Хронический HBеAg-негативный гепатит В: клинико-морфологическая характеристика, особенности течения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Ибрагимова, Мария Михайловна

• Ибрагимова, Мария Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ибрагимова, Мария Михайловна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Определение HBeAg-негативного ХГ В.

1.1.1. Строение генома HBV.

1.1.2. Мутации генома HBV, выявляемые при HBeAg-негативном ХГ В.И

1.1.3. Отбор HBeAg-негативных мутантов в процессе естественного течения хронической HBV-инфекции.

1.1.4. Эпидемиология.

1.1.4.1. Эпидемиология HBeAg-негативного ХГ В.

1.1.4.2. Эпидемиология рге-соге и core promoter мутантов.

1.1.5. Критерии диагноза. Дифференциальный диагноз.

1.2. Клиническая характеристика HBeAg-негативного ХГ В.

1.3. Лечение HBeAg-негативного ХГ В.

1.3.1. Интерферон-а.

1.3.2. Ламивудин.

1.3.3. Другие противовирусные препараты.

1.3.4. Комбинированная терапия.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Характеристика больных по полу и возрасту.

3.2. Эпидемиологическая характеристика больных.

3.3. Клинические проявления.

3.4. Результаты лабораторного обследования.

3.5. Вирусологическая характеристика.

3.6. Внепеченочные проявления.

3.7. Результаты морфологического исследования печени.

3.8. Характеристика естественного течения и тяжести заболевания.

3.9. Лечение.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хронический HBеAg-негативный гепатит В: клинико-морфологическая характеристика, особенности течения»

Актуальность темы

Вирус гепатита В (HBV) широко распространен во всем мире, к 2000 г. число хронически инфицированных достигло 400 млн. человек. Ежегодно от заболеваний, связанных с HBV-инфекцией, умирает свыше 1 млн. человек. Заболевания, вызванные HBV, занимают 9 место среди всех причин смерти [24].

Несмотря на разработку эффективной вакцины, в ряде регионов, в том числе и России, отмечается рост заболеваемости острым и хроническим гепатитом В. В России число хронически инфицированных составляет более 5 млн., при этом за последнее десятилетие заболеваемость гепатитом В увеличилась вдвое [3].

В последние годы благодаря достижениям молекулярной биологии появились новые методы исследования генома вируса гепатита В. Это привело к открытию вариантов вируса, образующихся вследствие его генетической изменчивости. Некоторые варианты HBV имеют важное клиническое значение.

Данная работа посвящена изучению HBeAg-негативного хронического гепатита В (ХГ В), который, как правило, является фазой естественного течения HBV-инфекции, наступающей после сероконверсии HBeAg в НВеАЬ при условии доминирования в популяции HBV штамма, не способного синтезировать HBeAg. В настоящее время известно несколько мутаций, затрагивающих core promoter и/или pre-core области генома HBV, в результате которых вирус теряет способность синтезировать HBeAg, сохраняя жизнеспособность.

HBeAg-негативный ХГ В наблюдается повсеместно. Наиболее часто он встречается в регионах с высоким распространением HBV-инфекции (более 2% популяции) и преобладанием перинатального пути заражения - в Средиземноморье и Азии. Среди лиц, у которых выявляется HBsAg, удельный вес больных HBeAg-негативным ХГ В составляет 14-33% [1, 80]. 4

Основные клинические исследования, посвященные изучению HBeAg-негативного ХГ В, проведены в странах Средиземноморья [27, 33, 36, 98, 186]. Описаны эпидемиологические, вирусологические и морфологические различия HBeAg-негативного и HBeAg-позитивного ХГ В, предопределяющие разные подходы к лечению. В России HBeAg-негативный ХГ В изучен недостаточно, что определяет актуальность исследования.

Цель работы

Изучить клинико-морфологическую картину и особенности течения HBeAg-негативного хронического гепатита В для улучшения диагностики и результатов лечения.

Задачи работы

1. Изучить особенности эпидемиологического анамнеза у больных HBeAg-негативным ХГ В.

2. Сопоставить клинико-лабораторные проявления заболевания (печеночные и системные) у больных HBeAg-негативным и HBeAg-позитивным ХГ В.

3. Исследовать уровень виремии у больных HBeAg-негативным ХГ В.

4. Охарактеризовать особенности естественного течения HBeAg-негативного ХГВ.

5. Изучить морфологические признаки поражения печени при хроническом HBeAg-негативном гепатите В с полуколичественной оценкой степени активности и выраженности фиброза.

6. Оценить эффективность противовирусной терапии у больных HBeAg-негативным и HBeAg-позитивным ХГ В.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для HBeAg-негативного ХГ В характерны следующие эпидемиологические и клинико-лабораторные особенности: низкая частота желтушной формы острого вирусного гепатита, длительное латентное течение, низкий уровень виремии, высокая частота гипербилирубинемии (в том числе при синдроме холестаза) и периодов спонтанной нормализации уровня аминотрансфераз.

2. Пониженный уровень виремии у больных HBeAg-негативным ХГ В отражает низкую активность воспроизведения pre-core/core promoter штаммов HBV. У больных HBeAg-позитивным ХГ В в части случаев присутствует не только «дикий», но и мутантный (pre-core/core promoter) вариант вируса.

3. № системных проявлений HBeAg-негативного ХГ В наиболее часто наблюдаются суставной синдром, кожная пурпура, хронический гломерулонефрит и полимиалгический синдром. При этом чаще, чем у больных HBeAg-позитивным ХГ В, встречается кожная пурпура.

4. Данные морфологического исследования ткани печени и выживаемость больных HBeAg-негативным ХГ В в сравнении с HBeAg-позитивным ХГ В свидетельствуют о более тяжелом и прогностически неблагоприятном течении заболевания, при котором требуется длительное лечение препаратами ИФН-а в высоких дозах, в том числе в комбинации с аналогами нуклеозидов.

Научная новизна

Впервые в отечественной клинической практике проведено изучение HBeAg-негативного ХГ В. Охарактеризованы эпидемиологические данные, клинические проявления болезни, вирусологические и морфологические критерии, особенности естественного течения и результаты противовирусной терапии. Проведено сопоставление HBeAg-негативного и HBeAg-позитивного ХГ В.

Изучен спектр системных проявлений HBeAg-негативного ХГ В, показана их частота. Анализ клинико-лабораторной картины позволил выявить такие особенности больных HBeAg-негативным ХГ В по сравнению t с больными HBeAg-позитивным ХГ В, как большая частота кожной пурпуры и гипербилирубинемии, в том числе при синдроме холестаза.

Приведены результаты исследования уровня виремии и обследования на наличие рге-соге и core promoter мутаций HBV у больных HBeAg-негативным и HBeAg-позитивным ХГ В. Установлено, что для больных HBeAg-негативным ХГ В характерна менее активная репликация HBV. Показано, что у ряда больных HBeAg-позитивным ХГ В выявляется рге-core/core promoter мутант.

Проведено исследование активности воспаления и выраженности фиброза ткани печени при HBeAg-негативном и HBeAg-позитивном ХГ В полуколичественным методом (по Ishak K.G. et al., 1995 г.). Показано наличие признаков более длительного и тяжелого поражения у HBeAg-негативных больных.

Проведена сравнительная оценка эффективности лечения ИФН-а и ламивудином у больных HBeAg-негативным ХГ В.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования демонстрируют необходимость диспансерного наблюдения за лицами, перенесшими желтушную форму ОВГ и относящимися к группе риска заражения вирусами гепатита, с целью своевременного установления диагноза. Это особенно важно, так как показано, что для HBeAg-негативного ХГ В характерны длительный латентный период и установление диагноза при случайном обследовании. Следует подчеркнуть, что нередко диагноз устанавливается уже на стадии цирроза печени.

Использование полученных клинико-вирусологических данных может помочь в диагностике HBeAg-негативного ХГ В. Показано, что в процессе естественного течения болезни почти у половины больных наблюдается спонтанная нормализация уровня аминотрансфераз. Кроме того, установлено, что для больных HBeAg-негативным ХГ В характерен относительно низкий уровень виремии. Вышесказанное определяет необходимость динамического обследования HBeAg-негативных больных с нормальной активностью аминотрансфераз и низким уровнем виремии с целью дифференциальной диагностики «неактивного» носительства HBsAg и HBeAg-негативного ХГ В. От ответа на этот вопрос зависит тактика ведения больного: в случае «неактивного» носительства HBsAg следует продолжать динамическое наблюдение, а при HBeAg-негативном ХГ В необходимо проводить противовирусную терапию. Препаратом выбора, как показывает наше исследование, является ИФН-а, который можно использовать один или в комбинации с аналогами нуклеозидов.

Автор выражает признательность научному руководителю -академику РАМН, профессору Н.А. Мухину, большую благодарность профессору П.Е. Крель, д.м.н. Д.Т. Абдурахманову, коллективу кафедры терапии и профессиональных болезней и клиники им Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова, а также доценту кафедры патологической анатомии ММА им. И.М. Сеченова Т.П. Некрасовой и заведующему лабораторией ПЦР-диагностики ЦНИИ Эпидемиологии МЗ РФ к.м.н. А.Е. Гущину.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Ибрагимова, Мария Михайловна

выводы

1. Для HBeAg-негативного ХГ В в отличие от HBeAg-позитивного характерен ряд особенностей: низкая частота желтушной формы острого вирусного гепатита (3,3% против 23,3%), более длительное латентное течение (15,5±11,9 года против 12,3±12,2 года), высокая частота периодов спонтанной нормализации уровня аминотрансфераз (46,7% против 30%), гипербилирубинемии за счет прямой фракции (63,3% против 26,7%), в том числе при синдроме холестаза (36,7% против 13,3%).

2. При HBeAg-негативном ХГ В уровень виремии ниже, чем при HBeAg-позитивном (5,6±1,3 против 6,7±1,0 loglO HBV DNA), что отражает пониженную активность воспроизведения pre-core/core promoter штаммов HBV; выявление pre-core/core promoter мутаций у половины больных HBeAg-позитивным ХГ В, обследованных в этом направлении, свидетельствует о присутствии у них смешанной популяции вируса («дикого» и мутантного вариантов).

3. Среди основных системных проявлений HBeAg-негативного ХГ В (суставной синдром у 23,3% больных, кожная пурпура у 20% больных, хронический гломерулонефрит у 10% больных, полимиалгический синдром у 10% больных) достоверно чаще, чем при HBeAg-позитивном ХГ В встречалась кожная пурпура (20% против 3,3%).

4. При сравнительном морфологическом исследовании ткани печени с полуколичественной оценкой фиброза установлено, что у больных HBeAg-негативным ХГ В по сравнению с больными HBeAg-позитивным ХГ В среднее значение степени фиброза выше и стадия цирроза диагностируется значительно чаще (30,4% против 4,5%).

5. Лечение больных HBeAg-негативным ХГ В показало, что лучшие результаты получены при использовании препаратов ИФН-а - как в виде монотерапии, так и в комбинации с аналогами нуклеозидов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для установления диагноза HBeAg-негативного ХГ В рекомендуются следующие критерии:

• Обнаружение HBsAg в сыворотке крови в течение не менее 6 месяцев

• Отсутствие HBeAg в сыворотке в течение не менее 6 месяцев

• Наличие признаков воспалительно-некротического процесса в печени (биохимических и/или морфологических)

• Обнаружение HBV DNA (при использовании метода полимеразной цепной реакции предлагаемый пороговый уровень —104 копий/мл)

• Отсутствие других причин поражения печени: инфицирования вирусами гепатита D или С, злоупотребления алкоголем, употребления гепатотоксичных препаратов, болезни Вильсона-Коновалова, аутоиммунного гепатита и др.

2. HBeAg-негативным больным с нормальной активностью аминотрансфераз и низким уровнем виремии необходимо динамическое исследование «биохимической» активности и уровня виремии с целью дифференциальной диагностики «неактивного» носительства HBsAg и HBeAg-негативного ХГ В. В спорных случаях показано морфологическое исследование ткани печени.

3. Больным HBeAg-негативным ХГ В необходимо проводить длительную (не менее 12 месяцев) терапию ИФН-а в высоких дозах (5 млн. ME ежедневно), в том числе в комбинации с аналогами нуклеозидов. Монотерапия ламивудином малоэффективна.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ибрагимова, Мария Михайловна, 2004 год

1. Абдурахманов Д.Т. Клинико-морфологическая характеристика хронического гепатита В // Дис. докт. мед. наук. М., 2003.

2. Апросина З.Г., Серов В.В. Патогенез хронического гепатита В // Архив патологии. 2001. - № 2. - С. 58-62.

3. Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь вирусные гепатиты. Издание 2-е // М., Амипресс, 1999.

4. Галимова С.Ф., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Шульпекова О.Ю., Ивашкин

5. B.Т. Клинико-морфологическая характеристика хронического вирусного гепатита В на фоне лечения ламивудином // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003. - Т. XIII, № 1. - С.65-72.

6. Горбаков В.В. Современные подходы к лечению хронических вирусных заболеваний печени // Терапевтический архив. 2000. — № 8. - С. 5-9.

7. Горбаков В.В. Хронические вирусные гепатиты // Нов. мед. журнал. -1996.-№5-6.-С. 24-27.

8. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - Т. VIII, № 5.1. C. 13-17.

9. Ильянкова А.А. Хронический гепатит В с внепеченочными проявлениями: клиническая характеристика и особенности течения // Дис. канд. мед. наук. -М., 2001.

10. Кузнецов В.П. Интерфероны как средство иммуномодуляции // Иммунология. 1987. - № 4. - С. 30-34.

11. Ю.Кузнецов В.П. Современное состояние проблемы интерферона //

12. Антибиотики и химиотерапия. 1989. - Т. 34. - № 9. - С. 646-152. 11 .Хронический вирусный гепатит. Под редакцией В.В. Серова, З.Г.

13. Апросиной. // М.: Медицина, 2002. 384 с. 12.Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук.: Перевод с англ. // Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. - М.: Гэотар Медицина, 1999. - 864 с.

14. Шуппан Д. Фиброз печени: патогенез, диагностика, лечение // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - Т. XI, № 4. - С. 72-74.

15. Aikawa Т., Kanai К., Kako М. et al. Interferon-alpha 2а for chronic hepatitis В with e antigen or antibody: comparable antiviral effects on wild-type virus and precore mutant // J Viral Hep. 1995. - Vol. 2. - P. 243-250.

16. Akarca U.S., Lok A.S. Naturally occurring hepatitis В viruses core gene mutations // Hepatology. 1995. - Vol. 22. - P. 50-60.

17. Alexopoulou A., Karayiannis P., Hadziyannis S.J. et al. Emergence and selection of HBV variants in an anti-HBe positive patient persistently with quasi-species // J Hepatol. 1997. - Vol. 26. - P. 748-753.

18. Alexopoulou A., Owsianka A.M., Kafiri G. et al. Core variability does not affect response to interferon alpha in HBeAg negative chronic hepatitis В // J Hepatol. 1998. - Vol. 29. - P. 345-351.

19. Allen M.I., Deslauriers M., Andrews C.W. et al. Identification and characterization of mutations in hepatitis В virus resistant to lamivudine // Hepatology. 1998. - Vol. 27. - P. 1670-1677.

20. Araus-Ruiz P., Norder H., Visona K.A., Magnius L.O. Genotype F prevails in HBV infected patients of Hispanic origin in Central America and may carry the precore stop mutant // J Med Virol. 1997. - Vol. 51. - P. 305-312.

21. Baumert T.F., Marrone A., Vergalla J., Liang T.J. Naturally occurring mutations define a novel function of the hepatitis В virus core promoter in core protein expression // J Virol. 1998. - Vol. 72. - P. 6785-6795.

22. Baumert T.F., Rogers S.A., Hasegawa K., Liang T.J. Two core promoter mutations identified in hepatitis В virus strain associated with fulminant hepatitis result in enhanced viral replication // J Clin Invest. 1996. - Vol. 98. -P. 2268-2276.

23. Blum H.E. Variants of hepatitis В, С and D viruses: molecular biology and clinical significance // Digestion. 1995. - Vol. 56. - P. 85-95.

24. Blumberg B.S. Hepatitis В virus, the vaccine, and the control of primary cancer of the liver // Proc Natl Acad Sci USA. 1997. - Vol. 94. - P. 7121-7124.

25. Blumberg B.S., Alter H.J., Visnich S.A. A "new" antigen in leukemia sera // JAMA.- 1965.-Vol. 191.-P. 541.

26. Bonino F., Brunetto M.R., Rizzetto M., Will H. Hepatitis В virus unable to secrete e antigen // Gastroenterology. 1991. - Vol. 100. - P. 1138-1141.

27. Bonino F., Rosina F., Rizzetto M. et al. Chronic hepatitis in HBsAg carriers with serum HBV-DNA and anti-HBe // Gastroenterology. 1986. - Vol. 90. -P. 1268-1273.

28. Brunetto M.R., Cerenzia M.R., Oliveri F. et al. Monitoring the natural course and response to therapy of chronic hepatitis В with an automated semiquantitative assay for IgM anti HBc // J Hepatol. 1993. - Vol. 19. - P. 431— 436.

29. Brunetto M.R., Giarin M., Oliveri F. et al. 'e' Antigen defective Hepatitis В virus and course of chronic infection // J Hepatol. 1991. - Vol. 13 (Suppl. 4): S 82-S 86.

30. Brunetto M.R., Giarin M., Oliveri F. et al. Wild type and e antigen-minus hepatitis В virus in course of chronic hepatitis // Proc Natl Acad Sci USA. -1991. Vol. 88. - P. 4186-4190.

31. Brunetto M.R., Giarin M., Saracco G. et al. Hepatitis В virus unable to secrete e antigen and response to interferon in chronic hepatitis В // Gastroenterology. -1993.-Vol. 105.-P. 845-850.

32. Brunetto M.R., Oliveri F., Coco B. et al. Outcome of anti-HBe positive chronic hepatitis В in alpha-interferon treated and untreated patients: a long term cohort study // J Hepatology. 2002. - Vol. 36. -P. 263-270.

33. Brunetto M.R., Oliveri F., Colobatto P. et al. Treatment of chronic anti-HBe-positive hepatitis В with interferon-alpha // J. Hepatology. 1995. - Vol. 22 (Suppl. 1).-P. 42-44.

34. Brunetto M.R., Oliveri F., Demartini A. et al. Treatment with interferon of chronic hepatitis В associated with antibody to hepatitis В e antigen // J Hepatol.- 1991.-Vol. 13 (Suppl. 1).-P. S8-S11.

35. Brunetto M.R., Oliveri F., Rocca G. et al. Natural course and response to interferon of chronic hepatitis В accompanied by antibody to hepatitis В e antigen // Hepatology. 1989. - Vol. 10. - P. 198-202.

36. Brunetto M.R., Rodriques U.A., Bonino F. Hepatitis В virus mutants // Intervirology. 1999. - Vol. 42. - P. 69-80.

37. Brunetto M.R., Stemler M., Bonino F. et al. A new hepatitis В virus strain in patients with severe anti-HBe positive chronic hepatitis В // J Hepatol. 1990. -Vol. 10.-P. 258-261.

38. Buckwold V.E., Xu Z., Chen M. et al. Effects of a naturally occurring mutation in the hepatitis В virus basal core promoter on precore gene expression and viral replication//J Virol.- 1996.-Vol. 70.-P. 5845-5851.

39. Bujanda L., Garcia Bengoechea M., Cilia G. et al. Follow-up of chronic hepatitis В carriers. Serological course and risk of reactivation // Rev Esp Enferm Dig. 1996. - Vol. 88. - P. 335-339.

40. Buti M., Jardi R., Cotrina M. et al. Two years of lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B. Analysis of efficacy and emergence of HBV genomic variations // J Hepatology. 2000. - Vol. 32 (Suppl. 2). - P. 111.

41. Cane P.A., Mutimer D., Ratcliffe D. et al. Analysis of hepatitis В virus quasispecies changes during emergence of and reversion of lamivudine resistance in liver transplantation // Antivir Ther. 1999. - Vol. 4. - P. 7-14.

42. Carman W.F., Fagan E.A., Hadziyannis S. et al. Association of a precore genomic variant of hepatitis В virus with fulminant hepatitis // Hepatology. -1991.-Vol. 14.-P. 219-222.

43. Carman W.F., Jacyna M.R., Hadziyannis S. et al. Mutation preventing formation of hepatitis В e antigen in patients with chronic hepatitis В infection // Lancet. 1989. - Vol. 2. - P. 588-591.

44. Chan H.L., Tsang S.W., Liew C.T. et al. Viral genotype and hepatitis В virus DNA levels are correlated with histological liver damage in HBeAg-negative chronic hepatitis В virus infection // Am J Gastroenterology. 2002. - Vol. 97. -P. 406-412.

45. Chan H.L.Y., Hussain M., Lok A.S.F. Different hepatitis В virus genotypes are associated with different mutations in the core promoter and precore regions during hepatitis В e antigen seroconversion // Hepatology. 1999. - Vol. 29. -P. 976-984.

46. Chan H.L.Y., Leung N.W.Y., Hussain M. et al. Hepatitis В e antigen-negative chronic hepatitis В in Hong-Kong // Hepatology. 2000. - Vol. 31. - P. 763768.

47. Chang C., Enders G., Sprengel R. et al. Expression of the precore region of an avian hepatitis В virus is not required for viral replication // J Virol. 1987. -Vol. 61.-P. 3322-3325.

48. Chang M-H., Hsu H-Y., Ni Y-H. et al. Precore stop codon mutant in chronic hepatitis В virus infection in children: its relation to hepatitis В e seroconversion and maternal hepatitis В surface antigen // J Hepatol. 1998. — Vol. 28.-P. 915-922.

49. Chayama K., Suzuki Y., Kobayashi M. et al. Emergence and takeover of YMDD motif mutant hepatitis В virus during long-term lamivudine therapy andre-takeover by wild type after cessation of therapy // Hepatology. 1998. - Vol. 27. - P. 1711-1716.

50. Chien R.N., Liaw Y.F., Atkins M. et al. Pretherapy alanine transaminase level as a determinant for hepatitis В e antigen seroconversion during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis В // Hepatology. 1999. - Vol. 30. -P. 770-774.

51. Cho S.W., Hahm K.B., Kim J.H. Reversion from precore/core promoter mutants to wild-type hepatitis В virus during the course of lamivudine therapy // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 1163-1169.

52. Choi K.W., Kim T.N., Ju Lee H. The effect of lamivudine in Korean patients with anti HBe/HBV DNA positive chronic hepatitis В treated for 6 months // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 588A.

53. Chu C.M., Liaw Y.F. Intrahepatic expression of HBeAg in chronic HBV hepatitis: lessons from molecular biology // Hepatology. 1990. - Vol. 12. - P.1443-1445.

54. Chu C-J, Hussain M., Lok A.S.F. Quantitative serum HBV DNA levels during different stages of chronic hepatitis В infection // Hepatology. 2002. - Vol. 36.-P. 1408-1416.

55. Cotonat Т., Quiroga J.A., Lopez-Alcorocho J.M. et al. Pilot study of combination therapy with ribavirin and interferon alpha for the retreatment of chronic hepatitis В e antibody-positive patients // Hepatology. 2000. - Vol. 31.-P. 502-506.

56. Cundy K.C. Clinical pharmacokinetics of the antiviral nucleotide analogues cidofovir and adefovir // Clin Pharmacokinet. 1999. - Vol. 36. - P. 127-143.

57. De Man R., Marcellin P., Habal F. et al. A randomized, placebo-controlled study to evaluate the efficacy of 12-month famciclovir treatment in patientswith chronic hepatitis В e antigen-positive hepatitis В // Hepatology. 2000. -Vol. 32, №2.-P. 413-417.

58. De Man R., Volters L., Nevens F. et al. A study of oral entecavir given for 28 days in both treatment-naive and pre-treated subjects with chronic hepatitis // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 376A.

59. Di Bisceglie A.M., Fong T.L., Fried M.V. et al. A randomized controlled trial of recombinant alpha-interferon therapy for chronic hepatitis В // Am J Gastroenterol. 1993. - Vol. 88. - P. 1887-1892.

60. Di Marco V., Lo Iacono O., Camma C. et al. The long-term course of chronic hepatitis В // Hepatology. 1999. - Vol. 30. - P. 257-264.

61. Dienstag J.L., Schiff E.R., Mitchel M. et al. Extended lamivudine retreatment for chronic hepatitis B, maintenance of viral suppression after discontinuation of therapy // Hepatology. 1999. - Vol. 30. - P. 1082-1087.

62. Dienstag J.L., Schiff E.R., Wright T.L. et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis В in the United States // New Engl J Med. 1999. - Vol. 341. -P. 1256-1263.

63. Donada C., Piva S., Faelli A. et al. Interferon alpha and lamivudine in patients with chronic hepatitis В anti-HBe positive // J Hepatology. 1999. - Vol. 30 (Suppl. 1). - P. 246.

64. Dusheiko G. Hepatitis B. The Oxford textbook of clinical hepatology, 2nd edition. // Oxford: Oxford Medical Pablications. 1999. - P. 876-896.

65. Ehata Т., Omata M., Chuang W.L. et al. Mutations in core nucleotide sequence of hepatitis В virus correlate with fulminant and severe hepatitis // J Clin Invest. -1993.-Vol. 91.-P. 1206-1213.

66. Ehata Т., Omata M., Yokosuka O. et al. Variations in codons 84-101 in the core nucleotide sequence correlate with hepatocellular injury in chronic hepatitis В virus infection // J Clin Invest. 1992. - Vol. 89. - P. 332-338.

67. Erhardt A., Reineke U., Blondin D. et al. Mutations of the core promoter and response to interferon treatment in chronic replicative hepatitis В // Hepatology. 2000. - Vol. 31. - P. 716-725.

68. EUROHEP: European Concerted Action on HBV-related Cirrhosis. 2002. -Updated analysis, data on file: Fattovich et al. (81).

69. Fagan E.A., Smith P.M., Davison F., Williams R. Fulminant hepatitis В in successive female sexual partners of two anti-HBe-positive males // Lancet. -1986.-Vol. 2.-P. 538-540.

70. Fattovich G., Brollo L., Alberti A. et al. Long-term follow-up of anti-HBe-positive chronic active hepatitis В // Hepatology. 1988. - Vol. 8. - P. 16511654.

71. Fattovich G., Farci P., Rugge M. et al. A randomized controlled trial of lymphoblastoid interferon-alpha in patients with chronic hepatitis В lacking HBeAg // Hepatology. 1992. - Vol. 15. - P. 584-589.

72. Fattovich G., Mclntyre G., Colman K. et al. Hepatitis В virus precore/core variation and interferon therapy // Hepatology. 1995. - Vol. 22. - P. 13551362.

73. Fattovich G., Rugge M., Brollo L. et al. Clinical, virologic and histologic outcome following seroconversion from HBeAg to anti-HBe in chronic hepatitis type В // Hepatology. 1986. - Vol. 6. - P. 167-172.

74. Fattowich G., Giustina G., Schalm S.W. et al. Occurrence of hepatocellular carcinoma and decompensation in western European patients with cirrhosis type В // Hepatology. 1995. - Vol. 21. - P. 77-82.

75. Fernholz D., Galle P.R., Stemler M. et al. Infection hepatitis В virus variants defective in preS2 protein expression in a chronic carriers // Virology. 1993. -Vol. 194.-P. 137-148.

76. Funk M.L., Rosenberg D.M., Lok A.S.F. World-wide epidemiology of HBeAg-negative chronic hepatitis В and associated precore and core promoter variants // J of Viral Hepatitis. 2002. - Vol. 9. - P. 52-61.

77. Gaia S., Volpes R., Smedile A. et al. Lamivudine in anti-HBeAg positive chronic hepatitis B: response after one year of treatment // J Hepatology. -2000.-Vol. 32 (Suppl. 2).-P. 112.

78. Garrett L., Dienstag J.L., Gauthier J. et al. Hepatitis В e-antigen (HBeAg) seroconversion in two patients with evidence of genotypic resistance following extended lamivudine treatment // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 431 A.

79. Gauther J., Bourne E.J., Lutz M.W. et al. Quantitation of hepatitis В viremia and emergence of YMDD variants in patients with chronic hepatitis В treated with lamivudine// J Infect Dis.- 1999. -Vol. 180.-P. 1757-1762.

80. Gilson R.J., Chopra K.V., Newell A.M. et al. A placebo-controlled phase I/II study of adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis В virus infection // J Viral Hepatitis. 1999. - Vol. 6. - P. 387-395.

81. Girones R., Miller R.H. Mutation rate of the hepadnavirus genome // Virology. 1989. - Vol. 170. - P. 595-597.

82. Giusti G., Galanti В., Gaeta G.B. et al. Clinical presentation and natural history of chronic persistent hepatitis. A multicentre retrospective study on 1197 cases // Ital Gastroenterol. 1991. - Vol. 23. - P. 111-118.

83. Greenberg H.B., Pollard R.B., Lutwick L.I. et al. Effect of human leukocyte interferon on hepatitis В virus infection in patients with chronic active hepatitis // New Engl. J. Med. 1976. - Vol. 295. - P. 517-522.

84. Greenblatt M.S., Feitelson M.A., Zhu M. et al. Integrity of p53 in hepatitis В x antigen-positive and negative hepatocellular carcinomas // Cancer Res. 1997. -Vol. 57.-P. 426-432.

85. Gunther S., Piwon N., Ivanska A. et al. Type, prevalence, and significance of core promoter/enhancer II mutations in hepatitis В viruses fromimmunosuppressed patients with severe liver disease // J Virol. 1996. - Vol. 70.-P. 8318-8331.

86. Gupta S., Govindarajan S., Fong T.L., Redeker A.G. Spontaneous reactivation in chronic hepatitis B: patterns and natural history // J Clin Gastroenterol. -1990.-Vol. 12.-P. 562-568.

87. Hadziyannis S., Alexopoulou A., Papakonstantinou A. et al. Interferon treatment with or without oral ganciclovir in HBeAg-negative chronic hepatitis B: a randomized study // J Viral Hep. 2000. - Vol. 7. - P. 235-240.

88. Hadziyannis S., Bramou Т., Makris A. et al. Interferon alfa-2b treatment of HBeAg negative/serum HBV DNA positive chronic active hepatitis type В // J Hepatol. 1990.-Vol. 11.-P. S133-S136.

89. Hadziyannis S.J, Hadziyannis A.S., Dourakis S. et al. Clinical significance of quantitative anti-HBc IgM assay in acute and chronic HBV infection // Hepatogastroenterology. 1993. - Vol. 40. - P. 588-592.

90. Hadziyannis S.J, Hadziyannis E., Georgiou A. et al. HBV reactivation in anti-HBe positive HBsAg carriers // Hepatology. 1992. - Vol. 16. - P. 64A (Abstract).

91. Hadziyannis S.J. Hepatitis В e antigen negative chronic hepatitis B: from clinical recognition to pathogenesis and treatment // J Viral Hepatitis. 1995. -Vol. 1.-P. 7-36.

92. Hadziyannis S.J., Hatjinikolaidou C. HBV replication in liver cell damage in a-IFN-treated and untreated anti-HBe(+) chronic HBV infection due to precore mutated В virus // Hepatology. 1990. - Vol. 12. - P. 879 (Abstr.).

93. Hadziyannis S.J., Manesis E.K., Papakonstantinou A. Oral ganciclovir treatment in chronic hepatitis В virus infection: a pilot study // J Hepatol. -1999.-Vol. 31.-P. 210-214.

94. Hadziyannis S.J., Papaioannou C., Savas S. et al. Long term alpha-interferon therapy in anti-HBe-positive chronic hepatitis В increases significantly the frequency of sustained response // Hepatology. 1994. - Vol. 19. - P. 701 (Abstract).

95. Hadziyannis S.J., Papatheodoridis G.V., Dimou E. et al. Efficacy of long-term lamivudine monotherapy in patients with HBeAg negative chronic hepatitis В // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 847-851.

96. Hadziyannis S.J., Vassilopoulos D. Hepatitis В e antigen-negative chronic hepatitis В // Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P. 617-624.

97. Hadziyannis S.J., Vassipulos D. Pathogenesis of hepatitis В e antigen negative chronic hepatitis В infection // Antiviral Therapy. 2000. - Vol. 5 (Suppl. 1).-P. 12808-12812.

98. Hamasaki K., Nakata K., Nagayama Y. et al. Changes in the prevalence of HBeAg-negative mutant hepatitis В virus during the course of chronic hepatitis В // Hepatology. 1994. - Vol. 20. - P. 8-14.

99. Hasegawa K., Huang J.K., Wands J.R. et al. Association of hepatitis В viral precore mutations with fulminant hepatitis В in Japan // Virology. 1991. -Vol. 185.-P. 460-463.

100. Heathcote E., Jeffers L., Perrillo R. et al. Sustained antiviral response and lack of viral resistance with long term adefovir dipivoxil (ADV) therapy in123chronic HBV infection // J Hepatology. 2002. - Vol. 36 (Suppl. 1). - P. 110111.

101. Heijtink R.A., Kruining J., de Wilde G. et al. Inhibitory effects of acyclic nucleoside phosphonates on human hepatitis В and duck hepatitis В virus infections in tissue culture // Antimicrob Agents Chemother. 1994. - Vol. 38. -P. 2180-2182.

102. Honkoop P., de Man R.A., Heijtink R.A., Schalm S.W. Hepatitis В reactivation after lamivudine // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 1156-1157.

103. Honkoop P., de Man R.A., Zondervan P.E., Schalm S.W. Histological improvement in patients with chronic hepatitis В virus infection treated with lamivudine. // Liver. 1997. - Vol. 17, № 2. - P. 103-106.

104. Honkoop P., Niesters H.G., de Man R.A., Schalm S.W. Lamivudine resistance in immunocompetent chronic hepatitis B. Incidence and patterns // J Hepatology. 1997. - Vol. 26, № 6. - P. 1393-1395.

105. Hoofnagle J.H., Dusheiko G.M., Seeff L.B. et al. Seroconversion from hepatitis В e antigen to antibody in chronic type В hepatitis // Ann Intern Med. 1981. - Vol. 94. - P. 744-748.

106. Hoofnagle J.H., Peters M.G., Mullen K.D. et al. Randomized, controlled trial of recombinant human a-interferon in patients with chronic hepatitis В // Gastroenterology. 1988. - Vol. 95. -P. 1318-1325.

107. Hoofnagle J.H., Shafritz D.A., Popper H. Chronic type В hepatitis and the 'healthy' HBsAg carrier state // Hepatology. 1987. - Vol. 7. - P. 758-763.

108. Hsu Y.S., Chien R.N., Yeh C.T. et al. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis В // Hepatology. -2002.-Vol. 35.-P. 1522-1527.

109. Hunt C.M., McGill J.M., Allen M.L., Condreay L.D. Clinical relevance of hepatitis В virus mutations // Hepatology. 2000. - Vol. 31. - P. 1037-1044.

110. Janssen H.L.A., Brouwer J.T., Nevens F. et al. Fatal hepatic decompensation associated with interferon alpha // Br Med J. 1993. - Vol. 306. - P. 107-108.

111. Jarvis В., Faulds D. Lamivudine: a review of its therapeutic potential in chronic hepatitis В // Drugs. 1999. - Vol. 58. - P. 101-141.

112. Kao J.H., Chen P.J., Lai M.Y., Chen D.S. Hepatitis В genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis В // Gastroenterology. -2000. Vol. 118. - P. 554-559.

113. Kao J-H., Wu N-H., Chen P-J. et al. Hepatitis В genotypes and response to interferon therapy // J Hepatology. 2000. - Vol. 33. - P. 998-1002.

114. Karayiannis P., Elexopoulou A., Hadziyannis S. et al. Fulminant hepatitis associated with hepatitis В virus e antigen-negative infection: Importance of host factors // Hepatology. 1995. - Vol. 22. - P. 1628-1634.

115. Koike K., lino S., Kurai K. et al. IgM anti-HBc in anti-HBe positive chronic type В hepatitis with acute exacerbations // Hepatology. 1987. - Vol. 7. - P. 573-576.

116. Lai C., Rosmawati M., Lao J. et al. A phase II study of entecavir vs lamivudine in adults with chronic hepatitis В // J Hepatology. 2001. - Vol. 34 (Suppl. 1). - P. 24.

117. Lai C-L., Chen R-W., Leung N.W.Y. et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis В // New Engl J Med. 1998. - Vol. 339. - P. 61-68.

118. Lai C-L., Myers M.W., Pow D.M. et al. Safe and potent suppression of hepatitis В virus (HBV) with L-deoxythymidine (LDT): results of a dose-escalation trial // Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P. 321 A.

119. Lai C-L., Yuen M.F. Profound suppression of hepatitis В virus replication with lamivudine // J Med Virol. 2000. - Vol. 61. - P. 367-373.

120. Lai M.E., Solinas A., Mazzoleni A.P. et al. The role of pre-core hepatitis В virus mutants on the long-term outcome of chronic hepatitis В virus hepatitis. A longitudinal study // J Hepatol. 1994. - Vol. 20. - P. 773-781.

121. Laras A., Koskinas J., Avgidis K., Hadziyannis S.J. Incidence and clinical significance of hepatitis В virus precore gene translation initiation mutations in e antigen-negative patients // J Viral Hep. 1998. - Vol. 5. - P. 241-248.

122. Laskus Т., Rakela J., Tong M. et al. Nucleotide sequence analysis of the precore region in patients with spontaneous reactivation of chronic hepatitis В // Dig Dis Sci. 1994. - Vol. 39. - P. 2000-2006.

123. Lau D.T.Y., Khokhar F., Doo E. et al. Long-term therapy of chronic hepatitis В with lamivudine // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 828-834.

124. Leung N.W., Lai C.L., Chang T.T. et al. Three year lamivudine therapy in chronic HBV // J Hepatology. 1999. - Vol. 30 (Suppl.l). - P. A25 (Abstract).

125. Li J., Buckwold V.E., Hon M.W., Ou J.H. Mechanism of suppression of hepatitis В virus precore RNA transcription by a frequent double mutation // J Virol. 1999.-Vol. 73.-P. 1239-1244.

126. Li J-S., Tong S-P., Wen Y-M. et al. Hepatitis В virus genotype A rarely circulates as an HBe-minus mutant: Possible contribution of a single nucleotide in the precore region // J Virol. 1993. - Vol. 67. - P. 5402-5410.

127. Liaw Y.F., Chien R.N., Yen C.T. et al. Acute exacerbation and hepatitis В virus clearance after emergence of YMDD motif mutation during lamivudine therapy // Hepatology. 1999. - Vol. 30. - P. 567- 572.

128. Liaw Y.F., Lai C.L., Leung N.Y. et al. Two-year lamivudine therapy in chronic hepatitis В infection: results of placebo controlled multicentre study in Asia // Gastroenterology. 1998. - Vol. 114. - P. 375A.

129. Liaw Y.F., Tai D.I., Chu C.M. et al. Acute exacerbation in chronic type В hepatitis: comparison between HBeAg and antibody-positive patients // Hepatology. 1987. - Vol. 7. - P. 20-23.

130. Liaw Y-F., Leung N.W.Y, Chang T.T. et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis В // Gastroenterology. — 2000. -Vol. 119.-P. 172-180.

131. Lin S.M., Sheen I.S., Chien R.H. et al. Long-term beneficial effect of interferon therapy in patients with chronic hepatitis В virus infection // Hepatology. 1999. - Vol. 29. - P. 971-974.

132. Lindh M., Andersson A-S., Gusdal A. Genotypes, nt 1858 variants, and geographic origin of hepatitis В virus Large-scale analysis using a new genotyping method // J Infect Dis. - 1997. - Vol. 175. - P. 1285-1293.

133. Lindh M., Gustavson C., Mardberg K. et al. Mutation of nucleotide 1762 in the core promoter region during hepatitis В e seroconversion and its relation to liver damage in hepatitis В e antigen carriers // J Med Virol. 1998. - Vol. 55. -P. 185-190.

134. Lindh M., Horal P., Dhillon A.P. et al. Hepatitis В virus carriers without precore mutations in hepatitis В e antigen-negative stage show more severe liver damage // Hepatology. 1996. - Vol. 24. - P. 494-501.

135. Lok A.F., Akarca U., Green S. Predictive value of precore hepatitis В virus mutations in spontaneous and interferon-induced hepatitis В e antigen clearance // Hepatology. 1995. - Vol. 21. - P. 19-21.

136. Lok A.S., Heathcote J., Hoofnagle J.H. Management of hepatitis B: 2000 -summary recommendations // Gastroenterology. 2001. - Vol. 120. - P. 18281853.

137. Lok A.S., Lai C.L., Wu P.C. et al. Spontaneous hepatitis В e antigen to antibody seroconversion and reversion in Chines patients with chronic hepatitis В virus infection // Gastroenterology. 1987. - Vol. 92. - P. 1839-1843.

138. Lok A.S.F. Hepatitis B, infection, pathogenesis and management // J Hepatol. 2000. - Vol. 32 (Suppl. 1). - P. 89-97.

139. Lok A.S.F. Treatment of chronic hepatitis В // J Viral Hep. 1994. - Vol. 1. -P. 105-124.

140. Lok A.S.F., Akarca U., Greene S. Mutations in the pre-core region of hepatitis В virus serve to enhance the stability of the secondary structure of the pre-genome encapsidation signal // Proc Natl Acad Sci USA. 1994. - Vol. 91. -P. 4077—4081.

141. Lok A.S.F., Hussain M., Cursno C. et al. Evolution of hepatitis В polymerase gene mutations in hepatitis В e antigen-negative patients receiving lamivudine therapy // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 1145-1153.

142. Magnius L.O., Espmark J.A. New specificities in Australia antigen positive sera distinct from the Le Bouvier determinants // J Immunol. 1972. - Vol. 109.-P. 1017-1025.

143. Magnius L.O., Norder H. Subtypes, genotypes and molecular epidemiology of the hepatitis В virus as reflected by sequence variability of the S-gene // Intervirology. 1995. - Vol. 38. - P. 24-34.

144. Main J., Brown J.L., Howells C. et al. A double-blind, placebo-controlled study to assess the effect of famciclovir on virus replication in patients with chronic hepatitis В virus infection // J Viral Hepat. 1996. - Vol. 3. - P. 211214.

145. Malik A.H., Lee W.M. Chronic hepatitis В virus infection: treatment strategies for the next millennium // Ann Intern Med. 2000. - Vol. 132. - P. 723-731.

146. Manesis E., Papatheodoridis G.V., Sevastianos V. et al. Significance of HBV viremia levels estimated by a quantitative PCR assay in the evaluation of HBeAg negative chronic HBV infection // J Hepatol. 2001. - Vol. 34 (Suppl. 1).-P. 115 (Abstract).

147. Manesis E.K., Hadziyannis S.J. Interferon-alpha treatment and retreatment of hepatitis В e antigen negative chronic hepatitis В // Gastroenterology. -2001.-Vol. 121.-P. 91-100.

148. Marcellin P., Sereni D., Sacks S. et al. Anti-HBV activity and tolerability of clevudine, a novel nucleoside analogue: initial results of a phase I/II 28-day study // Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P. 320A.

149. Maruyama Т., lino S., Koike K. et al. Serology of acute exacerbation in chronic hepatitis В virus infection // Gastroenterology. 1993. - Vol. 105. - P. 1141-1151.

150. Maruyama Т., Kuwata S., Koike K. et al. Precore wild-type DNA and immune complexes persist in chronic hepatitis В after seroconversion: no association between genome conversion and seroconversion // Hepatology. -1998. Vol. 27, № 1. - P. 245-253.

151. Matsuyama Y., Omata M., Yokosuka O. et al. Discordance of hepatitis В e antigen/antibody and hepatitis В virus deoxyribonucleic acid in serum // Gastroenterology. 1985. - Vol. 89. - P. 1104-1108.

152. Melegari M., Scaglioni P.P., Wands J.R. Hepatitis В virus mutants associated with 3TC and famciclovir administration are replication defective // 1998.-Vol. 27.-P. 628-633.

153. Miyakawa Y., Okamoto H., Mayumi M. The molecular basis of hepatitis В e antigen (HBeAg)-negative infection // J Viral Hepatitis. 1997. - Vol. 4. - P. 1-8.

154. Mizokami M., Nakano Т., Orito E. et al. Hepatitis В virus genotype assignment using restriction fragment length polymorphism patterns // FEBS Lett. 1999. - Vol. 450. - P. 66-71.

155. Nafa S., Ahmed S., Tavan D. et al. Early detection of viral resistance by determination of hepatitis В virus polymerase mutations in patients treated by lamivudine for chronic hepatitis В // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 10781088.

156. Naoumov N.V., Schneider R., Grotzinger T. et al. Precore mutant hepatitis В virus infection and liver disease // Gastroenterology. 1992. - Vol. 102. - P. 538-543.

157. Nevens F., de Man R.A., Chua D. et al. Effectiveness of low dose of entecavir in treating recurrent viremia in chronic hepatitis В // Hepatology. -2000.-Vol. 32.-P.377A.

158. Niederau C., Heintges Т., Lange S. et al. Long-term follow-up of HBeAg positive patients treated with interferon alpha for chronic hepatitis В // New Engl. J Med. 1996. - Vol. 334. - P. 1422-1427.

159. Norder H., Hammans В., Lee S-D. et al. Genetic relatedness of hepatitis В viral strains of diverse geographical origin and natural variations in the primary structure of the surface antigen // J Gen Virol. 1993. - Vol. 74. - P. 13411348.

160. Okamoto H., Tsuda F., Akahane Y. et al. Hepatitis В virus with mutations in the core promoter for an e antigen-negative phenotype in carriers with antibody to e antigen // J Virol. 1994. - Vol. 68. - P. 8102-8110.

161. Okamoto H., Yotsumoto Y., Akahane T. et al. Hepatitis В viruses with precore defects prevail in persistently infected hosts along with seroconversion to anti-HBe // J Virol. 1990. - Vol. 64. - P. 1298-1303.

162. Oliveri F., Santantonio Т., Bellati G. et al. Long term response to therapy of chronic anti-HBe-positive hepatitis В is poor independent of type and schedule of interferon // Am J Gastroenterol. 1999. - Vol. 94. - P. 1366-1372.

163. Omata M., Ehata Т., Yokosuka O. et al. Mutations in the precore region of hepatitis В virus DNA in patients with fulminant and severe hepatitis // N Engl J Med. 1991. - Vol. 324. - P. 1699-1704.

164. Ono-Nital S.K., Kato N., Shiratoril Y. et al. Susceptibility of lamivudine resistant hepatitis В virus to other antivirals: adefovir and lobucavir // J Clin. Invest.- 1999.-Vol. 103,№ 12.-P. 1635-1640.

165. Orito S., Mizokami M., Sakugawa H. et al. A case-control study for clinical and molecular biological differences between hepatitis В viruses of genotypes В and С // Hepatology. 2001. - Vol. 33, № 1. - P. 218-233.

166. Paganin, Barbon V., Caincio A., Lagget M. et al. Long term lamivudine monotherapy in chronic e-antigen negative hepatitis B: efficacy and breakthroughs // J Hepatology. 2001. - Vol. 34 (Suppl. 1). - P. 134.

167. Papatheodoridis G.V., Dimou E., Laras A. et al. Course of virologic breakthroughs under long-term lamivudine in HBeAg-negative precore mutant HBV liver disease // Hepatology. 2002. - Vol. 36. - P. 219-226.

168. Papatheodoridis G.V., Dimou E., Papadimitropoulose V. Course of virologic breakthroughs under lamivudine therapy in patients with precore mutants HBV related chronic liver disease // Gastroenterology. 2001. - Vol. 120 (suppl.). -P. A3 85 (Abstract).

169. Papatheodoridis G.V., Hadziyannis S.J. Diagnosis and management of precore mutant chronic hepatitis В // J of Viral hepatitis. 2001. - Vol. 8. - P. 311-321.

170. Papatheodoridis G.V., Manesis E., Hadziyannis S.J. Long-term follow-up after initial response to interferon therapy in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis В // Hepatology. 2000. - Vol. 32 (Suppl.). - P. 378 (Abstract).

171. Papatheodoridis G.V., Manesis E., Hadziyannis S.J. The long-term outcome of interferon-a treated and untreated patients with HBeAg-negative chronic hepatitis В // J Hepatol. 2001. - Vol. 34. - P. 306-313.

172. Park Y.N., Han K.H., Kim K.S. et al. Cytoplasmic expression of hepatitis В core antigen in chronic hepatitis В virus infection: role of precore stop mutants //Liver. 1999.-Vol. 19.-P. 199-205.

173. Pastore G., Santantonio Т., Milella M. et al. Anti-HBe-positive chronic herpatitis В with HBV DNA in the serum: response to a 6-month course of lymphoblastoid interferon // J Hepatology. 1992. - Vol. 14. - P. 221-225.

174. Payne RJ, Novak MA, Blumberg BS. The dynamics of hepatitis В virus infection // Proc Natl Acad Sci USA. 1996. - Vol. 93. - P. 6542-6546.

175. Perillo R., Schiff E., Yoshida E. Et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of lamivudine-resistant hepatitis В mutants // Hepatology. 2000. - Vol. 32, № l.-P. 129-134.

176. Peters M. Immunological aspects of antiviral therapy // Springer Sem. Immunopathol. 1990. - Vol. 12. - P. 47-56.

177. Peters M. Mechanisms of action of interferons // Seminar Liver Disease. -1989.-Vol. 9.-P. 235-239.

178. Peters M., Hann H.W., Martin P. et al. Adefovir dipivoxil (ADV) alone and in combination with lamivudine (LAM) suppresses LAM-resistant hepatitis В virus (HBV) replication: 16 week interim analysis // J Hepatology. 2002. -Vol.36 (Suppl. 1). — P. 6-7.

179. Pichoud С., Berby F., Stuyver L. et al. Persistence of viral replication after anti-HBe seroconversion during antiviral therapy for chronic hepatitis В // J Hepatol. 2000. - Vol. 32. - P. 307-316.

180. Popp Y.W., Harrist T.Y., Dienstag Y.L. et al. Cutaneous vasculitis associated with acute and chronic hepatitis // Arch. Intern. Med. 1981. - Vol. 141.-P. 623.

181. Raimondo G., Schneider R., Stemler M. et al. A new hepatitis В virus variant in a chronic carriers with multiple episodes of viral reactivation and acute hepatitis // Virology. 1990. - Vol. 179. - P. 64-68.

182. Realdi G., Alberti A., Rugge M. et al. Seroconversion from hepatitis В e antigen to anti-HBe in chronic hepatitis В virus infection // Gastroenterology. -1980.-Vol. 79.-P. 195-199.

183. Rizzetto M. Efficacy of lamivudine in HBeAg-negative chronic hepatitis В // J Med Virol. 2002. - Vol. 66. - P. 435^151.

184. Rizzetto M. Therapy of chronic viral hepatitis: a critical view // Ital J Gastroenterol Hepatol. 1999. - Vol. 31. - P. 781-793.

185. Rizzetto M. Viral hepatitis in the third millennium // Res Virol. 1998. -Vol. 149.-P. 251-256.

186. Rizzetto M., Volpes R., Smedile A. Response of pre-core mutant chronic hepatitis В infection to lamivudine // J Med Virol. 2000. - Vol. 61. - P. 398402.

187. Rodriques-Frias F., Buti M., Jardi R. et al. Hepatitis В virus infection: Precore mutants and its relation to viral genotypes and core mutations // Hepatology. 1995. - Vol. 22. - P. 1641-1647.

188. Sanantonio Т., Niro G.A., Sinisi E. Et al. Lamivudine/interferon combination therapy in anti-HBe positive chronic hepatitis B: a controlled pilot study. // J Hepatol. 2002. - Vol. 36. - P. 799-804.

189. Santantonio Т., Jung M.C., Pastore G. et al. Familial clustering of HBV pre-C and pre-S mutants // J Hepatol. 1997. - Vol. 26. - P. 221-227.

190. Santantonio Т., Mazzola M., Iacovazzi Т. et al. Long-term follow-up of patients with anti-HBe/HBV DNA-positive chronic hepatitis В treated for 12 months with lamivudine // J Hepatol. 2000. - Vol. 32. - P. 300-306.

191. Schalm S.W., Heathcote J., Cianciara J. et al. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis В infection: a randomized trial // Gut. 2000. - Vol. 46. - P. 562-568.

192. Schlicht H.J., Salfeld J., Schaller H. The duck hepatitis В virus pre-C region encodes a signal sequence which is essential for synthesis and secretion of processed core proteins but not for virus formation // J Virol. 1987. - Vol. 61. -P. 3701-3709.

193. Seigneres В., Pichoud C., Ahmed S.S. et al. Evolution of hepatitis В virus polymerase gene sequence during famciclovir therapy for chronic hepatitis В // J Infect Dis.-2000.-Vol. 181.-P. 1221-1233.

194. Shaw Т., Locarnini S. Combination chemotherapy for hepatitis В virus: the final solution? // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 430-432.

195. Shaw Т., Мок S.S., Locarnini S.A. Inhibition of hepatitis В virus DNA polymerase by enantiomers of penciclovir triphosphate and metabolic basis for selective inhibition of HBV replication by penciclovir // Hepatology. 1996. -Vol. 24.-P. 996-1002.

196. Shindo M., Hamada K., Koya S. et al. The clinical significance of core promoter and precore mutations during the natural course and interferon therapy in patients with chronic hepatitis В // Am J Gastroenterol. 1999. -Vol. 94.-P. 2237-2245.

197. Steinberg J.L., Yeo W., Zhong S. et al. Hepatitis В virus reactivation in patients undergoing cytotoxic chemotherapy for solid tumours: precore/core mutations may play an important role // J Med Virol. 2000. - Vol. 60 (3). - P. 249-255.

198. Stuyver L., De Gendt S., Van Geyt C. et al. A new genotype of hepatitis В virus: complete genome and phylogenetic relatedness // J Gen Virol. 2000. -Vol. 81.-P. 67-74.

199. Takahashi К., Aoyama К., Ohno N. et al. The precore/core promoter mutant (T1762A1764) of hepatitis В virus: Clinical significance and an easy method for detection // J Gen Virol. 1995. - Vol.76. - P. 3159-3164.

200. Takahashi K., Ohta Y., Kanai K. et al. Clinical implications of mutations C-to-T1653 and T-to-C/A/G1753 of hepatitis В virus genotype С genome in chronic liver disease // Arch Virol. 1999. - Vol. 144. - P. 1299-1308.

201. Tassopoulos N., Hadziyannis S., Cianciara J. et al. Entecavir is effective in treating patients with chronic hepatitis В who have failed lamivudine therapy // Hepatology.-2001.-Vol. 34.-P. 340A.

202. Tassopoulos N., Hadziyannis S., Ideo G. et al. Famciclovir treatment of anti-HBe+ chronic hepatitis B: results of a randomized, placebo-controlled study // J Hepatol. 2000. - Vol. 32 (Suppl.2). - P. 102 (Abstract).

203. Tassopoulos N.C., Papatheodoridis G.V., Kalantzakis Y. et al. Differential diagnosis of acute HBsAg positive hepatitis using IgM anti-HBc by a rapid, fully automated microparticle enzyme immunoassay // J Hepatol. 1997. - Vol. 26.-P. 14-19.

204. Tassopoulos N.C., Volpes R., Pastore G. et al. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis В e antigen-negative/hepatitis В virus DNA-positive (precore mutant) chronic hepatitis В // Hepatology. 1999. - Vol. 29. - P. 889896.

205. Tatulli I., Francavilla R., Luca Rizzo G. et al. Lamivudine and alpha-interferon in combination long term for precore mutant chronic hepatitis В // J Hepatology. 2001. - Vol. 35. - P. 805-810.

206. Telenta P.F., Poggio G.P., Lopez J.L. et al. Increased prevalence of genotype F hepatitis В virus isolates in Buenos Aires, Argentina // J Clin Microbiol. -1997.-Vol. 35.-P. 1873-1875.

207. Tong M.J., Sampliner R.E., Govindarajan S., Co R.L. Spontaneouse reactivation of hepatitis В in Chinese patients with HBsAg-positive chronic active hepatitis // Hepatology. 1987. - Vol. 7. - P. 713-718.

208. Tong S.P., Li J.S., Vitvitski L., Trepo C. Replication capacities of natural and artificial precore stop codon mutants of hepatitis В virus: Relevance of pregenome encapsidation signal // Virology. 1992. - Vol. 191. - P. 237-245.

209. Torresi J., Locarnini S. Antiviral chemotherapy for the treatment of hepatitis В virus infection // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118 (Suppl.). - P. S83-S103.

210. Tsiang M., Rooney J.F., Toole J.J., Gibbs C.S. Biphasic clearance kinetics of hepatitis В virus from patients during adefovir dipivoxil therapy // Hepatology. -1999.-Vol. 29.-P. 1863-1869.

211. Tsiquaye K., Slomka M., Maung M. Oral famciclovir against duck hepatitis В virus replication in hepatic and nonhepatic tissues of ducklings infected in ovo // J Med Virol. 1994. - Vol. 42. - P. 306-310.

212. Ulrich P.P., Ramesh A., Bhat R.A. et al. A precore-minus muant of hepatitis В virus causes e antigen negative chronic liver disease // J Med Virol. 1990. -Vol. 31.-P. 441-448.

213. Wang C., Correy L., Leung N. et al. Antiviral activity of 48 weeks of emtricitabine (FTC) treatment in patients with HBeAg negative/HBV DNA positive chronic hepatitis В (CHB) // Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P. 323A.

214. Wolters L.M., Honkoop P., de Man R.A. et al. Famciclovir treatment in lamivudine resistant chronic hepatitis В Abstract. // J Hepatology. 1998. -Vol. 28.-P. 113.

215. Wolters L.M., Honkoop P., Niesters H.G., de Man R.A. Efficacy of famciclovir treatment in chronic hepatitis В patients with different mutations atposition 552 of DNA polymerase gene // J Hepatology. 1998. - Vol. 28. - P. 909-910.

216. Wong D.H., Cheung A.M., Heathcote J. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis В e antigen-positive chronic hepatitis B: a metaanalysis // Ann. Intern. Med. 1993. - Vol. 119. - P. 312-323.

217. Wong D.K., Cheung A.M., O'Rourke K. et al. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis В e antigen-positive chronic hepatitis В: a meta-analysis // Ann Inter Med.-1993. Vol. 119. - P. 312-323.

218. Xiong K., Flores C., Yang H. et al. Mutation in hepatitis В DNA polymerase associated with resistance to lamivudine do not confer resistance to adefovir in vitro // Hepatology. 1998. - Vol. 28. - P. 1669-1673.

219. Xiong X., Yang H., Westland C.E. et al. Human hepatitis В virus DNA polymerase which contain mutations arising during famciclovir treatment remain sensitive to adefovir // Hepatology. 1998. - Vol. 28 (Suppl. 1). - P. 491 A.

220. Yalcin K., Yildiz F., Degertekin H., Celik Y. A 12 months course of interferon and lamivudine combination therapy versus interferon monotherapy for untreated chronic hepatitis В infection // J Hepatology. 2002. - Vol. 36. -P. 494.

221. Yang H., Westland C.E., Delaney Iv.W.E. et al. Resistance monitoring in chronic hepatitis В patients exposed to adefovir dipivoxil for 72 to 136 weeks // Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P. 316A.

222. Yao G. YMDD mutation in Chinese patients following lamivudine therapy for chronic hepatitis В infection // Gastroenterology. 1999. - Vol. 116. - P. 848-849A.

223. Yotsumoto S., Kojima M., Shoji I. et al. Fulminant hepatitis related to transmission of hepatitis В variants with precore mutations between spouses // Hepatology. 1992.-Vol. 16.-P. 31-35.

224. Yuen G.J. Morris D.M., Mydlow P.K. et al. Pharmacokinetics, absolute biovailability, and absorption characteristics of lamivudine // J Clin Pharmacol. 1995. - Vol. 35. - P. 1174-1180.

225. Zarski J.P., Marcellin P., Cohard M. et al. Comparison of anti-HBe positive and HBe-antigen-positive chronic hepatitis В in France // J Hepatol. 1994. -Vol. 20.-P. 636-640.

226. Zoulim F., Trepo C. Is lamivudine effective on precore/core promoter mutants of hepatitis В virus? // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 1172-1174.