Клещевые пятнистые лихорадки. Клинико-патогенетические параллели, совершенствование методов терапии (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, доктор медицинских наук Нелюбов, Михаил Владимирович

• Нелюбов, Михаил Владимирович
• доктор медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Нелюбов, Михаил Владимирович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.Л

ВВЕДЕНИЕ.J

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.М

Глава 1 .Астраханская риккетсиозная лихорадка, клещевой сыпной тиф, их место среди риюсетсиоэов группы клещевой пятнистой лихорадки. Роль иммунных механизмов в развитии заболеваний группы КПП. Аспекты терапии.

1.1 .Риккетсии и риккетсиозы группы клещевой пятнистой лихорадки, этиология и эпидемиология.

1.2.Клещевой сыпной тиф, астраханская риккетсиозная лихорадка. Аспекты этиологии и эпидемиологии.

1.3. Патогенез заболеваний группы КПЛ.

М.Клинические проявления заболеваний группы КПЛ.

1.4.1 .Клещевой сыпной тиф, клинико-патогенетические механизмы развития заболевания.

1.4.2.Астраханская риккетсиозная лихорадка. Патогенетические механизмы и основные клинические проявления.

1.5.Аспекты этиопатогенетической терапии заболеваний группы КПЛ.

1.5.1.Клещевой сыпной тиф, астраханская риккетсиозная лихорадка.

Особенности этиопатогенетической терапии.

1 .б.Роль иммунных механизмов в развитии инфекционного воспаления.

1.6.1 .Цитокины и их роль в инфекционном воспалении.

1.6.2.Интерлейкины, биологическое значение, их роль в развитии воспаления.

1 .б.З.Факторы некроза опухолей, их биологическое значение и роль в развитии воспаления.

1.7.Современные аспекты иммунотерапии инфекционных заболеваний.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.М

Глава 2. Материалы и методы экспериментальных исследований in vivo.

2.2. Материалы и методы клинических исследований.

2.3.Статистическая обработка результатов исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Глава 3. Изучение патогенетических механизмов развития астраханской риккетсиозной лихорадки, клещевого сыпного тифа и обоснование применения иммуномодулирующей терапии АФГ и С7МДП в лечении этих заболеваний.

3.1.1.Изучение влияния АФГ, С7МДП на выживаемость животных инфицированных штаммами АРЛ, КСТ.

3.1.2.Морфологические изменения в органах животных, инфицированных АРЛ, КСТ концентрация ИЛ-1 и ФНО в сыворотке крови на 4-е сутки исследований.

ЗЛ.З.Влияние АФГ, С7МДП на динамику морфологических изменений в органах инфицированных штаммами АРЛ, КСТ животных и концентрацию ИЛ-1 и ФНО в сыворотке крови.

3.1.4.Морфологические изменения в органах животных инфицированных АРЛ, КСТ, динамика показателей ИЛ-1 и ФНО в сыворотке крови на 6-е сутки исследований.

3.1.5.Влияние АФГ, С7МДП на динамику морфологических изменений, концентрацию ИЛ-1 и ФНО в сыворотке крови инфицированных АРЛ,

КСТ животных на 6-е сутки исследований.

ЗЛ.б.Морфологические изменения в органах у животных, инфицированных

АРЛ, КСТ, показатели ИЛ-1 и ФНО на 8-е сутки исследований.

3.1.7.Влияние АФГ и С7МДП на динамику морфологических изменений и концентрацию ИЛ-1 и ФНО в сыворотке крови животных, зараженных

АРЛ, КСТ - 8-е сутки исследований.

3.2.Электронномикроскопическое изучение изменений в печени и селезенке у животных инфицированных АРЛ, КСТ.

3.2.1 .Изучение влияния АФГ, С7МДП на динамику изменений в печени и селезенке при АРЛ и КСТ по данным электронной микроскопии.

3.2.2.Сравнительный анализ действия иммунокоррегирующей терапии АФГ, С7МДП на динамику морфологических изменений при АРЛ, КСТ. Л47 3.3.Изучение возможности профилактического применения АФГ и С7МДП при АРЛ.

ЗЛЭкспериментальный клещевой сыпной тиф, профилактическое применение АФГ, С7МДП.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 4.Клещевой сыпной тиф, астраханская риккетсиозная лихорадка, клинико-иммунологические аспекты терапии.

4.1 .Клещевой сыпной тиф, клинико-иммунологические аспекты терапии

4.2.Астраханская риккетсиозная лихорадка, характеристика клинических и лабораторных проявлений у пациентов с острым и постепенным развитием заболевания, сапекты терапии.

4.2.1.Инкубационный период, поражение кожи, лимфоузлов, у больных АРЛ.

4.2.2. Лихорадка.

4.2.3.Поражение слизистых оболочек у больных АРЛ.

4.2.4.Клиническая характеристика изменений органов дыхания.

4.2.5.Клиническая характеристика состояния сердечно-сосудистой системы.

4.2.6.Клиническая характеристика состояния желудочно-кишечного тракта.

4.2.7.Характеристика изменений мочевыделительных органов.

4.2.8.Клиническая характеристика состояния нервной системы.

4.2.9.Характеристика значений периферической крови, тромбоцитарно -сосудистого звена гомеостаза, иммунного статуса у больных АРЛ с острым и постепенным развитием заболевания.

4.3.Лечение астраханской риккетсиозной лихорадки.

43.1 .Характеристика динамики регресса основных клинических и лабораторных проявлений АРЛ на фоне стандартной и примененной в комплексе лечения иммуномодулирукмцей терапии АФГ.

4.3.2 Показатели периферической крови, тромбоцитарно-сосудистого звена гомеостаза, иммунного статуса у пациентов АРЛ в зависимости от методов терапии.

ОБСУЖДЕНИЕ.J

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клещевые пятнистые лихорадки. Клинико-патогенетические параллели, совершенствование методов терапии (клинико-экспериментальное исследование)»

Актуальность ироблемы

В последние годы заболеваемость клещевыми риккстсиозами во многих регионах мира, в том числе в России возросла, что обусловлен» шгтнвкшщей как классических, так и новых «дремлющих» очагов эклемичных риккетсиозов из группы клещевых гаггнистых лихорадок (280,271,261).

В связи с совершенствованием лабораторных методов исследования, а также с активным освоением человеком природной среды произошел "взрыв" открытия и описания ряда риккетсий и риккетсиозов: так называемые (emerging) риккетсиозы - японская, израильская, астраханская пятнистые лихорадки, лихорадки островов Флиндерс и др., которые являются новыми для науки, но их очаги существовали долгое время в природе (113,114,235,261,148,145).

В этой связи актуальным и в настоящее время является высказывание (Woodward Т.Е. 1987) о том, что, "будучи побежденными, риккетсиозы не ликвидированы полностью и вновь могут принять угрожающий размах".

Представляет большой интерес изучение астраханской риккегсиозной лихорадки (АРЛ), нового для территории России риккетсиоза, и известного, но требующего дальнейших исследований, клещевого сыпного тифа (КСТ), заболеваемость которыми в последнее время значительно возросла.

Астраханская риккетсиозная лихорадка является серьезной проблемой не только для ряда районов Астраханской области, где последние годы число заболевших превысило 2000 человек. Сходные случаи заболеваний выявлены в Калмыкии, Дагестане. Высказано предположение об их наличии в Волгоградской области и западном Казахстане (113,114). С 1983 г. отмечен рост заболеваемости в 33 раза - от 6 случаев на 100 тыс. населения в 1983 г. до 19,9 случаев на 100 тыс. населения в 1997г. (94,50,51,52,122).

Астраханская риккетсиозная лихорадка, в общих чертах, клинически и эпидемиологически сходна с марсельской лихорадкой в Средиземноморье, однако следует отметить несвойственную для групп клещевых пятнистых лихорадок (КПЛ) сезонность, утяжеление клинических случаев заболевания.

Клещевой риккетсиоз (КР) или клещевой сыпной тиф - природно-очаговый риккетсиоз из группы КПЛ. КСТ зарегистрирован на юге Сибири и Дальнего Востока. С 1979-1996 гг. в России отмечено увеличение заболеваемости КР более чем в 8 раз (100).

Риккетсиозы человека объединяют и характеризуют не только общность этиологических и эпидемиологических и клинических характеристик, но и, несомненна также идентичность патогенетических и пэтоморфологических изменений в развитии воспалительных реакций. Основу патологического процесса у человека составляют поражения сосудистой системы с преобладанием пролиферапгивных или деструктивно-тромботических изменений (63,116,117,118,131,26).

Практически аналогичные изменения органов и систем получены при экспериментальном воспроизведении этих заболеваний у животных (181,182,183,296,246,162,261).

Иммунокомпетентные клетки и их продукты играют ключевую роль во многих жизненно важных биологических процессах, затрагивающих реакции организма на внедрение чужеродных агентов и повреждение тканей. Кроме того, иммунные механизмы лежат в основе возникновения и развития целого ряда патологических состояний (1,2,29,44). В последние годы широко обсуждаются предположения, что в основе патогенеза заболеваний группы КПЛ лежат реакции и изменения иммунокомпетентных клеток, приводящие к многочисленным морфо-функциональным изменениям в органах и тканях. Убедительно доказано, что интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, фактор некроза опухолей (ФИО) являются провоспалительными факторами и играют ключевую роль в регуляции воспалительных реакций и иммунного ответа (238,204,181,182,183,2%,246,162,261). Среди причин развития отдельных патологических процессов при остром воспалении выделяют неадекватную ответную реакцию организма, реализуемую за счет избыточной продукции

ФНО, ИЛ-1, оггрофазных белков и других проюспалигелышх вещее» (1,2,29). За последнее время накоплены убедительные доказательства, свидетельствующие о нецелесообразности стимуляции иммунного ответа на отдельных этапах острого воспалительного процесса (49,3,4,29). Более того, для прерывания патологического развития воспаления на ранних его стадиях наиболее целесообразно использование иммуномодулирующих средств, специфически модифицирующих моноцитарно-макрофагальное звено имму нного ответа (4,41). Необходимость применения таких иммунотропных средств при хронических инфекционных заболеваниях очевидна. Однако, вопрос иммунотерапии острых воспалительных заболеваний, в том числе КПЛ, решается неоднозначно, так как многие препараты, обладающие иммуностимулирующими свойствами, в острый период заболевания a priori могут утяжелить их течение.

В этой связи имеются достаточно аргументированные предпосылки для углубленного изучения патофизиологических, патоморфологических и клинико-иммунологических параллелей при АРЛ и КСТ и ревизии тактических схем лечения этих заболеваний с переносом значимости на иммунопатогенетическую терапию. Цель и задачи исследования

Цель исследования - Изучение патогенеза и клинико-иммунологических параллелей в развитии Астраханской риккетсиозной лихорадки и клещевого сыпного тифа и обоснование целесообразности применения иммунотропных препаратов 5-аминофталгидразида (АФГ) и р гептилгликозид-мурамилдипептида (С7МДП) в лечении этих заболеваний. Задачи исследования:

1. На экспериментальных моделях астраханской риккетсиозной лихорадки и клещевого сыпного тифа с помощью светооптической (СО) и электронной микроскопии (ЭМ) изучить динамику гистологических изменений во внутренних органах животных.

2. Исследомггь уровень ФНО и ИЛ-1 в сыворотке крови экспериментально инфицированных животных АРЛ и КСТ.

3. В экспериментальных условиях АРЛ и КСТ изучить действие АФГ и С7МДП на продукцию макрофагами провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1), динамику проявлений интоксикационного синдрома, дегрануляционный процесс в основных органах - мишенях и элиминацию возбудителя, а также исследовать целесообразность их применения в лечении этих заболеваний.

4. Оценить клинико-иммунологическую эффективность АФГ в комбинированной терапии КСТ.

5. Дать характеристику основным клиническим проявлениям и лабораторным показателям (общий анализ крови, тромбоцитарно-сосудистое звено гомеостаза, иммунный статус) АРЛ в зависимости от периода болезни.

6. Исследовать целесообразность клинического применения АФГ для лечения АРЛ в комплексе с общепринятой этиотропной, дезинтоксикационной симптоматической терапией и провести клинико-лабораторную оценку эффективности терапии заболевания.

Научная новизна

На экспериментальных моделях АРЛ и КСТ впервые проведены светооптические и электронномикроскопические исследования, в которых получены новые данные, характеризующие возбудителя, его локализацию, особенности элиминации, изучены изменения в органах-мишенях, сопряженные с болезнью, показана роль ИЛ-1 и ФНО в развитии инфекционного процесса.

В экспериментальных условиях впервые получены доказательства о высокой эффективности АФГ и С7МДП в лечении и профилактике модельных риккетсиозных инфекций (АРЛ, КСТ).

Впервые установлено, что у больных АРЛ в острой фазе заболевания происходит активация иммунной системы с увеличением количества Т - и Влимфоцитов в периферической крови, что в целом pai щ—вш ч иве JM

-г / v \ $ адекватная реакция организма на присутствие вообудювш, Чрпмпрпя! J активация отдельных звеньев иммунных механизмов в острой фвэе воспаления способствует затяжному течению патологического процесса.

Установлено, что у больных КСТ в лихорадочном периоде заболевания имеет место общее снижение абсолютного числа В - клеток и основных субпопуляций Т-лимфоцитов, увеличение относительного количества естественных киллеров.

Впервые на основании экспериментальных и клинических данных обоснована целесообразность применения АФГ в комплексном лечении больных КСТ и АРЛ.

Материалы диссертации легли в основу 5 патентов на изобретения Российской Федерации (в том числе «Способ лечения риккетсиозов»).

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическую ценность имеют данные, полученные при изучении морфологических изменений у животных, инфицированных штаммами АРЛ или КСТ. При внутрибрюшинном заражении животных по данным СО и ЭМ установлено, что при обоих риккетсиозах гистологические изменения с наибольшим постоянством концентрируются в сосудистой системе изученных органов. В первую очередь это сосуды головного мозга, где в острой фазе воспаления отмечены явления эндоваскулига, сладж-синдром, ангиопаралитическая гиперемия капилляров и венул с образованием мелкокалиберных пустот вокруг редуцированных капилляров.

Печень является органом - мишенью для данных экспериментальных моделей, что подтверждается стереотипной для риккетсиозов макрофагальной реакцией в виде пролиферации звездчатых макрофагов, которая в динамике инфекционного процесса приобретает характер гранулематозной. r% Экспериментальный КСТ характеризуете! тяжелым течением с выраженной картиной агрессивного гепатита, тяжелой дистрофией и гибелью отдельных гепатоциггов.

В селезенке инфицированных животных, при АРЛ и КСТ имеет место гиперплазия красной пульпы и стирание рисунка фолликулов.

Важной находкой при экспериментальных АРЛ и КСТ, является обнаружение в яичках инфицированных животных нарушений сперматогенеза.

Теоретическое и практическое значение имеют экспериментальные исследования, проведенные с помощью ЭМ, позволившие не только обнаружить возбудителя АРЛ и КСТ в печени и селезенке, но и проследить динамику развития инфекционного процесса от момента внедрения возбудителя до его элиминации.

Уточнена патогенетическая роль ИЛ-1 и ФНО при экспериментальных АРЛ и КСТ.

Установлено, что иммунные реакции в организме зараженных возбудителем АРЛ или КСТ животных носят, в основном, характер незавершенного фагоцитоза и не препятствуют размножению риккетсий в клетках.

Научно-практическая ценность работы заключается в установлении того факта, что введение инфицированным АРЛ, КСТ животным новых иммунотропных препаратов АФГ и С7МДП с лечебной и профилактической целью в сжатые сроки способствует купированию основных проявлений заболевания. Механизм действия связан с влиянием иммуномодуляторов на функционально-метаболическую активность макрофагов (МФ) и нейтрофилов (НФ). При экспериментальных АРЛ и КСТ имеет место ингибирующий эффект препаратов на продукцию активными макрофагами ИЛ-1 и ФНО. Результатом применения АФГ и С7МДП является усиление восстановительных процессов с увеличением числа и функциональной активности МФ на месте заражения, с быстрым ограничением очага L поражения. В печени и селезенке на фойе применения иммуномодуяягороа происходит деградация гранулем, ускоряется элиминация возбудителя.

Основное прикладное значение работы заключается а обосновании патогенетической целесообразности клинического применения производного АФГ в комплексной терапии КСТ и АРЛ.

Эффективность лечения КСТ и АРЛ, включающего общепринятую терапию, (антибиотики, дезинтоксикационные, симптоматические средспа), определяется сроками ее начала. В группе больных, с острым началом заболевания и с более ранним проведением стандартной терапии, регресс клинических признаков заболевания происходит быстрее, чем у пациентов, госпитализированных с постепенным развитием болезни. Напротив, при дополнительном применении в стандартной схеме лечения АФГ, эффективность лечения АРЛ становится качественно и количественно достоверно выше, что не зависит от сроков госпитализации пациентов. Данный эффект обусловлен способностью препарата физиологически встраиваться в патогенетические механизмы заболевания, обратимо снижать в острый период болезни избыточную активность моноцитов/макрофагов и продуцируемые ими ИЛ-1, ФНО, восстанавливать количество Т - и В-лимфоцитов и показателей, характеризующих реологическою свойства крови.

Разработана методика и тактика комплексной этиопатогенетической терапии больных АРЛ и КСТ. Применение в практическом здравоохранении научно обоснованных методов рациональной иммунопатогенетической терапии этих заболеваний позволит значительно улучшить их исход и уменьшить сроки пребывания больных в стационаре.

Основные положения, выносимые иа защиту

1. Экспериментальный клещевой сыпной тиф и астраханская риккетсиозная лихорадка характеризуются стереотипной ангиопаралитической гиперемией сосудов микроциркуляторного русла, явлениями эндоваскулита, гранулематозным процессом и избыточным синтезом макрофагами ИЛ-1 и

ФНО.

2. При экспериментальных АРЛ и КСТ в основе иммунного ответа лежат фагоцитарные реакции с внутриклеточным перевариванием возбудителя. Фагоцитоз носит в основном незавершенный характер и не препятствует размножению риккетсий в клетках.

3. При экспериментальных АРЛ, КСТ, АФГ и С7МДП в укороченные сроки (2-3 дня) способствуют купированию основных клинических проявлений заболевания. Результатом применения иммуномодуляторов является усиление восстановительных процессов с увеличением числа макрофагов на месте заражения и быстрым ограничением очага поражения с последующей элиминацией возбудителя и деградацией гранулем.

4. Стандартный клинический случай АРЛ характеризуется наличием первичного аффекта и лимфаденита. В начальном периоде болезнь характеризуется симптомами неспецифического характера: жар, слабость, озноб, повышение температуры тела, головная боль, мышечно-суставные боли, склероконьюнктивит, умеренная гиперемия зева, тахикардия, гипотония, увеличение печени. Период разгара заболевания характеризуется диссиминированными высыпаниями розеолезной, розеолезно-петехиальной сыпи.

5. Включение в комплексное лечение АРЛ и КСТ АФГ способствует быстрому купированию основных клинических проявлений заболевания и восстановлению лабораторных общеклинических и иммунологических показателей.

Праэтическое внедрение полученных результатов

Производное 5-амино-1,2,3,-дигидрафталаэин-1,4-дион натриевая соль, внедрено в качестве иммуномодулирующего и противовоспалительного средства в комплекс лечения больных АРЛ и КСТ.

Предварительное испытание С7МДП на экспериментальных животных показало его высокую эффективность в купировании изменений, вызванных возбудителями APJI, и КСТ, что дало основание рекомендовать его дп проведения клинических исследований у больных с iafffnnwaiina группы

КПЛ.

Результаты работы используются при проведении научно-практических конференций, обучения врачей эндемичных регионов, лекциях для работников практического здравоохранения и факультетов последипломной подготовки и усовершенствования врачей Астраханской Государственной медицинской академии, Российской медицинской тсщ^ит последипломного образования, Краснодарской Государственной медицинской академии, НИИ Эпидемиологии и Микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи, а также в учебном процессе соответствующих кафедр и отделов инфекционных болезней. Способ лечения АРЛ и КСТ с использованием АФГ внедрен на базе Астраханской областной клинической инфекционной больницы. Апробация работы

Основные положения диссертации представлены в докладах и обсуждены на Международном Конгрессе по риккетсиологии (Марсель-Франция 1999), 2-ом Съезде иммунологов России (Сочи 1999), на 5-ом Международном конгрессе «Immunoreabilitation and Reabilitation in medicine»(Spain1999), конференции «Достижения и перспективы медицинской реабилитации» (Сочи 1999), на конференции по актуальным вопросам авиационной медицины (Санкт-Петербург 1999), Всероссийской конференции «Актуальные проблемы создания лекарственных средств. VI Российский Национальный Конгресс «Человек и Лекарство» (Москва 1999), Американской ассоциации по проблемам риккетсиологии (Флорида 2000), на съезде «Успехи клинической иммунологии и аллергологии» (Москва 2000), на VI: Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни - диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург 2000), на VIИ Российском Национальном Конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва 2001).

По теме диссертации опубликовано 37 печатных работ.

Структура ■ объем диссертаваа:

Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы и глав: материалы методы, результаты собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, библиографический указатель литературы.

Указатель литературы содержит 134 отечественных и 172 иностранных источников.

Диссертация изложена на 281 странице, иллюстрирована, 29 рисунками и содержит 43 таблицы.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Нелюбов, Михаил Владимирович

2.Результаты исследования АФГ и С7МДП открывают новые перспекшвы изучения лекарственных средств, воздействующих на звенья иммунной системы.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Нелюбов, Михаил Владимирович, 2003 год

1. Абидов М.Т., Нагоев Б.С., Турьянов М.Х., Хохлов А.П. //Значение фгалгндразнда в купировании эцдотоксинемии . - В кн.: Актуал. вопр. инфекц. патологии. - Сб. науч. трудов-Нальчик.-1993.-С.53-60.

2. Абидов М.Т., Токсический синдром при инфекционном воспалении. //Патогенез, обоснование методов лечения. Автореф. дне. . . док. мед. наук. -С-П.- 1994. -С.39.

3. Абидов М.Т., Овсяникова Л.А., Дрожжина К.А., Нелюбов М.В. и соавт. Механизмы противовоспалительной и иммуномодулирующей активности тамерига. // У111 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл. -М. - 2001. - С. 536.

4. Аветисова А.С. Из наблюдений над марсельской лихорадкой. //Журн. микробиологии. 1952. - №12. - С. 26-23.

5. Авцын А.П. Патологическая анатомия сыпного тифа Дисс. . док. мед. наук. 1952.

6. Адо А.Д. Общая аллергология М., Медицина. - 1978. - С.462.

7. Адо А.Д., Клименко Н.А. Воспаление //В кн.: Патологическая физиология. А Д. Адо, В В. Новицкий (ред.). Томск, 1994.

8. Антонов Н.И., Найштад А.Г. Дальневосточная cmiww ««т^ лихорадка (О заболеваниях группы тропических тифов на Дальнем Востоке) //Мед. паразитология и паразигар. болезни. -1937. вып. - 4. С.73-81.

9. Априкян ВС. Петров Р.В. //Способность биогенных иммуномодуляторов изменять выработку сомаготропнна у человека in vitro. Иммунология, 1998. - №4. - С.24-26.

10. Базисная и клиническая фармакология (ред. Бертрам Г. Кетцунг) //С. -П.,1998. -т.1-2. -С.609.

11. Бадаева И М., Еремеева Б.Е., Игнатович В.Ф. и соавт.// Генотипический анализ набора иггаммов R. sibirica изолированных в нозоареале клещевого сыпного тифа Северной Азии. В кн.: Вопросы риккетсиологии. Москва 1994. -С.90-94.

12. Балу да В.П., Маляровский В.Н.,Ойвин И.А.//Лаборагорные методы исследования свертывающей системы крови. М: Медгиз, 1962.

13. Баранова И.Д. //Эффективность применения лейковерина у детей больных хроническим рецидивирующим фурункулезом (ХРФ) //Тез. Докл.на 4 междунар. Конгр. «Иммунореабилитация в медицине». -Сочи 5-9.07- 1998- С.97

14. Беклемишев Н.Д. //Иммунология и иммунокоррекция. М., Медицина - 1982, - С.90-91. Базисная и клиническая фармакология (ред. Бертрам Г. Катцунг) //С. - П.,1998. - т.1-2. - С.609.

15. Богомолов Б.П. Дифференциальная диагностика инфекционных болезней. М.: ДизаинПресс. 2000. - С. 233.

16. Боровиков В.П., Боровиков И.П. Statisca. Статистический анализ и обработка в среде Windows . М.: Филинь. -1997

17. Вайсбурд М.Ю.//Функциональная активность мононуклеарных клеток фагоцитарной системы и ее регуляция факторами активации тромбоцитов при эцдотоксическом шоке. Автореф. канд. мед. наук. -1998-С.23.

18. Возианов А.Ф., Бугенко А.Л., Зак Л.П. //Цитокины, Киев -1998-С.313.24.3удворт Т.Е. Риккетсиозы. //Внутренние болезни: руководство для врачей, книга 4. Пер. с англ. //Под ред. Е.Б. Браунвальда и др. -М.,1994. -С.210.

19. Галактионов В.Г //Иммунология 1998. - С.479.

20. Галимзянов Х.М., Малеев ВВ., Тарасевич ИВ. //Астраханская риккетсиозная лихорадка. Астрахань 1999. -С.151.

21. Галимзянов Х.М. Автореф. дне. . док. мед. наук. -1997. 46.

22. Голиневич Е М. //1С систематике клещевых риккетсиозов. ЖМЭИ. -1949. -№10. -С.28-36

23. Динарелло С.А. //Интерлейкин 1. - В кн. Иммунофармакология. (ред. Дейл М.И. Форман Д.) - М - Медицина - 1998 - С. 161-165.

24. Дробинский И.Р. Характеристика сыпи при гамазовом риккетсиозе. //Сб. науч. тр. Кишенев, 1957. - С.58-72.

25. Дробинский И.Р. Гамазовый риккетсиоз. Кишенев. - 1962.

26. Ершов Ф.И. //Антивирусные препараты. М - Медицина - 1998 -С. 187.

27. Иванов А.И. Инфекционные болезни с экзаменами. Л.: Медицина, 1970.-С. 190.

28. Иванов В. Т. //Иммуноакгивные пептиды. Вопр. мед. Химии - 1984т. 30 №3 - С. 23-31.

29. Иммунодиагностика и иммунокоррекция в клинической практике (ред. Столяров И .Д.) //С. -П.- 1999 С. 167.

30. Калюжин О.В. Поиск предпочтительных направлений синтеза и разработка высокоэффективных иммуномодуляторов-мурамилпептидов. Автореф. дис. .доктора мед. наук. -М., 2002.

31. Каплан Е.Я., Расулов М.М. //Эффективность пирацегама при гипоксических состояниях и эмоциональном стрессе. Фармакология и токсикология. - 1988. - Т.51. - №1. - С.31-33.

32. Караулов А.В. //Клиническая иммунология. 1999. - С.603.

33. Караулов А.В. Успехи клинической иммунологии и аллергологии. Т1. - 2000. - С. 343.

34. Н.Б. Касимова, B.C. Буркин. Клинические особенности и лечение АПЛУ/И.В. Тарасевич Астраханская пятнистая лихорадка М. Медицина2002.-С. 170.

35. Касимова Н.Б., Сажнев С В., Буркин B.C., Ефимова Т.С. и соавт. //Антитела и клеточный иммунитет у больных Астраханской риккетсиозной лихорадкой (АРЛ). //- У1 Российский нац. конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл. 19-23 апр. 1999. - Москва.- С. 299.

36. Киреем Р.Я. Клещевой риккетсиоз Азии. Вопросы патогенеза, клиники, диагностики и лечения. //Автореф. дисс. доктора мед. наук. -Хабаровск. 1974.

37. Ковальский А.Р. Клинико-эпидемиологическая характеристика клещевого сыпного тифа Северной Азии //Жури, микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1990. - №3. - С.75-81.

38. Ковтунов А.И., Салько В.Н., Седова А.Г., Тарасевич И.В. и соавт. //Эпидемиология «Астраханской лихорадки». В кн.: Вопр. Риккетсиологии и вирусологии. Астрахань-Москва. 19%.-С. 3-9.

39. Ковтунов А.И., Салько В.Н., Седова А.Г. Об обеспечении эпидемического надзора за природноочаговыми инфекциями в астраханской области//Вопросы риккетсиологии. Астрахань -М.,1996. -С.13-15.

40. Ковтунов А.И. Эпидемиология, организация эпиднадзора и профилактики астраханской лихорадки: Автореф. дне. .канд. мед. наук. М., 2000.

41. Кокорин И.Н. Морфологическая характеристика иммуногенеза при бруцеллезе и риккетсиозах //Вестн. АМН СССР. 1957. - №3. - с41-49.

42. Кокории И.Н., Рыбкина Н.Н., Морозова М.Ю//Вопр. инфекц. патол. и иммунол. Вып.- 3. М.,1963, С. 108-114.

43. Кокорин И.Н., Гудима О.С.//Вопр. инфекц. патол. и иммунол. Вып.- 5. М.,1976, С.221-224.Зб.Конорин И.Н., Мискарова О.С., ГудамвЕА. а соавт. Вцпрятю развитие риккетсий. ЖМЭИ. -1977. №. - С.26-29.

44. Кокорин И.Н., Кабаном Е.А., Широкова Е.М. и др. //Изучение роди клеточных факторов иммунитета при экспериментальной риккетсиозной инфекции. Актуальные вопроси иммуиоогии: Тез. докл. Всесоюзной конф., Алма-Ата 17-19 ноябри 1981, М., 1981. - Т. 1.-С.26.

45. Косарев В.В., Мнзина П.Т., Куркин В.А. и соавт. //Эхинаплен -эффективное имуностимулирующее лекарственное средство. 1У Росс.Нац. Контр. «Человек и лекарство». Тез. Докл. М. -1997. - С.268.

46. Касаткин С.Н., Галимзянов Х.М., Ушаков А.А., Лебедев В.В. //Новые технологии реабилитации больных Астраханской риккетсиозной лихорадкой. В кн.: Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней. Санкт-Петербург 1999. - С. 113.

47. Лебедев В.В., Шелепова Т.М., Степанов О.Г. и др. //Имунофан -регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней (под ред. В. И. Покровского). М. - 1998. - С. 118.

48. Лебедев В.В. //Имунофан синтетический пептидный препарат нового поколения: иммунологические и патогенетические аспекты клинического применения. - Иммунология. - 1999. - №1. - С.25-30.

49. Лесков В.П., Чередеев А.Н., Горлина И.К. Новоженов В.Г. //Клиническая иммунология для врачей. М - 1997. - С. 124.

50. Лобан К.М. Важнейшие риккетсиозы человека (руководство для врачей). Л.: Медицина, 1980. - С.376.

51. Лукина Е.А. //Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цигокинов. Рос. ж. Гастроэнгерол., гепатол.,колопроктол. - 1998. - Т.8. - №5. - С.7-13.

52. Л у се Л.В. Полиоксидоний в общеклинической практике. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000, № 1.-С.21-41.

53. Лысковцев М.М. Клещевой риккетсиоз. М.: Медгиз, 1963. - С.276.

54. Любнмов Б.И. и др. //Опит оценки безопасности фармакологических средств в России (1991-1996 г.г.). Проблемы и перспективы. Тез. докл. симп-М-12-13.11 1996. -1997. С. 24-26.

55. Любимов Б.И., Коваленко Л.П., Федосеева В.Н. и др. (состав) //Оценка аллергизирукнцих свойств фармакологических средств. Ведом. Фармакол. комитета. М. -1999. - №2. - С. 15-21.

56. Макарова В. А., Тарасевич И.В. Результаты изучения заболеваний группы клещевой пятнистой лихорадки в Астраханской области //Вопросы риккетсиологии. М., 1989. - С.75-77.

57. Макарова В.А., Фетисова Н.Ф., Тарасевич И.В. Выделение штаммов риккетсий астраханской пятнистой лихорадки из клещей Rh. Pumilio //Вопросы риккетсиологии. М.,1994. - С.70-73.

58. Макарова В.А., Фетисова Н.Ф., Тарасевич И.В. Биологические свойства возбудителя астраханской пятнистой лихорадки, выделенного из крови больных //Вопросы риккетсиологии. 1994. - С.73-78.

59. Малеев В.В., Степанов А.В., Тарасевич И.В., Витковская В.А. //Клинико-эпидемиологические особенности средиземноморской лихорадки в Астраханской области. Терапевтический архив. 1991. №11. -С.6-10.

60. Малеев В.В. Особенности клиники и лечения астраханской риккетсиозной лихорадкиЮпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика важнейших инфекционных болезней. Материалы конф. Тамбов-Астрахань, 1994. - С. 110-111.

61. Манько В.М., Скворцов В.Ю., Мастернак Т.Б. и соавт. //Эксперим. изучение иммуномодулирующего действия ГМДП. Влияние ГМДП на гуморальный иммунитет. Иммунология. - 1988а. - №6. - С. 34-37.

62. Мартова О.В., Буркин А.В., Сажнев С.В. //Оценка эффективности антибактикотерапии Астраханской риккетсиозной лихорадки. У1 Российский нац. конгресс «Человек и лекарство». - Тез. докл. 19-23 апр. 1999. - Москва - С. 312.

63. Мавнский А.Н., w~-» If IT "Угщшл ц »iip+MMi , |Щ|ц|шНовосибирск. Щука. -1989. -С.255. V

64. Маянский А.Н., Пикуза О.И. Клинические шиит ф-^nnnttt Каш»1993. -С. 192.

65. Мельников НИ., Мельников ВН., Гимранов МГ. Фермент патогенности и токсины бактерий. М,1969.

66. Меньшиков В.В. Лабораторные методы. -1987. С. 364.

67. Мечников И И. Лекции о сравнительной патологии воспаления (1892), Собр. Соч., т. 5, Москва 1954.

68. Милль ЕЛ. Клещевая лихорадка а Приморье. Дальневосточный медицинский журнал. -1936. - 3. -С.54-56.

69. Мышкин А.В. //Влияние антагонистов лейкотрненов на реактивность нсйтрофилов периферической крови при инфаркте миокарда. -Новосибирск. 1998. - Автореф. дне. канд. мед. наук. - С.38.

70. Нагоев Б.С., Абидов М.Т., Габрилович Д.И. и др.//Функционально-метаболическая активность лейкоцитов при экспериментальном эндотоксическом шоке. Матер.2-й Всес. конф. по бактер. Токсинам. -27 30.11.1989. - Юрмала. - 1989. - С.88.

71. Никонов В. А. Патологоанатомические изменения при клещевом сыпном тифе //Сборник научных трудов Красноярского медицинского института. Красноярск. 1958. - №5. - С. 139-140.

72. Носков Ф. С., Никитина Л. Е., Маслянникова Л. К. и др. //Иммуностимулирующая и антиинфекционная активность синтетических аналогов гликопептидов клеточных стенок бактерий. -Иммунология. 1084. № 4. - С. 53-55.

73. Павловский Е. Н. Природная очаговость и понятие о ланшафпюй эпидемиологии трансмиссивных болезней человека. //Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 1944. - 6. - С.29-38

74. Пастушенков А. В., Лесиовская Е. Е. //Фармакотерапия с основами фитотерапии. С. - П. - 1995. - С. 247.

75. Петров Р.В., Хню P.M., Манько В.М., Михайлова А.А. //Контроль и регуляция иммунного ответ Л.- Медицина. -1981.- С. 312.

76. Петров Р. В. //Иммунология. М. - Медицина. -1987. - С. 234.

77. Негров Р. В., Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. //Иммунодиагностика иммунодефицита. Иммунология. -1997. - №4. - С.3-4.

78. Петров Р. В., Хаитов Р. М., Некрасов А. В. и соавт. Полиоксидрний-иммуиомодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения. Аллергия, астма и клиническая иммунология. -1999, № 3. С. 3-6.

79. Пинегин Б. В., Минкина Г. Н., Агикова Л. А. и др. //Использование нового иммуномодулятора ГМДП при лечении больных папиломатовирусной инфекцией шейки матки.- Иммунология. 1997. -№1. -С.49-51.

80. Покровский В. И., Авербах М. М , Литвинов В. И., Рубцов И. В. Приобретенный иммунитет и инфекционный процесс. М.: Мир, 1989.-С. 279.

81. Покровский В. И. Заболеваемость инфекционными болезнями в России // Практикующий врач. 1995. - № 2. - С. 4-5.

82. Покровский В.И., Малеев В.В. //Актуальные проблемы инфекционной патологии. Эпидемиология и инфекционные болезни. - 1999. - № 2. -С. 17-20.

83. Рахмалевич А. Л., Рахимов В. С., Андронова Т. М. и соавт. //Иммуностимулирующее действие мурамилдипептида, глюкозаминилмурамилдипептида и их синтетических производныхв системе in vivo. Антибиот. и химиотерап. 1989. №11- С. 586-588.

84. Реестр лекарственных средств //М. 2000. - С.480.

85. Решетникова Т. А. // Эпидемиологическая характеристика очагов клещевого риккетсиоза в Забойкалье. Сборник науч. труд. Вопр. Риккетсиологии. Москва 1994. С.24-29.

86. Руководство по эоонозам /Под ред. В.И. Покровского. JL: Медицина, 1983.-С. 320.

87. Руководство по медицине (ред. Р. Беркоу) //М. Мир. -1997. - Т. 1-2. -1145 С.

88. Руководство по иммунофармакалогии (ред М. ДейлиДж. Формен) //М -Мир.-1998. -С. 332.

89. Синтетические иммуномодуляторы (ред. Р.В. Петров). //М. -Наука 1991.-С.199.

90. Тарасевич И. В., Макарова В. А. //Возбудитель «Астраханской лихорадки» и его место в группе риккетсий клещевой пятнистой лихорадки. В кн.: Вопр.риккетсиологии и вирусологии. Астрахань -Москва. 1996.-С. 9-12.

91. Тарасевич И. В. Астраханская пятнистая лихорадка. Москва «Медицина» 2002. С. 171.

92. Терехов О. П., Кошкин К. П., Китаева М. П. и др. //Изучение механизма активации Т-лимфоцитов мышей под действием мурамилдипептида и его синтетических аналогов в системе in vitro. -Иммунология 1985. №1. - С.55- 58.

93. Томилка Г. С., Ковальский Г. С. Клеточные факторы иммунитета у больных клещевым сыпным тифом Северной Азии. //Жури, микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. -1986.-Jfe9.-C. 66-69.

94. Тамилка Г. С., Ковальский Г. С., Старостина И. С. Клинико-эпидемнологические особенности течения и диагностикиклещевого риккетсноза Северна* Лам. /Жури, миробиолмм, ^ эпидемиологии. - Медицина 1990. - ХМ. - С.47-49.

95. ТомилкаГ. С., Старостина И. С. Динамика основных факторов неспецифической резистеигности при клещевом сыпном тифе Северной Азии/УЖури микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. Медицина 1991. - №9. - С.75-77.

96. Турьянов М.Х. //Применение индометацина для лечения больных сальмонеллезом гастроингестинальной формы. Клин.мед. -1984 - №3. - С.79-84.

97. Фальк П. (под ред. Фримеля X.) //Иммунологические методы. М. -Мир 1979. -С.423-434.

98. Фетисова Н.Ф. Макарова В.А., Тарасевич И.В. и соавт. Особенности эпидемиологии средиземноморской пятнистой лихорадки в Астраханской области//Вопросы риккетсиологии. -М., 1994. -С.38-45.

99. Фетисова Н.В., Макарова В.А., Ковтунов А.И., Тарасевич И.В. // Новый риккетсиоз астраханская пятнистая лихорадка//Здоровье населения и среда обитания. - 1998. № I. - С. 20-23.

100. Хаигов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. //Экологическая иммунология. М - ВНИРО. - 1995. - С. 45.

101. Хаигов P.M., Пиненгин Б.В. //Основные задачи клин, иммунологии по изучению функциональной активности фагоцитарных клеток. -Иммунология. 1995. - №3. - С.6-12.

102. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. //Вторичные иммунодефицит: клиника, диагностика, лечение. Иммунология. - 1999. - №1. - С. 62-67.

103. Хаитов P.M., Игнатьева Г. А, Сидорович И.Г. //Иммунология. М. -Медицина 2000. - 430. С.

104. Хаитов Р. В., Пинегин Б. В. //Основные принципы иммуномодулирующей терапии. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. - № 1. - С. 9-16.

105. Хаигов Р.М. //Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение. Тез. докл. 7-й мезд. специал. Выставки «Аптека -2000». -М-2000.-С. 19-23.09.

106. Химиотерапия опухолевых заболеваний (ред. Н.И. Переводчикова) //М. 2000.-С.39.

107. Цыганков Г.М. Клиника д альневосточного клещевого сыпного тифа //Клин, медицина. 1948. - №6. - С.69-76.

108. Цыгаерлинг А.В. //Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза. Санкт-Петербург. 1993.-С.214-216.

109. Шабашова Н.В. //Лекции по клинической иммунологии. С.- П. -1998.-С.113.

110. Шанин В.Ю. Типовые патологические процессы (общая патология и клиническая патофизиология). Санкт-Петербург. 1996. - С. 278.

111. Щепеткин И.А., Чердынцева И.В., Васильев Н.В. //Регуляция функциональной активности нейтрофилов цитокинами. -Иммунология. 1994. - №1. - С.4-6.

112. A case report of spotted fever group rickettsiosis first encountered in Shiane Prefecture Japan /Oka N., Kato Y., Dekio S. et al. //Kansenshogaku Zashi. 1990. - V. 64, № 1. - P. 136-42.

113. A cofactor for induction of activated macrophage resistans to infection. IL2 //Belosevic M., Finbloom D.S., Meltzer M. S., Nacy C.A. Hi. Immunol. -1990. V.145, № 3. - P. 831-9.

114. Adam A., Lederer E. //Muramilpeptides immunomodulators, sleep factors, and vitamins. Med. Results. Rev. - 1984. V.4. - P. 111-117.

115. Aggrawal B.B., Kohl W.J., Hass P.E. et al. //Human necrosis factor. Production, purification, and characterization. J. Biol. Chem. - 1985. -V.260.(4). - P.2345-2354.

116. Aggrawal B.B.,Natarajan К. K. //Tumor necrosis factors. Developments during the last decade. Eur. Cytokine Netw. - 1996. - V. (2). - P. 93-124.

117. Acute glomerulonephritis in a patient with Rocky Mountain spotted feverQmgg R J., Qmm R., W*riy P. E. Jr.etaL //А».-V. 17.M3.-P.339-42.

118. Aiagon A., Ceron A. Artritis in Meditenaueau spotted feftr. An toum complex mediated synovitis //Br. J. Rheumatol. -1993. -V. 32 Jt 7.-P.642-3.

119. Arthritis m Mediterranean spoiled fever /Pedro Botet J., Auguet Т., Pallas O., Gimeno J.L. //Infection. 1991. - V. 19. Hk 5. - P.346-7.

120. Bahr G. M.,ChedidL. A., Behbchami K. //Introduction in vivo aid in vitro of macrophage membrane Interieulrin-l by adjuvant-active synthetic muramyl peptides /-CelMmmunol. 1987. - V. 107. - P.443-453.

121. Benhammou B, Balafrej A., Micou N. Fievre boutonneuse mediterraneenne revellepar une atteinte neurologique grave. //Arch. Fr. Pediatr. 1991. - V. 48, № 9. - P. 635-6.

122. Beninati T, Lo N, Noda H. et al. First Detection of Spotted Fever Group Rickettsiae in Ixodes ricinus from italy. Emerging Infectious Disseases. -2002V. 8. - № 9.- P.221-227.

123. Bentler В., Cerami A.//Cachectin: more than a tumor necrosis factor. -New. Ingl. J. Med. 1987. - V.316. - P.379-385.

124. Birr C. //Thymic Hormones and Lymphokints: Basic Chemical and Chemical Applications. N.-Y.-L. - P.97-109.

125. Boostrom A., Beier M. S., Macaluso J.A. et al. Geographic Association of Rickettsia felis- infected Oppssums with Human Murine Typhus, Texas. Emerging Infectious Diseases. 2002. - V. - 8. - № 6. - P. 98-108.

126. Borregart N. //Activation of phagocytes. Eur. J. Clin. Invtst. - 1985. -V.15 (1). -P.240-241.

127. Carl M., Martin E. E., Dasch G. A. Human T helper cells specific for antigens of typhus group rickettsiae enhance natural killer cell activity invitro //Infect Immun. -1986. V. 54, J* 2. - P. 297-302.

128. Caux C., Vanbervleh В., Massacrier C. et al. //CD 34-1- hematopoietic progenitors from human cord blood differentiae along two independent dendritic cell pathways in response to GM-CSF+TNF alpha. J. Exp. Med. -1996. V/184.- P.695-706.

129. Clinical and laboratory findingsof spotted fever in Israeli children /Wolach В., Franco S., Bogger Goren S. et al. //Pediatr. Inftct. Dis. J. 1989. - V.8. -№3. - P. 152-5.

130. Cyurcy M., Okayma G., Bradding P. // The role of the mast cell in acute and chronic allergic inflammation. Ann. - Y. Acfd. Sci. - 1994. - V. 725. P. 2-13.

131. Clarc I.A. //Does endotoxin cause both the disease and parasite death in acute malaria and babesiosis. Lancet. - 1978. - V. 11. P. 75-77.

132. Clarc I. A., Cowden W. В., Butcher G. //Possible role of tumor necrosis factoring the pathology of malaria. Amer. J. Pfth. 1987. - V. 129. - P. 192-199.

133. Colombo M. P., Forni G. // Cytokine gene transfer in tumor inhibition and tumor therapy: where are we now. Immunol. Todey - 1994 - V 15 (2). -P. 48-51.

134. Comparison of two dosage schedules of doxycycline in children with rickettsial spotted fever /Yagupsky P., Gross E. M., Alkan M , Bearman J. E //J. Infect. Dis 1987 - V.155, № 6. - P. 1215- 9.

135. Cortes P., Agusty A., Bisbt J. Meningitis a liquido claro en un paciente con fiebre botonosa //Enferm. Infecc. Microbiol. Clin 1993. - V. 11, № 2. P. 110.

136. Dallegri F., Ottonello L., Ballestrero F. //Tumor cells lysis by activated human neutrophils: analysis of neutrophil-delivered attack and role of leukocyte function-associated antigen-1. Inflammation. - 1991. - V. 15 (l).-P. 15-30.

137. Dayer J.M., Sundstromd A.,Polla В., Junod A. F. //Cultured human alveolar macrophages from smokers with lung cancer resolution of factors

138. David H., Walker, Patricia Crocquet-Valdes, and Hui-Min Feng. Intracellular anti-rickettsial mechanismas ofchemokme aid cytokine-activated human macrophages and hepatocytes.Marsille-Fmce 14-16 June1999. P. 189-194.

139. Davis P., Bonney R., Humes J., Kuehl F. // The synthesis ofarachidonic acid oxygenstion products by macrophages. In: Reichard S„ Fibins J.(cds) The Reticuloendothelial System, A Comprehensive Treatise.- 198S. -V.7B. -P.47-66. Plenum Press. -N. Y.

140. De Micco C. Raoult D., Toga M. Diagnosis of Mediterranean spotted fever by using an immunofluorescence technique //J. Infect. Dis. -1986. -V. 153. № 1. - P. 136-8.

141. De Vries J.E., Yddel H. //Modulation of IgE respons. Eur. Respir. J. -1996. - supp. 22. - P.585-588.

142. Dinarello C.A. //Interleukin-1/ Rev. Infect. Disease. -1984. - V.6. -P.51-95.

143. Dinarello C.A., Kniger J.M. Production of interleukin-1 by synthetic and naturally accruing muramyl peptides. Fed. Proc. -1986.-V.45.-P. 2545-2548.

144. Dinarello C.A., Wolf S.M. //Pathogenesis of fever infections diseases. New York: Churehill Livingstine. 1990. - P.462-467.

145. Dinarello C.A. //Biologic basis for interleukin-2 in disease.- Blood.-1996-V.87 (6) -P 2095-2147.

146. Eremeeva M.E., Balaeva N.M., Ignatovich V.F., Raouh D. Proteinic and genomic identification of spotted fever group rickettsiae isolated in the former USSR//J.Clin. Microbiol. -1993. Vol. 31. - P.2625-2633.

147. Ercmeeva M.E., Balaeva N.M., Ignatovich V.F., Raouh D. Serologic response to ricketsial antigens in patients witch Astrakhan fever// Eur. J. Epidemiol. -1995. Vol. 11, №4. P.383-387.

148. Eremeeva M.E., Balaeva N.M., Ignatovich V.F., Tarasevich I V. et al., Astrakhan fever Rickettsiae: antigenic and genotypic of isolates abtained from human and Rhipicephalus pumilio ticks //Am. J. Trop. Med. Myg. -1994 Vol.51, №5. - P. - 697-706.

149. Eremeeva M.E., Yu Z., Raoult D. Differentation among spotted fever group rickettsiae species by analysis of restriction fragment length polymorphism of PCR-amplified DNA//J. Clin. Microbiol. 1994.-Vol.32, №3.-P. 803-810.

150. Erythromycin versus tetrcyclin for treatment of Mediterranean spotted fever./Munoz Eapin Т., Lopez Pares P., Espejo Arenas E. Et al. //Arch Dis. Child. 1986. - V. 61, № 10. - P. 1027-9.

151. Erroi A., Simoni M., Chiaffnno F. et al. //IL-1 and release by tumor associated macrophages from human ovarian carcinoma Int. J. Cancer. -1989.-V.44 -P. 795-801.

152. Fady C. Reisser D., Martin F. //Non activated rat neutrophils kill syngeneic colon tumor cells by the release of a low molecular weight factor.-J. Immunol. 1997.-V. 181.-P.1012.

153. Feng H.M., Wen J., Walker D.H. Rickettsia australis infection, a murinemodel of аШДО invasive vaicuioprtliac rickettsiosis//Am. 1993. V. 142, Jft 5. - P. 1471-82.

154. Ferrarini E., Distefano G., Barca S. Esperienze cliniche su una casistica di rickettsiosi dermotifose //Min. Med. -1977/ V. 68. - P. 2369-72.

155. Fiebre botonosa mediterranea como causa de arthritis у serologia falsamente positive para Borrelia burgdorferi /Cobeta Garsia J. C.,Ruiz Jimeno M.T., Fontova Garrofe R., Ruiz Martinez P. //Rev. Clin. -1993. -V. 192, №2.-P.73-5.

156. Fiebre botonosa mediterranea maligna. Shock septico de origen desconocido /Castella X., Vilar Т., Badal J. et al. //Rev. Clin. Esp. -1991. -V. 188, № 4. P. 199-201.

157. Fiebre botonosa en el nino /Garcia Miguel M.J, Garcia Alix Perez A., de Jose Gomez M.I. et al. //An. Esp. Pediatr. 1985.- V. 22, № 5.- P.353-8.

158. Fiebre botonosa mediterranea en la infancia. Estudio prospective de 139 casos /Ca-huana A., Losada I., Galceran L. et al. //An. Esp. Pediatr.-1984. V.5, № 21. P.642-7.

159. Fievre boutonneuse mediterraneen ne. A propos d'un cas model chtz un nouveaune /Taxier P., Rousselot J.M., Quillerou D. et al. //Arch. Fr. Pediatr. 1984. - V. 41, № 1.- P.51-3.

160. Fogefanan A. M., Haberiand ME., Edwards P.A. //Low density lipoprotein receptors and scavenger receptors on monocytes and macrophages: modulation by ymphokines. Lymphokmes. -1984. -V. 9. - P.363-372.

161. Forma maligna de fiebre botonosa mediterranca: importancia del tratamento precoz /Lucio Vilegas M.E., Lozano de Leon F., Iglesi-As M.C. et al. //Enferm. Infecc. Microbid.Clin. 1990. - V.8, № 6. - P.394.

162. Fournier P.E., Roux V., Raoult D. Phylogenetic analysis of the spotted fever Rickettsiae by study of the outer surface proein iOmpA//Int. J. System. Bacteriol. -1998. Vol. 48 - P.839-849.

163. Gamma interferon as a crusial host defense against Rickettsia conorii in vivo /Li H., Jerrells T.R., Spitalny G.L. et al. //Infect. Immun. 1987. -V.55, № 5. - P. 1252-5.

164. Gallin J.I. //The cell biology of leukocyte chemotaxis. In: Weissmann G. (ed). The Cell Biology of Inflammation. - Handbook of inflammation 2. -1980. -P.299-335.N.-Y.

165. Gell P.G., Coombs P.R.A. //Clinical aspects of immunology. F.A. Davis со.,USA. -1964.

166. Gery G., Lepe-Zuuiga J. L. //Interleukine-1: Uniqueness of its production and spectrum of activities. In: Pickt, Landy M. (eds). - Lymphokines. -1997. - V.9. - P. 109-125. - Acad. Press. - N.-Y.

167. Gimenez D.F. Staining Rickettsiae in yolk-sac cultures//Stain Technol. -1964. -Vol. 39. P. 135-140.

168. Gore M.//Immunotherapy in cancer. St. George's Hospital. - UK. -1996. - P.289.

169. Gordin L.I., Duglas S.D., Kay N.E. //Modulation of neutrophil function by lysozyme. Potentional negative feedback ayatem of inflammation. J. Clinic. Invest. - 1979. - V.64 (10). - P.226-232.

170. Gran G.F., Fajardo L.F. /Яитог necrosis factor as an essential mediator in murine cerebral malaria. Sci. - 1987. - V.237. - P. 1210-1212.

171. Guoss E.M., Yagupsky P. Israeli rickettsial spotted fever in chidren. Areview of 54 casei //Ada. Trap. Basel -1987.-V.44, Шi

172. Hanson B. Susceptibility of Rickettsia twasugamnshi Offliani to у interferon in cultured mouse cells //Infect Immun.-1991 .-V.-59.-M-11,P. 4125.

173. Hanson B. Comparative susceptibility to mouse interferons of Rickettsia tsutsugamushi strains with different virulence in mice and of Rickettsia rickettsii//Infect. Immun.-1991. V. 59, № 11. -P.4134-41.

174. Hanuka N., Ighbarich J., Manor E. Serum antibodies in rickettsia patients as determined by immunoblotmg technique//Acta Virol. -1992. Vol.36, №1. - P. 19-24.

175. Helminen M., Vesikazi T. //Spontaneous and inducible interleukin -1 producnion from peripheral bloodmonocytes inbacterial and viral infections in children. Pediatr. Infect. Dis. 1987. - V.6. - P. 1102-1106.

176. Hemofi1tration in sever high microvascular permeability pulmonary edema secondary to rickettsial spotted fever /Gotloib L., Barzilay E., Shustak A. et al. //Resuscitation. 1985. - V. 13, № 1. - P. 25-9.

177. Herrero-Herrero J.I., Ruiz-Beltran R., Walker D.H. Antigens of Rickettsia conorii recognized by seropositive healthy people from Salamanca (central-west Spain) //Eur. J. Epidemiol. 1993. - V. 9,№ 1- P.59.

178. Herrero-Herrero J.I., Walker D.H., Ruiz-Beltran R. Immunohistochemical evaluation of the cellular immune response to Rickettsia conorii in taches noires Hi. Infect. Dis. 1987. - V. 155, № 4. - P. 802-5.

179. Incidence, clinical observations and risk factors in the severe form of Mediterranean spotted fever among patients admitted to hospital in Marseilles 1983-1984 /Raoult D.,Zuchelli P., Weiller P.G. et al. //J. Infect. -1986. V. 12, №2.-P. 11-6.

180. Infections par les rickettsiales et fluoroquinolones /Bertrand A., Janbon F., Jonquet O., Reynes J. //Pathol. Biol. Paris. 1988.-V. 36, № 5.-P. 493-5.

181. Imported ricketsial African spotted fever in Japan /Ishii N., Komatsu H , Nakajima H. et al. //Вт. J. Dermatol. 1989. - V. 120, № 5. - P.701-4.

182. Janeway C.A., Travers P., Walport M., Capra J.D. //Jmmunobiology. The immune system in health and disease. Current boil. Lim. - 1999. 543 P.

183. Janeway C.A., Travers P. //Immunology. The Immune System in Health and Disease. -3-d Ed-1. -1997. P.8: 21-8:23.

184. Jerrells T.R., Li H., Walker D.H. In vivo and in vitro role of gamma interferon in immune clearance of Rickettsia species //Adv. Exp. Med. Biol. -1988.-V.239 -P. 193-200.

185. Kagan B.L., Ganz Т. Lehrer R. I. //Defenses: a family of antimicrobial and cytotoxic peptides. J. Toxicology. - 1994. - V.87. - P. 131-149.

186. Kamper C.A., Spivack A.P., Deresinski S. C. Atypical papulo-vesicular rash due to infection with Rickettsia conorii //Clin. Infect. Dis.- 1992. -15, № 4. P.591-4.

187. Kamper C.A., Chessman i ll., Phelps S.J. Rocky Mountain spotted fever //Clin. Pharm. 1988. - V. 7, № 2. - P. 109-16.

188. Kaufman S.H.E. //Possile roll of helper and cytolic lymphocytes in antibacterial defence: conclusions based on murine model of listeriosis //Rev. infect. Dis. 1987. V. 9, № 5. - P.650-659.

189. Klymchuk M.D. //Epidemk Mniftststkm Ukraine.-Rickettsiae and Rickettsial Diseases at the Turn of the ThadMillenium. Marseill-France 14-16 June 1999. P.52.

190. Kok P.M., van Kessel, van Verhoet //A view of a bill, cytotoxic mechanism of human polymorphonuclear compared with monocytes and natural killer cells. Pathobiol.-1990.V 58. P.249-264.

191. Kurhanova I., Klimchuk M., Lubinski S. et al. //Lice md Lice-borne rickettsioses in Ukraine. Rickettsiae and Rickettsial Diseases at the Turn of the Third Millenium. Marseill-France 14-16 June 1999. - P.56.

192. Kusumoto S., Jamamoto K., Jmoto M. et al. //Chemical synthesis and biological activities of two disaccharide dipeptides corresponding to the repeating units of bacterial peptidoglycan. Ibid. -1996. - V.59.P. 14111417.

193. Lacos, Andras and Raoult. Didier. //Tick-borne lymphadenopathy (TIBOLA) a rickettsia slovaca infection? Rickettsiae and Rickettsial Diseases at the Turn of the Third Millenium. Marseill-France 14-16 June 1999.-P.58.

194. Lederer E. //Natural and syntetic immunomodulators derived from the mycobacterial cell wall. Advances in immunomodulation (Ed. Bizzini, E. Bonmasser). - 1988. -P.9-36.

195. Lesourd B. Antibiotiques et immunite humorale. Une novelle approche experimentale etudiante les interrelations entre antibiotiques et systeme immunitaire//Immunol. Med. 1987. - №19. - P.27-32.

196. Lutz M B., Assmann C.U., Girolomoni D. et al. //Different cytokines regulate antigen uptake and presentation of a precursor dendritic cell line. Eur. J. Immunol. 1996.V. 26. - P.586-594.

197. Mac Millan J.G., Rice R.M., Jerrells T.R. Development ofantigen-scpecific cell-mediated immune responses after infection of cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis) with Rickettsia tsutsugamushi //J. Infect Dis. -1985. V. 152, № 4. - P. 739-49.

198. Machara F. Japanese spotted fever (Engl, trans. From. Ann. Rep. Ohara General Hospital. -1987. V. 30) //Anan City, Japan -1990.-P. 1-15.

199. Machara F. Japanese spotted fever: Report of 31 Cases and Review the Literature. Reprinted from Emerging Infections Dis cases. -1997. Vol. 3,№ 2.-P. 105-111.

200. Malignant Mediterranean spotted fever. Report of a case with multiple organ failure, hypocslcemia, and euthyroid aick syndrome /Devriendt J., Staroukin M., Amson R. et al. //Arch. Intern. Med. 1985. V. 145, № 7. -P. 1319-21.

201. Mancini L., Carbonare A., Hermans J. Immonochemical quantitisation of antigens by single radial diffusionV/hnmunochemistry. 1965. - V. 12. - P. 235-254.

202. Manor E., Sarov I. Inhibition of Rickettsia conorii growth by recombinant tumor necrosis factor alpha: enhancement of inhibition by gamma interferon //Infect. Immun. 1990. - V. 58, № 6 -PI886-90.

203. Marcela Diaz, Hui-Min Feng, and David H. Walker //Rickettsia conorii antigen presentation ta CD 8 T-lymphocytes by a murine endothelial cell line. Marsille-France 14-16 June 1999. P. 28.

204. Mediterranean spotted fever presenting as oculoglandular syndrome /Espejo E.,Bella F., Espaulella J., Romanillos T. //Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1988. - V. 82, № 4. - P. 642.

205. Mediterranean spotted fever (a rickettsial pox) and arthritis letter. /Nogues X., CoU J., Bonet M. //J. Rheumatol.-1989.-V. 16, № 2.-P.256.

206. Mediterranean spotted fever: a cooperative study of 227 cases /FontСш» В., Bella Cueto F.t Еерф Агаш Е. et A. //Rev. Щ* Dfc-1985. V.7, № 5. -P. 635-42.

207. МШоп В. Randall, M.D, David H. Walker, MD //Rocky Mountain Spotted Fever -Arch. Pathol. Lab. Med. -1984. V.108. Р.963^967.

208. Milano S., D'Agostmo P., Di Bella G. et al. //1L-12 potentiates Th 1-type responses in human boutonneuse fever. Rickettsiae and Rickettsial Diseases at the Turn of the Third Millenium. Marseill-France 14-16 June 1999.-P. 33.

209. Molecukar immunology (Ed. By Hames B.D., Gloner D.M.). Oxford Univ. Press-1996.-P.256.

210. Muller U., Steihoff U., Reis L.//Functional role of type 1 and type 11 intenferons in antiviral defens. Sci. -1994. - V.264. - P.1918-1921.

211. Nabioulin R., Sone S., Mizino K. et al.//Interleucm-10 is potent inhibitor of tumor cytotoxiticy by human monocytes and alveolar macrophages. J. Leucocytes Biol. -1994. - V.55. P.437-442.

212. Peters J.H., Xu H., Ruppert J. et al. //Signals required for differentiating dendritic cells from human monocytes in vitro. Adv. Exp. Med. & Biol. - 1993. - V. 329.P.275-280.

213. Prins J. M.Lauw F., Derkh В et al.//Endotoxin release and cytocin production in acute and chronic meningococcaemia. Clin. And Exp. Immunol. -1998. - V. - P. 114.

214. Randomized trial of doxycecline versus joeamyein for Mediterranean spotted fever /Bella F., Font В., Uuiz S. et al. //Antimicrob, Agents, Chemother. -1990. V. 34, № 5. - P.937-8.

215. Randomized double-blind evaluation of cipiofloacin and doxycyclin for Mediterranean spotted fever /Gubiol L., Pallares R., Carratala J. et al. //Antimicrob. Agents. Chemother. -1989. -V. 33, № 6 P. 989.

216. Raouh D. Antibiotic susceptibility of rickettsia and treatment of rickettsioses //Eur. J. Epidemiol. -1989. V. 5, № 4. - P.432-5.

217. Raoult D., Drancourt M. Antimicrobial therapy of rickettsial diseases //Antimicrob. Agents. Chemother. 1991. - V. 35, № 12.- P.2457-62.

218. Raoult D. Antibiotic treatment of rickettsiosis, recent advances and current concepts //Eur. J. Epidemiol. 1991. - V. 7, № 3 - P.276-81.

219. Raoult D., Roux W. Rickettsioses as paradigm of new or emerging infectious diseases//C1in. Microbiol Rev 1997. V.I0. - P.694-719.

220. Rickettsia conorii infection of C3H/HeN mice. A model of endothelial-target rickettsiosis /Walker D.H., Popov V. L., Wen J., Feng H.M. //Lab. Invest. 1994.-V.70, № 3.-P.358-68.

221. Rickettsia conorii у miocardiopatia dilatada /Marcos Sanchez F., Vazquez Carcia A., Liorente Domingo P. Et al. // An. Med. Interna. -1989. V. 6, № 7. - P.389.

222. Rickettsia aeschlimannii. A New Pathogenic Spotted Fever Group Rickettsia, South AfricaV/Letter. Emerging Infectious Diseases. 2002. -V.8. №8-P.91-93.

223. Rocky Mountain spotted fever mimicking acute cholecystitis /Walker D.H., Lesesne H.R., Varma V. A., Thacker W.C. //Arch. Intern. Med. -1985.-V. 145, № 12 P.2194-6.

224. Rocky Mountain spotted fever complicated by gangrene: report of six cases and review/Kirkland K.B., Marcom P.K., Sexton D.K. et al.//Clin. Infect. Dis. 1993. Vol. 16, №5. - P.629-34.

225. Roy S., Fits- Gibbon L., Poulen M. et al. //Infection of humanmonocytes/macrophages by HIV: effect on secretion of IL-lactyvity. Immunology.-1988. V. 64. - P.233-239.

226. Rollwagen F.M.,Dasch G.A., Jenells T.R. Medunisms of immunity to rickettsial infection: characterization of a cytotoxic effector cell Hi. Immunol. 1986. - V. 15, № 136. - P. 1418-21.

227. Rosenthal A.S.//Regulation of the immune response Role of macrophage. - New. Eng. J. Med. -1980. - V.303. - P.977-985.

228. Ruiz Beltran R., Herrero Herrero J.I. Evaluation of ciprofloxacin and doxycycline in the treatment of Mediterranean spotted fever //Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1992. - V. 11, № 5. - P. 427-31.

229. Sigg B. Der Microheparintest // Klin. Wshr. 1952. P. 10.

230. Spanuolo P., Ellner J. //Infect. And Immun. -1980. V. 27. - P.519-524.

231. Spot1ess boutonneuse fever //Brouqui P., Dupont H. Т., Drancourt M. et al., //Clin.Infect. Dis. 1992. - V. 14, № l.-P.l 14-6.

232. Spriggs D R., Sherman M., Frei E., KuffD. W.//Clinical studies with tumor necrosis factor ciba. Foundation Symposium 181. - Lohn Wiley. Chichester. -1987. - P.206-219.

233. Szaboka P., Avigan D., GezeHer S. et al. //Dendritic cells and macrophages can mature independently from a human bone marrow-derived, post-cokmy-forming unit intermediate. Blood. -1996. V.87. -P.4520-4530.

234. Takenchi E., Yanagawa H.,Yano S. Et al. //Induction by interleucin-15 human killer cell activity against long cancer lines and its regulatory mechanisms. Jap. Cancer Res. -19%. - V.87. - P. 1251-1258.

235. Tracey K.J., Bender B. //Shook and tissue injury induced by recombinant human cachectin. Sci. - 1986. - V.234. - P.470-474.

236. Tracey K.J., Lowrg S.F., Gerami A. //Cachectin: a hormone shat triggers acute shock and chronic cachexia. Hi. Infect. Dis. 1988. - V. 157. -P.413-420.

237. Tringali G., Manseto S. Circulating immune complexes in Fievre boutonneuse //Ann. Trop.Med. Parasitol. 1985. - V. 79, № 3. P.275-9.

238. Tubulointerstinal nephritis and Mediterranean spotted fever /Galicia M.A., Fort J., Torres I. Et al. //Nephron. -1991. V. 58, № 1. - P. 128.

239. Turco J, Winkler H.H. Inhibition of the growth of Rickettsia prowazekii in cultured fibrolasts by lymphokines. J. Exp.Med. 1983. Vol.157. -P.974-86.

240. Turco J, Winkler H.H. Cloned mouse interferon-y inhibits the growth of Rickettsh prowazekii in cultured mouse fibroblasts. J. Exp. Med.-1983. Vol.158.-P.2159-64.

241. ТШМГ R.C., Chaplinski ТА, Adams НО. Rocky МоавМв vottad fever presenting as thrombotic thnnbocytopenk purpura //Am. J. Med 1986. V.81, Ml. - P. 153-7.

242. Unanue E.R. //Cooperation between mononuclear phagocytes andlymphocytes in immunity. New. Eng. J. Med. -1998. - V. 303. - P. 977985.

243. Use of steroids and heparin to treat retinal arterial occlusion in Mediterranean spotted fever /Adan A., Lopez Soto A., Moser C. et al. //J. Infect. Dis. 1988. - V. 158, № 5. - P. 1139-40.

244. Van Furth R., Disselhoff-Den D., Raeburn J. A. et al. //Characteristics, origin and kinetics of human and murine mononuclear phagocytes. In: Mononuclar Phagocytes Functional Aspects. Martinus Nijhoff, The Hague. 1980. - P. 279-298.

245. Vilcek J. Grey P.W. et al. //Interferon gamma: a lymphokine for all seasons. Lymphokines. 1985. - V. 11.- P. 1-46.

246. Wall er D.N., Hendreson F. W., Hutchins G. M. Rocky Mountain spotted fever: mimicry of appendicitis or acute surgical abdomen, letter. //Am. J. Dis. Child. 1986. - V. 140, № 8. - 742-4.

247. Walker D.N., Gear J.H. Correlation of distribution of Rickettsis conorii, microscopic lesions, and clinical features in South African tick bite fever //Am. J. Trop. Med. Hyg. 1985. - V.34, №2.-P. 361-71.

248. Walker D.H., Popov V.L., Julie Wen. And Hui-tnin Feng. //Rickettsia conorii Infection of C3H|Hen Mice A Model ofEndothelial-Target Rickettsiosis. Lab. Invest. - 1994. - V. 70, № 3. - P.358-731.

249. Weisburg W.G., Dobson M.E., Samuel J.E. et al. Phylogenetic diversityof Rickettsiae//!. Bacterid. 1989. - Vol. 171. - P.4202-4206.

250. Weiss E., Moulder J., Order J. Rickettsiales//Bcrgey,s manual of Systematic Bacteriolology. 1984. - Vol. 1. - Sec.9. - P.687-763.

251. Willams R., Feldmann M., Maini R.//Anti-tumor necrosis factor ameliorates joint diseases in murine collagen induced arthritis. PNAS. 1992.-V.89.-P.9784.

252. Williams K.M.,Day R.O., Dreit J.N. //Biochemical actions and clinical pharmacology of anti-inflammatory drugs. Adv. Drug. Rev.- 1993. -V.24. - P. 121-127.

253. Wolpe S.D., Cerami A. //The Rockfeller Univ. Пет.5700466 США, МКИ 6 A 61 К 39/395; С0Ж16/24, Заяв.02.12.94.; Опубл. 23.12.97.; НКИ 424/145.1.

254. Yagupsky P., Gross EM, Alkan M, Shainkin-Kestenbaum R, Kuperman O, Sarov I. C-reactiv protein and serum amyloid A levels in rickettsial spotted fever. Eur J. Clin. Microbiol. -1985. Vol.4 C.597-8.

255. Yagupsky P., Wolach B. Fatal Israeli spotted fever in children //Clin. InfectDis. 1993. - V. 17, № 5. - P. 850-3.

256. Zwang Y., Harada A., BluethmannH. Et al.//Tumor necrosis factor (TNF) is physiologies requlator of hematopoetic progenitor Cells. -Blood. -1995. V.86 (8). - P.2930-2937.