"Клиническая оценка иммуногистохимических и молекулярно-генетических маркеров в качестве предикторов радиочувствительности при раке прямой кишки" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Вологирова Милана Аслановна

• Вологирова Милана Аслановна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Вологирова Милана Аслановна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Введение

1.2. Эволюция методов лечения рака прямой кишки

1.3. Актуальность персонализированной медицины

1.4 Иммуногистохимические и молекулярно-генетические маркеры

радиочувствительности аденокарциномы прямой кишки

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общие сведения

2.2. Методики обследования и лечения

2.2.1. Обследование пациентов до начала каждого из этапов комбинированного лечения

2.2.2. Характеристика групп неоадъювантной химиолучевой терапии

2.2.3. Характеристика хирургического этапа

2.3. Критерии оценки результатов лечения

2.4. Статистическая обработка материала

ГЛАВА 3. Непосредственные результаты комбинированного лечения пациентов с локализованной и местно-распространенной формой рака прямой кишки

3.1. Характеристика группы пациентов с III, IV степенью лечебного патоморфоза опухоли

3.2. Статистический анализ данных рестроспективной группы в оценке радиочувствительности опухоли по панели биомаркеров:

Ki-67, p53, EGFR, Bcl2, COX2, P21, Е-кадгерин

3.3. Статистический анализ данных проспективной группы в оценке радиочувствительности опухоли по панели биомаркеров:

MSI, PD-L1, KRAS, NRAS, BRAF

3.4. Сравнительная оценка острых лучевых реакций, гематологической

токсичности проведенной химиолучевой терапии в обеих группах

ГЛАВА 4. Отдаленные результаты лечения

4.1. Статистический анализ отдаленных результатов лечения в обеих группах

4.2. Оценка корреляции между экспрессией биомаркеров:

Кь67, р53, EGFR, Вс12, СОХ2, Р21, Е-кадгерин с 5-летней общей

выживаемостью и 5-летней безрецидивной выживаемостью

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Клиническая оценка иммуногистохимических и молекулярно-генетических маркеров в качестве предикторов радиочувствительности при раке прямой кишки"»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Колоректальный рак (КРР) занимает 4-е место в структуре онкологических заболеваний среди мужского населения Российской Федерации (РФ), уступая лишь раку легких, предстательной железы, и желудка, и 2-е место среди женщин, отдавая первенство раку молочной железы [1].

В течении последних лет в мире наблюдается тревожная тенденция к росту заболеваемости раком прямой кишки (РПК) [63,74,75,76,77]. Это привело к росту смертности пациентов с данной патологией. Доказано, что 35 % больных обращаются за медицинской помощью с уже запущенными формами заболевания (Ш-1У стадий), что неблагоприятно сказывается на результатах лечения. В то время как, при начальных стадиях заболевания прослеживаются довольно высокие показатели 5-летней выживаемости, достигающие 80-90 %, а при местно-распространенных формах они, все еще, остаются крайне неутешительными, не превышая и 20-30 % [2].

По данным литературы, от 20%-55% впервые выявленных злокачественных процессов при РПК имеют местно-инфильтративное распространение на близлежащие ткани и сосуды [74,79,80]. Доля местно-распространенных форм рака прямой кишки составляет 50%, это пациенты с распадом опухоли, перифокальным воспалением, кровотечением, и как следствие - анемией, кишечной непроходимостью и др. [77,81].

Рак прямой кишки может расти на протяжении длительного времени в пределах кишки, и спустя несколько лет, в среднем, за 3-4 года, прорастает в соседние органы: мочевой пузырь, мочеиспускательный канал, предстательную железу у мужчин, заднюю стенку влагалища у женщин [81,82,83]. Это свидетельствует в пользу необходимости модернизации существующих способов диагностики, создания оптимальных, с высокоточным уровнем репрезентативности, методов диагностики РПК и разработке более эффективных схем комбинированного лечения [75,84,85,86].

Критерии местно-распространенных опухолей прямой кишки: Т3-4К0-2М0 (CRM+), опухоли неподвижные, либо ограничено смещаемые, прорастающие в соседние органы и ткани малого таза [82,87,88].

Отдельного внимания требуют опухоли, поражающие нижнеампулярный отдел прямой кишки, на долю которых приходится почти половина всех случаев РПК (до 44,7 %). Продолжительное время методом выбора при данной локализации являлась брюшно-промежностная экстирпация, что в значительной мере осложняло социальную адаптацию больных, даже при полном излечении от недуга [2].

Одной из основополагающих задач в современной онкологии является не только полное выздоровление больного раком прямой кишки, но и сохранение функции управляемой дефекации. Для достижения этой цели последние годы ознаменовались активной разработкой и внедрением комбинированных методов лечения с применением сфинктерсохраняющих хирургических методик, неоадъювантных режимов лучевой и лекарственной терапии [2].

Использование сочетания лекарственной терапии с предоперационной лучевой терапией повысило частоту полного морфологического ответа в опухоли и снизило частоту местных рецидивов. Но, отдаленные результаты лечения, по-прежнему, неудовлетворительные, что связано, прежде всего, с генерализацией опухолевого процесса. Это требует разработки новых комбинированных схем лечения, нацеленных на наращивание как системного, так и локального контроля болезни [3].

Все еще, остается открытым вопрос о радиочувствительности аденокарциномы прямой кишки. У одной когорты пациентов предоперационная химиолучевая терапия (ХЛТ) настолько эффективна, что приводит к выраженному лечебному патоморфозу опухоли с обеспечением сфинктерсохраняющей операции. У некоторых позволяет обойтись без операции. У 10-13% больных после проведения комплексного лечения наблюдается продолженный рост опухоли [131]. В последние десятилетия поиску предикторов радиочувствительности рака прямой кишки уделяется большое внимание [29-

33,35-38,45-53,92,94]. Несмотря, на наличие исследований на эту тему во всем мире, результаты весьма противоречивы, что диктует необходимость дальнейшего изучения различных предиктивных и прогностических факторов.

Цель исследования

Улучшение результатов комбинированного лечения пациентов с местно-распространенной формой рака прямой кишки, через поиск и выявление иммуногистохимических и молекулярно-генетических предикторов радиочувствительности аденокарциномы прямой кишки для персонализации лечения.

Задачи исследования

1. Продемонстрировать прогностическую значимость степени лечебного патоморфоза посредством его корреляции с общей и/или безрецидивной выживаемостью.

2. Определить значение иммуногистохимических маркеров (Ki-67, p53, EGFR, Bcl2, COX2, P21, Е-кадгерин) в роли предикторов радиочувствительности аденокарциномы прямой кишки на основании статистического анализа данных ретроспективной группы.

3. Изучить влияние PD-L1, MSI, KRAS, NRAS, BRAF на радиочувствительность аденогенного рака прямой кишки для прогнозирования ответа опухоли на химиолучевую терапию на догоспитальном этапе в проспективной группе.

4. Изучить переносимость предоперационной химиолучевой терапии (оценка острых лучевых реакций и гематологической токсичности).

Научная новизна исследования

1. Степень лечебного патоморфоза опухоли, оцениваемая в операционном материале, после проведенной химиолучевой терапии, является фактором эффективности, проведенного неоадъювантного химиолучевого лечения и прогностическим фактором течения заболевания у пациентов с аденогенным раком прямой кишки.

2. Изучена эффективность клинических, молекулярно-генетических и иммуногистохимических маркеров, как предикторов выраженного лечебного патоморфоза на предоперационную химиолучевую терапию при раке прямой кишки.

3. Изучена переносимость неоадъювантной химиолучевой терапии путем оценки острых лучевых реакций и гематологической токсичности.

4. Представлены отдаленные результаты общей и безрецидивной выживаемости больных с местно-распространенным раком прямой кишки с полной и частичной резорбцией опухоли после комбинированного лечения.

Практическая значимость

Проведенное нами исследование позволило выявить прямую взаимосвязь между степенью лечебного патоморфоза и эффективностью химиолучевой терапии при раке прямой кишки, подкрепленную отдаленными результатами лечения. Выявлен ряд клинико-морфологических факторов (Кь67>81%, СОХ-2>12,5%, Р53>47%, PD-L1(SP263)CPS>1%, дистальная граница опухоли >35мм от ануса) способных предсказать на догоспитальном этапе эффективность предоперационной химиолучевой терапии и отобрать больных, подходящих для этого вида лечения еще до его начала.

Методология и методы исследования

В данной работе применены клинические, инструментальные, лабораторные, морфологические, иммуногистохимические и молекулярно-генетические методы исследования. Объектом исследования стали больные, прошедшие комбинированное лечение по поводу локализованного и местно-распространенного рака прямой кишки, с локализацией опухоли в средне-, нижнеампулярном отделах прямой кишки. Сбор исходных данных, их обработка и анализ проведены с применением современных статистических методов и компьютерных программ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Степень лечебного патоморфоза опухоли, оцениваемая в удаленном препарате, после химиолучевого лечения является фактором эффективности проведенного лечения, и прогностическим фактором течения заболевания у больных с аденокарциномой прямой кишки.

2. Следующие клинико-морфологические факторы: дистальная граница опухоли >35мм от ануса, уровень экспрессии PD-L1(SP263)CPS>1%, Кь67>81%, СОХ-2>12,5%, Р53>47% являются предикторами эффективности неоадъювантного химиолучевого лечения рака прямой кишки и позволяют отобрать пациентов, которым данный вид лечения будет полезен, еще на догоспитальном этапе.

3. Неоадъювантная химиолучевая терапия значительно улучшает отдаленные результаты лечения в группе пациентов с полной резорбцией опухоли после предоперационной химиолучевой терапии, так, 5-летняя общая выживаемость составила 88,9 ± 10,5%. За период наблюдения сроком 60 мес., у пациентов с полной резорбцией опухоли не зарегистрировано признаков прогрессирования злокачественного процесса.

Степень достоверности и апробация результатов

Основные результаты работы доложены на:

• Первом всероссийском съезде ассоциации молодых онкологов в рамках второго международного форума онкологии и радиологии (Москва, 23-27 сентября 2019г.);

• Весеннем онкологическом онлайн-марафоне (Москва, 27-29 мая 2020г.);

• Онкологическом форуме «Волжские дали» (Москва, 17 июля 2020г.);

• IV конгрессе РАТРО «От понятия к стандартам. От стандарта к индивидуализации» (Москва, 21-25 сентября 2020г.);

• Всероссийской научно-практической школе онкологов и радиологов (Москва, 30-31 октября 2020г.);

• Научно-практической онлайн-конференции «Колоректальный рак» (Москва 18 декабря 2020г.);

• Внеочередной XII съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии им. Н.Н. Трапезникова, посвященный 25-летию I Съезда АДИОР (Москва, 7-9 апреля 2021г.);

• Четвертом международном форуме онкологии и радиотерапии (Москва, 2024 сентября 2021г.);

• Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Российский колопроктологический форум», посвященной 30-летию создания Ассоциации колопроктологов России (Москва, 7-9 октября 2021г.);

• Всероссийской научно-практической конференции «Школа онкологов и радиологов» (Ростов-на-Дону, 12-13 ноября 2021г.);

• Всероссийской научно-практической конференции «Школа онкологов и радиологов» (Курск, 24-25 марта 2022г.);

• XII съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (Москва, 27-29 апреля 2022г.);

• Всероссийской научно-практической конференции «Школа онкологов и радиологов» (Нижний Новгород, 26-27 мая 2022г).

• 35-й вебинар Российской школы колоректальных хирургов «Рак прямой кишки - где пределы хирургии?» (Москва, 03 марта 2023г.).

Публикации по теме исследования

По результатам исследования автором опубликовано 3 работы, в журналах, включенных в Перечень ВАК при Минобрнауки России, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, из них одна статья в изданиях, индексируемых в международной базе Scopus.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Задачи и положения, выносимые на защиту данной диссертационной работы, а также, полученные результаты соответствуют указанной специальности 3.1.6. «Онкология, лучевая терапия».

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав: обзор литературы, материалы и методы, результаты собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Общий объем диссертации составляет 142 страницы. Список литературы включает в себя 132 источника: 59 отечественных и 73 зарубежных авторов. Диссертация содержит 32 рисунка и 35 таблиц.

ГЛАВА 1 Обзор литературы 1.1.Введение

Ежегодно в мире регистрируется около 600000 новых случаев КРР, что подтверждает тезис о том, что рак данной локализации является одной из самых распространенных злокачественных новообразований, как в России, так и во всем мире [4].

Так, на протяжении последних десятилетий наблюдается устойчивая мировая тенденция к росту заболеваемости раком прямой кишки. Согласно данным зарубежных изданий, почти половина всех случаев с опухолями толстой кишки приходятся на рак прямой кишки и рак анального канала [4].

Заболеваемость раком прямой кишки, ректосигмоидного соединения, анального канала за 2020г в РФ составила - 28413 человек, из них мужчин -14473 и 13940 женщин. В структуре заболеваемости населения РФ в 2020г рак прямой кишки составил 10,3%, из них - 5,7% среди мужчин, 4,6% - среди женщин. Распределение больных РПК в РФ в 2020г представлено на рис.1.

12 10 8 6 4 2 0

Заболеваемость населения РФ раком прямой кишки в 2020г (%)

Заболеваемость раком прямой кишки в РФ в 2020г (%)

население РФ мужчины 5,7 женщины 4,6 10,3

Рисунок 1. Распределение больных РПК в РФ в 2020г

Средний возраст больных с впервые установленным диагнозом КРР в РФ в 2020г составил для обоих полов - 66,4 года, для мужчин - 65,5 лет, для женщин - 67,3 года. Самая высокая заболеваемость КРР в РФ в 2020г зарегистрирована в Центральном федеральном округе (ФО) - 7052 человека. Самая низкая заболеваемость - в Северо-Кавказском ФО, всего 1123 человека. Распределение населения с КРР по регионам РФ в 2020г продемонстрировано на рис.2.

Заболеваемость населения с колоректальным раком по регионам РФ в 2020г (%)

Рисунок 2. Распределение населения с КРР по регионам РФ в 2020г

Прирост показателей заболеваемости («грубые» показатели на 100 000 населения) КРР в РФ за десятилетний период с 2010-2020г составил - 17,75%, среди мужчин - 23,81%, среди женщин - 12% [5]. Распределение больных КРР в РФ за десятилетний период с 2010-2020г показано на рис.3.

2020г

Смертность от рака прямой кишки, ректосигмоидного соединения, анального канала за 2020 год в РФ составила - 16078 человек, из них мужчин -8271 и 7807 женщин. В структуре смертности населения РФ в 2020г рак прямой кишки составил 5,5%. Средний возраст больных, умерших от КРР в РФ в 2020г составил для обоих полов - 69,6 лет, так, среди мужчин средний возраст составил 68,2 года, среди женщин - 71 год. Самая высокая смертность КРР в РФ в 2020г отмечена в Центральном ФО - 4177 человек. Самые низкие показатели смертности в Северо-Кавказском ФО - 596 человек. Прирост показателей смертности («грубые» показатели на 100 000 населения) КРР в РФ за десятилетний период с 2010-2020г составил - (-6,60%), среди мужчин - (1,35%), среди женщин - (-11,63%) [5]. Распределение больных, умерших от КРР в РФ за десятилетний период с 2010-2020г представлен рис.4.

Рисунок 4. Распределение больных, умерших от КРР в РФ за десятилетний

период с 2010-2020г

1.2.Эволюция методов лечения рака прямой кишки

История лечения рака прямой кишки с помощью ионизирующего излучения берет начало еще в XX веке, когда появились первые сообщения о применении радия [6]. Совершены значительные открытия в науке, которые послужили предпосылкой к возникновению новых, усовершенствованных методик оперативных вмешательств, созданию и наращиванию функциональных возможностей аппаратов для лучевой терапии, появлению новых лекарственных препаратов, для радиомодификации, неоадъювантной и адъювантной химиотерапии, различных схем и путей их доставки в организм.

Ключевое значение в лечении больных раком прямой кишки приобрело не только гистологическое исследование, но и иммуногистохимическое, и молекулярно-генетическое. За последние 40 лет, достижения в области иммуногистохимии привели к применению этого метода в рутинной практике по всему миру [128]. Спектр применения молекулярно-генетического исследования продолжает расширяться: от оценки биологического поведения

опухоли и установки точного диагноза до предсказания исхода лечения. Некоторые из этих анализов требуют изучения соматических (приобретенных) генетических изменений, экспрессии генов или белков или даже циркулирующих опухолевых маркеров. Для определенных типов опухолей необходимы специальные аналитические тесты, для оценки прогноза или прогрессирования опухолевого процесса [129]. Все это посодействовало в формировании мультимодального лечебного подхода, сочетающего применение современных достижений хирургии с улучшенными технологиями лекарственной и лучевой терапии [54,55,56].

Хирургический метод является базовым в лечении рака прямой кишки. Техника хирургических вмешательств подверглась серьезной модернизации от простого выведения колостомы, предложенной J.Z. Amussat в 1776 г., и промежностного иссечения дистальных отделов кишки из промежностного доступа с формированием промежностной колостомы (Lisfranc J., 1826 г.), до сложных операций в объеме тотальной мезоректумэктомии (ТМЭ) (Heald R., 1982 г.), что стало золотым стандартом современной колопроктологии, а также, роботизированных и реконструктивно-пластических операций с сохранением запирательного аппарата, в особенности при нижнеампулярных раках [7, 57].

За последние три десятилетия произошли революционные изменения в хирургии рака прямой кишки. Внедрение в ежедневную практику в 1982г. английским профессором R.J. Heald методики ТМЭ, заключавшейся в выделении прямой кишки в комплексе с мезоректальной клетчаткой в слое между висцеральной и париетальной фасциями таза, в значительной мере, позволило улучшить результаты оперативного лечения. До внедрения этой методики частота местных рецидивов достигала 30%, а 5-летняя выживаемость не превышала и 50%. По данным R.J. Heald: через 5 лет с момента операции частота местных рецидивов составила 3%, а через 10 лет - 4%, 5-летняя выживаемость доходила до 80%, а 10-летняя до 78%. Но, несмотря на то, что авторские данные R.J. Heald демонстрировали снижение частоты рецидивирования при выполнении ТМЭ до 4%, данные крупных

многоцентровых рандомизированных исследований указывали на то, что частота местных рецидивов после ТМЭ достигает 11-12% [8].

Таким образом, стало очевидным, что применение ТМЭ в качестве стандартной методики оперативного вмешательства при местно-распространённой форме рака прямой кишки (МРРПК) позволило снизить частоту локальных рецидивов, но не улучшило показатели общей выживаемости. К тому же, применение лишь хирургического лечения без предшествующей неоадъювантной терапии в 20-30% случаев в течении первых двух лет после операции приводит к возникновению отдаленных метастазов и локальных рецидивов [4].

Опухоли, локализованные в нижнеампулярном отделе прямой кишки, имеют худший прогноз, также, за счет особенностей лимфоваскулярного распространения. Согласно данным литературы, зафиксировано увеличение частоты местного рецидивирования у пациентов с опухолями, расположенными на уровне 6 см от анального отверстия и при этом, главными причинами рецидивов считаются метастазы в латеральных группах лимфатических узлов, которые не подвергаются удалению при стандартной ТМЭ [64].

И, несмотря на совершенствование техники оперативных вмешательств, остается группа пациентов с неудовлетворительными результатами лечения и неблагоприятным прогнозом [58]. Ведь, результат зависит не только от гистологического типа, степени дифференцировки, глубины инвазии опухоли (Т3 или Т4), но и от количества пораженных лимфатических узлов и состояния циркулярного края резекции. Так, вероятность развития местного рецидива возрастала с 10,4 до 26,3% при глубине инвазии Т3 опухоли в жировую клетчатку более чем на 5 мм. Частота локальных рецидивов у пациентов с N0 статусом варьировалась в зависимости от состояния циркулярного края резекции в пределах 9,7-19,4%. У пациентов со стадией Т3Ш и Т3№ она составила 16,8-33,4% и 29,0-36,5%, соответственно. При комбинации двух наиболее неблагоприятных факторов, а именно: положительного циркулярного края (<1 мм) и множественных метастазов в лимфатических узлах, общая 5-

летняя выживаемость не превышала 25,7%, а частота отдаленного метастазирования возрастала до 77,7% [6].

Исходя из вышеперечисленного, можно сделать вывод о том, что наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах и инвазии опухоли в жировую клетчатку, значительно ухудшают прогноз. И тогда встал вопрос о том, каким образом следует модифицировать воздействие на опухоль, чтобы повысить общую выживаемость данной когорты пациентов. Стала очевидной необходимость применения комбинированных методов лечения: химиотерапии и радиотерапии [6].

В 1957 г. началась история химиотерапии КРР, а именно, с открытия свойств клеток гепатомы у лабораторных крыс поглощать урацил активнее по сравнению с окружающими тканями, что привело к синтезированию соединения «5-фторурацил» (5-ФУ) с весьма обширным спектром химиотерапевтического воздействия, которое и по сей день не утратило своей значимости. Но, в те времена применение химиопрепаратов в качестве дополнительной нагрузки на организм к потенциально излечивающему оперативному вмешательству вызывало сомнение у большинства онкологов, и применялось лишь в случаях диссеминированных форм солидных опухолей, и при онкогематологических заболеваниях. Раскрыть весь потенциал применения химиотерапии в борьбе с опухолями удалось лишь к концу 1970-х годов. Этому послужила публикация первых результатов крупных исследований, продемонстрировавших всю важность адъювантного лечения рака, в том числе и КРР. Через 10 лет такой подход стал стандартным, а в 1990-х стали активно применяться схемы химиолучевой терапии (ХЛТ), основным компонентом которых, конечно же, являлся 5-ФУ [7].

Проведен ряд исследований с применением полихимиотерапии на фоне пролонгированной ЛТ. Так, Кузикеев М.А. использовал сочетание пролонгированной ЛТ и курсы полихимиотерапии по схеме FOLFIRI [65]. При этом, следует отметить, число пациентов с положительной динамикой было достоверно выше, чем при использовании только ЛТ. Из этого следует, что

проведение пролонгированных курсов ЛТ на фоне полихимиотерапии позволяет в ряде случаев достигнуть полного морфологического регресса, несмотря на радиорезистентность аденокарциномы прямой кишки. При этом степень лечебного патоморфоза могла зависеть от временного интервала с момента завершения н/а ХЛТ до момента выполнения хирургического вмешательства. Но, результаты многочисленных исследований демонстрируют, что подобное лечение не имеет существенных преимуществ отдаленных результатов по сравнению с комбинацией лучевой терапии с пероральным приемом капецитабина, и приводит к более высокой частоте токсических проявлений. В связи с чем, в последние годы большинство клиник отказываются от более агрессивной неоадъювантной химиотерапии.

В 1914г. впервые применена лучевая терапия (ЛТ) в лечении РПК, с помощью аппликации 100 мг бромида радия, что привело к полной регрессии опухоли и замещению ее фиброзной тканью спустя 2 недели [7]. Но, широкое использование данного метода было ограничено, в связи с отсутствием знаний о возможности точного планирования полей облучения, оптимальной дозе лучевой терапии, и ее токсичности. Наличие остаточной опухоли после операции по установке радиоактивных игл и возникновение достаточно серьезных осложнений, таких как: обширное нагноение ран, угрожающие кровотечения, лучевой склероз облученных тканей, перфорация кишечника, перитонит, нередко приводили к смерти больных, что приостановило применение этого метода в лечении пациентов с РПК.

Интерес к лучевой терапии постепенно нарастал. В практической деятельности клинициста уже доказано изменение характера опухоли под воздействием ионизирующего излучения, что оправдало существование определения «лучевой патоморфоз» [130]. В 1964 г. опубликована актуальная работа, демонстрирующая возможность перевода нерезектабельных опухолей прямой кишки в резектабельные, благодаря курсу предоперационной лучевой терапии. В 1966 г. проведен один из первых курсов предоперационной химиолучевой терапии с использованием 5-фторурацила, по результатам

которой, у 17 из 37 пациентов констатировано не только сокращение размеров опухоли, но и существенная регрессия симптомов ею вызванных. С 1980-х годов дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) стали рассматривать как неотъемлемую часть в лечении рака прямой кишки [7].

За все время поиска инновационных методик и усовершенствования уже известных, с целью увеличения эффективности проводимого лечения, отношение к радиотерапии прямой кишки менялось. Так, внедрение и повсеместное признание ТМЭ привело к временной отмене облучения пациентов с МРРПК. Считалось, что новейшая, «прорывная» хирургическая методика решит те же вопросы, что и неоадъювантная лучевая терапия.

Однако, анализ неудовлетворительных непосредственных и отдаленных результатов такого лечения доказал необходимость применения предоперационного облучения в комбинированном плане лечения пациентов с МРРПК [66,67].

Важно и то, что применение химиолучевой терапии в неоадъювантном режиме позволяет добиться частоты полных патологических ответов на проводимое лечение, что позволяет повысить локальный контроль над заболеванием, более того, по данным систематических обзоров полный патоморфологический ответ является независимым фактором улучшения показателей общей и безрецидивной выживаемости [68].

Последнее десятилетие ознаменовалось значительным прогрессом в понимании биологии и иммунологии колоректального рака наряду с техническими инновациями в лучевой терапии. Поэтапное внедрение лучевой терапии с модулированной интенсивностью и визуальным контролем с помощью мегавольтной компьютерной томографии и спиральной томотерапии позволило анатомически моделировать доставку дозы, снижая токсичность, связанную с лечением. Кроме того, администрирование одновременного встроенного буста обеспечивает отличные показатели локального контроля [106].

Эволюция ДЛТ претерпела большие изменения. Конвенциональное облучение мишени с двух противоположных полей сменилось SD-конформной ЛТ с модуляцией интенсивности (IMRT), ротационной ЛТ арками (VMAT — Rapid Arc), и ЛТ, корректируемой по изображениям (IGRT).

К достоинствам предоперационной лучевой терапии, химиолучевой терапии причисляют также:

• Снижение риска облучения петель тонкой кишки, которые занимают малый таз после оперативного вмешательства в случае с адъювантными методами лечения (ЛТ/ХЛТ);

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Вологирова Милана Аслановна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Дмитриев А. В., Хоронько Ю. В., Перескоков С. В., Грошилин В. С., Козыревский М. А., Афунц Л. С., Кузнецов И. И. Сравнительная оценка непосредственных результатов низкой передней резекции прямой кишки с тотальной мезоректумэктомией лапароскопическим и лапаротомным способом. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020;184(12): 31-37.

2. Стародубцева Д.А., Старцева Ж.А., Афанасьев С.Г., Добродеев А.Ю. Терморадиотерапия в комбинированном лечении рака прямой кишки (литературный обзор). Сибирский онкологический журнал. 2018; 17 (2): 8994.

3. Мамедли З.З., Полыновский А.В., Кузьмичев Д.В., и др. Возможности интенсификации неоадъювантного лечения у больных местно-распространенным раком прямой кишки. Тазовая хирургия и онкология 2021;11(2):19-28.

4. Иванов С.А., Петров Л.О., Ерыгин Д.В., Гулидов И.А., Карпов А.А. Непосредственная эффективность термохимиолучевой терапии местно-распространенного рака прямой кишки. Исследования и практика в медицине. 2020; 7(3): 10-20.

5. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О., 2021г. Злокачественные новообразования в России в 2020г (заболеваемость и смертность), с. 4,135136.

6. Черниковский И.Л., Правосудов И.В. Мультидисциплинарный подход в стадировании и выборе лечебной тактики у больных раком прямой кишки. Поволжский онкологический вестник, 2015г. С.47-58.

7. Гордеев С.С., Барсуков Ю.А., Тамразов Р.И. Рак прямой кишки: история и эволюция лечения // Онкологическая колопроктология - 2011. С. 19-26.

8. Д.А. Хубезов, К.В. Пучков, Д.К. Пучков, А.Ю. Огорельцев, И.С. Игнатов, С.В. Родимов, Р.В. Луканин, С.В. Снегур. Трансанальная тотальная мезоректумэктомия. 2018г. С.5-10.

9. Добродеев А.Ю. Радиомодификация при комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого / А.Ю. Добродеев, А.А. Завьялов, Л.И. Мусабаева // Сибирский онкологическим журнал. — 2006. — 4 (20). — С. 63-67.

10. Erlandsson J, Holm T, D. Pettersson D, Berglund A, Cedermar k B, Radu C, Johansson H, Machado M, Hjern F, Hallböök O, Syk I, Glimelius B, Martling A. Optimal fractionation of preoperative radiotherapy and timing to surgery for

rectal cancer (Stockholm III): a multicentre, randomised, non-blinded, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2017;18(3):336-346.

11.Wang Qiaoli, Huang Yongping, Xiong Wei, Xu Guoqiang, Ju Yunhe, Liu Qiuyan, Li Cheng, Guo Mengling, Li Jiayi, Yang Y. Preoperative short-course radiotherapy (5x5 Gy) with delayed surgery versus preoperative long-course radiotherapy for locally resectable rectal cancer: a meta-analysis. Int J Colorectal Dis. 2019;34(6).

12. Fields EC, Kaplan BJ, Karlin J, Myers JL, Mukhopadhyay N, Deng X, Sankala H, Grossman SR, Matin K. Phase 1 study of neoadjuvant short-course radiation therapy concurrent with infusional 5-fluorouracil for the treatment of locally advanced rectal cancer. Adv Radiat Oncol. 2019;11;4(4):605-612.

13.Cisel B, Pietrzak L, Michalski W, Wyrwicz L, Rutkowski A, Kosakowska E, Cencelewicz A, Spalek M, et al. Long-course preoperative chemoradiation versus 5x5 Gy and consolidation chemotherapy for clinical T4 and fixed clinical T3 rectal cancer: long-term results of the randomized Polish II study. Ann Oncol.2019;30(8):1298-1303.

14. Bujko K, Wyrwicz L, Rutkowski A, Malinowska M, Pietrzak L, Krynski J, Michalski W, Ol^dzki J, Kusnierz J, et al. Long-course oxaliplatin-based preoperative chemoradiation versus 5x5 Gy and consolidation chemotherapy for cT4 or fixed cT3 rectal cancer: results of a randomized phase III study. Ann Oncol. 2016;27(5):834-842.

15. K Wilson, M Flood, V Narasimhan, T Pham, S Warrier, R Ramsay, M Michael, A Heriot. Complete pathological response in rectal cancer utilising novel treatment strategies for neo-adjuvant therapy: A systematic review. Eur J Surg Oncol 2021 Aug;47(8):1862-1874.

16.Ali Shamseddine, Youssef H Zeidan, Malek Kreidieh, Ibrahim Khalifeh, Rim Turfa, Joseph Kattan, Deborah Mukherji, Sally Temraz, Kholoud Alqasem, Rula Amarin, Tala Al Awabdeh, Samer Deeba, Faek Jamali, Issa Mohamad, Mousa Elkhaldi, Faiez Daoud, Mahmoud Al Masri, Ali Dabous, Ahmad Hushki, Omar Jaber, Clement Khoury, Ziad El Husseini, Maya Charafeddine, Monita Al Darazi, Fady Geara. Short-course radiation followed by mFOLFOX-6 plus avelumab for locally-advanced rectal adenocarcinoma. BMC Cancer. 2020 Sep 1;20(1):831.

17. Кит О.И., Геворкян Ю.А., Солдаткина Н.В., Новикова И.А., Гусарева М.А., Харагезов Д.А. и др. Предоперационная лучевая терапия при раке прямой кишки: клинико-морфологические эффекты. Академический журнал Западной Сибири. 2015;11(5):77.

18. Качмазов А.А., Болотина Л.В., Корниецкая А.Л. и др. Современные подходы к лечению местно-распространенного рака прямой кишки. Тазовая хирургия и онкология 2020;10(3-4):73-83.

19. Дедов, И.И. Персонализированная медицина / И.И. Дедов. - Текст: непосредственный // Вестник РАМН. - 2019. - T. 74, № 1. - С. 61-70.

20. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Чехонин В.П. и др. Персонализированная медицина: современное состояние и перспективы // Вестник РАМН. - 2012. - № 12. - С. 4-12.

21. Hoggatt, J. Personalized medicine trends in molecular diagnostics: exponential growth expected in the next ten years / J. Hoggatt. - Text: visual // Mol Diagn Ther. - 2011. - V. 15, № 1. - P. 53-5.

22. Scudellari, M. Genomics contest underscores challenges of personalized medicine / M. Scudellari. - Text: visual // Nat Med. - 2012. - V. 18, №3. - P. 326.

23. Jain, K.K. From molecular diagnostics to personalized medicine / K.K. Jain. -Text: visual // Exp Rev Mol Diagn. - 2002. - V. 2, № 4. - P. 299-301.

24.Thomson, A. Why do therapeutic drug monitoring / A. Thomson. - Text: visual // The Pharm. Journal. - 2004. - V. 273. - P. 153-155.

25. Медицина 4 «П» как основа новой системы здравоохранения / Э.М.Османов, Р.Р.Маньяков, Р.Э.Османов [и др.]. - Текст: непосредственный // Вестник Российских университетов. Математика. -2017. - № 6-2. - С. 1680-1685.

26. Персонализированная медицина как обновляемая модель национальной системы здравоохранения. Часть 2. На пути к государственному и частному партнерству / С.В. Сучков, Х. Абэ, Е.Н. Антонова [и др.]. - Текст: непосредственный // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2017. - Т. 62, № 4. - С. 12-18.

27. Giralt J, Eraso A, Armengol M, Rossello J, Majo J, Ares C, et al. Epidermal growth factor receptor is a predictor of tumor response in locally advanced rectal cancer patients treated with preoperative radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:1460-5.

28.Yulia Kundel, Nicola J Nasser, Lea Rath-Wolfson, Ofer Purim, Natalia Yanichkin, Ronen Brenner, Tanya Zehavi, Yuval Nardi, Eyal Fenig, Aaron Sulkes, Baruch Brenner. Molecular Predictors of Response to Neoadjuvant Chemoradiation for Rectal Cancer. m J Clin Oncol. 2018 Jun;41(6):613-618.

29. F.M. Smith, J.V. Reynolds, N. Miller, R.B. Stephens, M.J. Kennedy. Pathological and molecular predictors of the response of rectal cancer to neoadjuvant radiochemotherapy. EJSO 32 (2006) 55-64.

30. Yanbei Kuang, Jian Kang, Hongbin Li, Bingtao Liu, Xueshan Zhao, Linying Li, Xiaodong Jin, Qiang Li. Multiple functions of p21 in cancer radiotherapy. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology (2021) 147:987-1006.

31. Gasparini G, Longo R, Sarmiento R, Morabito A. Inhibitors of cyclooxygenase 2: a new class of anticancer agents? Lancet Oncol 2003;4: 605-15.

32. Davis TW, O'Neal JM, Pagel MD, Zweifel BS, Pramod PM, Heuvelman DM, et al. Synergy between celecoxib and radiotherapy results from inhibition of cyclooxygenase-2-derived prostaglandin E2, a survival factor for tumor and associated vasculature. Cancer Res 2004;64:279-85.

33. Kishi K, Petersen S, Petersen C, Hunter N, Mason K, Masferrer JL, et al. Preferential enhancement of tumor radioresponse by a cyclooxygenase-2 inhibitor. Cancer Res 2000;60:1326-31.

34.Vaupel P, Harrison L. Tumor hypoxia: causative factors, compensatory mechanisms and cellular response. Oncologist 2004;9:4-9.

35.Qiu H, Sirivongs P, Rothenberger M, Rothenberger DA, GarciaAguilar J. Molecular prognostic factors in rectal cancer treated by radiation and surgery. Dis Colon Rectum 2000;43:451-9.

36.de Cuba EM, Snaebjornsson P, Heideman DA, van Grieken NC, Bosch LJ, Fij neman RJ, Belt E, Bril H, Stockmann HB, Hooijberg E, Punt CJ, Koopman M, Nagtegaal ID, Coupé VH, Carvalho B, Meij er GA. Prognostic value of BRAF and KRAS mutation status in stage II and III microsatellite instable colon cancers. Int J Cancer. 2016;138(5):1139-1145.

37.Taieb J, Le Malicot K, Shi Q, Penault-Llorca F, Bouché O, Tabernero J, Mini E, Goldberg RM, Folprecht G, Luc Van Laethem J, Sargent DJ, Alberts SR, Emile JF, Laurent Puig P, Sinicrope FA. Prognostic value of BRAF and KRAS mutations in MSI and MSS stage III colon cancer. J Natl Cancer Inst. 2016;109(5):djw272.

38.Richter I, Jirasek T, Dvorak J, Cermakova E, Rehakova P, Bartos J. The prognostic effect of neoadjuvant chemoradiotherapy on the change of PD-L1 expression in patients with locally advanced rectal adenocarcinoma. LinkOut — more resources J BUON. 2017;22(4):875-881.

39.Lim YJ, Koh J, Kim S, Jeon SR, Chie EK, Kim K, Kang GH, Han SW, Kim TY, Jeong SY, Park KJ, Wu HG. Chemoradiation-induced alteration of programmed death-ligand 1 and CD8+tumorinfiltrating lymphocytes identified patients with poor prognosis in rectal cancer: a matched comparison analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017;99(5):1216-1224.

40.Atsushi Ogura, Takashi Akiyoshi, Noriko Yamamoto, Hiroshi Kawachi, Yuichi Ishikawa, Seiichi Mori, Koji Oba, Masato Nagino, Yosuke Fukunaga, Masashi Ueno. Pattern of programmed cell death-ligand 1 expression and CD8-positive T-cell infiltration before and after chemoradiotherapy in rectal cancer. Eur J Cancer.2018;91:11-20.

41.Chiang SF, Huang CY, Ke TW, Chen TW, Lan YC, You YS, Chen WT, Chao KSC. Upregulation of tumor PD-L1 by neoadjuvant chemoradiotherapy (neoCRT) confers improved survival in patients with lymph node metastasis of locally advanced rectal cancers. Cancer Immunol Immunother.2019;68(2):283-296.

42.Huang CY, Chiang SF, Ke TW, Chen TW, You YS, Chen WT, Chao KSC. Clinical significance of programmed death 1 ligand-1 (CD274/PD-L1) and Intra-Tumoral CD8+ T-cell Infiltration in stage II—III colorectal cancer. Sci Rep. 2018;8(1):15658.

43.Jun Seok Park, Ghilsuk Yoon, Hye Jin Kim, Soo Yeun Park, Gyu Seong Choi, Min Kyu Kang, Jong Gwang Kim, Jung-Sik Jang, An Na Seo. HER2 status in patients with residual rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy: the relationship with molecular results and clinicopathologic features. Virchows Arch. 2018;473(4):413-423.

44.Chun-Ming Huang, Ming-Yii Huang, Yen-Cheng Chen, Po-Jung Chen, Wei-Chih Su, Tsung-Kun Chang, Ching-Chun Li, Ching-Wen Huang, Hsiang-Lin Tsai, Jaw-Yuan Wang. miRNA-148a Enhances the Treatment Response of Patients with Rectal Cancer to Chemoradiation and Promotes Apoptosis by Directly Targeting c-Met. Biomedicines. 2021 Oct 1;9(10):1371.

45.Xueqi Yan, Jie Chen, You Meng, Chao He, Shitao Zou, Peng Li, Ming Chen, Jinchang Wu, Wei-Qun Ding, Jundong Zhou. RAD18 may function as a predictor of response to preoperative concurrent chemoradiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer through caspase-9-caspase-3-dependent apoptotic pathway. Cancer Med. 2019 Jun;8(6):3094-3104.

46.Ai Huang, Yong Xiao, Chunfen Peng, Tao Liu, Zhenyu Lin, Qin Yang, Tao Zhang, Jun Liu, Hong Ma. 53BP1 expression and immunoscore are associated with the efficacy of neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer. Observational Study Strahlenther Onkol. 2020 May;196(5):465-473.

47.Guojun Tong, Guiyang Zhang, Jian Liu, Zhaozheng Zheng, Yan Chen, Pingping Niu, Xuting Xu. Cutoff of 25% for Ki67 expression is a good classification tool for prognosis in colorectal cancer in the AJCC-8 stratification. Oncol Rep.2020 Apr;43(4):1187-1198.

48. J-P Spano, C Lagorce, D Atlan, G Milano, J Domont, R Benamouzig, A Attar, J Benichou, A Martin, J-F Morere, M Raphael, F Penault-Llorca, J-L Breau, R Fagard, D Khayat, P Wind. Impact of EGFR expression on colorectal cancer patient prognosis and survival. Ann Oncol. 2005 Jan;16(1):102-8.

49.Peng Wang, Jianwei Liang, Zheng Wang, Huirong Hou, Lei Shi, Zhixiang Zhou. The prognostic value of p53 positive in colorectal cancer: A retrospective cohort study. Tumour Biol. 2017 May;39(5):1010428317703651.

50. Qi Huang, Shu Li, Pu Cheng, Mei Deng, Xin He, Zhen Wang, Cheng-Hui Yang, Xiao-Ying Zhao, Jian Huang. High expression of anti-apoptotic protein Bcl-2 is a good prognostic factor in colorectal cancer: Result of a meta-analysis. World J Gastroenterol.2017 Jul 21;23(27):5018-5033.

51.Monika A Kozlowska-Geller, Stanislaw Z Gluszek, Piotr Lewitowicz. P21 is not a prognostic marker for rectal cancer - five-year follow up study of rectal cancer in stages I-IV. Contemp Oncol (Pozn). 2020;24(4):247-251.

52.E Shinto, J Omata, A Sikina, A Sekizawa, Y Kajiwara, K Hayashi, Y Hashiguchi, K Hase, H Ueno. Predictive immunohistochemical features for tumour response to chemoradiotherapy in rectal cancer. BJS Open. 2020 Apr;4(2):301-309.

53.Yunhee Lee, Dongjoon Ko, Junghwa Yoon, Younghoon Lee, Semi Kim. TMEM52B suppression promotes cancer cell survival and invasion through modulating E-cadherin stability and EGFR activity. J Exp Clin Cancer Res. 2021 Mar 1;40(1):58.

54.Рак прямой кишки. Клинические рекомендации / МЗ РФ; Ассоциация онкологов России. - М., 2020. - 100 с. - Текст: непосредственный. - Текст: непосредственный.

55.Идиятуллина, Э.Т., Современные аспекты эпидемиологии, диагностики и терапии колоректального рака / Э.Т. Идиятуллина, В.Н. Павлов - Текст: непосредственный // Медицинский вестник Башкортостана. - 2017. - № 4(70). - С. 115-120.

56.Современные подходы к организации онкологической помощи больным колоректальным раком (обзор литературы) / О.П. Крашенков, И.О. Иваников, Ю.С. Константинова [и др.]. - Текст: непосредственный // Доказательная гастроэнтерология. - 2021. - Т. 10, № 1. - С. 17-29.

57.Интерсфинктерная резекция при нижнеампулярном раке прямой кишки I-III стадий является онкологически безопасной альтернативой экстралеваторной экстирпации прямой кишки / И. А. Тулина, М. И. Бредихин, А. Н. Герасимов [и др.]. - Текст: непосредственный // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2017. - № 4. - С. 61-68.

58.Гарин, А.М. Рак толстой кишки (современное состояние проблемы) / А.М. Гарин. - М., 1998. - 108 c. - Текст: непосредственный.

59.Лучевая терапия в комбинированном лечении рака прямой кишки (обзор литературы) / В.В. Дворниченко, С.Г. Афанасьев, А.В. Шелехов [и др.]. -Текст : непосредственный // Сибирский онкологический журнал. - 2009. -№ 1. - С.72-77.

60.Неоадъювантная терапия местно-распространенного рака прямой кишки / Б.А. Бердов, Д.В. Ерыгин, А.А. Невольских [и др.]. - Текст : непосредственный // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2018. - Т. 7, №3. - С. 9-15.

61.Современные схемы лучевой терапии и биомаркеры радиорезистентности опухолевых клеток прямой кишки / Н.Г. Васильченко, Д.С. Кутилин, Н.Н. Тимошкина [и др.]. - Текст : непосредственный // Сибирский онкологический журнал. - 2019. - Т. 18, № 6. - С. 105-113.

62.Северен Е.С. Биохимия, 3-е издание, исправленное. - Москва. - 2006. - С. 728-733.

63.Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2010. Т. 23, № 3 (85). Прил. 1.

64.Юдин А.А., Кохнюк В.Т., Колядич Г.И. Непосредственные результаты комбинированного и комплексного лечения пациентов с низколокализованным раком прямой кишки // Онкологическая колопроктология. 2015. Т. 5, № 4. - С. 19-23.

65.Кузикеев М.А. Результаты предоперационной лучевой терапии рака прямой кишки // Сиб. онкол. журн. 2012. № 2(50). - С. 61-4.

66.Артамонова Е.В., Барсуков Ю.А., Болотина Е.В. и др. Клинические рекомендации «Рак прямой кишки»/2020.

67.Куликов Е. Предоперационная лучевая терапия при низких раках прямой кишки/ Е. Куликов, Ю. Каминский// Евразийский онкологический журнал. -2014 - №3. - С. 490-490.

68.Расулов А. Факторы прогноза эффективности химиолучевой терапии локализованного рака прямой кишки / А. Расулов, Д. Кузьмичев, С. Ткачев и др. // Медициснкая радиология и радиационная безопасность. - 2014 - Т. 59. - №3. - С. 39-44.

69.Расулов А. Неоадъювантная химиолучевая терапия с консолидирующей химиотерапией в комплексном лечении местнораспространенного рака прямой кишки / А. Расулов, Д. Кузьмичев, В. Алиев и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2016 - Т. 61. - №2. - С. 58-64.

70.Кузьмичев Д. Современные возможности применения неоадъювантной химиотерапии в комбинированном лечении местно-распространенного рака прямой кишки / Д. Кузьмичев, З. Мамедли, А. Полыновский и др. // Онкологическая колопроктология. - 2018 - Т. 8. - №3, - С. 36-41.

71.Копп М. Адъювантная терапия некоторых солидных опухолей: рака поджелудочной железы, рака прямой кишки, меланомы кожи, НМРЛ / М.

Копп, И. Королева // Практическая онкология. - 2014. - Т. 15. - № 2. - С. 7583.

72.Ледин Е. Адъювантная химиотеарпия рака прямой кишки после проведенной химиолучевой терапии / Е. Ледин, А. Кочатков // Российский журнал гастроэнтерологии. - 2017. - Т. 27. - № 3. - С. 84-92.

73.Федянин М. Адъювантная химиотерапия после химиолучевого лечения рака прямой кишки / М. Федянин, А. Трякин, С. Тюляндин // Онкологическая колопроктология. - 2014 - № 2.

74.Аксель Е.М. Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта: основные статистические показатели и тенденции / Е.М. Аксель, М.И. Давыдов, Т.И. Ушакова // Современная онкология. - 2001. - №4, Т.3. -С.141-145.

75.Иванов В.А. Иринотекан в лечении колоректального рака (обзор литературы) / В.А. Иванов, С.С. Гордеев, А.Б. Байчоров // Онкологическая колопроктология. - 2017. - Т.7, №1. - С. 46-55.

76.Варламов А.В. Влияние предоперационной лекарственной терапии на экспрессию маркеров апоптоза в метастазах колоректального рака в печени. / Варламов А.В., Пальцева Е.М., Секачева М.И. // Архив патологии 2016; 78(1): 25-3115.

77.Алиев В.А. Современные тенденции в лечении колоректального рака / В.А. Алиев, Ю.А. Барсуков // Современные медицинские технологии. - 2013. -№10. - С.12-17.

78.Хилько А.А. Внутриартериальная химиоэмболизация нерезектабельных колоректальных метастазов печени / А.А. Хилько // Бюлл. медицинских интернет-конференций. - 2013. -№3(3). - С.802.

79.Есин В.И. Результаты применения различных способов формирования анастомозов при низкой резекции прямой кишки по поводу рака /В.И. Есин, Д.Г. Мустафин // Астраханский медицинский журнал. - 2011. - №4 - С.46-48.

80.Верушкин В.И. Опыт хирургического лечения рака толстой и прямой кишок / В.И. Верушкин, А.М. Ратманов и др. // Вопросы онкологии. - 1996. - Т. 42, №2. - С. 84-88.

81.Бердов Б.А. Лечение местно-распространенного рака прямой кишки. / Б.А. Бердов // Вопросы онкологии. - 2007. - №5. - С.578-583.

82.Багмет Н.Н. Понятие «резектабельность» в лечении метастатического колоректального рака печени: современная концепция/ Н.Н. Багмет, А.Л. Беджанян, Л.О. Полищук и др. //Современная онкология. - 2013. - №21(15). - С.22-25.

83.Костюк И.П. Классификация местно-распространенных новообразований малого таза опухолевого поражения мочевого пузыря./ И.П. Костюк, Л.А. Васильев, С.С. Крестьянинов.// Онкоурология. - 2014. №1. - С.55-59.

84.Беляев А.М. Химиоперфузионные технологии в лечении злокачественных новообразований /А.М. Беляев, Г.И. Гафтон, Е.В. Левченко и др.// Вопросы онкологии. - 2015.-Т.61, №3.-С.477-485.

85.Бердов Б.А., Ерыгин Д.В., Березовская Т.П. - Предоперационная лучевая и лекарственная терапия местнораспространенного и прогностически неблагоприятного рака прямой кишки / Б.А. Бердов, Д.В. Ерыгин, Т.П. Березовская // Радиация и риск. - 2017.-Т.26.№1.- С60-67.

86.Киреева Г.С., Химиоперфузия в онкологии: учебное пособие для обучающихся в системе высшего и дополнительного медицинского профессионального образования. - СПб.: ООО «Артек», 2016. - 132с.

87.Каганов О.И. Результаты паллиативных операций при лечении колоректального рака с применением метода радиочастотной аблации / О.И. Каганов, С.В. Козлов // Креативная хирургия и онкология. - 2011. - №1. -С.53-57.

88.Костюк И.П. Классификация местно-распространенных новообразований малого таза и вторичного опухолевого поражения мочевого пузыря./ И.П. Костюк, Л.А. Васильев, С.С. Крестьянинов.// Онкоурология. - 2014. №1. -С.55-59.

89.Angelo Restivo, Paolo Delrio, Simona Deidda, Gaya Spolverato, Daniela Rega, Michela Cerci, Andrea Barina, Alessandro Perin, Ugo Pace, Luigi Zorcolo, Salvatore Pucciarelli. Predictors of Early Distant Relapse in Rectal Cancer Patients Submitted to Preoperative Chemoradiotherapy. Oncol Res Treat. 2020;43(4):146-152.

90.Hiroshi Miyakita, Sotaro Sadahiro, Toshiyuki Suzuki, Lin Fung Chan, Takashi Ogimi, Kazutake Okada, Seiichiro Yamamoto, Hiroshi Kajiwara. Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Biopsy Specimens Obtained 7 Days after Starting Chemoradiotherapy for Rectal Cancer Are Predictors of the Response to Chemoradiotherapy. Oncology 2020;98(12):869-875.

91.Leonardo S Lino-Silva, Rosa A Salcedo-Hernández, Erika B Ruiz-García, Leticia García-Pérez, Ángel Herrera-Gómez. Pre-operative Neutrophils/Lymphocyte Ratio in Rectal Cancer Patients with Preoperative Chemoradiotherapy. Med Arch. 2016 Jul 27;70(4):256-260.

92.E O'Connell, I S Reynolds, D A McNamara, J H M Prehn, J P Burke. Microsatellite instability and response to neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal cancer: A systematic review and meta-analysis. Surg Oncol. 2020 Sep;34:57-62.

93.Wen-Juan Ma, Yang-Kui Gu, Jian-Hong Peng, Xue-Cen Wang, Xin Yue, Zhi-Zhong Pan, Gong Chen, Hai-Neng Xu, Zhong-Guo Zhou, Rong-Xin Zhang. Pretreatment TACC3 expression in locally advanced rectal cancer decreases the response to neoadjuvant chemoradiotherapy. Aging (Albany NY). 2018 Oct 19;10(10):2755-2771

94.Junfu Peng, Jun Lv, Jisheng Peng. KRAS mutation is predictive for poor prognosis in rectal cancer patients with neoadjuvant chemoradiotherapy: a systemic review and meta-analysis. Int J Colorectal Dis. 2021 Aug;36(8):1781-1790.

95.В.А. Григоренко, Е.П. Куликов, С.А. Мерцалов, Ю.Д. Каминский, А.А. Никифоров, А.И. Судаков. Генетические факторы прогноза неоадъювантной химиолучевой терапии при раке прямой кишки. Успехи молекулярной онкологии 2021;8(2):47-51.

96.Tingting Tang, Sisi Yu, Zekai Song, Xiaofu Pan, Fang Xu, Yanke Wu, Liang Zhang. Comprehensive Analysis of miRNA-Mediated Regulatory Network and Identification of Prognosis Biomarkers in Rectal Cancer. Front Genet. 2022 Apr 12;13:792984.

97.Walid K Chatila, Jin K Kim, Henry Walch, Michael R Marco, Chin-Tung Chen, Fan Wu, Dana M Omer, Danny N Khalil, Karuna Ganesh, Xuan Qu, Anisha Luthra, Seo-Hyun Choi, Yu-Jui Ho, Ritika Kundra, Katharine I Groves, Oliver S Chow, Andrea Cercek, Martin R Weiser, Maria Widmar, Iris H Wei, Emmanouil P Pappou, Garrett M Nash, Philip B Paty, Qian Shi, Efsevia Vakiani, S Duygu Selcuklu, Mark T A Donoghue, David B Solit, Michael F Berger, Jinru Shia, Raphael Pelossof, Paul B Romesser, Rona Yaeger, J Joshua Smith, Nikolaus Schultz, Francisco Sanchez-Vega, Julio Garcia-Aguilar. Genomic and transcriptomic determinants of response to neoadjuvant therapy in rectal cancer. Nat Med. 2022 Aug;28(8):1646-1655.

98.Delphine Dayde, Ichidai Tanaka, Rekha Jain, Mei Chee Tai, Ayumu Taguchi. Predictive and Prognostic Molecular Biomarkers for Response to Neoadjuvant Chemoradiation in Rectal Cancer. Int J Mol Sci. 2017 Mar 7;18(3):573.

99.Mehdi Khalfallah, Wejih Dougaz, Hichem Jerraya, Ramzi Nouira, Ibtissem Bouasker, Chadli Dziri. Prognostic factors in rectal cancer: where is the evidence? Tunis Med. 2017 Feb;95(2):79-86.

100. Joana Vidal , David Casadevall, Beatriz Bellosillo, Carles Pericay, Rocio Garcia-Carbonero, Ferran Losa, Laia Layos, Vicente Alonso, Jaume Capdevila, Javier Gallego, Ruth Vera, Antonieta Salud, Marta Martin-Richard, Miguel Nogue, Elena Cillan, Joan Maurel, Iris Faull, Victoria Raymond, Carlos Fernandez-Martos, Clara Montagut. Clinical Impact of Presurgery Circulating Tumor DNA after Total

Neoadjuvant Treatment in Locally Advanced Rectal Cancer: A Biomarker Study from the GEMCAD 1402 Trial. Clin Cancer Res. 2021 May 15;27(10):2890-2898.

101. Marzia Mare, Lorenzo Colarossi, Veronica Veschi, Alice Turdo, Dario Giuffrida, Lorenzo Memeo, Giorgio Stassi, Cristina Colarossi. Cancer Stem Cell Biomarkers Predictive of Radiotherapy Response in Rectal Cancer: A Systematic Review. Genes (Basel). 2021 Sep 25;12(10):1502.

102. Wang, Z Wang, Y Liu, J Xie, Y Ren. Prognostic value of platelet-associated biomarkers in rectal cancer patients received neoadjuvant chemoradiation: A retrospective study. Cancer Radiother. 2021 Apr;25(2):147-154.

103. Liam Poynter, Dieter Galea, Kirill Veselkov, Alexander Mirnezami, James Kinross, Jeremy Nicholson, Zoltán Takáts, Ara Darzi, Reza Mirnezami. Network Mapping of Molecular Biomarkers Influencing Radiation Response in Rectal Cancer. Clin Colorectal Cancer. 2019 Jun;18(2):e210-e222.

104. Sandra Muñoz-Galván, Maria Rivero, Javier Peinado-Serrano, Julia Martinez-Pérez, M C Fernández-Fernández, María José Ortiz, José M García-Heredia, Amancio Carnero. PAI1 is a Marker of Bad Prognosis in Rectal Cancer but Predicts a Better Response to Treatment with PIM Inhibitor AZD1208. Cells. 2020 Apr 25;9(5):1071.

105. Ruth Exner, Walter Pulverer, Martina Diem, Lisa Spaller, Laura Woltering, Martin Schreiber, Brigitte Wolf, Markus Sonntagbauer, Fabian Schröder, Judith Stift, Fritz Wrba, Michael Bergmann, Andreas Weinhäusel, Gerda Egger. Potential of DNA methylation in rectal cancer as diagnostic and prognostic biomarkers. Br J Cancer. 2015 Sep 29;113(7):1035-45.

106. Alexandra Sermeus, Wim Leonard, Benedikt Engels, Mark De Ridder. Advances in radiotherapy and targeted therapies for rectal cancer. World J Gastroenterol. 2014 Jan 7;20(1):1-5.

107. X J Wang, Q Yu, P Chi, H M Lin, X R Lu, Y Huang, Z B Xu, S H Huang, Y W Sun, D X Ye. [Identification of gene biomarkers to predict responses to neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with rectal cancer and pathways enrichment analysis]. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. 2019 Dec 25;22(12):1183-1187.

108. Shohei Okikawa, Jun Higashijima, Masaaki Nishi, Toshiaki Yoshimoto, Shohei Eto, Chie Takasu, Hideya Kashihara, Takuya Tokunaga, Kozo Yoshikawa, Mitsuo Shimada. SDF-1 expression after preoperative chemoradiotherapy is associated with prognosis in patients with advanced lower rectal cancer. J Med Invest. 2021;68(3.4):309-314.

109. Eiji Shinto, Kazuo Hase, Yojiro Hashiguchi, Akinori Sekizawa, Hideki Ueno, Atsushi Shikina, Yoshiki Kajiwara, Hirotoshi Kobayashi, Megumi Ishigoro, Junji

Yamamoto. CD8+ and FOXP3+ tumor-Infiltrating T cells before and after chemoradiotherapy for rectal cancer. 2014. Ann Surg Oncol, 21 Supl 3, S414-21.

110. Feifei Teng, Xiangjiao Meng, Li Kong, Dianbin Mu, Hui Zhu, Sujing Liu, Jianbo Zhang, Jimming Yu. Tumor-infiltrating lymphocytes, Forkhead Box P3, Programmed Death ligand-1, and Cytotoxic T Lymphocyte-Associated antgen-4 Expressions before and after chemoradiation in rectal cancer. 2015/ Ransl Res, 166 (6), 721-732.el.

111. Markus Hecht, Maike Buttner-Herold, Katharina Erlenbach-Wunsch, Marlen Haderlein, Roland Croner, Robert Grutzmann, Arndt Hartmann, Rainer Fietkau, Luitpold V Distel. PD-L1 is upregulated by radiotherapy in rectal adenocarcinoma patients and associated with a favourable prognosis. 2016. Eur J Cancer, 65, 52-60.

112. Mirzaei A, Tavoosidana G, Modarressi MH, Rad AA, Fazeli MS, Shirkoohi R, Tavakoli-Yaraki M, Madjd Z. Upregulation of circulating cancer stem cell marker, DCLK1 but not Lgr5, in chemoradiotherapy-treated colorectal cancer patients. Tumour Biol.2015 Jun;36(6):4801-10.

113. He S, Zhou H, Zhu X, Hu S, Fei M, Wan D, Gu W, Yang X, Shi D, Zhou J, Zhou J, Zhu Z, Wang L, Li D, Zhang Y. Expression of Lgr5, a marker of intestinal stem cells, in colorectal cancer and its clinicopathological significance. Biomed Pharmacother. 2014 Jun;68(5):507-13.

114. Xinyi Tu, Bo Qin, Yong Zhang, Mohamed Khalia, Somaira Nowsheen, Ping Yin, Jian Yuan, Huadong Pei, Hu Li, Jia Yu, Zhiwang Song, Qin Zhou, Fei Zhao, Jiaqi Liu, Chao Zhang, Haidong Dong, Robert W Mutter, Zhenkun Lou. PD-L1 (B7-H1) competes with the RNA exosome to regulate the DNA damage response and can be targeted to sensitize to radiation or chemotherapy. 2019 Jun 20;74(6):1215-1226.

115. Tsung-Wei Chen, Kevin Chih-Yang Huang, Shu-Fen Chiang, William Tzu-Liang Chen, Tao-Wei Ke, K S Clifford Chao. Prognostic relevance of programmed cell death-ligand 1 expression and CD8+TILs in rectal cancer patients before and after neoadjuvant chemoradiotherapy. J Cancer Res Clin Oncol. 2019 Apr;145(4):1043-1053.

116. Yang Zhao, Jing Peng, Enlong Zhang, Ning Jiang, Jiang Li, Qi Zhang, Xuening Zhang, Yuanjie Niu. CD133 expression may be useful as a prognostic indicator in colorectal cancer, a tool for optimizing therapy and supportive evidence for the cancer stem cell hypothesis: a meta-analysis. Oncotarget. 2016 Mar 1;7(9):10023-36.

117. Shicai Chen, Xinming Song, Zhihui Chen, Xinxin Li, Mingzhe Li, Haiying Liu, Jianchang Li. CD133 expression and the prognosis of colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2013;8(2):e56380.

118. Ke Wang, Jianjun Xu, Junshu Zhang, Jian Huang. Prognostic role of CD133 expression in colorectal cancer: a meta-analysis. BMC Cancer. 2012 Dec 5;12:573.

119. Nanis Shawky Holah, Hayam Abd-El-Samie Aiad, Nancy Yousif Asaad, Enas Abobakr Elkhouly, Ayat Gamal Lasheen. Evaluation of the Role of ALDH1 as Cancer Stem Cell Marker in Colorectal Carcinoma: An Immunohistochemical Study. J Clin Diagn Res. 2017 Jan;11(1):EC17-EC23.

120. Unger K.R., Romney D.A., Koc M., Moskaluk C.A., Friel S.M., Foley E.F, Rich T.A. Preoperative chemoradiation for rectal cancer using capecitabine and celecoxib correlated with posttreatment assessment thymidylate synthase and thymidine phosphorylase expression. Int J Radiat Oncol Biol Phys.2011 Aug 1;80 (5):1377-82.

121. С.Р. Алтыбаев, С.Г. Афанасьев, М.В. Завьялова, И.В. Степанов, Д.А. Сорокин. Молекулярно-генетические маркеры опухолевого ответа при неоадъювантной химиолучевой терапии рака прямой кишки. Сибирский онкологический журнал. 2016. Том 15. №5. С65-72.

122. Jinhuang Chen, Qinghua Xia, Bin Jiang, Weilong Chang, Wenzheng Yuan, Zhijun Ma, Zhengyi Liu, Xiaogang Shu. Prognostic Value of Cancer Stem Cell Marker ALDH1 Expression in Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2015 Dec 18;10(12):e0145164.

123. Jun Hu, Jian Li, Xin Yue, Jiacang Wang, Jianzhong Liu, Lin Sun, Dalu Kong. Expression of the cancer stem cell markers ABCG2 and OCT-4 in right-sided colon cancer predicts recurrence and poor outcomes. Oncotarget. 2017 Apr 25;8(17):28463-28470.

124. А.Д. Каприн, Ю.С. Мардынский, И.А. Гулидов. Справочник лучевого терапевта, 2020. С.48,53,316-317.

125. А.А. Чернявский, А.В. Масленникова, Н.А, Лавров, С.Н. Сухова. Физические и биологические основы лучевой терапии злокачественных новообразований, 2019. С.22.

126. А.Д. Каприн, А.А. Костин, Е.В. Хмелевский. Стандарты лучевой терапии, 2019. С.164-165.

127. Мозеров С.А., Комин Ю.А., Новиков Н.Ю., Южаков В.В., Пашкин С.Б., Мозерова Е.С. Опухолевый ответ на неоадъювантную терапию при колоректальном раке. Здоровье и образование в XXI веке. 2018.20(4):99-103.

128. David J. Dabbs. Diagnostic Immunohistochemistry. Theranostic and genomic applications, 5th edition. 2019. P-2.

129. Iris D Nagtegaal, Robert D Odze, David Klimstra, Valerie Paradis, Massimo Rugge, Peter Schirmacher, Kay M Washington, Fatima Carneiro, Ian A Cree. The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system. Histopathology 2020 Jan;76(2):182-188.. Epub 2019 Nov 13. https://doi.org/10.1111/his.13975

130. Е.Ф. Лушников, А.Ю. Абросимов, Н.Ю. Двинских. Патоморфоз опухолей человека. 2021г. С.8.

131. Е.Е. Ачкасов, П.В. Мельников, К.А. Покровский. Рецидивы опухоли после хирургического лечения рака ободочной кишки. Хирургия. Журнал имени Н.И. Пирогова. 2014;(12):88-93.

132. Г.В. Голдобенко, Е.С. Киселева, С.В. Канаев. Достижения и перспективы использования ионизирующих излучений в комбинированном лечении больных злокачественными опухолями. Научная статья.1991. Т.2(3),С3-6.