Классические фармакофоры в дизайне соединений с антибактериальной активностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат наук Ведехина Татьяна Сергеевна

• Ведехина Татьяна Сергеевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Ведехина Татьяна Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1 Ключевые мишени и возникновение устойчивости к антибиотикам патогенных бактерий. Поиск новых мишеней для борьбы с инфекционными заболеваниями

2.2 Дизайн новых нитрогетероциклических соединений с потенциальной антибактериальной активностью

2.2.1 Пятичленные нитрогетероциклы

2.2.1.1. Нитроимидазолы

2.2.1.2. Нитрофураны

2.2.1.3. Нитротиазолы

2.2.1.4. Нитропирролы

2.2.1.5. Нитроизоксазолы

2.2.1.6. Нитротриазолы

2.2.2 Бициклические нитрогетероциклы

2.2.2.1. Нитроимидазооксазины

2.2.2.2 Нитроимидазооксазолы

2.2.2.3. Нитроимидазопиразины

2.2.2.4. Нитроиндазолы

2.2.2.5. Нитробензотиазиноны

2.3 Препараты на основе нитрогетероциклических соединений, находящиеся на стадии клинических испытаний

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1 Синтез замещенных производных 3- или 4-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридинов

3.2. Исследование реакции гидроаминирования пропаргиламидов карбоновых кислот с монозамещенными гидразинами

3.2.1. Синтез ацилированных производных 3-амино-2-метилиндолов

3.2.2. Синтез К-фениламиноимидазолов

3.2.3. Синтез 3,6-замещенных 1,2,4-триазинов

3.3 Синтез производных 5-нитрофурана с потенциальной противомикробной активностью

3.3.1. Синтез 5-нитрофуранпроизводных 1,2-замещенных 5-метилимидазолов

3.3.2. Синтез 9-[(5-нитрофуран-2-ил)карбонил]-1-окса-9-азаспиро[5.5]ундеканов

3.3.3. Синтез 2-[К'-(5-нитрофуран-2-илметилен)гидразино]-К-фенил-2-тиооксоацетамидов

2

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4.1 Общая методика синтеза пропаргиламидов карбоновых кислот (11) (на примере пропаргиламида 3-пиридилкарбоновой кислоты (1^))

4.2 Синтез замещенных 5-метил-2-пиридилимидазолов (13) (на примере 3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1 -илметил)- 1#-имидазол-2-ил] пиридина (13 а))

4.3 Синтез 3-амидо-2-метилиндолов (16) (на примере трет-бутил-(2-метил-1#-индол-3-ил)карбамата (16а))

4.4 Синтез №фениламиноимидазолов (27) (на примере [5-метил-2-(тетрагидро-2#-пиран-4-ил)-Ш-имидазол-1-ил]-Ы-фениламина (27Ь))

4.5 Синтез 6-метил-3-фенил-2,5-дигидро-1,2,4-триазина (35с)

4.6 Синтез 1,2,4-триазинов (36) (на примере 6-метил-3-фенил-1,2,4-триазина (36с))

4.7 Синтез 1,2-замещенных 5-метилимидазолов (21) (на примере 1-(4-пиперидил)-2,5-диметил-Ш-имидазол дигидрохлорида (21а)):

4.8 Синтез 5-нитрофуранпроизводных 1,2-замещенных 5-метилимидазолов (на примере 4-(2,5-диметил- 1#-имидазол-1 -ил)-1 -[(5-нитрофуран-2-ил)карбонил)]пиперидина (55 а))

4.9 Синтез 9-[(5-нитрофуран-2-ил)карбонил]-1-окса-9-азаспиро[5.5]ундеканов (64a-n) и (80) (на примере (5-нитрофуран-2-ил)(1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метанон (64а))

4.10 Синтез 9-[(5-нитрофуран-2-ил)карбонил]-1-окса-9-азаспиро[5.5]ундеканов (65a-h) (на примере 3 -метил-N-[9-(5-нитрофуран-2-карбонил)-1 -окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-4-ил]бензолсульфонамида (65а))

4.11 Синтез 2-[№-(5-нитрофуран-2-илметилен) гидразино]-N-фенил-2-тиооксоацетамидов (на примере 2- {(2Е)-2-[(5-нитрофуран-2-ил)метилиден] гидразино } - Ы-фенил-2-тиооксоацетамида (95а))

5. АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

6. ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

МЛУ - множественная лекарственная устойчивость

ШЛУ - широкая лекарственная устойчивость

ООН - Организация объединенных наций

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

АТФ - аденозинтрифосфат

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

РНК - рибонуклеиновая кислота

Mz - метронидазол

Mtb - Mycobacterium tuberculosis

MIC - минимальная ингибирующая концентрация

ДМФА - диметилформамид

ДМСО - диметилсульфоксид

КДИ - NN'-карбонилдиимидазол

Et - этил

ТГФ - тетрагидрофуран DPPA - дифенилфосфорилазид Bu - бутил Ме - метил OTf - трифлат

Вос - дареда-бутоксикарбонил Ms - мезил

PPh3 - трифенилфосфин

pTSA - и-толуолсульфокислота

TBAF - фторид тетрабутиламмония

LCMS - жидкостная хроматография-масс-спектрометрия

DDQ - 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон

EDCI - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

HRMS (ESI) - масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электроспрея)

1. ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Классические фармакофоры в дизайне соединений с антибактериальной активностью»

Актуальность работы

Противомикробные препараты играют важную роль в современной медицине: их применение привело к снижению смертности и увеличению продолжительности жизни, они имеют решающее значение в хирургии и химиотерапии. Однако резистентность к доступным антибиотикам у патогенных бактерий представляет собой глобальную проблему, поскольку число штаммов с множественной лекарственной устойчивостью резко увеличивается с каждым годом и распространяется по всему миру. В последних отчетах Всемирного экономического форума (ВЭФ) о глобальных рисках1 устойчивость к антибиотикам указана в качестве одной из самых серьезных угроз для здоровья человека. Устойчивость развивается быстрее в условиях неправильного и избыточного применения противомикробных препаратов, и сопротивляемость организма падает. Привычные хирургические операции и болезни, которые сейчас легко лечатся, могут снова стать опасными для жизни. ВЭФ оценил, что ослабление устойчивости к микробам может вылиться в 10 млн смертей к 2050 году.

МЛУ патогены, особенно бактерии ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp.), а также микобактерии туберкулеза, могут проявлять лекарственную устойчивость к антибиотикам с различной химической структурой и механизмами действия. А использование высоких доз этих препаратов приводит к проявлению ими побочных и токсических свойств.

Таким образом, не ослабевает интерес к исследованию антибактериальных средств и поиску новых лекарств с уникальной структурой и, вероятно, с механизмом действия, отличающимся от существующих противомикробных препаратов. Поэтому разработка новых антибактериальных средств с высокой эффективностью и низкой токсичностью является важной задачей.

Цель диссертационной работы заключалась в разработке методов синтеза новых противомикробных агентов на основе привилегированных структур известных антибиотиков и классических фармакофоров и оценке их биологической активности.

Научная новизна. В ходе выполнения настоящей работы была исследована реакционная способность пропаргиламидов карбоновых кислот при взаимодействии с первичными аминами и монозамещенными гидразинами.

1 Последующие меры в контексте совещаний высокого уровня Генеральной Ассамблеи ООН по вопросам, связанным со здоровьем: А72/18, А72/20 / Семьдесят вторая сессия всемирной ассамблеи здравоохранения. http://apps.who.int/gb/r/r_wha72.html (28.02.2020)

Разработан модифицированный одностадийный метод синтеза замещенных имидазолов реакцией гидроаминирования пропаргиламидов карбоновых кислот. Показана возможность широкого варьирования в 1,2-положениях имидазольного кольца.

Исследована реакция пропаргиламидов карбоновых кислот с фенилгидразинами. Показана эффективность использования Zn(OTf)2 в качестве катализатора реакции гидроаминирования. Установлено, что направление реакции зависит от природы остатка карбоновой кислоты. Впервые обнаружено, что алифатические пропаргиламиды реагируют с арилгидразинами при катализе Zn(OTf)2 с образованием N-фениламиноимидазолов. Установлено, что примениение пропаргиламидов ароматических карбоновых кислот и N-Вос-защищенного пропаргиламина в одних и тех же условиях протекания реакции приводят к соответствующим производным 3 -аминоиндола.

Предложен новый метод получения 3,6-замещенных 1,2,4-триазинов, основанный на катализируемой Zn(OTf)2 реакции между пропаргиламидами карбоновых кислот и Вос-

nhnh2.

Получена серия новых 5-нитрофурановых производных с аминоалкилимидазольными, спироциклическими и монотиооксамидными фрагментами и показана высокая антибактериальная активность ряда этих соединений по отношению к группе патогенов ESKAPE и микобактерий туберкулеза.

Практическая значимость. В ходе работы синтезировано более 90 новых органических соединений. Разработаны новые реакции и предложены методы получения нескольких классов гетероциклических соединений. Продемонстрирована эффективность стратегии вариативного изменения периферического окружения 5 -нитрофуранового фрагмента с целью повышения антибактериальной активности и понижения токсичности соединений. В ходе исследования биологических свойств синтезированных соединений выявлены вещества с высокой противомикробной активностью в отношении штаммов M. tuberculosis и группы патогенов ESKAPE. По результатам исследований in vitro из ряда 5-нитрофурановых производных были отобраны кандидаты для изучения противотуберкулезной активности и токсичности in vivo. Показано, что два соединения, 5-метил-2-{1-[(5-нитрофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-1-пропил-Ш-имидазол и 9-[(5-нитрофуран-2-ил)карбонил] -4-[(3 -(пиридин-3 -ил)- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил] -1 -окса-9-азаспиро[5.5]ундекан, могут быть рекомендованы в качестве кандидатов для доклинических и клинических исследований.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Модифицированный способ синтеза 1,2,5-замещенных имидазолов.

2. Способ синтеза замещенных 1-анилиноимидазолов и производных 3-аминоиндолов.

3. Способ синтеза замещенных 1,2,4-триазинов.

4. Влияние вариативного изменения периферического окружения 5-нитрофуранового фрагмента на антибактериальную активность и токсичность соединений.

5. Противомикробная активность полученных соединений в отношении штаммов M. tuberculosis и группы патогенов ESKAPE.

Личный вклад автора состоял в анализе литературных данных, постановке задач, планировании эксперимента, а также обработке и интерпретации данных физико-химических методов анализа, обобщении результатов биологических исследований. Экспериментальные данные по синтезу всех соединений, приведенные в диссертационной работе, получены автором лично и при его непосредственном участии. Автор участвовал в подготовке статей и тезисов докладов к публикации.

Апробация работы

Результаты диссертационной работы были доложены на конференции по органической химии «ЮргХим-2016» (Санкт-Петербург, 2016), «Юбилейных научных чтениях, посвященных 120-летию со дня рождения профессора Николая Алексеевича Преображенского» (Москва, 2016), VIII научной конференции молодых ученых «Инновации в химии: достижения и перспективы» (Москва, 2017), VII Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2017), III Всероссийском научном форуме «Наука будущего - наука молодых» (Нижний Новгород, 2017), четвёртом Междисциплинарном Симпозиуме по Медицинской, Органической и Биологической Химии и Фармацевтике-2018 (М0БИ-ХимФарма2018) (Новый Свет, Крым, 2018), Международном молодежном научном форуме «ЛОМОНОСОВ-2019» (Москва, 2019), Менделеев 2019 - XI Международной конференции для молодых ученых по химии (Санкт-Петербург, 2019).

По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 6 статей в научных журналах, рекомендованных ВАК, 8 тезисов докладов конференций.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре биотехнологии и промышленной фармации Института тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова МИРЭА - Российского технологического университета, и выполнена при поддержке гранта РНФ № 14-50-00069 «Трансляционная биомедицина в СПбГУ» и гранта РФФИ № 19-33-50047 «Новые приложения трансформации пропаргиламидов в имидазол к конструированию веществ с противобактериальной активностью».

2. ЛИТЕРАТУРНЫМ ОБЗОР

2.1 Ключевые мишени и возникновение устойчивости к антибиотикам патогенных бактерий. Поиск новых мишеней для борьбы с инфекционными заболеваниями.

В феврале 2017 года в Женеве ВОЗ [1] опубликовала свой первый в истории список устойчивых к антибиотикам «приоритетных патогенов» - 12 семейств бактерий, которые в настоящее время представляют наибольшую угрозу для здоровья человека. Резкое увеличение устойчивости бактерий к антибиотикам, относящимся ко всем фармакологическим классам, представляет собой серьезную угрозу для здоровья людей во всем мире и должно быть приоритетом для научного сообщества.

В настоящее время насчитывается порядка 10 различных классов антибиотиков, используемых в клинике [2]. Имеющийся обширный арсенал антибиотиков нацелен только на пять существенных клеточных механизмов (рис. 1), включающих синтез клеточной стенки [3], синтез белка [4], синтез нуклеиновых кислот [5], целостность липидного слоя мембраны [6] и метаболизм фолиевой кислоты [7].

Рисунок 1. Мишени в бактериальных клетках, на которые направлено действие антибиотиков

К сожалению, бактерии развили, по крайней мере, один механизм резистентности (обычно более одного) для каждого из классов антибиотиков, применяющихся в настоящее время. В связи с этим ВОЗ представила список, в котором бактерии разделены на три группы

по уровню потребности в создании новых антибиотиков: крайне приоритетные, высокоприоритетные и среднеприоритетные (табл. 1).

Таблица 1. Список ВОЗ приоритетных возбудителей заболеваний для создания новых антибиотиков [1]

№ Категория приоритетности Вид бактерии Антибиотики, к которым выработана устойчивость

Acinetobacter baumannii [8] Карбапенемы

Pseudomonas aeruginosa [9] Карбапенемы

Enterobacteriaceae:

1 Критически высокий уровень Klebsiella pneumonia [11], Escherichia coli [12], Enterobacter spp. [10], Serratia spp. [13], Proteus spp. [14], Providencia spp. [15], Morganella spp [16]. Карбапенемы; вырабатывают бета-лактамазы расширенного спектра

Enterococcusfaecium [17] Ванкомицин

Staphylococcus aureus [18] Метициллин; ванкомицин

2 Высокий уровень Helicobacter pylori [19] Кларитромицин

Campylobacter spp. [20] Фторхинолоны

Salmonellae [21] Фторхинолоны

Neisseria gonorrhoeae [22] Цефалоспорины; фторхинолоны

Streptococcus pneumoniae [23] Пенициллин

3 Средний уровень Haemophilus influenzae [24] Ампициллин

Shigella spp. [25] Фторхинолоны

К крайне приоритетной группе относятся бактерии с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), которые представляют особенно серьезную опасность для пациентов больниц и лечебно-реабилитационных центров и пациентов, для лечения которых требуются медицинские устройства, такие как аппараты для искусственной вентиляции легких и венозные катетеры. В эту группу входят Acinetobacter [8], Pseudomonas [9] и различные виды семейства Enterobacteriaceae [10] (включая Klebsiella [11], E. coli [12], Serratia [13] и Proteus [14]). Они могут вызывать тяжелые и часто смертельные заболевания, такие как инфекции кровотока и пневмонию [1], [7-16].

У этих бактерий сформировалась устойчивость к действию широкого ряда антибиотиков, включая карбапенемы и цефалоспорины III поколения [7-16] — наиболее эффективных из имеющихся антибиотиков для лечения бактериальных инфекций с МЛУ.

Вторая и третья группы в списке - категории с высоким и средним уровнем приоритетности - включают другие бактерии с растущей лекарственной устойчивостью,

которые вызывают более распространенные заболевания, такие как гонорея и пищевое отравление (сальмонелла) [1], [17-25].

Также к этому списку следует добавить микобактерии туберкулеза, устойчивость которых к традиционным методам лечения в последние годы растет [26]. По оценкам ВОЗ 1,8 миллиарда человек - около четверти населения мира - заражены туберкулезом. В 2018 году 10 миллионов заболели туберкулезом и 1,6 миллиона умерли. Также было зарегистрировано 558 000 случаев лекарственно-устойчивого туберкулеза.

Рисунок 2. Механизмы резистентности к антибактериальным препаратам

Антибиотикорезистентность возникает в результате спонтанных или индуцированных мутаций [27], которые изменяют экспрессию и/или функцию кодирующих механизмов, а также путем горизонтальной передачи подвижных генетических элементов из других антибиотикорезистентных видов. Механизмы борьбы бактерий с антибиотиками и развитие устойчивости к этим препаратам показаны на рисунке 2 и включают в себя [28]:

1) Ферментативную инактивацию антибиотика - существующий клеточный фермент модифицируется таким образом, чтобы после реакции с антибиотиком последний не воздействовал на бактерию. Одним из наиболее подходящих примеров являются ферменты Р-лактамазы, которые гидролизуют наиболее широко используемые антибиотики, и представляют собой наиболее распространенную причину устойчивости к антибиотикам у грамотрицательных бактерий. Механизм резистентности, называемый мимикрией мишени, включает синтез белков, которые связывают и изолируют лекарственные средства, предотвращая их связывание с мишенью. Например, МЛ продуцируют белок с регулярными

10

пентапептидными повторами, который, по-видимому, имитирует структуру ДНК. Этот белок связывает фторхинолоны, изолирует их и удерживает от связывания с ДНК, обеспечивая устойчивость Mtb к фторхинолонам [29]. Было обнаружено, что белки, которые имитируют А-сайт бактериальной рибосомы, также способствуют устойчивости к аминогликозидам [30].

2) Ингибирование накопления противомикробного лекарственного средства, которое затем препятствует достижению лекарственным средством своей клеточной мишени [27]. Эта стратегия распространена среди грамотрицательных патогенов и может включать изменения в липидном составе наружной мембраны, селективности пориновых каналов и/или концентрациях пориновых каналов. Например, распространенным механизмом устойчивости к карбапенемам среди P. aeruginosa [28] является уменьшение количества его порина OprD, который является основным путем проникновения карбапенемов через наружную мембрану этого патогена. Кроме того, многие грамположительные и грамотрицательные патогенные бактерии производят отток антибиотика через насосы, которые активно выводят препарат из клетки и предотвращают его накопление до уровня антибактериального действия. Например, устойчивость к ß-лактамам, тетрациклинам и фторхинолонам обычно возникает благодаря активному оттоку из клетки, и для одного откачивающего насоса достаточно распространена способность транслоцировать несколько типов противомикробных препаратов.

3) Модификацию клеточной мишени - эти изменения в бактериальной клетке, которые уменьшают или разрушают связывание антибиотика и, следовательно, ограничивают его эффективность. Благодаря спонтанным мутациям в генах, кодирующих мишени для антибактериальных препаратов, бактерии имеют эволюционное преимущество, которое позволяет им развивать устойчивость к лекарствам [27-29]. Таким образом, мутационные изменения в субъединицах рибосом обеспечивают устойчивость к макролидам, тетрациклинам и аминогликозидам; в структурах липополисахаридов - к полимиксинам; в РНК-полимеразах - к рифампину; в ДНК-гиразах - к фторхинолонам; в метаболических ферментах - к сульфаниламидным препаратам, сульфонам и триметоприму; а в пептидогликанах - к гликопептидам.

Для борьбы с антибиотикорезистентностью исследуются новые мишени, которые включают ферменты, такие как топоизомераза I, тиол-дисульфид-оксидоредуктазы, биотин-лигаза, карбоангидразы, сортаза A, ферменты биосинтеза липидов A, АТФ-синтаза и ферменты, участвующие в метаболизме бактериальных жирных кислот. Факторы вирулентности, играющие важную роль в колонизации патогенов, проникновении и паразитировании хозяина, также являются кандидатами для новых антимикробных терапий.

Стратегии, нацеленные на адгезины, кворум-сенсинг белки, эффлюксные насосы, системы секреции и токсины, рассматриваются как альтернативные или дополнительные терапевтические инструменты, дополняющие классические противомикробные методы лечения, способные повысить эффективность существующих антибиотиков в режимах совместного введения [31].

2.2 Дизайн новых нитрогетероциклических соединений с потенциальной антибактериальной активностью

Большое количество высокоэффективных противомикробных препаратов представлено в таком классе соединений, как нитрогетероциклы. Механизм действия нитрогетероциклических соединений на бактериальную клетку складывается из нескольких видов воздействий [32]. Лекарственные средства данной группы являются акцепторами кислорода и нарушают процесс клеточного дыхания; выступают ингибиторами ряда дыхательных ферментов клетки (пируватоксидазы, глютатионредуктазы, альдегиддегидрогеназы). После проникновения внутрь клетки нитросоединения подвергаются трансформации: происходит процесс восстановления нитрогруппы под действием бактериальных флавопротеинов. В результате образуются метаболиты нитропроизводных, которые показывают значительную цитотоксичность в отношении бактериальных клеток. Такой механизм действия обусловливает активность некоторых препаратов в высоких концентрациях не только в отношении аэробных бактерий и протозоа (трихомонады, лямблии, дизентерийная амеба) [33-34], но и в отношении грибов, в том числе рода кандида [35]. Препараты нарушают синтез ДНК микроорганизмов и в меньшей степени РНК.

После проникновения в клетку восстановление нитросоединения может проходить ряд этапов до конечного аминосоединения; первое одноэлектронное восстановление приводит к образованию реакционно способного нитрогетероциклического анион-радикала, ключевого промежуточного продукта, который имеет целый ряд возможных вариантов преобразования (рис. 3). Он может [32]:

1) Прореагировать с внутренним содержимым клетки, таким как ДНК или белок, и вызвать необратимые повреждения, что приводит к бактерицидной активности: путь (а).

2) Принять еще один электрон, образуя нитрозосоединение: путь (б).

3) Восстановиться до гидроксиламина и амина: пути (в) и (г).

4) Разлагаться с образованием имидазольного радикала и нитрит-аниона: путь (д).

5) Реагировать с молекулярным кислородом, образуя супероксид-анион-радикал и изначальный нитрогетероцикл: путь (е).

Супероксид —. анион-радикал( Ь

x-z

путь (е)

1е

Нитрогетероцикл ДмЕоВгЕГ

X-Z

y

Нитрогетероциклический анион-радикал > ключевой интермедиат

Реакция с клеточными частицами,

н-р, ДНК Гибель бактериальной / протозойной клетки

Распад

x^z

Q

no2

Нитрит анион

путь (d)

5е

путь (г)

3е

путь (в)

путь (а)

1е путь (б)

2е

Гетероциклический радикал

x'z,

2е

4^nh9'

y 2 Аминогетероцикл

x-z.

v-nh

oh

y

Реакция с клеточными частицами, н-р, ДНК

^ x'z

X ^ n=l

o

Нитрозогетероцикл

Гидроксиламиногетероцикл

Рисунок 3. Схема биовосстановления нитрогруппы внутри микробной клетки. 2.2.1 Пятичленные нитрогетероциклы

2.2.1.1. Нитроимидазолы

Нитроимидазолы представляют собой известный класс с широким спектром фармакологической активности, однако их внедрение в арсенал новых противомикробных препаратов сдерживалось токсичностью [36] нитроимидазольного фрагмента и трудностью нахождения соединений, селективно подавляющих жизнедеятельность бактерий. Совсем недавно исследователям удалось показать, что варьируя структуру молекулярной периферии веществ, можно добиться селективного действия на возбудителей бактериальных инфекций при снижении общей токсичности. Продуктивным подходом является разработка эффективных методов синтеза нитроимидазолов с высоким структурным разнообразием для высокопроизводительного биологического тестирования.

Метронидазол (Mz, 1) (рис. 4), который является производным 5-нитроимидазола, стал основой для лечения анаэробных инфекций во всем мире и входит в число «основных лекарственных средств», как определено ВОЗ [1]. Он был разработан в 1959 году специально для лечения трихомониаза, инфекции половых путей, вызванной микроаэрофильным паразитом Trichomonas vaginalis, который в то время было чрезвычайно трудно лечить. Хотя метронидазол является синтетическим лекарственным средством, его основная структура происходит от 2-нитроимидазола или азомицина [32], который был выделен из Streptomyces sp. Несколько независимых исследований быстро подтвердили впечатляющую эффективность метронидазола, который тогда уже продавался под его торговой маркой

Flagyl®, против T. vaginalis [33]. Вскоре после этого была продемонстрирована пригодность метронидазола для лечения других микроаэрофильных паразитов, Giardia lamblia и Entamoeba histolytica, которые являются основной протозойной причиной заболеваний желудочно-кишечного тракта во всем мире. Mz также оказался активным против анаэробных и микроаэрофильных бактерий. В эту группу входят Helicobacter pylori и Clostridium difficile, являющиеся основными бактериальными причинами инфекционных заболеваний в желудке и толстой кишке соответственно. Fusobacterium fusiforme часто является причиной различных заболеваний десен и других мягких тканей ротовой полости человека, а также может вызывать заболевания крови, мозга, грудной клетки, лёгких, печени, суставов, брюшной полости и инфекций и абсцессов гинекологических органов. Bacteroides fragilis могут быть причиной как внутрибрюшинных инфекций, таких как перитонит, хронический язвенный колит, так и синовиита, сальпингита, болезни Рейтера, хронического тонзиллита, цервицита, эндометрита, аднексита, инфекции в малом тазу, а также простатита, хронически протекающего осложнённого мужского уретрита.

ON

HO

N

N^

1

Метронидазол

ON

N OH

2

Секнидазол

ON

,N

R.

2

3

3: a, R1= H, R2= CH(CH^ f, r= cl, R= CH(CH3)2

b, R1= H, R2= cH3 g, ri= cl, R2= CH3

c, H, ^2= CH2CH3

d, R= H, R= cyclohexyl

h, R= Cl, R= CH2CH3

i, R= Cl, R= cyclohexyl

O

e, R= H, R=

j, R= Cl, R=

f

К

ON

R.

O

J^O

O

N

4

4: a, R = Ph

b, R = 4-CH3-Ph

c, R = 4-Cl-Ph

d, R = 4-(CH2CH2CH3)-Ph

e, R = 4-OCH3-Ph

f, R = 3,4-OCH3OCH3-Ph

g, R = naphtalenyl

h, R = CH3

i, R = CH,CH,

Рисунок 4. Производные метронидазола и секнидазола с потенциальной антибактериальной активностью [34,35].

Mz является одним из препаратов первой линии для лечения несложных случаев заболеваний, вызванных C. difficile. Однако устойчивость ограничивает его использование при тяжелых и осложненных случаях. Spitz et al. синтезировали новые 2,4-дизамещенные 5-нитроимидазольные производные [34] (рис. 4) с активностью против C. difficile. Для синтеза использовали реакцию заместительного нуклеофильного замещения водорода, чтобы ввести фенилметилсульфон в 4-е положение, и реакцию мономолекулярного радикального нуклеофильного замещения (Srn1), чтобы ввести этиленовую функцию в 2-е положение 5-нитроимидазольного кольца. Антибактериальную активность этих 2,4-дизамещенных 5-нитроимидазолов против нескольких штаммов C. difficile (630, R20291, ATCC 43603 и VPI

R

N

10463) оценивали с использованием диско-диффузионного метода. Соединения (3b, 3g, 3h) проявили более высокую активность, чем метронидазол, против четырех протестированных штаммов C. difficile. В дальнейших исследованиях на токсичность соединения (3a-j) оказались более токсичны, чем метронидазол, с более низкими значениями CC50 (цитотоксическая концентрация 50%).

Wahid et al. исследовали девять секнидазол-сульфонатов (рис. 4) [35], содержащих ароматические и алифатические группы, на антибактериальные и противогрибковые свойства. Некоторые из протестированных соединений обладали более эффективными антибактериальными (4a, 4e) и противогрибковыми (4d, 4e, 4f и 4g) свойствами по сравнению с секнидазолом (табл. 2).

Таблица 2. Антибактериальная и противогрибковая активность секнидазола и секнидазол-сульфонатов (4a-i)[35]

Зона ингибирования (мм) Зона ингибирования (мм)

Соединение Антибактериальная активность Противогрибковая активность

S. epidermidis S. aureus K. pneumonia E. coli C. albicans A. glaucus Chrysosporium sp.

4a 22 - - - 21 - 20

4b - - - - 22 14 23

4c - - 14 14 20 14 23

4d - - - - 25 14 21

4e 22 14 - 14 20 15 22

4f - - 14 - 30 18 21

4g - - - - 17 22 25

4h - - 15 - 14 - 22

4i - 14 - - 21 13 22

Секнидазол 15 - 14 - 20 25 20

*Отрицательные значения в результатах указывают на незначительную зону ингибирования / очень низкую активность

Для исследования противотуберкулезной активности S.-H. Lee et al. разработали и синтезировали нитроимидазольные производные эконазола (5) [37] (рис. 5). После введения нитрогруппы в 4-ое положение имидазола эконазола противотуберкулезная активность отсутствовала. Однако спиртовые соединения нитроимидазолов 6 были активны против Mycobacterium tuberculosis (Mtb). В то время как значение MIC для эконазола составляло 16 мкг/мл, значение MIC для (6l) и (6q) оказалось равным 0.5 мкг/мл. В частности, активность (6q) против нереплицирующегося Mtb была такой же хорошей, как и у PA-824. В целом, спиртовые соединения 6 показали более выраженную активность, чем эфирные соединения (7).

On

Cl

O

N+

O

Cl

Эконазол

Cl

N-

N^2

Ritt

OH

6a: R= 2,4-Cl,Cl; R= H; b: R= 2,4-Cl,Cl; R= CH ; c: R= 2,4-Cl,Cl; R= Br; d: R= 2,4-F,F; R= H; e: R= 2,4-F,F; R= Br; f: R= 4-F; R= Br; g: R= 4-Cl; R= Br; h: R= 4-NO ; R= Br; i: R= 4-Ph; R = Br; j: R= H; R= Br;

k: R= 2,4-CR,CR; R= Br; l: R= 2,4-Cl,Cl; R= OCR; m: R= 2,4-F,F; R= OCR; n: R= 4-F; R= OCH ; o: R= 4-Cl; R= OCH ; p: R= 4-NO2; R= OCR; q: R= 4-Phenyl; R= OCR; r: R= 2,4-Cl,Cl; R= SCR; s: R= R; R= OCR; t: R= 2,4-CR,CR; R= OCR.

7

7a: R= 2,4-Cl,Cl; R= R R= 4-Cl; b: R= 2,4-Cl,Cl; R= CR; R= 4-Cl; c: R= 2,4-Cl,Cl; R= Br; R= 4-Cl; d: R= 2,4-F,F; R= R R= 4-Cl; e: R= 2,4-F,F; R= Br; R= 4-Cl; f: R= 2,4-Cl,Cl; R= R R= 2-F; g: R= 2,4-Cl,Cl; R= R R= 4-F; h: R= 2,4-Cl,Cl; R= Br; R= 2-F; i: R= 2,4-Cl,Cl; R= Br; R= 4-F; j: R= 2,4-Cl,Cl; R= R R= 2,4-F,F; k: R= 2,4-Cl,Cl; R= R R= 2,5-F,F; l: R= 2,4-Cl,Cl; R= R; R= 4-OCF ; m: R= 2,4-Cl,Cl; R= R R= 3,5-F,F;

n: R= 2,4-Cl,Cl; R= Br; R= 3,5-F,F; o: R= 2,4-F,F; R= R R= 4-F; p: R= 2,4-F,F; R= R; R= 4-OCF ; q: R= 2,4-F,F; R= R; R= 3,5-F,F; r: R= 2,4-Cl,Cl; R= OCR; R= 4-Cl; s: R= 2,4-Cl,Cl; R= SCR; R= 4-F; t: R= 2,4-Cl,Cl; R= OCR; R= 4-OCF3; u: R= 2,4-F,F; R= OCR; R= 4-Cl; v: R= 2,4-F,F; R= OCR; R= 4-F; w: R= 2,4-F,F; R= OCR; R= 4-OCF ; x: R= 2,4-Cl,Cl; R= OCR; R= 3,5-F,F; y: R= 2,4-Cl,Cl; R= OCR; R= 4-F; z: R= 2,4-Cl,Cl; R= SCR; R= 3,5-F,F;

Рисунок 5. Эконазол и его нитропроизводные с потенциальной противотуберкулезной активностью.

Li et al. впервые разработали, синтезировали (рис. 6) и охарактеризовали ряд нитроимидазольных енолов [38], нацеленных на бактериальные ДНК. Предварительный скрининг показал, что все полученные соединения проявляли превосходную ингибирующую активность в сравнении с метронидазолом. Некоторые целевые соединения показали ингибирующую активность от умеренной до хорошей по отношению к грамотрицательным бактериям, но слабую активность - к грамположительным бактериям. Стандартный штамм P. aeruginosa был более чувствительным к (8d, 8f-i, 9d, 9f-i, 10) и (11) со значениями MIC в диапазоне от 0.10 до 0.47 мкмоль/мл, которые в 4-16 раз более эффективны, чем используемый в клинике норфлоксацин (MIC = 1.60 мкмоль/мл). Особенно сильным действием против Р. aeruginosa обладал 3-метоксифенил нитроимидазол енол (9i) (MIC = 0.10 мкмоль/мл). Также низкое значение MIC 0.11 мкмоль/мл по отношению к стандартному штамму P. aeruginosa плказало 2-фторфенильное соединение (9f). Между тем, фенильное производное (9h) (MIC = 0.23 мкмоль/мл) сдерживало рост вышеуказанного штамма. Замена 3-метоксифенольного фрагмента в соединении (9i) на 4-метилфенильную и 4-диметиламинофенильную группы с образованием нитроимидазольных енолов (9d) (MIC = 0.44 мкмоль/мл) и (9g) (MIC = 0.40 мкмоль/мл), активность которых была в 4 раза выше, чем у норфлоксацина (MIC = 1.60 мкмоль/мл) и в 7 раз выше, чем Mz (MIC = 2.97 мкмоль/мл) по отношению к стандартному штамму P. aeruginosa. При испытаниях на лекарственно-устойчивом штамме P. aeruginosa только производные (8e, 8h) и (9i), со значениями MIC 0.43, 0.47 и 0.40 мкмоль/мл соответственно, были эффективнее, чем норфлоксацин. Что касается стандартного штамма E.coli, 4-метилфенилнитроимидазолкетон (8d) проявлял активность, почти эквивалентную (MIC = 0.056 мкмоль/мл) норфлоксацину (MIC = 0.050 мкмоль/мл).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ведехина Татьяна Сергеевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). https://www.who.int/ru.

2. Brown E.D., Wright G.D. Antibacterial drug discovery in the resistance era. // Nature. - 2016. - V. 529, № 7586. - P. 336-343.

3. Tomasz A. The mechanism of the Irreversible antimicrobial effects of penicillins: how the beta-lactam antibiotics kill and lyse bacteria. // Annual Review of Microbiology. - 1979. - V. 33, № 1. - P. 113-137.

4. Katz L., Ashley G.W. Translation and protein synthesis: macrolides. // Chemical Reviews. -2005. - V. 105, № 2. - P. 499-528.

5. Artsimovitch I., Chu C., Lynch A.S., Landick R. A new class of bacterial RNA polymerase inhibitor affects nucleotide addition. // Science. - 2003. - V. 302, № 5645. - P. 650-654.

6. Kohanski M.A., Dwyer D.J., Collins J.J. How antibiotics kill bacteria: from targets to networks. // Nature reviews microbiology. - 2010. - V. 8. - P. 423-435.

7. Gilbert D.N., Moellering R.C., Eliopoulos G.M., Sande M. A. The Sanford guide to antimicrobial therapy, 38th ed. - S.: Antimicrobial Therapy Inc., 2008 - 216 pp.

8. Leite G.C., Oliveira M.S., Perdigao-Neto L.V., Rocha C.K., Guimaraes T., Rizek C., Levin A.S., Costa S.F. Antimicrobial combinations against pan-resistant Acinetobacter baumannii isolates with different resistance mechanisms. // PLOS ONE. - 2016. - V. 11, № 3. -e0151270.

9. Gill J.S., Arora S., Khanna S.P., Kumar K.H. Prevalence of multidrug-resistant, extensively drug-resistant, and pandrug-resistant Pseudomonas aeruginosa from a tertiary level intensive care unit. // Journal of global infectious diseases. - 2016. - V. 8, № 4. - P. 155-159.

10. Potter R.F., D'Souza A.W., Dantas G. The rapid spread of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae. // Drug Resistance Updates. - 2016. - V. 29. - P. 30-46.

11. Chen L., Todd R., Kiehlbauch J., Walters M., Kallen A. Notes from the field: pan-resistant New Delhi metallo-beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae - Washoe County, Nevada, 2016. // Morbidity and Mortality Weekly Report. - 2017. - V. 66, № 1. - P. 33.

12. Ramírez-Castillo F.Y., Moreno-Flores A.C., Avelar-González F.J., Márquez-Díaz F., Harel J., & Guerrero-Barrera A.L. (2018). An evaluation of multidrug-resistant Escherichia coli isolates in urinary tract infections from Aguascalientes, Mexico: cross-sectional study. // Annals of clinical microbiology and antimicrobials. - V. 17, № 1. - P. 34.

13. Simsek M. Determination of the antibiotic resistance rates of Serratia marcescens isolates obtained from various clinical specimens. // Nigerian Journal of Clinical Practice. - 2019. - V. 22, № 1. - P. 125-130.

14. Tumbarello M., Trecarichi E.M., Fiori B., Losito A.R., D'Inzeo T., Campana L., Ruggeri A., Di Meco E., Liberto E., Fadda G., Cauda R., Spanu T. Multidrug-resistant Proteus mirabilis bloodstream infections: risk factors and outcomes. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2012. - V. 56, № 6. - P. 3224-3231.

15. Shin S., Jeong S.H., Lee H., Hong J.S., Park M.J., Song W. Emergence of multidrug-resistant Providencia rettgeri isolates co-producing NDM-1 carbapenemase and PER-1 extended-spectrum P-lactamase causing a first outbreak in Korea. // Annals of clinical microbiology and antimicrobials. - 2018. - V. 17, № 1. - 20.

16. Mbelle N., Osei Sekyere J., Feldman C., Maningi N.E., Modipane L., Essack S.Y. Genomic analysis of two drug-resistant clinical Morganella morganii strains isolated from UTI patients in Pretoria, South Africa. // Letters in Applied Microbiology. - 2020. - V. 70, № 1. - P. 21-28.

17. Lee T., Pangab S., Abrahama S., Coombs G.W. Antimicrobial-resistant CC17 Enterococcus faecium: The past, the present and the future. // Journal of Global Antimicrobial Resistance. -2019. - V. 16. - P. 36-47.

18. Foster T.J. Antibiotic resistance in Staphylococcus aureus. Current status and future prospects. // FEMS Microbiology Reviews. - 2017. - V. 41, № 3. - P. 430-449.

19. Alba C., Blanco A., Alarcon T. Antibiotic resistance in Helicobacter pylori. // Current Opinion in Infectious Diseases. - 2017. - V. 30, № 5. - P. 489-497.

20. Ewers E C., Anisowicz S.K., Ferguson T.M., Seronello S.E., Barnhill J.C., Lustik M.B., Agee W. 3rd, Washington M.A., Nahid M.A., Burnett M.W., Bodhidatta L., Srijan A., Rukasiri S., Wassanarungroj P., Ruekit S., Nobthai P., Swierczewski B.E., Lurchachaiwong W., Serichantalergs O., Ngauy V. Antibiotic resistance, molecular characterizations, and clinical manifestations of Campylobacteriosis at a military medical center in Hawaii from 2012-2016: a retrospective analysis. // Scientific Reports. - 2018. - V. 8. - 11736.

21. Wang X., Biswas S., Paudyal N., Pan H., Li X., Fang W., Yue M. Antibiotic resistance in Salmonella Typhimurium isolates recovered from the food chain through National antimicrobial resistance monitoring system between 1996 and 2016. // Frontiers in microbiology. - 2019. -May 7. - V. 10. - 985.

22. Martin I., Sawatzky P., Allen V., Lefebvre B., Hoang L.M.N., Naidu P., Minion J., Van Caeseele P., Haldane D., Gad R.R., Zahariadis G., Corriveau1 A., German G., Tomas K., Mulvey M.R. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant Neisseria gonorrhoeae in

Canada, 2012-2016. // Canada Communicable Disease Report. - 2019. - V. 45-2/3. - P. 4553.

23. Mayanskiy N., Alyabieva N., Ponomarenko O., Lazareva A., Katosova L., Ivanenko A., Kulichenko T., Namazova-Baranova L., Baranov A. Serotypes and antibiotic resistance of noninvasive Streptococcus pneumoniae circulating in pediatric hospitals in Moscow, Russia. // International Journal of Infectious Diseases. - 2014. - V. 20. - P. 58-62.

24. Королева М.А., Королева И.Р., Грубер И.М., Черкасова Л.Р. Фенотипичежая характеристика и динамика чувствительности к антибакбериальным препаратам российских штаммов Haemophilus influenzae (2004 - 2016 гг.) // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2017. - Т. 16, № 2. - С. 36-43.

25. Abbasi E., Abtahi H., van Belkum A., Ghaznavi-Rad E. Multidrug-resistant Shigella infection in pediatric patients with diarrhea from central Iran. // Infection and Drug Resistance. - 2019. -V. 12. - P. 1535-1544.

26. Mabhulaab A., Singh V. Drug-resistance in Mycobacterium tuberculosis: where we stand. // Medicinal Chemistry Communications. - 2019. - V. 10. - P. 1342-1360.

27. González-Bello C. Antibiotic Adjuvants - A strategy to unlock bacterial resistance to antibiotics. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2017. - P. 4221-4228.

28. Blair J.M., Webber M.A., Baylay A.J., Ogbolu D.O., Piddock L.J. Molecular mechanisms of antibiotic resistance. // Nature Reviews microbiology. - 2015. - V. 13, № 1. - P. 42-51.

29. Kalokhe A.S., Lee J.C., Ray S.M., Anderson A.M., Nguyen M.T., Wang Y.F., Shafig M. Multidrug-resistant tuberculosis drug susceptibility and molecular diagnostic testing: a review of the literature. // American Journal of the Medical Sciences. - 2013. - P. 143-148.

30. Fong D.H., Berghuis A.M. Substrate promiscuity of an aminoglycoside antibiotic resistance enzyme via target mimicry. // EMBO Journal. - 2002. - P. 2323-2331.

31. Gonzalez A., Fillat M.F., Lanas A. Transcriptional regulators: valuable targets for novel antibacterial strategies. // Future Medicinal Chemistry. - 2018. - V.10, № 5. - P. 541-560.

32. Dingsdag S.A., Hunter N. Metronidazole: an update on metabolism, structure-cytotoxicity and resistance mechanisms. // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2018. - V. 73. - P. 265279.

33. Leitsch D. A review on metronidazole: an old warhorse in antimicrobial chemotherapy // Parasitology. - 2017. - P. 1-12.

34. Spitz C., Mathias F., Pechine S., Doan T. H. D., Innocent J., Pellissier S., Di Giorgio C., Crozet M. D., Janoir C., Vanelle P. 2,4-Disubstituted 5-nitroimidazoles potent against Clostridium difficile // ChemMedChem. - 2019. - V. 14, № 5. - P. 561-569.

35. Wahid S., Hanif M., Jahangir S., Shafique M., Shahid H.A., Muhammad H., Shah S.A.A., Versiani M.A., Khan K.M., Tahiri I.A. Secnidazole-sulfonates: Synthesis, physical, electrochemical, antibacterial & antifungal characteristics // Journal of Molecular Structure. -2019. - V. 1184. - P. 569-575.

36. Boechat N., Carvalho A.S., Salomäo K., de Castro S.L., Araujo-Lima C.F., Mello F.V.C., Felzenszwalb I., Aiub C.A.F., Conde T.R., Zamith H.P.S., Skupin R., Haufe G. Studies of genotoxicity and mutagenicity of nitroimidazoles: demystifying this critical relationship with the nitro group. // Memorias do Instituto Oswaldo Cruz. - 2015. - V. 110, № 4. - P. 492-499.

37. Lee S.H., Kim S., Yun M.H., Lee Y.S., Cho S.N., Oh T., Kim P. Synthesis and antitubercular activity of monocyclic nitroimidazoles: insights from econazole // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2011. - V. 21, № 5. - P. 1515-1518.

38. Li Z.Z., Gopala L., Tangadanchu V.K.R., Gao W.W., Zhou C.H. Discovery of novel nitroimidazole enols as Pseudomonas aeruginosa DNA cleavage agents // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2017. - V. 25, № 24. - P. 6511-6522.

39. Zhang G.-B., Maddili S.K., Tangadanchu V.K.R., Gopala L., Gao W.-W., Cai G.-X., Zhou C.-H. Discovery of natural berberine-derived nitroimidazoles as potentially multi-targeting agents against drug-resistant Escherichia coli // Science China Chemistry. - 2017. - V. 61, № 5. - P. 557-568.

40. Papadopoulou M.V., Bloomer W.D., Rosenzweig H.S., Kaiser M. The antitrypanosomal and antitubercular activity of some nitro(triazole/imidazole)-based aromatic amines // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2017. - V. 138. - P. 1106-1113.

41. Miyamoto Y., Kalisiak J., Korthals K., Lauwaet T., Cheung D.Y., Lozano R., Cobo E.R., Upcroft P., Upcroft JA., Berg D.E., Gillin F.D., Fokin V.V., Sharpless K.B., Eckmann L. Expanded therapeutic potential in activity space of next-generation 5-nitroimidazole antimicrobials with broad structural diversity // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2013. - V. 110, № 43. - P. 17564-17569.

42. Jarrad A.M., Karoli T., Debnath A., Tay C.Y., Huang J.X., Kaeslin G., Elliott A.G., Miyamoto Y., Ramu S., Kavanagh A.M., Zuegg J., Eckmann L., Blaskovich M.A., Cooper M.A. Metronidazole-triazole conjugates: activity against Clostridium difficile and parasites // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2015. - V. 101. - P. 96-102.

43. Kumar L., Jain A., Lal N., Sarswat A., Jangir S., Kumar L., Singh V., Shah P., Jain S.K., Maikhuri J.P., Siddiqi M.I., Gupta G., Sharma V.L. Potentiating metronidazole scaffold against resistant trichomonas: design, synthesis, biology and 3D-QSAR analysis // ACS Medicinal Chemistry Letters. - 2012. - V. 3, № 2. - P. 83-87.

44. Jarrad A.M., Debnath A., Miyamoto Y., Hansford K.A., Pelingon R., Butler M.S., Bains T., Karoli T., Blaskovich M.A.T., Eckmann L., Cooper M.A. Nitroimidazole carboxamides as antiparasitic agents targeting Giardia lamblia, Entamoeba histolytica and Trichomonas vaginalis // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2016. - V. 120. - P. 353-362.

45. Trunz B.B., Jedrysiak R., Tweats D., Brun R., Kaiser M., Suwinski J., Torreele E. 1-Aryl-4-nitro-1H-imidazoles, a new promising series for the treatment of human African trypanosomiasis // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2011. - V. 46, № 5. - P. 1524-1535.

46. Goldman R.C. Maximizing bactericidal activity with combinations of bioreduced drugs. // Future Medicinal Chemistry. - 2010. - V. 2, № 8. - 1253-1271.

47. Ran K., Gao C., Deng H., Lei Q., You X., Wang N., Shi Y., Liu Z., Wei W., Peng C., Xiong L., Xiao K., Yu L. Identification of novel 2-aminothiazole conjugated nitrofuran as anti tubercular and antibacterial agents // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2016. - V. 26, № 15. -P.3669-3674.

48. Wang A., Yang Y., Jun Y., Wang B., Lv K., Liu M., Guo H., Lu Y. Synthesis, evaluation and CoMFA/CoMSIA study of nitrofuranyl methyl N-heterocycles as novel antitubercular agents // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2018. - V. 26, № 8. - P. 2073-2084.

49. Wang A., Li W., Wang B., Lv K., Wang H., Liu M., Guo H., Lu Y. Synthesis and evaluation of nitrofuranyl methyl N-heterocycles derivatives as novel antitubercular agents // Future Medicinal Chemistry. - 2018. - V. 10, № 17. - P. 2059-2068.

50. Kamal A., Hussaini S.M., Faazil S., Poornachandra Y., Narender Reddy G., Kumar C.G., Rajput V.S., Rani C., Sharma R., Khan I.A., Jagadeesh Babu N. Anti-tubercular agents. Part 8: synthesis, antibacterial and antitubercular activity of 5-nitrofuran based 1,2,3-triazoles // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2013. - V. 23, № 24. - P. 6842-6846.

51. Rakesh B.D.F., Scherman M.S., Woolhiser L.K., Madhura D.B., Maddox M.M., Singh A.P., Lee R.B., Hurdle J.G., McNeil M.R., Lenaerts A.J., Meibohm B., Lee RE. Pentacyclic nitrofurans with in vivo efficacy and activity against nonreplicating Mycobacterium tuberculosis // PLOS One. - 2014. - V. 9, № 2. - P. e87909.

52. Yempalla K.R., Munagala G., Singh S., Magotra A., Kumar S., Rajput V.S., Bharate S.S., Tikoo M., Singh G.D., Khan I.A., Vishwakarma R.A., Singh P.P. Nitrofuranyl Methyl Piperazines as New Anti-TB Agents: Identification, Validation, Medicinal Chemistry, and PK Studies // ACS Medicinal Chemistry Letters. - 2015. - V. 6, № 10. - P. 1041-1046.

53. Zhao S.J., Lv Z.S., Deng J.L., Zhang G.D., Xu Z. Pyrrolidine-containing or piperazine-containing nitrofuranylamides: design, synthesis, and in vitro anti-mycobacterial activities // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2018. - V. 55, № 12. - P. 2996-3000.

54. Fan Y.L., Wu J.B., Ke X., Huang Z.P. Design, synthesis and evaluation of oxime-functionalized nitrofuranylamides as novel antitubercular agents // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2018. - V. 28, № 18. - P. 3064-3066.

55. Gupta R.A., Kaskhedikar S.G. Synthesis, evaluation and QSAR analysis of 5-nitrofuran-2-yl/4-nitrophenyl methylene substituted hydrazides as antitubercular agents // Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research. - 2012. - V. 5, № 3. - P. 251-259.

56. Abdel-Aziz H.A., Eldehna W.M., Fares M., Elsaman T., Abdel-Aziz M.M., Soliman D.H. Synthesis, in vitro and in silico studies of some novel 5-nitrofuran-2-yl hydrazones as antimicrobial and antitubercular agents // Biological and Pharmaceutical Bulletin. - 2015. - V. 38, № 10. - P. 1617-1630.

57. Gong Y., Somersan Karakaya S., Guo X., Zheng P., Gold B., Ma Y., Little D., Roberts J., Warrier T., Jiang X., Pingle M., Nathan C.F., Liu G. Benzimidazole-based compounds kill Mycobacterium tuberculosis // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2014. - V. 75. - P. 336-353.

58. Tawari N.R., Bairwa R., Ray M.K., Rajan M.G., Degani M.S. Design, synthesis, and biological evaluation of 4-(5-nitrofuran-2-yl)prop-2-en-1-one derivatives as potent antitubercular agents // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2010. - V. 20, № 21. - P. 6175-6178.

59. Ballard T.E., Wang X., Olekhnovich I., Koerner T., Seymour C., Salamoun J., Warthan M., Hoffman P.S., Macdonald T.L. Synthesis and antimicrobial evaluation of nitazoxanide-based analogues: identification of selective and broad spectrum activity // ChemMedChem. - 2011. -V. 6, № 2. - P. 362-377.

60. Papadopoulou M.V., Bloomer W.D., Rosenzweig H.S., Wilkinson S.R., Szular J., Kaiser M. Antitrypanosomal activity of 5-nitro-2-aminothiazole-based compounds // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2016. - V. 117. - P. 179-186.

61. Ezaki N., Koyama M., Shomura T., Tsuruoka T., Inouye S. Pyrrolomycins C, D and E, new members of pyrrolomycins. // Journal of Antibiotics. - 1983. - V. 36, № 10. - P. 1263-1267.

62. Brown D.G., Diehl R.E., Lowen G.T., Wright D.P., Kukel C.F., Herman R.A., Addor R.W. Pyrrole carbonitrile and nitropyrrole insecticidal and acaricidal and molluscicidal agents. // Patent US5204332. 1993.

63. Rane R.A., Bangalore P., Borhade S.D., Khandare P.K. Synthesis and evaluation of novel 4-nitropyrrole-based 1,3,4-oxadiazole derivatives as antimicrobial and anti-tubercular agents // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2013. - V. 70. - P. 49-58.

64. Rane R.A., Naphade S.S., Bangalore P.K., Palkar M.B., Shaikh M.S., Karpoormath R. Synthesis of novel 4-nitropyrrole-based semicarbazide and thiosemicarbazide hybrids with antimicrobial and anti-tubercular activity // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2014. - V. 24, № 14. - P. 3079-3083.

65. Muthineni N., Kumar S.N., Rao L.C., Kumar V.D., Misra S., Chowhan L.R., Meshram H.M. An Efficient four-component approach for the synthesis of novel 5-methyl-4-(2-(3-methyl-4-nitroisoxazol-5-yl)-1-arylethyl)-1H-pyrazol-3-ol derivatives and their antibacterial study // ChemistrySelect. - 2016. - V. 1, № 14. - P. 4197-4202.

66. Papadopoulou M.V., Trunz B.B., Bloomer W.D., McKenzie C., Wilkinson S.R., Prasittichai C., Brun R., Kaiser M., Torreele E. Novel 3-nitro-1H-1,2,4-triazole-based aliphatic and aromatic amines as anti-chagasic agents // Journal of Medicinal Chemistry. - 2011. - V. 54, № 23. - P. 8214-8223.

67. Papadopoulou M.V., Bloomer W.D., Rosenzweig H.S., Mazzeti A.L., Gon9alves K.R., Mendes P.F., Bahia M.T. Nitrotriazole-based compounds as antichagasic agents in a long-treatment in vivo assay // Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 2017. - V. 61, №5. - e02717-16.

68. Papadopoulou M.V., Bloomer W.D., Rosenzweig H.S., Arena A., Arrieta F., Rebolledo J.C., Smith D.K. Nitrotriazole- and imidazole-based amides and sulfonamides as antitubercular agents // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2014. - V. 58, № 11. - P. 6828-6836.

69. Tukulula M., Sharma R.K., Meurillon M., Mahajan A., Naran K., Warner D., Huang J., Mekonnen B., Chibale K. Synthesis and antiplasmodial and antimycobacterial evaluation of new nitroimidazole and nitroimidazooxazine derivatives // ACS Medicinal Chemistry Letters. -2013. - V. 4, № 1. - P. 128-131.

70. Palmer B.D., Sutherland H.S., Blaser A., Kmentova I., Franzblau S.G., Wan B., Wang Y., Ma Z., Denny W.A., Thompson A.M. Synthesis and structure-activity relationships for extended side chain analogues of the antitubercular drug (6S)-2-nitro-6-{[4-(trifluoromethoxy)benzyl]oxy}-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazine (PA-824) // Journal of Medicinal Chemistry. - 2015. - V. 58, №7. - P. 3036-3059.

71. Mugunthan G., Sriram D., Yogeeswari P., Ravindranathan Kartha K. P. Synthesis and biological evaluation of sugar-derived chiral nitroimidazoles as potential antimycobacterial agents // Carbohydrate Research. - 2011. - V. 346, № 13. - P. 1760-1766.

72. Kour G., Singh P.P., Bhagat A., Ahmed Z. Biopharmaceutic parameters, pharmacokinetics, transport and CYP-mediated drug interactions of IIIM-017: A novel nitroimidazooxazole analogue with anti-tuberculosis activity // European Journal of Pharmaceutical Sciences. -2017. - V. 106. - P. 71-78.

73. Kour G., Kumar A., Singh P.P., Sharma S., Bhagat A., Vishwakarma R.A., Ahmed Z. Preclinical comprehensive physicochemical and pharmacokinetic profiling of novel nitroimidazole derivative IIIM-019 - A potential oral treatment for tuberculosis // Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. - 2016. - V. 40. - P. 44-51.

74. Yempalla K.R., Munagala G., Singh S., Kour G., Sharma S., Chib R., Kumar S., Wazir P., Singh G.D., Raina S., Bharate S.S., Khan I.A., Vishwakarma R.A., Singh P.P. Synthesis and biological evaluation of polar functionalities containing nitrodihydroimidazooxazoles as anti-TB agents // ACS Medicinal Chemistry Letters. - 2015. - V. 6, № 10. - P. 1059-1064.

75. Patterson S., Wyllie S., Stojanovski L., Perry M.R., Simeons F.R.C., Norval S., Osuna-Cabello M., De Rycker M., Read K.D., Fairlamb A.H. The R enantiomer of the antitubercular drug PA-824 as a potential oral treatment for visceral leishmaniasis // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2013. - V. 57. - P. 4699-4706.

76. Jarrad A.M., Ang C.W., Debnath A., Hahn H.J., Woods K., Tan L., Sykes M.L., Jones A.J., Pelingon R., Butler M.S., Avery V.M., West N.P., Karoli T., Blaskovich M.A.T., Cooper M.A. Design, synthesis, and biological evaluation of 2-nitroimidazopyrazin-one/-es with antitubercular and antiparasitic activity // Journal of Medicinal Chemistry. - 2018. - V. 61, № 24. - P. 11349-11371.

77. Fonseca-Berzal C., Ibanez-Escribano A., Reviriego F., Cumella J., Morales P., Jagerovic N., Nogal-Ruiz J.J., Escario J.A., da Silva P.B., Soeiro M. de N., Gomez-Barrio A., Aran V.J. Antichagasic and trichomonacidal activity of 1-substituted 2-benzyl-5-nitroindazolin-3-ones and 3-alkoxy-2-benzyl-5-nitro-2H-indazoles // European Journal of Medicinal Chemistry. -2016. - V. 115. - P. 295-310.

78. Makarov V., Lechartier B., Zhang M., Neres J., van der Sar A.M., Raadsen S.A., Hartkoorn R.C., Ryabova O.B., Vocat A., Decosterd L.A., Widmer N., Buclin T., Bitter W., Andries K., Pojer F., Dyson P.J., Cole S.T. Towards a new combination therapy for tuberculosis with next generation benzothiazinones. // EMBO Molecular Medicine. - 2014. - V. 6. - P. 372-383.

79. The Global TB Drug Pipeline. https://www.newtbdrugs.org/pipeline/clinical

80. Lv K., You X., Wang B., Wei Z., Chai Y., Wang B., Wang A., Huang G., Liu M., Lu Y. Identification of better pharmacokinetic benzothiazinone derivatives as new antitubercular agents. // ACS Medicinal Chemistry Letters. - 2017. - V. 8, № 6. - P. 636-641.

81. Xiong L., Gao C., Shi Y.-J., Tao X., Rong J., Liu K.-L., Peng C.-T., Wang N.-Y., Lei Q., Zhang Y.-W., Yu L.-T., Wei Y.-Q.. Identification of a new series of benzothiazinone derivatives with excellent antitubercular activity and improved pharmacokinetic profiles. // RSC Advances. - 2018. - V. 8. - P. 11163-11176.

82. Von Groote-Bidlingmaier F., Patientia R., Sanchez E., Balanag Jr. V., Ticona E., Segura P., Cadena E., Yu C., Cirule A., Lizarbe V., Davidaviciene E., Domente L., Variava E., Caoili J., Danilovits M., Bielskiene V., Staples S., Hittel N., Petersen C., Wells C., Hafin J., Geiter L.J., Gupta R. Efcacy and safety of delamanid in combination with an optimised background regimen for treatment of multidrug-resistant tuberculosis: a multicentre, randomised, doubleblind, placebo-controlled, parallel group phase 3 trial. // The Lancet Respiratory Medicine. -2019. - V. 7, № 3. - P. 249-259.

83. Esposito S., Bosis S., Tadolini M., Bianchini S., Migliori G.B., Principi N. Efficacy, safety, and tolerability of a 24-month treatment regimen including delamanid in a child with extensively drug-resistant tuberculosis. // Medicine. - 2016 - V. 95, № 46. - e5347-51.

84. Salinger D.H., Subramoney V., Everitt D., Nedelman J.R. Population pharmacokinetics of the antituberculosis agent pretomanid. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2019. - V. 63, № 10. - e00907-19.

85. База данных клинических испытний. https://clinicaltrials.gov

86. Stark H., Kathmann M., Schlicker E., Schunack W., Schlegel B., Sippl W. Medicinal chemical and pharmacological aspects of imidazole-containing histamine H3 receptor antagonists // Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. - 2004. - V.4, № 9. - P.965.

87. Puratchikody A., Doble M. Antinociceptive and anti-inflammatory activities and QSAR studies on 2-substituted-4,5-diphenyl-1H-imidazoles // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2007. -V.15, №2. - P. 1083-1090.

88. Frank P.V., Girish K.S., Kalluraya B. Solvent-free Microwave-assisted synthesis of oxadiazoles containing imidazole moiety. // Journal of Chemical Sciences. - 2007. - V.119, №.1. - P. 41-46.

89. Rani N., Sharma A., Singh R. Imidazoles as promising scaffolds for antibacterial activity: A Review. // Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. - 2013. - V.13, №12. - P. 1812-1835.

90. Fang B., Zhou C.H., Rao X.C. Synthesis and biological activities of novel amine-derived bis-azoles as potential anti-bacterial and anti-fungal agents. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2010. - V.45, №9. - P. 4388-4398.

91. Hack S., Worlein B., Hofner G., Pabel J., Wanner K.T. Development of imidazole alkanoic acids as mGAT3 selective GABA uptake inhibitors. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2011. - V.46, №5. - P. 1483-1498.

92. Zuliani V., Fantini M., Nigam A., Stables J.P., Patel M.K., Rivara M. Anticonvulsant activity of 2,4(1H)-diarylimidazoles in mice and rats acute seizure models. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2010. - V.18, №22. - P. 7957-7965.

93. Liu J., Lee H., Huesca M., Young A., Allen C. Liposome formulation of a novel hydrophobic aryl-imidazole compound for anti-cancer therapy. // Cancer Chemotherapy and Pharmacology.

- 2006. - V.58, №3. - P. 306-318.

94. Steel H.C., Tintinger G.R., Anderson R. Comparison of the anti-inflammatory activities of imidazole antimycotics in relation to molecular structure. // Chemical Biology & Drug Design.

- 2008. - V.72, №3. - P. 225-228.

95. Merlos M., Vericat M.L., Garcia-Rafanell J., Forn J. Topical anti-inflammatory properties of flutrimazole, a new imidazole antifungal agent. // Inflammation Research. - 1996. - V.45, №1.

- P. 20-25.

96. Amin R.M., Abdel-Kader N.S., El-Ansary A.L. Microplate assay for screening the antibacterial activity of Schiff bases derived from substituted benzopyran-4-one. Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2012. - V.95. - P. 517-525.

97. Neelakantan M., Esakkiammal M., Mariappan S., Dharmaraja J., Jeyakumar T. Synthesis, Characterization and Biocidal Activities of Some Schiff Base Metal Complexes. // Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2010. - V.72, №2. - P. 216-222.

98. Fugu M.B., Ndahi N.P., Paul B.B., Mustapha A.N. Synthesis, characterization, and antimicrobial studies of some vanillin Schiff base metal (II) complexes. // Journal of Chemical and Pharmaceutical Research. - 2013. - V.5, №4. - P. 22-28.

99. Song W.J., Cheng J.P., Jiang D.H., Guo L., Cai M.F., Yang H.B., Lin Q.Y. Synthesis, interaction with DNA and antiproliferative activities of two novel Cu(II) complexes with Schiff base of benzimidazole. // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2014. - V.121. - P. 70-76.

100. Liang C., Xia J., Lei D., Li X., Yao Q., Gao J. Synthesis, in vitro and in vivo antitumor activity of symmetrical bis-Schiff base derivatives of isatin. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2014. - V.74. - P. 742-750.

101. Waisser K., Odlerova Z., Houngbedji N., Thiel W., Mayer R. Antituberkulotika 45. Mitteilung: Antimykobakterielle thiohydrazide. // Zentralblatt für Mikrobiologie. - 1989. -V.144, №5. - P. 355-357.

102. Yarovenko V.N., Zayakin E.S., Krayushkin M.M., Zorina V.V., Kapotina L.N., Zigangirova N.A. Derivatives of thiohydrazides as effective antibacterial remedies for chlamydial infection treatment at chronic stages of infections. // Journal of Chemistry and Chemical Engineering. -2010. - V.4. - P. 55-59.

103. Krayushkin M.M.,Yarovenko V.N., Zayakin E.S., Ginzburg A.L., Zigangirova N.A, Zorina V.V,, Tokarskaja E.A., Tartakovskaja D.I. N-Substituted derivatives of oxamic acid thiohydrazides, synthesis method and use thereof. // Патент России №2400471. 2009.

104. Oliveira P.F.M., Guidetti B., Chamayou A., André-Barres C., Madacki J., Korduláková J., Mori G., Orena B.S., Chiarelli L.R., Pasca M.R., Lherbet C., Carayon C., Massou S., Baron M., Baltas M. Mechanochemical synthesis and biological evaluation of novel isoniazid derivatives with potent antitubercular activity. // Molecules. - 2017. - V.22, №9. - P. e1457.

105. Mata-Espinosa D., Molina-Salinas G.M., Barrios-Payán J., Navarrete-Vázquez G., Marquina

B., Ramos-Espinosa O., Bini E.I., Baeza I., Hernández-Pando R. Therapeutic efficacy of liposomes containing 4-(5-pentadecyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridine in a murine model of progressive pulmonary tuberculosis // Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. - 2015. -V.32. - P. 7-14.

106. Edwards D.I. Review Nitroimidazole drugs - action and resistance mechanisms I. Mechanisms of action. // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 1993. - V.31, №1. - P. 9-20.

107. Helmick R.A., Fletcher A.E., Gardner A.M., Gessner C.R., Hvitved A.N., Gustin M.C., Gardner P.R. Imidazole antibiotics inhibit the nitric oxide dioxygenase function of microbial flavohemoglobin. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2005. - V.49, №5. - P. 1837-1843.

108. Heerding D.A., Chan G., DeWolf W.E., Fosberry A.P., Janson J.A., Jaworski D.D., McManus E., Miller W.H., Moore T.D., Payne D.J., Qiu X., Rittenhouse S.F., Slater-Radosti

C., Smith W., Takata D.T., Vaidya K.S., Yuan C.C.K., Huffman W.F. 1,4-Disubstituted imidazoles are potential antibacterial agents functioning as inhibitors of enoyl acyl carrier protein reductase (Fabl). // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2001. - V.11, №16. -P.2061-2065.

109. Rossi R., Bellina F. Regioselective Functionalization of the imidazole ring via transition metal-catalyzed C-N and C-C bond forming reactions // Advanced Synthesis & Catalysis. -2010. - V.352, № 8. - P. 1223-1276.

110. Grimmett M.R. Product Class 3: Imidazoles. / Thieme Verlagsgruppe, Science of Synthesis, 12: Category 2, Hetarenes and Related Ring Systems - 2002. - P. 325-528.

111. Kamijo S., Yamamoto Y. Recent progress in the catalytic synthesis of imidazoles. // Chemistry - An Asian Journal. - 2007. - V.2, №5. - P. 568-578.

112. Pews-Davtyan A., Beller M. A novel Zn-catalyzed hydroamination of propargylamides: a general synthesis of di- and tri-substituted imidazoles // Chemical Communications. - 2011. -V.47, №7. - P. 2152-2154.

113. Podlech J. 1.1'-Carbonyldiimidazole. In Vol. E22: Synthesis of Peptides and Peptidomimetics (Methods of Organic Chemistry) (M. Goodman et al). - New York: Thieme, Medical Publishers, Inc., 2004.- 847 p.

114. Pews-Davtyan A., Tillack A., Schmöle A.-C., Ortinau S., Frech M.J., Rolfs A., Beller M. A new facile synthesis of 3-amidoindole derivatives and their evaluation as potential GSK-3ß inhibitors. // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2010. - V.8, №5. - P. 1149-1153.

115. Xu G., Zheng L., Dang Q., Bai X.. Total synthesis of 4-azaeudistomin Y1 and analogues by inverse-electron-demand Diels-Alder reactions of 3-aminoindoles with 1,3,5-triazines. // Synthesis. - 2013. - V.45, №6. - P. 743-752.

116. Merriman G.H., Weintraub P.M., Sabol J.S., Dharanipragada R., Hrib N.J., Jurcak J.G., Gross A., Whiteley B., Musick K.Y., Klein J.T. 3-Substituted amino-1H-indole-2-carboxylic acid and 3-substituted amino-benzo[ß]thiophene-2-carboxylic acid derivatives as interleukin-4 gene expression inhibitors. // Patent W02003091215. 2003.

117. Reekie T.A., Wilkinson S.M., Law V., Hibbs D.E., Ong J.A., Kassiou M. Rapid access to N-(indol-2-yl)amides and N-(indol-3-yl)amides as unexplored pharmacophores. // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2017. - V.15, №3. - P. 576-580.

118. Purohir V., Basu A.K. Mutagenicity of Nitroaromatic Compounds. // Chemical Research in Toxicology. - 2000. - V.13, №8. - P. 673-692.

119. Hofnung M., Quillardet P., Michel V., Touati E. Genotoxicity of 2-nitro-7-methoxy-naphtho[2,1-b]furan (R7000): A case study with some considerations on nitrofurantoin and nifuroxazide. // Research in microbiology. - 2002. - V.153, №7. - P. 427-434.

120. Dann O., Möller E.F. Bakteriostatisch wirkende Nitro-Verbindungen des Thiophens und Furans. // Chemische Berichte. - 1947. - V.80, №1. - P. 23-26.

121. Chamberlain R.E. Chemotherapeutic properties of prominent nitrofurans. // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 1976. - V.2, №4. - P. 325-336.

122. Huttner A., Verhaegh E.M., Harbarth S., Muller A.E., Theuretzbacher U., Mouton J.W. Nitrofurantoin revisited: a systematic review and meta-analysis of controlled trials. // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2015. - V.70, №9. - P. 2456-2464.

123. Ekins S., Pottorf R., Reynolds R.C., Williams A.J., Clark A.M., Freundlich J.S. Looking

back to the future: predicting in vivo efficacy of small molecules versus Mycobacterium

152

tuberculosis. // Journal of Chemical Information and Modeling. - 2014. - V.54, №4. - P. 1070-1082.

124. Tangallapally R.P., Yendapally R., Daniels A.J., Lee R.E.B., Lee R.E. Nitrofurans as novel anti-tuberculosis agents: identification, development and evaluation. // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2007. - V.7, №5. - P. 509-526.

125. Hurdle J.G., Lee R.B., Budha N.R., Carson E.I., Qi J., Scherman M.S., Cho S.H., McNeil M.R., Lenaerts A.J., Franzblau S.G., Meibohm B., Lee R.E. A microbiological assessment of novel nitrofuranylamides as anti-tuberculosis agents. // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2008. - V.62, №5. - P. 1037-1045.

126. Krasavin M., Parchinsky V., Kantin G., Manicheva O., Dogonadze M., Vinogradova T., Karge B., Bronstrup M. New nitrofurans amenable by isocyanide multicomponent chemistry are active against multidrug-resistant and poly-resistant Mycobacterium tuberculosis. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2017. - V.25, №6. - P. 1867-1874.

127. Zheng P., Somersan-Karakaya S., Lu S., Roberts J., Pingle M., Warrier T., Little D., Guo X., Brickner S.J., Nathan C.F., Gold B., Liu G. Synthetic calanolides with bactericidal activity against replicating and nonreplicating Mycobacterium tuberculosis. // Journal of Medicinal Chemistry.- 2014. - V.57, №9. - P. 3755-3772.

128. Wang W.H., Nam S.J., Lee B.C., Kang H. P-Carboline alkaloids from a Korean tunicate Eudistoma sp. // Journal of Natural Products. - 2008. - V.71, №2. - P. 163-166.

129. Bridges K.A., Hirai H., Buser C.A., Brooks C., Liu H., Buchholz T.A., Molkentine J.M., Mason K.A., Meyn R.E. MK-1775, a novel Wee1 kinase inhibitor, radiosensitizes p53-defective human tumor cells. // Clinical Cancer Research. - 2011. - V.17, №17, P. 5638-48.

130. Fassihi A., Azadpour Z., Delbari N., Saghaie L., Memarian H.R., Sabet R., Alborzi A., Miri R., Pourabbas B., Mardaneh J., Mousavi P., Moeinifard B., Sadeghi-aliabadi H. Synthesis and

3 5

antitubercular activity of novel 4-substituted imidazolyl-2,6-dimethyl-N ,N -bisaryl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxamides. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2009. -V.44, №8. - P. 3253-3258.

131. Pannecouque C., Robberecht, W., Stevens M. Use of N-aminoimidazole cytoprotective compounds for treating cell death and/or GSK-3 mediated diseases // Patent WO2007128088. 2007.

132. Pahutski T. F. Imidazole fungicides. // Patent US20140194473. 2014.

133. Woo L.W.L., Wood P.M., Bubert C., Thomas M.P., Purohit A., Potter B.V.L. Synthesis and structure-activity relationship studies of derivatives of the dual aromatase-sulfatase inhibitor 4-{[(4-cyanophenyl)(4H-1,2,4-triazol-4-yl)amino]methyl}phenyl sulfamate. // ChemMedChem. -2013.- V.8, №5. - P. 779-799.

134. Harris T.L., Worthington R.J., Melander C. A facile synthesis of 1,5-disubstituted-2-aminoimidazoles: Antibiotic activity of a first generation library. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2011. - V.21, №15.- P. 4516-4519.

135. Konno S., Ohba S., Sagi M., Yamanaka H. Studies on as-triazine derivatives. IX. Synthesis of 5-substituted 1,2,4-triazine derivatives through an addition reaction and subsequent oxidation. // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1987. - V.35, №4. - P. 1378-1382.

136. Jansen A.B.A., Johnson J.M., Surtees J.R. 1067. The dehydrogenation of indolines to indoles with manganese dioxide. // Journal of the Chemical Society. - 1964. - P. 5573-5577.

137. Chen L.-Y., Li S.-R., Chen P.-Y., Chang H.-C., Wang T.-P., Tsai I.-L., Wang E.-C. 2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone (DDQ) mediated oxidation-dehydrogenation of 2-aroyl-3,4-dihydro-2H-benzopyrans: synthesis of 2-aroylbenzopyran-4-ones. // ARKIVOC. - 2010. -V.2010, №11. - P. 64-76.

138. Mohammadpoor-Baltork I., Zolfigol M.A., Abdollahi-Alibeik M. Novel and chemoselective dehydrogenation of 2-substituted imidazolines with potassium permanganate supported on silica gel. // Tetrahedron Letters. - 2004. - V.45, №47. - P. 8687-8690.

139. Shaabani A., Tavasoli-Rad F., Lee D.G. Potassium permanganate oxidation of organic compounds. // Synthetic Communications: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry. - 2005. - V.35, №4. - P. 571-580.

140. Zhang J., Jiang Q., Yang D., Zhao X., Donga Y., Liu R. Reaction-activated palladium catalyst for dehydrogenation of substituted cyclohexanones to phenols and H2 without oxidants and hydrogen acceptors. // Chemical Science. - 2015. - V.6, №8. - P. 4674-4680.

141. Neunhoeffer H. Chemistry of 1,2,3-triazines and 1,2,4-triazines, tetrazines, and pentazines: 1,2,4-triazines // The chemistry of heterocyclic compounds. - 1978. - V.33 - P. 189-229.

142. Ohsumi T., Neunhoeffer H. Synthesis of 1,2,4-triazines, XII. New synthesis of 1,2,4-triazines with a functional group in the 6-position. // Tetrahedron. - 1992. - V.48, №4 - P. 651-662.

143. Kopchuk D.S., Kovalev I.S., Zyryanov G.V., Khasanov A.F., Medvedevskikh A.S., Rusinov V.L., Chupakhin O.N. Phenylglyoxal dihydrazones as unexpected products in the synthesis of 1,2,4-triazines by interaction of a-bromoacetophenones and arylhydrazides. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2013. - V.49, №7 - P. 988-992.

144. Rauf A., Sharma Sh., Gangal S. microwave assisted efficient one-pot synthesis of 3,5,6-trisubstituted-1,2,4-triazines from fatty acid hydrazides under solvent-free conditions and their antimicrobial activity // ARKIVOC. - 2007. - V.2007, №16. - P. 137-147

145. Erlanson D.A. Introduction to Fragment-Based Drug Discovery. In: Davies T., Hyvonen M. (eds) Fragment-Based Drug Discovery and X-Ray Crystallography. // Topics in Current Chemistry. - 2012. - V.317. - P. 1-32.

146. Davis B.J., Erlanson D.A. Learning from our mistakes: The 'unknown knowns' in fragment screening. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2013. - V.23, №10. - P. 2844-2852.

147. Marin-Ocampo L., Veloza L.A., Abonia R., Sepulveda-Arias J.C. Anti-inflammatory activity of triazine derivatives: A systematic review. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2019. - V.162. - P. 435-447.

148. Carroll F.I., Kotturi S.V., Navarro H.A., Mascarella S.W., Gilmour B.P., Smith F.L., Gabra B.H., Dewey W.L. Synthesis and Pharmacological Evaluation of Phenylethynyl-[1,2,4]methyltriazines as Analogues of 3-Methyl-6-(phenylethynyl)pyridine. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2007. - V.50, №14. - P. 3388-3391.

149. Gichinga M.G., Olson J.P., Butala E., Gilmour B.P., Navarro H.H., Carroll F.I. Preparation of a series of 5-methyl-3-(substituted)-[1,2,4]triazines. // Tetrahedron Letters. - 2011. - V.52, №26. - P. 3345-3346.

150. Olson J.P., Gichinga M.G., Butala E., Navarro H.H., Gilmour B.P., Carroll F.I. Synthesis and evaluation of 1,2,4-methyltriazines as mGluR5 antagonists. // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2011. - V.9, №11. - P. 4276-4286.

151. Shchegol'kov E.V., Khudina O.G., Ivanova A.E., Burgart Ya.V., Sadchikova E.V., Kravchenko M.A., Saloutin V.I. Synthesis and tuberculostatic activity of some 1,2,4-triazines. // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2014. - V.48, №6. - P. 383-386.

152. Akritopoulou-Zanze I., Wang Y., Zhao H., Djuric S.W. Synthesis of substituted fused pyridines, pyrazines and pyrimidines by sequential Ugi/inverse electron demand Diels-Alder transformations. // Tetrahedron Letters. - 2009. - V.50, №42. - P. 5773-5776.

153. Ernd M., Heuschmann M., Zipse H. Cycloadditions of aryl-substituted 1,2,4-triazines with 2-cyclopropylidene-1,3-dimethylimidazolidine - zwitterions as discrete intermediates // Helvetica Chimica Acta. - 2005. - V.88, №6. - P. 1491-1518.

154. Kozhevnikov V.N., Shabunina O.V., Kopchuk D.S., Ustinova M.M., Koenig B., Kozhevnikov D.N. Facile synthesis of 6-aryl-3-pyridyl-1,2,4-triazines as a key step toward highly fluorescent 5-substituted bipyridines and their Zn(II) and Ru(II) complexes // Tetrahedron. - 2008. - V.64, №37. - P. 8963-8973.

155. Prokhorov A.M., Kozhevnikov V.N., Kopchuk D.S., Bernard H., Le Bris N., R. Tripier, Handel H., Koenig B., Kozhevnikov D.N. 1,2,4-Triazine method of bipyridine ligand synthesis for the preparation of new luminescent Eu(III) complexes. // Tetrahedron. - 2011. - V.67, №3. - P. 597-607.

156. Kluczyk A., Kiyota T., Lazar C., Popek T., Roman G., Konishi Y. Drug Evolution Concept in Drug Design: 2. Chimera Method. // Medicinal Chemistry. - 2006. - V.2, №2. - P. 175-189.

157. Fan Y.-L., Jin X.-H., Huang Z.-P., Yu H.-F., Zeng Z.-G., Gao T., Feng L.-S. Recent advances of imidazole-containing derivatives as anti-tubercular agents. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2018. - V.150. - P. 347-365.

158. Trapero A., Pacitto A., Singh V., Sabbah M., Coyne A.G., Mizrahi V., Blundell T.L., Ascher D.B., Abell C. Fragment-based approach to targeting inosine-5'-monophosphate dehydrogenase (IMPDH) from Mycobacterium tuberculosis. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2018. - V.61, №7. - P. 2806-2822.

159. Bickerton G., Paolini G., Besnard J., Muresan S., Hopkins A.L. Quantifying the chemical beauty of drugs. // Nature Chemistry. - V.4. - P. 90-98.

160. Gosselin R.E., Hodge H.C., Smith R.P., Gleason M.N. Clinical toxicology of commercial products: Acute poisoning. / 4th ed. - Williams & Wilkins, 1976 - 332 pp.

161. Ahuja S.D., Ashkin D., Avendano M., Banerjee R., Bauer M., Bayona J.N., Becerra M.C., Benedetti A., Burgos M., Centis R., Chan E.D., Chiang C.-Y., Cox H., D'Ambrosio L., DeRiemer K., Dung N.H., Enarson D., Falzon D., Flanagan K., Flood J., Garcia-Garcia M.L., Gandhi N., Granich R.M., Hollm-Delgado M.G., Holtz T.H., Iseman M.D., Jarlsberg L.G., Keshavjee S., Kim H.-R., Koh W.-J., Lancaster J., Lange C., de Lange W.C.M., Leimane V., Leung C.C., Li J., Menzies D., Migliori G.B., Mishustin S.P., Mitnick C.D., Narita M., O'Riordan P., Pai M., Palmero D., Park S.-k., Pasvol G., Peña J., Pérez-Guzmán C., Quelapio M.I.D., Ponce-de-Leon A., Riekstina V., Robert J., Royce S., Schaaf H.S., Seung K.J., Shah L., Shim T.S., Shin S.S., Shiraishi Y., Sifuentes-Osornio J., Sotgiu G., Strand M.J., Tabarsi P., Tupasi T.E., van Altena R., Van der Walt M., Van der Werf T.S., Vargas M.H., Viiklepp P., Westenhouse J., Yew W.W., Yim J.-J. Multidrug resistant pulmonary tuberculosis treatment regimens and patient outcomes: an individual patient data meta-analysis of 9,153 patients. // PLoS Medicine. - 2012. - V.9, №8. - P. e1001300.

162. Лечение туберкулеза: рекомендации. 4-ое изд. Женева: Всемирная организация здравоохранения, 2010. - 185 с.

163. Chen J., Zhang S., Cui P., Shi W., Zhang W., Zhang Y. Identification of novel mutations associated with cycloserine resistance in Mycobacterium tuberculosis. // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. -2017. - V.72, №12. - P. 3272-3276.

164. Snavely S.R., Hodges G.R. The Neurotoxicity of Antibacterial Agents. // Annals of Internal Medicine. - 1984. - V.101, №1. - P. 92-104.

165. Roveri P., Cavrini V., Gatti R., Bianucci F., Legnani P. Synthesis and antimicrobial activity of some new 5-nitrofuran derivatives. // Archiv der Pharmazie. Pharmaceutical and medicinal chemistry. - 1982. - V.315, №4. - P. 330-333.

166. Lee R.E., Tangallapally R.P., McNeil M.R., Lenaerts A. Heterocyclic amides with antituberculosis activity. // Международный патент №007625. 2005.

167. Lee R.E., Tangallapally R.P., Yendapally R., McNeil M., Lenaerts A. Heterocyclic amides with anti-tuberculosis activity // Патент США №0222408A1. 2005.

168. Zheng Y., Tice C.M., Singh S.B. The use of spirocyclic scaffolds in drug discovery. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2014. - V.24, №16. - P. 3673-3682.

169. Mohamed T., Hosahalli S., Panigrahi S.K. Fused pyridine derivatives as antibacterial agents. // Международный патент №072930. 2014.

170. Lukin A., Bagnyukova D., Kalinchenkova N., Zhurilo N., Krasavin M. Spirocyclic amino alcohol building blocks prepared via a Prins-type cyclization in aqueous sulfuric acid. // Tetrahedron Letters. - 2016. - V.57, №30. - P. 3311-3314.

171. Krasavin M., Lukin A., Bagnyukova D., Zhurilo N., Zahanich I., Zozulya S., Ihalainen J., Forsberg M.M., Lehtonen M., Rautio J., Moore D., Tikhonova I.G. Free fatty acid receptor 1 (GPR40) agonists containing spirocyclic periphery inspired by LY2881835. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2016. - V.24, №21. - P. 5481-5494.

172. M. Krasavin, A. Lukin, D. Bagnyukova, N. Zhurilo, I. Zahanich, S. Zozulya. Novel FFA1 (GPR40) agonists containing spirocyclic periphery: polar azine periphery as a driver of potency. // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. - 2017. - V.32, №1. - P. 29-36.

173. Krasavin M., Lukin A., Bagnyukova D., Zhurilo N., Golovanov A., Zozulya S., Zahanich I., Moore D., Tikhonova I.G. Polar aromatic periphery increases agonist potency of spirocyclic free fatty acid receptor (GPR40) agonists inspired by LY2881835 // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2017. - V.127. - P. 357-368.

174. Lukin A., Kramer J., Hartmann M., Weizel L., Hernandez-Olmos V., Falahati K., Burghardt I., Kalinchenkova N., Bagnyukova D., Zhurilo N., Rautio J., Forsberg M., Ihalainen J., Auriola S., Leppanen J., Konstantinov I., Pogoryelov D., Proschak E., Dar'in D., Krasavin M. Discovery of polar spirocyclic orally bioavailable urea inhibitors of soluble epoxide hydrolase. // Bioorganic Chemistry. - 2018. - V.80. - P. 655-667.

175. Ghosh A.K., Shin D., Schiltz G. Multicomponent reactions: synthesis of spirocyclic tetrahydropyran derivatives by Prins cyclization. // Heterocycles. - 2002. - V.58, №1. - P. 659-666.

176. Zoubi W.A. Biological activities of schiff bases and their complexes: a review of recent works. // International Journal of Organic Chemistry. - 2013. - V.3, №3. - P. 73-95.

177. Almeida T.C., Ribeiro L.H.G., dos Santos L.B.F., da Silva C.M., Branquinho R.T., de Lana M., Gadelha F.R., de Fatima A. Synthesis, in vitro and in vivo anti-Trypanosoma cruzi and toxicological activities of nitroaromatic Schiff bases. // Biomedicine & Pharmacotherapy. -2018. - V.108. - P. 1703-1711.

178. Sharma S., Athar F., Maurya M.R., Naqvi F., Azam A. Novel bidentate complexes of Cu(II) derived from 5-nitrofuran-2-carboxaldehyde thiosemicarbazones with antiamoebic activity against E. histolytica // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2005. - V.40. - P. 557562.

179. Krasavin M., Lukin A., Zhurilo N., Kovalenko A., Zahanich I., Zozulya S. Novel agonists of free fatty acid receptor 1 (GPR40) based on 3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)propanoic acid scaffold. // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. - 2016. - V.31. - P. 1404-1410.

180. Yarovenko V.N., Shirokov A.V., Krupinova O.N., Zavarzin I.V., Krayushkin M.M. Synthesis of oxamic acids thiohydrazides and carbamoyl-1,3,4-thiadiazoles. // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2003. - V.39, №8. - P. 1133-1139.