 and GPIIIa gene variants is associated with aspirin resistance and early neurological deterioration in Chinese stroke patients / X. Yi,

C. Wang, Q. Zhou // BMC Neurology. - 2017. - № 17. - P. 4.

102. Joint Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC), European Association for CardioThoracic Surgery (EACTS) / A. Vahanian, O. Alfieri, F. Andreotti [et al.] // Eur Heart J. - 2012. - Vol. 33. - P. 2451-2496.

103. Kaur, R. Endothelial dysfunction and platelet hyperactivity in type 2 diabetes mellitus: molecular insights and therapeutic strategies / R. Kaur, M. Kaur, J. Singh // Cardiovascular Diabetology. - 2018. - Vol. 17, № 1. - P. 121.

104. Lack of aspirin effect: aspirin resistance or resistance to taking aspirin? / G. Cotter, E. Shemesh, M. Zehavi [et al.] // American Heart Journal. - 2004. - № 147. - P. 293-300.

105. Lack of association between aspirin responsiveness and seven candidate gene haplotypes in patients with symptomatic vascular disease / T. J. Kunicki, S. A. Williams,

D. J. Nugent [et al] // Thromb Haemost. - 2009. - № 101. - P. 123-133.

106. Li, Q. Frequency of genetic polymorphisms of COX1, GPIIIa and P2Y1 in a Chinese population and association with attenuated response to aspirin / Q. Li, B. L. Chen, V. Ozdemir // Pharmacogenomics. - 2007. - № 8. - P. 577-586.

107. Lip, G. Y. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions : a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European

Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS) / G. Y. Lip, S. Windecker, K. Huber // Eur Heart J. - 2014. - Vol. 35. - P. 3155-3179.

108. Lodder, J. Cerebral hemorrhagic infarction at autopsy: cardiac embolic cause and the relationship to the cause of death / J. Lodder, B. Krijne-Kubat, J. Broekman // Stroke. - 1986. - Vol. 17, № 4. - P. 626-629.

109. Lou, X. Y. A generalized combinatorial approach for detecting gene-by-gene and gene-by environment interactions with application to nicotine dependence / X. Y. Lou, G. B. Chen, L. Yan // Am J Hum Genet. - 2007. - № 80. - P. 1125-1137.

110. Mason, P. J. Aspirin resistance and atherothrombotic disease / P. J. Mason, A. K. Jacobs, J. E. Freedman // Journal of the American College of Cardiology. - 2005. - № 46. - P. 986-993.

111. May, A. E. Individualized antithrombotic therapy in high-risk patients after coronary stenting. A double-edged sword between thrombosis and bleeding / A. E. May, T. Geisler, M. Gawaz // Thrombosis and Haemostasis. - 2008. - Vol. 99, № 3. - P. 487493.

112. Metabolism and excretion of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, in rats, dogs, and humans / C. Weinz, T. Schwarz, D. Kubitza [et al.] // Drug Metab Dispos. -2009. - Vol. 37, № 5. - P. 1056-1064.

113. Mhairi, C. Oral Anticoagulation and Hemorrhagic Complications in an Elderly Population with Atrial Fibrillation / C. Mhairi // Arch. Intern. Med. - 2001. - Vol. 161. -P. 2125-2128.

114. Narrative review: aspirin resistance and its clinical implications / S. Sanderson, J. Emery, T. Baglin, A. L. Kinmonth // Annals of Internal Medicine. - 2005. - № 142. - P. 370-380.

115. National clinical guideline for management in primary and secondary care / The National Collaborating Centre for Chronic Conditions Atrial Fibrillation. - London: Royal College of Physicians, 2006.

116. No case of COX-1-related aspirin resistance found in 289 patients with symptoms of stable CHD remitted for coronary angiography / O. Meen, F. Brosstad, H. Khiabani [et al.] // Scand J Clin Lab Invest. - 2008. - Vol. 68, № 3. - P. 185-191.

117. Niu, W. Matrix metalloproteinase family gene polymorphisms and risk for coronary artery disease: systematic review and meta-analysis / W. Niu, Y. Qi // Heart. -2012. - № 98. - P. 1483-1491.

118. Occurrence of the Leu33Pro polymorphism of the ITGB3 gene in samples from the populations of Algeria, Syria, and Central Russia / A. Aum Aucca, M. M. Azova, O. O. Gigani [et al.] // Auditorium. - 2016. - № 2. - P. 20-23.

119. Oxford Vascular Study. Trends in Stroke Incidence in High-Income Countries in the 21st Century: Population-Based Study and Systematic Review / L. Li, C. A. Scott, P. M. Rothwell [et al.] // Stroke. - 2020. - Vol. 51, № 5. - P. 1372-1380.

120. Patrono, C. Type 2 diabetes, obesity, and aspirin responsiveness / C. Patrono, B. Rocca // Journal of the American College of Cardiology. - 2017. - № 69. - P. 613-615.

121. Pettinella, C. Cyclooxygenase-1 haplotype C50T/A-842G does not affect platelet response to aspirin / C. Pettinella, M. Romano, L. Stuppia // Thromb Haemost. - 2009. -Vol. 101, № 4. - P. 687-690.

122. Plasma triglycerides as predictors of platelet responsiveness to aspirin in patients after first ischemic stroke / V. Karepov, G. Tolpina, W. Kuliczkowski, V. Serebruany // Cerebrovascular Diseases. - 2008. - Vol. 26, № 3. - P. 272-276.

123. Platelet-active drugs: the relationships among dose, electiveness, and side effects / C. Patrono, B. Coller, G. A. FitzGerald [et al.] // Chest. - 2004. - № 126. - P. 234-264.

124. Platelet inhibition by aspirin 81 and 325 mg/day in men versus women without clinically apparent cardiovascular disease / R. Quayym, D. M. Becker, L. R. Yanek [et al.] // American Journal of Cardiology. - 2008. - № 101. - P. 1359-1363.

125. Platelet receptor Gene (P2Y12, P2Y1) and platelet glycoprotein Gene (GPIIIa) polymorphisms are associated with antiplatelet drug responsiveness and clinical outcomes after acute minor ischemic stroke / X. Yi, Q. Zhou, C. Wang [et al.] // Eur J Clin Pharmacol. - 2017. - Vol. 73, № 4. - P. 437-443.

126. Platelet response to aspirin in Chinese stroke patients is independent of genetic polymorphisms of COX-1 C50T and COX-2 G765C / X. Yi, Q. Zhou, J. Lin [et al.] // J Atheroscler Thromb. - 2013. - № 20. - P. 65-72.

127. Polymorphisms of COX-1 and GPVI associate with the antiplatelet effect of aspirin in coronary artery disease patients / A. Lepantalo, J. Mikkelsson, J. C. Resendiz [et al.] // Thromb Haemost. - 2006. - № 95. - P. 253-259.

128. Post-PCI fatal bleeding in aspirin and clopidogrel hyper responder: shifting from antiplatelet resistance to bleeding risk assessment? / T. Cuisset, C. Frere, J. Quilici [et al.] // International Journal of Cardiology. - 2010. - Vol. 138, № 2. - P. 212-213.

129. Prediction of the excessive perioperative bleeding in patients undergoing coronary artery bypass grafting: role of aspirin and platelet glycoprotein Ilia polymorphism / W. Morawski, M. Sanak, M. Cisowski [et al.] // J Thorac Cardiovasc Surg. - 2005. - № 130.

- P. 791-796.

130. Prevalence of high on-treatment platelet reactivity in diabetic patients treated with aspirin / S. H. Simpson, A. S. Abdelmoneim, D. Omran, T. R. Featherstone // American Journal of Medicine. - 2014. - Vol. 127, № 1. - P. 1-9.

131. Prevalence of persistent platelet reactivity despite use of aspirin: a systematic review / M. M. Hovens, J. D. Snoep, J. C. Eikenboom [et al.] // Am Heart J. - 2007. - № 153. - P. 175-181.

132. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease / P. A. Gum, K. Kottke-Marchant, E. D. Poggio [et al.] // American Journal of Cardiology.

- 2001. - № 88. - P. 230-235.

133. Raghavan, N. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans / N. Raghavan, C. E. Frost, Z. Yu // Drug Metab Dispos: biol fate chem. - 2009. - Vol. 37, № 1. - P. 74-81.

134. Residual arachidonic acid-induced platelet activation via an adenosine diphosphate-dependent but cyclooxygenase-1- and cyclooxygenase-2-independent pathway: a 700-patient study of aspirin resistance / A. L. III, Frelinger, M. I. Furman, M. D. Linden [et al.] // Circulation. - 2006. - № 113. - P. 2888-2896.

135. Schaefer, J. K. How to choose appropriate direct oral anticoagulant for patient with nonvalvular atrial fibrillation / J. K. Schaefer, R. D. McBane, W. E. Wysokinski // Ann Hematol. - 2016. - Vol. 95, № 3. - P. 437-449.

136. Sharma, V. Association of COX-2 rs20417 with aspirin resistance / V. Sharma, S. Kaul, A. Al-Hazzani // J Thromb Thrombolysis. - 2013. - № 35. - P. 95-99.

137. Short-term prognosis after emergency department diagnosis of TIA / S. C. Johnston, D. R. Gress, W. S. Browner [et al.] // JAMA. - 2000. - Vol. 284, № 22. - P. 2901-2906.

138. Stepien, E. The thrombin generation is associated with the PIA1/A2 beta3, integrin polymorphism in aspirintreated patients with coronary artery disease: a role of statins / E. Stepien, K. Szuldrzynski, A. Branicka // Pol Arch Med Wewn. - 2007. - № 117. - P. 3340.

139. Strong, K. Preventing stroke: saving lives around the world / K. Strong, C. Mathers, R. Bonita // Lancet Neurol. - 2007. - № 6. - P. 182-187.

140. Takahashi, S. Platelet responsiveness to in vitro aspirin is independent of COX-1 and COX-2 protein levels and polymorphisms / S. Takahashi, M. Ushida, R. Komine // Thromb Res. - 2008. - Vol. 121, № 4. - P. 509-517.

141. The C50T polymorphism of the cyclooxygenase-1 gene and the risk of thrombotic events during low-dose therapy with acetyl salicylic acid / N. Clappers, M. G. Oijen, S. Sundaresan [et al.] // Thromb Haemost. - 2008. - Vol. 100, № 1. - P. 70-75.

142. The combination of glycoprotein Ilia PlA polymorphism with polymorphism of serotonin transporter as an independent strong risk factor for the occurrence of coronary thrombosis / E. Schwartz, D. Demidova, O. Sirotkina [et al.] // Mol Genet Metab. - 2003. - Vol. 79, № 3. - P. 229-230.

143. The East Asian Paradox: An Updated Position Statement on the Challenges to the Current Antithrombotic Strategy in Patients with Cardiovascular Disease / H. K. Kim, U. S. Tantry, S. C. Jr. Smith [et al.] // Thromb Haemost. - 2021. - Vol. 121, № 4. - P. 422432.

144. The genetics of antiplatelet drug resistance / G. Feher, A. Feher, G. Pusch [et al.] // Clin Genet. - 2009. - № 75. - P. 1-18.

145. The GPIIIa PlA polymorphism and the platelet hyperactivity in Tunisian patients with stable coronary artery disease treated with aspirin / F. Abderrazek, T. Chakroun, F. Addad [et al.] // Thrombosis Research. - 2010. - Vol. 125, № 6. - P. 265-268.

146. The ITGB3 Genevariant among Sample of Glanzmannthrombasthenia Iraqi Patients / A. L-A. Hayderkareemkataa, D. S. Ehab, A. F. Safa [et al.] // Medico-legal Update. - 2021. - Vol. 21, № 1. - P. 333-339.

147. The TXA2R rs1131882, P2Y1 rs1371097 and GPIIIa rs2317676 three-loci interactions may increase the risk of carotid stenosis in patients with ischemic stroke / X. Yi, J. Lin, Q. Zhou [et al.] // BMC Neurol. - 2019. - Vol. 19, № 1. - P. 44.

148. Triple antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation and coronary artery stents / J. S. Paikin, D. S. Wright, M. A. Crowther [et al.] // Circulation. - 2010. - Vol. 121. - P. 2067-2070.

149. Undas, A. Pl (A2) polymorphism of beta (3) integrins is associated with enhanced thrombin generation and impaired antithrombotic action of aspirin at the site of microvascular injury / A. Undas, K. Brummel, J. Musial // Circulation. - 2001. - № 104.

- P. 2666-2672.

150. Undas, A. Antithrombotic properties of aspirin and resistance to aspirin: beyond strictly antiplatelet actions / A. Undas, K. E. Brummel-Ziedins, K. G. Mann // Blood. -2007. - Vol. 109, № 6. - P. 2285-2292.

151. Vitamin K antagonists in heart disease: current status and perspectives (Section III). Position paper of the ESC Working Group on Thrombosis - Task Force on Anticoagulants in Heart Disease / R. De Caterina, S. Husted, L. Wallentin [et al.] // Thromb Haemost. - 2013. - № 110. - P. 1087-1107.

152. Wolf, P. A. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study / P. A. Wolf, R. D. Abbott, W. B. Kannel // Stroke. - 1991. - № 22.

- P. 983-988.

153. Yi, X. Interaction among CYP2C8, EPHX2, and CYP4A11 Gene Variants Significantly Increases the Risk for Ischemic Stroke in Chinese Populations / X. Yi, D. Liao, X. Fu // J Atheroscler Thromb. - 2015. - № 22. - P. 1148-1157.

154. Yi, X. Interactions among COX-2, GPIIIa and P2Y1 variants are associated with aspirin responsiveness and adverse events in patients with ischemic stroke / X. Yi, Z. Han, Q. Zhou // Ther Adv Neurol Disord. - 2017. - Vol. 10, № 3. - Р. 161-170.

155. Zheng, S. L. Association of Aspirin Use for Primary Prevention With Cardiovascular Events and Bleeding Events: A Systematic Review and Meta-analysis / S. L. Zheng, A. J. Roddick // JAMA. - 2019. - Vol. 321, № 3. - P. 277-287.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

156. Эверстова, Т. Е. Фармакогенетические аспекты вторичной антикоагулянтной профилактики кардиоэмболического инсульта в зависимости от этнической принадлежности / Т. Е. Эверстова // Ломоносов-2015: материалы международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных. - Москва, 2015. -С. 1-2.

157. Эверстова, Т. Е. Фармакогенетические аспекты терапии варфарином у больных кардиоэмболическим инсультом в разных этнических группах / Т. Е. Эверстова // Санкт-Петербургские научные чтения - 2015: сборник тезисов VI международного молодёжного медицинского конгресса. - Санкт-Петербург, 2015. - С. 211.

158. Эверстова, Т. Е. Сравнительный анализ прогностической значимости носительства вариантов генов CYP2C9 и VKORC1 для антикоагулянтной терапии кардиоэмболического инсульта / Т. Е. Эверстова // Ломоносов-2016: материалы международного молодежного научного форума. - Москва, 2016. - С. 2.

159. Этнические особенности носительства сочетаний генотипов CYP2C9 и VKORC1 среди пациентов с кардиоэмболическим ишемическим инсультом / Т. Е. Эверстова, Т. Я. Николаева, С. А. Чугунова [и др.] // Consilium Medicum. - Москва, 2020. - Т. 22, № 2. - С. 10-13. - DOI: 10.26442/20751753.2020.2.200033.

160. Эверстова, Т. Е. Проблемы резистентности к ацетилсалициловой кислоте в профилактике ишемического инсульта (обзор литературы) / Т. Е. Эверстова, Т. Я.

Николаева // Сибирское медицинское обозрение. - 2020. - № 3. - С. 47-53. - 001: 10.20333/2500136-2020-3-47-53.

161. Эверстова, Т. Е. Предикторы аспиринорезистентности у пациентов с ишемическим инсультом / Т. Е. Эверстова, Т. Я. Николаева, С. А. Чугунова // Забайкальский медицинский вестник. - 2022. - № 2. - С. 24-33. - Б01: 10.52485/19986173_2022_2_24.

162. Эверстова, Т. Е. Генетические механизмы аспиринорезистентности у пациентов с атеротромботическим вариантом ишемического инсульта / Т. Е. Эверстова, Т. Я. Николаева, С. А. Чугунова // Практическая медицина. - 2022. - Т. 20, № 5. - С. 103-108. - БОТ: 10.32000/2072-1757-2022-5-103-108.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1.1 - Механизм действия антикоагулянтов.....................................17

Рисунок 2.1 - Дизайн исследования.........................................................33

Рисунок 2.2 - Анализатор МиШрЫе.........................................................38

Таблица 2.1 - Условия термоциклирования ПЦР..........................................40

Таблица 3.1 - Клинико-демографическая характеристика группы больных АТВ ИИ

и контроля..........................................................................................42

Рисунок 3.1 - Показатели приема АСК до заболевания...................................43

Таблица 3.2 - Факторы риска инсульта в группе АТВ ИИ и группе

контроля..........................................................................................................................44

Таблица 3.3 - Сопутствующие заболевания и прием антиагрегантов в группе

больных и группе контроля....................................................................45

Рисунок 3.2 - Распределение пациентов с АТВ ИИ в зависимости от пораженного

сосудистого бассейна головного мозга......................................................................45

Таблица 3.4 - Локализация патологического процесса в сосудистых бассейнах головного мозга в зависимости от половой и этнической принадлежности, п

(%)...................................................................................................46

Таблица 3.5 - Оценка тяжести инсульта при поступлении в стационар по шкале

МШБ, п (%)......................................................................................47

Рисунок 3.3 - Оценка тяжести инсульта по шкале МИББ в дебюте АТВ инсульта

по гендерному распределению.................................................................48

Рисунок 3.4 - Оценка тяжести инсульта по шкале МИББ в дебюте АТВ ИИ по

вовлеченному сосудистому бассейну........................................................49

Таблица 3.6 - Оценка тяжести инсульта при поступлении в стационар в

зависимости от локализации инсульта.......................................................49

Рисунок 3.5 - Показатели агрегации тромбоцитов в разных группах..................52

Таблица 3.7 - Данные лабораторных показателей и результатов референтного интервала агрегации тромбоцитов для основной группы и группы контроля............................................................................................53

Таблица 3.8 - Клинико-демографические показатели пациентов с АТВ ИИ по

уровню агрегации тромбоцитов...............................................................56

Таблица 3.9 - Факторы риска и клиническая характеристика пациентов с АТВ ИИ

по уровню агрегации тромбоцитов..........................................................57

Таблица 3.10 - Распределение частот носительства аллелей и генотипов полиморфных вариантов гена GPIIIa по этнической принадлежности в группе

больных.............................................................................................60

Таблица 3.11 - Распределение частот носительства аллелей и генотипов полиморфных вариантов гена GPIIIa по этнической принадлежности в группе

контроля............................................................................................62

Таблица 3.12 - Распределение частот носительства генотипов полиморфных

вариантов гена GPIIIa по этнической принадлежности в обеих группах.............63

Таблица 3.13 - Распределение частот носительства аллелей и генотипов

полиморфных вариантов гена GPIIIa по уровню агрегометрии........................64

Таблица 3.14 - Распределение частот носительства аллелей и генотипов полиморфизма rs2317676 гена GPIIIa по этнической принадлежности в группе

контроля............................................................................................64

Таблица 3.15 - Распределение частот носительства аллелей и генотипов полиморфизма rs2317676 гена GPIIIa по уровню агрегометрии в обеих

группах.............................................................................................66

Таблица 4.1 - Частота сопутствующих факторов, состояний и заболеваний в

зависимости от этнической группы, n (%)...................................................67

Таблица 4.2 - Вовлеченность в патологический процесс сосудистых бассейнов

головного мозга, n (%)...........................................................................70

Рисунок 4.1 - Компьютерная томография головного мозга..............................73

Таблица 4.3 - Оценка тяжести инсульта по шкалам NIHSS и Glasgow...............74

Рисунок 4.2 - Оценка тяжести инсульта по шкале NIHSS в дебюте КЭВ ИИ у

мужчин и женщин................................................................................76

Рисунок 4.3 - Шкала комы Glasgow в дебюте заболевания по гендерному распределению....................................................................................76

Рисунок 4.4 - Оценка тяжести инсульта по шкале NIHSS в дебюте инсульта по

вовлеченному сосудистому бассейну........................................................77

Рисунок 4.5 - Шкала комы Glasgow в дебюте заболевания по вовлеченному

сосудистому бассейну...........................................................................78

Рисунок 4.6 - Антитромботическая терапия до инсульта у пациентов с КЭВ

ИИ...................................................................................................79

Таблица 4.4 - Распределение аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов

CYP2C9 и VKORC1...............................................................................80

Таблица 4.5 - Распределение аллелей и генотипов CYP2C9 и VKORC1 в

зависимости от тяжести инсульта................................................................................82

Рисунок 4.7 - Показатель МНО при госпитализации в обследованной

группе..............................................................................................................................84

Рисунок 4.8 - Период достижения терапевтического уровня МНО на фоне терапии

варфарином у пациентов с ФП.....................................................................................87

Рисунок 4.9 - Период достижения терапевтического уровня МНО на фоне терапии

варфарином у пациентов с ПКС...................................................................................88

Рисунок 4.10 - Период достижения терапевтического уровня МНО на фоне терапии

варфарином у пациентов с ПКС и ФП.........................................................................89

Рисунок 4.11 - Показатели МНО у пациентов с гипокоагуляцией в дебюте КЭВ

ИИ...................................................................................................................................90

Таблица 5.1 - Оценка тяжести инсульта в зависимости от наличия ГТ...............93

Таблица 5.2 - Распределение аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов

CYP2C9 и VKORC1 в зависимости от наличия ГТ....................................................94

Таблица 5.3 - Распределение генотипов и аллелей генов CYP2C9 и VKORC1 в зависимости от геморрагической трансформации ишемического очага у пациентов,

получавших варфарин в стационаре............................................................................96

Рисунок 5.1 - Геморрагическая трансформация и уровень МНО в дебюте заболевания....................................................................................................................97

Таблица 5.4 - Частота ГТ в зависимости от чувствительности к варфарину..........................................................................................98

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Шкала инсульта национального института здоровья NIHSS Интерпретация: легкая степень (3-8 баллов), средняя степень (9-12 баллов), тяжелая степень (13-15 баллов), крайне тяжелая степень (свыше 16 баллов).

Признак Определение значений баллов шкалы Балл

Сознание: уровень бодрствования 0 Ясное

1 Оглушение (заторможен, сонлив, но реагирует даже на незначительный стимул - команду, вопрос)

2 Сопор (требует повторной, сильной или болезненной стимуляции для того, чтобы совершить

движение или стать на время доступным контакту)

3 Кома (речевому контакту недоступен, отвечает на раздражения лишь рефлекторными

двигательными или вегетативными реакциями)

Сознание: ответы на вопросы Просят больного назвать месяц года и свой возраст 0 Правильные ответы на оба вопроса

1 Правильный ответ на один вопрос

2 Неправильные ответы на оба вопроса

Сознание: выполнение инструкций Просят больного закрыть и открыть глаза, сжать пальцы в кулак и разжать 0 Выполняет обе команды правильно

1 Выполняет одну команду правильно

2 Обе команды выполняет неправильно

Реакция зрачков на свет 0 Оба реагируют

1 Реагирует один

2 Нет реакции с обеих сторон

Движения глазных яблок (слежение за движением пальца) 0 Норма

1 Частичный паралич взора (но нет фиксированной девиации глазных яблок)

2 Фиксированная девиация глазных яблок

Поля зрения (исследуют с помощью движений пальцами, которые исследователь выполняет одновременно с обеих сторон) 0 Нет нарушений

1 Частичная гемианопсия

2 Полная гемианопсия

Паралич лицевой мускулатуры 0 Нет

1 Легкий (асимметрия)

2 Умеренно выраженный (полный или почти полный паралич нижней группы мимических мышц)

3 Полный (отсутствие движений в верхней и нижней группах мимических мышц)

Движения в руке на стороне пареза Руку просят удержать в течение 10 секунд в положении 90* в плечевом суставе, если больной сидит, и в положении сгибания 45*, если больной лежит 0 Рука не опускается

1 Больной вначале удерживает руку в заданном положении, затем рука начинает опускаться

2 Рука начинает падать сразу, но больной все же несколько удерживает ее против силы тяжести

3 Рука сразу падает, больной совершенно не может преодолеть силу тяжести

4 Нет активных движений

Движения в ноге на стороне пареза 0 Нога в течение 5 секунд не опускается

1 Больной вначале удерживает ногу в заданном положении, затем нога начинает опускаться

Лежащего на спине больного просят удержать в течение 5 секунд согнутую в тазобедренном суставе ногу, поднятую под углом 30* 2 Нога начинает падать сразу, но больной все же несколько удерживает ее против силы тяжести

3 Нога сразу падает, больной совершенно не может преодолеть силу тяжести

4 Нет активных движений

Атаксия в конечностях ПНП и ПКП (атаксия оценивается в баллах лишь в том случае, когда она непропорциональна степени пареза; при полном параличе кодируется буквой "Н") 0 Нет

1 Имеется или в верхней, или в нижней конечности

2 Имеется и в верхней, и в нижней конечности

Чувствительность Исследуется при помощи булавки, учитываются только нарушения 0 Норма

1 Незначительно снижена

2 Значительно снижена

Игнорирование (neglect, англ) 0 Не игнорирует

1 Частично игнорирует зрительные, тактильные или слуховые раздражения

2 Полностью игнорирует раздражения более одной модальности

Дизартрия 0 Нормальная артикуляция

1 Легкая или умеренная дизартрия (произносит невнятно некоторые слова)

2 Выраженная дизартрия (произносит слова почти невразумительно или хуже)

Афазия 0 Нет

1 Легкая или умеренная (ошибки в названии, парафазии)

2 Грубая

3 Тотальная

Общая сумма баллов

ПРИЛОЖЕНИЕ 2 Шкала комы Glasgow Интерпретация: 15 баллов - сознание ясное, 10-14 баллов - умеренное и глубокое оглушение, 9-10 баллов - сопор, 7-8 баллов - кома 1, 5-6 баллов - кома

2, 3-4 балла - кома 3.

Признак: Определение значений баллов шкалы Балл

Открывание глаз 4 Спонтанное

3 Как реакция на голос

2 Как реакция на боль

1 Отсутствует

Речевая реакция 5 Больной ориентирован, дает быстрый и правильный ответ на заданный вопрос

4 Больной дезориентирован, спутанная речь

3 Словесная окрошка, ответ по смыслу не соответствует вопросу

2 Нечленораздельные звуки в ответ на заданный вопрос

1 Отсутствие речи

Двигательная реакция 6 Выполнение движений по команде

5 Целесообразное движение в ответ на болевое раздражение (отталкивание)

4 Отдергивание конечности в ответ на болевое раздражение

3 Патологическое сгибание в ответ на болевое раздражение

2 Патологическое разгибание в ответ на болевое раздражение

1 Отсутствие движений

Общая сумма баллов

ПРИЛОЖЕНИЕ 3 Шкала Рэнкин

0 - Нет симптомов

1 - Отсутствие существенных нарушений жизнедеятельности, несмотря на наличие некоторых симптомов: способен выполнять все повседневные обязанности.

2 - Легкое нарушение жизнедеятельности: неспособен выполнять некоторые прежние обязанности, однако справляется с собственными делами без посторонней помощи.

3 - Умеренное нарушение жизнедеятельности: требуется некоторая помощь, однако способен ходить без посторонней помощи.

4 - Выраженное нарушение жизнедеятельности: неспособен ходить без посторонней помощи, неспособен справляться со своими физическими потребностями без посторонней помощи.

5 - Тяжелое нарушение жизнедеятельности: прикован к постели, недержание мочи и кала, требует постоянной помощи и присмотра персонала.

ПРИЛОЖЕНИЕ 4 Индекс мобильности Ривермид

№ Навык Ормм

1 1 1о.ворот й постедн Может повернуться со спины на бок 6« помощи

2 11ереход и положение садя Может самостоятельно ¿есть на к|*ай постели

3 Равновесна ощя Может сидеть более 10 сек. на краю постели

4 Самостоятельное вставание Может встать с любого ступа менее чем за 15 сек н стоять более 15 сек можно с помощью

5 Самостоятельное стояние Сам стоит более 10 сек бея опоры

6 11еремешенне Сам, может и с пассивной опорой, перемешается с кровати на стул li обратно

7 Ходьба no комнате Сам, не возбраняются приспособления {ходунки, ортеяы и т.д.), может пройти палее 10 метров

£ 11одъем по лестнице bei посторонней помощи может преодолеть лестничный пролет

9 Ходьба une квартиры Может ходить по тротуару бет посторонней, помощи

10 Ходьба по комнате бет пособий Может пройти более 10 метров в квартир бе-? каких-либо пособий

LL 11однятне предисгоа с но. и Может пройти более 5 метров, поднять предмет и вернуться

12 Ходьба mu1 квартиры ло пересечен вой местности Может сам ходить по Т]1аве, гравию

13 1 1|] МСМ HLLhC 11 Ы Самостоятельно может тайти в ванну | душевую), помыться и выйти

14 11одьел1 и спуск на 4 ступени Может без пособий (в том числе перед) подняться на 4 ступени и спуститься

15 Ьег Может пробежать более 1(1 мет|юв не прихрамывая за 4 секунды (можно быстрой ходьбой)

ПРИЛОЖЕНИЕ 5 Информированное согласие пациента на проведение исследований

ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ ПАЦИЕНТА НА ПРОВЕДЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ

осведомлен (а) врачом

о асех аспектах исследований (общий анализ крови, иммунный статус, ДНК-анализ).

Я получил (а) информацию о целях, задачах и сущности проводимых исследований, о пользе, ожидаемой эффективности и безопасности.

Я имел (а) возможность обсудить с врачом все интересующие меня вопросы, и удовлетворен (а) полученными ответами.

Я информирован (а) о том, что мой образец крови (сыворотка, ДНК) и информация обо мне будут зашифрованы и недоступны третьим лицам.

Я даю согласие на то, чтобы данные обо мне были занесены в компьютерный файл, обеспечивающий гарантию защиты лицами, определенным законодательством. Я имею право обращаться к этим данным и при необходимости дополнить или исправлять их через выбранного мною врача.

Я оповещен (а), что информация обо мне и результаты исследований будут конфиденциальны и могут быть раскрыты только официальным представлением при соблюдении анонимности.

Подписывая форму информированного согласия, я даю свое разрешение на анонимное использование медицинских данных и результатов моих анализов учреждению, проводившему исследование - МИП «ГЕНОДИАГНОСТИКА» и УНЛ «ГЕНОМНАЯ МЕДИЦИНА» Клиники МИ СВФУ.

Ф.И.О. пациента

дата подпись

Ф.И.О. родителя/опекуна

дата подпись

ПРИЛОЖЕНИЕ 6

Бланк направления на фармакогенетическое исследование для варфарина

ИНФОРМИРОВАННОЕ ЕОГЛДЕИЕ ПАЦИЕНТА НА ПРОВЕДЕНИЕ ФАР ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ ПЕКДРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Я, _

си-Е-уючгеч (а: ЕЭЭЧЕЬ1 _

о ЕС5К Бспаааюэр^э1сте-ч2т.тч5Е1ст: -естнрсЕэнр? лекэрстЕ-зш-ык

Я галучнг .;э; кь чат-с : -|згля V ;;_|нсст,1 фарнапзгЕнети-есшп) тестирована, с-

-огьзэ. сскноаэнсн :-ффе<т.15.нсст.1 с 6еюпбск>:тн.

Я Г Ч5Г ЕОЗКОЯЧССТ: ЭЁСуй.1~Ь С ЕЭ5ЧСЧ Е игге(№суп11]не ЧЗЬ? Е ЭПрОС<:1: -1 уДОЕЛЕТЕЗреЧ (а)

"огучеччь чн стЕетэуи.

Я ННфЧфИ^ОНЭН (3) С- ТОН. 413 ^ОН аВраЗЯ] И .1ЧфСОЧ5Ц,1а э5о К чз эудут зэнгорсвачь г Н540^тупиы ТЭ2Т: -1Н ПАиЪ'Л.

Л эпс-Еелен (а), ннфор^эшл оэс к-е н р&зультэты диагнапин Еу^т [п+фнденциагьны г чэг/- с =1ть ргскэь-ы тхпыоо официальный гэ^тэвг^нкеч прк сабгшдннн ананнм«[ли.

= /1.0. гал'ен-а

нЗ-а полпгсь с /1.0. родителя сге<унБ _

дата подпгсь

ПРИЛОЖЕНИЕ 7 Информация для пациента и форма информированного согласия

ФГАОУ ВО «СЕВЕРО-ВОСТОЧНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ИМЕНИ М.К. АММОСОВА» МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ КАФЕДРА НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ

Идентификационный номер пациента в исследовании:_

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТА И ФОРМА ИНФОРМИРОВАННОГО СОГЛАСИЯ

Уважаемый Пациент (законный представитель)!

Вам предлагается принять добровольное участие в научном клинико-эпидемиологическом исследовании.

В настоящем документе предоставлена достаточная информация о проводимом научном исследовании, позволяющая Вам принять решение в отношении того, желаете ли Вы принять участие в нем. Пожалуйста, прочтите данную информацию и примите решение. Ваш врач может обсудить с Вами все возникшие у Вас вопросы.

Название исследования: «Клинические и фармакогенетические аспекты вторичной профилактики ишемического инсульта»

Сосудистые заболевания головного мозга являются одной из основных причин летальности и стойкой утраты трудоспособности в России (Гусев Е.И, Скворцова В.И., Стаховская Л.В., 2003). Среди острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) во всех странах преобладает ишемический инсульт (ИИ). Пациенты, перенесшие эпизод острой церебральной ишемии, отличаются значительно повышенным риском развития повторного ИИ. Вероятность его возникновения у таких пациентов в 9 раз выше, чем у не переносивших эпизода церебральной ишемии (Coull A.J., Lovett J.K., Rothwell P.M., 2006).