Клиническая значимость применения интраоперационной допплерографии при хирургическом лечении варикоцеле тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ланков Владислав Анатольевич

• Ланков Владислав Анатольевич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Ланков Владислав Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ВАРИКОЦЕЛЕ КАК ФАКТОР МУЖСКОГО БЕСПЛОДИЯ И СПОСОБЫ ЕГО ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Актуальность проблемы

1.2 Этиология и патогенез варикоцеле

1.3 Симптоматика и клиническое течение варикоцеле

1.4 Классификация варикоцеле

1.5 Патофизилогические механизмы негативного влияния варикоцеле

на сперматогенез и фрагментацию ДНК сперматозоидов

1.5.1 Роль окислительного повреждения ДНК сперматозоидов

и его влияние на сперматогенез у больных варикоцеле

1.5.2 Роль окислительного повреждения белка при варикоцеле

1.5.3 Роль перекисного окисления липидов при варикоцеле

1.5.4 Гипоксия и окислительный стресс у больных варикоцеле

1.6 Роль фрагментации ДНК сперматозоидов в патогенезе

секреторного мужского бесплодия и первичного невынашивания беременности в семейной паре

1.7 Методы хирургического лечения больных варикоцеле и их влияние на сперматогенез и фрагментацию ДНК сперматозоидов

1.8 Сравнительная оценка интраоперационных, ближайших и отдаленных результатов микрохирургического субингвинального лигирования вен семенного канатика

с интраоперационной допплерографией и без нее

1.9 Сравнительная оценка интраоперационных, ближайших

и отдаленных результатов лапароскопической варикоцелэктомии с интраоперационной допплерографией и без нее

Глава 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ,

МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ МУЖЧИН С ВАРИКОЦЕЛЕ

2.1 Дизайн исследования и методы обследования пациентов

2.2 Общая характеристика пациентов с диагнозом варикоцеле

2.3 Хирургическая техника выполнения субингвинальной микрохирургической варикоцелэктомии по Мармару

с интраоперационной допплерографией и без нее

2.4 Хирургическая техника выполнения лапароскопической варикоцелэктомии с использованием интраоперационной допплерографией и без нее

2.5 Методы статистического анализа полученных данных

Глава 3 ИНТРАОПЕРАЦИОННЫЕ, БЛИЖАЙШИЕ

И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

БОЛЬНЫХ ВАРИКОЦЕЛЕ С ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ДОППЛЕРОГРАФИЕЙ

И БЕЗ НЕЕ: ОПЕРАЦИЯ МАРМАРА

И ЛАПАРОСКОПИЧЕСКАЯ ВАРИКОЦЕЛЭКТОМИЯ

3.1 Клинико-лабораторные результаты применения интраоперационной допплерографии при операции Мармара

3.2 Клинико-лабораторные результаты применения интраоперационной допплерографии при лапароскопической варикоцелэктомии

3.3 Сравнительная оценка эффективности операции Мармара

с интраоперационной допплерографией и лапароскопической

варикоцелэктомии с интраоперационной допплерографией

Глава 4 ПРОГНОЗИРОВАНИЕ НОРМАЛИЗАЦИИ СТЕПЕНИ ФРАГМЕНТАЦИИ ДНК СПЕРМАТОЗОИДОВ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ВАРИКОЦЕЛЕ С ПОМОЩЬЮ ПОСТРОЕНИЯ «ДЕРЕВА РЕШЕНИЙ»

4.1 Прогностический алгоритм послеоперационной динамики фрагментации ДНК сперматозоидов при планировании хирургического лечения больных с клинически значимым варикоцеле

4.2 Клинические случаи

Глава 5 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

В России количество бесплодных браков в настоящее время составляет от 17 до 24% в разных регионах, что представляет собой серьезную демографическую проблему [21, 29, 40, 98]. Согласно статистике, на долю мужского фактора инфертильности приходится около 50% случаев бесплодия в браке, из них в 2030% мужское бесплодие сочетается с женским [8, 23, 43, 119, 186]. Рядом авторов отмечено значительное снижение качества эякулята у мужчин за последние годы [28, 98]. Варикоцеле представляет собой наиболее распространенную корригируемую причину секреторного мужского бесплодия, встречаясь у 19-41% мужчин с первичным бесплодием, и у 45-81% мужчин с вторичным, а также у 3045% мужчин с патозооспермией [85, 144]. Одним из критериев эффективности варикоцелэктомии является улучшение качества эякулята, что способствует увеличению вероятности наступления беременности в семейной паре [86, 179]. При этом одним из важных факторов, требующих обязательной коррекции, является повышенная фрагментация ДНК сперматозоидов (ФДНКС), характеризующаяся одно- и двухцепочечными разрывами молекулы ДНК и являющаяся одной из причин не только мужского бесплодия, но и замершей беременности у супруги / половой партнерши в первом триместре беременности, возникновения пороков и генетических аномалий плода, а также предимплантационной гибели эмбриона и его замирания на ранних сроках при выполнении процедур вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [1 , 9, 32, 49, 62].

В настоящий момент нет единого мнения в вопросе взаимосвязи фрагментации ДНК сперматозоидов и варикоцеле, в том числе и об улучшении данного показателя после различных видов хирургического лечения варикоцеле [120, 164, 167, 190, 195]. Несмотря на множество работ, посвященных изучению влияния варикоцелэктомии на улучшение показателей эякулята, вопрос выбора

оперативного лечения остается открытым [52, 72, 73, 126, 133, 188]. Интраоперационную ультразвуковую допплерографию широко используют для облегчения распознавания и рассечения сосудистых структур при выполнении хирургических операций [59, 110, 122, 182, 183]. Несмотря на это, ее крайне редко применяют в урологической практике. Учитывая небольшое количество подобных исследований и их противоречивые данные, изучение эффективности интраоперационной допплерографии при хирургической коррекции варикоцеле имеет высокую актуальность.

Цель исследования

Улучшение результатов хирургического лечения больных варикоцеле с помощью интраоперационной допплерографии.

Задачи исследования

1. Сравнить интраоперационные результаты и динамику болевого синдрома после субингвинальной варикоцелэктомии по методу Мармара и лапароскопической варикоцелэктомии с интраоперационной допплерографией и без нее.

2. Оценить эффективность лапароскопической варикоцелэктомии и субингвинальной варикоцелэктомии с использованием интраоперационной допплерографии и без нее в отношении улучшения основных показателей спермограммы и степени фрагментации ДНК сперматозоидов.

3. Сравнить интраоперационные показатели, динамику болевого синдрома, динамику показателей спермограммы и степени фрагментации ДНК сперматозоидов после субингвинальной варикоцелэктомии с интраоперационной допплерографией и лапароскопической варикоцелэктомии с интраоперационной допплерографией.

4. Проанализировать частоту наступления беременностей в семейной паре после операции Мармара и лапароскопической варикоцелэктомии с интраоперационной допплерографией и без нее.

5. Разработать прогностическую модель определения динамики степени фрагментации ДНК сперматозоидов после лапароскопической и микрохирургической субингвинальной варикоцелэктомии у пациентов с клинически значимым варикоцеле.

Научная новизна исследования

1. Впервые проведена комплексная оценка эффективности применения интраоперационной допплерографии при лапароскопической варикоцелэктомии и операции Мармара в отношении ближайших и отдаленных результатов хирургического лечения варикоцеле.

2. Впервые при лапароскопической варикоцелэктомии проведена сравнительная количественная оценка выявляемых артериальных и венозных сосудистых структур в области внутреннего пахового кольца с использованием интраоперационной допплерографии и без нее.

3. Впервые проведена сравнительная оценка эффективности лапароскопической варикоцелэктомии и операции Мармара с использованием интраоперационной допплерографии и без нее в отношении динамики основных показателей эякулята, степени ФДНКС и частоты наступления беременности в семейной паре.

4. Разработан алгоритм отбора пациентов с патологической ФДНКС для варикоцелэктомии с ожидаемой высокой вероятностью восстановления целостности ДНК сперматозоидов.

Теоретическая и практическая значимость работы

В диссертационном исследовании представлены современные данные, позволяющие оптимизировать тактику дооперационного обследования больных варикоцеле, отмечена важность оценки степени ФДНКС до и после хирургической коррекции варикоцеле, обоснована целесообразность использования интраоперационной допплерографии при хирургическом лечении варикоцеле -операции Мармара и лапароскопической варикоцелэктомии с целью улучшения основных показателей эякулята. На основании полученных результатов разработан алгоритм «дерево решений» для прогнозирования снижения степени фрагментации ДНК сперматозоидов после хирургического лечения у пациентов с клинически значимым варикоцеле и патологической ФДНКС.

Методология и методы исследования

В диссертационном исследовании методологической основой послужило последовательное применение современных методов научного познания, а теоретической - анализ публикаций отечественных и зарубежных авторов по теме исследования, публикация основных результатов собственного исследования в журналах, рекомендованных ВАК. Объектом научного изучения были пациенты (207 мужчин) с установленным диагнозом: варикоцеле слева П-Ш степени в сочетании с патозооспермией, болевым синдромом и бесплодием по мужскому фактору, проходившие обследование и лечение в урологическом отделении Санкт-Петербургского городского бюджетного учреждения здравоохранения «Городская больница № 15» в период с ноября 2019 г. по август 2023 г. Предметом исследования послужили данные лабораторных и инструментальных методов обследования пациентов, оценка эффективности различных методов хирургического лечения больных варикоцеле, в том числе с применением интраоперационной допплерографии, а также сравнительный анализ интраоперационных и послеоперационных результатов.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение интраоперационной допплерографии при выполнении операции Мармара дает возможность идентифицировать большее количество артерий и лигировать большее количество венозных стволов и позволяет сократить время операции по сравнению с классической ее методикой.

2. Применение интраоперационной допплерографии при операции Мармара значимо увеличивает концентрацию и процент прогрессивно-подвижных форм сперматозоидов через 3 и 6 месяцев после операции, что приводит к увеличению частоты наступления беременности в сравнении с классической техникой оперативного вмешательства.

3. Применение интраоперационной допплерографии при выполнении лапароскопической варикоцелэктомии дает возможность идентифицировать большее количество артерий и лигировать большее количество венозных стволов, что позволяет сократить время операции и избежать рецидивов заболевания по сравнению с классической методикой операции.

4. Применение интраоперационной допплерографии при выполнении лапароскопической варикоцелэктомии уже через 3 месяца значимо повышает концентрацию, процент прогрессивно-подвижных форм сперматозоидов, жизнеспособность и процент нормальных форм сперматозоидов, что приводит к увеличению частоты наступления беременности, в сравнении с классической техникой операции.

5. Операция Мармара с применением интраоперационной допплерографии по отношению к лапароскопической варикоцелэктомии с интраоперационной допплерографией имеет преимущество, заключающееся в снижении числа рецидивов, увеличении количества нормальных форм сперматозоидов и частоты наступления беременности, однако уступает ей в длительности операции и скорости снижения степени фрагментации ДНК сперматозоидов.

6. Фрагментация ДНК сперматозоидов выше 21% (определенная методом проточной цитометрии) и возраст пациентов старше 32 лет являются

неблагоприятными прогностическими факторами в отношении нормализации ДНК-фрагментации сперматозоидов после операции Мармара и лапароскопической варикоцелэктомии.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения урологии СПБ ГБУЗ Городская больница 15 (г. Санкт-Петербург, ул. Авангардная, д. 4); отделения урологии ГБУЗ ЛОКБ (г. Санкт-Петербург, пр. Луначарского д. 45 к. 2).

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов проведенного исследования определяется его дизайном (проспективное, слепое, рандомизированное), достаточным объёмом выборки (206 пациентов); применением информативных и адекватных поставленным задачам методик исследования; анализом полученных результатов с использованием современных и соответствующих задачам исследования методов статистики.

Основные результаты исследования были представлены на российских и зарубежных конференциях и конгрессах: LXXXII научно-практическая конференция «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины - 2021» (г. Санкт-Петербург, 2021); Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы лечения заболеваний тазовых органов. Урологические и гинекологические аспекты» (г. Санкт-Петербург, 2021); Международная конференция, посвященная актуальным вопросам клинического внедрения современных биотехнологий в репродуктивную медицину «Медицина для будущего. От планирования беременности к родам» (г. Санкт-Петербург, 2021); XXII Конгресс РОУ (г. Москва, 2022); Научно-практическая школа «Репродуктивное здоровье пары: индивидуальный подход к планированию и ведению беременности» (г. Санкт-Петербург, 2022); Международная конференция,

посвященная актуальным вопросам клинического внедрения современных биотехнологий в репродуктивную медицину «Медицина для будущего. От планирования беременности к родам» (г. Санкт-Петербург, 2023); Ежегодная 6-я научно-практическая конференция урологов СЗФО, посвященная 100-летию кафедры урологии с курсом урологии с клиникой при ПСПБГМУ им. акад. И.П. Павлова (г. Санкт-Петербург, 2023); XXIII Конгресс РОУ (г. Казань, 2023); VII научно-практическая конференция урологов СЗФО (г. Санкт-Петербург, 2024); VI Невский урологический форум (г. Санкт-Петербург, 2024).

Диссертационная работа прошла апробацию на заседании Проблемной комиссии № 6 «Инвазивные технологии» с секциями хирургии и онкохирургии, травматологии и ортопедии и трансплантологии» ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России - протокол заседания № 10/2024 от 22.11.2024г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 2 статьи - в рецензируемых журналах, входящих в перечень рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки России для публикации основных научных результатов диссертаций, а также входящих в единую библиографическую и реферативную базу данных научной литературы SCOPUS. Пройдена формальная экспертиза на получение патента: Способ лечения варикоцеле Заявка N 2022128909/14(063415). Формула изобретения: Способ лечения варикоцеле путём лапароскопического прерывания кровотока в патологически расширенной внутренней семенной вене с использованием её лигирования, клипирования и пересечения, отличающийся тем, что дополнительно исключают кровоток в коллатералях внутренней семенной вены, выявленный с использованием интраоперационной допплерографии.

Личное участие автора

Автором был разработан дизайн исследования, проведен анализ опубликованных по теме диссертации научных работ в отечественной и зарубежной литературе, собран клинический материал, освоена методика выполнения операции Мармара и лапароскопической варикоцелэктомии с интраоперационной допплерографией и без ее применения. Автор самостоятельно выполнил 157 хирургических операций по поводу варикоцеле (34 лапароскопических варикоцелэктомий; 40 операций Мармара; 34 лапароскопических варикоцелэктомий с интраоперационной допплерографией; 46 операций Мармара с интраоперационной допплерографией). Полученные в ходе исследования результаты были проанализированы с использованием современных методов статистического анализа и опубликованы в российских научных журналах, входящих в перечень ВАК, а также были представлены на ведущих отечественных и зарубежных научных конгрессах и конференциях.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа представлена на 111 страницах печатного текста, иллюстрирована 15 рисунками и 17 таблицами. Работа состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, методы обследования и лечения больных, 2 главы собственных результатов), обсуждения результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы, насчитывающего 197 источников, из них 45 - отечественных, 152 - зарубежных.

Глава

ВАРИКОЦЕЛЕ КАК ФАКТОР МУЖСКОГО БЕСПЛОДИЯ И СПОСОБЫ ЕГО ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая значимость применения интраоперационной допплерографии при хирургическом лечении варикоцеле»

1.1 Актуальность проблемы

Состояние расширенных вен семенного канатика, названное впоследствии варикоцеле, было известно медицине приблизительно 2000 лет назад [105]. Наиболее ранние упоминания о варикоцеле относятся к I веку нашей эры, где Cornelius Celsus (25 до н.э. - 50 н.э.) в своих работах связывал расширение сосудов мошонки и атрофию яичка [100]. В серии своих книг, часть из которых была посвящена медицине (De Medicina), Celsus отдает заслугу грекам, впервые описавшим варикоцеле, а также делится своими наблюдениями о том, как «раздутые вены переплетают яичко, из-за чего последнее опускается ниже, становится меньше, чем второе, и питание его нарушается» [113, 185].

В «De Medicina VII» было описано три вида вмешательства: для мошоночного (поверхностного) варикоцеле хирург должен был использовать прижигание расширенных вен, стараясь не задеть соседние структуры и ткани; в более тяжелых случаях следовало лигировать расширенные сосуды; а если «varix» поражал глубокие вены яичка, то рекомендовалось удаление такой гонады, потому что она считалась полностью бесполезной [166].

Первые публикации о благоприятном влиянии операций при варикоцеле на мужскую репродуктивную систему относятся к концу XIX - началу XX столетия [30].

Варикоцеле - расширение вен лозовидного сплетения в пределах семенного канатика [26].

Международная классификация болезней 10 пересмотра относит варикоцеле к классу варикозного расширения вен нижних конечностей, что имеет шифр 186.1, таким образом отождествляя варикоцеле с варикозной болезнью [22].

В настоящее время интерес к данной проблеме не только не ослабевает, но и неуклонно возрастает в связи с ее социальной значимостью. Это обусловлено широкой распространенностью заболевания среди мужчин молодого (трудоспособного) возраста и его влиянием на сперматогенез, что, как следствие, становится причиной мужского бесплодия [165]. На сегодняшний день бесплодие является глобальной проблемой, затрагивающей около 15% супружеских пар в мире. Каждая восьмая пара репродуктивного возраста сталкивается с данной проблемой при планировании первого ребенка [23, 92, 97, 119].

Согласно статистическим данным, на долю мужского фактора инфертильности приходится около 50% случаев бесплодия в браке, из них в 2030% - мужское бесплодие сочетается с женским [8, 23, 43, 119, 186].

В недавно проведенном систематическом обзоре на основании 16 исследований было показано, что мужской фактор являлся одной из причин бесплодия в 50% случаев в странах Европы, в 60-70% - в странах Ближнего Востока и в 43, 40 и 37% - в странах Африки, Азии и Австралии, соответственно [50]. По данным большого числа авторов, за последние годы было отмечено значительное снижение качества эякулята у мужчин [28, 98].

Варикоцеле представляет собой наиболее распространенную корригируемую причину мужского бесплодия, встречаясь у 19-41% мужчин с первичным, и у 4581% мужчин с вторичным бесплодием, а также у 30-45% мужчин с патозооспермией [85, 144, 163, 177].

Варикоцеле обычно диагностируют в возрасте от 15 до 25 лет, и чаще выявляют слева - в 78-93% случаев; двустороннее варикоцеле встречается у 2-20%, и правостороннее - у 1-7% [157].

Так, в среднем, распространенность варикоцеле среди взрослых мужчин составляет 11% случаев [46, 99].

Как показали исследования, с возрастом, распространенность варикоцеле у мужчин увеличивается на 10% в течение каждого десятилетия жизни, достигая 75% к восьмидесятилетнему возрасту [111].

У мужчин в возрастных группах 50-79 лет варикоцеле было выявлено в 4277,3% случаев [14, 146].

По-видимому, существует значительная задержка в обращении самих мужчин к урологу для обследования на предмет возможного выявления у них варикоцеле. У 18% мужчин, обратившихся в один академический центр после выполнения различных дорогостоящих процедур ВРТ, были определены показания к варикоцелэктомии [103].

Наряду с пациентами, предъявляющими ряд жалоб на боли в области мошонки, ощущение тяжести, дискомфорта в связи с наличием варикоцеле, существует большая группа мужчин с бессимптомным течением болезни, сопровождающимся расширением вен гроздьевидного сплетения семенного канатика. В ряде случаев единственным проявлением данного заболевания является наличие патозооспермии, из-за которой у жен пациентов с варикоцеле не наступает беременность [3-5].

Новые данные позволяют предположить, что варикоцелэктомия не только приводит к улучшению параметров спермограммы, снижает степень фрагментации ДНК сперматозоидов, но и увеличивает частоту спонтанных беременностей и беременностей после процедур ВРТ [67, 187].

1.2 Этиология и патогенез варикоцеле

Начало развития варикоцеле, как правило, совпадает с периодом полового созревания, когда ускоряется линейный рост тела и интенсифицируется кровоснабжение яичек, которые увеличиваются в объеме и становятся функционально активными. С точки зрения эволюционной биологии, варикоцеле

может являться результатом несоответствия между переходом человека к прямохождению и оставшейся неизменной ангиоархитектоникой органов мошонки. Определенную роль в развитии варикоцеле могут играть генетические факторы, в частности те, которые связаны с наличием признаков дисплазии соединительной ткани [189].

Теории патогенеза варикозной болезни, которая бы объясняла все особенности возникновения и течения этого заболевания, не существует. Известен целый ряд патогенетически значимых факторов в развитии данного заболевания [6].

При этом их приоритетность и значение оцениваются неоднозначно [2]. Считают, что дилатация вен и венозный рефлюкс при первичном (идиопатическом) варикоцеле происходят из-за нескольких причин. Во-первых, левая семенная вена впадает в почечную вену или надпочечниковую вену под прямым углом. Наряду с этим, левая семенная вена имеет более длинный общий ствол и большие различия в внутрисосудистом давлении, чем можно объяснить преобладание частоты встречаемости левостороннего варикоцеле [69].

Некоторые исследователи рассматривают варикозную болезнь как наследственное, то есть генетически обусловленное заболевание [115], считая причиной венозной трансформации слабость мышечных и эластических волокон сосудистой стенки [7], что, в свою очередь, приводит к изменению формы и консистенции внутренней яичковой вены [27]. Другая теория - «клапанной недостаточности», которая основана на том, что к развитию варикозной болезни приводит отсутствие или недоразвитие венозных клапанов [125].

Также существует мнение о негативной роли лимфоидной инфильтрации стенок вен [60]. В то же время, несмотря на расхождение в оценке механизмов развития варикозной болезни нижних конечностей, большинство исследователей склоняются к полиэтиологической теории данного заболевания [11]. При этом значению патологического вено-венозного рефлюкса и венозной гипертензии, приводящих к затруднению венозного оттока и способствующих варикозной трансформации венозной стенки, придается наибольшее значение [37].

Широкая распространенность варикоцеле в подростковом возрасте дала повод для возникновения гипотезы кратковременного увеличения артериального кровотока к тканям яичка, превышающего венозную емкость гроздьевидного сплетения (ГС), что приводит к расширению вен и развитию варикоцеле [180]. Более того, некоторые авторы продемонстрировали, что у пациентов с варикоцеле концентрация оксида азота (вазодилататор) в венах ГС была значительно выше [108].

Данные гистологического исследования указывают на то, что при варикозном расширении выявляется неоднородность повреждения стенки вены: гипертрофические сегменты могут чередоваться с более тонкими атрофическими сегментами с меньшим количеством гладкомышечных клеток и снижением внеклеточного матрикса [41, 42].

Несмотря на множество теорий развития варикоцеле, всех их объединяет один патогенетический механизм - рефлюкс крови по первично или вторично варикозно-расширенным яичковым венам. Поэтому основная задача при оперативном лечении пациентов с варикоцеле - устранение гемодинамических нарушений [20, 24, 34].

1.3 Симптоматика и клиническое течение варикоцеле

Доказано, что варикоцеле является прогрессирующим заболеванием, а не статическим повреждением, а это означает, что болезнь не исчезнет сама по себе, то есть не происходит самостоятельной регрессии варикоцеле [67, 143].

У некоторых мужчин при наличии варикоцеле могут иметь место жалобы на дискомфорт в области мошонки. Однако в большинстве случаев варикоцеле протекает бессимптомно. У взрослых мужчин варикоцеле часто диагностируют во время обследования по поводу бесплодия, в то время как в подростковом возрасте его обычно обнаруживают случайно при плановом медицинском осмотре [123].

Только 2-10% мужчин с варикоцеле предъявляют жалобы на боли, локализующиеся в основном в области мошонки или в паховой области, которые могут усиливаться при физической нагрузке или половом акте [142].

1.4. Классификация варикоцеле

Существует большое количество систем классификаций варикоцеле, но рассматривать их все в рамках клинических рекомендаций не представляется целесообразным.

Различают первичное и симптоматическое варикоцеле. Под симптоматическим варикоцеле понимают расширение вен мошонки, являющееся симптомом новообразования забрюшинного пространства, которое вызывает повышение давления в венозной системе из-за сдавления вен извне или наличия в их просвете опухолевого тромба. Симптоматическое варикоцеле встречается с обеих сторон в равных долях, возникает в нетипичном возрасте и не зависит от положения тела пациента [78, 144].

Обнаруженное симптоматическое варикоцеле требует дообследования пациента с целью исключения или подтверждения распространенного онкологического процесса - рака почки. Крайне редко симптоматическое варикоцеле является следствием болезни Ормонда (ретроперитонеальный фиброз).

Для оценки степени тяжести первичного варикоцеле в урологической практике в большинстве случаев используют одну из трех классификаций:

1) классификация Всемирной Организации Здравоохранения (2000);

2) классификация Н.А. Лопаткина (1981); 3) классификация L. Dubin и R. Amelar (1978) [18, 19, 68, 106].

Согласно классификации Всемирной Организации Здравоохранения, выделяют:

1. Субклиническая форма, когда вены семенного канатика не пальпируются, нет видимых изменений мошонки в покое и при пробе Вальсальвы, но они выявляются специальными методами исследования (ультразвуковое исследование в режиме допплера).

2. I степень: варикозно-расширенные вены пальпируются только при пробе Вальсальвы.

3. II степень: варикозно-расширенные вены пальпируются в покое, видимого расширения вен семенного канатика нет.

4. III степень: расширение вен определяется и визуально, и пальпаторно

[106].

Согласно классификации Н.А. Лопаткина, которую чаще всего применяют в России, учитывается степень выраженности варикоцеле и изменения трофики яичка. Выделяют:

I степень - варикозные вены выявляются только пальпаторно при натуживании больного в вертикальном положении тела;

II степень - визуально определяются расширенные вены, размеры и консистенция яичка не изменены;

III степень - выраженная дилатация вен гроздевидного сплетения, уменьшение яичка и изменение его консистенции.

Классификация L. Dubin и R.Amelar (ее чаще всего применяют за рубежом) подразумевает выделение трех степеней варикоцеле:

I степень - варикозные вены определяются только при проведении нагрузочной пробы Вальсальвы;

II степень - вены не видны при внешнем осмотре мошонки, но пальпируются без проведения нагрузочной пробы;

III степень - варикозные вены определяются при визуальном осмотре.

Существует также и несколько других классификаций варикоцеле, однако

они принципиально не отличаются друг от друга [68, 94].

Особое место занимает ультрасонографическая классификация. Это связано с тем, что субклиническое варикоцеле (иногда его условно обозначают как

варикоцеле нулевой степени) можно обнаружить только с помощью УЗИ. Одной из наиболее широко применяемых и заслуживающих внимания является итальянская классификация, предложенная L.M. SartescЫ et а1., согласно которой выделяют 5 степеней варикоцеле:

I степень - при пробе Вальсальвы фиксируется рефлюкс в сосудах семенного канатика, хотя варикозное расширение вен мошонки не обнаруживается;

II степень - небольшое варикозное расширение сосудов, достигающих верхнего полюса яичка. Рефлюкс в них фиксируется только при пробе Вальсальвы;

III степень - при ультразвуковом исследовании в положении стоя обнаруживаются расширенные вены, достигающие нижнего полюса яичка. Рефлюкс фиксируется только при пробе Вальсальвы;

IV степень - расширение вен определяется даже в положении лежа, однако дилатация усиливается при переходе в ортостаз. Часто отмечается гипотрофия яичка;

V степень - расширение вен определяется даже в положении лежа, рефлюкс наблюдается даже в состоянии покоя и не усиливается при пробе Вальсальвы [121].

Ценность данной классификации обусловлена тем, что она позволяет врачу ультразвуковой диагностики задокументировать наблюдаемые изменения и передать эту информацию профильному специалисту-урологу.

1.5 Патофизилогические механизмы негативного влияния варикоцеле на сперматогенез и фрагментацию ДНК сперматозоидов

Многочисленные ранее выполненные исследования показали, что окислительный стресс спермы и связанное с ним повреждение ДНК сперматозоидов являются основными причинами мужского бесплодия, обусловленного варикозным расширением вен семенного канатика. Степень возникающих нарушений сперматогенеза зависит, в том числе, от длительности болезни [67, 143].

Активные формы кислорода (АФК), образующиеся в результате окислительного стресса, считают важным патогенным фактором, оказывающим влияние на сперматогенез на протяжении всего периода возникновения и прогресирования варикоцеле. Известно, что семенники реагируют на тепловой стресс, гипоксию и воспаление выработкой избыточного количества АФК, высокий уровень которых может привести к бесплодию не только из-за перекисного окисления липидов или повреждения структуры ДНК сперматозоидов, но и из-за инактивации ферментов и белков, участвующих в сперматогенезе [153].

1.5.1 Роль окислительного повреждения ДНК сперматозоидов и его влияние на сперматогенез у больных варикоцеле

Фрагментация ДНК сперматозоидов, характеризующаяся одно- и двухцепочечными разрывами молекулы ДНК, часто связана со снижением содержания в хромосомах специальных транспортных белков - протаминов, которые защищают ДНК от внешних повреждений. Известно, что разрывы молекулы ДНК могут возникать в ходе сперматогенеза вследствие дефектов ремоделинга хроматина; при аномальном действии энзимов, необходимых для временного ослабления силы закручивания хроматина в течение созревания сперматид (нуклеазы и топоизомеразы II); при нарушении процессов апоптоза в семяпродуцирующем эпителии; из-за окислительных процессов [12, 62, 88. 89].

Факторами, приводящими к повреждению ДНК в результате оксидативного стресса, считают: перекрут яичка, неправильный образ жизни (избыточный вес, курение, перегревание, тяжелые физические нагрузки), нехватку естественных антиоксидантов, инфекционно-воспалительные процессы репродуктивного тракта, варикоцеле, сахарный диабет, влияние репротоксикантов (хлорорганические соединения, пестициды) и др. [9, 38, 48, 50, 128].

Хроматин (комплекс ДНК с белками) сперматозоидов организован отличным от соматических клеток образом. ДНК сперматозоидов высоко конденсирована с помощью особых негистоновых белков - протаминов. Такая упаковка плотнее, чем упаковка ДНК в метафазных хромосомах, и образуется при формировании сперматозоидов на этапе спермиогенеза, который является завершающей стадией сперматогенеза. После завершения процессов компактизации полового хроматина большая часть ДНК сперматозоидов становится ассоциированной с протаминами, только 5-15% остается связанной с гистонами. Предполагают, что эти участки после оплодотворения первыми становятся местами транскрипции и нужны для активации всего мужского генома. Но из-за того, что в этих участках ДНК остаются незащищенными протаминами, они особенно чувствительны к действию повреждающих факторов [12, 25, 62, 88, 129, 148].

Целостность структуры ДНК сперматозоидов необходима для рождения здорового потомства, а дисбаланс между избыточной выработкой активных форм кислорода (АФК) и недостаточной антиоксидантной защитой приводит к изменениям в ядерной и митохондриальной ДНК сперматозоидов, что способствует снижению фертильности мужчин с варикоцеле. Чрезмерный окислительный стресс может влиять на длину теломер сперматозоидов и целостность структуры ДНК сперматозоидов; укорочение длины теломер в сперматозоидах и лейкоцитах может объяснить увеличение количества фрагментов ДНК сперматозоидов [114, 150].

1.5.2 Роль окислительного повреждения белка при варикоцеле

Белки являются основными мишенями для свободных радикалов и других окислителей как во внутриклеточной, так и во внеклеточной среде. Основными эффектами влияния АФК на белки являются модификация аминокислотных остатков, расщепление пептидных связей, структурные, конформационные

изменения и перекрестная полимеризация белков [124]. Основными местами атаки свободных радикалов являются ароматические или гетероциклические кольца аминокислотных остатков, что приводит к окислению или разрыву колец с образованием различных продуктов окисления, которые могут вызывать различные повреждения белковых компонентов клеток, приводя к денатурации, неправильной укладке, агрегации и апоптозу [53]. Из-за присутствия множества белков в биологических системах и возможной гидролитической репарации протеасом фрагменты, образующиеся при разрыве основной цепи, вряд ли можно использовать в качестве маркеров окислительного повреждения белков. Молекулярные пути, связанные с функцией митохондрий, удалением свободных радикалов и посттрансляционными модификациями, были дефектными в сперматозоидах при одностороннем варикоцеле [79]. Окислительный стресс может влиять на связывающий эпидермальный эпителий белок 70-1 и функцию эпидермиса у крыс с моделью варикоцеле [141]. Увеличение АФК может привести к изменениям фосфорилирования, ацетилирования и модификации убиквитина сперматозоидов, что может привести к нарушению сперматогенеза или функции сперматозоидов. Повреждение протеасомного комплекса может привести к накоплению белков с неправильной укладкой, которые усугубляют повреждение ДНК сперматозоидов и апоптоз у пациентов с двусторонним варикоцеле [137].

1.5.3 Роль перекисного окисления липидов при варикоцеле

Сперматозоиды особенно уязвимы к повреждению АФК из-за того, что их плазматические мембраны заполнены полиненасыщенными жирными кислотами с множественными двойными связями. Полиненасыщенные жирные кислоты подвергаются начальной электрофильной атаке АФК, что в конечном итоге приводит к образованию малонового диальдегида [54].

Индукция каскадов перекисного окисления липидов является результатом снижения функции сперматозоидов, вызванного превышением уровня АФК в сперме. Обширное перекисное окисление липидов изменяет накопление, структуру и динамику липидных мембран, избыточное накопление малонового диальдегида вследствие перекисного оксиления липидов реагирует с аминосоединениями, такими как белок, нуклеиновая кислота и церебральный фосфолипин, сшивая их [96].

1.5.4 Гипоксия и окислительный стресс у больных варикоцеле

Гипоксия является одним из важнейших факторов мужского бесплодия, обусловленного варикоцеле [102]. В условиях гипоксии митохондрии будут продуцировать большое количество АФК, а избыток АФК будет стимулировать прогрессирование окислительного стресса. У пациентов с варикоцеле гипоксия может снижать парциальное давление кислорода в тканях яичка и вызывать нарушение обмена веществ [61]. При возникновении гипоксии в микроокружении семенников изменялась экспрессия ряда факторов, связанных с гипоксией, и родственных генов, что вновь оказывало влияние на микроокружение семенников. Фактор, индуцирующий гипоксию-1 (НШ-1) является специфическим фактором, продуцируемым при тканевой гипоксии, экспрессируется в зародышевых клетках и связывается с фактором роста эндотелия сосудов, играет ведущую роль в смягчении повреждений, вызванных тканевой гипоксией. Экспериментальные исследования показали, что гипоксия может повышать экспрессию НШ-1а в семенниках крыс с варикоцеле, при этом значительно повышается апоптоз сперматогенных клеток [101]. Воспаление может быть связано с несколькими типами нарушений репродуктивной функции, такими как азооспермия, и может приводить к бесплодию [145]. Доказано, что варикоцеле является хроническим воспалительным заболеванием сосудов, которое может привести к местной

хронической воспалительной реакции. Окислительный стресс приводит к повреждению биомолекул и заставляет организм производить эндогенные молекулярные паттерны, связанные с повреждением тканей яичка, что, в свою очередь, проявляется высвобождением провоспалительных цитокинов у пациентов с варикоцеле. Увеличение провоспалительных факторов у больных варикоцеле приводит к уменьшению скелетного белка, секретируемого поддерживающими клетками. Это повышает проницаемость гематотестикулярного барьера и, в конечном счете, разрушает иммунную изоляцию тканей яичка. Репарация сперматозоидов приводит к их агглютинации, тем самым снижая подвижность сперматозоидов [109].

В сперме пациентов с варикоцеле концентрация антител к сперматозоидам увеличивается, а подвижность сперматозоидов значительно снижается. Продукты нейтрофилов могут быть потенциальными диагностическими биомаркерами и терапевтическими мишенями при бесплодии, вызванном варикоцеле [194].

1.6 Роль фрагментации ДНК сперматозоидов в патогенезе секреторного мужского бесплодия и первичного невынашивания беременности в семейной паре

В настоящее время фрагментация ДНК сперматозоидов стала важным предиктором репродуктивных результатов. Варикоцелэктомию выполняют для снижения повышенной фрагментации ДНК сперматозоидов [70, 84, 120].

В двух недавних метаанализах определяли величину снижения степени ФДНКС после варикоцелэктомии - на 7,23% и на 6,14%, соответственно [70, 161]. Согласно недавним исследованиям, установленный факт снижения фрагментации ДНК сперматозоидов после хирургической коррекции варикоцеле должен побудить к изменению текущих рекомендаций по лечению варикоцеле у бесплодных пар [63, 161, 167, 190, 195].

Целостность, устойчивость и структура полового хроматина сперматозоидов являются важными факторами, оказывающими влияние на фертильный потенциал мужских гамет и их возможность поддерживать нормальное развитие эмбриона. Целостность ДНК сперматозоидов необходима для правильной передачи генетической информации. Среди различных нарушений ДНК, которые могут присутствовать в мужских гаметах, ДНК-фрагментация является самой распространенной, особенно у инфертильных мужчин. Степень и фрагментация полового хроматина варьирует между индивидуумами, но увеличивается с возрастом [9, 25, 33, 44, 62, 128].

Оказалось, что даже в хорошо подвижных и морфологически нормальных при обычной микроскопии сперматозоидах может возникать фрагментированная ДНК. Этот факт крайне важен, поскольку даже у субфертильных пациентов с пограничными и нормальными показателями спермограммы патологическую ФДНКС определяли в 25% случаев [33, 39, 62, 128].

ФДНКС оказывает влияние на ранние этапы эмбрионального развития, особенно на формирование бластоцисты, что определяет частоту наступления беременности в протоколах ВРТ - ЭКО/intracytoplasmic sperm injection (ICSI). Сперматозоиды, даже со значительным уровнем повреждений ДНК, могут сохранять способность к оплодотворению ооцита, но в дальнейшем эмбриональное развитие может быть блокировано при формировании бластоцист и имплантации [9, 13, 32, 38, 62, 88].

Группой иранских ученых исследовалось влияние фрагментации ДНК сперматозоидов на первичное невынашивание беременности. В I группу были включены 30 пар с первичным невынашиванием беременности, во II (контроль) -30 фертильных пар. В I группе уровень фрагментации ДНК сперматозоидов составил 43,3%, что достоверно превышало таковой в группе контроля - 16,7% (p=0,024). Сперма мужчин в парах с первичным невынашиванием беременности характеризовалась более высоким уровнем фрагментации ДНК, по сравнению с контролем, что указывает на возможную связь между идиопатическими репродуктивными потерями и фрагментацией ДНК сперматозоидов [168].

При анализе 2969 супружеских пар, в основу которого были положены результаты 16 когортных и 14 проспективных исследований пар, Robinson et al. (2012) продемонстрировали, что фрагментация ДНК сперматозоидов увеличивает риск невынашивания беременности после ICSI. Риск возникновения неразвивающейся беременности после ЭКО/ICSI у больных с высокой степенью фрагментации ДНК сперматозоидов составил 2,16 (1,54-3,03; р<0,00001) [178].

Во многих исследованиях выявлена прямая корреляция частоты наступления беременности при выполнении процедур ВРТ со степенью повреждения ДНК сперматозоидов [31, 33, 45, 48, 129, 170].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ланков Владислав Анатольевич, 2025 год

- 276 с.

38. Фрагментация ДНК сперматозоидов: клиническая значимость, причины, методы оценки и коррекции / С.Ю. Боровец, В.А. Егорова, А.М. Гзгзян [и др.] // Урологические ведомости. - 2020. - Т. 10, № 2. - C. 173-180.

39. Фрагментация ДНК сперматозоидов: связь с параметрами сперматогенеза у молодых мужчин / Л.В. Осадчук, Д.А. Татару, Н.Н. Кузнецова [и др.] // Урология. - 2016. - № 6. - С. 118-123.

40. Хайрутдинов, К.Н. Мужское бесплодие - проблема XXI века / К.Н. Хайрутдинов, М.Э. Ситдыкова, А.Ю. Зубков // Практическая медицина.

- 2018. - № 6. - С. 185-189.

41. Цуканов, А.Ю. Варикоцеле как проявление синдрома дисплазии соединительной ткани / А.Ю. Цуканов, С.П. Семикина, Р.Ф. Мустафаев // Урологические ведомости. - 2019. - Т. 9, № 2. - С. 11-16.

42. Цуканов, Ю.Т. Варикозная болезнь вен нижних конечностей как следствие дисплазии соединительной ткани / Ю.Т. Цуканов, А.Ю. Цуканов // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2004. - Т. 10, № 2. - С. 84-85.

43. Черных, В.Б. Мужское бесплодие: взгляд генетика на актуальную проблему / В.Б. Черных, О.А. Соловова // Consilium Medicum. - 2019. - Т. 21, № 7. - С. 1924.

44. Черных, В.Б. Новые молекулярные технологии в диагностике генетических причин мужского бесплодия / В.Б. Черных, Т.А. Яманди, Н.Ю. Сафина // Андрология и генитальная хирургия. - 2017. - Т. 18, № 1. - С. 10-22.

45. Эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий в зависимости от характера изменений спермограммы / С.И. Гамидов, Р.И. Овчинников, А.Ю. Попова [и др.] // Андрология и генитальная хирургия.

- 2018. - Т. 9, № 2. - С. 82-87.

46. A Doppler-based study on the prevalence of varicocele in German children and adolescents / D. Pfeiffer, J. Berger, C. Schoop, R. Tauber // Andrologia. - 2006. -Vol. 38, № 1. - P. 13-19. - doi: 10.1111/j.1439-0272.2006.00680.x.

47. A review of varicocele repair for pain / R.C. Owen, B.J. McCormick, B.D. Figler, R.M. Coward // Transl. Androl. Urol. - 2017. - Vol. 6, № S1. - P. S20-S29. -doi: 10.21037/tau.2017.03.36.

48. A systematic review and meta-analysis of clinical trials implementing aromatase inhibitors to treat male infertility / F. Del Giudice, G.M. Busetto, E. De Berardinis [et al.] // Asian J. Androl. - 2020. - Vol. 22, № 4. - P. 360-367. -doi: 10.4103/aja.aja_101_19.

49. A systematic review and meta-analysis to determine the effect of sperm DNA damage on in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection outcome / L. Simon, A. Zini, A. Dyachenko [et al.] // Asian J. Androl. - 2017. - Vol. 19, № 1. - P. 80-90. - doi: 10.4103/1008-682X.182822.

50. A unique view on male infertility around the globe / A. Agarwal, A. Mulgund, A. Hamada [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2015. - № 1. - P. 37. -doi: 10.1186/s12958-015-0032-1.

51. Abdel-Maguid, A.F. Microsurgical and nonmagnified subinguinal varicocelectomy for infertile men: a comparative study / A.F. Abdel-Maguid, I. Othman // Fertil Steril. - 2010. - Vol. 94, № 7. - P. 2600-2603. - doi: 10.1016/ j .fertnstert.2010.03.063.

52. Adolescent varicocele repair: long-term results and comparison of surgical techniques according to optical magnification use in 100 cases at a single university hospital / S. Cayan, D. Acar, S. Ulger, E. Akbay // J. Urol. - 2005. - Vol. 174. - P. 2003. - doi: 10.1097/01.ju.0000176488.44895.7b.

53. Agarwal, A. Insight into Oxidative Stress in Varicocele-Associated Male Infertility / A. Agarwal, A. Hamada, S.C. Esteves // Nat. Rev. Urol. - 2012. - Vol. 9, № 12. -P. 678-690. - doi: 10.1038/nrurol.2012.197.

54. Aitken, R.J. Reactive Oxygen Species as Mediators of Sperm Capacitation and Pathological Damage / R.J. Aitken // Mol. Reprod. Dev. - 2017. - Vol. 84. -P. 1039-1052. - doi: 10.1002/mrd.22871.

55. Anatomic mapping of the internal spermatic vein via subinguinal varicocelectomy with intraoperative vascular Doppler ultrasound / Y.-C. Juho, S.-T. Wu, C.-C. Kao [et al.] // J. Chin. Med. Assoc. - 2019. - Vol. 82, № 2. - P. 115-119. -doi: 10.1097/JCMA.0000000000000012.

56. Androutsos, G. Urology in the work De re medica of Aulus-Cornelius Celsus (1stc. A.D.) / G. Androutsos // Prog. Urol. - 2005. - Vol. 15. - P. 344-352. -doi: 10.5336/urology.2017-58721.

57. Antegrade scrotal sclerotherapy of internal spermatic veins for varicocele treatment: technique, complications, and results / A. Crestani, G. Giannarini, M. Calandriello [et al.] // Asian journal of andrology. - 2016. - Vol. 18, № 2. - P. 292-295. - doi: 10.4103/1008-682X.171658.

58. Application of Doppler technology as an aid in identifying vascular structures during laparoscopy / M. Neff, B. Cantor, J. Koren [et al.] // JSLS: Journal of the Society of Laparoendoscopic Surgeons. - 2004. - Vol. 8, № 3. - P. 259.

59. Assistance of intraoperative microvascular Doppler in the surgical obliteration of spinal dural arteriovenous fistula: cases description and technical considerations / D.G. Iacopino, A. Conti, M. Giusa [et al.] // Acta neurochirurgica. - 2003. -Vol. 145. - P. 133-137. - doi: 10.1007/s00701-002-1039-x.

60. Aunapuu, M. Histopathological changes and expression of adhesion molecules and laminin in varicose veins / M. Aunapuu, A. Arend // Vasa. - 2005. -Vol. 34, № 3. -P. 170-175. - doi: 10.1024/0301-1526.34.3.170.

61. Azoospermia and Maturation Arrest: Malfunction of Valves in Erect Poster of Humans Leads to Hypoxia in Sperm Production Site / Y. Gat, M. Gornish, J. Chakraborty [et al.] // Andrologia - 2010. - Vol. 42. - P. 389-394. -doi: 10.1111/j.1439-0272.2010.01083.

62. Bach, P.V. Sperm DNA damage and its role in IVF and ICSI / P.V. Bach, P.N. Schlegel // Basic Clin. Androl. - 2016. - Vol. 26. - P.15. - doi: 10.1186/ s12610-016-0043-6.

63. Beneficial effect of microsurgical varicocelectomy on human sperm DNA integrity / A. Zini, A. Blumenfeld, J. Libman, J. Willis // Human reproduction (Oxford, England). - 2005. - Vol. 20, № 4. - P. 1018-1021. - doi: 10.1093/ humrep/deh7.

64. Best practice policies for male infertility / J.P. Jarow, I.D. Sharlip, A.M. Belker [et al.] // J. Urol. - 2002. - Vol. 167, № 5. - P. 2138-2144.

65. Çayan, S. Treatment of palpable varicocele in infertile men: a meta-analysis to define the best technique / S. Çayan, S. Shavakhabov, A. Kadioglu // Journal of andrology. - 2009. - Vol. 30, № 1. - P. 33-40. - doi: 10.2164/ jandrol.108.005967.

66. Cho, C.-L. Indications and outcomes of varicocele repair / C.-L. Cho, S.C. Esteves, A. Agarwal // Panminerva medica. - 2019. - Vol. 61. - P. 152-163. -doi:10.23736/S0031-0808.18.03528-0.

67. Cho, C.L. Novel insights into the pathophysiology of varicocele and its association with reactive oxygen species and sperm DNA fragmentation / C.L. Cho, S.C. Esteves, A. Agarwal // Asian J. Androl. - 2016. - Vol. 18, № 2. - P. 186-193. - doi: 10.4103/1008-682X.170441.

68. Classification and pitfalls / M. Bertolotto, V. Cantisani, F.M. Drudi [et al] // Andrology. - 2021. - Vol. 9, № 5. - P. 1322-1330. - doi: 10.1111/andr. 13053.

69. Clavijo, R.I. Varicoceles: prevalence and pathogenesis in adult men / R.I. Clavijo, R. Carrasquillo, R. Ramasamy // Fertil. Steril. - 2017. - Vol. 108, № 3. - P. 364369. - doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.06.036.

70. Clinical implications of sperm DNA damage in IVF and ICSI: updated systematic review and meta-analysis / J. Ribas-Maynou, M. Yeste, N. Becerra-Tomás [et al.] // Biological Revies. - 2021. - Vol. 96, № 4. - P. 1284-1300. - doi: 10.1111/ brv.12700.

71. Clinical outcome of microsurgical subinguinal varicocelectomy in infertile men / A. Jungwirth, C. Gogus, G. Hauser [et al.] // Andrologia. - 2001. - Vol. 33, № 2. - P. 71-74. - doi: 10.1046/j.1439-0272.2001.00407.x.

72. Comparison of outcomes of different varicocelectomy techniques: open inguinal, laparoscopic, and subinguinal microscopic varicocelectomy: a randomized clinicaltrial / A.M. Al-Kandari, H. Shabaan, H.M. Ibrahim [et al.] // Urology. - 2007.

- Vol. 69. - P. 417. - doi: 10.1016/j.urology.2007.01.057.

73. Comparison of results and complications of high ligation surgery and microsurgical high inguinal varicoceletomy in the treatment of varicocele / S. Cayan, T.C. Kadioglu, A. Tefekli [et al.] // Urology. - 2000. - Vol. 55. - P. 750. - doi: 10.1016/s0090-4295(99)00603-2.

74. Comparison of the efficacy and safety of microscopic and laparoscopic surgery for varicocele / Z. Li, S. Hu, R. Zhou, J. Wang // World J. Urol. - 2022. - Vol. 40, № 1.

- P. 299-300. - doi: 10.1007/s00345-020-03516-1.

75. Comparison of the results and complications of retroperitoneal, microsurgical subinguinal, and high inguinal approaches in the treatment of varicoceles / K. Shiraishi, S. Oka, H. Ito, H. Matsuyama // J. Androl. - 2012. - Vol. 33, № 6. - P. 1387-1393. - doi: 10.2164/jandrol.112.016444.

76. Comparison of two different microsurgical methods in the treatment of varicocele / I. Orhan, R. Onur, A. Semercioz [et al.] // Arch. Androl. - 2005. - Vol. 51, № 3. -P. 213-220. - doi: 10.1080/01485010590919648.

77. Consensus and diversity in the management of varicocele for male infertility: results of a global practice survey and comparison with guidelines and recommendations / R. Shah, A. Agarwal, P. Kavoussi [et al.] // The World Journal of Men's Health. -2023. - Vol. 41, № 1. - P. 164-197. - doi: 10.5534/ wjmh.220048.

78. Diagnosis of subclinical varicocele in infertility / R.L. Gonda Jr, J.J. Karo, R.A. Forte, K.T. O'Donnell // American journal of roentgenology. - 1987. -Vol. 148, № 1. - P. 71-75. - doi: 10.2214/ajr.148.1.71.

79. Differential Proteomic Profiling of Spermatozoal Proteins of Infertile Men with Unilateral or Bilateral Varicocele / A. Agarwal, R. Sharma, D. Durairajanayagam [et al.] // Urology. - 2015. - Vol. 85. - P. 580-588. - doi: 10.1016/ j.urology.2014.11.030

80. Does Varicocele Repair Improve Conventional Semen Parameters? A Meta-Analytic Study of Before-After Data / R. Cannarella, R. Shah, T.A.A. Hamoda [et al.] // The world journal of men's health. - 2024. - Vol. 42. - P. 92-132. -doi: 10.5534/wjmh.230034.

81. Does varicocele repair improve male infertility? An evidence-based perspective from a randomized, controlled trial / T. Abdel-Meguid, A. Al-Sayyad, A. Tayib, H.M. Farsi // European urology. - 2011. - Vol. 59, № 3. - P. 455-461. - doi: 10.1016/j.eururo.2010.12.008.

82. EAU Guidelines. Sexual and Reproductive Health / A. Salonia, C. Bettocchi, J. Carvalho [et al.] // Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam -2020. - URL: https://d56bochluxqnz.cloudfront.net/documents/EAU-Guidelines-on-Sexual-and-Reproductive-Health-2020.pdf.

83. Effects of varicocelectomy on sperm DNA fragmentation, mitochondrial function, chromatin condensation, and apoptosis / S. La Vignera, R. Condorelli, E. Vicari [et al.] // Journal of andrology. - 2012. - Vol. 33. - P. 389-396. -doi: 10.2164/jandrol. 111.013433.

84. Efficacy of varicocelectomy for sperm DNA integrity improvement: A metaanalysis / D. Qiu, Q. Shi, L. Pan [et al.] // Andrologia. - 2021. - Vol. 53, № 1. -P. e13885. - doi: 10.1111/and.13885.

85. Efficacy of Varicocelectomy in Improving Semen Parameters: New Meta-analytical Approach / A. Agarwal, F. Deepinder, M. Cocuzza [et al.] // Urology - 2007. - Vol. 70, № 3. - P. 532-538. - doi: 10.1016/j.urology. 2007.04.011.

86. Elzanaty, S. Varicocele repair in non-obstructive azoospermic men: Diagnostic value of testicular biopsy - a meta-analysis / S. Elzanaty // Scandinavian Journal of Urology. - 2014. - Vol. 48, № 6. - P. 494498. - doi: 10.3109/ 21681805.2014.932839.

87. Enquist, E. Laparoscopic versus subinguinal varicocelectomy: a comparative study / E. Enquist, B.S. Stein, M. Sigman // Fertil Steril. - 1994. - Vol. 61, № 6. - P. 10921096. - doi: 10.1016/s0015-0282(16)56762-4.

88. Etiologies of sperm DNA damage and its impact on male infertility / M.K. Panner Selvam, R.F. Ambar, A. Agarwal, R. Henkel // Andrologia. - 2020. - Vol. 53, № 1. - P. e13706. - doi: 10.1111/and.13706.

89. Evenson, D.P. The Sperm Chromatin Structure Assay (SCSA®) and other sperm DNA fragmentation tests for evaluation of sperm nuclear DNA integrity as related to fertility / D.P. Evenson // Anim. Reprod. Sci. - 2016. - Vol. 169. - P. 56-75. -doi: 10.1016/j.anireprosci.2016.01.017.

90. Evers, J.L. Assessment of efficacy of varicocele repair for male subfertility: a systematic review / J.L. Evers, J.A. Collins // The Lancet. - 2003. - Vol. 361, № 9372. - P. 1849-1852. - doi: 10.1016/S0140-6736(03)13503-9.

91. Evers, J.L. Surgery or embolisation for varicocele in subfertile men / J.L.H. Evers, J.A. Collins // Cochrane Database Syst Rev. - 2004. - Vol. 3. - P. CD000479. - doi: 10.1002/14651858.CD000479.pub2.

92. Fainberg, J. Recent advances in understanding and managing male infertility / J. Fainberg, J.A. Kashanian // F1000Res. - 2019. - № 8. - P. F1000 Faculty Rev-670. - doi: 10.12688/f1000research.17076.1.

93. Faiz, K.W. VAS-visuell analog skala [VAS-visual analog scale] / K.W. Faiz // Tidsskr Nor Laegeforen. - 2014. - Vol. 134, № 3. - P. 323. Norwegian. -doi: 10.4045/tidsskr.13.1145.

94. Follow-up of varicocele treated with percutaneous retrograde sclerotherapy: Technical, clinical and seminal aspects / C. Di Bisceglie, R. Fornengo, M. Grosso [et al.] // Journal of Endocrinological Investigation. - 2003. - Vol. 26, № 11. -P. 1059-1064. - doi: 10.1007/BF03345250.

95. Fukuda, M. Studies on echolaparoscopy / M. Fukuda, F. Mima, Y. Nakano // Scan. J. Gastroenterol. - 1982. - Vol. 17, Suppl. 78. - P. 186.

96. Gaschler, M.M. Lipid Peroxidation in Cell Death / M.M. Gaschler, B.R. Stockwell // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2017. - Vol. 482, № 3. - P. 419-425. -doi: 10.1016/j.bbrc.2016.10.086.

97. Ghuman, N. Male infertility / N. Ghuman, M. Ramalingam // Obstetrics, Gynaecology and Reproductive Medicine. - 2018. - Vol. 28, № 1. - P. 7-14.

98. Global, regional, and national prevalence and disability-adjusted life-years for infertility in 195 countries and territories, 1990-2017: results from a global burden of disease study, 2017 / H. Sun, T.T. Gong, Y.T. Jiang [et al.] // Aging (Albany NY).

- 2019. - Vol. 11, № 23. - P. 10952-10991.

99. Hargreave, T.B. Varicocele / T.B. Hargreave (ed) // Male Infertility. - Berlin: Springer-Verlag, 1994.

100. Hotchkiss, R.S. Infertility in the male / R.S. Harrison // Urology / M.F. Campbell, Harrison J.H. (eds.). - Saunders, Philadelphia, USA, 1970. - 674 p.

101. Hypoxia-induced Apoptosis and Mechanism of Epididymal Dysfunction in Rats with Left-Side Varicocele / K. Zhang, Z. Wang, H. Wang [et al.] // Andrologia. -2016. - Vol. 48. - P. 318-324. - doi: 10.1111/and.12449.

102. Hypoxia-Induced Apoptosis in the Bilateral Testes of Rats with Left-Sided Varicocele: A New Way to Think about the Varicocele / H. Wang, Y. Sun, L. Wang [et al.] // J. Androl. - 2009. - Vol. 31. - P. 299-305. -doi: 10.2164/jandrol.108.007153.

103. Jacobson, D.L. Varicoceles in the pediatric and adolescent population: threat to future fertility? / D.L. Jacobson, E.K. Johnson // Fertil. Steril. - 2017. - Vol. 108, № 3. - P. 370-377. - doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.07.014.

104. Jarow, J.P. Effectiveness of laparoscopic varicocelectomy / J.P. Jarow, D.G. Assimos, D.E. Pittaway // Urology. - 1993. - Vol. 42, № 5. - P. 544-547. -doi: 10.1016/0090-4295(93)90269-g.

105. Jequier, A.M. Male infertility: a guide for the clinician / A.M. Jequier. - Oxford: Blackwell Science Ltd, 2000. - 375 p.

106. Jequier, A.M. Who Manual for the Standardized Investigation and Diagnosis of the Infertile Male / A.M. Jequier // The Obstetrician & Gynaecologist. - 2000. - Vol. 2, № 4. - P. 55.

107. Impact of intra-operative doppler ultrasound assistance during microsurgical varicocelectomy on operative outcome and sperm parameters / O. Özkaptan, M. Balaban, C. Sevinc [et al.] // Andrologia. - 2020. - Vol. 52, № 7. - P. e13641.

- doi: 10.1111/and.13641.

108. Increased nitric oxide production in the spermatic vein of patients with varicocele /

E. Ozbek, Y. Turkoz, R. Gokdeniz [et al.] // European Urology - 2000. - Vol. 37, № 2. - P. 172-175. - doi: 10.1159/000020135.

109. Inflammatory and Anti-inflammatory Cytokines in the Seminal Plasma of Infertile Men Suffering from Varicocele / M. Zeinali, A.H. Amree, H. Khorramdelazad [et al.] // Andrologia. - 2017. - Vol. 1, № 1. - doi: 10.1111/and.12685.

110. Intraoperative Doppler ultrasound as a means of preventing vertebral artery injury during Goel and Harms C1-C2 posterior arthrodesis: technical note / G. Lofrese,

F. Cultrera, J. Visani [et al.] // Journal of neurosurgery. Spine. - 2019. - Vol. 31, № 6. - P. 824-830. - doi: 10.3171/2019.5.SPINE1959.

111. Is varicocele prevalence increasing with age? / U. Levinger, M. Gornish, Y. Gat,

G.N. Bachar // Andrologia. - 2007. - Vol. 39, № 3. - P. 77-80. - doi: 10.1111/ j.1439-0272.2007.00766.x.

112. Kim, S.O. Outcomes of microsurgical subinguinal varicocelectomy for painful varicoceles / S.O. Kim, H. Jung, K. Park // J. Androl. - 2012. - Vol. 33, № 5. -P. 872-875. - doi: 10.2164/jandrol.111.014993.

113. Kockerling, F. Cornelius Celsus ancient encyclopedist, surgeon-scientist, or master of surgery? / F. Kockerling, D. Kockerling, C. Lomas // Langenbecks Arch. Surg. -2013. - Vol. 398. - P. 609-616. - doi: 10.1007/s00423-013-1050-0.

114. Krawetz, S.A. Paternal Contribution: New Insights and Future Challenges / S.A. Krawetz // Nat. Rev. Genet. - 2005. - Vol. 6. - P. 633-642. - doi: 10.1038/ nrg1654.

115. Krysa, J. Evidence for a genetic role in varicose veins and chronic venous insufficiency / J. Krysa, G.T. Jones, A.M. van Rij // Phlebology. - 2012. - Vol. 27, № 7. - P. 329-335. - doi: 10.1258/phleb.2011.011030.

116. Kumar, R. Subinguinal microsurgical varicocelectomy: evaluation of the results / R. Kumar, N.P. Gupta // Urol. Int. - 2003. - Vol. 71, № 4. - P. 368-72. -doi: 10.1159/000074087.

117. Laparoscopic release of celiac artery compression syndrome facilitated by laparoscopic ultrasound scanning to confirm restoration of flow / S. Roayaie,

G. Jossart, D. Gitlitz [et al.] // Journal of vascular surgery. - 2000. - Vol. 32, № 4.

- P. 814-817. - doi: 10.1067/mva.2000.107574.

118. Laparoscopic varicocelectomy for infertility. An initial report from Saudi Arabia / M.F. Milad, T.A. Zein, E.A. Hussein [et al.] // Eur. Urol. - 1996. - Vol. 29, № 4. -P. 462-465. - doi: 10.1159/000473797.

119. Leung, A.K. Gaps in male infertility health services research / A.K. Leung, M.A. Henry, A. Mehta // Transl. Androl. Urol. - 2018. - Vol. 7, № 3. - P. S303-S309. - doi: 10.21037/tau.2018.05.03.

120. Lira Neto, F.T. Effect of varicocelectomy on sperm DNA fragmentation rates in infertile men with clinical varicocele: A systematic review and meta-analysis / F.T. Lira Neto, M. Roque, S. Esteves // Fertil Steril. - 2021. - Vol. 116, № 3. -P. 696-712. - doi: 10.1016/j.fertnstert.2021.04.003.

121. Lo studio del varicocele con eco-color-Doppler / L.M. Sarteschi, R. Paoli, M. Bianchini, G.F. Menchini Fabris // Ital. Ultrasonologia. - 1993. - Vol. 4. - P. 4349.

122. Lo Tesoriere, R. Color Doppler Intraoperative Ultrasonography Evaluation of Hepatic Hemodynamics for Laparoscopic Parenchyma-Sparing Liver Resections / R. Lo Tesoriere, F. Forchino, M. Fracasso // Journal of gastrointestinal surgery. -2022. - Vol. 26, № 10. - P. 2111-2118. - doi: 10.1007/s11605-022-05430-w.

123. Lomboy, J.R. The Varicocele: Clinical Presentation, Evaluation, and Surgical Management / J.R. Lomboy, R.M. Coward // Seminars in Interventional Radiology

- 2016. - Vol. 33, № 3. - P. 163-169.

124. Madamanchi, N.R. Oxidative stress and vascular disease / N.R. Madamanchi, A. Vendrov, M.S. Runge // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2005. - Vol. 25, № 1. - P. 29-38. - doi: 10.1161/01.ATV.0000150649.39934.13.

125. Mahmoud, A. Intimal changes in varicose veins: an ultrastructural study / A. Mahmoud, M.A. Wali, A. Refaat // Journal of Smooth Muscle Research. - 2002.

- Vol. 38, № 3. - P. 63. - doi: 10.1540/jsmr.38.63.

126. Managing varicocele in children: results with microsurgical varicocelectomy / J. Schiff, C. Kelly, M. Goldstein [et al.] // BJU Int. - 2005. - Vol. 95. - P. 399. -

doi: 10.1111/j.1464-410X.2005.05308.x. Erratum in: BJU Int. - 2005. - Vol. 96, № 4. - P. 710.

127. Marmar, J.L. Subinguinal microsurgical varicocelectomy: a technical critique and statistical analysis of semen and pregnancy data / J.L. Marmar, Y. Kim // J. Urol. -1994. - Vol. 152, № 4. - P. 1127-1132. - doi: 10.1016/s0022-5347(17)32521-1.

128. McQueen, D.B. Sperm DNA fragmentation and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis / D.B. McQueen, J. Zhang, J.C. Robins // Fertil. Steril. - 2019. - Vol. 112, № 1. - P. 54-60. - doi: 10.1016/j.fertnstert. 2019.03.003.

129. Measuring sperm DNA fragmentation and clinical outcomes of medically assisted reproduction: a systematic review and meta-analysis / M. Cissen, M.V. Wely, I. Scholten [et al.] // M. PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 11. - P. 0165125. -doi: 10.1371/journal.pone.0165125.

130. Mehan, D.J. Laparoscopic internal spermatic vein ligation: report of a new technique / D.J. Mehan, C.H. Andrus, R.O. Parra // Fertil. Steril. - 1992. - Vol. 58, № 6. - P. 1263-1266. - doi: 10.1016/s0015-0282(16)55585-x.

131. Microsurgical inguinal varicocelectomy with delivery of the testis: an artery and lymphatic sparing technique / M. Goldstein, B.R. Gilbert, A.P. Dicker [et al.] // J. Urol. - 1992. - Vol. 148, № 6. - P. 1808-1811. - doi: 10.1016/s0022-5347(17)37035-0.

132. Minilaparoscopic varicocelectomy with preservation of testicular artery and lymphatic vessels by using intracorporeal knot-tying technique: five-year experience / S.D. Chung, C.C. Wu, V.C. Lin [et al.] // World J. Surg. - 2011. - Vol. 35, № 8. -P. 1785-1790. - doi: 10.1007/s00268-011-1115-6.

133. Minimal invasiveness and effectiveness of subinguinal microscopic varicocelectomy: a comparative study with retroperitoneal high and laparoscopic approaches / M. Watanabe, A. Nagai, N. Kusumi [et al.] // Int. J. Urol. - 2005. -Vol. 12. - P. 892898. - doi: 10.1111/j.1442-2042.2005. 01142.x.

134. Minimal invasiveness and effectivity of subinguinal microscopic varicocelectomy: a comparative study with retroperitoneal high and laparoscopic approaches /

M. Watanabe, A. Nagai, N. Kusumi [et al.] // Int. J. Urol. - 2005. - Vol. 12, № 10. - P.892-898. - doi: 10.1111/j.1442-2042.2005.01142.x.

135. Niederberger, C. Re: outcomes of microscopic subinguinal varicocelectomy with and without the assistance of Doppler ultrasound: a randomized clinical trial / C. Niederberger // J. Urol. - 2016. - Vol. 195, № 6. - P.1857. -doi: 10.1016/j.juro.2016.03.035.

136. Nozawa, E. Study on varicocele by antegrade phlebography of the internal spermatic vein / E. Nozawa // Japanese Journal of Fertility and Sterility. - 1997. - Vol. 42. -P. 29-38.

137. N-terminal Acetylation of Annexin A2 Is Required for S100A10 Binding / A.R. Nazmi, G. Ozorowski, M. Pejic [et al.] // Biol. Chem. - 2012. - Vol. 393. -P. 1141-1150. - doi: 10.1515/hsz-2012-017931.

138. Open non-microsurgical, laparoscopic or open microsurgical varicocelectomy for male infertility: a meta-analysis of randomized controlled trials / H. Ding, J. Tian, W. Du [et al.] // BJU Int. - 2012. - Vol. 110, № 10. - P. 1536-1542. -doi: 10.1111/j.1464-410X.2012.11093.x.

139. Outcomes of microscopic subinguinal varicocelectomy with and without the assistance of Doppler ultrasound: a randomized clinical trial / L. Guo, W. Sun, G. Shao [et al.] // Urology. - 2015. - Vol. 86, № 5. - P. 922-928. -doi: 10.1016/j.urology.2015.08.002.

140. Oxidative origin of sperm DNA fragmentation in the adult varicocele / J.T. Jeremias, L.B. Belardin, F.K. Okada [et al.] // Int. Braz. J. Urol. - 2021. - Vol. 47, № 2. - P. 275-283. - doi: 10.1590/S1677-5538.IBJU.2019.0827.

141. Oxidative Stress Induces Damage to Epididymal Epithelial Tight junction Protein ZO-1 and Impairs Epididymal Function in Varicocele Rats / G.W. Bai, D.Y. Han, Q.Y. Yang [et al.] // Zhonghua Nan Ke Xue. - 2019. - Vol. 25. - P. 302-308.

142. Paick, S. Varicocele and testicular pain: A review / S. Paick, W.S. Choi // World J. Men's Heal. - 2019. - Vol. 37, № 1. - P. 4-11. - doi: 10.5534/wjmh. 170010.

143. Panner Selvam, M.K. Functional Analysis of Differentially Expressed Acetylated Spermatozoal Proteins in Infertile Men with Unilateral and Bilateral Varicocele /

M.K. Panner Selvam, L. Samanta, A. Agarwal // Ijms. - 2020. - Vol. 21. - P. 3155.

- doi: 10.3390/ijms21093155.

144. Pathophysiology, diagnosis and treatment of varicoceles: a review / P. Vanlangenhove, E. Dhondt, K. Everaert, L. Defreyne // Minerva Urol. Nefrol. -2014. - Vol. 66, № 4. - P. 257-282.

145. Pilot Randomized Trial of Short-Term Changes in Inflammation and Lipid Levels during and after Aspirin and Pravastatin Therapy / K.S. Flannagan, L.A. Sjaarda, M.J. Hill [et al.] // Reprod. Health. - 2019. - Vol. 16. - P. 132. - doi: 10.1186/ s12978-019-0794-6.

146. Prevalence and effect of varicoceles in an elderly population / B.K. Canales, D.M. Zapzalka, C.J. Ercole [et al.]. // Urology. - 2005. - Vol. 66, № 3. - P. 627631. - doi: 10.1016/j.urology.2005.03.062.

147. Ramadan, A.E.-S. Doppler-controlled varicocelectomy / A.E.-S. Ramadan, M.I.M. Eldemiry, A.E.A.E.-S. Ramadan // Br. J. Urol. - 1984. - Vol. 56, № 4. -P. 432-433. - doi: 10.1111/j.1464-410x.1984.tb05838.x.

148. Reactive oxygen species impact on sperm DNA and its role in male infertility / A.D. Bui, R. Sharma, R. Henkel, A. Agarwal // Andrologia. - 2018. - Vol. 50, № 8. - P. e13012. - doi: 10.1111/and.13012.

149. Reassessing the value of varicocelectomy as a treatment for male subfertility with a new meta-analysis / J.L. Marmar, A. Agarwal, S. Prabakaran [et al.] // Fertility and sterility. - 2007. - Vol. 88, № 3. - P. 639-648. - doi: 10.1016/ j.fertnstert.2006.12.008.

150. Reduced Sperm Telomere Length in Individuals with Varicocele Is Associated with Reduced Genomic Integrity / S. Tahamtan, M. Tavalaee, T. Izadi [et al.] // Sci. Rep.

- 2019. - Vol. 9. - P. 4336. - doi: 10.1038/ s41598-019-40707-2.

151. Report on varicocele and infertility / Male Infertility Best Practice policy Committee of the American Urological Association and the Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine // Fertil Steril. - 2004. - Vol. 82, suppl. - P. 142.

- doi: 10.1016/j.fertnstert.2004. 05.057.

152. Results obtained from microsurgical therapy of varicocele / H. Ito, T. Kotake, M. Hamano, S. Yanagi // Urol. Int. - 1993. - Vol. 51, № 4. - P. 225-227. -doi: 10.1159/000282549.

153. Role of Oxidative Stress in Varicocele / K. Wang, Y. Gao, C. Wang [et al.] // Front Genet. - 2022. - Vol. 13. - P. 850114. - doi: 10.3389/fgene.2022. 850114.

154. Roque, M. Effect of varicocele repair on sperm DNA fragmentation: a review / M. Roque, S.C. Esteves // Int. Urol. Nephrol. - 2018. - Vol. 50, № 4. - P. 583-603.

- doi: 10.1007/s11255-018-1839-4.

155. Rotker, K. Recurrent varicocele / K. Rotker, M. Sigman // Asian J. Androl. - 2016.

- Vol. 18, № 2. - P. 229-233. - doi: 10.4103/1008-682X.171578.

156. Samplaski, M.K. Prognostic factors for a favorable outcome after varicocele repair in adolescents and adults / M.K. Samplaski // Asian J. Androl. - 2016. - Vol. 18, № 2. - P. 217-221. - doi: 10.4103/1008-682X.169558.

157. Saypol, D. Varicocele / D. Saypol // J. Androl - 1981. - Vol. 2 - P. 61-71.

158. Schlegel, P.N. Is assisted reproduction the optimal treatment for varicocele-associated male fertility? A cost-effectiveness analysis / P.N. Schlegel // Urology. -1997. - Vol. 49. - P. 83-90. - doi: 10.1016/S0090-4295(96)00379-2.

159. Seminal inflammasome activity in the adult varicocele / M. Camargo, E. Ibrahim, P. Intasqui [et al.] // Human Fertility. - 2021. - Vol. 25, № 3. - P. 548-556. -doi: 10.1080/14647273.2020.1870756.

160. Shindel, A.W. Does the number and size of veins ligated at left-sided microsurgical subinguinal varicocelec- tomy affect semen analysis outcomes? / A.W. Shindel, Y. Yan, C.K. Naughton // Urology. - 2007. - Vol. 69, № 6. - P. 1176-11780. - doi: 10.1016/j.urology.2007.01.086.

161. Should the current guidelines for the treatment of varicoceles in infertile men be reevaluated? / S. Yan, M. Shabbir, T. Yap [et al.] // Human Fertility. - 2021. - Vol. 24, № 2. - P. 78-92. - doi: 10.1080/14647273.2019.1582807.

162. Should we expand the indications for varicocele treatment? / I. Vakalopoulos, S. Kampantais, S. Lymperi [et al.] // Translational andrology and urology. - 2017. -Vol. 6. - P. 931-942. - doi:10.21037/tau.2017.08.01.

163. Sigalos, J.T. Chronic orchialgia: epidemiology, diagnosis and evaluation / J.T. Sigalos, A.W. Pastuszak // Transl. Androl. Urol. - 2017. - Vol. 6, suppl. 1. - P. S37-S43. - doi: 10.21037/tau.2017.05.23.

164. Significant improvement of sperm DNA quality after microsurgical repair of varicocele / F. Li, K. Yamaguchi, K. Okada [et al.] // Systems biology in reproductive medicine. - 2012. - Vol. 58. - P. 274-277. - doi: 10.3109/ 19396368.2012.692431.

165. Sneeze and pop: a ruptured varicocele; analysis of literature, guided by a well-documented case-report / D.J. Reesink, P.M. Huisman, J. Wiltink [et al.] // BMC Urol. - 2019. - Vol. 19, № 1. - P. 14. - doi: 10.1186/s12894-019-0442-z.

166. Spencer, W.G. De Medicina. Celsus / W.G. Spencer. - Cambridge, Massachusetts: Harvard University Press, 1971.

167. Sperm chromatin structure assay parameters are not related to fertilization rates, embryo quality, and pregnancy rates in in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection, but might be related to spontaneous abortion rates / M.-H. Lin, K.K. Huei, R. Lee [et al.] // Fertility and sterility. - 2008. - Vol. 90. - P. 352-359. -doi: 10.1016/j.fertnstert.2007.06.018.

168. Sperm DNA fragmentation in couples with unexplained recurrent spontaneous abortions / N. Khadem, A. Poorhoseyni, M. Jalali [et al.] // Andrologia. - 2014. -Vol. 46, № 2. - P. 126-130. - doi: 10.1111/and.12056.

169. Sperm DNA fragmentation index affect pregnancy outcomes and offspring safety in assisted reproductive technology / F. Li, X. Duan, M. Li [et al.] // Scientific reports.

- 2024. - Vol. 14. - P. 356. - doi: 10.1038/s41598-023-45091-6.

170. Sperm DNA fragmentation is correlated with poor embryo development, lower implantation rate, and higher miscarriage rate in reproductive cycles of non-male factor infertility / E. Jr. Borges, B.F. Zanetti, A.S. Setti [et al.] // Fertil. Steril. - 2019.

- Vol. 112, № 3. - P. 483-490. - doi: 10.1016/ j.fertnstert.2019.04.029.

171. Sperm DNA fragmentation, recurrent implantation failure and recurrent miscarriage / C. Coughlan, H. Clarke, R. Cutting [et al.] // Asian Journal of Andrology. - 2015.

- Vol. 17. - P. 681-685. - doi: 10.4103/1008-682X. 144946.

172. Subinguinal microsurgical varicocelectomy with intraoperative microvascular Doppler ultrasound leads to the pain-free outcome after surgery / K.L. Lv, Y.D. Zhang Y.D., Zhuang [et al.] // J. Xray Sci. Technol. - 2017. - Vol. 25, № 5. -P. 839-846. - doi: 10.3233/XST-17247.

173. Subinguinal microvaricocelectomy versus retroperitoneal varicocelectomy: comparative study of complications and surgical outcome / H. Ghanem, T. Anis, A. El-Nashar, R. Shamloul // Urology. - 2004. - Vol. 64, № 5. - P. 1005-1009. - doi: 10.1016/j.urology.2004.06.060.

174. Surgical or radiological treatment for varicoceles in subfertile men / E. Persad, C.A. O'Loughlin, S. Kaur [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2021. -№ 4. - P. CD000479. - doi: 10.1002/ 14651858.CD000479.pub6.

175. Takihara, H. The pathophysiology of varicocele in male infertility / H. Takihara, J. Sakatoku, A.T. Cockett // Fertility and sterility. - 1991. - Vol. 55, № 5. - P. 861868. - doi: 10.1016/s0015-0282(16)54288-5.

176. The application of laparoscopic Doppler ultrasound during laparoscopic varicocelectomy in infertile men / L.Q. Guo, X.L. Zhang, Y.Q. Liu [et al.] // Asian J. Androl. - 2017. - Vol. 19, № 2. - P. 214-218. - doi: 10.4103/1008-682X.189622.

177. The association between varicocoeles and vascular disease: an analysis of U.S. claims data / N.N. Wang, K. Dallas, S. Li [et al.] // Andrology. - 2018. - Vol. 6, № 1. - P. 99-103. - doi: 10.1111/andr.12437.

178. The effect of sperm DNA fragmentation on miscarriage rates: a systematic review and meta-analysis / L. Robinson, I.D. Gallos, S.J. Conner [et al.] // Hum Reprod. -2012. - Vol. 27, № 10. - P. 2908-2917. - doi: 10.1093/ humrep/des261.

179. The impact of varicocelectomy on sperm parameters: a meta-analysis / I. Schauer, S. Madersbacher, R. Jost [et al.] // The Journal of urology. - 2012. - Vol. 187, № 5.

- P. 1540-1547. - doi: 10.1016/j.juro.2011.12.084.

180. The prevalence of varicocele and varicocele-related testicular atrophy in Turkish children and adolescents / E. Akbay, S. Qayan, E. Doruk [et al.] // BJU International

- 2000. - Vol. 86, № 4. - P. 490-493. - doi: 10.1046/ j.1464-410x.2000.00735.x.

181. The systematic use of intraoperative vascular Doppler ultrasound during microsurgical subinguinal varicocelectomy improves precise identification and preservation of testicular blood supply / M. Cocuzza, R. Pagani, R. Coelho [et al.] // Fertil Steril. - 2010. - Vol. 93, № 7. - P. 2396-2399. - doi: 10.1016/j.fertnstert. 2009.01.088.

182. The Use of Intraoperative Microvascular Doppler in Vascular Neurosurgery: Rationale and Results-A Systematic Review / V. Gulino, L. Brunasso, C. Avallone [et al.] // Brain sciences. - 2024. - Vol. 14. - P. 56. - doi: 10.3390/ brainsci14010056.

183. The usefulness of intraoperative high-frequency doppler flowmetry in surgeries for intracranial aneurysms / J. Andrychowski, Z. Czernicki, J. Bogucki, M. Mierzejewski // Neurologia i Neurochirurgia Polska. - 1998. - Vol. 32, № 2. -P. 331-339.

184. Treatment of varicocele in subfertile men: The Cochrane Review - a contrary opinion / V. Ficarra, M. Angela Cerruto, G. Liguori [et al.] // Eur. Urol. - 2006. -Vol. 49. - P. 258-263. - doi: 10.1016/j.eururo.2005.11.023.

185. Über die Arzneiwissenschaft in acht Büchern / C. Aulus, E. Scheller, C. Daremberg [et al.]. - Braunschweig : Druck und verlag von Friedrich Vieweg und Sohn, 1906. - 862 p.

186. Vander Borght, M. Fertility and infertility: definition and epidemiology / M. Vander Borght, C. Wyns // Clin. Biochem. - 2018. - Vol. 62. - P. 2-10. -doi: 10.1016/j.clinbiochem.2018.03.012.

187. Varicocele and male infertility / C.F.S. Jensen, P. 0stergren, J.M. Dupree [et al.] // Nat. Rev. Urol. - 2017. - Vol. 14, № 9. - P. 523-533. - doi: 10.1038/nrurol. 2017.98.

188. Varicocele in pediatric patients; comparative assessment of different therapeutic approaches / C. Pintus, M.J. Rodriguez Matus, C. Manzonic. L. Nanni // Urology. -2001. - Vol. 57. - P. 154-157. - doi: 10.1016/s0090-4295(00)00859-1.

189. Varicocele in younger as risk factor for inguinal hernia and for chronic venous disease in older: preliminary results of a prospective cohort study / R. Serra,

G. Buffone, G. Costanzo [et al.] // Ann. Vasc. Surg. - 2013. - Vol. 27, № 3. - P. 329331. - doi: 10.1016/j.avsg.2012.03.016.

190. Varicocele repair for infertility: what is the evidence? / V. Ficarra, A. Crestania , G. Novaraa, V. Mironeb // Current opinion in urology. - 2012. - Vol. 22, № 6. - P. 489-494. - doi:10.1097/MOU.0b013e328358e115.

191. Varicocele surgery, new evidence / A.C.J. Kroese, N.M. de Lange, J.A. Collins, J.L. Evers // Human reproduction update. - 2013. - Vol. 19, № 4. - P. 317. -doi: 10.1093/humupd/dmt004.

192. Varicocele: To Treat or Not to Treat? / A. Franco, F. Proietti, V. Palombi [et al.] // Journal of clinical medicine. - 2023. - Vol. 12. - P. 4062. - doi: 10.3390/ jcm12124062.

193. Varicocelectomy for male infertility: a comparative study of open, laparoscopic and microsurgical approaches / S. Al-Said, A. Al-Naimi, A. Al-Ansari [et al.] // J. Urol. - 2008. - Vol. 180, № 1. - P. 266-270. - doi: 10.1016/j.juro.2008.03.050.

194. Vivas-Acevedo, G. Varicocele Decreases Epididymal Neutral a-glucosidase and Is Associated with Alteration of Nuclear DNA and Plasma Membrane in Spermatozoa / G. Vivas-Acevedo, R. Lozano-Hernandez, M.I. Camejo // BJU Int. - 2014. - Vol. 113. - P. 642-649. - doi: 10.1111/bju.1252339.

195. Wang, S.L. What is the role of varicocelectomy in infertile men with clinical varicoceles and elevated sperm DNA fragmentation? / S.L. Wang, B.S. Bedrick, T.P. Kohn // Fertility and sterility. - 2021. - Vol. 116, № 3. - P. 657-658. -doi: 10.1016/j.fertnstert.2021.06.053.

196. Woznitzer, M. Optical magnification and Doppler ultrasound probe for varicocelectomy / M. Woznitzer, J.A. Roth // Urology. - 1983. - Vol. 22, № 1. -P. 24-26. - doi: 10.1016/0090-4295(83)90339-4.

197. Zini, A. Are sperm chromatin and DNA defects relevant in the clinic? / A. Zini // Syst. Biol. Reprod. Med. - 2011. - Vol. 51, № 1-2. - P. 78-85. -doi: 10.3109/19396368.2010.515704.