Характеристика возбудителей инвазивного кандидоза у больных опухолями системы крови тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Мальчикова Анна Олеговна

• Мальчикова Анна Олеговна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Мальчикова Анна Олеговна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Этиология инвазивного кандидоза у больных опухолями системы крови

1.2 Чувствительность возбудителей инвазивного кандидоза к противогрибковым препаратам

1.3 Особенности формирования биопленок среди возбудителей_инвазивного кандидоза

1.4 Чувствительность биопленок Candida spp. к противогрибковым препаратам

1. 5 Характеристика генов, участвующих в формировании биопленок C. albicans

1.6 Источники инфицирования Candida spp. в стационаре

1.7 Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Идентификация и определение чувствительности Candida spp., характеристика больных

2.2 Определение способности Candida spp. к формированию биопленок и изучение чувствительности биопленок Candida spp

2.3 Детекция генов, участвующих в формировании биопленок у изолятов C. albicans

2.4 Генотипирование изолятов C. albicans, С. parapsilosis, С. krusei, С. glabrata и C. tropicalis, выделенных от больных опухолями и от больных без опухолей системы крови

2.5 Характеристика больных, включенных в анализ результатов лечения кандидемии, вызванной Candida spp. в составе и без продукции биопленок

2.6 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. Этиология инвазивного кандидоза у больных опухолями системы крови

ГЛАВА 4. Чувствительность к противогрибковым препаратам Candida spp., выделенных от больных опухолями системы крови и от больных без опухолей системы крови

4.1 Чувствительность Candida spp. к противогрибковым препаратам

4.2 Анализ чувствительности к противогрибковым препаратам Candida spp., выделенных от больных опухолями системы крови и от больных без опухолей системы крови

ГЛАВА 5. Характеристика Candida spp. в составе биопленок

5.1 Способность Candida spp. к формированию биопленок

5.2 Чувствительность к противогрибковым препаратам биопленок Candida spp

ГЛАВА 6. Детекция генов вирулентности, участвующих в формировании биопленок, у изолятов C. albicans

ГЛАВА 7. Генотипирование основных возбудителей инвазивного кандидоза

ГЛАВА 8. Результаты лечения кандидемии, обусловленной Candida spp. в составе биопленок

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика возбудителей инвазивного кандидоза у больных опухолями системы крови»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность

Инвазивный кандидоз у больных опухолями системы крови характеризуется тяжелым течением, длительным пребыванием больных в стационаре, высокой летальностью и немалыми финансовыми затратами на лечение. Основным проявлением инвазивного кандидоза является кандидемия, и в этиологической структуре сепсиса на долю Candida spp. приходится 6 - 7% [7, 82].

В настоящее время в структуре возбудителей инвазивного кандидоза отмечена тенденция к сокращению доли C. albicans и увеличению Candida non-albicans, с расширением видового разнообразия последних. Спектр возбудителей инвазивного кандидоза широко варьирует в разных странах и медицинских центрах, а также у разных категорий больных. Следует отметить, что большинство работ по этиологической структуре инвазивного кандидоза в России посвящено больным, находящимся в отделениях реанимации и интенсивной терапии, и крайне ограничены исследования в гематологии [59].

Также в последние годы наблюдается увеличение доли Candida spp., нечувствительных к противогрибковым препаратам, особенно к флуконазолу. Следует отметить, что разные виды Candida проявляют неодинаковую чувствительность к антимикотикам, и чаще это выявляется у Candida non - albicans. В этой связи крайне важным является определение чувствительности возбудителей инвазивного кандидоза, особенно к препаратам последней генерации.

Candida spp. относятся к микроорганизмам, способным формировать биопленки. Также, как и при исследовании чувствительности к противогрибковым препаратам, эта способность является неоднородной у разных видов Candida [81]. В некоторых исследованиях было отмечено, что активность ряда антимикотиков в отношении биопленок Candida spp. существенно ниже планктонных форм [61]. Число публикаций по изучению частоты образования биопленок среди Candida spp., а также их чувствительности, крайне мало. В то же время эти исследования крайне важны для реализации адекватной тактики ведения больных с инвазивным кандидозом.

Летальность больных кандидемией, вызванной Candida spp. в составе биопленок, выше в сравнении с возбудителями кандидемии без продукции биопленок, и достигает 50-58% [125]. На результаты лечения этой группы больных оказывают влияние многие факторы, которые требуют дополнительного изучения.

Также следует отметить, что в литературе, как правило, обсуждаются отдельные вопросы, посвященные генотипированию возбудителей инвазивного кандидоза, детекции генов вирулентности у Candida spp. При этом, несомненно, важным является изучение механизмов,

регулирующих образование биопленок среди Candida spp., а также определение генетического родства возбудителей инвазивного кандидоза.

В связи с вышеизложенным представляется актуальным изучение этиологии, чувствительности к противогрибковым препаратам, способности к формированию биопленок, генетического родства возбудителей инвазивного кандидоза, а также клинического значения продукции биоплёнок среди Candida spp.

Цель исследования

Изучить фенотипические и генотипические особенности возбудителей инвазивного кандидоза у больных опухолями системы крови.

Задачи исследования

1. Определить видовой спектр возбудителей инвазивного кандидоза у больных опухолями системы крови.

2. Изучить чувствительность Candida spp. к противогрибковым препаратам.

3. Оценить способность к образованию биопленок у разных видов Candida и изучить чувствительность к противогрибковым препаратам биопленок Candida spp.

4. Определить частоту детекции генов вирулентности, участвующих в формировании биопленок у изолятов C. albicans.

5. Провести генотипирование изолятов Candida spp., выделенных из гемокультуры.

6. Оценить клинические факторы, оказывающие влияние на результаты лечения больных кандидемией, вызванной Candida spp. в составе биопленок.

Научная новизна исследования

Проведено первое в России многоцентровое исследование по изучению этиологической структуры и чувствительности к противогрибковым препаратам возбудителей инвазивного кандидоза у больных опухолями системы крови и у больных без опухолей системы крови. Доказано, что основными видами, вызывающими инвазивный кандидоз у больных опухолями системы крови, являются C. albicans (31%), C. parapsilosis (22,5%), C. krusei (12,2%), C. tropicalis (9,4%) и C. guilliermondii (8%), а у больных без опухолей системы крови - C. albicans (45,8%), C. parapsilosis (26,5%), C. glabrata (9,1%), C. tropicalis (6,5%) и C. krusei (5,1%).

Сравнительный анализ чувствительности Candida spp. к противогрибковым препаратам продемонстрировал наиболее высокую активность эхинокандинов (не более 5,5%

нечувствительных изолятов), в то время как к вориконазолу и флуконазолу доля нечувствительных изолятов достигала 16,6 - 24%. Определена перекрестная резистентность Candida spp. между препаратами одной группы.

Детально изучена продукция биопленок среди возбудителей инвазивного кандидоза. Доказано, что Candida spp. проявляют способность к формированию биопленок, и это наиболее выражено у таких видов как C. tropicalis (90%) и C. krusei (75%) в сравнении с C. parapsilosis (41%), C. albicans (29%) и C. glabrata (27%).

Показана активность in vitro эхинокандинов в отношении биопленок Candida spp., причем, больше анидулафунгина (100%), чем каспофунгина (80,8%). Значения МПК90 амфотерицина-В для всех биопленок Candida spp. превышали значения МПК90 планктонных форм в 16 раз (16 мкг/мл против 1 мкг/мл, соответственно). Крайне высокие значения МПК были выявлены для флуконазола у всех видов Candida в биопленках и составили более 1024 мкг/мл.

Определено, что у C. albicans частота детекции генов вирулентности EFG1 и HWP1, регулирующих образование биопленок, статистически значимо выше в составе биопленок в сравнении с изолятами без продукции биоплёнок (78% против 58%, р = 0,01 и 69% против 49%, р = 0,02, соответственно).

RAPD-генотипирование продемонстрировало генетическое разнообразие возбудителей инвазивного кандидоза, выделенных из гемокультуры. Только 3,3% изолятов Candida spp. имели полное совпадение RAPD-спектров продуктов амплификации, причем эти изоляты статистически значимо чаще детектировали у больных без опухолей системы крови в сравнении с больными опухолями системы крови (5% против 1,2%, р = 0,048).

Выявлено, что общая выживаемость в течение 30 дней больных кандидемией, вызванной Candida spp. в составе биоплёнок, ниже, чем без продукции биоплёнок, и составляет 49,5% против 62,3% (р > 0,05).

Доказано, что частота излечения кандидемии, вызванной Candida spp. в составе биопленок, значимо выше при назначении эхинокандина в первой линии терапии (81% против 28%, р = 0,002) и удалении центрального венозного катетера (62% против 0%, р = 0,01).

Научно-практическая ценность работы

Проведённое исследование продемонстрировало широкое видовое разнообразие возбудителей инвазивного кандидоза и необходимость проведения видовой идентификации во всех случаях выделения Candida spp. из стерильных образцов.

Отмечена разная активность противогрибковых препаратов в зависимости от вида Candida. Показано, что наибольшая доля нечувствительных изолятов была выявлена к флуконазолу у изолятов C. parapsilosis (18,2%), к вориконазолу - у C. krusei (17,5%) и

C. parapsilosis (13,2%), к каспофунгину и анидулафунгину - у C. guilliermondii (40% и 25%, соответственно) и C. krusei (22,5% и 10%, соответственно). Резистентными к амфотерицину - В были только 3 изолята (2 C. krusei и 1 C. tropicalis).

Представлены особенности клинического течения кандидемии, вызванной Candida spp. в составе биопленок у больных опухолями системы крови, к которым относятся персистенция Candida spp. в крови (44%), детекция Candida non-albicans из гемокультуры (85%) и развитие септического шока (44%).

Положения, выносимые на защиту

1. Возбудители инвазивного кандидоза характеризуются широким видовым разнообразием и неодинаковыми параметрами чувствительности к противогрибковым препаратам. Наиболее высокая доля нечувствительных изолятов Candida spp. определена к флуконазолу и вориконазолу.

2. Способность к формированию биопленок является неодинаковой у разных видов Candida и преобладает у C. tropicalis и C. krusei. Активность против биопленок Candida spp. проявляют эхинокандины. Среди C. albicans с продукцией биопленок значимо чаще детектированы гены вирулентности EFG1 и HWP1.

3. При генотипировании возбудителей инвазивного кандидоза определено их генетическое разнообразие, но у части изолятов Candida spp. (3,3%) выявлено полное совпадение RAPD-спектров продуктов амплификации.

4. Формирование биопленок возбудителями кандидемии негативно сказывается на результатах лечения. Излечение при кандидемии, вызванной Candida spp. в составе биопленок, констатировано достоверно чаще при использовании эхинокандина в первой линии терапии и удалении центрального венозного катетера.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

О достоверности результатов работы свидетельствует использование стандартных микробиологических методов в соответствии с российскими и международными рекомендациями. Для внутреннего контроля качества использовали контрольные штаммы из Американской коллекции типовых культур (АТСС). В исследование включено достаточное количество больных и проведен значительный объем исследований, что позволило корректно осуществить статистическую обработку полученных данных.

Апробация работы состоялась 10.06.2019 г. на объединённом заседании проблемных комиссий ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России - «Клинические исследования в

гематологии (гемобластозы, депрессии кроветворения; ТКМ; миело- и лимфопролиферативные заболевания; опухоли лимфатической системы; патология красной крови; ИТП; порфирии), трансфузиологии, патологии гемостаза, хирургической гематологии, анестезиологии и интенсивной терапии» и «Фундаментальные исследования в гематологии, транспланталогии, трансфузиологии: Гемопоэз, молекулярная биология, биотехнология, иммуногематология; биохимия; биофизика» (протокол № 6).

Основные положения диссертационной работы доложены на 4-м Съезде Микологов России (г. Москва, 2017 г.), IV Конгрессе гематологов России (г. Москва, 2018 г.), научно-практическом семинаре «Инвазивные микозы, вызванные кандидами и другими дрожжеподобными грибами» (г. Москва, 2017 г., г. Ростов-на-дону, 2018 г., г. Петропавловск-камчатский, 2019 г.), Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (г. Вена, 2017 г., г. Амстердам, 2019 г.), 6-м конгрессе «Тенденции в медицинской микологии» (г. Белград, 2017 г.). По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 4 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, иллюстрирована 55 рисунками и 31 таблицей. Работа состоит из введения, обзора литературы, методов исследования и клинической характеристики больных, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 133 литературных источника: 14 отечественных (из них 5 опубликованы в зарубежной литературе) и 119 зарубежных.

ГЛАВА 1. Обзор литературы 1.1 Этиология инвазивного кандидоза у больных опухолями системы крови

Инвазивный кандидоз входит в число тяжелых инфекционных осложнений у больных опухолями системы крови [1, 4, 82]. Основным проявлением инфекционного процесса, вызванного дрожжеподобными грибами рода Candida, является кандидемия, составляя 75% в структуре инвазивного кандидоза [102]. При кандидемии может возникать гематогенная диссеминация Candida spp., при которой происходит инвазия грибами любого органа. В случае диссеминации у взрослых больных опухолями системы крови преобладает инвазия грибов в печень и/или селезенку (гепатолиенальный кандидоз). Эндофтальмит (9 - 15%) является другим проявлением инвазивного кандидоза у взрослых. У детей кандидемия нередко осложняется менингитом [24].

Несмотря на уменьшение доли инвазивного кандидоза за последнее десятилетие у больных опухолями системы крови, нельзя не отметить сохраняющуюся актуальность этих инфекций в гематологии, что связано, прежде всего, с тяжелым течением, увеличением длительности пребывания больных в стационаре, высокой летальностью и немалыми финансовыми затратами на лечение [71]. Согласно результатам многоцентрового исследования SEIFEM-2004, инвазивный кандидоз был зарегистрирован у 175 (1,5%) из 11802 больных опухолями системы крови за период с 1999 г. по 2003 г. [82]. В 2015 г. были опубликованы данные Европейской организации по изучению и лечению рака (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC), согласно которым частота кандидемии у больных опухолями системы крови составила 0,42% (у 114 из 27197) [35]. Наиболее высокая частота была выявлена у больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) и составила 0,89% (у 39 из 4403), реже - при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) - 0,64% (у 18 из 2801) и миелодиспластическом синдроме (МДС) - 0,57% (у 5 из 875). Частота кандидемии у больных опухолями системы крови, которым проводили трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, была значимо выше, чем у больных, которым она не выполнялась (1,46% против 0,42%, р <0,0001).

В России данные этиологической структуры сепсиса у больных опухолями системы крови представлены в проспективном многоцентровом исследовании, проведенном с 2003 г. по 2008 г. [57]. Среди возбудителей инфекций кровотока грибы рода Candida были выделены у 123 (7,4%) из 1654 больных. В других работах было отмечено, что у больных ОЛЛ частота регистрации инвазивного кандидоза составляет 2,3% [7], у больных ОМЛ - 7,6% [8]. В проспективном многоцентровом исследовании (2012 -2014 гг.), проведенном в 19 центрах России, частота развития инвазивного кандидоза у 808 больных опухолями системы крови составила 2,7% при ОМЛ и 3,6% при ОЛЛ [58].

Возбудителями инвазивного кандидоза являются дрожжеподобные грибы рода Candida, которые относятся к семейству Saccharomycetaceae, порядку Saccharomycetales, классу Hemiascomycetes, подотделу Saccharomycotina, отделу Ascomycota, царству Fungi, надцарству Eucariota [19, 38]. Эти грибы являются одноклеточными эукариотическими микроорганизмами размером 6-10 мкм. Многие Candida spp. диморфны, поскольку образуют псевдомицелий, кроме C. glabrata и C. inconspicua, за счет элонгации клеток при их делении, а в отдельных случаях, и истинный мицелий, размножаются почкованием. Являясь факультативными анаэробами, большинство грибов рода Candida растут при температуре 37 С [22].

В настоящее время известно более 150 видов грибов рода Candida, из которых клиническое значение для человека имеют около двадцати [38]. К основным возбудителям инвазивного кандидоза относят следующие 5 видов Candida: C. albicans, C. parapsilosis, С. krusei, C. glabrata и C. tropicalis. Реже инвазивный кандидоз вызывают C. guilliermondii, C. pelliculosa, C. lusitaniae, C. kefyr, C. inconspicua, C. lypolitica, C. dubliniensis, C. rugosa, C. utilis.

Лидирующим возбудителем инвазивного кандидоза являются C. albicans (таблица 1), однако, частота выделения этого вида грибов снижается и в настоящее время не превышает 30 -40% [2, 5, 8, 70, 88]. Так, в многоцентровом исследовании ARTEMIS (1997-2007 гг.), включающем 134715 Candida spp., выделенных из гемокультуры и других стерильных локусов от больных разного профиля из 39 стран мира, доля C. albicans составляла 62,3% в 2007 г. против 73,3% в 1997 г. [88 - 89]. В другом многоцентровом исследовании SENTRY (1997-2016 гг.), была изучена чувствительность 20788 изолятов Candida spp., полученных от больных из стран Северной Америки, Европы, Латинской Америки и Тихоокеанского региона [90]. Частота выделения C. albicans в этой работе снизилась с 57,4% (1997-2001 гг.) до 46,4% (2015-2016 гг.). Доля C. albicans в спектре возбудителей инвазивного кандидоза составляла в 90-х гг. в многоцентровых исследованиях 64% в Северной Америке и 48,9% в Канаде, но в 2011 году частота их выделения в этих странах снизилась до 38% [29, 63]. В странах Европы частота детекции C. albicans была выше, чем на американском континенте в 90-х гг., и составляла около 70%, но уже к 2011 г. снизилась до 50% [42, 65, 70, 83, 97 - 98]. Во всех вышеописанных исследованиях C. albicans оставались ведущими возбудителями инвазивного кандидоза.

Возрастает частота выделения Candida non-albicans, таких как C. parapsilosis (5 - 30%), C. tropicalis (5 - 10 %), C. glabrata (3 - 25 %) и С. krusei (3 - 10 %). По данным исследования ARTEMIS (1997-2007 гг.), частота обнаружения Candida non-albicans возросла и при сравнении 1997 г. и 2007 г. составляла для C. tropicalis 5,4% против 7,2%, для C. parapsilosis 4,8% против 6,0%, для C. glabrata 10,2% против 11,3%, для С. krusei 2,2% против 2,4%, соответственно (таблица 1) [88].

Таблица 1. Спектр возбудителей инвазивного кандидоза, представленный в многоцентровых исследованиях ARTEMIS [88] и SENTRY [90].

Название исследования, ARTEMIS SENTRY

годы 1997 2001 2005 1997 1997 2006 2009 2012 2015

Candida spp. 2000 2004 2007 2007 2001 2008 2011 2014 2016

Всего Candida spp., n 55229 112996 88647 256882 5067 2648 4197 5223 3653

C. albicans (%) 70,9 62,9 65 65,3 57,4 51,2 45,4 45,8 46,4

C. glabrata (%) 10,2 11,5 11,7 11,3 16,0 15,8 18,6 19,1 19,6

C. tropicalis (%) 5,4 7,5 8 7,2 8,3 10,6 10,1 9,2 8,3

C. parapsilosis (%) 4,8 6,9 5,6 6,0 12,3 16,8 17,8 15,3 14,4

С. krusei (%) 2,2 2,5 2,5 2,4 2,5 2,0 2,5 3,1 2,8

Спектр Candida non-albicans, вызывающих инвазивный кандидоз, также варьирует в разных регионах мира (рисунок 1) [101]. В Северной Америке и Канаде основными возбудителями инвазивного кандидоза являются C. glabrata (29%), C. parapsilosis (17%) и C. tropicalis (10%) [29, 63]; в странах латинской Америки - C. parapsilosis (26%) и C. tropicalis (17,6%) [77]. Этиологическая структура инвазивного кандидоза в Европе представлена в ряде исследований. В Финляндии, Швеции, Швейцарии, Германии, Дании и Великобритании основными возбудителями инвазивного кандидоза среди Candida non-albicans являются C. glabrata, составляя от 15% до 26% [13, 42, 65, 69, 97, 98, 124]. Структура инвазивного кандидоза в Италии и Испании более сходна с Латинской Америкой, где среди видов Candida non-albicans преобладают изоляты C. parapsilosis - до 37% [70, 83].

* Ль

Candida parapsäosis Candida glabrata Candida tropicalis Я Candida dubliniansis

Рисунок 1. Распределение основных возбудителей инвазивного кандидоза среди Candida не -albicans. Примечание: C. dubliniensis представлены на территориях с частотой детекции инвазивного кандидоза, ассоциированного с эти видом грибов, составляющей 2% и более [101].

Видовое распределение Candida зависит и от категории больных. У больных опухолями системы крови доля C. albicans в структуре инвазивного кандидоза ниже в сравнении с больными без опухолей системы крови и составляет менее 35% против 51% - 65%, соответственно [14, 123 - 124]. Согласно данным, опубликованным Европейской организацией по изучению и лечению рака, частота обнаружения C. albicans у больных опухолями системы крови с 2005 по 2009 гг. составила 22% [35]. В исследовании из Китая (2001-2010гг) было диагностировано 154 эпизода кандидемии у 2574 больных опухолями системы крови [27]. Ведущую позицию в этиологии кандидемий заняли C. tropicalis (46%), частота выделения C. albicans составила лишь 32%. В работе из Греции, при анализе 40 случаев кандидемии (2009 по 2012 гг.) у больных опухолями системы крови, на долю Candida non-albicans пришлось 87,5%, и лидирующими возбудителями были C. parapsilosis (50%) и C. tropicalis (15%), далее следовали C. albicans (12,5%) и C. glabrata (10%) [52]. В отличие от больных опухолями системы крови, у больных без опухолей системы крови в спектре возбудителей инвазивного кандидоза доля выделения C. albicans выше. Так, в многоцентровом исследовании, проведенном в Чехии, у больных без опухолей системы крови было зарегистрировано 698 случаев кандидемии, основным возбудителем которых были C. albicans (51%), далее следовали C. glabrata (15%), C. parapsilosis (9%), C. tropicalis (8%) [60]. В 2017г. были опубликованы результаты многоцентрового исследования REA-RAISIN, посвященного исследованию инвазивного кандидоза у больных без опухолей системы крови, которое было проведено во Франции [17]. В исследование было включено 246459 пациентов из 277 центров и проанализирован 851 случай кандидемии. Доля выделения C. albicans из гемокультуры составила 61,4%, далее следовали C. glabrata (14%), C. parapsilosis (8%), C. tropicalis (5,6%) и C. krusei (3,6%). В проспективном многоцентровом исследовании AmarCAND2 (2018г.), были получены схожие результаты [53]. При анализе 349 случаев инвазивного кандидоза было показано, что лидирующие возбудители были представлены изолятами C. albicans (65,4%), на втором месте были C. glabrata (15%). Доля других видов Candida spp. в спектре возбудителей инвазивного кандидоза не превышала 20%, из них 4,6% C. parapsilosis, 4,6% C. tropicalis, 2,5% C. krusei и 8% составили более редкие виды Candida.

Спектр возбудителей инвазивного кандидоза также варьирует у больных в зависимости от возраста. В проспективном многоцентровом исследовании из Испании, включающем 729 больных кандидемией, основными возбудителями у детей до 1 года были C. parapsilosis, и частота их выделения была достоверно выше в сравнении со взрослыми (18,9% против 9,9%, р <0,001) [100]. Также было выявлено, что у больных старше 65 лет в сравнении с больными, имевшими возраст менее 65 лет, кандидемию вызывали чаще C. glabrata и составили 62,9% против 43,4% (р <0,001). В другой работе были получены сопоставимые результаты [23]. При

анализе 394 случаев кандидемии, зарегистрированной в течение 16 лет у больных многопрофильного стационара, включающего больных опухолями системы крови, было выявлено, что C. parapsilosis чаще вызывали инфекции у больных от 1 года до 17 лет (46,7%), а основными возбудителями кандидемии в возрасте от 41 года до 80 лет были C. albicans (55,9%) и C. glabrata (43,6%).

В России проведено несколько исследований по этиологии инвазивного кандидоза. В многоцентровом исследовании ARTEMIS DISK (2003 г.) изучали 1223 изолята Candida spp., выделенных в основном из нестерильных локусов (со слизистой оболочки половых органов, верхних отделов дыхательных путей, образцов нижних отделов желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей). Доминирующими видами были C. albicans (73,7%), далее следовали C. glabrata (5,2%), C. parapsilosis (3%) и С. krusei (2,8%) [2]. Позднее в 26 стационарах 15 городов России было проведено исследование «КРИТ» («Кандидоз в отделениях реанимации и интенсивной терапии»), включавшее 211 больных инвазивным кандидозом. Доля C. albicans среди возбудителей инвазивного кандидоза составила 48%, далее следовали C. parapsilosis - 17% и C. glabrata - 14% [59].

Этиология инвазивного кандидоза претерпевает изменения, которые включают не только увеличение доли Candida non-albicans, но и появление новых видов. Так, в 2009 г. был выделен новый вид С. auris [108]. Этот изолят был получен из наружного слухового прохода больного, проживавшего в Китае. За последние 5 лет этот патоген распространился повсеместно, и есть сообщения о выделении С. auris в Азии, на юге Африки, Латинской Америки, США, Канаде, Франции, Индии, Панаме, Пакистане, Великобритании, Германии и совсем недавно в Испании и Израиле, в Норвегии, Австрии, Бельгии, Малайзии, Нидерландах, Объединённых Арабских Эмиратах и Российской Федерации [129]. В Российской Федерации С. auris впервые были выделены из гемокультуры в 2017г. от больного с острым инсультом, находившегося в отделении реанимации в г. Москве [132].

Таким образом, этиология инвазивного кандидоза за последнее десятилетие претерпела изменения и является неоднородной в разных странах и у разных категорий больных. Частота инвазивного кандидоза у больных опухолями системы крови составляет от 0,42% до 3,5% по данным разных авторов. Основным возбудителем инвазивного кандидоза по - прежнему являются C. albicans, однако, частота их детекции снижается, возрастает доля выделения Candida non-albicans, таких как C. parapsilosis (5 - 30%), C. tropicalis (5 - 10 %), C. glabrata (3 - 25 %) и С. krusei (3 - 10 %).

1.2 Чувствительность возбудителей инвазивного кандидоза к противогрибковым препаратам

Для грибов рода Candida, как и для многих бактерий, характерно наличие природной и приобретенной резистентности к противогрибковым препаратам. Особенно это проявляется у азолов. В группу азолов, используемых для лечения инвазивного кандидоза и зарегистрированных в России, входят итраконазол, флуконазол, вориконазол и позаконазол. Так, C. krusei проявляют природную резистентность к флуконазолу, а C. glabrata - природную сниженную чувствительность к вориконазолу. За последние годы описаны более редкие изоляты, проявляющие сниженную природную чувствительность к азолам, включая C. cifferrii, C. guillermondii, C. inconspicua, C. humicula, C. lambica, C. lipolytica, C. norvegensis, C. palmioleophila, C. rugosa и C. valida. Сниженную природную чувствительность к эхинокандинам проявляют изоляты C. parapsilosis, C. fermentati и C. guilliermondii, к амфотерицину-В - C. lusitaniae [12].

Первые сообщения о приобретенной резистентности возбудителей инвазивного кандидоза к флуконазолу появились в 90-х гг. В 1996 г. Kelly и соав. описали 2 изолята C. albicans, резистентные к флуконазолу, выделенные от больного с синдромом приобретенного иммунодефицита и инвазивным кандидозом, а в 1997г. было представлено сообщение об обнаружении флуконазол-резистентных C. albicans у больных острыми лейкозами, причем в этом случае резистентность была и к амфотерицину-В [76].

Постепенно число сообщений о приобретенной резистентности к азолам стало увеличиваться, возрастая с каждым годом, особенно среди видов Candida non-albicans. Так, в крупном международном исследовании ARTEMIS DISK (1997 - 2007 гг.), анализирующем чувствительность к азолам 256 882 изолятов Candida spp., выделенных от больных разных групп из 142 центров Северной и Латинской Америки, Европы, Азиатско-Тихоокеанского региона и Африки, доля нечувствительных к флуконазолу изолятов составила 9,8%, к вориконазолу - 5%. Увеличение резистентности за 7-летний период (2001-2007 гг.) было отмечено среди C. glabrata (с 14,3% до 22,8%), C. guilliermondii (с 6,3% до 26,1%), C. rugosa (с 14,3% до 66,0%) и C. famata (с 9,8% до 47,4%) [88]. В другом многоцентровом исследовании, проведенном в 5 центрах Италии и Испании, при анализе 348 Candida spp., выделенных с 2008 по 2010 гг. из гемокультуры от больных разных категорий, было получено 43 (12,4%) флуконазол-резистентных изолятов, и в их число вошли C. glabrata (n = 27), C. tropicalis (n = 3), C. albicans (n = 2) и другие виды Candida (n = 11). Нечувствительными к вориконазолу были 4 (1,3%) Candida spp., из них C. tropicalis (n = 2) и C. albicans (n = 2) [18].

В многоцентровом исследовании FUNGEMYCA, проведенном в 44 центрах Испании (2009-2010 гг.) и включающем 1348 Candida spp. из гемокультуры, доля нечувствительных к флуконазолу изолятов составила 1,8% (n = 25), включая такие виды как C. glabrata (n = 10), C. albicans (n = 9), C. tropicalis (n = 6) [83]. К вориконазолу были нечувствительными 18 (1,3%) изолятов, таких как C. albicans (n = 10), C. tropicalis (n = 6), C. glabrata (n = 2). В этом исследовании все изоляты C. parapsilosis были чувствительны к флуконазолу и вориконазолу.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мальчикова Анна Олеговна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Веселов А. В. Инвазивный кандидоз: современные аспекты эпидемиологии, диагностики, терапии и профилактики у различных категорий пациентов / Веселов А. В., Козлов Р. //Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2016. - Т. 18. - №. 2. - С. 387.

2. Веселов А. В. Эпидемиология возбудителей кандидозов и их чувствительность к азолам: результаты исследования ARTEMIS Disk в России / Веселов А.В., Мултых И.Г., Клясова Г.А., Агапова Е.Д., Кречикова О.И., Климко Н.Н., Дмитриева Н.В., Ильина В.Н., Розанова С.М., Козлов С.Н. //Клин. микробиол. антимикроб. химиотерапия. - 2005. - Т. 7. - №. 1. - С. 68-76.

3. Елинов Н. П. Рациональная научно-практическая терминология патогенных и условно-патогенных грибов и вызываемых ими заболеваний: учебное пособие, выпуск III /Елинов Н. П., Васильева Н. В., Рауш Е. Р., Доршакова Е.В. - Санкт-Петерург: ООО «МГК», 2014. - 72 с.

4. Клясова Г.А. Инфекции при гемобластозах и депрессиях кроветворения: клиника, диагностика и лечение: автореф. дис. док. мед. наук: Клясова Галина Александровна -Москва, 2009. - 47 с.

5. Клясова Г. А. Факторы, влияющие на излечение у больных гемобластозами и кандидемией / Клясова Г.А., Блохина Е.В., Грачева А.Н., Кравченко С.К., Паровичникова Е.Н., Охмат В.А., Коробова А.Г., Галстян Г.М., Куликов С.М. // Терапевтический архив (архив до 2018 г.). -2015. - Т. 87. - №. 7. - С. 77-87.

6. Леонов В. В. ИОНЫ ЖЕЛЕЗА И ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ CANDIDA ALBICANS / Леонов В.В., Курлович Н.А., Соколова Т.Н., Тимохина Т.Х., Фатеева Н.М. //Проблемы медицинской микологии. - 2013. - Т. 15. - №. 4. - С. 70-73.

7. Охмат В. А. Инфекционные осложнения у взрослых больных острыми лимфобластными лейкозами на разных этапах химиотерапии по протоколу ОЛЛ-2009 / Охмат В.А., Клясова Г.А., Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Грибанова Е.О., Мальчикова А.О., Коробова А.Г., ФроловаИ.Н., Савченко В.Г. //Онкогематология. - 2017. - №. 3.

8. Охмат В. А. Спектр и этиология инфекционных осложнений у больных острыми миелоидными лейкозами на этапах индукции и консолидации ремиссии / Охмат В.А., Клясова Г.А., Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Грибанова Е.О., Мальчикова А.О., Коробова А.Г., Фролова И.Н., Савченко В.Г. //Гематология и трансфузиология. - 2017. - Т. 62. - №. 1.

9. Рауш Е. Р. Определение чувствительности возбудителей инвазивного кандидоза к флуконазолу и вориконазолу по международным стандартам / Рауш Е. Р., Выборнова И. В., Шагдилеева Е. В., Васильева Н.В., Богомолова Т. С., Хостелиди С. Н., Климко Н. Н. // Проблемы медицинской микологии. - 2013. - Т. 15. - №. 1. - С. 60-63.

10. Anaissie E. J. Clinical Mycology E-Book. / Anaissie E., McGinnis M. and Pfaller M. - Elsevier Health Sciences, 2009.

11. Araujo D. Portrait of Candida species biofilm regulatory network genes / Araujo D., Henriques M., Silva S. //Trends in microbiology. - 2017. - T. 25. - №. 1. - C. 62-75.

12. Arendrup M. C. Epidemiology of invasive candidiasis / Arendrup M. C. //Current opinion in critical care. - 2010. - T. 16. - №. 5. - C. 445-452.

13. Arendrup M. C. National surveillance of fungemia in Denmark (2004 to 2009) / Arendrup M. C., Bruun B., Christensen J. J., Fuursted K., Johansen H. K., , Kjaeldgaard P., Knudsen J.

D.,, Kristensen L., M0ller J., Nielsen L., Rosenvinge F. S., R0der B., Sch0nheyder H. C., Thomsen M. K., Truberg K. // Journal of clinical microbiology. - 2011. - T. 49. - №. 1. - C. 325-334.

14. Arendrup M. C. Diagnostic issues, clinical characteristics, and outcomes for patients with fungemia / Arendrup M., Sulim S., Holm A., Nielsen L.,4 Dam Nielsen S.,5Dahl Knudsen J.,5 Drenck N.

E., Christensen J. J., Krogh Johansen H. //Journal of clinical microbiology. - 2011. - T. 49. - №. 9. - C. 3300-3308.

15. Astvad K. M. T. Update from a 12-year nationwide fungemia surveillance: increasing intrinsic and acquired resistance causes concern / Astvad K. M. T., Johansen H. K., R0der B. L., Rosenvinge F. S., Knudsen J. D., Lemming L., Sch0nheyder H. C., Hare R. K., Kristensen L., Nielsen L., Gertsen J. B., Dzajic E., Pedersen M., 0stergard C., Olesen B., S0ndergaard T. S., Arendrup MC. // Journal of clinical microbiology. - 2018. - T. 56. - №. 4. - C. e01564-17.

16. Bachmann S. P. Antifungal combinations against Candida albicans biofilms in vitro / Bachmann S.P., Ramage G., VandeWalle K., Patterson T.F., Wickes B.L. and Lopez-Ribot J.L. //Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2003. - T. 47. - №. 11. - C. 3657-3659.

17. Baldesi O. ICU-acquired candidaemia in France: Epidemiology and temporal trends, 2004-2013-A study from the REA-RAISIN network / Baldesi O., Bailly S., Ruckly S., Lepape A., L'Heriteau

F., Aupee M., Boussat S., Bervas C., Machut A., Berger-Carbonne A., Savey A., Timsit J. F. and REA-RAISIN network. //Journal of Infection. - 2017. - T. 75. - №. 1. - C. 59-67.

18. Bassetti M. Epidemiology, species distribution, antifungal susceptibility, and outcome of candidemia across five sites in Italy and Spain / Bassetti M., Taramasso L., Nicco E., Molinari M. P., Mussap M., and Viscoli C. //Journal of clinical microbiology. - 2013. - T. 51. - №. 12. - C. 4167-4172.

19. Berkhout C. M. De Schimmelgeslachten Monilia, Oidium, Oospora en Torula. - Edauw en Johannissen, 1923.

20. Borst A. Rapid acquisition of stable azole resistance by Candida glabrata isolates obtained before the clinical introduction of fluconazole / Borst A., Raimer M. T., Warnock D. W., Morrison C. J., and Arthington-Skaggs B. A. //Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2005. - T. 49. - №. 2. -C.783-787.

21. Butler G. Evolution of pathogenicity and sexual reproduction in eight Candida genomes / Butler G, Rasmussen MD, Lin MF, Santos MA, Sakthikumar S, Munro CA, Rheinbay E, Grabherr M, Forche A, Reedy JL, Agrafioti I, Arnaud MB, Bates S, Brown AJ, Brunke S, Costanzo MC, Fitzpatrick DA, de Groot PW, Harris D, Hoyer LL, Hube B, Klis FM, Kodira C, Lennard N, Logue ME, Martin R, Neiman AM, Nikolaou E, Quail MA, Quinn J, Santos MC, Schmitzberger FF, Sherlock G, Shah P, Silverstein KA, Skrzypek MS, Soll D, Staggs R, Stansfield I, Stumpf MP, Sudbery PE, Srikantha T, Zeng Q, Berman J, Berriman M, Heitman J, Gow NA, Lorenz MC, Birren BW, Kellis M, Cuomo CA. // Nature. - 2009. - T. 459. - №. 7247. - C. 657.

22. Calderone R. A. Candida and candidiasis / Calderone R. A. - American Society for Microbiology Press, 2011.

23. Caggiano G. Candida bloodstream infections in Italy: changing epidemiology during 16 years of surveillance / Caggiano G., Coretti C., Bartolomeo N., Lovero G., De Giglio O., Montagna M. T. // BioMed research international. - 2015. - T. 2015.

24. Chakrabarti A. Incidence, characteristics and outcome of ICU-acquired candidemia in India / Chakrabarti A, Sood P, Rudramurthy SM, Chen S, Kaur H, Capoor M, Chhina D, Rao R, Eshwara VK, Xess I, Kindo AJ, Umabala P, Savio J, Patel A, Ray U, Mohan S, Iyer R, Chander J, Arora A, Sardana R, Roy I, Appalaraju B, Sharma A, Shetty A, Khanna N, Marak R, Biswas S, Das S, Harish BN, Joshi S, Mendiratta D //Intensive care medicine. - 2015. - T. 41. - №. 2. - C. 285295.

25. Chandra J. Antifungal resistance of Сandida biofilms formed on denture acrylic in vitro / Chandra J., Mukherjee P. K., Leidich S. D., Faddoul F. F., Hoyer L. L., Douglas L. J., Ghannoum M. A. //Journal of dental research. - 2001. - T. 80. - №. 3. - C. 903-908.

26. Chandra J. Biofilm formation by the fungal pathogen Candida albicans: development, architecture, and drug resistance / Chandra J., Kuhn D.M., Mukherjee P.K., Hoyer L.L., McCormick T. and Ghannoum, M.A. //Journal of bacteriology. - 2001. - T. 183. - №. 18. - C. 5385-5394.

27. Chen C. Y. Clinical characteristics of candidaemia in adults with haematological malignancy, and antimicrobial susceptibilities of the isolates at a medical centre in Taiwan, 2001-2010 / Chen C.Y., Huang S. Y., Tsay W., Yao M., Tang J. L., Ko B. S., Chou W. C., Tien H. F., Hsueh P. R. // International journal of antimicrobial agents. - 2012. - T. 40. - №. 6. - C. 533-538.

28. Clark T. A. Epidemiologic and molecular characterization of an outbreak of Candida parapsilosis bloodstream infections in a community hospital / Clark T.A., Slavinski S.A., Morgan J., Lott T., Rthington-Skaggs B.A., Brandt M.E., Webb R.M., Currier M., Flowers R.H., Fridkin S.K., Hajjeh R.A. // Journal of clinical microbiology. - 2004. - T. 42. - №. 10. - C. 4468-4472.

29. Cleveland A. A. Changes in incidence and antifungal drug resistance in candidemia: results from population-based laboratory surveillance in Atlanta and Baltimore, 2008-2011 / Cleveland A. A.,

Farley M. M., Harrison L. H., Stein B., Hollick R., Lockhart S. R., Magill S. S., Derado G., Park B. J., Chiller T. M. //Clinical infectious diseases. - 2012. - T. 55. - №. 10. - C. 1352-1361.

30. Clinical Laboratory Standard Institute. Referens metod for Broth Dilution Antifungal Susceptibiliti Testing of Yeasts: therd edition.CLSI document 3rd Informational Supplement M27-S4. - 2012. -CLSI/ Waine. PAUSA.

31. Clinical Laboratory Standard Institute. Referens metod for Broth Dilution Antifungal Susceptibiliti Testing of Yeasts: therd edition.CLSI document 3rd Informational Supplement M27-S3. - 2008. -CLSI/ Waine. PAUSA.

32. Clinical Laboratory Standard Institute. Referens metod for Broth Dilution Antifungal Susceptibiliti Testing of Yeasts: third edition CLSI document M27-A3. - 2008. - CLSI/ Waine. PA.USA.

33. Colombo A. L. Epidemiology of candidemia in Brazil: a nationwide sentinel surveillance of candidemia in eleven medical centers / Colombo A. L., Nucci M., Park B.J., Nouér S. A., Arthington-Skaggs B., da Matta D. A., Warnock D., Morgan J. and Brazilian Network Candidemia Study // Journal of clinical microbiology. - 2006. - T. 44. - №. 8. - C. 2816-2823.

34. Córdoba S. Species distribution and susceptibility profile of yeasts isolated from blood cultures: results of a multicenter active laboratory-based surveillance study in Argentina / Córdoba S., Vivot W., Bosco-Borgeat M. E. Taverna C., Szusz W., Murisengo O., Isla G., Davel G. and Red Nacional De Laboratorios De Micologia // Revista Argentina de Microbiologi. - 2011. - T. 43. - № 3. -C.176-185

35. Cornely O. A. Epidemiology and outcome of fungemia in a cancer Cohort of the Infectious Diseases Group (IDG) of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC 65031) / Cornely O. A., Gachot B., Akan H., Bassetti M., Uzun O., Kibbler C., Marchetti O., de Burghgraeve P., Ramadan S., Pylkkanen L., Ameye L., Paesmans M., Donnelly J. P. and EORTC Infectious Diseases Group. // Clinical Infectious Diseases. - 2015. - T. 61. - №. 3. - C. 324-331.

36. Cuéllar-Cruz M. Invasive candidiasis: epidemiology, diagnosis and treatment / Cuéllar-Cruz M., Quindós G. // Clinical Infectious Diseases. - 2013. - T. 2. - № 1. - C. 1041-58.

37. Cuéllar-Cruz M. Candida species: new insights into biofilm formation / Cuéllar-Cruz M., López-Romero E., Villagómez-Castro J. C., Ruiz-Baca E. // Future microbiology. - 2012. - T. 7. - №. 6. -C.755-771.

38. De Hoog G.S. Atlas of clinical fungi /De Hoog G.S., Guarro J., Gené J., Ahmed S., Al-Hatmi A.M.S., Figueras M.J. and Vitale R.G. //Utrecht, Reus: Centraalbureau vor Schimmel Cultures, Universitat Rovira i Virgili. - 2000.

39. Delfino D. Potential association of specific Candida parapsilosis genotypes, bloodstream infections and colonization of health workers' hands / Delfino D., Scordino F., Pernice I., Passo C. Lo, Galbo

R., David A., Barberi I., Criseo G., Cascio A. and Romeo O. // Clinical Microbiology and Infection.

- 2014. - T. 20. - №. 11. - C. O946-O951.

40. da Silva Ruiz L. Outbreak of fungemia caused by Candidaparapsilosis in a neonatal intensive care unit: molecular investigation through microsatellite analysis / De Silva L., Montelli A. C., Sugizaki M. de F., Gonc E., Da Silvaa A., De Batistaa G. C. M., Moreiraa D., Paulaa C. R. // Revista iberoamericana de micologia. - 2013. - T. 30. - №. 2. - C. 112-115.

41. Donlan R. M.W. Biofilms: survival mechanisms of clinically relevant microorganisms / Donlan R. M., Costerton J. //Clinical microbiology reviews. - 2002. - T. 15. - №. 2. - C. 167-193.

42. Ericsson J. Candidaemia in Sweden: a nationwide prospective observational survey / Ericsson J., Chryssanthou E., Klingspor L., Johansson A. G., Ljungman P., Svensson E., Sjolin J. // Clinical Microbiology and Infection. - 2013. - T. 19. - №. 4. - C. E218-E221.

43. Escribano P. Endemic genotypes of Candida albicans causing fungemia are frequent in the hospital / Escribano P., Rodríguez-Créixems M., Sánchez-Carrillo C., Muñoz P., Bouza E. and Guinea J. // Journal of clinical microbiology. - 2013. - T. 51. - №. 7. - C. 2118-2123.

44. Filler S. G. Candida-host cell receptor-ligand interactions / Filler S. G. //Current opinion in microbiology. - 2006. - T. 9. - №. 4. - C. 333-339.

45. Hall-Stoodley L. Evolving concepts in biofilm infections / Hall-Stoodley L., Stoodley P. //Cellular microbiology. - 2009. - T. 11. - №. 7. - C. 1034-1043.

46. Hunter P. R. Numerical index of the discriminatory ability of typing systems: an application of Simpson's index of diversity / Hunter P. R., Gaston M. A. //Journal of clinical microbiology. - 1988.

- T. 26. - №. 11. - C. 2465-2466.

47. Harding M. W. Can filamentous fungi form biofilms? / Harding M. W., Marques L. L., Howard R. J., Olson M. E. //Trends in microbiology. - 2009. - T. 17. - №. 11. - C. 475-480.

48. Hawser S. P. Resistance of Candida albicans biofilms to antifungal agents in vitro / Hawser S. P., Douglas L. J. //Antimicrobial agents and chemotherapy. - 1995. - T. 39. - №. 9. - C. 2128-2131.

49. Heras J. GelJ-a tool for analyzing DNA fingerprint gel images / Heras J., Domínguez C., Mata E., Pascual V., Lozano C., Torres C., and Zarazaga M. // BMC bioinformatics. - 2015. - T. 16. - №. 1. - C. 270.

50. Henriques M. Candida species adhesion to oral epithelium: factors involved and experimental methodology used / Henriques M., Azeredo J., Oliveira R. //Critical reviews in microbiology. - 2006.

- T. 32. - №. 4. - C. 217-226.

51. Hoenigl M. European Organization for the Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group (EORTC/MSG) host factors and invasive fungal infections in patients with haematological malignancies / Hoenigl M., Strenger V., Buzina W., Valentin T., Koidl C., Wolfler A., Seeber K., Valentin A., Strohmeier A.T., Zollner-Schwetz I., Raggam R.B., Urban C., Lass-Florl

C., Linkesch W., Krause R. // Journal of antimicrobial chemotherapy. - 2012. - Т. 67. - №. 8. - С. 2029-2033.

52. Gamaletsou M. N. A prospective, cohort, multicentre study of candidaemia in hospitalized adult patients with haematological malignancies / Gamaletsou M. N., Walsh T. J., Zaoutis T., Pagoni M., Kotsopoulou M., Voulgarelis M., Panayiotidis P., Vassilakopoulos T., Angelopoulou M. K., Marangos M., Spyridonidis A., Kofteridis D., Pouli A., Sotiropoulos D., Matsouka P., Argyropoulou A., Perloretzou S., Leckerman K., Manaka A., Oikonomopoulos P., Daikos G., Petrikkos G., Sipsas N. V. //Clinical Microbiology and Infection. - 2014. - Т. 20. - №. 1. - С. 050-057.

53. Gangneux J. P. Clinical impact of antifungal susceptibility, biofilm formation and mannoside expression of Candida yeasts on the outcome of invasive candidiasis in ICU: an ancillary study on the prospective AmarCAND2 cohort / Gangneux J., Cornet M., Bailly S., Fradin S., Feger C., Timsit J., Leroy O., Sendid B., Bougnoux M. // Frontiers in microbiology. - 2018. - Т. 9.

54. GenBank Home - NCBI - NIH: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank.

55. Sida H. Study of biofilm formation as a virulence marker in Candida species isolated from various clinical specimens / Sida H., Hittinahalli V., Sangeetha K. T., Vasudha C. L. // Int J Med Sci Public Health. - 2016. - Т. 5. - №. 5. - С. 842-846.

56. Inci M. Investigations of ALS1 and HWP1 genes in clinical isolates of Candida albicans / Inci, M., Atalay, M. A., Ozer B., Evirgen O., Duran N., Motor V. K., Durmaz S. // Turkish Journal of Medical Sciences. - 2013. - Т. 43. - №. 1. - С. 125-130.

57. Kliasova G. Epidemiology of Bacteremia in Hematological Patients: Results of Prospective Multicenter Study in Russia / Kliasova G., Mirinova A., Trushina E. // 49th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICCAC), San Francisco 2009, K-95.

58. Kliasova G. Russian Prospective Multicenter Observational Study of Invasive Fungal Infections (IFI) in patients with Acute Leukemia (AL) and Hematopoietic Stem Cell 125 Transplantant (HSCT) Recipients - RIFI / Kliasova G., Okhmat V., Popova M. // 54th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICCAC), Washington 2014, М-1103.

59. [Электронный ресурс]. Klimko N. Nosocomial invasive candidiasis in Saint-Petersburg, Russia / Klimko N., Vasilyeva N., Chernenkaya, T., Kutsevalova O., Vetokhina A., Mukhacheva S., Basin E., Saturnov A., Bogomolova T., Shagdileeva E., Raush E. // 25th European Congress of Clinical Microbriology and Infectious Diseases. - 2015. - Copenhagen. Режим доступа: https://www.escmid.org/escmid_publications/escmid_elibrary/material/?mid=2200 (дата обращения 22.01.2019)

60. Kocmanova I. Nosocomial candidemia in the Czech Republic in 2012-2015: results of a microbiological multicentre study / Kocmanova I., Lyskova P., Chrenkova V., Olisarova P.,Dobias

R., Janouskovcova H., Soukupova H., Mallatova N., Svobodova L., Hamal P., Skruzna M., Bartonikova N. // Epidemiologie, mikrobiologie, imunologie: casopis Spolecnosti pro epidemiologii a mikrobiologii Ceske lekarske spolecnosti JE Purkyne. - 2018. - T. 67. - №. 1. - C. 3-10.

61. Kuhn D. M. Antifungal susceptibility of Candida biofilms: unique efficacy of amphotericin B lipid formulations and echinocandins / Kuhn D.M., George T., Chandra J., Mukherjee P.K. and Ghannoun M.A. // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2002. - T. 46. - №. 6. - C. 1773-1780.

62. Li W. S. The impact of biofilm formation on the persistence of candidemia / Li W. S., Chen Y. C., Kuo S. F., Chen F. J., Lee C. H. //Frontiers in microbiology. - 2018. - T. 9. - C. 1196..

63. Macphail G. L. P. Epidemiology, treatment and outcome of candidemia: a five-year review at three Canadian hospitals / Macphail G. L., Taylor G. D., Buchanan-Chell M., Ross C., Wilson S., Kureishi A. // Mycoses. - 2002. - T. 45. - №. 5-6. - C. 141-145.

64. Malek M. Molecular characterization of Candida isolates from intensive care unit patients, Krakow, Poland / Malek M., Paluchowska P., Bogusz B., Budak A. // Revista iberoamericana de micologia.

- 2017. - T. 34. - №. 1. - C. 10-16.

65. Marchetti O. Epidemiology of candidemia in Swiss tertiary care hospitals: secular trends, 1991-2000 / Marchetti O., Bille J., Fluckiger U., Eggimann P., Ruef C., Garbino J., Calandra T., Glauser M. P., Täuber M. G., Pittet D. and Fungal Infection Network of Switzerland // Clinical Infectious Diseases. - 2004. - T. 38. - №. 3. - C. 311-320.

66. Mayer F. L. Candida albicans pathogenicity mechanisms / Mayer F. L., Wilson D., Hube B. // Virulence. - 2013. - T. 4. - №. 2. - C. 119-128.

67. Melo A. S. Biofilm production and evaluation of antifungal susceptibility amongst clinical Candida spp. isolates, including strains of the Candida parapsilosis complex / Melo A. S., Bizerra F.C., Freymuller E., Arthington-Skaggs B.A., Colombo A.L. // Medical mycology. - 2011. - T. 49. - №. 3. - C. 253-262.

68. Messer S. A. International surveillance of Candida spp. and Aspergillus spp.: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2003) / Messer S. A., Jones R. N., Fritsche T. R. // Journal of clinical microbiology. - 2006. - T. 44. - №. 5. - C. 1782-1787.

69. Meyer E. No increase in primary nosocomial candidemia in 682 German intensive care units during 2006 to 2011 / Meyer E., Geffers C., Gastmeier P., Schwab F. // Eurosurveillance. - 2013. - T. 18.

- №. 24. - C. 20505.

70. Montagna M. T. Epidemiology of invasive fungal infections in the intensive care unit: results of a multicenter Italian survey (AURORA Project) / Montagna M. T., Caggiano G., Lovero G., De Giglio O., Coretti C., Cuna T., Iatta R., Giglio M., Dalfino L., Bruno F., Puntillo F. // Infection. - 2013. -T. 41. - №. 3. - C. 645-653.

71. Morgan J. Excess mortality, hospital stay, and cost due to candidemia: a case-control study using data from population-based candidemia surveillance / Morgan J, Meltzer MI, Plikaytis BD, Sofair AN, Huie-White S, Wilcox S, Harrison LN, Seaberg EC, Hajjeh RA, Teutsch SM. // Infection Control & Hospital Epidemiology. - 2005. - T. 26. - №. 6. - C. 540-547.

72. Mukherjee P. K. Candida biofilm resistance / Mukherjee P. K., Chandra J. // Drug resistance updates.

- 2004. - T. 7. - №. 4-5. - C. 301-309.

73. Nett J. P-1, 3 glucan as a test for central venous catheter biofilm infection / Nett J., Lincoln L., Marchillo K. // The Journal of infectious diseases. - 2007. - T. 195. - №. 11. - C. 1705-1712.

74. Nobile C. J. Regulation of cell-surface genes and biofilm formation by the C. albicans transcription factor Bcr1p / Nobile C. J., Mitchell A. P., Andes D. // Current Biology. - 2005. - T. 15. - №. 12.

- C. 1150-1155.

75. Nobile C. J. A recently evolved transcriptional network controls biofilm development in Candida albicans / Nobile C.J., Fox E.P., Nett J.E. // Cell. - 2012. - T. 148. - №. 1-2. - C. 126-138.

76. Nolte F. S. Isolation and characterization of fluconazole-and amphotericin B-resistant Candida albicans from blood of two patients with leukemia / Nolte F. S., Parkinson T., Falconer D. J., Dix S., Williams J., Gilmore C., Geller R., and Wingard J. R. // Antimicrobial agents and chemotherapy.

- 1997. - T. 41. - №. 1. - C. 196-199.

77. Nucci M. Epidemiology of candidemia in Latin America: a laboratory-based survey / Nucci M., Queiroz-Telles F., Alvarado-Matute T. Tiraboschi I. N., Cortes J., Zurita J., Guzman-Blanco M., Santolaya M. E., Thompson L., Sifuentes-Osornio J., Echevarria J. I., Colombo A. L. and Latin American Invasive Mycosis Network. // PloS one. - 2013. - T. 8. - №. 3. - C. e59373.

78. Oggioni M. R. Switch from planktonic to sessile life: a major event in pneumococcal pathogenesis / Oggioni MR., Trappetti C., Kadioglu A. // Molecular microbiology. - 2006. - T. 61. - №. 5. - C. 1196-1210.

79. Paluchowska P. Molecular epidemiology of Candida albicans and Candida glabrata strains isolated from intensive care unit patients in Poland / Paluchowska, P., Tokarczyk, M., Bogusz, B., Skiba, I., & Budak, A. //Memorias do Instituto Oswaldo Cruz. - 2014. - T. 109. - №. 4. - C. 436-441.

80. Pannanusorn S. Prevalence of biofilm formation in clinical isolates of Candida species causing bloodstream infection / Pannanusorn S., Fernandez V., Romling U. // Mycoses. - 2013. - T. 56. -№. 3. - C. 264-272.

81. Pagano L. Risk stratification for invasive fungal infections in patients with hematological malignancies: SEIFEM recommendations / Pagano L., Busca A., Candoni A., Cattaneo C., Cesaro S., Fanci R., Nadali G., Potenza L., Russo D., Tumbarello M., Nosari A., Aversa F. on behalf of SEIFEM (Sorveglianza Epidemiologica Infezioni Fungine nelle Emopatie Maligne) Group. // Blood reviews. - 2017. - T. 31. - №. 2. - C. 17-29.

82. Pagano L. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study / Pagano L., Caira M., Candoni A., Offidani M., Fianchi L., Martino B., Pastore D., Picardi M., Bonini A., Chierichini A., Fanci R., Caramatti C., Invernizzi R., Mattei D., Mitra M., Melillo L., Aversa F., Van Lint M. T., Falcucci P., Valentini G.V., Girmenia C., Nosari A. M. // Haematologica. - 2006. - T. 91. - №. 8. - C. 1068-1075.

83. Pemán J. Epidemiology, species distribution and in vitro antifungal susceptibility of fungaemia in a Spanish multicentre prospective survey / Pemán J., Cantón E., Quindós G., Eraso E., Alcoba J., Guinea J., Merino P., Ruiz-Pérez-de-Pipaon M. T., Pérez-del-Molino L., Linares-Sicilia M. J., Marco F., García J., Roselló E. M., Gómez-G-de-la-Pedrosa E., Borrell N., Porras A., Yagüe G. and FUNGEMYCA Study Group // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2012. - T. 67. - №. 5. - C. 1181-1187.

84. Perlin D. S. The global problem of antifungal resistance: prevalence, mechanisms, and management / Perlin D. S., Rautemaa-Richardson R., Alastruey-Izquierdo A. // The Lancet Infectious Diseases. -2017. - T. 17. - №. 12. - C. e383-e392.

85. Pierce C. G. A simple and reproducible 96-well plate-based method for the formation of fungal biofilms and its application to antifungal susceptibility testing / Pierce, C. G., Uppuluri, P., Tristan, A. R., Wormley Jr, F. L., Mowat, E., Ramage, G., & Lopez-Ribot, J. L. // Nature protocols. - 2008. - T. 3. - №. 9. - C. 1494.

86. Pfaller M. A. In vitro susceptibility of invasive isolates of Candida spp. to anidulafungin, caspofungin, and micafungin: six years of global surveillance / Pfaller M. A., Boyken L., Hollis R. J., Kroeger J., Messer S. A., Tendolkar S., and Diekema D. J. // Journal of clinical microbiology. -2008. - T. 46. - №. 1. - C. 150-156.

87. Pfaller M. A. Epidemiology of invasive candidiasis: a persistent public health problem / Pfaller M. A., Diekema D. J. // Clinical microbiology reviews. - 2007. - T. 20. - №. 1. - C. 133-163.

88. Pfaller M. A. Results from the ARTEMIS DISK Global Antifungal Surveillance Study, 1997 to 2007: a 10.5-year analysis of susceptibilities of Candida species to fluconazole and voriconazole as determined by CLSI standardized disk diffusion / Pfaller M. A,, Diekema D. J., Gibbs D. L., Newell V. A., Ellis D., Tullio V., Rodloff A., Fu W., Ling T. A. and Global Antifungal Surveillance Group. // Journal of clinical microbiology. - 2010. - T. 48. - №. 4. - C. 1366-1377.

89. Pfaller M. A. Results from the ARTEMIS DISK Global Antifungal Surveillance Study: a 6.5-year analysis of susceptibilities of Candida and other yeast species to fluconazole and voriconazole by standardized disk diffusion testing / Pfaller M. A., Diekema D. J., Rinaldi M. G., Barnes R., Hu B., Veselov A. V., Tiraboschi N., Nagy E., Gibbs D. L. and the Global Antifungal Surveillance Group // Journal of clinical microbiology. - 2005. - T. 43. - №. 12. - C. 5848-5859.

90. [Электронный ресурс]. /Pfaller M. A. Twenty years of the SENTRY Antifungal Surveillance Program: results for Candida species from 1997-2016 / Pfaller M. A., Diekema D. J., Turnidge J. D., Castanheira M., Jones R. N. // 28th European Congress of Clinical Microbriology and Infectious Diseases. - 2018. -Madrid. Режим доступа: https://www.escmid.org/escmid_publications/escmid_elibrary/material/? mid=62789 (дата обращения 22.01.2019)

91. Pfaller M. A. Geographic variation in the susceptibilities of invasive isolates of Candida glabrata to seven systemically active antifungal agents: a global assessment from the ARTEMIS Antifungal Surveillance Program conducted in 2001 and 2002 / Pfaller M. A., Messer S. A., Boyken L., Tendolkar S., Hollis R. J., and Diekema D. J. // Journal of clinical microbiology. - 2004. - Т. 42. -№. 7. - С. 3142-3146.

92. Pfaller M. A. National epidemiology of mycoses survey: a multicenter study of strain variation and antifungal susceptibility among isolates of Candida species / Pfaller M.A., Messer S.A., Houston A., Rangel-Frausto M. S., Wiblin T., Blumberg H. M., Edwards J. E., Jarvis W., Martin M. A., Neu H. C., Saiman L., Patterson J. E., Dibb J. C., Roldan C. M., Rinaldi M. G., Wenzel R. P. // Diagnostic microbiology and infectious disease. - 1998. - Т. 31. - №. 1. - С. 289-296.

93. Pfaller M. A. Geographic variations in species distribution and echinocandin and azole antifungal resistance rates among Candida bloodstream infection isolates: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2008 to 2009) / Pfaller M. A., Moet G. J., Messer S. A., Jones R. N., Castanheira M. // Journal of clinical microbiology. - 2011. - Т. 49. - №. 1. - С. 396-399.

94. Pham C. D. Role of FKS mutations in Candida glabrata: MIC values, echinocandin resistance, and multidrug resistance / Pham C. D., Iqbal N., Bolden C. B., Kuykendall R. J., Harrison L. H., Farley M. M., Schaffner W., Beldavs Z. G., Chiller T. M., Park B. J., Cleveland A. A., Lockhart S. R. // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2014. - Т. 58. - №. 8. - С. 4690-4696.

95. Pinhati H. M. S. Outbreak of candidemia caused by fluconazole resistant Candida parapsilosis strains in an intensive care unit / Pinhati H. M., Casulari L. A., Souza A. C., Siqueira R. A., Damasceno C. M., Colombo A. L. // BMC infectious diseases. - 2016. - Т. 16. - №. 1. - С. 433.

96. Pinto P. M. Genetic variability analysis among clinical Candida spp. isolates using random amplified polymorphic DNA / Pinto, P. M., Resende, M. A., Koga-Ito, C. Y., Tendler, M. // Memorias do Instituto Oswaldo Cruz. - 2004. - Т. 99. - №. 2. - С. 147-152.

97. Poikonen E. Secular trend in candidemia and the use of fluconazole in Finland, 2004-2007 / Poikonen E., Lyytikainen O., Anttila V. J, Koivula I., Lumio J., Kotilainen P., Syrjala H., Ruutu P. // BMC infectious diseases. - 2010. - Т. 10. - №. 1. - С. 312.

98. Poikonen E. Candidemia in Finland, 1995-1999 / Poikonen E., Lyytikainen O., Anttila V. J., Ruutu P. // Emerging infectious diseases. - 2003. - Т. 9. - №. 8. - С. 985.

99. Pongrácz J. In vitro biofilm production of Candida bloodstream isolates: any association with clinical characteristics? / Pongra J., Kalma'n B., Emese J., Miklo's I., Katalin K. // Journal of medical microbiology. - 2016. - T. 65. - №. 4. - C. 272-277.

100. Puig-Asensio M. Epidemiology and predictive factors for early and late mortality in Candida bloodstream infections: a population-based surveillance in Spain / Puig-Asensio M., Padilla B., Garnacho-Montero J., Zaragoza O., Aguado J. M., Zaragoza R., Montejo M., Muñoz P., Ruiz-Camps I., Cuenca-Estrella M., Almirante B. and CANDIPOP Project, GEIH-GEMICOMED (SEIMC), REIPI. // Clinical Microbiology and Infection. - 2014. - T. 20. - №. 4. - C. O245-O254.

101. Quindós G. Epidemiology of candidaemia and invasive candidiasis. A changing face / Quindós G. // Revista iberoamericana de micologia. - 2014. - T. 31. - №. 1. - C. 42-48.

102. Rajendran R. Biofilm formation is a risk factor for mortality in patients with Candida albicans bloodstream infection—Scotland, 2012-2013 / Rajendran R., Sherry L. , Nile C. J., Sherriff A1, Johnson E. M., Hanson M. F., Williams C., Munro C. A., Jones B. J., Ramage G. // Clinical Microbiology and Infection. - 2016. - T. 22. - №. 1. - C. 87-93.

103. Ramage G. Standardized method for in vitro antifungal susceptibility testing of Candida albicans biofilms / Ramage G., Walle K. V., Wickes B. L. and López-Ribot J. L. //Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2001. - T. 45. - №. 9. - C. 2475-2479.

104. Ramage G. Biofilms of Candida albicans and their associated resistance to antifungal agents / Ramage G., Wickes B. L., Lopez-Ribot J. L. // American clinical laboratory. - 2001. - T. 20. - №. 7. - C. 42.

105. Rocha B. A. Identification and differentiation of Candida species from pediatric patients by random amplified polymorphic DNA / Rocha, B. A., Del Negro, G. M. B., Yamamoto, L., Souza, M. V. B. D., Precioso, A. R., & Okay, T. S. // Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. - 2008. - T. 41. - №. 1. - C. 1-5.

106. Roudbary M. Relation of ALS 1 and ALS3 genes and fluconazole resistance in Candida albicans isolated from vaginal candidiasis / Roudbary, M., Roudbarmohammadi, S., Bakhshi, B., & Farhadi, Z. // Inter J Mol Clin Microbiol. - 2012. - T. 2. - C. 170-4.

107. Sahni N. Genes selectively up-regulated by pheromone in white cells are involved in biofilm formation in Candida albicans / Sahni, N., Yi, S., Daniels, K. J., Srikantha, T., Pujol, C., & Soll, D. R. // PLoS pathogens. - 2009. - T. 5. - №. 10. - C. e1000601.

108. Satoh K. Candida auris sp. nov., a novel ascomycetous yeast isolated from the external ear canal of an inpatient in a Japanese hospital / Satoh K., Makimura K., Hasumi Y., Nishiyama Y., Uchida K., Yamaguchi H. // Microbiology and immunology. - 2009. - T. 53. - №. 1. - C. 41-44.

109. Seneviratne C. J. Biofilm lifestyle of Candida: a mini review / Seneviratne C. J., Jin L., Samaranayake L. P. // Oral diseases. - 2008. - T. 14. - №. 7. - C. 582-590.

110. Sherry L. Biofilms formed by Candida albicans bloodstream isolates display phenotypic and transcriptional heterogeneity that are associated with resistance and pathogenicity / Sherry, L., Rajendran, R., Lappin, D. F., Borghi, E., Perdoni, F., Falleni, M., Nile, C. J // BMC microbiology. -2014. - T. 14. - №. 1. - C. 182.

111. Mohamed S. A. A. Biofilm formation and antifungal susceptibility of Candida isolates from various clinical specimens / Mohamed S. A. A., Al-Ahmadey Z. Z. // Microbiology Research Journal International. - 2013. - C. 590-601.

112. Shin J. H. Biofilm production by isolates of Candida species recovered from nonneutropenic patients: comparison of bloodstream isolates with isolates from other sources / Shin J. H., Seung Jung Kee S. J., Shin M. G., Kim S. H., Shin D. H., Lee S. K., Suh S. P., and Ryang D. W. // Journal of Clinical Microbiology. - 2002. - T. 40. - №. 4. - C. 1244-1248.

113. Sidoruk K.V. Universal method for isolating high molecular weight DNA from microorganisms, based on the pre-treatment of biomass with solution of ammonium acetate in Aktual'nye voprosy genetiki, radiobiologii i radioekologii (Current Challenges in Genetics, Radiobiology, and Radioecology) (Proc. 2nd Readings in Memoriam of V.I. Korogodin and V.A. Shevchenko) / Sidoruk, K.V., Levitin, E.I., and Piksasova, O.V. // Dubna. - 2008. - P. 100.

114. Silva S. Biofilms of non-Candida albicans Candida species: quantification, structure and matrix composition / Silva S., Henriques M., Martins A., Oliveira R., Williams D., Azeredo J. // Sabouraudia. - 2009. - T. 47. - №. 7. - C. 681-689.

115. Silva S. Adherence and biofilm formation of non-Candida albicans Candida species / Silva S., Negri M., Henriques M., Oliveira R., Williams D. W., Azeredo J. // Trends in microbiology. - 2011. - T. 19. - №. 5. - C. 241-247.

116. Silva S. Candida glabrata, Candidaparapsilosis and Candida tropicalis: biology, epidemiology, pathogenicity and antifungal resistance / Silva S., Negri M., Henriques M., Oliveira R., Williams D. W., Azeredo J // FEMS microbiology reviews. - 2012. - T. 36. - №. 2. - C. 288-305.

117. Silva S. Candida species biofilms' antifungal resistance / Silva S., Rodrigues C. F., Araújo D., Rodrigues M. E., Henriques M. // Journal of Fungi. - 2017. - T. 3. - №. 1. - C. 8.

118. Steinbach W. J. International Pediatric Fungal Network: Changing the World for Pediatric Invasive Fungal Infections / Steinbach WJ, Roilides E, Berman D. // Current Fungal Infection Reports. - 2012. - T. 6. - №. 2. - C. 138-139.

119. Taff H. T. A Candida biofilm-induced pathway for matrix glucan delivery: implications for drug resistance / Taff H.T., Nett J. E., Zarnowski R. // PLoS pathogens. - 2012. - T. 8. - №. 8. - C. e1002848.

120. Tascini C. The role of biofilm forming on mortality in patients with candidemia: a study derived from real world data / Tascini, C., Sozio, E., Corte, L., Sbrana, F., Scarparo, C., Ripoli, A., Bassetti, M. // Infectious Diseases. - 2018. - T. 50. - №. 3. - C. 214-219.

121. Thanos M. Rapid identification of Candida species by DNA fingerprinting with PCR / Thanos, M., Schonian, G., Meyer, W., Schweynoch, C., Graser, Y., Mitchell, T. G., Tietz, H. J. // Journal of clinical microbiology. - 1996. - T. 34. - №. 3. - C. 615-621.

122. Tobudic S. Biofilm formation of Candida spp. isolates from patients at a cardiothoracic intensive care unit / Tobudic S., Kratzer C., Lassnigg A. Willinger B., Graninger W., Presterl E. // The International journal of artificial organs. - 2011. - T. 34. - №. 9. - C. 818-823.

123. Tortorano A. M. Candidaemia in Europe: epidemiology and resistance / Tortorano A. M., Kibbler C., Peman J., Bernhardt H., Klingspor L., Grillot R. // Antimicrobial Agents. - 2006. - T. 27. - № 5. - C. 359-366.

124. Tortorano A. M. Epidemiology of candidaemia in Europe: results of 28-month European Confederation of Medical Mycology (ECMM) hospital-based surveillance study / Tortorano A.M., Peman J., Bernhardt H., Klingspor L., Kibbler C., Faure O., Biraghi E., Canton E., Zimmermann K., Seaton S., Grillot R. and ECMM Working Group on Candidaemia. // European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. - 2004. - T. 23. - №. 4. - C. 317-322.

125. Tumbarello M. Risk factors and outcomes of candidemia caused by biofilm-forming isolates in a tertiary care hospital / Tumbarello M., Fiori B., Trecarichi E.M. //PloS one. - 2012. - T. 7. - №. 3. - C.e33705.

126. Tumbarello M. Biofilm production by Candida species and inadequate antifungal therapy as predictors of mortality for patients with candidemia / Tumbarello M., Posteraro B., Trecarichi E. M., Fiori B., Rossi M., Porta R., de Gaetano Donati K., La Sorda M., Spanu T., Fadda G., Cauda R., Sanguinetti M. // Journal of clinical microbiology. - 2007. - T. 45. - №. 6. - C. 1843-1850.

127. Trick W. E. Secular trend of hospital-acquired candidemia among intensive care unit patients in the United States during 1989-1999 / Trick W.E., Fridkin S.K., Edwards J.R., Hajjeh R.A., Gaynes R.P. and National Nosocomial Infections Surveillance System Hospitals // Clinical infectious diseases. - 2002. - T. 35. - №. 5. - C. 627-630.

128. Trofa D. Candidaparapsilosis, an emerging fungal pathogen / Trofa D., Gacser A., Nosanchuk J. D. // Clinical microbiology reviews. - 2008. - T. 21. - №. 4. - C. 606-625.

129. URL: https://www.cdc. gov/fungal/ candida-auris/index .html

130. van Burik J. A. H. Aspects of fungal pathogenesis in humans / Van Burik J. A., Magee P. T. // Annual Reviews in Microbiology. - 2001. - T. 55. - №. 1. - C. 743-772.

131. van de Veerdonk F. L. Pathogenesis of invasive candidiasis / Van de Veerdonk F.L., Kullberg B. J., Netea M. G. //Current opinion in critical care. - 2010. - T. 16. - №. 5. - C. 453-459.

132. [электронный ресурс]. Vasilyeva N.V. The first Russian case of candidaemia due to Candida auris / Vasilyeva N.V, Kruglov A. N., Pchelin I.M., Ryabinin I.A., Raush E. R., Shurpitskaya O.A., Klimko N.N., Generalova O. K., Kruglyakov N.M., Taraskina A.E. // European Congress of Clinical Microbriology and Infectious Diseases. 2018. Madrid. Режим доступа: https://www.researchgate.net/publication/324602828_The_first_Russian _case_of_candidaemia_due_to_Candida_auris (дата обращения 22.01.2019)

133. Weems J. J. Candida parapsilosis fungemia associated with parenteral nutrition and contaminated blood pressure transducers / Weems J. J., Chamberland M. E., Ward J., Willy M., Padhye A. A., and Solomon S.L. // Journal of clinical microbiology. - 1987. - Т. 25. - №. 6. -С. 1029-1032.

134. Xiao M. Antifungal susceptibilities of Candida glabrata species complex, Candida krusei, Candida parapsilosis species complex and Candida tropicalis causing invasive candidiasis in China: 3 year national surveillance / Xiao M., Fan X., Chen S. C., Wang H., Sun Z. Y., Liao K., Chen S. L., Yan Y., Kang M., Hu ZD. ., Chu Y. Z., Hu T. S., Ni Y. X., Zou G. L., Kong F., Xu Y. C. // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2014. - Т. 70. - №. 3. - С. 802-810.

135. Zilberberg M. Relationship of fluconazole prophylaxis with fungal microbiology in hospitalized intra-abdominal surgery patients: a descriptive cohort study / Zilberberg, M., Yu, H. T., Chaudhari, P., Emons, M. F., Khandelwal, N., & Shorr, A. F. //Critical Care. - 2014. - Т. 18. - №. 5. - С. 590.