Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы. Клинические возможности и перспективы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Трифанов Владимир Сергеевич

• Трифанов Владимир Сергеевич
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Трифанов Владимир Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ, ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕЙРО-ЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (обзор литературы)

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Характеристика используемого клинического материала

2.3 Методика иммуногистохимического исследования

2.4 Высокопроизводительное параллельное секвенирование

2.5 Определение микросателлитной нестабильности

2.6 Определение уровня CpG-метилирования

2.7 Экспериментальное исследование

2.8 Статистические методы исследования

Глава 3. КЛИНИКО-ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ НЕЙРО-

ЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Глава 4. АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ТАРГЕТНОГО ВЫСОКОПРОИЗВОДИТЕЛЬНОГО СЕКВЕНИРОВАНИЯ НЕЙРОЭНДОКРИН-НЫХ ОПУХОЛЕЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Глава 5. АНАЛИЗ МИКРОСАТЕЛЛИТНОЙ НЕСТАБИЛЬНОСТИ, ПАТТЕРНА СрС-МЕТИЛИРОВАНИЯ ГЕНОВ, ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

5.1 Исследование микросателлитной нестабильности нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы

5.2 Статус метилирования восьми генов-онкосупрессоров: AHRR, APC1A, DAPK, MGMT, MLH1, P16, RASSF1A, RUNX3, и ретротранспозона LINE1 в нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы

5.3 Определение показателей прогноза для выполнения спленосохранных корпорокаудальных резекций нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы

Глава 6. ВЛИЯНИЕ МУТАЦИЙ ГЕНОВ И ИЗМЕНЕНИЙ СИГНАЛЬНЫХ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПУТЕЙ В ТКАНИ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА ОБЩУЮ И БЕЗРЕЦИДИВНУЮ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ

6.1 Общая выживаемость больных с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы в течение 10 лет после хирургического лечения

6.2 Безрецидивная выживаемость больных с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы в течение 10 лет после хирургического лечения

6.3 Влияние молекулярно-генетического портрета нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы на общую и безрецидивную выживаемость больных

Глава 7. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

7.1 Создание РЭХ-модели нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы человека на иммунодефицитных мышах

7.2 Исследование влияния спленэктомии на частоту развития пневмонических осложнений у экспериментальных животных, получавших терапию препаратом Эверолимус

Глава 8. МНОГОУРОВНЕВАЯ СИСТЕМА ДИАГНОСТИКИ И НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы. Клинические возможности и перспективы»

Актуальность исследования

Нейрoэндoкринные неoплaзии (НЭН) прeдстaвляют сoбoй бoльшую гетерогенную ^уппу oпухoлей эпитeлиaльнoго происхoждения. Сложность ультраструктурной организации, неопределенность иммуногистохимической экспрессии различных маркеров, варьирующие степени митотической активности и непредсказуемый клинический прогноз предопределили исторически существующие разногласия в терминологии НЭН. С тех пор как в 1907 году Зигфрид Оберндорфер определил высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли (НЭО) желудочно-кишечного тракта c доброкачественным течением как «карциноиды», была создана не одна классификация. В нaстоящее время дeйствует уже чeтвeртaя рeдакция ктассификации НЭН желудочно-кишечного тракта Всeмирнoй Организaции Здрaвooхранения (ВОЗ) от 2017 года (1пгаш F. et в1., 2018).

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭО ПЖ) являются относительно редкими новообразованиями, состоящими из эпителиальных клеток с фенотипической и ультраструктурной нейроэндокринной дифференцировкой (Reid M. et б1., 2014; Ohmoto A. et б1., 2017). Частота встречаемости НЭО ПЖ с 1973 по 2004 годы увеличилась вдвое - с 0,16 до 0,33 случаев на 100 000 населения, что специалисты объясняют как следствие технического прогресса в области диагностики (Kimura W. et б1., 1991; Halfdanarson ^ et б1., 2008; Yao J. et б1., 2008; Ohmoto A. et б1., 2017). Нейроэндокринные опухоли ПЖ способны секретировать в кровь гормоны и вазоактивные субстанции, приводящие к развитию соответствующей клинической картины синдрома гормональной гиперпродукции. Но большая часть из них относится к группе функционально-неактивных НЭО ПЖ (ФН-НЭО ПЖ), клинически проявляющих себя только на поздних стадиях болезни в связи с местной инвазией в окружающие ткани или метастазированием (Di Domenico A. et б1., 2017). Средняя продолжительность жизни для пациентов с НЭО ПЖ составляет 3,6 года, для

пациентов с метастатическими опухолями - от 1 до 3 лет (Halfdanarson T. et al., 2008; Yao J. et al., 2008; Zhang J. et al., 2013).

Результаты полногемномного секвенирования ДНК высоко -дифференцированных нейроэндокринных опухолей и низкодифференцированных нейроэндокринных карцином продемонстрировали, что эти два подтипа НЭН обладают совершенно разным биологическим паттерном, клинико-патологическими особенностями и прогнозом (George J. et al., 2015; Tang L.H. et al., 2016; Scarpa A. et al., 2017).

В исследовании, посвященном НЭО ПЖ, A. Scarpa et al. (2017) в общей сложности обнаружили 3097 соматических мутаций в 2567 генах, из которых 2498 не были синонимичными, или молчащими. Были идентифицированы 16 генов, которые подвергались мутациям наиболее часто. Среди них оказались гены MEN1, ATRX, DAXX, PTEN, DEPDC5, TSC1, TSC2, TP53, SETD2 и другие.

И, несмотря на очевидную значимость в канцерогенезе PI3K/mTOR пути, по крайней мере, в некоторых подгруппах НЭО ПЖ до сих пор невозможно провести рациональную стратификацию пациентов, к которым бы могла быть с успехом применена терапия ингибиторами mTOR (Liu P. et al., 2009).

Таким образом, углубленное понимание молекулярных характеристик НЭО ПЖ имеет первостепенное значение, прежде всего, для подбора рациональной терапии.

Степень разработанности темы

Успехи фундаментальной науки легли в основу новых исследовательских инструментов изучения злокачественных процессов различных локализаций, которые еще в полной мере не повлияли на изменение подхода к диагностике и лечению нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы.

В 2010 году была защищена докторская диссертация С.Б. Поликарповой «Нейроэндокринные опухоли органов брюшной полости и забрюшинного пространства (клиника, диагностика, лечение, прогноз)».

В работе проведен ретроспективный анализ на выборке пациентов НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства, проходивших лечение и наблюдающихся в условиях РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, с учетом клинических, морфологических, биохимических и молекулярно-биологических факторов, влияющих на прогноз при данной патологии.

Статистический анализ обширного клинического материала позволил определить значение и роль различных методов диагностики и лечения, что дало возможность рекомендовать применение в клинической практике наиболее эффективных вариантов лечения НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства в зависимости от локализации и распространенности опухолевого процесса.

Были определены факторы неблагоприятного течения заболевания на основании проведенного многофакторного анализа как клинических, так и лабораторных данных, что позволило разработать и обосновать тактику лечения данной группы новообразований. Однако анализ клинических, морфологических, биохимических факторов, влияющих на прогноз при данной патологии, был выполнен без учета молекулярно-генетических данных. Не изучена взаимосвязь экспрессии генов и выживаемости больных с НЭО ПЖ.

В 2015 году вышла монография «Нейроэндокринные опухоли. Общие принципы диагностики и лечения» под редакцией профессора В.А. Горбуновой, которая на сегодняшний день является наиболее полным российским научным исследованием в области опухолей данного гистологического типа.

Монография посвящена эпидемиологии, диагностике, особенностям хирургического лечения нейроэндокринных опухолей, а также интервенционной терапии и лекарственному лечению. Определено значение различных клинических, морфологических, иммуногистохимических факторов в прогнозировании течения нейроэндокринных неоплазий. Проведен анализ отдаленных результатов хирургического лечения, на основании которого и выработаны критерии выбора рационального объема медицинской помощи больным нейроэндокринными опухолями.

В работе не описаны результаты молекулярно-генетических исследований НЭО ПЖ в зависимости от стадии и уровня дифференцировки (Grade). В своем исследовании мы коснемся необходимости разработки так называемой «молекулярной классификации» нейроэндокринных опухолей, которая должна дополнить гистологическую классификацию и способствовать точному определению различных морфологических типов и выбору оптимальной терапевтической стратегии.

Цель исследования

Изучить влияние молекулярно-генетического портрета на прогноз, течение и лечение заболевания, определив молекулярно-биологические маркеры нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы.

Задачи исследования

1. Создать коллекцию образцов тканей нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы пациентов ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, «Московского областного научно-исследовательского клинического института имени М.Ф. Владимирского», Научно-исследовательского института -Краснодарская краевая клиническая больница № 1 имени профессора С.В. Очаповского с целью проведения таргетного высокопроизводительного секвенирования.

2. Провести иммуногистохимический анализ нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, оптимизировав панель маркеров (Ki-67, CK 7, CK 18, CK 20, AE1/AE3, NSE, CD 56, Synaptophysin, Chromogranin A).

3. Получить и проанализировать результаты таргетного высокопроизводительного секвенирования панели генов высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы методом биоинформационного анализа.

4. Провести анализ значения показателей микросателлитной нестабильности, паттерна CPG-метилирования генов для выбора тактики хирургического лечения больных нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы.

5. Проанализировать влияние мутаций генов и изменений сигнальных молекулярно-генетических путей в ткани нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы на общую и безрецидивную выживаемость больных.

6. Создать PDX-модель нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы на иммунодефицитных животных.

7. Разработать многоуровневую модель определения тактики лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе:

- впервые в России проведено таргетное высокопроизводительное секвенирование высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы больных ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, «Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского» (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского), Научно-исследовательского института - Краевая клиническая больница № 1 имени профессора С.В. Очаповского.

- впервые разработан «Способ прогнозирования клинического течения высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы» (патент РФ № 2747679), заключающийся в определении наличия мутаций в генах ROS1 и KMT2D, которые связаны с течением заболевания без прогрессии, и мутации в генах FGFR2 и BCR, которые сцеплены с метастазированием и агрессивной формой опухолевого роста.

- впервые с помощью таргетного высокопроизводительного секвенирования высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы определены гены, в которых наиболее часто идентифицировали варианты мутаций (свыше 5% в расчете на человека): КМТ2С, МЕШ, ATRX, СШ№1, KMT2D, ITGA10, и оценена их связь с выживаемостью.

- впервые разработан «Способ трансплантации фрагмента нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы человека в поджелудочную

железу иммунодефицитных мышей» (патент № 2725273 РФ), позволяющий получить PDX-модель нейроэндокринной опухоли, которую можно использовать для проведения доклинических исследований новых фармакологических субстанций.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты раскрывают новые особенности молекулярно-генетического портрета нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы и его взаимосвязь с положительным и отрицательным прогнозом течения.

Разработанная многоуровневая система диагностики нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы позволяет практическим врачам-онкологам в каждом конкретном случае НЭО выбирать оптимальный лечебный подход с целью улучшения отдаленных результатов лечения, а также проводить длительное динамическое наблюдение за пациентами и их целенаправленное обследование в зависимости от ожидаемого возникновения метастазов.

Впервые разработан способ диагностики нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы по определению в плазме крови содержания белка TGF-P и его рецептора TGFR1 (патент РФ № 2722276).

Впервые разработан способ определения отрицательного прогноза течения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы на основе анализа статуса метилирования восьми генов-онкосупрессоров - AHRR, APC1A, DAPK, MGMT, MLH1, P16, RASSF1A, RUNX3, и ретротранспозона LINE1.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты исследования внедрены в практику работы отделений абдоминальной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России. Фундаментальные теоретические положения внедрены в учебный процесс преподавания на кафедре онкологии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России.

Методология и методы диссертационного исследования

Методы научного познания и последовательное их применение явились методологической основой диссертационной работы, которая выполнялась в

дизайне сравнительного исследования с использованием общеклинических, анамнестических, лабораторных, экспериментальных и статистических методов исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

• Определение молекулярно-генетического портрета нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы лежит в основе тактики лечения и должно войти в стандарт обследования этой категории пациентов.

• Результаты таргетного высокопроизводительного секвенирования высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы позволили разработать прогностическую панель, включающую исследования мутаций в генах ROS1 и KMT2D, которые связаны с течением заболевания без прогрессии, и мутаций в генах FGFR2 и BCR, которые связаны с отрицательным прогнозом.

• Многоуровневая модель диагностики и определения тактики лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, основанная на изучении значений эпигенетических маркеров (метилирование генов AHRR, APC1A, DAPK, MGMT, MLH1, P16, RASSF1A, RUNX3 и ретротранспозона LINE1) и на результатах исследования панели генов (FGFR2, BCR, KMT2D и ROS1 ), позволяет планировать объем хирургического лечения, определяя показания к выполнению резекции поджелудочной железы без лимфаденэктомии (спленосохраняющие корпорокаудальные резекции, энуклеации, срединные резекции).

Степень достоверности результатов работы и их апробация

Автором проведен анализ отечественной и зарубежной литературы, касающейся проблем лечения, молекулярно-генетической диагностики нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. Разработан дизайн исследования. Автором выполнены хирургические вмешательства при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы. Статистическая обработка данных, интерпретация полученных результатов, оформление диссертации осуществлены автором лично.

Апробация результатов работы проводилась на заседании ученого совета ФБГУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России 1 апреля 2021 года.

Основные положения диссертации и результаты работы доложены на Всероссийской конференции «Мультидисциплинарный подход в терапии и диагностике нейроэндокринных опухолей» (Ростов-на-Дону, 23.05.2015 г.), на конференции РНИОИ и РостГМУ «Современный взгляд на диагностику и лечение нейроэндокринных опухолей» (Ростов-на-Дону, 01.04.2016 г.), на международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения опухолей билиопанкреатодуоденальной зоны» (Ростов-на-Дону,

11.05.2018 г.), на Всероссийской научно-практической конференции «Мультидисциплинарный подход к лечению нейроэндокринных опухолей» (Ростов-на-Дону, 21.11.2018 г.), на 16-м Ежегодном съезде Европейской ассоциации по лечению нейроэндокринных опухолей (ENETS) (Барселона, Испания), на Всероссийской научно-практической конференции «Трудные вопросы диагностики и лечения нероэндокринных опухолей» (Краснодар,

29.07.2019 г.), на Конгрессе Азиатско-Тихоокеанской Ассоциации хирургов гепатологов-панкреатологов (А-РИРБЛ 2019) (Сеул, Южная Корея, 05.09.2019 г.), на Всероссийской научно-практической конференции «Мультидисциплинарный подход в лечении пациентов - залог успеха терапии нейроэндокринных опухолей» (Москва, 25.10.2019 г.), на Всероссийской научно-практической конференции «Мультидисциплинарный подход в лечении пациентов - залог успеха терапии нейроэндокринных опухолей» (Москва, 10.12.2020 г.), на XII съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Москва, 14-16 04.2021).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 35 печатных работ, из них 8 в журналах, рекомендованных ВАК Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук (3 входят в международные научные базы цитирования), получено 3 патента на изобретение Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 273 странице печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 366 источников, в том числе 43 отечественных и 323 зарубежных. Работа иллюстрирована 123 рисунками и 54 таблицами.

Глава 1

МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ, ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

(обзор литературы)

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицировала НЭО ПЖ на основании оценки индекса Ki-67 на следующие группы: высокодифференцированные НЭО ПЖ со значениями Ki-67<3% (G1), высокодифференцированные НЭО ПЖ со значениями Ki-67 3-20%, высокодифференцированные НЭО и низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (НЭК) с Ki-67 более 20% (Bosman F. et al., 2010; Reid M. et al., 2014; Lloyd R. et al., 2017). Установлено, что для высоко-дифференцированных НЭО ПЖ характерен более благоприятный прогноз, но до сих пор неизвестно, какие именно молекулярные предпосылки лежат в основе этого. Еще предстоит идентифицировать молекулярные критерии назначения ранней агрессивной терапии пациентам, у которых особенности мутационного статуса во много раз повышают риски раннего метастазирования и рецидивов.

Незначительная часть НЭО ПЖ (10%) является отдельным проявлением наследственных заболеваний, генетические предпосылки которых позволили понять основные механизмы развития данных опухолей и применить эти знания в отношении спорадических НЭО ПЖ. Благодаря методам секвенирования нового поколения стало возможным выделить и изучить основные драйверные мутации, запускающие процессы канцерогенеза. Однако сложность исследований заключается в ограниченном количестве образцов в связи с редкостью заболевания. Углубленное понимание молекулярных характеристик НЭО ПЖ имеет первостепенное значение, прежде всего, для подбора рациональной терапии. Этот раздел работы посвятим некоторым актуальным вопросам классификации, морфологии и иммунногистохимического подхода диагностики НЭО ПЖ, а также обобщению самых последних достижений ученых в области молекулярной онкологии и генетики.

Классификация. До 2010 года НЭО ПЖ, согласно классификации ВОЗ, обозначались как «высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли» и «высокодифференцированные нейроэндокринные карциномы», в случае наличия отдаленных метастазов. В настоящее время действует четвертая редакция классификации НЭО, разработанной Всемирной Организацией Здравоохранения в 2017 году (предыдущие были созданы в 2000, 2004 и 2010 гг.).

Новая классификация интересна тем, что разделы, посвященные НЭО ПЖ, были модернизированы. Кроме того, появился новый термин «НЭО G3», обозначающий категорию опухолей с высокодифференцированным строением, но с индексом пролиферации, соответствующим G3, отсутствием выраженной иммуногистохимической экспрессии р53 и RB (Tang L. et al., 2016; Bastürk O. et al., 2017; Scarpa A. et al., 2017). Нейроэндокринные карциномы (НЭК) по умолчанию имеют высокий индекс пролиферации, G3, и низкодифференцированное строение. Выраженные фенотипические различия между НЭО и НЭК являются следствием различий на генетическом уровне. Считается допустимой с течением времени эволюция высокодифференцированной НЭО с G1-G2 до G3 и реже до НЭК (Tang L. et al., 2020). В новой редакции классификации вводится понятие «смешанные нейроэндокринные неоплазии», чтобы подчеркнуть возможность нахождения в составе НЭО различных типов карцином с различным уровнем дифференцировки и злокачественности. Категория пренеопластических поражений была исключена из новой классификации 2017 года в связи с нечеткостью критериев, которые работали только в случае наследственных синдромов МЭН-1, болезни Гиппеля-Ландау, клеточной дисплазии и неоплазии.

Морфологические и иммуногистохимические характеристики. Большинство НЭО ПЖ отграничены от подлежащих тканей - инкапсулированы. Небольшие по размерам опухоли по консистенции обычно мягкие или плотноэластические. Кистозное строение не характерно, возможно образование кист вторично вследствие дегенеративных изменений в тканях. Крупные по размеру НЭО ПЖ отличаются тенденцией к мультифокальному росту и высоким

потенциалом инвазии в окружающие ткани: брыжейку, желудок, двенадцатиперстную кишку, ободочную кишку, селезенку и селезеночную вену. Обычно НЭО ПЖ не прорастают в главный проток поджелудочной железы. Но если это происходит, такую опухоль легко спутать с протоковой аденокарциномой (McCall C. et al., 2012).

Микроскопически НЭО ПЖ характеризуются несколькими вариантами гистологического строения. Так, различают трабекулярный тип строения с двумя подтипами: а) выраженной стромой и минимальным клеточным компонентом; б) минимальным количеством стромы и гиперклеточностью. Кроме того, выделяют ангиоматозный, солидный, «островковоподобный», ациноподобный варианты (Кузавлева Е.И. и соавт., 2015).

Группы неопластических клеток разделены богатой сетью хрупких сосудов. У большинства НЭО ПЖ выражена гиперклеточная структура и имеется сравнительно мало стромы. Но в некоторых случаях сосудистая стенка способна продуцировать коллаген с образованием плотной гиализированной стромы (Tang L. et al., 2016).

Опухолевые клетки обычно полигональной формы, содержат обильную, гранулированную эозинофильную или амфифильную цитоплазму. Ядра клеток расположены центрально или периферически, одинакового размера и формы. НЭО ПЖ с ядерной атипией носят название плеоморфных. Их можно ошибочно принять за недифференцированную протоковую аденокарциному. Но в отличие от последней, большинство плеоморфных НЭО ПЖ не демонстрируют высокие уровни пролиферативной активности (Zee S. et al., 2005).

В диагностике НЭО ПЖ широко применяется иммуногистохимический метод с использованием стандартной панели маркеров, подтверждающих нейроэндокринную природу опухоли (Bellizzi A.M. et al., 2020). Считается, что универсальными маркерами НЭО с высокой специфичностью и чувствительностью являются хромогранин А (ХгА) и синаптофизин. Чувствительность синаптофизина достигает 100% в высокодифференцированных НЭО ПЖ. Хромогранин А при этом отличается меньшей чувствительностью по

сравнению с синаптофизином, но более специфичен: его экспрессия выражена в 80-90% НЭО ПЖ (Bellizzi A.M. et al., 2020; Tatsuo T., 2020).

В случае НЭО ПЖ G3 экспрессия синаптофизина и ХгА выражена меньше -60,0 и 50,0%, соответственно. При этом в НЭК экспрессия ХгА может вовсе отсутствовать и необязательна в низкодифференцированных НЭО ПЖ. Синаптофизин, напротив, экспрессируется и в НЭО G1-G3, и в НЭК ПЖ, что еще раз говорит в пользу его высокой диагностической ценности. CD56 - молекула адгезии нейронов - также экспрессируется на клетках НЭО ПЖ, но вследствие низкой специфичности применение маркера ограничено (Трифанов В.С. и соавт., 2019).

Использование цитокератинов в качестве иммуногистохимических маркеров оправдано при диагностике метастазов неизвестного происхождения, для того чтобы подтвердить эпителиальную природу первичной опухоли. Для этих целей обычно используются СК7 и СК20, но они практически не экспрессируются нейроэндокринными клетками поджелудочной железы, которым более свойственна экспрессия СК8 и СК18 (Bellizzi A.M. et al., 2020). Результаты нашего исследования этому не противоречат: экспрессия СК20 отсутствовала во всех 20 проанализированных образцах НЭО ПЖ, СК7 был зарегистрирован только в 5% (1/20), СК18 - в 80%. При этом мы рекомендуем для диагностики НЭО ПЖ использовать маркеры АЕ1/АЕ3 и NSE, экспрессия которых была выявлена в 75,0 и 95,0%, соответственно (Трифанов В.С. и соавт., 2019).

Роль эпигенетических изменений генома в канцерогенезе нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. Эпигенетическая регуляция как основной механизм изменения паттерна экспрессии генов без нарушения их нуклеотидной последовательности известна давно. Ремоделирование хроматина включает в себя два основных процесса: посттрансляционные модификации гистонов и метилирование ДНК. Основное значение ремоделирования хроматина - изменение транскрипции гена за счет ослабления связи между ДНК и гистонами и препятствование связи участка ДНК с транскрипционными факторами.

Соматическая мутация гена SETD2 наблюдается примерно у 20% спорадических НЭО ПЖ. Ранее она же была описана для светлоклеточной почечной карциномы (Thakker R. et al., 2014; Scarpa A. et al., 2017). Для НЭО ПЖ также характерно гиперметилирование промоторных регионов генов-супрессоров RASSF1 и CDKN2A (House M. et al., 2003; Karpathakis A. et al., 2013; Meeker A. et al., 2014). Кроме того, инсулиноподобный фактор роста-2 (IGF2) обладает уникальной сигнатурой гиперметилирования в инсулиномах. Это значит, что, возможно, есть связь между подтипом НЭО ПЖ и особенностями эпигенетических изменений (Luco R. et al., 2011).

В литературе есть сообщения о высокой частоте соматических мутаций с потерей гетерозиготности и гиперметилирования промоторного участка гена PHLDA3, являющегося р53-регулируемым репрессором Akt (Ohki R. et al., 2014).

Соматическая мутация Trp372Arg гена YY1, регулирующего работу митохондриального комплекса mTORCl, была зарегистрирована в 15-30% спорадических инсулином. Данная мутация повышает экспрессию гена YY1 с образованием большого количества транскриптационных факторов, что ведет к повышению экспрессии таргетных генов IDH3A и UCP2. В инсулиномах в 8% случаев также встречаются мутации генов H3F3A, KDM6A и ATR (Cao Y. et al., 2009).

C.M. Heaphy et al. (2011), работающие под руководством профессора Алана Микера (Meeker A. et al., 2014) из американского университета Джона Хопкинса (Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, USA), в 2011 году в журнале «Sciеnce» опубликовали статью о своем революционном открытии нового альтернативного способа удлинения теломер, связанного с наличием мутаций в генах ATRX и DAXX. Предыдущие исследования сообщали о нахождении вышеупомянутых мутаций примерно у 43% исследованных НЭО ПЖ.

Кроме того, было известно, что кодируемые этими генами белки (pATRX и pDAXX, соответственно) взаимодействуют друг с другом и выполняют различные функции в клетке, в частности участвуют в процессе хроматинового ремоделирования. При этом pDAXX обладает исключительным свойством с

высокой точностью распознавать гистоновый белок H3.3, а pATRX помогает внедрить его в теломерный хроматин за счет своей способности встраиваться в повторяющиеся нуклеотидные тандемы. Кроме того, pATRX принимает непoсредствeнное учaстиe в репарации двухцепочечных разрывов ДНК. Таким образом, pATRX и pDAXX в норме стабилизируют теломерный хроматин. Принимая во внимание абсолютное участие этих белков в ремоделировании теломерного хроматина, C. M. Heaphy et al. (2011) решили оценить теломерный статус в НЭО ПЖ с мутацией генов ATRX и DAXX с помощью секвенирования по классическому методу Сэнгера и определили высокую корреляцию между наличием вышеупомянутых мутаций и выраженностью механизма альтернативного способа удлинения теломер. Кроме того, мутация гена ATRX позже была детектирована в глиобластомах детей (14,3%), в глиобластомах взрослых (7,1%), олигодендроглиомах (7,7%) и медуллобластомах (1,5%). Таким образом, зависимость проявления альтернативного удлинения теломер от наличия мутаций ATRX и DAXX выявлялась в опухолях из совершенно разных тканей, отличных по своим характеристикам. Это дало повод C.M. Heaphy et al. (2011) сделать вывод о том, что снижение экспрессии белков pATRX и pDAXX и, как следствие, отсутствие встраивания гистона Н3.3 в теломерный хроматин неизбежно приводит к дестабилизации хромосом вследствие изменения эпигенетического статуса, образования большого количества РНК, содержащей теломерные повторы, telomeric repeat-containing RNA (TERRA), повышению гомологичной рекомбинации и удлинению теломер, что индуцирует переход соматической клетки в плюрипотентное состояние по аналогии с эмбриональными клетками (Gonzalo S. et. al., 2006). Кроме индукции aльтернaтивного удлинения теломер, повышается экспрeссия генов, располaгающихся вблизи тaндeмных повторов (Liu Р. et al., 2009).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Трифанов Владимир Сергеевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андрианова, М.А. Характеристики точечного мутагенеза в раковых клетках человека: специальность 03.01.09 - «математическая биология, биоинформатика»: диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук / Андрианова Мария Александровна; Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт проблем передачи информации имени А.А. Харкевича» Российской академии наук. - Москва, 2019. - 113 с. - Текст: непосредственный.

2. Борискова, М.Е. Влияние молекулярно-генетического профиля высокодифференцированного рака щитовидной железы на хирургическую тактику: специальность 4.01.12 - «онкология»; 14.01.17 - «хирургия»: диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Борискова Марина Евгеньевна; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова. - Санкт-Петербург, 2019. - 239 с. - Библиогр.: с. 198-237. - Текст: непосредственный.

3. Гвалдин, Д.Ю. Результаты NGS-типирования метастатической нейроэндокриной опухоли поджелудочной железы / Д.Ю. Гвалдин,

B.С. Трифанов, Н.Н. Тимошкина, Д.С. Кутилин, Н.С. Карнаухов, Е.Н. Колесников, О.И. Кит. - Текст: непосредственный // Исследования и практика в медицине. Материалы Второго международного форума онкологии и радиологии; Москва, 23-27 сентября 2019. - 2019. - Т. 6, спецвыпуск 1. - C. 98.

4. Гуревич Л.Е. Современные подходы к морфологической диагностике нейроэндокринных опухолей: проблемы и ошибки / Л.Е. Гуревич. - Текст: электронный // III Ежегодный Конгресс Российского общества онкопатологов 2021 апреля 2018 года, г. Казань. - 2018.

5. Делекторская, В.В. Нэйроэндокриные новообразования поджелудочной железы: новые аспекты морфологической классификации (Всемирная организация здравоохранения, 2017) / В.В. Делекторская. - Текст: непосредственный // Успехи молекулярной онкологии. - 2017. - Т. 4, № 3. -

C. 104-108. DOI: 10.17650/2313-805X-2017-4-3-104-108.

6. Имянитов, Е.Н. Применение молекулярно-генетического анализа для выбора противоопухолевой цитостатической терапии / Е.Н. Имянитов,

B.М. Моисеенко. - Текст: непосредственный // Онкогематология. - 2007. - № 3. -

C. 4-8.

7. Киричук, В.Ф. Изменение показателей микроциркуляции и иммунного статуса в отдаленном послеоперационном периоде после операций на травмированной селезенке / В.Ф. Киричук, Ю.Г. Шапкин, В.В. Масляков. - Текст: непосредственный // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2007. - № 3 (17). - С. 98-103.

8. Кит, О.И. Аберрантное метилирование промоторных участков генов APC, CDH13 и MGMT у больных колоректальным раком / О.И. Кит, Д.И. Водолажский, К.В. Двадненко, И.Ю. Ефимова, Е.Н. Олейникова, Д.Д. Олейников, Н.Н. Тимошкина. - Текст: непосредственный // Сибирский онкологический журнал. - 2016. - Т. 15, № 2. - С. 48-55.

9. Кит О.И. Вопросы классификации нейроэндокринных опухолей желудка / О.И. Кит, И.С. Дерижанова, Н.С. Карнаухов. - Текст: непосредственный // Вопросы онкологии. - 2016. - Т. 62, № 5. - С. 573-579.

10. Кит, О.И. Данные статистических, морфологических и иммуноферментных исследований нейроэндокринноклеточных опухолей по материалам регистра РНИОИ / О.И. Кит, В.С. Трифанов, Е.Ю. Златник, Е.М. Непомнящая, Г.И. Закора, Е.Н. Колесников, Л.В. Харин, П.Н. Габричидзе. -Текст: непосредственный // Материалы Второго онкологического форума Юга России. Ростов-на-Дону, 31.10-01.11.2016. - С. 50.

11. Кит, О.И. Молекулярно-генетические особенности нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы / О.И. Кит, Д.Ю. Гвалдин, В.С. Трифанов, Е.Н. Колесников, Н.Н. Тимошкина. - Текст: непосредственный // Генетика. -2020. - Т. 56, № 1. - С. 142-160.

12. Кит, О.И. Некоторые клинико-морфологические особенности нейроэндокринноклеточных опухолей поджелудочной железы / О.И. Кит, Е.М. Непомнящая, В.С. Трифанов. - Текст: непосредственный // Материалы

Международной научной конференции «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии». - Москва, 16-17 апреля 2014. - С. 122-124.

13. Кит, О.И. Опыт лабораторной оценки нейроэндокринных опухолей по данным регистра ростовского НИИ онкологии / О.И. Кит, Е.Ю. Златник, А. Л. Базаев, И.А. Новикова, О.Н. Селютина, А.Ю. Максимов, Е.Н. Колесников, В.С. Трифанов, Л.В. Харин, П.Н. Габричидзе, А.В. Тетерников. - Текст: непосредственный // Злокачественные опухоли. - 2016. - № 4-Б1 (21). - С. 166-167.

14. Кит, О.И. Послеоперационная выживаемость больных раком поджелудочной железы в зависимости от процентного содержания клеток с нейроэндокринной дифференцировкой в опухоли / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, И.С. Дерижанова, Н.С. Карнаухов, М.А. Кузнецова, М.В. Волошин, В.С. Трифанов, В.И. Алейнов. - Текст: непосредственный // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - Вып. 184, № 12. - С. 38-44. Шрв://ёо1.огв/10.31146/1682-8658-еев-184-12-38-44.

15. Кузавлева, Е.И. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (хирургическое лечение и клинико-морфологические факторы прогноза): специальность 14.01.17 - «хирургия»: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Кузавлева Елена Игоревна; Московский Областной Научно-Исследовательский Клинический Институт им. М.Ф. Владимирского. -Москва, 2015. - 117 с. - Текст: непосредственный.

16. Масляков, В.В. Физиологическое обоснование органосохраняющих операций при травмах селезенки / В.В. Масляков, В.Г. Барсуков, А.Ю. Чуманов, А.З. Шахмагомедов. - Текст: непосредственный // Казанский медицинский журнал. - 2011. - Т. 92, № 3. - С. 35-40.

17. Масляков, В.В. Иммунный статус больных, оперированных по поводу повреждений селезенки / В.В. Масляков, В.Ф. Киричук, В.Г. Барсуков, А.Ю. Чуманов. - Текст: непосредственный // Клиническая медицина. - 2012. -№ 5. - С.48-52.

18. Масляков, В.В. Изменение иммунного статуса в ближайшем послеоперационном периоде у пациентов, оперированных при травме селезенки /

В.В. Масляков, В.Ф. Киричук, А.Ю. Чуманов. - Текст: непосредственный // Новости хирургии. - 2011. - Т. 19, № 1. - С. 32-37.

19. Миндарь, М.В. Значение иммунодефицитных мышей для экспериментальных и доклинических исследований в онкологии / М.В. Миндарь, Е.А. Лукбанова, С.О. Кит, А.Е. Анисимов, Г.Ю. Егоров, В.Г. Воловик. - Текст: непосредственный // Сибирский научный медицинский журнал. - 2020. - Т. 40, № 3. - С. 10-20. doi: 10.15372/SSMJ20200302.

20. Нейроэндокринные опухоли. Общие принципы диагностики и лечения. Руководство / Кит. О.И., Колесников Е.Н, Снежко А.В., Трифанов В.С., Тимошкина Н.Н., Гвалдин Д.Ю., Мещерякова М.Ю. [и др.]; под редакцией д.м.н. проф. В.А. Горбуновой. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2021. - 600 с. Артикул NF0019627 ISBN. 978-5-9704-5997-3. - Текст: непосредственный.

21. Орел, Н.Ф. Практические рекомендации по лекарственному лечению нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы: практические рекомендации RUSSCO / Н.Ф. Орел, В.А. Горбунова, В.В. Делекторская, Г.С. Емельянова, Н.В. Любимова, А.А. Маркович, Р.В. Орлова, В.С. Трифанов. - Текст: непосредственный // Злокачественные опухоли. - 2018. - Т. 8, № 3-s2. С. 430-439.

22. Орел, Н.Ф. Практические рекомендации по лекарственному лечению нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и других локализаций / Н.Ф. Орел, Е.В. Артамонова, В.А. Горбунова, В.В. Делекторская, Г.С. Емельянова, Н.В. Любимова, А.А. Маркович, К.В. Орлова, Р.В. Орлова, В.С. Трифанов. - Текст: непосредственный // Злокачественные опухоли. - 2019. - Т. 9, № 3-S2. С. 486-497.

23. Орел, Н.Ф. Практические рекомендации по лекарственному лечению нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы / Н.Ф. Орел, В.А. Горбунова, В.В. Дворниченко, Г.С. Емельянова, А.Е. Кузьминов, Н.В. Любимова, А.А. Маркович, Р.В. Орлова, В.С. Трифанов. -Текст: непосредственный // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2. - 2017. - Т. 7. - С. 395-403.

24. Павлова, И.Е. Т-хелперы 1-го и 2-го типа у больных, перенесших операции на селезенке в связи с травмой / И.Е. Павлова, Л.Н. Бубнова - Текст: непосредственный // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2006. -Серия 11, вып. 3. - С. 102-106.

25. Патент № 2722276 Российская Федерация, МПК С0Ш. Способ диагностики аденокарциномы поджелудочной железы с нейроэндокринным компонентом: №2019140707: заявлено 09.12.2019: опубликовано 28.05.2020 / Кит О.И., Франциянц Е.М., Трифанов В.С., Алейнов В.И., Бандовкина В.А; заявитель и патентообладатель Национальный медицинский исследовательский центр онкологии ^и). - 10 с. - Текст: непосредственный.

26. Патент № 2725273 Российская Федерация, МПК С0Ш, А61В. Способ трансплантации фрагмента нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы человека в поджелудочную железу иммунодефицитных мышей: №2019135409: заявлено 05.11.2019: опубликовано 30.06.2020 / Трифанов В.С., Максимов А.Ю., Кит С.О., Гончарова А.С., Волкова А.В., Лукбанова Е.А. Миндарь М.В., Ходакова Д.В., Ткачев С.Ю., Заикина Е.В., Протасова Т.П.; заявитель и патентообладатель Национальный медицинский исследовательский центр онкологии (Яи). - 10 с. - Текст: непосредственный.

27. Патент № 2747679 Российская Федерация, МПК С0Ш, С610. Способ прогнозирования клинического течения высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы: №2020123486: заявлено 09.07.2020: опубликовано 12.05.2021 / Кит О.И., Трифанов В.С., Колесников Е.Н., Тимошкина Н.Н., Гвалдин Д.Ю., Трифанов Д.С.; заявитель и патентообладатель Национальный медицинский исследовательский центр онкологии (ЯИ). - 10 с. -Текст: непосредственный.

28. Пинский, С.Б. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы / С.Б. Пинский, В.А. Белобородов, Ю.К. Батороев, В.В. Дворниченко. - Текст: непосредственный // Сибирский медицинский журнал. - 2013. - № 5. - С. 12-17.

29. Поликарпова, С.Б. Нейроэндокринные опухоли органов брюшной полости и забрюшинного пространства (клиника, диагностика, лечение, прогноз):

специальность 14.00.14 - «Онкология»: диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Поликарпова Светлана Борисовна; Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина РАМН. - Москва, 2010. -336 с. - Текст: непосредственный.

30. Смирнова, А.В. Особенности проведения анестезии у крыс при полостных операциях / А.В. Смирнова, Л.Д. Лагутина, И.Е. Трубицына, О.С. Васнев, О.Б. Янова. - Текст: непосредственный // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012. - № 5. - С. 62-65.

31. Трещалина, Е.М. Иммунодефицитные мыши Balb/c Nude и моделирование различных вариантов опухолевого роста для доклинических исследований / Е.М. Трещалина. - Текст: непосредственный // Российский биотерапевтический журнал. - 2017. - Т. 16, № 16. - С. 6-13.

32. Трифанов, В.С. PDX-модель высокодифференцированной нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы на иммунодефицитных мышах линии Balb/c Nude / В.С. Трифанов, А.Ю. Максимов, А.С. Гончарова, Е.А. Лукбанова, Н.С. Карнаухов, С.О. Кит, А.В. Волкова, Т.П. Протасова, С.Ю. Ткачев, Д.В. Ходакова, Е.В. Заикина, М.В. Миндарь, И.М. Акульшина. -Текст: непосредственный // Альманах клинической медицины. - 2020. - Т.48, № 2. - С. 117-124. Doi: 10.18786/2072-0505-2020-48-026

33. Трифанов, В.С. Генетический профиль нейроэндокринных новообразований поджелудочной железы: комплексное исследование на базе реестра ФГБУ «РНИОИ». Исследования и практика в медицине / В.С. Трифанов,

0.И. Кит, Н.Н. Тимошкина, Д.Ю. Гвалдин, Д.С. Кутилин, Н.С. Карнаухов. -Текст: непосредственный // Материалы Второго международного форума онкологии и радиологии, Москва, 23-27 сентября 2019. - 2019. - Т.6, спецвыпуск

1. - C. 270.

34. Трифанов, В.С. Изучение прогностической роли метилирования генов-онкосупрессоров в спорадических высокодифференцированных нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы / В.С. Трифанов, Е.Н. Колесников, Д.Ю. Гвалдин, Н.А. Петрусенко, Д.С. Потемкин, М.Ю. Мещерякова

- Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2021. -№3; URL: http://www.science-education.ru/article/view?id=30892 (дата обращения: 21.06.2021).

35. Трифанов, В.С. Клинико-иммуногистохимический анализ нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы / В.С. Трифанов, О.И. Кит, Е.Н. Колесников, Н.С. Карнаухов, Н.Н. Тимошкина, Е.М. Непомнящая, Т.Н. Гудцкова, М.Ю. Мещерякова, А.Л. Базаев. - Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - №3; - URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?Id=28865

36. Трифанов, В.С. Наследственная мутация гена NTRK3 (A645C) как новый фактор патогенеза нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы / В.С. Трифанов, Е.Н. Колесников, Д.Ю. Гвалдин, Н.А. Петрусенко, Д.С. Потемкин,

A.В. Снежко, П.Н. Габричидзе, У.М. Газиев, М.Ю. Мещерякова. - Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2020. - № 6; URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=30368 (дата обращения: 26.03.2021).

37. Трифанов, В.С. Опыт лечения метастазов нейроэндокринно клеточного рака в печень с применением трансартериальной химиоэмболизации /

B.С. Трифанов, Е.Н. Колесников, А.В. Снежко, М.Н. Черняк, А.Л. Базаев, М.Ю. Мещерякова. - Текст: непосредственный // Якутский медицинский журнал. - 2020. - № 1(69). - С. 109-112.

38. Трифанов, В.С. Сплен-сохраняющие дистальные резекции поджелудочной железы при нейроэндокринных опухолях / В.С. Трифанов, Е.Н. Колесников, А.В. Снежко, С.В. Санамянц, М.А. Кожушко, М.А. Аверкин, Т.Б. Кациева, М.Ю. Мещерякова. - Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2021. - № 1; URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=30388 (дата обращения: 26.03.2021).

39. Холоденко, И.В. Опухолевые модели в изучении онкологических заболеваний / И.В. Холоденко, И.И. Доронин, Р.В. Холоденко. - Текст: непосредственный // Иммунология. - 2013. - №5. - С.282-286.

40. Черноусов, А.Ф. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы:

30-летний опыт клиники факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко / А.Ф. Черноусов, А.В. Егоров, Г.Х. Мусаев [и др.] - Текст: непосредственный // Хирургия. - 2013. - № 7. - С. 13-19.

41. Шапкин, Ю.Г. Селезенка и иммунный статус организма / Ю.Г. Шапкин, В.В. Масляков. - Текст: непосредственный // Вестник хирургии. Селезенка и иммунитет. - 2009. - Т. 168, № 2. - С. 110-113.

42. Шапкин, Ю.Г. Типичные осложнения в отдаленном послеоперационном периоде у больных, оперированных при травме селезенки / Ю.Г. Шапкин, В.В. Масляков. - Текст: непосредственный // Вестник хирургии. Вопросы общей и частной хирургии. - 2009. - Т.168, №3. - С.39-43.

43. Янкин, А.В. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта / А.В. Янкин. - Текст: непосредственный // Практическая онкология. -2005. - Т.6, № 4. - С. 227-233.

44. Agarwal S.K. Multiple endocrine neoplasia type 1. Front Horm Res. 2013; 41:1-15.

45. Agarwal S.K. The future: genetics advances in MEN1 therapeutic approaches and management strategies. Endocr Relat Cancer. 2017;24(10):T119-34.

46. Agarwal S.K., Guru S.C., Heppner C. et al. Menin interacts with the AP1 transcription factor JunD and represses JunD-activated transcription. Cell 1999;96(1):143-52.

47. Agarwal S.K., Novotny E.A., Crabtree J.S. et al. Transcription factor JunD, deprived of menin, switches from growth suppressor to growth promoter. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(19):10770-5.

48. Alexandrov L.B. et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013;500:415-421.

49. Aleynov V.I., Frantsiyants E.M., Bandovkina V.A., Cheryarina N.D., Trifanov V.S., Chernyak M.N., Mezentsev S.S., Grechkin F.N., Katsieva T.B., Kit O.I., Shaposhnikov A.V., Petrov D.S., Fomenko Y.A. Effect of neuroendocrine component in pancreatic adenocarcinoma on blood levels of steroid hormones. Journal of clinical oncology. 2020; 38(suppl 15): abstr e16695.

50. Aleynov V.I., Frantsiyants E.M., Bandovkina V.A., Cheryarina N.D., Trifanov V.S., Sanamyants S.V., Averkin M.A., Kit O.I., Shaposhnikov A.V., Fomenko Y.A., Petrov D.S. Blood levels of steroid hormone precursors allow differentiation between pancreatic adenocarcinoma and neuroendocrine tumors. 2020 ASCO Annual Meeting J. Clin. Oncol. 38, 2020 (suppl; abstr e16692).

51. Almeida F., Amorim S., Sarmento A., Santos L. Life-Threatening Everolimus-Associated Pneumonitis: A Case Report and a Review of the Literature. Transplant Proc. 2018 Apr; 50(3):933-938. doi: 10.1016/j.transproceed.2017.12.003.Epub 2018 Mar 24.

52. Andersen M.L., Winter L.M.F. Animal model sinbiological and biomedical research-experimental and ethical concerns. An. Acad. Bras. Scienc. 2017

53. Apostolou P., Papasotiriou I. Current perspectives on CHEK2 mutations in breast cancer. Breast Cancer Targets Ther. 2017;9:331-335. https://doi.org/10.2147/BCTT.S111394

54. Attisano L., Wrana J.L. Signal transduction by the TGF-beta superfamily. Science. 2002;296(5573):1646-7.

55. Aversa J.G., De Abreu F.B., Yano S., Xi L., Hadley D.W., Manoli I., Raffeld M., Sadowski S.M., Nilubol N. The first pancreatic neuroendocrine tumor in Li-Fraumeni syndrome: a case report. BMC Cancer. 2020 Mar 30;20(1):256. doi: 10.1186/s12885-020-06723-6.

56. Bader E. et al. Identificaiton of proliferative and mature beta cells in the islets of Langerhans. Nature. 2016;535, 430-434.

57. Baglietto L., Ponzi E., Haycock P., Hodge A., Bianca Assumma M., Jung C.H. et al. DNA methylation changes measured in pre-diagnostic peripheral blood samples are associated with smoking and lung cancer risk. Int J Cancer. 2017;140(1):50-61.

58. Bankert R.B., Egilmez N.K., Hess S.D. Human-SCID mouse chimeric models for the evaluation of anti-cancer therapies. Trends Immunol. 2001; 22 (7): 386393. doi: 10.1016/s1471 -4906(01)01943-3

59. Bartsch D.K., Kersting M., Wild A., Ramaswamy A., Gerdes B., Schuermann M., Simon B., Rothmund M. Low frequency of p16(INK4a) alteration in insulinomas. Digestion. 2000;62(2-3): 171-7. doi: 10.1159/000007810.

60. Basturk O., Yang Z., Tang L.H. et al. The high-grade (WHO G3) pancreatic neuroendocrine tumor category is morphologically and biologically heterogenous and includes both well differentiated and poorly differentiated neoplasms. Am J Surg Pathol. 2015;39(5):683-90.

61. Becher O.J., Holland E.C. Genetically engineered models have advantages over xenografts for preclinical studies. Cancer Res. 2006; 66: 3355-3358. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-3827

62. Bellizzi A.M. Pathologic considerations in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Surg Oncol Clin N Am. 2020;29:185-208. https://doi.org/10.1016Zj.soc.2019.11.003

63. Bente D.A., Melkus M.W., Garcia J.V., Rico-Hesse R. Dengue fever in humanized NOD/SCID mice. J. Virol. 2005;79(21):13797-13799. doi: 10.1128/JVI.79.21.13797-13799.2005

64. Beristain A.G., Molyneux S.D., Joshi P.A. et al. PKA signaling drives mammary tumorigenesis through Src. Oncogene. 2015;34:1160-1173. https://doi.org/10.1038/onc.2014.41

65. Bettini R., Partelli S., Boninsegna L., Capelli P., Crippa S., Pederzoli P., Scarpa A., Falconi M. Tumor Size Correlates with Malignancy in Non-Functioning Pancreatic Endocrine Tumor. Surgery. 2011;150(1):75-82. DOI 10.1016/j.surg.2011.02.022

66. Blättler S.M. et al. Yin Yang 1 deficiency in skeletal muscle protects against rapamycin-induced diabetic-like symptoms through activation of insulin/IGF signaling. Cell Metab. 2012;15:505-517.

67. Boggon T.J., Eck M.J. Structure and regulation of Src family kinases. Oncogene. 2004;23:7918-7927.

68. Bojesen S.E., Timpson N., Relton C., Davey Smith G., Nordestgaard B.G.

AHRR (cg05575921) hypomethylation marks smoking behaviour, morbidity and mortality. Thorax. 2017;72(7):646-53.

69. Boldes T., Boldes T., Merenbakh-Lamin K. et al. R269C variant of ESR1: High prevalence and differential function in a subset of pancreatic cancers. BMC Cancer. 2020;20:1-15. https://doi.org/10.1186/s12885-020-07005-x

70. Bonneville R., Krook M.A., Kautto E.A., Miya J., Wing M.R., Chen H.Z., Reeser J.W., Yu L., Roychowdhury S. Landscape of Microsatellite Instability Across 39 Cancer Types. JCO Precis Oncol. 2017;2017:P0.17.00073. doi: 10.1200/P0.17.00073. Epub 2017 Oct 3. PMID: 29850653; PMCID: PMC5972025.

71. Bosman F.T., Carneiro F., Hruban R.H. et al. WHO classification of tumours of the digestive system. 4th edition. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer (IARC). 2010; 3.

72. Brems H., Beert E., de Ravel T. et al. Mechanisms in the pathogenesis of malignant tumours in neurofibromatosis type 1. Lancet Oncol. 2009;10(5):508-15.

73. Brenet, F. et al. DNA methylation of the first exon is tightly linked to transcriptional silencing. PLoS One. 2011;6: e14524.

74. Brohl A. S. et al. The genomic landscape of the Ewing Sarcoma family of tumors reveals recurrent STAG2 mutation. PLoS Genet. 2014;10: e1004475.

75. Bruix J., Han K.H., Gores G. et al. Liver cancer: Approaching a personalized care. J. Hepatol. 2015;62:S144-S156.

76. Burke A., Tavora F. The 2015 WHO Classification of tumors of the heart and pericardium. J. Thorac. Oncol. 2016;11:441-452.

77. Burks D.J. & White M.F. IRS proteins and beta-cell function. Diabetes. 2001;50(Suppl 1):S140-S145.

78. Caiazza F., Ryan E.J., Doherty G.et al. Estrogen receptors and their implications in colorectal carcinogenesis. Front Oncol. 2015;5:1-9. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00019

79. Canaff L., Vanbellinghen J.F., Kaji H. et al. Impaired transforming growth factorbeta (TGF-beta) transcriptional activity and cell proliferation control of a menin

in-frame deletion mutant associated with multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Biol Chem. 2012;287(11):8584-97.

80. Cao Y., Liu R., Jiang X. et al. Nuclear-cytoplasmic shuttling of menin regulates nuclear translocation of {beta}-catenin. Mol Cell Biol. 2009;29(20):5477-87.

81. Cao Y.N., Gao Z.B., Li L. et al. Whole exome sequencing of insulinoma reveals recurrent T372R mutations in YY1. Nat Commun. 2013;4:2810.

82. Capdevila J., Casanovas O., Salazar R. et al. Translational research in neuroendocrine tumors: pitfalls and opportunities. Oncogene. 2017;36(14):1899-907.

83. Capozzi M., Von Arx C., De Divitiis C. et al. Antiangiogenic therapy in pancreatic neuroendocrine tumors. Anticancer Res. 2016;36:5025-5030.

84. Capurso G., Di Florio A., Sette C., Delle Fave G. Signalling pathways passing Src in pancreatic endocrine tumours: Relevance for possible combined targeted therapies. Neuroendocrinology. 2013;97:67-73. https://doi.org/10.1159/000336093

85. Carpten J.D., Faber A.L., Horn C., Donoho G.P., Briggs S.L., Robbins C.M., Hostetter G., Boguslawski S., Moses T.Y., Savage S. et al. A transforming mutation in the pleckstrin homology domain of AKT1 in cancer. Nature. 2007;448: 439-444.

86. Cejas P., Drier Y., Dreijerink K.M.A. et al. Enhancer signatures stratify and predict outcomes of non-functional pancreatic neuroendocrine tumors. Nat Med. 2019;25:1260-1265.

87. Chai S.M., Brown I.S., Kumarasinghe M.P. Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: selected pathology review and molecular updates. Histopathology. 2018;72:153-167.

88. Chan C.S., Laddha S.V., Lewis P.W. et al. ATRX, DAXX or MEN1 mutant pancreatic neuroendocrine tumors are a distinct alpha-cell signature subgroup. Nat Commun. 2018;9:1-10. https://doi.org/10.1038/s41467-018-06498-2

89. Chan C.S., Laddha S.V., Lewis P.W., Koletsky M.S., Robzyk K. et al. ATRX, DAXX or MEN1 mutant pancreatic neuroendocrine tumors are a distinct alpha-cell signature subgroup. NATURE COMMUNICATIONS. 2018;9:4158. DOI:

10.1038/s41467-018-06498-2

90. Chen H., Lee J., Kljavin N.M. et al. Requirement for BUB1B/BUBR1 in tumor progression of lung adenocarcinoma. Genes Cancer. 2015 Mar;6(3-4): 106-18. doi: 10.18632/genesandcancer.53.

91. Chen Q.B., Liang Y.K., Zhang Y.Q. et al. Decreased expression of TCF12 contributes to progression and predicts biochemical recurrence in patients with prostate cancer. Tumor Biol. 2017;39: https://doi.org/10.1177/1010428317703924

92. Chen Y.F., Yang C.C., Kao S.Y. et al. MicroRNA-211 enhances the oncogenicity of carcinogen-induced oral carcinoma by repressing TCF12 and increasing antioxidant activity. Cancer Res. 2016;76:4872-4886. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-15-1664

93. Choi I.S., Estecio M., Nagano Y. et al. Hypomethylation of LINE-1 and Alu in well-differentiated neuroendocrine tumors (pancreatic endocrine tumors and carcinoid tumors). Mod Pathol. 2007;20:802-810. https://doi.org/10.1038/modpathol.3800825

94. Choi M., Kipps T., Kurzrock R. ATM mutations in cancer: Therapeutic implications. Mol Cancer Ther. 2016;15:1781-1791. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-15-0945

95. Choi Y.Y., Lee J.E., Kim H., Sim M.H., Kim K.-K., Lee G., Kim H.-I., An J.Y., Hyung W.J., Kim C.-B. Establishment and characterisation of patient-derived xenografts as paraclinical models for gastric cancer. Sci. Rep. 2016;6;22172. doi:10.103 8/srep22172

96. Chou W.C., Lin P.H., Yeh Y.C. et al. Genes involved in angiogenesis and mTOR pathways are frequently mutated in Asian patients with pancreatic neuroendocrine tumors. Int J Biol Sci. 2016;12:1523-1532.

97. Chou W.C., Lin P.H., Yeh Y.C. et al. Genes involved in angiogenesis and mTOR pathways are frequently mutated in Asian patients with pancreatic neuroendocrine tumors. Int J Biol Sci. 2016;12:1523-1532. https://doi.org/10.7150/ijbs.16233

98. Chu I.M., Hengst L., Slingerland J.M. The Cdk inhibitor p27 in human cancer: prognostic potential and relevance to anticancer therapy. Nat Rev Cancer. 2008;8:253-267.

99. Conemans E.B., Lodewijk L., Moelans C.M. et al. DNA methylation profiling in MEN1-related pancreatic neuroendocrine tumors reveals a potential epigenetic target for treatment. Eur J Endo-crinol. 2018;179:153-160.

100. Corbo V, Dalai I, Scardoni M, et al. MEN1 in pancreatic endocrine tumors: analysis of gene and protein status in 169 sporadic neoplasms reveals alterations in the vast majority of cases. Endocr Relat Cancer. 2010;17: 771-783.

101. Cortes-Ciriano I., Lee S., Park W.Y. et al. A molecular portrait of microsatellite instability across multiple cancers. Nat Commun. 2017;8:15180. https: //doi.org/10.1038/ncomms 15180

102. Cromer M.K., Choi M., Nelson-Williams C., Fonseca A.L., Kunstman J.W. et al. Neomorphic effects of recurrent somatic mutations in Yin Yang 1 in insulin-producing adenomas. Proc Natl Acad Sci USA. 2015;112(13):4062-7. doi: 10.1073/pnas.1503696112.

103. Crompton B.D. et al. The genomic landscape of pediatric Ewing sarcoma. Cancer Discov. 2014;4:1326-1341.

104. Cunningham J.T. et al. mTOR controls mitochondrial oxidative function through a YY1-PGC-1alpha transcriptional complex. Nature. 2007;450:736-740.

105. Cuperlovic-Culf M., Cormier K., Touaibia M. et al. HNMR metabolomics analysis of renal cell carcinoma cells: Effect of VHL inactivation on metabolism. Int J Cancer. 2016;138:2439-2349.

106. D'Arcy S., Davies O.R., Blundell T.L., Bolanos-Garcia V.M. Defining the molecular basis of BubR1 kinetochore interactions and APC/C-CDC20 inhibition. J Biol Chem. 2010;285:14764-14776. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.082016

107. Dasari A., Shen C., Halperin D. et al. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017;3:1335-42.

108. de Wilde R.F., Edil B.H., Hruban R.H. et al. Well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors: from genetics to therapy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012; 9(4):199-208.

109. Dejeux E., Olaso R., Dousset B., Audebourg A., Gut I.G., Terris B., Tost J. Hypermethylation of the IGF2 differentially methylated region 2 is a specific event in insulinomas leading to loss-of-imprinting and overexpression. Endocr Relat Cancer. 2009;16(3): 939-52. doi: 10.1677/ ERC-08-0331.

110. Delattre O. et al. Gene fusion with an ETS DNA-binding domain caused by chromosome translocation in human tumours. Nature. 1992;359:162-165.

111. Di Domenico A., Wiedmer T., Marinoni I. & Perren A. Genetic and epigenetic drivers of neuroendocrine tumours (NET). Endocr Relat Cancer. 2017;24 R315-R334.

112. Dorrell C. et al. Human islets contain four distinct subtypes of beta cells. Nat. Commun. 2016;7:11756.

113. Drane P., Ouararhni K., Depaux A. et al. The death-associated protein DAXX is a novel histone chaperone involved in the replication-independent deposition of H3.3. Genes Dev. 2010;24(12):1253-65.

114. Dreijerink K.M.A., Timmers H.T.M., Brown M. Twenty years of menin: emerging opportunities for restoration of transcriptional regulation in MEN1. Endocr. Relat. Cancer. 2017;24:T135-T145.

115. Duerr E.M., Chung D.C. Molecular genetics of neuroendocrine tumors. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007;21(1):1-14. doi: 10.1016/j.beem.2006.12.001

116. Duerr E.M., Mizukami Y., Ng A. et al. Defining molecular classifications and targets in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors through DNA microarray analysis. Endocrine Relat Cancer. 2008;15: 243-256.

117. Duff S.E., Jeziorska M., Rosa D.D. et al. Vascular endothelial growth factors and receptors in colorectal cancer: Implications for anti-angiogenic therapy. Eur J Cancer. 2006;42:112-117. https://doi.org/10.1016Zj.ejca.2005.09.018

118. Dumanski J.P., Rasi C., Björklund P. et al. A MUTYH germline mutation is associated with small intestinal neuroendocrine tumors. Endocr Relat Cancer. 2017;24:427-443. https://doi.org/10.1530/ERC-17-0196

119. Elsasser S.J., Allis C.D., Lewis P.W. New epigenetic drivers of cancers. Science. 2011;331(6021): 1145-6.

120. Fagan R.J., Dingwall A.K. COMPASS Ascending: Emerging clues regarding the roles of MLL3/KMT2C and MLL2/KMT2D proteins in cancer. Cancer Lett. 2019;458:56-65.

121. Falchetti A. Genetic screening for multiple endocrine neoplasia syndrome type 1 (MEN-1): when and how. F1000 Med Rep. 2010;2:pii:14.

122. Falchetti A. Genetics of multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome: what's new and what's old. F1000Res. 2017 Jan 24;6. pii: F1000 Faculty Rev-73. doi: 10.12688/f1000research.7230.1.

123. Falconi M., Eriksson B., Kaltsas G., Bartsch D.K., Capdevila J., Caplin M., Kos-Kudla B., Kwekkeboom D., Rindi G., Klöppel G., Reed N., Kianmanesh R., Jensen R.T. Vienna Consensus Conference participants. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendo-crine Tumors. Neuroendocrinology. 2016;103(2):153-71. doi: 10.1159/000443171. Epub 2016 Jan 5. PMID: 26742109; PMCID: PMC4849884.

124. Fang Z., Lin A., Chen J. et al. CREB1 directly activates the transcription of ribonucleotide reductase small subunit M2 and promotes the aggressiveness of human colorectal cancer. Oncotarget. 2016;7:78055-78068.

125. Fehrenbach Uli, Rodriguez-Laval Victor, Jann Henning, Carmen M Perez Ferna ndez, Marianne Pavel and Timm Denecke. Everolimus-induced pneumonitis in neuroendocrine neoplasms: correlation of CT findings and clinical signs. Acta Radiol. 2020 Aug 20;284185120950100. doi: 10.1177/0284185120950100

126. Feigin M.E., Garvin T., Bailey P. et al. Recurrent noncoding regulatory mutations in pancreatic ductal adenocarcinoma. Nat Genet. 2017;49:825-833.

https://doi.org/10.1038/ng.3861

127. Feng Z., Wang L., Sun Y. et al. Menin and Daxx interact to suppress neuroendocrine tumors through epigenetic control of the membrane metallo-endopeptidase. Cancer Res. 2017;77:401-411. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-16-1567

128. Fernandez-Cuesta L., Peifer M., Lu X. et al. Frequent mutations in chromatin-remodelling genes in pulmonary carcinoids. Nat Commun. 2014;5267:3518. https: //doi.org/10.1038/ncomms4 518

129. Ferrero S., Vaira V., Del Gobbo A. et al. Different expression of protein kinase A (PKA) regulatory subunits in normal and neoplastic thyroid tissues. Histol Histopathol. 2015;30:473-478.

130. Findeis-Hosey J.J., McMahon K.Q., Findeis S.K. Von Hippel-Lindau disease. J Pediatr Genet. 2016;5(2): 116-23.

131. Fjallskog M.L., Hessman O., Eriksson B., Janson E.T. Upregulated expression of PDGF receptor beta in endocrine pancreatic tumors and metastases compared to normal endocrine pancreas. Acta Oncol. 2007;46:741-746.

132. Fotouhi O., Adel Fahmideh M., Kjellman M., Sulaiman L., Höög A., Zedenius J., Hashemi J., & Larsson C. Global hypomethylation and promoter methylation in small intestinal neuroendocrine tumors: an in vivo and in vitro study. Epigenetics. 2014;9(7):987-997. https://doi.org/10.4161/epi.28936

133. Fraenkel M. et al. mTOR inhibition by rapamycin prevents beta-cell adaptation to hyperglycemia and exacerbates the metabolic state in type 2 diabetes. Diabetes. 2008;57:945-957.

134. Francis J.M., Kiezun A., Ramos A.H. et al. Somatic mutation of CDKN1B in small intestine neuroendocrine tumors. Nat Genet. 2013;45:1483-1486.

135. Franco M., Furstoss O., Simon V. et al. The Adaptor Protein Tom1L1 Is a Negative Regulator of Src Mitogenic Signaling Induced by Growth Factors. Mol Cell Biol. 2006;26:1932-1947. https://doi.org/10.1128/mcb.26.5.1932-1947.2006

136. Franklin D.S., Godfrey V.L., O'Brien D.A., Deng C., Xiong Y. Functional

Collaboration between Different Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors Suppresses Tumor Growth with Distinct Tissue Specificity. Mol Cell Biol. 2000 Aug;20(16):6147-58. doi: 10.1128/mcb.20.16.6147-6158.2000.

137. Frantsiyants E.M., Kaplieva I.V., Surikova E.I., Neskubina I.V., Bandovkina V.A., Trepitaki L.K., Pogorelova Y.A., Nemashkalova L.A., Aleynov V.I., Trifanov V.S., Grechkin F.N., Sanamyants S.V., Kit O.I., Nepomnyashchaya E.M., Petrov D.S., Fomenko Y.A. Characteristics of growth factors in the blood allowing determination of neuroendocrine component in pancreatic diseases. Journal of clinical oncology. 2020;38(suppl 15): abstr e16693.

138. Frediano Inzani, Gianluigi Petrone, Guido Rindi. The New World Health Organization Classification for Pancreatic Neuroendocrine Neoplasia. Endocrinol Metab Clin N Am. 2018;47:463-470 https://doi.org/10.1016/j.ecl.2018.04.008

139. Frost M., Lines K.E., Thakker R.V. Current and emerging therapies for PNETs in patients with or without MEN1. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(4):216-27.

140. Fu X., Chen G., Cai Z.D. et al. Overexpression of BUBIB contributes to progression of prostate cancer and predicts poor outcome in patients with prostate cancer. Onco Targets Ther. 2016;9:2211-2220. https://doi.org/10.2147/OTT.S101994

141. Fujimoto A., Totoki Y., Abe T. et al. Whole-genome sequencing of liver cancers identifies etiological influences on mutation patterns and recurrent mutations in chromatin regulators. Nat Genet. 2012;44:760-764. https://doi.org/10.1038/ng.2291

142. Gallo A., Cuozzo C., Esposito I. et al. Menin uncouples Elk-1, JunD and c-Jun phosphorylation from MAP kinase activation. Oncogene. 2002;21(42):6434-45.

143. Gan B., Yoo Y., Guan J.L. Association of focal adhesion kinase with tuberous sclerosis complex 2 in the regulation of S6 kinase activation and cell growth. J Biol Chem. 2006;281:37321-37329. https://doi.org/10.1074/jbc.M605241200

144. Gelsomino F., Casadei-Gardini A., Caputo F. et al. Mtor pathway expression as potential predictive biomarker in patients with advanced neuroendocrine tumors treated with everolimus. Cancers (Basel). 2020;12:1-12. https://doi.org/10.3390/cancers12051201

145. Geurts J.L. Inherited syndromes involving pancreatic neuroendocrine tumors. J Gastrointest Oncol 2020;11:559-566. https://doi.org/10.21037/jgo.2020.03.09

146. Ghosh S., Sullivan C.A.W., Zerkowski M.P. et al. High levels of vascular endothelial growth factor and its receptors (VEGFR-1, VEGFR-2, neuropilin-1) are associated with worse outcome in breast cancer. Hum Pathol. 2008;39:1835-1843. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2008.06.004

147. Gillam M.P., Nimbalkar D., Sun L., Christov K., Ray D., Kaldis P., Liu X., Kiyokawa H. MEN1 tumorigenesis in the pituitary and pancreatic islet requires Cdk4 but not Cdk2. Oncogene. 2015;34(7): 932-8. doi: 10.1038/onc.2014.3.

148. Giovanella B.C., Fogh J. The nude mouse in cancer research. Adv. Cancer Res. 1985;44:69-120. doi: 10.1016/S0065-230X(08)60026-3

149. Gleeson F.C., Voss J.S., Kipp B.R. et al. Assessment of pancreatic neuroendocrine tumor cytologic genotype diversity to guide personalized medicine using a custom gastroenteropancreatic next-generation sequencing panel. Oncotarget 2017;8(55):93464-75.

150. Gonzalo S., Jaco I., Fraga M.F., Chen T., Li E., Esteller M., Blasco M.A. DNA methyltransferases control telomere length and telomere recombination in mammalian cells. Nat. Cell. Biol. 2006; 8: 416-424.

151. Goroshinskaya I.A., Frantsiyants E.M., Aleynov V.I., Nemashkalova L.N., Cheryarina N.D., Trifanov V.S., Mezentsev S.S., Grechkin F.N., Duritskiy M.N., Kit O.I., Zhukova G.V., Fomenko Y.A., Petrov D.S. Parameters of oxidative metabolism in the blood of patients with pancreatic tumors of different histotypes. Journal of clinical oncology. 2020; 38(suppl 15): abstr e16697.

152. Grabiner B.C., Nardi V., Birsoy K., Possemato R., Shen K., Sinha S., Jordan A., Beck A.H., and Sabatini D.M. A diverse array of cancerassociated MTOR mutations are hyperactivating and can predict rapamycin sensitivity. Cancer Discov. 2014;4:554-563.

153. Gu T., Lin X., Cullen S.M. et al. DNMT3A and TET1 cooperate to regulate promoter epigenetic landscapes in mouse embryonic stem cells. Genome Biol.

2018;19:1-15. https://doi.org/10.1186/s13059-018-1464-7

154. Guaraldi F., Storr H.L., Ghizzoni L. et al. Paediatric pituitary adenomas: A decade of change. Horm. Res. Paediatr. 2014;81:145-155.

155. Guenter R., Aweda T., Matos D.M.C., Jang S., Whitt J., Cheng Y.-Q., Liu M., Chen H., Lapi S.E., Jaskula-Sztul R. Overexpression of somatostatin receptor type 2 in neuroendocrine tumors for improved Ga68-DOTATATE imaging and treatment. Surgery. 2020 Jan;167(1):189-196. doi: 10.1016/j.surg.2019.05.092. Epub 2019 Oct 16.

156. Gulde A., Hasanov E., Krucke G. Everolimus-induced pneumonitis: A diagnostic challenge. Breast J. 2020 Feb;26(2):287-288. doi: 10.1111/tbj.13554. Epub 2019 Nov 6.

157. Guoyun Zhu, Davide Foletti, Xiaohui Liu et al. Targeting CLDN18.2 by CD3 Bispecific and ADC Modalities for the Treatments of Gastric and pancreatic Cancer. Scientific RepoRts. 2019;9(8420):1-11.

158. Gurung B., Feng Z., Iwamoto D.V. et al. Menin epigenetically represses Hedgehog signaling in MEN1 tumor syndrome. Cancer Res. 2013;73(8):2650-8.

159. Hackeng W.M., Morsink F.H.M., Moons L.M.G., Heaphy C.M., Offerhaus G.J.A., Dreijerink K.M.A., Brosens L.A.A. Assessment of ARX expression, a novel biomarker for metastatic risk in pancreatic neuroendocrine tumors, in endoscopic ultrasound fine-needle aspiration. Diagn Cytopathol. 2020 Apr;48(4):308-315. doi: 10.1002/dc.24368.

160. Hackeng W.M., Schelhaas W., Morsink F.H.M., Heidsma C.M., van Eeden S., Valk G.D., Vriens M.R., Heaphy C.M., Nieveen van Dijkum E.J.M., Offerhaus G.J.A., Dreijerink K.M.A., Brosens L.A.A. Alternative Lengthening of Telomeres and Differential Expression of Endocrine Transcription Factors Distinguish Metastatic and Non-metastatic Insulinomas. Endocr Pathol. 2020 Feb 26. doi: 10.1007/s12022-020-09611-8.

161. Halfdanarson T.R., Rabe K.G., Rubin J., Petersen G.M. Pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs): incidence, prognosis and recent trend toward improved survival. Ann Oncol. 2008;19(10):1727-1733.

162. Hause R., Pritchard C., Shendure J. et al. Classification and characterization of microsatellite instability across 18 cancer types. Nat Med. 2016;22: 1342-1350. https://doi.org/10.1038/nm.4191

163. Haynes A.B., Deshpande V., Ingkakul T. et al. Implications of incidentall discovered, nonfunctioning pancreatic endocrine tumors: short-term and longterm patient outcomes. Arch Surg. 2011;146:534-538.

164. He J., Shen S., Lu W. et al. HDAC1 promoted migration and invasion binding with TCF12 by promoting EMT progress in gallbladder cancer. Oncotarget. 2016;7:32754-32764.

165. Heaphy C.M., Subhawong A.P., Hong S.M. et al. Prevalence of the alternative lengthening of telomeres telomerenmaintenance mechanism in human cancer subtypes. Am J Pathol. 2011;179:1608-1615.

166. Hendy G.N., Kaji H., Sowa H. et al. Menin and TGF-beta superfamily member signaling via the Smad pathway in pituitary, parathyroid and osteoblast. Horm Metab Res. 2005;37(6):375-9.

167. Hennessy B., Smith D., Ram P., Lu Y., and Mills G. Exploiting the PI3K/AKT pathway for cancer drug discovery. Nat. Rev. Drug Discov. 2005;4: 988-1004.

168. Heppner C., Bilimoria K.Y., Agarwal S.K. et al. The tumor suppressor protein menin interacts with NF-kappaB proteins and inhibits NF-kappaB-mediated transactivation. Oncogene. 2001;20(36):4917-25.

169. Hernandez M.C., Bergquist J.R., Leiting J.L. et al. Patient-Derived Xenografts Can Be Reliably Generated from Patient Clinical Biopsy Specimens. Journal of Gastrointestinal Surgery. 2019;23:818-824.

170. Hong X., Qiao S., Li F. et al. Whole-genome sequencing reveals distinct genetic bases for insulinomas and non-functional pancreatic neuroendocrine tumours: Leading to a new classification system. Gut. 2020;69:877-887. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2018-317233

171. Hong X., Qiao S., Li F., Wang W., Jiang R., Wu H., Chen H., Liu L., Peng

J., Wang J. Whole-genome sequencing reveals distinct genetic bases for insulinomas and non-functional pancreatic neuroendocrine tumours: leading to a new classification system. Gut. 2020 May;69(5):877-887. doi: 10.1136/gutjnl-2018-317233.

172. Hornigold N., Devlin J., Davies A.M., Aveyard J.S., Habuchi T., and Knowles M.A. Mutation of the 9q34 gene TSC1 in sporadic bladder cancer. Oncogene. 1999;18:2657-2661.

173. House M.G., Herman J.G., Guo M.Z. et al. Aberrant hypermethylation of tumor suppressor genes in pancreatic endocrine neoplasms. Ann Surg. 2003;238(3): 423-31.

174. Hrascan R., Pecina-Slaus N., Martic T.N., Colic J.F., Gall-Troselj K., Pavelic K., Karapandza N. Analysis of selected genes in neuroendocrine tumours: insulinomas and phaeochromocytomas. J Neuroendocrinol. 2008;20(8):1015-22. doi: 10.1111/j.1365-2826.2008.01755.x.

175. Huang X., LeDuc R.D., Fornelli L. et al. Defining the NSD2 interactome: PARP1 PARylation reduces NSD2 histone methyltransferase activity and impedes chromatin binding. J Biol Chem. 2019;294:12459-12471. https://doi.org/10.1074/jbc.RA118.006159

176. Hudlebusch H.R., Santoni-Rugiu E., Simon R. et al. The histone methyltransferase and putative oncoprotein MMSET is overexpressed in a large variety of human tumors. Clin Cancer Res. 2011;17:2919-2933. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-10-1302

177. Ichikawa K., Watanabe Miyano S., Minoshima Y. et al. Activated FGF2 signaling pathway in tumor vasculature is essential for acquired resistance to anti-VEGF therapy. Sci Rep. 2020;10:2939. https://doi.org/10.1038/s41598-020-59853-z

178. Irshad K., Jyotsna V.P., Agarwal S., Chosdol K., Pal S., Deepak R.K. T372R mutation status in Yin Yang 1 gene in insulinoma patients. HormMetab Res. 2017;49(6): 452-6. doi: 10.1055/s-0043-107244.

179. Ito T., Igarashi H., Uehara H. et al. Causes of death and prognostic factors in multiple endocrine neoplasia type 1: a prospective study comparison of 106

MEN1/Zollinger-Ellison syndrome patients with 1613 literature MEN1 patients with or without pancreatic endocrine tumors. Medicine. 2013;92(3):135-81.

180. Iyer S., Agarwal S.K. Epigenetic regulation in the tumorigenesis of MEM-associated endocrine cell types. J Mol Endocrinol. 2018;61:R13-R24.

181. Jemal A., Bray F., Ferlay J. Global Cancer Statistics: 2011. CA Cancer J Clin. 2011;49:1,33-64. https://doi.org/10.3322/caac.20107.Available

182. Jeune F., Taibi A., Gaujoux S. Update on the Surgical treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. Scandinavian Journal of Surgery. 2020; 09(1):42-52. DOI: 10.1177/1457496919900417;

183. Ji S., Yang W., Liu J. et al. High throughput gene sequencing reveals altered landscape in DNA damage responses and chromatin remodeling in sporadic pancreatic neuroendocrine tumors. Pancreatology. 2018;18:318-327.

184. Jiang B. Yuan, Zhang X. Chao, Su J. et al. BCL11A overexpression predicts survival and relapse in non-small cell lung cancer and is modulated by microRNA-30a and gene amplification. Mol Cancer. 2013;12: https://doi.org/10.1186/1476-4598-12-61

185. Jiao Y., Shi C., Edil B.H. et al. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science. 2011; 331(80-): 1199-1203. https://doi.org/10.1126/science.1200609

186. Johannessen L.E., Panagopoulos I., Haugvik S.P., Gladhaug I.P., Heim S., Micci F. Upregulation of INS-IGF2 read-through expression and identification of a novel INS-IGF2 splice variant in insulinomas. Oncol Rep. 2016;36(5):2653-62. doi: 10.3892/or.2016.5132.

187. Johnston N.R. et al. Beta cell hubs dictate pancreatic islet responses to glucose. Cell Metab. 2016;24:389-401.

188. Jonkers Y.M.H. Molecular alterations during insulinoma tumorigenesis. Maastricht: Universiteit Maastricht. 2007. 128 p.

189. Jyotsna V.P., Malik E., Birla S., Sharma A. Novel MEN 1 gene findings in rare sporadic insulinoma - a case control study. BMC Endocr Disord. 2015; 15:44. doi:

10.1186/s12902-015-0041 -2.

190. Kamilaris C.D.C., Stratakis C.A. An update on adrenal endocrinology: significant discoveries in the last 10 years and where the field is heading in the next decade. Hormones. 2018;17:479-490.

191. Karnik S.K. et al. Menin controls growth of pancreatic beta-cells in pregnant mice and promotes gestational diabetes mellitus. Science. 2007; 318: 806-809.

192. Karpathakis A., Dibra H., Thirlwell C. Neuroendocrine tumours: cracking the epigenetic code. Endocr Relat Cancer. 2013;20(3):R65-82.

193. Kelland L.R. «Of mice and men»: values and liabilities of the athymic nude mouse model in anticancer drug development. European Journal of Cancer. 2004;40: 827-836.

194. Keniry M. and Parsons R. The role of PTEN signaling perturbations in cancer and in targeted therapy. Oncogene. 2008;27:5477-5485.

195. Keutgen X.M., Kumar S., Gara S., Boufraqech M., Agarwal S., Hruban R., Nilubol N., Quezado M. et al. Transcriptional Alterations in Hereditary and Sporadic Nonfunctioning Pancreatic Neuroendocrine Tumors According to Genotype. Cancer. 2018 Feb 1;124(3):636-647. doi: 10.1002/cncr.31057.

196. Khaled W.T., Lee S.C., Stingl J. et al. BCL11A is a Triple-negative breast cancer gene with critical functions in stem and progenitor cells. Nat Commun. 2015;6: https://doi.org/10.1038/ncomms6987

197. Kidd M., Schimmack S., Lawrence B. et al. EGFR/TGFa and TGFp/CTGF signaling in neuroendocrine neoplasia: Theoretical therapeutic targets. Neuroendocrinology. 2013;97:35-44. https://doi.org/10.1159/000334891

198. Kim Y.H., Hong E.K., Kong S.Y. et al. Two classes of intrahepatic cholangiocarcinoma defined by relative abundance of mutations and copy number alterations. Oncotarget. 2016;7:23825-23836.

199. Kit O., Maximov A., Snezhko A., Trifanov V., Kolesnikov E., Fomenko Y., Teternikov A., Myagkov R., Chizhikov N. Single institutional experience of pancreatic cancer surgical treatment. European Journal of Surgical Oncology. 2014 nov

01; 40(11):S131-S132. D01:https://doi.org/10.1016/j.ejso.2014.08.325/

200. Kit O.I., Trifanov V.S., Petrusenko N.A., Gvaldin D.Y., Kutilin D.S., Timoshkina N.N. Identification of New Candidate Genes and Signalling Pathways Associated With the Development of Neuroendocrine Pancreatic Tumours Based on Next Generation Sequencing Data. Mol Biol Rep. 2020 May 25. doi: 10.1007/s11033-020-05534-z. PMID: 32451928

201. Kit O.I., Trifanov V.S., Timoshkina N.N., Gvaldin D.Yu., Mesheryakova M.Yu., Kolesnikov E.N., Kozhushko M.A., Averkin M.A., Mezentsev S.S., Gabrichidze P.N. Methylation status of eight tumor suppressors in neuroendocrine pancreatic tumors. Journal of Clinical Oncology. 2021;39(suppl 15):e16197. DOI: 10.1200/JC0.2021.39.15_suppl.e16197

202. Koc G., Sugimoto S., Kuperman R. et al. Pancreatic tumors in children and young adults with tuberous sclerosis complex. Pediatr Radiol. 2017;47:39-45. https://doi.org/10.1007/s00247-016-3701-0

203. Krueger D.A. Care M.M., Holland K. et al. Everolimus for subependymal giant-cell astrocytomas in tuberous sclerosis. N. Engl. J. Med. 2010;363:1801-1811.

204. Kulke M.H., Bergsland E.K. & Yao J.C. Glycemic control in patients with insulinoma treated with everolimus. N. Engl. J. Med. 2009;360:195-197.

205. Kuo E.J., Salem R.R. Population-level analysis of pancreatic neuroendocrine tumors 2 cm or less in size. Ann Surg Oncol. 2013;20:2815-2821.

206. Labreche K., Simeonova I., Kamoun A. et al. TCF12 is mutated in anaplastic oligodendroglioma. Nat Commun 6: https://doi.org/10.1038/ncomms8207

207. Lamberti G., Brighi N., Maggio I., Manuzzi L. The role of mTOR in neuroendocrine tumors: Future cornerstone of a winning strategy? Int J Mol Sci. 2018; 19(3):747. https://doi.org/10.3390/ijms19030747

208. Larouche V., Akirov A., Thain E. et al. Co-occurrence of breast cancer and neuroendocrine tumours: New genetic insights beyond Multiple Endocrine Neoplasia syndromes. Endocrinol Diabetes Metab. 2019;2:1-8. https://doi.org/10.1002/edm2.92

209. Lau H.H., Ng N.H.J., Loo L.S.W. et al. The molecular functions of

hepatocyte nuclear factors - In and beyond the liver. J Hepatol. 2018;68:1033-1048. https://doi.org/10.1016/jjhep.2017.11.026

210. Lazarus K.A., Hadi F., Zambon E. et al. BCL11A interacts with SOX2 to control the expression of epigenetic regulators in lung squamous carcinoma. Nat Commun. 2018;9: https://doi.org/10.1038/s41467-018-05790-5

211. Le D.T. et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N. Engl. J. Med. 2015;372:2509-2520.

212. Le Romancer M., Treilleux I., Leconte N. et al. Regulation of Estrogen Rapid Signaling through Arginine Methylation by PRMT1. Mol Cell. 2008;31:212-221. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2008.05.025

213. Lee C.C., Chen W.S., Chen C.C. et al. TCF12 protein functions as transcriptional repressor of E-cadherin, and its overexpression is correlated with metastasis of colorectal cancer. J Biol Chem. 2012;287:2798-2809. https://doi.org/10.1074/jbc.M111.258947

214. Lee N.P., Chung Man Chan. Tumor xenograft animal models for esophageal squamous cell carcinoma. Journal of Biomedical Science. 2018;25(66):1-8. DOI: 10.1186/s 12929-018-0468-7

215. Lemos M.C., Thakker R.V. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): analysis of 1336 mutations reported in the first decade following identification of the gene. Hum Mutat. 2008;29(1):22-32.

216. Lichtenauer U.D., Di Dalmazi G., Slater E.P., Wieland T., Kuebart A. et al. Frequency and clinica correlates of somatic Ying Yang 1 mutations in sporadic insulinomas. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(5):E776-82. doi: 10.1210/jc.2015-1100.

217. Linshi Zhang, Jiarong Zhou, Yingcai Yan et al. Excipient-free nanodispersion of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin exerts potent therapeutic effects against pancreatic cancer cell lines and patient-derived xenografts. Cancer Letters. 2019;465:36-44.

218. Liu I.H., Ford J.M., Kunz P.L. DNA-repair defects in pancreatic

neuroendocrine tumors and potential clinical applications. Cancer Treat Rev. 2016;44:1-9. https://doi.org/10.10167j.ctrv.2015.11.006

219. Liu P., Cheng H., Roberts T.M., Zhao J.J. Targeting the phosphoinositide 3-kinase pathway in cancer.Nat. Rev. Drug Discov. 2009;8(8):627-44.

220. Liu Q., Tong D., Liu G. et al. Carney complex with PRKAR1A gene mutation: A case report and literature review. Med. (United States). 2017;96.

221. Lloyd R.V., Osamura R.Y., Kloppel G., Rosai J. WHO classification of tumours of endocrine organs. 4th edn. Lyon: IARC Press, 2017.

222. Lloyd, C., Sorichetta, A. & Tatem, A. High resolution global gridded data for use in population studies. Sci Data. 2017;4:170001. https://doi.org/10.1038/sdata.2017.!

223. Lonser R.R., Glenn G.M., Walther M. et al. von Hippel-Lindau disease. Lancet. 2003;361:2059-2067.

224. Lu J., Herrera P.L., Carreira C. et al. a Cell-Specific Men1 Ablation Triggers the Transdifferentiation of Glucagon-Expressing Cells and Insulinoma Development. Gastroenterology. 2010;138:1954-1965.e8. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2010.01.046

225. Lubomierski N., Kersting M., Bert T., Muench K., Wulbrand U., Schuermann M., Bartsch D., Simon B. Tumor suppressor genes in the 9p21 gene cluster are selective targets of inactivation in neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors. Cancer Res. 2001;61(15): 5905-10.

226. Luco R.F., Allo M., Schor I.E. et al. Epigenetics in alternative Pre-mRNA splicing. Cell. 2011;144(1): 16-26.

227. Luzon-Toro B., Villalba-Benito L., Torroglosa A. et al. What is new about the genetic background of Hirschsprung disease? Clin. Genet. 2020;97:114-124.

228. Mafficini A., Scarpa A. Genomic landscape of pancreatic neuroendocrine tumours: the International Cancer Genome Consortium. J Endocrinol. 2018 Mar; 236(3):R161-R167. doi: 10.1530/J0E-17-0560.

229. Magnani L., Lupien M. Chromatin and epigenetic determinants of estrogen

receptor alpha (ESR1) signaling. Mol Cell Endocrinol. 2014;382:633-641. https://doi.org/10.1016/j.mce.2013.04.026

230. Maher E.R., Neumann H.P.H., Richard S. Von Hippel-Lindau disease: a clinical and scientific review. Eur J Hum Genet. 2011;19(6):617-23.

231. Manchanda P.K., Jones G.N., Lee A.A. et al. Rac1 is required for Prkar1a-mediated Nf2 suppression in Schwann cell tumors. Oncogene. 2013;32:3491-3499. https://doi.org/10.1038/onc.2012.374

232. Marinoni I., Kurrer A.S., Vassella E. et al. Loss of DAXX and ATRX are associated with chromosome instability and reduced survival of patients with pancreatic neuroendocrine tumors. Gastroenterology. 2014;146(2):453-60.e5.

233. Marquez-Garban D.C., Mah V., Alavi M. et al. Progesterone and estrogen receptor expression and activity in human non-small cell lung cancer. Steroids. 2011; 76:910-920. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.steroids.2011.04.015

234. Marx S., Spiegel A.M., Skarulis M.C. et al. Multiple endocrine neoplasia type 1:clinical and genetic topics. Ann Intern Med. 1998;129(6):484-94.

235. Matkar S., Thiel A., Hua X. Menin: a scaffold protein that controls gene expression and cell signaling. Trends Biochem Sci. 2013;38(8):394-402.

236. Mayer I.A., and Arteaga C.L. The PI3K/AKT pathway as a target for cancer treatment. Annu. Rev. Med. 2016;67:11-28.

237. McCall C.M., Shi C., Klein A.P. et al. Serotonin expression in pancreatic neuroendocrine tumors correlates with a trabecular histologic pattern and large duct involvement. Hum Pathol. 2012;43(8): 1169-1176.

238. Mediavilla-Varela M., Luddy K., Noyes D. et al. Antagonism of adenosine A2A receptor expressed by lung adenocarcinoma tumor cells and cancer associated fibroblasts inhibits their growth. CancerBiol Ther. 2013;14:860-868.

239. Meeker A., Heaphy C. Gastroenteropancreatic endocrine tumors. Mol Cell Endocrinol. 2014;386(1-2):101-20.

240. Milne T.A., Hughes C.M., Lloyd R. et al. Menin and MLL cooperatively regulate expression of cyclin-dependent kinase inhibitors. Proc Natl Acad Sci U S A.

2005;102(3):749-54.

241. Missiaglia E., Dalai I., Barbi S. et al. Pancreatic endocrine tumors: expression profiling evidences a role for AKT-mTOR pathway. J Clin Oncol. 2010;28(2):245-55.

242. Modali S.D., Parekh V.I., Kebebew E., Agarwal S.K. Epigenetic regulation of the lncRNA MEG3 and its target c-MET in pancreatic neuroendocrine tumors. Mol Endocrinol. 2015;29:224-237.

243. Nair S.S., Kumar R. Chromatin remodeling in Cancer: A Gateway to regulate gene Transcription. Mol Oncol. 2012;6:611-619. https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.005

244. Neskubina I.V., Frantsiyants E.M., Kaplieva I.V., Surikova E.I., Bandovkina V.A., Trepitaki L.K., Nemashkalova L.A., Aleynov V.I., Trifanov V.S., Mezentsev S.S., Chernyak M.N., Kit O.I., Snezhko A.V., Petrov D.S., Fomenko Y.A. Diagnostic criteria of pancreatic pathology. 2020 ASCO Annual Meeting J. Clin. Oncol. 38, 2020 (suppl; abstr e16696).

245. Neychev V., Sadowski S.M., Zhu J., Allgaeuer M., Kilian K., Meltzer P., Kebebew E. Neuroendocrine Tumor of the Pancreas as a Manifestation of Cowden Syndrome: A Case Report. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Feb;101(2):353-8. doi: 10.1210/jc.2015-3684.

246. Nguyen H.V., Dong J., Panchakshari R.A. et al. Histone methyltransferase MMSET promotes AID-mediated DNA breaks at the donor switch region during class switch recombination. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114:E10560-E10567. https://doi.org/10.1073/pnas.1701366114

247. Nie Y.L., Meng X.G., Liu J.Y. et al. Histone modifications regulate the developmental expression of human hepatic UDP-glucuronosyltransferase 1A1. Drug Metab Dispos. 2017;45:1372-1378. https://doi.org/10.1124/dmd.117.076109

248. Nik-Zainal S. et al. Landscape of somatic mutations in 560 breast cancer whole-genome sequences. Nature. 2016;534:47-54.

249. Nik-Zainal S. et al. Mutational processes molding the genomes of 21 breast

cancers. Cell. 2012;149:979-993.

250. Nishi T., Kawabata Y., Hari Y. et al. A case of pancreatic neuroendocrine tumor in a patient with neurofibromatosis-1. World J Surg Oncol. 2012;10:153.

251. Nitya Raj RSZSSMJCBUJLVKLBSDMMLMFBDSKDR-LMO. RealTime Genomic Characterization of Metastatic Pancreatic Neuroendocrine Tumors Has Prognostic Implications and Identifies Potential Germline Actionability. JCO Precis Oncol. 2018. https://doi.org/10.1200/PO.17.00267

252. Nones K. et al. Genomic catastrophes frequently arise in esophageal adenocarcinoma and drive tumorigenesis. Nat. Commun. 2014;5:5224.

253. Nordstrom-O'Brien M., van der Luijt R.B., van Rooijen E. et al. Genetic analysis of von Hippel-Lindau disease. Hum Mutat. 2010;31(5):521-37.

254. O'Connell M.P., Marchbank K., Webster M.R., Valiga A.A., Kaur A., Vultur A., Li L., Herlyn M., Villanueva J., Liu Q., Yin X., Widura S., Nelson J., Ruiz N., Camilli T.C., Indig F.E., Flaherty K.T., Wargo J.A., Frederick D.T., Cooper Z.A., Nair S., Amaravadi R.K., Schuchter L.M., Karakousis G.C., Xu W., Xu X., Weeraratna A.T. Hypoxia induces phenotypic plasticity and therapy resistance in melanoma via the tyrosine kinase receptors ROR1 and ROR2. Cancer Discov. 2013;3(12): 1378-1393. doi: 10.1158/2159-8290.CD-13-0005

255. Oberg K., Casanovas O., Castano J.P. et al. Molecular pathogenesis of neuroendocrine tumors: implications for current and future therapeutic approaches. Clin Cancer Res. 2013;19(11):2842-9.

256. Ohki R., Saito K., Chen Y. et al. PHLDA3 is a novel tumor suppressor of pancreatic neuroendocrine tumors. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(23):E2404-13.

257. Ohmoto A., Rokutan H., Yachida S. Pancreatic neuroendocrine neoplasms: basicbiology, current treatment strategies and prospects for the future. Int J Mol Sci. 2017;18(1) [pii:E143]

258. Ohshima K., Haraoka S., Yoshioka S. et al. Mutation analysis of mitotic checkpoint genes (hBUB1 and hBUBR1) and microsatellite instability in adult T-cell leukemia/lymphoma. Cancer Lett. 2000;158:141-150.

259. Pädureanu V., Boldeanu M.V., Strea|ä I. et al. Determination of VEGFR-2 (KDR) 604A>G polymorphism in pancreatic disorders. Int J Mol Sci. 2017;18: https://doi.org/10.3390/ijms18020439

260. Pallet N., Legendre Ch. Adverse events associated with mTOR inhibitors. Expert Opin. Drug Saf. 2013;12(2):177-186.

261. Park J.L., Kim H.J., Seo E.H. et al. Decrease of 5hmC in gastric cancers is associated with TET1 silencing due to with DNA methylation and bivalent histone marks at TET1 CpG island 3'-shore. Oncotarget. 2015;6:37647-37662. https://doi.org/10.18632/oncotarget.6069

262. Patch A.M. et al. Whole-genome characterization of chemoresistant ovarian cancer. Nature. 2015;521:489-494.

263. Paul E. Oberstein and M. Wasif Saif. Safety and Efficacy of Everolimus in Adult Patients with Neuroendocrine Tumors. Clinical Medicine Insights: Oncology 2012:6 41-51. doi: 10.4137/CMO.S7319

264. Pea A., Yu J., Marchionni L. et al. Genetic analysis of small well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors identifies subgroups with differing risks of liver metastases. Ann Surg. 2018. doi: 10.1097/SLA.0000000000003022. [Epub ahead of print 17 Oct 2018]

265. Pearson T., Greiner D.L., Shultz L.D. Creation of «humanized» mice to study human immunity. Curr. Protoc. Immunol. 2008;81(1): 15-21. doi: 10.1002/0471142735.im1521s81

266. Pettersen E.F., Goddard T.D., Huang C.C. et al. UCSF Chimera - A visualization system for exploratory research and analysis. J Comput Chem. 2004; 25:1605-1612. https://doi.org/10.1002/jcc.20084

267. Pietras K., Stumm M., Hubert M. et al. STI571 enhances the therapeutic index of epothilone B by a tumor-selective increase of drug uptake. Clin Cancer Res. 2003;9(10 pt 1):3779-3787.

268. Pilati C., Shinde J., Alexandrov L.B., Assie G., Andre T., Helias-Rodzewicz Z., Ducoudray R., Le Corre D., Zucman-Rossi J., Emile J.F. et al.

Mutational signature analysis identifies MUTYH deficiency in colorectal cancers and adrenocortical carcinomas. J Pathol. 2017;242:10-15.

269. Puchalapalli M., Zeng X., Mu L., Anderson A., Glickman L.H., Zhang M., Sayyad M.R., Mosticone-Wangensteen S., Clevenger C.V., Koblinski J.E. NSG mice provide a better spontaneous model of breast cancer metastasis than athymic (nude) mice. PLoS One. 2016;11(9): e0163521. doi: 10.1371/journal.pone.0163521

270. Qiu W., Su G.H. Challenges and advances in mouse modeling for human pancreatic tumorigenesis and metastasis. Cancer Metastasis Rev. 2013; 32: 83-107. doi: 10.1007/s10555-012-9408-2

271. Raj N., Shah R., Stadler Z. et al. Real-time genomic characterization of metastatic pancreatic neuroendocrine tumors has prognostic implications and identifies potential germline actionability. JCO Precis Oncol. 2018;2:1-18.

272. Rasmussen K.D., Helin K. Role of TET enzymes in DNA methylation, development, and cancer. Genes Dev. 2016;30:733-750. https://doi.org/10.1101/gad.276568.115

273. Rausch T. et al. Genome sequencing of pediatric medulloblastoma link catastrophic DNA rearrangements with TP53 mutations. Cell. 2012;148:59-71.

274. Reid M.D., Saka B., Balci S. et al. Molecular genetics of pancreatic neoplasms and their morphologic correlates an update on recent advances and potential diagnostic applications. Am J Clin Pathol. 2014;141(2): 168-80.

275. Rindi G., Falconi M., Klersy C. et al. TNM staging of neoplasms of the endocrine pancreas: results from a large international cohort study. J Natl Cancer Inst. 2012;104(10):764-77.

276. Rindi G., Kloppel G., Alhman H. et al. TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumours: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch. 2006;449(4):395-401.

277. Rohira A.D., Yan F., Wang L. et al. Targeting SRC coactivators blocks the tumor-initiating capacity of cancer stem-like cells. Cancer Res. 2017;77:4293-4304. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-16-2982

278. Romagosa C., Simonetti S., Lopez-Vicente L., Mazo A., Lleonart M.E., Castellvi J., Ramon y Cajal S. p16(Ink4a) overexpression in cancer: a tumor suppressor gene associated with senescence and high-grade tumors. Oncogene. 2011;30:2087-97; http://dx.doi.org/10.1038/onc.2010.614; PMID: 21297668

279. Roy S., LaFramboise W.A., Liu T.-C. et al. Loss of chromatin-remodeling proteins and/or CDKN2A associates with metastasis of pancreatic neuroendocrine tumors and reduced patient survival times. Gastroenterology. 2018;154:2060-3. e8. https://doi.org/10.1053Zj.gastro.2018.02.026

280. Sadanandam A, Wullschleger S, Lyssiotis CA, et al. A cross-species analysis in pancreatic neuroendocrine tumors reveals molecular subtypes with distinctive clinical, metastatic, developmental, and metabolic characteristics. Cancer Discov 2015;5:1296-313.

281. Sahnane N., Furlan D., Monti M., Romualdi C., Vanoli A., Vicari E., Solcia E., Capella C., Sessa F., La Rosa S. Microsatellite unstable gastrointestinal neuroendocrine carcinomas: a new clinicopathologic entity. Endocrine Related Cancer. 2014;22(1): DOI:10.1530/ERC-14-0410

282. Saloustros E., Salpea P., Starost M. et al. Prkar1a gene knockout in the pancreas leads to neuroendocrine tumorigenesis. Endocr Relat Cancer. 2017;24:31-40. https://doi.org/10.1530/ERC-16-0443

283. Samdani R.T., Wasylishen A.R., Halperin D.M., Dasari A., Yao J.C., Rashid A., Estrella J.S. Loss of Menin Expression by Immunohistochemistry in Pancreatic Neuroendocrine Tumors: Comparison Between Primary and Metastatic Tumors. Pancreas. 2019 Apr;48(4):510-513. doi:10.1097/MPA.0000000000001274.

284. Samuels Y., Wang Z., Bardelli A., Silliman N., Ptak J., Szabo S., Yan H., Gazdar A., Powell S.M., Riggins G.J. et al. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science. 2004;304:554.

285. Sausen M., Phallen J., Adleff V. et al. Clinical implications of genomic alterations in the tumour and circulation of pancreatic cancer patients. Nat Commun. 2015;6: https://doi.org/10.1038/ncomms8686

286. Scarpa A. The landscape of molecular alterations in pancreatic and small intestinal neuroendocrine tumours. Ann Endocrinol (Paris). 2019;80:153-158. https://doi.org/10.10167j.ando.2019.04.010

287. Scarpa A., Chang D.K., Nones K. et al. Whole-genome landscape of pancreatic neuroendocrine tumours. Nature. 2017;543:65-71. https://doi.org/10.1038/nature21063

288. Serrano J., Goebel S.U., Peghini P.L., Lubensky I.A., Gibril F., Jensen R.T. Alterations in the p16INK4a/CDKN2A tumor suppressor gene in gastrinomas. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Nov;85(11):4146-56. doi: 10.1210/jcem.85.11.6970. PMID: 11095446.

289. Shen H.C. et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 deletion in pancreatic alpha-cells leads to development of insulinomas in mice. Endocrinology. 2010;151:4024-4030.

290. Shen H.C.J., Adem A., Ylaya K. et al. Deciphering von Hippel-Lindau (VHL/Vhl)-associated pancreatic manifestations by inactivating VHL in specific pancreatic cell populations. PLoS One. 2009;4(4):e4897

291. Sigal D.S., Bhangoo M.S., Hermel J.A. et al. Comprehensive genomic profiling identifies novel NTRK fusions in neuroendocrine tumors. Oncotarget. 2018;9:35809-35812.

292. Simbolo M., Mafficini A., Sikora K.O. et al. Lung neuroendocrine tumours: deep sequencing of the four World Health Organization histotypes reveals chromatin-remodelling genes as major players and a prognostic role for TERT, RB1, MEN1 and KMT2D. J Pathol. 2017;241:488-500.

293. Singh S., Chan D.L., Moody L. Recurrence in resected gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. JAMA Oncol. 2018; 4(4): 583-585. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.0024

294. Singhi A.D., Liu T.-C., Roncaioli J.L. et al. Alternative lengthening of telomeres and loss of DAXX/ATRX expression predicts metastatic disease and poor survival in patients with pancreatic neuroendocrine tumors. Clin Cancer Res.

2017;23:600-9.

295. Snyder A., Makarov V., Merghoub T., Yuan J., Zaretsky J.M. et al. Genetic basis for clinical response to CTLA-blockade in melanoma. N Engl J Med. 2014; 371(23): 2189-2199.

296. Song M.S., Chang J.S., Song S.J., Yang T.H., Lee H., Lim D.S. The centrosomal protein RAS association domain family protein 1A (RASSF1A)-binding protein 1 regulates mitotic progression by recruiting RASSF1A to spindle poles. J Biol Chem 2005;280:3920-7; http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M409115200; PMID: 15546880

297. Sonoda A., Yamashita Y.I., Kondo T., Hayashi H., Imai K., Higashi T., Yamamura K., Yamao T., Hashimoto D., Baba H. Clinicopathological features and menin expression of pancreatic neuroendocrine neoplasm associated with multiple endocrine neoplasia type 1. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2020 Apr 11. doi: 10.1002/jhbp.739.

298. Sousa S.F., Gomez R.S., Diniz M.G. et al. Defects of the Carney complex gene (PRKAR1A) in odontogenic tumors. Endocr Relat Cancer. 2015;22:399-408. https://doi.org/10.1530/ERC-15-0094

299. Stefanoli M., La Rosa S., Sahnane N. et al. Prognostic relevance of aberrant DNA methylation in g1 and g2 pancreatic neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology. 2014;100:26-34.

300. Stevenson M., Lines K.E., Thakker R.V. Molecular Genetic Studies of Pancreatic Neuroendocrine Tumors: New Therapeutic Approaches. Endocrinol Metab Clin N Am. 2018;47:525-548 https://doi.org/10.1016/j.ecl.2018.04.007

301. Stockman D.L. et al. Malignant gastrointestinal neuroectodermal tumor: clinicopathologic, immunohistochemical, ultrastructural, and molecular analysis of 16 cases with a reappraisal of clear cell sarcoma-like tumors of the gastrointestinal tract. Am. J. Surg. Pathol. 2012;36:857-868.

302. Sturm D. et al. New brain tumor entities emerge from molecular classification of CNS-PNETs. Cell. 2016;164:1060-1072.

303. Sun G., Cheng S.Y.S., Chen M. et al. Protein Tyrosine Phosphatase

Phosphotyrosyl-789 Binds BCAR3 To Position Cas for Activation at Integrin-Mediated Focal Adhesions. Mol Cell Biol. 2012;32:3776-3789. https://doi.org/10.1128/mcb.00214-12

304. Supale S., Li N., Brun T. & Maechler P. Mitochondrial dysfunction in pancreatic b cells. Trends Endocrinol. Metab. 2012;23:477-487.

305. Surikova E.I., Frantsiyants E.M., Goroshinskaya I.A., Trifanov V.S., Aleynov V.I., Nemashkalova L.A., Neskubina I.V., Chernyak M.N., Sanamyants S.V., Gabrichidze P.N., Kit O.I., Zhukova G.V., Fomenko Y.A., Petrov D.S. Prooxidant effect of a-tocopherol in pancreatic tumors. 2020 ASCO Annual Meeting J. Clin. Oncol. 38, 2020 (suppl; abstr e16698).

306. Sweeney C.L., Choi U., Liu C., Koontz S., Ha S.K., Malech H.L. CRISPR-mediated knockout of Cybb in NSG mice establishes a model of chronic granulomatous disease for human stem-cell gene therapy transplants. Hum. Gene Ther. 2017;28 (7): 565-575. doi: 10.1089/hum.2017.005

307. Tang L.H. Pancreatic Neuroendocrine Neoplasms: Landscape and Horizon. Arch Pathol Lab Med. 2020 Apr 16. https://doi.org/10.5858/arpa.2019-0654-RA

308. Tang L.H., Basturk O., Sue J.J. et al. A practical approach to the classification of WHO grade 3 (G3) well-differentiated neuroendocrine tumor (WD-NET) and poorly differentiated neuroendocrine carcinoma (PD-NEC) of the pancreas. Am J Surg Pathol. 2016;40(9): 1192-202.

309. Tang L.H., Klimstra D.S. Conundrums and caveats in neuroendocrine tumors of the pancreas. Surg Pathol Clin. 2011;4(2):589-624.

310. Tang L.H., Untch B.R., Reidy D.L. et al. Well-differentiated neuroendocrine tumors with a morphologically apparent high-grade component: a pathway distinct from poorly differentiated neuroendocrine carcinomas. Clin Cancer Res 2016; 22(4):1011-7.

311. Tang W., Liu R., Yan Y. et al. Expression of estrogen receptors and androgen receptor and their clinical significance in gastric cancer. Oncotarget. 2017;8:40765-40777. https://doi.org/10.18632/oncotarget.16582

312. Tartour E., Pere H., Maillere B. et al. Angiogenesis and immunity: a bidirectional link potentially relevant for the monitoring of antiangiogenic therapy and the development of novel therapeutic combination with immunotherapy. Cancer Metastasis Rev. 2011;30:83-95.

313. Tatsuo T. Chromogranin in pancreatic neuroendocrine tumors. Significance of chromogranin A and synaptophysin in pancreatic neuroendocrine tumors. Bosn J Basic Med Sci. 2020 Aug 3;20(3):336-346. doi: 10.17305/bjbms.2020.4632.

314. Thakker R.V. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) and type 4 (MEN4). Mol Cell Endocrinol. 2014;386(1-2):2-15

315. Thakker R.V., Newey P.J., Walls G.V. et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9): 2990-3011.

316. Thorpe L.M., Yuzugullu H., and Zhao J.J. PI3K in cancer: divergent roles of isoforms, modes of activation and therapeutic targeting. Nat. Rev. Cancer. 2015;15: 7-24.

317. Tirode F. et al. Genomic landscape of Ewing sarcoma defines an aggressive subtype with co-association of STAG2 and TP53 mutations. Cancer Discov. 2014; 4:1342-1353.

318. Tirosh A., Mukherjee S., Lack J., Gara S.K., Wang S., Quezado M.M., Keutgen X.M., Wu X., Cam M., Kumar S., Patel D., Nilubol N., Tyagi M.V., Kebebew

E. Distinct genome-wide methylation patterns in sporadic and hereditary nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors. Cancer. 2019 Apr 15;125(8):1247-1257. doi: 10.1002/cncr.31930. Epub 2019 Jan 8. PMID: 30620390.

319. Trifanov V., Kit O., Kolesnikov E., Chernyak M., Snezhko A., Ziyavdinov

F., Mezensev S., Mesheryakova M., Bazaev A. Experience in Treatment of Hepatic Metastases of Neuroendocrine Tumors Using Transarterial Chemoembolization. Neuroendocrinology. 2019;108(suppl 1):140 (G06).

320. Trifanov V., Kit O., Kolesnikov E., Vladimirova L., Novoselova Ch., Abramova N., Storojakova A., Lyuanova A., Snezhko T., Kalabanova E. Survival

analysis of patients with pancreatic cancer. A-PHPBA 2019: E-Poster Abstracts. 2019 jan 01;21(2):S419-S420. D0I:https://doi.org/10.1016/j.hpb.2019.10.2142.

321. Trifanov V.S., Kit O.I., Gvaldin D.Y., Timoshkina N.N., Sanamyants S.V., Myagkov R.E., Gaziev U.M., Fomenko Y.A., Petrov D.S. Comprehensive study of genetic features of pancreatic neuroendocrine tumors.. Journal of clinical oncology. 2020; 38(suppl 15): abstr e16699.

322. Trifanov V.S., Kit O.I., Novikova I.A., Todorov S.S. Clinical, pathological, and immunohistochemical features of pancreatic neuroendocrine tumors. Journal of clinical oncology. 2014; 32(suppl 15): abstr e15159.

323. Trifanov V.S., Kit O.I., Timoshkina N.N., Gvaldin D.Y. , Karnauhov N.S. , Kolesnikov E.N., Chernyak M., Snezhko A., Ziyavdinov F., Mezensev S., Mesheryakova M., Bazaev A. Next Generation Sequencing of Pancreatic Neuroendocrine Tumors in Russian Cohort. 17th annual ENETS Conference. 2020; Abstract 2975.

324. Trifanov V.S., Timoshkina N.N., Gvaldin D.Yu., Mesheryakova M.Yu., Kolesnikov E.N., Gaziev U.M., Sanamyants S.V., Mezentsev S.S., Duritskiy M.N., Gabrichidze P.N., Kit O.I. Study of microsatellite instability in neuroendocrine tumors of pancreas and colon. Journal of Clinical Oncology. 2021;39(suppl 15):e16196. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.e16196

325. Trump D., Farren B., Wooding C. et al. Clinical studies of multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). QJM. 1996;89(9):653-69.

326. Vaghaiwalla T., Keutgen X.M. Surgical Management of Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Surg Oncol Clin. 2020; 29: 243-252. https://doi.org/10.1016/j.soc.2019.11.008

327. Vandamme T., Beyens M., Boons G. et al. Hotspot DAXX, PTCH2 and CYFIP2 mutations in pancreatic neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer 2019;26:1-12. https://doi.org/10.1530/ERC-18-0120

328. Vandenbergh J.G. Use of House Mice in Biomedical Research. ILAR journal / National Research Council, Institute of Laboratory Animal Resources. 2000;41(3):133-135. DOI: 10.1093/ilar.41.3.133

329. Vijayvergia N., Boland P.M., Handorf E., Gustafson K.S. Molecular profiling of neuroendocrine malignancies to identify prognostic and therapeutic markers: a Fox Chase Cancer Center Pilot Study. British Journal of Cancer. 2016;115: 564-570. doi: 10.1038/bjc.2016.229

330. Vladutiu A.O. The severe combined immunodeficient (SCID) mouse as a model for the study of autoimmune diseases. Clin. Exp. Immunol. 1993;93(1):1 -8. doi: 10.1111/j.1365-2249.1993.tb06488.x

331. Vogel C.F.A., Ishihara Y., Campbell C.E., Kado S.Y., Nguyen-Chi A., Sweeney C., Pollet M., Haarmann-Stemmann T., Tuscano J.M. A Protective Role of Aryl Hydrocarbon Receptor Repressor in Inflammation and Tumor Growth. Cancers. 2019;11:589.

332. Volinia S. et al. A microRNA expression signature of human solid tumors defines cancer gene targets. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2006;103:2257-2261.

333. Waddell N. et al. Whole genomes redefine the mutational landscape of pancreatic cancer. Nature. 2015;518:495-501.

334. Wallez Y., Cand F., Cruzalegui F. et al. Src kinase phosphorylates vascular endothelial-cadherin in response to vascular endothelial growth factor: Identification of tyrosine 685 as the unique target site. Oncogene. 2007;26:1067-1077. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1209855

335. Walmsley S.R., McGovern N.N., Whyte M.K., Chilvers E.R. The HIF/VHL pathway: from oxygen sensing to innate immunity. Am J RespirCell Mol Biol. 2008;38:251-255.

336. Wang H., Bender A., Wang P. et al. Insights into beta cell regeneration for diabetes via integration of molecular landscapes in human insulinomas. Nat Commun. 2017;8:767.

337. Wang S., Cheng Y., Zheng Y. et al. PRKAR1A is a functional tumor suppressor inhibiting ERK/Snail/E-cadherin pathway in lung adenocarcinoma. Sci Rep. 2016;6: https://doi.org/10.1038/srep39630

338. Wang Y., Cao H., Chen J., McNiven M.A. A direct interaction between the

large GTPase dynamin-2 and FAK regulates focal adhesion dynamics in response to active Src. Mol Biol Cell. 2011;22:1529-1538. https://doi.org/10.1091/mbc.E10-09-0785

339. Wang Y., Liu J., Liu C., Naji A. & Stoffers D. A. MicroRNA-7 regulates the mTOR pathway and proliferation in adult pancreatic b-cells. Diabetes. 2013;62, 887-895.

340. Wang Y., Ozawa A., Zaman S. et al. The tumor suppressor protein menin inhibits AKT activation by regulating its cellular localization. Cancer Res. 2011;71(2):371-82.

341. Wasylishen A.R., Sun C., Chau G.P. et al. Men1 maintains exocrine pancreas homeostasis in response to inflammation and oncogenic stress. PNAS. 2020; 117:6622-6629. https://doi.org/10.1073/pnas.1920017117/-/DCSupplemental

342. Waterhouse A., Bertoni M., Bienert S. et al. SWISS-MODEL: Homology modelling of protein structures and complexes. Nucleic Acids Res. 2018;46:W296-W303. https://doi.org/10.1093/nar/gky427

343. Whang Y.M., Kim Y.H., Kim J.S., Yoo Y.D. RASSF1A suppresses the c-Jun-NH2-kinase pathway and inhibits cell cycle progression. Cancer Res. 2005;65: 3682-90; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-04-2792; PMID: 15867363

344. Wheeler D.L., Iida M., Dunn E.F. The Role of Src in Solid Tumors. Oncologist. 2009;14:667-678. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2009-0009

345. Wong H.L., Yang K.C., Shen Y. et al. Molecular characterization of metastatic pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs) using whole-genome and transcriptome sequencing. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2018;4:1-16. https://doi.org/10.1101/mcs.a002329

346. Wu J., Li H., Shi M. et al. TET1-mediated DNA hydroxymethylation activates inhibitors of the Wnt/ß-catenin signaling pathway to suppress EMT in pancreatic tumor cells. J Exp Clin Cancer Res. 2019;38:1-17. https://doi.org/10.1186/s13046-019-1334-5

347. Wu X.Y., Xu H., Feng Wu Z. et al. Formononetin, a novel FGFR2

inhibitor, potently inhibits angiogenesis and tumor growth in preclinical models. Oncotarget. 2015;6:44563-44578.

348. Xie H., Tubbs R., Yang B. Detection of MGMT promoter methylation in glioblastoma using pyrosequencing. International journal of clinical and experimental pathology. 2015;8(1):636.

349. Yachida S., Vakiani E., White C.M. et al. Small cell and large cell neuroendocrine carcinomas of the pancreas are genetically similar and distinct from welldifferentiated pancreatic neuroendocrine tumors. Am J Surg Pathol. 2012;36:173-184.

350. Yang J., Zhang L., Jiang Z. et al. TCF12 promotes the tumorigenesis and metastasis of hepatocellular carcinoma via upregulation of CXCR4 expression. Theranostics. 2019;9:5810-5827. https://doi.org/10.7150/thno.34973.

351. Yang Y. et al. Reversal of preexisting hyperglycemia in diabetic mice by acute deletion of the Men1 gene. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2010;107:20358-20363.

352. Yao J.C., Hassan M., Phan A. et al. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.

353. Yao J.C., Shah M.H., Ito T. et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011;364(6):514-23.

354. Yokomizo A., Tindall D.J., Drabkin H., Gemmill R., Franklin W., Yang P., Sugio K., Smith D.I., Liu W. PTEN/MMAC1 mutations identified in small cell, but not in non-small cell lung cancers. Oncogene. 1998;17(4): 475-479.

355. Yokoyama A., Wang Z., Wysocka J. et al. Leukemia Proto-Oncoprotein MLL Forms a SET1-Like Histone Methyltransferase Complex with Menin To Regulate Hox Gene Expression. Mol Cell Biol. 2004;24:5639-5649. https://doi.org/10.1128/mcb.24.13.5639-5649.2004

356. Yu Wang, Jiujie Cui, Liwei Wang. Patient-derived xenografts: a valuable platform for clinical and preclinical research in pancreatic cancer. Chin Clin Oncol. 2019; 8(2): 1-11. doi: 10.21037/cco.2019.02.04

357. Zang Z.J., Cutcutache I., Poon S.L. et al. Exome sequencing of gastric adenocarcinoma identifies recurrent somatic mutations in cell adhesion and chromatin remodeling genes. Nat Genet. 2012;44:570-574. https://doi.org/10.1038/ng.2246

358. Zaravinos A. & Spandidos D. A. Yin yang 1 expression in human tumors. Cell Cycle. 2010;9:512-522.

359. Zee S.Y., Hochwald S.N., Conlon K.C., Brennan M.F., Klimstra D.S. Pleomorphic pancreatic endocrine neoplasms: a variant commonly confused with adenocarcinoma. Am J Surg Pathol. 2005;29(9): 1194-1200.

360. Zhang H.Y., Rumilla K.M., Jin L., Nakamura N., Stilling G.A., Ruebel K.H., Hobday T.J., Erlichman C., Erickson L.A., Lloyd R.V. Association of DNA methylation and epigenetic inactivation of RASSF1A and beta-catenin with metastasis in small bowel carcinoid tumors. Endocrine. 2006;30:299-306; http://dx.doi.org/10.1007/s12020-006-0008-1; PMID: 17526942

361. Zhang J., Francois R., Iyer R. et al. Current understanding of the molecular biology of pancreatic neuroendocrine tumors. J Natl Cancer Inst. 2013; 105(14): 1005-17.

362. Zhao J., Dahle D., Zhou Y., Zhang X., Klibanski A. Hypermethylation of the promoter region is associated with the loss of MEG3 gene expression in human pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:2179-2186.

363. Zhao M., Mishra L., Deng C.X. The role of TGF-p/SMAD4 signaling in cancer. Int J Biol Sci. 2018;14:111-123. https://doi.org/10.7150/ijbs.23230