Кандидемии при гемобластозах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Блохина, Елена Валерьевна

• Блохина, Елена Валерьевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Блохина, Елена Валерьевна

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология и этиологическая структура кандидемии у больных опухолями системы крови

1.2. Факторы риска развития кандидемии у больных гемобластозами

1.3. Клинические проявления и диагностика кандидемии

1.4. Противогрибковая терапия. Факторы, оказывающие влияние на результаты лечения кандидемии

1.5. Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследован ия

2.1.1. Характеристика больных с кандидемией

2.1.2. Характеристика больных, имевших кандидемию в анамнезе

2.1.3. Характеристика больных, включенных в исследование мониторинга уровня антигена Candida spp. (маннан) и антител к Candida spp. (антиманнан)

2.2. Методы исследования

2.2.1. Микробиологические исследования

2.2.2. Серологические исследования уровня антигена Candida spp. (маннан) и антител к Candida spp. (антиманнан) в сыворотке крови

2.2.3. Диагностика сопутствующих инфекций

2.3. Статистические понятия и методы исследования

ГЛАВА 3. Результаты лечения кандидемии у больных гемобластозами

3.1. Общая характеристика больных

3.2. Этиология кандидемии

3.3. Факторы риска кандидемии

3.4. Клинические проявления кандидемии

3.5. Лечение кандидемии

3.6. Летальность при кандидемии

3.7. Факторы, оказывающие влияние на результаты лечения кандидемии

3.8. Сравнительная характеристика кандидемии, вызванной Candida albicans и Candida non-albicans видами

3.9. Анализ предполагаемой контаминации крови штаммами Candida guilliermondü

ГЛАВА 4. Вторичная профилактика кандидемии

ГЛАВА 5. Мониторинг уровня антигена Candida spp. (маннан) и антител к Candida spp. (антиманнан) у больных гемобластозами на фоне индукции ремиссии

5.1. Результаты первичного исследования

5.2. Результаты исследования у больных с температурой тела более 38°С

5.3. Результаты исследования у больных при назначении противогрибковых

препаратов

5.4. Результаты мониторинга антигена Candida spp. (маннан) и антител к Candida spp. (антиманнан)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

АГ - антиген AT - антитело

Алло-ТГСК-трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Ауто-ТГСК - трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж

ВКЛ - волосатоклеточный лейкоз

ГКС - глюкокортикостероиды

ГЛК - гепатолиенальный кандидоз

ДВККЛ - диффузная В-крупноклеточная лимфома

ДИ - доверительный интервал

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИА - инвазивный аспергиллез

ИК - инвазивный кандидоз

КОЕ - колониеобразующие единицы

КТ - компьютерная томография

ЛСА - лимфосаркома

МПК - минимальная подавляющая концентрация

МРТ - магнитно-резонансная томография

МТА - миелотоксический агранулоцитоз

ОВ - общая выживаемость

ОЛ - острый лейкоз

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ - острый миелоидный лейкоз

ОР - отношение рисков

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ПХТ - полихимиотерапия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РТПХ - реакция «трансплантат против хозяина»

ТКМ - трансплантация костного мозга

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХЛЛ - хронический лимфолейкоз

ХМЛ - хронический миелолейкоз

ЦВК - центральный венозный катетер

ЦНС - центральная нервная система

APACHE - Acute Physiology And Chronic Health Evaluation scoring system (шкала клинической оценки тяжести состояния пацинета)

ECIL - European Conference on Infections in Leukemia (Европейская ассоциация по инфекциям при лейкемии)

EORTC/MSG - European organization for research and treatment of cancer/Mycoses study group (Европейская организация по изучению и лечению злокачественных опухолей/Группа по изучению микозов)

IDSA - Infectious Disease Society of America (Американское общество по инфекционным болезням)

ESCMID - European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (Европейское общество клинической микробиологии и инфекционных болезней)

Микроорганизмы:

Грамположительные бактерии:

С. jeikeium — Corynebacterium jeikeium

Е. faecalis - Enierococcus faecalis

E. faecium - Enierococcus faecium

Staphylococcus CN - Staphylococcus coagulase-negative

S. aureus - Staphylococcus aureus

S. viridans - Streptococcus viridans

Грамотрицательные бактерии:

С. freundii - Citrobacter freundii

E. coli - Escherichia coli

E. cloacae - Enterobacter cloacae

K. pneumoniae - Klebsiella pneumoniae

P. aeruginosa - Pseudomonas aeruginosa

S. maltophilia - Stenotrophomonas maltophilia

Грибы:

С. albicans - Candida albicans C. famata - Candida famata C. glabrata - Candida glabrata C. guilliermondii - Candida guilliermondii C. kefyr - Candida kefyr C. krusei - Candida krusei C. lusitaniae - Candida lusitaniae C. non-albicans - Candida non-albicans C. parapsilosis - Candida parapsilosis C. pelliculosa - Candida pelliculosa C. tropicalis - Candida tropicalis Candida spp. — Candida speciales

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кандидемии при гемобластозах»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Успехи современной программной химиотерапии гемобластозов сопряжены с развитием тяжелых инфекционных осложнений, в число которых входят инвазивные микозы, причем доля их в структуре инфекций возрастает из года в год. Одним из проявлений инвазивных микозов является кандидемия, частота которой в этиологической структуре сепсиса достигает 7% у больных гемобластозами [2, 23, 48, 68, 100, 148]. В последнее время зарегистрированы изменения как со стороны возбудителей кандидемии, так и возможностей их лечения. Изменение видового состава возбудителей кандидемии заключается в сокращении доли С. albicans и увеличении Candida поп-albicans, с расширением видового разнообразия последних [16, 67, 80, 128]. Спектр возбудителей кандидемии в разных странах и медицинских центрах широко варьирует в зависимости от контингента больных и используемых подходов в назначении противогрибковых препаратов. Наблюдается возрастание процента нечувствительных к противогрибковым препаратам штаммов Candida spp. и формирование новых механизмов резистентности [14]. Возможности лечения кандидемии расширились благодаря появлению новых препаратов из группы эхинокандинов (каспофупгин, микафунпш, анидулафунгин) и азолов (вориконазол, позаконазол). В России данные об этиологии кандидемии, клиническом течении этой инфекции, результатах терапии у взрослых больных гемобластозами в эру современной программной химиотерапии недостаточно представлены.

Летальность при кандидемии сохраняется высокой и достигает 30-40%, но у одних категорий больных она не превышает 10-15%, а у других может достигать 80% и более [14, 34, 43, 51, 82, 89, 99, 133]. На показатели общей выживаемости оказывают влияние многие факторы, которые могут отличаться у разных групп больных, что требует дополнительного изучения.

В последнее время изменились возможности современного лечения опухолей системы крови, которые заключаются в интенсификации программ химиотерапии. Программное лечение опухолей системы крови, включающее специфическое цитостатическое воздействие и соблюдение временного регламента программ лечения, является основой успешной терапии в гематологии. От адекватного лечения кандидемии зависит своевременность реализации последующих курсов противоопухолевой терапии. Исследования о необходимости проведения вторичной противогрибкой профилактики у больных, имевших инвазивный кандидоз (ИК), крайне ограничены.

До настоящего времени выделение гемокультуры Candida spp. является золотым стандартом диагностики кандидемии. К недостаткам этого метода относят низкую чувствительность (50-75%) и длительный период ожидания положительной гемокультуры (от 2 до 8 дней в зависимости от вида гриба) [25, 38]. Существуют некультуральные методы

исследования в диагностике ИК, в число которых входит определение антигенов Candida spp. (маннан) и антител к Candida spp. (антиманнан) [25, 26]. Однако значение этих тестов в диагностике ИК требует дополнительных исследований у больных опухолями системы крови.

В связи с вышеизложенным представляется актуальным изучение этиологии, особенностей диагностики, включая определение антигена Candida spp. и антител к Candida spp., прогностических факторов, влияющих на результаты лечения кандидемии, а также вероятности рецидива этой инфекции при реализации современной программной терапии гемобластозов.

Цель исследования

Изучить особенности диагностики и лечения кандидемии у больных гемобластозами в условиях современной программной химиотерапии.

Задачи исследования

1. Проанализировать этиологическую структуру кандидемии у больных гемобластозами.

2. Изучить особенности диагностики, клинического течения и результатов лечения инфекции в зависимости от видовой принадлежности грибов.

3. Определить прогностические факторы, оказывающие влияние на результаты лечения.

4. Исследовать необходимость вторичной противогрибковой профилактики и вероятность рецидива кандидемии при современной программной химиотерапии опухолей системы крови.

5. Проанализировать диагностическую значимость определения антигена Candida spp. (маннан) и антител к Candida spp. (антиманнан) в диагностике ИК у больных гемобластозами.

Научная новизна исследования

Проведено изучение особенностей диагностики, клинического течения и результатов лечения кандидемии у больных гемобластозами при современной программной химиотерапии. Изучена этиология кандидемии, представлены факторы риска развития кандидемии в зависимости от видовой принадлежности кандид. Определены прогностические факторы, оказывающие влияние на результаты лечения, проведен многофакторный анализ. Доказано высокое отрицательное прогностическое значение антигена Candida spp. в диагностике ИК у больных опухолями системы крови. Показано, что отсутствие вторичной профилактики у больных, имевших в анамнезе кандидемию без диссеминации, не приводит к повторному выделению Candida spp. из гемокультуры и рецидиву инфекции.

Научно-практическая ценность работы

Кандидемия возникает у больных, имеющих факторы риска: центральный венозный катетер (96%), колонизацию слизистых оболочек кандидами (89%), гранулоцитопению (69%), получающих антибиотики (89%), цитостатические препараты (85%) и глюкокортикостероиды

(67%). Установлено, что у больных лимфомами кандидемии преобладают после высокодозных курсов химиотерапии, а у больных острыми лейкозами - после стандартных курсов химиотерапии. Выделение идентичных по виду Candida spp. со слизистой оболочки ротоглотки и из гемокультуры значимо чаще определяется при кандидемии, вызванной С. albicans в сравнении с кандидемиями, обусловленными Candida поп-albicans (95% против 37%, р<0,0001). Развитие кандидемии возможно у больных, принимающих противогрибковые препараты для профилактики (31%). Показана высокая частота катетер-ассоциированной инфекции (38%), значимо чаще возникающей при кандидемии, вызванной С. parapsilosis в сравнении с другими видами Candida spp. (р=0,04). Доказано, что частота излечения значимо выше при назначении противогрибкового препарата в первый день положительной гемокультуры (62%), использовании эхинокандина в качестве стартовой терапии (86%), удалении центрального венозного катетера (67%), наличии полной или частичной ремиссии гемобластоза (79%). Определено, что стартовая терапия кандидемии амфотерицином В приводит к достоверному снижению общей выживаемости в течение 30 дней в сравнении с терапией эхинокандином (р<0,001). Положительные значения определения антител (антиманн) Candida spp. ассоциируются с колонизацией кандидами слизистых оболочек ротоглотки, в то время как антигена (маннана) Candida spp. с возможным инвазивным кандидозом и опережают на несколько дней выделение Candida spp. из гемокультуры.

Положения, выноснмые на защиту

1. В структуре больных с кандидемией преобладают больные с неходжкинскими лимфомами и больные острыми лейкозами вне зависимости от фазы основного заболевания. Этиологическая структура кандидемии характеризуется широким видовым разнообразием возбудителей и выделением С. albicans у 38% больных.

2. Кандидемии характеризуется тяжелым течением с высокой частотой развития септического шока (36%), сопутствующих инфекций (66%), включая инвазивные микозы другой этиологии (13%) и необходимостью перевода больных в отделение реанимации (46%).

3. Общая выживаемость у больных кандидемией в течение 30 дней составляет 56,3%. Частота излечения статистически значимо выше при назначении противогрибкового препарата в первый день положительной гемокультуры, использовании эхинокандина в качестве препарата первой линии, удалении центрального венозного катетера, наличии полной или частичной ремиссии гемобластоза. Прогностически неблагоприятными факторами излечения являются развитие септического шока, применение амфотерицина В в первой линии терапии кандидемии, длительность гранулоцитопении более 20 дней, присоединение инвазивного микоза другой этиологии, рецидив или резистентность гемобластоза.

4. Положительные антитела к Candida spp. (антиманн) определяются в сыворотке крови у больных с колонизацией кандидами слизистых оболочек ротоглотки, положительный антиген Candida spp. (маннан) может свидетельствовать о наличии инвазивного кандидоза и опережает на несколько дней выделение Candida spp. из гемокультуры.

Внедрение в практику

Полученные результаты и алгоритмы лечения больных с кандидемией используют в практике клинические отделения ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, гематологические отделения в структуре Военно-медицинского управления ФСБ России и могут быть применены в гематологических стационарах России. Основные положения представленной работы обсуждались на ежегодных школах гематологов, результаты доложены на ежегодных Производственных совещаниях «Лейкозы. Лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования» (2011 г., 2013 г., 2015 г.), ежегодных Всероссийских гематологических декадниках (2011 г., 2013 г.), Третьем Съезде микологов России (2012 г.), Шестом Всероссийском конгрессе по медицинской микологии (2014 г.), Научно-практической конференции «Инновационные технологии в ведомственной медицине» Военно-медицинского управления ФСБ России (2013 г.). По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 рисунками и 43 таблицами. Работа состоит из введения, 5 глав, содержащих обзор литературы и результаты собственных исследований, 4 описаний клинических наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 152 литературных источника: 8 отечественных (из них 3 опубликованы в зарубежной литературе) и 144 зарубежных.

ГЛАВА 1.

Обзор литературы.

1.1. Эпидемиология и этиологическая структура капдидемии у больных опухолями системы крови

Инвазивный кандидоз является одним из тяжелых инфекционных осложнений у больных опухолями системы крови. Понятие инвазивного кандидоза (ИК) включает в себя кандидемию, острый диссеминированный кандидоз, хронический диссеминированный кандидоз и кандидозное поражение одного органа. Частота этих инфекций несколько снизилась за последнее десятилетие, в связи с широким использованием азолов для профилактики, а также применением эмпирического и превентивного подходов в назначении антимикотиков. В то же время, профилактическое использование азолов привело к выделению штаммов Candida non-albicans и появлению резистентности к азолам [4, 16, 80, 128].

Основным проявлением инвазивного кандидоза является кандидемия, составляя от 1,5% до 9% у больных гемобластозами [2, 23, 68, 100, 148]. Согласно результатам многоцентрового исследования SEIFEM-2004, проведенного в Италии, частота кандидемии у пациентов гемобластозами была 1,5% (у 175 из 11802 больных). Наиболее высокая частота выявлена у больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) и составила 6% (у 96 из 1596 больных), ниже -при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) - 2,2% (у 26 из 1173) и у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) - 1,9% (у 13 из 679) [23, 100]. В апреле 2012 г. было завершено многоцентровое исследование SEIFEM-2010, ИК зарегистрирован у 20 (1,7%) из 1192 больных ОМЛ за период с января 2010 г. по апрель 2012 г. [22]. Таким образом, по результатам двух исследований, проведенных в Италии, частота кандидемии у больных опухолями системы крови в течение последних десяти лет не изменилась.

Исследователями из Греции (2009-2012 гг.) было показано, что заболеваемость кандидемией у больных гемобластозами была достоверно выше и составила 1,4 случая на 1000. против 0.83 случаев на 1000 у другой категории больных (р<0,001) [43].

При анализе базы данных SCOPE (Surveillance and Control of Pathogens of Epidemiological Importance), на долю инфекций, вызванных дрожжевыми грибами Candida spp., пришлось 9% среди 24179 нозокомиальных инфекций кровотока, зарегистрированных в 49 госпиталях Соединенных Штатов Америки за период с 1995 по 2002 гг. [148].

Этиологическая структура возбудителей сепсиса у больных опухолями системы крови представлена данными проспективного многоцентрового исследования, проведенного в шести стационарах России (2003-2008 гг.) [67]. При изучении 1654 штаммов микроорганизмов, выделенных из гемокультуры у 1188 больных, грибы составили 7,4% (п=Т23). Данные о частоте возникновения ИК у больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

представлены авторами из Санкт-Петербурга (2008-2012 гг.). ИК был диагностирован у 1,5% (у 16 из 1056) больных после ТГСК, как взрослых, так и детей. После алло-ТГСК частота развития ИК у взрослых больных составила 1,9%, после ауто-ТГСК - 0,3% [109]. В проспективном многоцентровом исследовании (19 центров в России), проведенном с февраля 2012 по март 2014 гг. частота развития ИК изучена у 808 пациентов, включая 502 больных острыми лейкозами после программной полихимиотерапии (ПХТ) и 306 реципиентов гемопоэтических стволовых клеток. Частота развития ИК в течение шести месяцев наблюдения у первичных больных ОМЛ составила 2,7%, в период индукции ремиссии при рецидиве ОМЛ - 5%, у первичных больных ОЛЛ - 3,6%, в период индукции ремиссии при рецидиве ОЛЛ - 0%, при выполнении алло-ТГСК - 2%, при выполнении ауто-ТГСК -0% [68].

Этиология ИК гетерогенна. По результатам исследований последних лет доля С. albicans при кандидемии у разных категорий больных составляет от 20% до 52% [14, 140, 148]. В части клиник частота выделения С. albicans, особенно у больных в гематологических отделениях, ниже этих цифр. Так, при анализе 281 случая кандидемии, зарегистрированной с 1993 по 2003 г. у больных гемобластозами в M.D. Anderson Cancer Center, доля С. albicans составила лишь 14%. а ведущие позиции заняли С. glabrata (31%) и С. knisei (24%), далее следовали С. parapsilosis (14%) и С. tropicalis (10%) [51]. В другом исследовании из того же центра, проведенном позднее с 2001 по 2007 гг., проанализировано 173 случая кандидемии у 170 онкогематологических пациентов. Большинство случаев грибковой инфекции (76%) были вызваны штаммами Candida non-albicans. Однако в сравнении с предыдущими результатами снизилась частота грибковых инфекций, вызванных С. glabrata с 31% до 5% и С. krusei с 24% до 17%, в то время как повысилась доля С. parapsilosis с 14% до 24% и С. tropicalis с 10% до 21% [132].

В многоцентровом исследовании, проведенном в 1997-1999 гг. в семи странах Европы, проанализировано 2089 случаев кандидемии. В исследование были включены все больные с кандидемией, включая пациентов гемобластозами (п=257), из которых 48% составили больные острыми лейкозами. У больных гемобластозами доля выделения С. albicans из гемокультуры составила 35%, далее следовали С. tropicalis (18%), С. parapsilosis (15%), С. krusei (12%), С. glabrata (10%). Штаммы Candido, non-albicans составили суммарно 65% всех случаев кандидемии у больных опухолями системы крови [140].

В 2013 г. опубликованы данные проекта FIND-Candida, посвященного исследованию ИК у больных гемобластозами, которое было проведено с 2000 по 2012 гг. в Чехии и Словацкой Республике. В исследование включено 118 пациентов из 12 центров. Из гемокультуры С. albicans была выделена у 41 (34,7%) из 118 больных. Почти у половины больных (48%) кандидемия возникла на фоне профилактического применения противогрибковых препаратов. Наиболее часто с этой целью назначали флуконазол [34].

Другое многоцентровое проспективное исследование, проведенное в Греции (2009-2012 гг.), включало 40 пациентов гемобластозами и кандидемиеи. Из гемокультуры штаммы Candida поп-albicans были выделены у 35 (87,5%) больных. Преобладали С. parapsilosis (50%). Также было отмечено, что у 21 (53%) из 40 пациентов кандидемия возникла на фоне приема антимикотика [43]. По результатам многоцентрового исследования, проведенного в Италии и Испании, ведущим штаммом являлась С. albicans (58,4%), а следующие позиции занимали С. parapsilosis (19,5%), С. tropicalis (9,3%) и С. glabrata (8,3%) [17].

В России проведено несколько исследований, посвященных этиологии ИК. В исследовании ARTEMISDisk принимали участие 8 центров. Доля С. albicans составила 74% при изучении 1223 штаммов дрожжевых грибов. К редко выявляемым штаммам отнесены С. glabrata (5,2%), С. parapsilosis (3%), С. krusei (2,8%), С. tropicalis (2,2%), С. kefyr (1,4%) [1]. Столь высокую частоту выделения С. albicans можно объяснить тем, что в исследовании преобладал анализ штаммов, выделенных, во-первых, у разных категорий больных, во-вторых, преимущественно со слизистых оболочек (только 3% штаммов были получены из гемокультуры), а также сравнительно ранним периодом исследования (2003-2008 гг.). В другом проспективном исследовании, проведенном в 16 стационарах г. Санкт-Петербурга с 1998 по 2000 гг., у 45 пациентов с кандидемией (84% находились в отделениях реанимации и интенсивной терапии, 33% составили больные гемобластозами) было выделено 50 штаммов Candida spp. По результатам этого исследования, штаммы С. albicans (28%) занимали вторую позицию-, а ведущими были С. parapsilosis, составив 32% в этиологии кандидемии [3]. В этиологической структуре ИК у больных после алло-ТГСК преобладали С. krusei (28%), С. parapsilosis (18%) и С. albicans (18%); после ауто-ТГСК - С. parapsilosis (40%), С. albicans (40%) и С. tropicalis (20%) [109]. По данным проспективного многоцентрового исследования, проведенного у больных опухолями системы крови в шести стационарах России (2003-2008 гг.), С. albicans были выделены из гемокультуры у 21% пациентов. Спектр Candida поп-albicans был разнообразным и включал штаммы С. parapsilosis (31%), С', guiliiermondii (28,5%), С. krusei (10%), С. tropicalis (6%), С. kefyr (6%), С. pelliculosa (6%), С. lusitaniae (4%), С. glabrata (3%) [67].

Как уже было указано, столь большая частота выделения штаммов Candida поп-albicans объясняется широким применением флуконазола с целью профилактики грибковых инфекций. Например, выделение таких грибов как С. glabrata, С. krusei, Saccharomyces cerevisiae было у 57% больных при кандидемии, развившейся на фоне применения противогрибкового препарата, против 28% без антимикотика (р=0,007) [13]. Результаты ретроспективных исследований, проведенных в M.D. Anderson Cancer Center продемонстрировали, что назначение флуконазола в качестве профилактики грибковых инфекций, привело к увеличению случаев кандидемии, вызванных С. glabrata и С. krusei [51, 132]. В исследованиях Sipsas N.V. и соавт. также отмечено,

что у большинства больных (72%) развитие инфекции произошло на фоне применения противогрибковых препаратов, назначение которых было профилактическое (47%), превентивное (24%) или целевое (2%). Предшествующая противогрибковая терапия включала флуконазол у 22% (у 28 из 125) больных, итраконазол у 18% (у 22 из 125), каспофунгин у 20% (у 25 из 125), вориконазол у 14% (у 18 из 125) и липосомальный амфотерицин В у 13% (у 16 из 125) пациентов. У 25 (20%) из 125 больных развитие кандидемии было на фоне применения каспофунгина, при этом преобладало выделение из гемокультуры штаммов С. parapsilosis (n= 13) со свойственной им сниженной чувствительностью к эхинокандинам [132].

Таким образом, можно отметить, что частота кандидемии у больных опухолями системы крови не претерпела существенных изменений в течение последних десяти лет и составляет от 1,5% до 9%. Доля С. albicans в структуре кандидемии уменьшилась и не превышает 15-35%) по данным разных авторов. Вторую и третью позиции среди возбудителей кандидемии у больных гемобластозами занимают в большинстве исследований штаммы С. parapsilosis или С. glabrata.

1.2. Факторы риска развития кандидемии у больных гемобластозами.

У больных гемобластозами выделяют ряд факторов, предраспологающих к развитию ИК, один из них - это гранулоцитопения. В исследовании Hoenigl М. с соавт. была доказана роль гранулоцитопении в развитии инвазивных микозов у больных гемобластозами. Полученные данные свидетельствовали, что у 55% (у 35 из 64) больных с гранулоцитопенией длительностью более 10 дней развились инвазивные микозы (среди которых 24% ИК), и только у 21% (у 23 из 110) больных без длительной гранулоцитопении инфекции имели грибковую этиологию, р<0,001 [56].

Значимым фактором риска кандидемии у больных гемобластозами является колонизация дрожжевыми грибами Candida spp. слизистых оболочек [5]. Кандидоз - это, прежде всего, эндогенная инфекция. Транслокация Candida spp. в кровоток происходит через поврежденный эпителий кишечника вследствие развития некротической энтеропатии после курсов цитостатической терапии [123]. У больных с нейтропенией и колонизацией Candida spp. слизистых оболочек риск развития ИК значительно выше. Вероятность развития ИК увеличивается, если при культуральном исследовании мазков со слизистых оболочек (рот, нос, кишечник, влагалище) определяются грибы рода Candida spp. не из одного локуса, а из нескольких локусов, не граничащих между собой. Это подтверждено в ряде исследований. Одно из них было проведено Martino Р. с соавт. и включало 424 больных гемобластозами. В работе была проанализирована частота развития ИК в зависимости от факта колонизации дрожжевыми грибами слизистых оболочек. ИК развился у 18 (32%) из 56 больных при колонизации кандидами нескольких не граничащих между собой областей; только у 2 (1,2%) из 170 пациентов (р<0,001)

при выявлении кандид из одного локуса и лишь у 1 (0,5%) из 198 больных (р<0,001) без признаков колонизации грибами [83].

В другом исследовании [135] проанализирована частота развития ИК у 59 реципиентов гемопоэтических стволовых клеток с колонизацией слизистых оболочек ротоглотки дрожжевыми грибами. Колонизация слизистой оболочки Candida spp. была выявлена у 28 (47,4%) больных, из них у 2 (3,4%) пациентов возник ИК. Было отмечено, что Candida spp. со слизистой оболочки полости рта выделялись одинаково часто как у больных с тяжелыми мукозитами, так и без этого осложнения. Сделано предположение, что в группе риска возникновения ИК оказываются все пациенты с колонизацией дрожжевыми грибами, вне зависимости от наличия мукозита и его тяжести. [135, 152]. В работе Gilchrist K.B. и соавт. проведено исследование аутопсийного материала желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) 35 пациентов с ИК, у 8 из них была нейтропения на момент смерти. На аутопсии во всех случаях отмечалась инвазия дрожжевыми грибами слизистой оболочки, мышечного слоя и серозной оболочки ЖКТ. Воспалительные изменения в стенке ЖКТ отсутствовали или были минимальными, даже у пациентов с нормальным числом гранулоцитов на момент смерти [46].

По данным исследования Dalle F. с соавт. [31], колонизация дрожжевыми грибами нескольких локусов ЖКТ выявлена у 44 (66,6%) из 66 больных острыми лейкозами в период нейтропении, и в 68% случаях она была обусловлена С. albicans. У 8 больных выполнено генетическое исследование колонизующих штаммов С. albicans, и у 7 пациентов отмечен уникальный генотип грибов. По результатам исследования была выявлена генетическая идентичность изолятов С. albicans, выделенных со слизистых оболочек из разных локусов у одного и того же больного в 88% случаях. Только в одном случае выявлены незначительные генотипические различия. Кандидемия возникла у 1 из 8 больных, и что важно, генотип гемокультуры был идентичен генотипу колонизующего штамма С. albicans, выделенного со слизистых оболочек.

Сходные результаты получили в другом исследовании [144]. У 19 больных с кандидемией было проведено генотипирование Candida spp., выделенных из крови и со слизистых оболочек. У 16 (84%) больных выявлен идентичный генотип штаммов Candida spp., выделенных из гемокультуры и со слизистых оболочек у одного и того же пациента.

При обобщении результатов 5 исследований, посвященных роли колонизации слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта дрожжевыми грибами в развитии кандидемии, доказана генетическая идентичность штаммов Candida spp., выделенных из гемокультуры и со слизистой оболочки толстой кишки у одного и того же больного [95].

Представленные выше данные свидетельствуют о том, что эндогенный путь развития инфекции при колонизации слизистых оболочек Candida spp. является основным и более вероятен в период гранулоцитопении после цитостатической терапии.

Существует и другой источник возникновения ИК - это сосудистый катетер. При наличии сосудистого катетера риск инфекций кровотока увеличивается в 2,86 раз (р<0,001) [120]. Инфицирование катетеров происходит с кожи больного или через руки медицинского персонала. Candida spp. способны образовывать биопленку. Кандидемия, обусловленная С. parapsilosis, часто ассоциирована с центральным венозным катетером (ЦВК) [7]. По результатам исследований удаление ЦВК достоверно приводило к сокращению периода персистенции Candida spp. в крови в среднем с 5,6 до 2,6 дней (р< 0,001) [117].

Применение антибиотиков, особенно длительное и комбинированное, также индуцирует возникновение кандидемии. Ряд авторов указывают, что к развитию колонизации Candida spp. приводят в большей степени антибиотики с высокой активностью против анаэробов и создающие высокие концентрации препарата в ЖКТ. Соответственно, антибиотики с низкой противоанаэробной активностью и создающие низкие концентрации препарата в ЖКТ вызывают колонизацию дрожжевыми грибами реже [50, 123].

К факторам риска развития ИК также относят лечение цитостатическими препаратами и глюкокортикостероидами. Современная программная химиотерапия гемобластозов сопряжена с длительной и глубокой гранулоцитопенией, дефицитом всех звеньев иммунитета [104, 143]. В исследовании Viscoli С. с соавт. [143] цитостатическая терапия предшествовала развитию кандидемии у всех больных. При этом у 141 (89%) из 159 больных отмечалась гранулоцитопения продолжительностью от 1 до 66 дней, медиана 11 дней. Следует отметить, что слизистые оболочки ЖКТ повреждаются вследствие токсического влияния высокодозной химиотерапии. В исследовании Sallah S. было показано, что при назначении цитарабииа в высоких дозах, достоверно чаще развивалась кандидемия [121].

Применение глюкокоргикостероидов также индуцирует развитие ИК [59]. При назначении метилпреднизолона в течение первых 35 дней после алло-ТГСК частота развития кандидемии составила 19% (у 14 из 73 больных), без его применения - 11% (у 8 из 74 больных) [127].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Блохина, Елена Валерьевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Веселое А.В., Мултых И.Г., Клясова Г.А. и др. Эпидемиология возбудителей кандидозов и их чувствительность к азолам: результаты исследования ARTEMIS Disc в России. Клип микробиол антииокроб химиотер. 2005; 7(1): 4-31.

2. Дмитриева Н.В., Петухова КН., Иванова Л.Ф. и др. Грибковые инфекции у больных солидными опухолями и гемобластозами. Инфекции и антимикробная химиотерапия 2001, т.З, N3, с. 92-93.

3. Климко Н.Н, Богомолова Т.С., Колб З.К. и др. Кандидемии у пациентов в стационарах Санкт-Петербурга. Клин микробиол антимокроб химиотер 2002, том 4, с. 15-21.

4. Клясова Г.А., Сперанская Л.Л., Миронова А.В., Масчап М.А. Возбудители сепсиса у иммунокомпрометированных больных: структура и проблемы антибиотикорезистентности (результаты многоцентрового исследования). Гематология и трансфузиология 2007; 1: 11-19.

5. Петрова НА., Клясова Г.А., Шарикова О.А. Колонизация слизистой оболочки зева дрожжевыми грибами у больных гемобластозами. Успехи медицинской микологии. 2003; Том I: 28-29.

6. Anaissie Е., Bodey G.P., Kantarjian Н. et al. Fluconazole therapy for chronic disseminated candidiasis in patients with leukemia and prior amphotericin В therapy. Am J Med 1991; 13:720-733.

7. Anaissie E.J., Rex J.H., Uzun O. et al. Vartivarian S. Predictors of adverse outcome in cancer patients with candidemia. Am J Med 1998; 104: 238-245.

8. Andes D.R., Safdar N., Baddley J.W. et al. Impact of treatment strategy on outcomes in patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis: a patient-level quantitative review of randomized trials. Clin Infect Dis 2012; 54:1110-1122.

9. Anttila V.J., Lamminen A.E., Bondestam S. et al. Magnetic resonance imaging is superior to computed tomography and ultrasonography in imaging infectious liver foci in acute leukaemia. Eur J Haematol 1996; 56:82.

10. Anvi Т., Leibovici L., Paul M. PCR diagnosis of invasive candidiasis: systematic review and metaanalysis. J Clin Microbiol 2011; 49:665-670.

11. Arendrup M.C. Candida & candins. Trends in Medical Mycology (TIMM) 2013, Copenhagen, 56 (Suppl. 3), 11-42 39.

12. Arendrup M.C.., Bruun В., Christensen J.J. et al. National surveillance of fungemia in Denmark (2004 to 2008). J Clin Microbiol 2011; 49:325-334.

13. Arendrup M., Dzajic E., Johansen H. et al. National surveillance of fungemia in Denmark 201011. M-318, 52nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents Chemotherapy, 2012, San-Francisco, California, USA.

14. Arendrup M., Sidim S., Holm A. et al. Diagnostic issues, clinical characteristic, and outcomes for patients with candidemia. J Clin Microbiol 2011; 49:3300-3308.

15. BaddleyJ. W„ Benjamin D.K., Patel M. el al. Candida infective endocarditis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008;27:519-525.

16. Bassetti M., Righi E., Costa A., et al. Epidemiological trends in nosocomial candidemia in intensive care. BMC Infect Dis 2006; 6:21

17. Bassetti M., Merelli M., Righi E., et al. Epidemiology, spesies distribution, antifungal susceptibility, and outcome of candidemia across five sites in Italy and Spain. J Clin Microbiol 2013; 51:4167-4172.

18. Berrouane Y.F., Hem>aldt L.A., Pfaller M.A. Trends in antifungal use and epidemiology of nosocomial yeast infections in a university hospital. J Clin Microbiol 1999; 37:531.

19. Belts R., Glasmacher A., Maertens J. et al. Efficacy of caspofungin against invasive Candida or invasive Aspergillus infections in neutro-penic patients. Cancer 2006; 106: 466^173.

20. Blanchard E., Lourtholary 0., Boukris-Sithon K. et al. Prior Caspofungin Exposure in Patients with Hematological Malignancies Is a Risk Factor for Subsequent Fungemia Due to Decreased Susceptibility in Candida spp.: a Case-Control Study in Paris, France Antimicrob Agents Chemother. Nov 2011; 55(11): 5358-5361.

21. Blumberg H.M., Jarvis W.R., Sonde J.M. et al. Risk factors for Candida bloodstream infections in surgical intensive care unit patients: the NEMIS prospective multicenter study. The National Epidemiology of Mycosis Survey. Clin Infect Dis 2001; 33:177-182.

22. Caira M„ Candoni A., Bnsca A. et al. Pre-hospital risk factors for invasiv fungal disease in acute myeloid leukemia final results from the SEIFEM 2010-A prospectiv study. (ICCAC), Denver 2013, M-1366.

23. Caira M., Girmenia C., Fadda R.M. et al. Invasive fungal infections in patients with acute myeloid leukemia and in those submitted to allogeneic hemopoietic stem cell transplantant: who is at highest risk? Europ J of Haematology 2008; 81:242-243.

24. Calandra T., Bille J., Schneider R. et al. Clinical significance of Candida isolated from peritoneum in surgical patients. Lancet 1989; 2:1437.

25. Clancy C.J., Nguyen M.N. Finding the «missing 50%» of invasive candidiasis how nonculture diagnostics will improve understanding of disease spectrum and transform patient care. Clin Infect Dis 2013;56:1284-1292.

26. Clancy C.J., Nguyen M.N., Cheng S. et al. Immunoglobulin G responses to a panelof Candida albicans antigens as accurate and early markers for the presence of systemic candidiasis. J Clin Microbiol 2008; 46:1647-1654.

27. Clancy C.J., Nguyen M.H., Morris A.J. Candidal mediastinitis: an emerging clinical entity. Clin Infect Dis 1997; 25:608.

28. Cole G.T., Lynn K.T., Seshan K.R. Evaluation of a murine model of hepatic candidiasis. J Clin Microbiol 1990; 28:1828-1840.

29. Cuellar M.L., Silveira L.H., Espinoza L.R. Fungal arthritis. Ann Rheum Dis 1992; 51:690-598.

30. Cuenca-Estrella M., Verweij P.E., Arendrup M.C. et al. ESCMID guidelines for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: diagnostic procedures. Clinical Microbiol Infect 2012; 18: 9-18.

31. Dalle F., Lafon I., et al. A prospective analysis of the genotypic diversity and dynamics of the Candida albicans colonizing flora in neutropenic patients with de novo acute leukemia. Haematologica 2008; 93(4):581-587.

32. De Pauw B, Walsh T, Donnelly P. et al. Revised definitions of invasive fungal disease from European organization for research and treatment of invasive fungal disease from European organization for research and treatment of cancer/invasive fungal infections cooperative group and the national institute of allergy and infectious diseases mycoses study group EORTC/MSG) consensus group. Clin Infect Dis 2008;46:1813-21.

33. Donahue S.P., Greven C.M., Zuravleff J.J. et al. Intraocular candidiasis in patients with candidemia. Clinical implications derived from a prospective multicenter study. Ophthalmology 1994; 101:1302-1320

34. Drgona L., Kosmanova /., Rolencova M. et al. Invasive candidemia/candidiasis on hematological wards in 2000-2012- a results from FIND-Candida project. Trends in Medical Mycology (TIMM) 2013, Copenhagen, 56 (Suppl. 3), 55-167 111.

35. El-Ebiary M., Torres A., Fabregas N. et al. Significance of the isolation of Candida species from respiratory samples in critically ill, non-neutropenic patients. An immediate postmortem histologic study. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:583.

36. Ellepola A.N., Morrison C.J. Laboratory diagnosis of invasive candidiasis. J Microbiol 2005; 43:65-84.

37. Ellis M. Fungal endocarditis. J Infect 1997; 35:99-111.

38. Eriscon E-L., Klingspor L., Ullberg M. et al. Clinical comparirison of the Bactec Mycosis IC/F, BacT/Alert FA and BacT/Alert FN blood culture vials for the detection of candidemia. Diagn Microbiol Infect Dis 2012; 73:153-156.

39. Espinel-Ingroff A., Barchiesi F., Cuenca-Estrella M. et al. International and multicenter comparison of EUCAST and CLSI M27-A2 broth microdilution methods for testing susceptibilities of Candida spp. to fluconazole, itraconazole, posaconazole, and voriconazole. J Clin Mi-crobiol 2005; 43: 3884-3889.

40. Foumier P., Schwebel C., Maubon D. et al. Antifungal use influences Candida species distribution and susceptibility in the intensive care unit. J Antimicrob Chemother. 2011; 66(12):2880-2886.

41. Franquel T., Muller N.L., Lee K.S. et al. Pulmonary candidiasis after hematopoietic stem cell transplantation: Thin-section CT findings. Radiology 2005; 236:332.

42. Fresco G., Martin-Davilo P., Fortun J. et al. Emerging trends in candidemia by C. glabrata: a better outcome in a worse setting. Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICCAC), San Francisco 2012, M323.

43. Gamaletsou M.N., Walsh T.J., Zaotis T. et al. A prospective, cohort, multicentre study of candidemia in hospitalized adult patients with haematological malignancies.Clin Microbiol Infect 2014; 20(1): 1 -7. doi: 10.1111 /1469-0691.12312

44. Garey K. W., Rege M„ Pai M.P. et al. Time to initiation of fluconazole therapy impacts mortality in patients with candidemia: a multi-institutional study. Clin Infect Dis 2006; 43: 25-31.

45. Gathe J.C., Harris R.L., Garland B. et al. Candida osteomyelitis. Report of five cases and review of the literature. Am J Med 1987; 82:927-935.

46. Gilchrist K.B., Garcia M.C. Sobonya R. et al. New features of invasive candidiasis in humans: amyloid formation by fungi and deposition of serum amyloid P component by the host. J of Infect Dis 2012; 206(9): 1473-1478.

47. Glower D.D., Douglas J.M., Gaynor J. IV. et al. Candida mediastinitis after a cardiac operation. Ann Thorac Surg 1990; 49:157.

48. Grewe M., Tsiotos G.G., Luque de-Leon E. et al. Fungal infection in acute necrotizing pancreatitis. J Am Coll Surg 1999; 188:408.

49. Griffin J.R., Pettit T.H., Fishman L.S. el al. Blood-borne Candida endophthalmitis. A clinical and pathologic study of 21 cases. Arch Ophthalmol 1973; 89:450-457.

50. Grosmanova T. Use of sulperazone in acute surgical conditions. Bratisl Lek Listy 1999; 100(12): 709-711.

51. Iiachem R„ Hanna H., Kontoyiannis D. et al. The changing epidemiology of invasive candidiasis: Candida glabrata and Candida krusei as the leading causes of candidemia in hematologic malignancy. Cancer 2008; 112 (11): 2493-2499.

52. Held J., Kohlberger I., Rappold E. et al. Comparison of (1,3)-P-D-Glucan, Mannan/Antimannan antibodies and Cand-Tec Candida Antigen as Serum Biomarkers for Candidemia. J of Clin Microbiol 2013; 51n4: 1158-1164.

53. Henderson D.K., Hockey L.J., Vukalcic L.J. et al. Effect of immune suppression on the development of experimental hematogenous Candida endophthalmitis. Infect Immun 1980; 27: 441-449.

54. Hendrickx L., Van Wijngaerden E., Samson I. et al. Candidal vertebral osteomyelitis: report of 6 patients, and a review. Clin Infect Dis 2001; 32:527-536.

55. Hoarau G., Kerdraon O., Lagree M. et al. Detection of (l,3)-b-D-glucans in situ in a Candida albicans brain granuloma. Trends in Medical Mycology (TIMM) 2013, Copenhagen, 56 (Suppl. 3), 55167.

56. Hoenigl M., Strebger V., Buzina IV. et al. European organization for the research and treatment of cancer/Mycoses study group (EORTC/MSG) host factors and invasive fungal infections in patients with haematological malignancies. J Antimicrob Chemother 2012; 67 (8): 2029-2033.

57. Hoerauf A., Hammer S., Muller-Myhsok B. et al. Intra-abdominal Candida infection during acute necrotizing pancreatitis has a high prevalence and is associated with increased mortality. Crit Care Med 1998; 26:2010.

58. Hsu D., Nguyen M., Nguyen A., Law A. el al. A multicenter study to evaluate the impact of timing of caspofungin administration on outcomes of invasive candidiasis in non-immunocompromised patients. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 1765-1770.

59. Jantunen E., Ruutu P., Niskanen L. et al. Incidence and risk factors for invasive fungal infections in allogeneic BMT recipients. Bone Marrow Transplant 1997; 19:801-808.

60. Jarque I., Tormo M., Bello J.L. et al. Caspofungin for the treatment of invasive fungal disease in hematological patients (ProCAS Study). Medical Mycology 2013;51: 150-154.

61. Johnson M.D., Perfect J.R. Fungal Infections of the bones and joints. Curr Infect Dis Rep 2001; 3:450-460.

62. Kannangara S., Shindler D., Kunimoto D. Y. et al. Candidemia complicated by endophthalmitis: a prospective analysis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007; 26: 839-847.

63. Karageorgopoulos D.E., Vouloumanou E.K., Ntziora F. et al. 3-D-glucan assay for the diagnosis of invasive fungal infections: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2011; 750-770.

64. Kauffman C.A. Mycosis of the eye. Trends in Medical Mycology (TIMM) 2013, Copenhagen, 56 (Suppl. 3), 11-42 23.

65. Kauffman C.A., Bradley S.F., Ross S.C. et al. Hepatosplenic candidiasis: successful treatment with fluconazole. Am J Med 1991;91:137-145.

66. Keiser P., Keay S. Candidal pancreatic abscesses: report of two cases and review. Clin Infect Dis 1992; 14:884.

67. Kliasova G., Mirinova A., Trushina E. et al. Epidemiology of Bacteremia in Hematological Patients: Results of Prospective Multicenter Study in Russia. 49th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICCAC), San Francisco 2009, K-95.

68. Kliasova G., Okhmat V., Popova M. et al. Russian Prospective Multicenter Observational Study of Invasive Fungal Infections (IFI) in patients with Acute Leukemia (AL) and Hematopoietic Stem Cell

Transplantant (HSCT) Recipients - RIFI. 54th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICCAC), Washington 2014, M-l 103.

69. Ko S.C., Chen K.Y., Hsueh P.R. et al. Fungal empyema thoracis: an emerging clinical entity. Chest 2000; 117:1672.

70. Kontoyiannis D.P., Luna M.A., Samuels B.I. et al. Hepatosplenic candidiasis. A manifestation of chronic disseminated candidiasis. Infect Dis Clin North Am 2000; 14:721-735.

71. Kontoyiannis D.P., Redely B.T., Torres II.A. et al. Pulmonary candidiasis in patients with cancer: an autopsy study. Clin Infect Dis 2002; 34:400.

72. Kullberg B.J., Sobel J.D., Ruhnke M. et al. Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia in non-neutropenic patients: a randomised non-inferiority trial. Lancet 2005; 366: 1435-1442.

73. Kuse E.R., Chetchotisakd P., da Cunha C.A. et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidiasis: a phase III randomised double-blind trial. Lancet 2007; 369: 1519-1527.

74. Lamoth F., Cruciani M, Mengoli C. et al. p-Glucan antigenemia assay for the diagnosis of invasive fungal infections in patients with hematological malignancies: A systematic rewiew and metaanalysis of cohort studies from the Third European Conference on Infectionce in Leucemia (ECIL-3). Clin Infect Dis 2012; 54: 633-643.

75. Lan A., Halliday C, Chen S.C. et al. Comparison of whole blood, serum and plasma for early detectoin of candidemia by multiplex-tandem PCR. J Clin Microbiol 2010; 48: 380-385.

76. Lehner T. Systemic candidiasis and renal involvement. Lancet 1964; 41:1414-1421.

77. Lewis R., Cahyame-Zuniga L, Leventakos K. et al. Epidemiology and sites of involvement of invasive fungal infections in patients with haematological malignancies: a 20-year autopsy study. Mycoses. 2013; 56(6):638-45.

78. Liu C.Y., Huang L.J., Wang W.S. et al. Candidemia in cancer patients: impact of early removal of non-tunneled central venous catheters on outcome. J Infect 2009; 58:154-160.

79. Malani P.N., McNeil S.A., Bradley S.F. et al. Candida albicans sternal wound infections: a chronic and recurrent complication of median sternotomy. Clin Infect Dis 2002; 35:1316.

80. Marchetti O., Bille J., Fluckiger U., et al. Epidemiology of candidemia in Swiss tertiary care hospitals: secular trends, 1991-2000. Clin Infect Dis 2004; 38:311-320

81. Marchetti O., Lamoth F., Mikulska M. et al. ECIL recommendations for the use of biological markers for the diagnosis of invasive fungal diseases in leukemic patients and hematopoietic SCT recipients. Bone Marrow Transplant. 2012; 47(6): 846-854.

82. Martino P., Girmenia C„ Micozzi A., et al. Fungemia in patients with leukemia. Am J Med Sci. 1993; 306(4): 225-232.

83. Martino P., Girmenia C., Venditti M., et al. Candida Colonization and Systemic Infection in Neutropenic Patients. Cancer 1989; 64:2030-2034.

84. Mattiuzzi G., Giles F.J. Management of intracranial fungal infections in patients with haematological malignancies. Br J Haematol 2005; 131:287.

85. McMxdlan R., Metwally L., Coyle. P. V. et al. A prospective clinical trial of a realtime polimerase chain reaction assay for the diagnosis of candidemia in nonneutropenic, critically ill adults. Clin Infect Dis 2008; 46:890-896.

86. Mikulska M., Calandra T., Sanguinetti M. et al. The use of mannan antigen and anti-mannan anyibodies in the diagnosis of invasive candidiasis: recommendations from the Third European Conference on Infections in Leukemia. Crit Care 2010; 14:R 222.

87. Miller D.J., Mejicano G.C. Vertebral osteomyelitis due to Candida species: case report and literature review. Clin Infect Dis 2001; 33:523-535.

88. Mora-Duarte J., Betts R., Rotstein C. et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. New Engl J Med 2002; 347: 2020-2029.

89. Morgan J., Meltzer M.I., Plikaytis B.D. et al. Excess mortality, hospital stay, and cost due to camdidemia surveillansce. Infect Control IIosp Epidemiol 2005; 26:540-7.

90. Munoz P., Giannella M., Fanciulli C. et al. Candida tropicalis fungemia: incidence risk factors and mortality in a general hospital. Clin Microbiol Infect 2011; 17: 1538-1545.

91. Nasser R.M., Melgar G.R., LongM'orth D.L. et al. Incidence and risk of developing fungal prosthetic valve endocarditis after nosocomial candidemia. Am J Med 1997; 103:25-35.

92. Neughebauer B., Alvarez V., Harb T. et al. Constrictive pericarditis caused by Candida glabrata in an immunocompetent patient: case report and review of literature. Scand J Infect Dis 2002; 34:615-622.

93. Nguyen M.H., Nguyen M.L., Yu V.L. et al. Candida prosthetic valve endocarditis: Prospective study of six cases and review of the literature. Clin Infect Dis 1996; 22:262-270.

94. Nguyen M.H., Wissel M.C. Shields R.K. et al. Performanse of Candida real-time polymerase chain reaction, beta-Dglucan assay, and blood cultures in the diagnosis of invasive candidiasis. Clin Infect Dis 2012; 54(9):1240-1248.

95. Nucci M, Anaissie E. Revisiting the source of candidemia: skin or gut? Clin Infect Dis 2001; 33:1959-1967.

96. Nweze E.L., Ghannoum A., Chandra J. et al. Development of a 96-well catheter-based microdilution method to test antifungal susceptibility of Candida biofilms. J Antimicrob Chemoter 2012; 67: 149-153.

97. Ostrosky-Zeicher L., Alexander B.D., Kett D.H. et al. Multicenter clinical evaluation of the 3-beta-Dglucan assay as an aid to diagnosis of fungal infections in humans. Clin Infect Dis 2005; 41(5): 654659.

98. Ostrosky-Zeichner L., Oucle Lashof A.M., Kullberg B.J., et al. Voriconazole salvage treatment of invasive candidiasis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2003;22:651-655.

99. Pagano L., Antinori A., Ammassari A., et al. Retrospective study of candidemia in patients with hematological malignancies. Clinical features, risk factors and outcome of 76 episodes. Eur J Haematol. 1999; 63(2): 77-85.

100. Pagano L., Caira M., Candoni A. el al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica 2006; 91(8): 1068-1075.

101. Pagano L., Fianchi L., Fanci R. et al. Caspofungin for the treatment of candidemia in patients with haemotological malignansies. Clin Microbiol Infect 2010; 16(3): 298-301.

102. Pagano L., Meie L., Fianchi L. et al. Chronic disseminated candidiasis in patients with hematologic malignancies. Clinical features and outcome of 29 episodes. Haematologica 2002; 87:535541.

103. Pappas P.G., Kauffman C.A., Andes D. et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 48: 503535.

104. Pappas P.G., Rex J.H., Lee J. et al. A prospective observational study of candidemia: epidemiology, therapy, and influences on mortality in hospitalized adult and pediatric patients. Clin Infect Dis 2003; 37: 634^13.

105. Pappas P.G., Rotslein C.M., Belts R.F. el al. Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clin Infect Dis 2007; 45: 883-893.

106. Pasqualotto A.C., Severo L.C. The importance of central venous catheter removal in patients with candidaemia: time to rethink our practice? Clin Microbiol Infect 2008; 14: 2-4/

107. Pertowski C.A., Baron R.C., Lasker B.A. et al. Nosocomial outbreak of Candida albicans sternal wound infections following cardiac surgery traced to a scrub nurse. J Infect Dis 1995; 172: 817-822.

108. Pickering J.W., Sani H.W., Bowles C.A., et al. Evaluation of 1,3-ß-D-glucan assay for diagnosis of invasive fungal infections. J Clin Microbiol 2005; 43: 5957-5962.

109. Popova M.O., Volkova A.G., Vavilov V. et al. Invasive candidiasis in hematopoietic stem cell transplant recipients in Saint-Petrsburg. Mycoses 2013; 56 (Suppl.3)

110. Popovich K., Malani P.N., Kauffman C.A. et al. Compliance with Infectious Diseases Society of America guidelines for ophthalmologic evaluation of patients with candidemia. Infect Dis Clin Pract 2007; 15:254-262.

111. Prella M., Bille J., Pugnale M. et al. Early diagnosis of invasive candidiasis with mannan antigenemia and antimannan antibodies. Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 51:95-101.

112. Puig-Asensio M., Padilla B. et al. Epidemiology and predictive factors for early and late mortality in Candida bloodstream infections: a population-based surveillance in Spain. Clin Microbiol Infect 2014; 20(4): 245-254.

113. Rabinovici R., Szewczyk D., Ovadia P. et al. Candida pericarditis: clinical profile and treatment. Ann Thorac Surg 1997; 63:1200-1211.

114. Reboli A.C., Rotstein C., Pappas P.G. et al. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med 2007; 356: 2472-2482.

115. Reboli A.C., Shorr A.F., Rotstein C. et al. Anidulafungin compared with fluconazole for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis caused by Candida albicans: a multivariate analysis of factors associated with improved outcome. Infect Dis. 2011 Sep 30; 11: 261-266.

116. Rello J., Esandi M.E., Diaz E. et al. The role of Candida sp isolated from bronchoscopic samples in nonneutropenic patients. Chest 1998; 114:146.

117. Rex J.H., Bennett J.E., Sugar A.M., et al. Intravascular catheter exchange and duration of candidemia. NIAID Mycoses Study Group and the Candidemia Study Group. Clin Infect Dis. 1995; 21(4): 994-996.

118. Rubinstein E., Noriega E.R., Simberkoff M.S. et al. Fungal endocarditis: analysis of 24 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1975; 54:331-338.

119. Ruhnken M. Initial diagnosis to different identification. In book: The management of fungal infection in the ICU Ed: Vincent J. 1999; p.23-32.

120. Rupp M.E., Sholtz L.A., Jourdan D.R. et al. Outbreak of bloodstream infection temporally associated with the use of an intravascular needleless valve. Clin Infect Dis 2007; 44:1408.

121. Sallah S., Wan J.Y., Nguyen N.P., et al. Analysis of factors related to the occurrence of chronic disseminated candidiasis in patients with acute leukemia in a non-bone marrow transplant setting: a follow-up study. Sallah S, et al. Show all Cancer 2001; 92(6): 1349-1353.

122. Samonis G. Portal of entry of fungi in the immunocompromised hosts. Micol Lek 2004; 11(2): 105-107.

123. Samonis G., Gikas A., Anassie E.J. et al. Prospective evaluation of effects of broad-spectrum antibiotics on gastrointestinal yeast colonization of humans. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 51-53.

124. Samuels B.I., Bodey G.P., Libshitz H.I. et al. Imaging in candidiasis. Semin Roentgenol 1996; 31: 76-82.

125. Sanchez-Portocarrero J., Perez-Cecilia E., Corral O. et al. The central nervous system and infection by Candida species. Diagn Microbiol Infect Dis 2000; 37:169.

126. Sandven P., Qvist II., Skovlund E. el al. Significance of Candida recovered from intraoperative specimens in patients with intra-abdominal perforations. Crit Care Med 2002; 30:541.

127. Sayer H.G., Longs ton G., Bowden R. el id. Increased risk of infection in marrow transplant patients receiving methylprednisolone for graft-versus-host disease prevention. Blood 1994; 84: 1328-1332.

128. Schelenz S., Gransden IV.R. Candidaemia in London teaching hospital: analysis of 128 cases over a 7-year period. Mycoses 2003; 46:390-396

129. Schrank J., Dooley D. Purulent pericarditis caused by Candida species: Case report and review. Clin Infect Dis 1995; 21:182.

130. Segal B.H., Herbrecht R., Stevens D.A. et al. Defining Responses to Therapy and Study Outcomes in Clinical Trials of Invasive Fungal Diseases: Mycoses Study Group and European Organization for Research and Treatment of Cancer Consensus Criteria. Clin. Infect. Dis. 2008; 47: 674-683.

131. Semelka R.C., Kelekis N.L., Sallah S. et al. Hepatosplenic fungal disease: diagnostic accuracy and spectrum of appearances on MR imaging. AJR Am J Roentgenol 1997; 169:1311-1320.

132. Sipsas N.V., Lewis R.E., Raad I.I. et al. Monotherapy with caspofungin for candidemia in adult patients with cancer: a retrospective, single institution study. Int Antimicrob Agents 2009; 34: 95-98.

133. Sipsas N. V., Lewis R.E., Tarrand J. et al. Candidemia in patients with hematologic malignanses in the era of new antifungal agents (2001-2007): stable incidence but changing epidemiology of a still frequently lethal infection. Cancer 2009; 115:4745-4752

134. Slavin M.A., Sorrel T.C., Marriott D. et al. Candidemia in adult cancer patients: risks for fluconazole-resistant isolates and death. J Antimicrob Chemoter 2010; 65: 1042-1051.

135. Sook-Bin W., Sonis S.T., Monopoli M.M., Sonis A.L. A longitudinal Study of Oral Ulcerative Mucositis in Bone Marrow Transplant Recipients. Cancer 1993; 72 (5): 1612-1617.

136. Sun H.Y., Chin Y.S., Tang J.L. . el al. The usefulness of the Platelia Candida antigen in a patient with acute lymphocytic leukemia and chronic disseminsted candidiasis. Med Mycol 2006; 44: 647-650.

137. Swindell K., Latlif A.A., Chandra J. el al. Parenteral lipid emulsion induces germination of Candida albicans and Increases biofilm formation on medical catheter surfaces. J Infect Dis 2009; 200:473.

138. Talluri G., Marella V., Shirazian D. et al. Immune response in patients with persistent candiduria and occult candidemia. J Urol 1999; 162(4): 1361-1364.

139. Thaller M., Pastakia B., Shawker T.N. et al. Hepatic candidiasis in cancer patients: the evolving picture of the syndrome. Ann Intern Med 1988; 108:88-98.

140. Tortorano A.M., PemanJ., Bernhardt II, et al. Epidemiology of candidemia in Europe: results of 28-month European Confederation of Medical Mycology (ECMM) hospital-based surveillance study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23:317-322.

141. Ullmann A., Akova M., Herbrecht R. et al. ESCMID guidelines for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: adults with haematological malignancies and after haematopoietic stem cell transplantation. Clinical Microbiol Infect 2012; 18:53-67.

142. Velasco E., Bigni R. A prospective cohort study evaluating the prognostic impact of clinical characteristics and comorbid conditions ofhospitaized adult and pediatric canser patients with candidemia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008; 27:1071-1078.

143. Viscoli C., Girmenia C., Marinus A., et al. Candidemia in cancer patients: a prospective, multicenter surveillance study by the Invasive Fungal Infection Group (1FIG) of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Clin Infect Dis 1999; 28:1071-1079.

144. Voss A., Hollis R.J., Pfaller M., et al. Investigation of the sequence of colonization and candidemia in nonneutropenic patients. J Clin Microbiol. 1994; 32(4): 975-980.

145. Wheat L.J. Approach to the diagnosis of invasive aspergillosis and candidiasis. Clin Chest Med 2009; 30:367-377.

146. Wiederhold N.P., Lewis R.E. The echinocandin antifungals: an overview of the pharmacology, spectrum and clinical efficacy. Expert Opin In-vestig Drugs 2003; 12: 1313-1333.

147. Williams R.L., Fukui M.B., Meltzer C.C. et al. Fungal spinal osteomyelitis in the immunocompromised patient: MR findings in three cases. AJNR Am J Neuroradiol 1999; 20:381-386.

148. Wisplinghoff H., BischoffT., Tallent S.M. et al. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 2004; 39: 309-317.

149. Wood G.C., Mueller E.W., Croce M.A. et al. Candida sp. isolated from bronchoalveolar lavage: clinical significance in critically ill trauma patients. Intensive Care Med 2006; 32: 599-603.

150. Xafranski H., Melo A.S., Machado A.M., et al. A quick and low-cost PCR-based assay for Candida spp. identification in positive blood culture bottles. BMC Infect Dis 2013; 13:467.

151. Zirkel J., Klinker H., Kuhn A. et al. Epidemiology of Candida blood stream infections in patients with hematological malignancies or solid tumors. Med Mycol 2012; 50:50-55.

152. Zollner-Schwetz L, Auner H.W., Paulitsch A., et al. Oral and Intestinal Candida Colonization in Patients Undergoing Hematopoietic Stem-Cell Transplantation. J Infect Dis 2008; 198:150.