Характеристика структурно-морфометрических параметров головного мозга и их корреляции с клиническим фенотипом и генотипом у пациентов с различными типами мукополисахаридозов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Рыкунова Анастасия Ивановна

• Рыкунова Анастасия Ивановна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Рыкунова Анастасия Ивановна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Мукополисахаридозы: классификация и характеристика группы заболеваний

1.2. Основные клинические проявления мукополисахаридоза разных типов

1.3. Патология центральной нервной системы и периферической нервной системы у пациентов с различными типами

мукополисахаридоза

1.3.1. Структурные изменения головного мозга при

мукополисахаридозе

1.4. Молекулярно-генетическая диагностика 35 мукополисахаридоза

Глава 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн и объекты исследования

2.2. Клиническая характеристика пациентов

2.3. Клинические методы

2.4. Инструментальные методы обследования

2.4.1. Магнитно-резонансная томография головного мозга

2.4.2. Корковая морфометрия

2.4.3. Электроэнцефалография

2.5. Лабораторные методы 44 обследования

2.6. Критерии установления 45 диагноза

2.7. Создание информационной базы данных пациентов с различными типами мукополисахаридозов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Характеристика исследуемой выборки

3.2. Клиническая характеристика поражения центральной нервной системы у пациентов с различными типами мукополисахаридоза

3.2.1. Общая клиническая характеристика

3.2.2. Нарушение психоречевых функций у пациентов с различными типами мукополисахаридозов

3.2.3. Регресс интеллекта. Нарушение речевого развития

3.2.4. Инверсия сна (нарушение сна)

3.2.5. Эпилептиформная активность

3.2.6. Нарушение слуха и зрения у пациентов с различными типами мукополисахаридозов

3.3. Результаты качественной и количественной оценки макро- и микроструктурных характеристик головного мозга и костных структур головы и шеи по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга

3.3.1. Качественная и полуколичественная оценка данных магнитно-резонансной томографии

3.3.2. Связь структурных изменений мозга с клиническими данными у пациентов с мукополисахаридозами

3.3.3. Количественная оценка параметров мозга на основе компьютеризированного обсчета

3.4. Молекулярно-генетическая характеристика пациентов с различными типами мукополисахаридозов

3.4.1. Молекулярно-генетическая характеристика пациентов и особенности данных магнитно-резонансной томографии головного мозга у пациентов с мукополисахаридозом, тип

3.4.2. Молекулярно-генетическая характеристика и особенности данных магнитно-резонансной томографии головного мозга у

пациентов с мукополисахаридозом, тип II

3.4.3. Анализ количественных показателей головного мозга в зависимости от данных молекулярно-генетического обследования пациентов с мукополисахаридозом, тип II

3.4.4. Молекулярно-генетическая характеристика пациентов и особенности данных магнитно-резонансной томографии головного мозга у пациентов с мукополисахаридозом, тип IIIA

3.4.5. Молекулярно-генетическая характеристика пациентов и особенности данных магнитно-резонансной томографии головного мозга у пациентов с мукополисахаридозом, тип IIIB

3.4.6. Молекулярно-генетическая характеристика пациентов и особенности данных магнитно-резонансной томографии головного мозга у пациентов с мукополисахаридозом, тип IIIC

3.4.7. Молекулярно-генетическая характеристика пациентов и особенности данных магнитно-резонансной томографии головного мозга у пациентов с мукополисахаридозом, тип VIA

3.4.8. Молекулярно-генетическая характеристика пациентов и особенности данных магнитно-резонансной томографии головного мозга у пациентов с мукополисахаридозом, тип VI

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Мукополисахаридозы (МПС) - это группа наследственных заболеваний, обусловленных снижением активности лизосомных ферментов, необходимых для деградации гликозаминогликанов (ГАГ). В настоящее время известно 11 типов МПС. Они характеризуются мультисистемными клиническими проявлениями, включая симптомы поражения ЦНС [176]. Хроническое прогрессирующее течение приводит к развитию инвалидизации, угрожающих жизни осложнений и преждевременной смертности пациентов. Клинические симптомы МПС манифестируют в разные возрастные периоды у пациентов с различными типами болезни [127]. У детей с МПС наблюдаются мультисистемные фенотипические особенности, обусловленные поражением разных органов и систем (центральной и периферической нервной системы, опорно-двигательного аппарата, респираторного тракта, сердечно-сосудистой системы, паренхиматозных органов, органов зрения и слуха), а также рецидивирующие грыжи. Однако, именно поражение ЦНС определяет траекторию дальнейшей жизни пациента и доставляет наибольшие проблемы как для самих пациентов, так и для ухаживающих за ними лиц [161].

Частота и тяжесть нейро-когнитивных проявлений варьирует в широких пределах у детей с разными типами МПС. Так, нарушение интеллекта характерно для пациентов с МПС I, II, III и VII, в то время как у пациентов с МПС IV и VI сохраняется нормальное когнитивное развитие. Причина такой неоднородности изучена недостаточно и ранее объяснялась наличием нейропатических и ненейропатических типов болезни. Однако, данные последних исследований свидетельствуют о том, что поражение нейронов наблюдается даже у пациентов, у которых ЦНС ранее считалась не вовлечённой в патологический процесс [137]. Наиболее характерными проявлениями поражения ЦНС у больных с МПС являются умственная отсталость, гидроцефалия, гипертонус мышц конечностей, вплоть до развития тетрапареза, судорожный синдром, атаксия, компрессия шейного отдела позвоночника, апноэ во сне, атрофия зрительного нерва,

нейросенсорная тугоухость, нарушения поведения, гиперактивность, агрессия [143]. Карпальный туннельный синдром представляет собой наиболее распространенный признак поражения периферической нервной системы [137].

Наиболее частыми структурными изменениями головного мозга у пациентов с различными типами МПС, по данным широко применяемой для их обследования магнитно-резонансной томографии (МРТ), являются изменение интенсивности сигнала в белом веществе головного мозга. Эти изменения широко распространены у пациентов с МПС I, МПС II и МПС III [139], реже встречаются при МПС VI, и крайне редко - при МПС ^А. Причем с возрастом интенсивность очаговых изменений усиливается. Для МПС II (нейронопатический тип МПС) описано расширение периваскулярных пространств Робина-Вирхова, атрофия головного мозга, которые носят распространенный и симметричный характер [131]. Но при других типах МПС эти изменения ранее не определены. Кроме того, в литературе можно найти отдельные описания гидроцефалии, вентрикуломегалии и расширения субарахноидальных пространств, стеноза шейного отдела позвоночника у пациентов с различными типами МПС [112].

Следует подчеркнуть, систематизация данных МРТ, описывающих структуры головного мозга и шейного отдела позвоночника у детей с различными типами МПС, к настоящему времени отсутствует. В связи с этим невозможно разработать критерии тяжести течения и прогноза для пациентов, в том числе оценить эффективность дорогостоящей патогенетической терапии в долгосрочной перспективе. В Российской Федерации изучение данных МРТ головного мозга и выявление корреляций тяжести поражения ЦНС с результатами молекулярно-генетического исследования на репрезентативной выборке до настоящего времени не приводилось. Это определило актуальность данного исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика структурно-морфометрических параметров головного мозга и их корреляции с клиническим фенотипом и генотипом у пациентов с различными типами мукополисахаридозов»

Цель работы

Оценить клинический полиморфизм нейрокогнитивных проявлений и степень выраженности изменений структурно-морфометрических параметров

головного мозга при различных типах мукополисахаридозов у детей для выявления гено-фенотипических корреляций

Задачи исследования

1. Оценить спектр и тяжесть клинических нейро-когнитивных нарушений у пациентов с мукополисахаридозами различных типов.

2. Определить по данным стандартной оценки МР-изображений спектр структурных изменений головного мозга у пациентов с мукополисахаридозами различных типов.

3. Определить морфометрические показатели головного мозга у детей с различными типами МПС с использованием дополнительных компьютерных программ (FreeSurfer).

4. Исследовать взаимосвязь нейровизуализационных структурно-морфометрических характеристик головного мозга с характером клинического течения и данными молекулярно-генетического обследования МПС у детей (постпроцессинговый анализ big data).

5. Разработать оптимизированную тактику ведения пациентов с МПС на основании результатов клинико-нейровизуализационных и фено-генотипических корреляций.

Научная новизна

Впервые на большой группе российских детей с мукополисахаридозами различных типов изучена морфометрия и трактография мозга, проведена оценка нейрокогнитивного развития и произведен многофакторный анализ для выявления гено-фенотипических параллелей.

Доказано, что у большинства детей с МПС как нейропатического, так и считающегося традиционно ненейропатического типов имеются значимые изменения нейрокогнитивного развития, более половины детей страдают выраженными интеллектуальными нарушениями с дальнейшим регрессом когнитивных функций вследствие продолжающейся нейродегенерации, включая тех, кто получает ферментозаместительную терапию. Интактным

интеллектуальное развитие сохраняется только у детей с МПС IV и VI и небольшой части пациентов с МПС I и II мягкого фенотипа.

Впервые описаны общие нейровизуализационные закономерности, которые обусловливают специфичность нейрокогнитивных проявлений у пациентов с мукополисахаридозами I, II, III и VI типов (поражение белого вещества, преимущественно перивентрикулярно, гиппокампа, вентрикуломегалии, стенозы шейного отдела позвоночника, гидроцефалия, расширения ликворных пространств задней черепной ямки, арахноидальные кисты).

Впервые показано, что расширение периваскулярных пространств Робина-Вирхова отмечается у 70% детей с МПС. При этом их частота существенно различается при разных типах МПС, фиксируясь у подавляющего большинства детей с МПС II, часто при МПС VI и I типа, редко при МПС ШЛ и очень редко при МПС IV типа, причем большинство различий высоко достоверны (р<0,001). При мукополисахаридозе II типа показана корреляция между нейрокогнитивными нарушениями и атрофией гиппокампа, больших полушарий, вентрикуломегалией, выраженностью изменений белого вещества.

Впервые в мире высказана и подтверждена новая гипотеза о происхождении поражения белого вещества при МПС, а также доказана новая трактовка продолжающегося распространения очаговых изменений.

Впервые в мировой литературе описано, что у всех пациентов с нуклеотидным вариантом с. 208С>Т ^. Gln70Ter) в гене IDUA в гомозиготном состоянии выявлено расширение и асимметрия желудочков, периваскулярных пространств, а наличие арахноидальных кист диагностировано у каждого второго больного. Также впервые выявлено, что атрофии гиппокампа встречаются достоверно чаще у пациентов с нуклеотидным вариантом c.220C>T (pArg74Cys) в гене SGSH в гомозиготном состоянии, чем в компаунд-гетерозиготном состоянии (р=0,029), умеренная и высокая степень выраженности очаговых нарушений выявляется в 50% случаев при наличии нуклеотидного варианта c.220C>T (pArg74Cys) в гомозиготном состоянии и никогда не выявляется при наличии данного варианта в компаунд-гетерозиготном состоянии. В группе пациентов с

МПС II выявлена тенденция к более частому снижению толщины коры головного мозга у пациентов с нуклеотидными вариантами и структурными перестройками в гене IDS, обладающих наибольшим функциональным эффектом (вызывающие преждевременную терминацию трансляции - stopgain; протяженные делеции и инсерции; варианты, вызывающие сдвиг рамки считывания - frameshift; варианты в сайтах сплайсинга).

Полученные в ходе исследования результаты являются значимыми для понимания патогенеза поражения головного мозга при различных типах МПС, разработки алгоритма оценки тяжести течения заболеваний данной группы, выявления ранних маркеров прогрессирования неврологической симптоматики, а также могут быть использованы для создания новых подходов к патогенетической терапии МПС.

Теоретическая и практическая значимость работы

Впервые в РФ проведен сравнительный анализ данных новых высокотехнологичных протоколов МР-диагностики, а именно корковой морфометрии, описаны корреляции структурных изменений головного мозга при различных типах МПС с данными молекулярно-генетических исследований. Полученные данные позволят оптимизировать подход к клинико-инструментальной диагностике пациентов детского возраста с МПС разных типов. По результатам исследования, проведение МРТ головного мозга и шеи должно быть рекомендовано всем пациентам с мукополисахаридозами, независимо от наличия или отсутствия клинических нейрокогнитивных проявлений. При выявлении нейровизуализационных признаков окклюзионной гидроцефалии и стеноза шейного отдела позвоночника детям с МПС рекомендована консультация нейрохирурга уже на ранних этапах болезни для своевременного выполнения хирургической коррекции.

Всем пациентам с МПС рекомендованы повторные исследования МРТ головного мозга, при этом расширение зон поражения белого вещества, появление и усиление атрофий больших полушарий, появление и усиление вентрикуломегалии, появление атрофии гиппокампа должно классифицироваться

как прогрессирование нейродегенеративных процессов в мозге. При определении типичных для мукополисахаридозов нейровизуализационных структурных изменений головного мозга даже в случаях отсутствия текущей неврологической симптоматики необходим тщательный регулярный мониторинг сенсорных, двигательных и нейрокогнитивных функций в динамике для их раннего выявления на донозологическом этапе болезни.

Патогенный нуклеотидный вариант с. 208С>Т (p. Gln70Ter) в гомозиготном состоянии в гене IDUA, ассоциирован с тяжёлым течением МПС I, а патогенный нуклеотидный вариант c.220C>T (p.Arg74Cys) в гомозиготном состоянии в гене SGSH ассоциирован с тяжёлым течения МПС III, что поможет врачам определить тактику ведения и терапии пациентов. Наличие достоверно более часто встречающихся атрофии гиппокампа при наличии патогенного нуклеотидного варианта у пациентов c.220C> T (p.Arg74Cys) в гомозиготном состоянии в гене SGDH является прогностически неблагоприятным фактором, указывающим на тяжёлое поражение ЦНС.

Методология и методы исследования

Для реализации поставленных задач исследования, работа была разделена на несколько этапов:

1 этап - клиническое обследование пациентов, сбор анамнеза жизни и течения заболевания, оценка клинических, инструментальных данных (МРТ головного мозга) и результатов молекулярно-генетических исследований, проведенных ранее.

2 этап - создание собственной информационной базы данных - единого архива big data, необходимых для дальнейшей статистической обработки.

3 этап - постпроцессинговый анализ полученных результатов статистической обработки базы данных big data.

Статистический анализ

Статистический анализ был выполнен с использованием R, версии версия 4.1.3. Количественные показатели проверяли на соответствие нормальному

распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка (при n <50). Во всех случаях распределение отличалось от нормального. Описание количественных признаков выполнено с указанием медианы и интерквартильного размаха Median (IQR). Сравнение количественных признаков независимых групп проводили при помощи критерия Манна-Уитни (в случае сравнения 2-х групп) или критерия Краскела-Уоллиса (> 3 групп). Для сравнения категориальных признаков использовали критерий хи-квадрат Пирсона и точный критерий Фишера (при числе наблюдений в одной из ячеек таблицы 2х2 <=5). False discovery rate (FDR) был рассчитан для корректировки множественной проверки гипотез, и на результаты FDR следует ориентироваться, выявляя значимые различия при сравнении более 2-х групп. Различия p <0,05 учитывались как статистически значимые.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Пациенты с различными типами МПС имеют выраженный полиморфизм нейро-когнитивных проявлений, обусловленных структурными изменениями головного мозга, выявление которых на ранних стадиях заболевания можно использовать как фактор прогноза развития тяжелых нейропатических фенотипов болезни.

2. Количественная оценка параметров головного мозга на основе компьютеризированного обсчета позволяет провести объективную детализацию состояния коры и полушарий головного мозга, недоступную при стандартной структурной оценке МР-изображений головного мозга, и определить ранее неизвестные клинико-нейровизуализационные корреляты поражения ЦНС при МПС.

3. Структурные изменения головного мозга у пациентов как с МПС II, так и с другими типами МПС, в большинстве случаев, включают в себя различной степени выраженности расширение периваскулярных пространств Робина-Вирхова, которое является ранним маркером поражения ЦНС и тяжести течения заболевания. У пациентов с МПС II типа имеется корреляция между

нейрокогнитивными нарушениями и атрофией гиппокампа, больших полушарий, вентрикуломегалией, выраженностью изменений белого вещества, что доказывает значимую роль этих структурных изменений в формировании выраженной интеллектуальной недостаточности у детей с синдромом Хантера.

4. Имеются фено-генотипические корреляции между выраженностью структурных изменений головного мозга и данными молекулярно-генетического обследования у пациентов с различными типами МПС.

5. Наличие клинико-структурно-морфометрических и фено-генотипических корреляций позволяет не только установить новые закономерности развития и течения МПС, но и определить прогноз для пациентов, в том числе оценить перспективность дорогостоящей патогенетической терапии на долгосрочном горизонте.

Степень достоверности

Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается не только комплексным характером исследования, но и достаточным количеством наблюдений, использованием современных методов диагностики и сертифицированного оборудования. Изложенные в исследовании положения, выводы и рекомендации неоднократно были представлены на российских и международных конгрессах и конференциях и полностью отражены в публикациях. Полученные результаты сопоставимы с данными ранее проведенных научных исследований различных типов МПС.

Апробация результатов

Результаты исследования были доложены на международной конференции генетиков WORLD Symposium (г. Орландо, 2020 г.); конференции генетиков с международным участием «Орфаника» (г. Москва, 2021 г.); XXII и XXIII Конгрессах педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (г. Москва, 2020, 2021 гг.); XIX Съезде педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (г. Москва, 2022

г.); конференции педиатров и генетиков «Необычный пациент на приеме у педиатра» (г. Грозный, 2022 г.); конференции «Школа педиатра - орфанные заболевания» (г. Иркутск, 2022 г.); конференции международной педиатрической ассоциации (IPA) в Индии (г. Гандинагар, февраль 2023 г.).

Личный вклад автора

Основной объем работ на всех этапах диссертации выполнен непосредственно автором и включал в себя: анализ и подготовку обзора научной литературы, построение плана и дизайна исследования, целей и задач, сбор и анализ клинических, лабораторных и инструментальных данных, статистическую обработку, интерпретацию полученных результатов, формулирование выводов и рекомендаций.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ в рецензируемых отечественных и зарубежных журналах, из которых 3 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ и индексируемых базой Russian Science Citation Index; все публикации индексируются в международной базе данных SCOPUS.

Объем и структура диссертационной работы

Диссертационная работа изложена на 196 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, глав собственных исследований и полученных результатов, обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 199 источников, из них 190 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 28 таблицами, 31 рисунками, имеет 2 приложения.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Мукополисахаридозы: классификация и характеристика группы заболеваний

Мукополисахаридозы (МПС) - группа наследственных заболеваний, относящихся к лизосомным болезням накопления. Впервые заболевание описал канадский врач Чарльз Хантер в 1917 году у двух братьев 8 и 10 лет, у которых было выявлено поражение костно-суставной системы, тугоухость, гепатоспленомегалия, легкие когнитивные нарушения. В 1919 году немецкий педиатр Гертруда Гурлер выявила двух пациентов из неродственных семей, у которых наблюдалась сходная клиническая картина, однако у них отмечалась умственная отсталость и помутнение роговицы [94].

В 1952 году G.Brante выделил гликозаминогликаны (ГАГ) из печени пациентов с синдромом Гурлер и предложил термин «мукополисахаридоз», для обозначения данного заболевания [36]. В 1968 г. было установлено, что причиной накопления ГАГ в клетках является недостаточность лизосомных ферментов [81].

Впервые классификация мукополисахаридозов, которая основывалась на экскреции различных ГАГ с мочой, была создана в 1969 году [23]. Со временем были идентифицированы ферменты, недостаточность которых приводит к развитию клинической картины заболеваний, а также выявлены гены, кодирующие данные лизосомные ферменты.

В настоящее время разработана современная классификация мукополисахаридозов, которая основана на данных молекулярно-генетических исследований, недостаточности ферментов и тяжести клинической картины заболеваний.

Таблица 1 - Классификация заболеваний из группы мукополисахаридозов [88]

Тип Фермент Ген OMIM ГАГ

МПС I МПС I H Гурлер альфа-Ь-идуронидаза IDUA 607016 Дерматансульфат Гепарансульфат

МПС I H/S Гурлер-Шейе альфа-Ь-идуронидаза IDUA 607015 Дерматансульфа Гепарансульфат

МПС I S Шейе альфа-Ь-идуронидаза IDUA 607014 Дерматансульфат Гепарансульфат

МПС II - Синдром Хантера идуронат-2-сульфатаза IDS 309900 Дерматансульфат Гепарансульфат

МПС III - Синдром Санфилиппо МПС IIIA гепаран-К-сульфатазы SGSH 252900 Гепарансульфат

МПС IIIB N-ацетил-а-Б-глюкозаминидаза NAGLU 252920 Гепарансульфат

МПС ШС гепаран-а-глюкозаминид N-ацетилтрансфераза HGSNA T 252930 Гепарансульфат

МПС IIID N-ацетилглюкозамин-6-сульфатаза GNS 252940 Гепарансульфат

МПС IV - Синдром Моркио МПС IVA галактозамин-6-сульфатаза GALNS 253010 Кератансульфат

МПС IVB ß-галактозидаза GLB1 253000 Кератансульфат

МПС VI - Синдром Марото-Лами N-ацетилгалактозамин-4- сульфатаза ARSB 253200 Дерматансульфат

МПС VII - Синдром Слая ß-глюкуронидаза GUSB 253220 Дерматансульфат Гепарансульфат

МПС IX гиалуронидаза HYAL1 601492

Большая часть заболеваний из группы мукополисахаридозов наследуется по аутосомно-рецессивному типу, за исключением синдрома Хантера, который наследуется по Х-рецессивному типу. Заболевания данной группы возникают в результате снижения или отсутствия активности лизосомных ферментов, обусловленными мутациями в генах, которые их кодируют, что приводит к накоплению ГАГ и их метаболитов в органах и тканях и их повышенной экскреции с мочой [71].

Гликозаминогликаны - гетерополисахариды, которые входят в состав протеогликанов. Протеогликаны (мукополисахариды) - высокомолекулярные соединения, состоящие из ГАГ и белкового компонента. ГАГ, как протеогликаны, являются частью межклеточного матрикса и играют значительную роль в формировании и поддержании формы клеток, во взаимодействии с белками клеточного матрикса, в том числе с коллагеном, эластином, фибронектином, ламинином. Важной функцией ГАГ является способность участвовать в формировании тургора различных тканей; поскольку они являются полианионами, то помимо воды, ГАГ способны присоединять катионы ((№+, К+, Са2+) [180].

К настоящему времени различают 6 основных типов ГАГ: гиалуроновая кислота, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, дерматансульфат, кератансульфат, гепарансульфат. Наиболее часто встречаются хондроитинсульфаты (ХС), которые входят в состав роговицы глаза, артерий, кожи, соединительной ткани, сухожилий. [61]. В группе кератансульфатов различают кератансульфат I, который изначально был идентифицирован в роговице, и кератансульфат II, который, как считалось ранее, содержится в хрящевой и костной ткани [199]. К настоящему времени доказано, что оба типа соединения могут встречаться и в роговице, и в хрящевой, и в других тканях организма, являясь важными компонентами кожи, кровеносных сосудов, клапанов сердца, костной и других тканей [187]. Взаимодействуя с фактором некроза опухолей, дерматансульфат участвует в процессах воспаления и может приводить к гибели аппоптических телец хондроцитов [38].

Гепарансульфат является структурным компонентом плазматических мембран, протеогликанов базальных мембран и представляет гетерогенное семейство макромолекул, которые встречаются в различных органах и тканях [38].

1.2 Основные клинические проявления мукополисахаридозов разных типов

Мукополисахаридоз, тип I - заболевание из группы лизосомных болезней накопления, обусловленное отсутствием или резким снижения активности фермента а-Ь-идуронидазы, вследствие мутаций в гене IDUA, что ведет к накоплению ГАГ и развитию клинической картины заболевания [132].

Различают тяжелую форму МПС I с прогрессирующим поражением ЦНС -синдром Гурлер (МПС I H), промежуточную форму - синдром Гурлер-Шейе (МПС I H/S) и более легкую, ненейропатическую форму - синдром Шейе (МПС I S). Частота встречаемости синдрома Гурлер варьирует от 1:100 000-1:140 000, синдрома Шейе - до 1:300 000 и 1:640 000 живых новорождённых [76]. Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Первые клинические появления синдрома Гурлер манифестируют уже в первые месяцы жизни. У пациентов отмечается характерный фенотип; макроцефалия, изменение черт лица по типу гаргоилизма: грубые черты лица, гипертелоризм глаз, запавшая, широкая переносица, широкое основание носа, крупные ноздри, макростомия, макроглоссия, полные губы, мелкие, редкие зубы, гипертрофия десен, изменение скелета по типу множественного дизостоза, низкий рост, короткая шея, бочкообразная грудная клетка, кифоз, кифосколиоз, гиббус, дисплазия тазобедренных суставов, тугоподвижность крупных и мелких суставов, контрактуры. Характерными клиническими проявлениями заболевания являются гепатоспленомегалия, пупочная и/или паховая грыжи, кондуктивная и/или нейросенсорная тугоухость, помутнение роговицы, прогрессирующая задержка психомоторного развития, регресс ранее приобретенных навыков, недостаточность клапанного аппарата сердца, развитие кардиомиопатии,

сердечная недостаточность, синдром обструктивного апноэ сна, частые отиты, бронхиты, пневмонии [89]. Заболевания имеет быстро прогрессирующе течение. При поздней диагностике и отсутствии патогенетической терапии летальный исход возникает в первые годы жизни [130].

При синдроме Шейе клинические проявления манифестируют в первые годы жизни, заболевание протекает более легко, у пациентов отсутствуют интеллектуальные нарушения. Основные клинические проявления заболевания -прогрессирующее поражение костно-суставной системы, тугоподвижность и контрактуры мелких и крупных суставов, легкое огрубление черт лица, патология клапанов сердца, органов зрения, карпальный туннельный синдром, тугоухость. При отсутствии патогенетической терапии наиболее выраженными клинические проявления становятся к подростковому и взрослому возрасту [8].

Синдром Гурлер-Шейе характеризуется умеренным интеллектуальным дефицитом [130]. Манифестирует в возрасте 3-5 лет. Основные клинические проявления: макроцефалия, скафоцефалия, огрубление черт лица, изменение скелета по типу множественного дизостоза, частые респираторные заболеваниями, отиты, бронхиты, умеренная задержка психоречевого развития, карпальный туннельный синдром, гидроцефалия, гепатоспленомегалия, пахово-мошоночные и пупочные грыжи, патология клапанов сердца. В части случаев - кардиомиопатия [8].

Мукополисахаридоз II типа (Синдром Хантера) - прогрессирующее наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, обусловленное мутациями в гене IDS, что приводят к недостаточности идуронат-2-сульфатазы и накопления ГАГ [87]. Тип наследования - X-сцепленный рецессивный, однако описаны несколько случаев данного синдрома у женщин, вследствие отсутствия второй Х-хромосомы, хромосомных перестроек на одной из Х-хромосом, сдвига Х-инактивации и наличия мутаций в гене IDS на второй Х-хромосоме [87]. Частота встречаемости данного заболевания - 1:34 000 до 1:132 000 живых новорожденных мальчиков [176]. Основные клинические проявления заболевания: частые респираторные заболевания, отиты, бронхиты, пупочные и

паховые грыжи на первом году жизни, по мере прогрессирования заболевания происходит огрубление черт лица по типу гаргоилизма, изменение скелета по типу множественного дизостоза, формируются тугоподвижность и контрактуры суставов. У детей возникают нарушения поведения, прогрессирующая задержка психомоторного развития, регресс навыков, нейросенсорная тугоухость, поражение клапанов сердца, недостаточность и стеноз митрального и аортального клапанов, развитие кардиомиопатии, обструктивные заболевания дыхательных путей, синдром обструктивного апноэ сна, гепатоспленомегалии [50]. Различают тяжелую, нейропатическую форму заболевания, при которой происходит тяжелое, прогрессирующее поражение ЦНС, развитие спастического тетрапареза, нарушения глотания, судорожный синдром. Пациенты с данной формой заболевания погибают на 1-2 десятилетии жизни [4]. При легкой форме заболевание манифестирует в 7-10 лет, имеет более благоприятное течение, у пациентов отсутствуют интеллектуальные нарушения, а продолжительность жизни составляет более 30 лет [6].

Мукополисахаридоз, тип III А, В, С, Б. Различают 4 подтипа данного заболевания, обусловленных недостаточностью различных ферментов, которые участвуют в деградации гепарансульфата: МПС ША - гепаран №сульфатазы (ген МПС ШВ - альфа-К-ацетилглюкозаминидазы (ген ЫАОЬи), МПС ШС -ацетил-КоА-а-глюкозаминид-К-ацетилтрансферазы (ген ИОБИАТ), МПС ПГО - N ацетилглюкозамин 6-сульфатазы (ген ОИБ) [141]. Дефицит данных ферментов приводит к накоплению гепарансульфата и его фракций в органах и тканях, что приводит в тяжелому прогрессирующему поражению ЦНС [69]. Частота встречаемости МПС ША и МПС ШВ варьирует от 1:58 000 до 1:100 000 живых новорожденных [75]. Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Заболевание манифестирует чаще всего на 2-3 году жизни, хотя имеются случаи, когда клинические симптомы болезни появляются в подростковом возрасте. В раннем возрасте у детей отмечаются частые респираторные заболевания. Основные клинические проявления заболевания: прогрессирующая задержка психо-речевого развития, нарушение поведения, сна, регресс ранее

приобретенных навыков, прогрессирующее поражение ЦНС, развитие спастического тетрапареза, бульбарных нарушений, судорожного синдрома [171]. У пациентов выявляется умеренное огрубление черт лица, контрактуры суставов, нейросенсорная тугоухость, контрактуры в суставах, гепатомегалия, реже -спленомегалия [171]. У пациентов с МПС IIIB и МПС IIIC отмечается более поздняя манифестация и медленное прогрессирование заболевания [171].

Различают два типа МПС IV - МПС IVA, обусловленного мутациями гена GALNS, что приводит к недостаточности фермента N-ацетилгалактозамин-б-сульфат-сульфатазы и МПС IVB, обусловленного мутациями гена GLB1, что приводит к дефициту ß-галактозидазы [171]. Оба этих фермента участвуют в катаболизме кератансульфата и хондроитинсульфата.

Частота встречаемости МПС IVA варьирует от 1:76 000 до 1:640 000 живых новорожденных [98]. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Основные клинические проявления заболевания: низкий рост, диспропорциональное телосложение, короткая шея, килевидная деформация грудной клетки, изменение скелета по типу множественного дизостоза, стеноз шейного отдела позвоночника, деформация позвоночника, патология тазобедренных суставов, вальгусная деформация нижних конечностей, деформация кистей и стоп, гипермобильность мелких суставов. Поражение костной системы включает в себя клювовидную деформацию позвонков, платиспондилию, одонтоидную гипоплазию, кифоз, укорочение, расширение и деформацию костей запястья с коническим сужением проксимальных отделов, деформацию ребер, укорочение и утолщение ключиц, крыльев подвздошной кости, дисплазию вертлужной впадины, деформацию бедренных костей, коленных суставов, короткие пальцы [96]. Часто у пациентов выявляется подвывих тазобедренных суставов. Интеллектуальное развитие пациентов - в пределах нормы [49]. Для заболевания характерны тугоухость, снижение зрения, гепатомегалия, патология дыхательной и сердечно-сосудистой систем [49]. Заболевание может протекать в классическом варианте. Но в ряде случаев описаны и более легкие формы, при которых снижен роста и поражение костной системы менее выражено. Продолжительность жизни пациентов

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рыкунова Анастасия Ивановна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Атлас редких болезней / Науч. центр здоровья детей, Союз педиатров России, Первый Московский гос. мед. ун-т им. И. М. Сеченова, Российский нац. исслед. мед. ун-т им. Н. И. Пирогова ; под ред. А. А. Баранова, Л. С. Намазовой-Барановой. - 2-е изд., испр. и доп. - Москва : ПедиатрЪ, 2016. - 417 с. - ISBN 9785-906332-28-8.

2. Вашакмадзе, Н. Д. Мультидисциплинарные принципы ведения детей с мукополисахаридозами в повышении эффективности их диагностики и лечения : автореферат дис. ... доктора медицинских наук : 14.01.08 / Вашакмадзе Нато Джумберовна; [Место защиты: Ур. гос. мед. ун-т]. - Екатеринбург, 2019. - 47 с.

3. Власюк, В. В. Перивентрикулярная лейкомаляция у детей : монография - СПб. : Геликон Плюс, 2009. - 172 с. - ISBN 978-5-93682-540-8.

4. Мукополисахаридоз II типа: эффективность ферментозаместительной терапии / Н. Д. Вашакмадзе, Л. С. Намазова-Баранова, Н. В. Журкова [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2019. - Т. 18, № 6. - С. 485-490. -https://doi.org/10.15690/vsp.v18i6.2070.

5. Мукополисахаридоз VI типа (Синдром Марото-Лами): Клинические проявления, диагностика и лечение / В. Ю. Воинова, А. Н. Семячкина, Е. Ю. Воскобоева [и др.] / Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2014. - № 4. - С. 2-23.

6. Ненейропатическая форма мукополисахаридоза II типа: клинические случаи / Н. Д. Вашакмадзе, Н. В. Журкова, Л. С. Намазова-Баранова [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2021. - Т. 20, № 1. - С. 72-80. -https://doi.org/10.15690/vsp.v20i1.2238.

7. Севостянов, К. В. Оптимизация молекулярной диагностики редких наследственных болезней у российских пациентов : диссертация ... доктора биологических наук : 03.02.07 / Савостьянов Кирилл Викторович; [Место защиты: ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский

университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации]. - Москва, 2020. - 593 с.

8. Трудности диагностики легких форм мукополисахаридоза I типа: клинические наблюдения / Н. Д. Вашакмадзе, Л. С. Намазова-Баранова, Н. В. Журкова [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2020. - Т. 19, № 2. - С. 132141. - https://doi.org/10.15690/vsp.v19i2.2106.

9. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) / О. П. Рыжкова, О. Л. Кардымон, Е. Б. Прохорчук [и др.] // Медицинская генетика. - 2019. - Т. 18, № 2. - С. 3-23. -https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23.

10. A case of mucopolysaccharidosis IV with lower leg paresis due to thoracolumbar kyphoscoliosis / S. Ebara, T. Kinoshita, Y. Yuzawa [et al.] // J Clin Neurosci. -2003. - Vol. 10. - Р. 358-61.

11. A default mode of brain function / M. E. Raichle, A. M. MacLeod, A. Z. Snyder [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2001. - Vol. 98. - Р. 676-682.

12. A framework for variation discovery and genotyping using next-generation DNA sequencing data / M. A. DePristo, E. Banks, R. Poplin [et al.] // Nat Genet. -2011. - Vol. 43 (5). - Р. 491-8.

13. A method and server for predicting damaging missense mutations / I. A. Adzhubei, S. Schmidt, L. Peshkin [et al.] // Nat Methods. - 2010. - Vol. 7 (4). - Р. 2489. - Doi: 10.1038/nmeth0410-248.

14. A prospective natural history study of mucopolysaccharidosis type IIIA / E. G. Shapiro, I. Nestrasil, K. A. Delaney [et al.] // J. Pediatr. - 2016. - Vol. 170. - Р. 278-87.e1-4. - Doi: 10.1016/j.jpeds.2015.11.079.

15. A prospective one-year natural history study of mucopolysaccharidosis types IIIA and IIIB: Implications for clinical trial design / K. V. Truxal, H. Fu, D. M. McCarty [et al.] // Mol. Genet. Metab. - 2016. - Vol. 119 (3). - Р. 239-248. - Doi: 10.1016/j .ymgme.2016.08.002.

16. Activated microglia in cortex of mouse models of mucopolysaccharidoses I and IIIB / K. Ohmi, D. S. Greenberg, K. S. Rajavel [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2003. - Vol. 100 (4). - P. 1902-7. - Doi: 10.1073/pnas.252784899.

17. Al Sawaf, S. Neurological findings in Hunter disease: pathology and possible therapeutic effects reviewed / S. Al Sawaf, E. Mayatepek, B. Hoffmann // J Inherit Metab Dis. - 2008. - Vol. 31. - P. 473-80. - Doi: 10.1007/s10545-008-0878-x.

18. An adult Japanese Sanfilippo A patient with novel compound heterozygous S347F and D444G mutations in the sulphamidase gene / T. Miyazaki, N. Masuda, M. Waragai [et al.] // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2002. - Vol. 73. - P. 777-78.

19. An observational, prospective, multicenter, natural history study of patients with mucopolysaccharidosis type IIIA / F. A. Wijburg, K. Aiach, A. Chakrapani [et al.] // Molecular Genetics and Metabolism. - 2022. - Vol. 135 (2). - P. 133-142. - Doi: 10.1016/j.ymgme.2021.12.002.

20. Analysis of Clinical Features and Arylsulfatase B Gene Mutation in Thirteen Chinese Children with Mucopolysaccharidosis Type VI / J. Zheng, Y. Huang, X. Zhao [et al.] // Zhonghua Er Ke Za Zhi. - 2014. - Vol. 52 (6). - P. 403-8.

21. Anatomical changes and pathophysiology of the brain in mucopolysaccharidosis disorders / B. W. Bigger, D. J. Begley, D. Virgintino, A. V. Pshezhetsky. // Molecular Genetics and Metabolism. - 2018. - Vol. 125, Issue 4. - P. 322-331. - https://doi.org/10.1016Zj.ymgme.2018.08.003.

22. Barkovich, A. J. Metabolic, toxic and inflammatory brain disorders / A. J. Barkovich, Z. Patay ; eds. A. J. Barkovich, C. Raybaud // Pediatric neuroimaging. - 5th ed. - Philadelphia, Pa : Lippincott Williams & Wilkins, 2012. - P. 81-239.

23. Barranger, J. A. Lysosomal Storage Disorders / J. A. Barranger, M. A. Cabrera-Salazar. - New York : Springer, 2007. - 564 p.

24. Bateman, G. A. The pathophysiology of idiopathic normal pressure hydrocephalus: cerebral ischemia or altered venous hemodynamics? // AJNR Am. J. Neuroradiol. -2008. - Vol. 29. - P. 198-203.

25. Beck, M. Evaluation of disease severity in Mucopolysaccharidosis / M. Beck, J. Muenzer, M. Scarpa// // J. Pediatr. Rehab. Med. - 2010. - Vol. 3 (1). - P. 3946. - Doi: 10.3233/PRM-2010-0100.

26. Begley, D. J. Lysosomal storage diseases and the blood-brain barrier / D. J. Begley, C. C. Pontikis, M. Scarpa // Curr. Pharm. Des. - 2008. - 14. - P. 1566-1580.

27. Blood-brain barrier impairment in MPS III patients / S. Garbuzova-Davis, S. Mirtyl, S. A. Sallot [et al.] // BMC Neurol. - 2013. - Vol. 13. - P. 174. - Doi: 10.1186/1471-2377-13-174.

28. Borges, P. Which Is the Best In Silico Program for the Missense Variations in IDUA Gene? A Comparison of 33 Programs Plus a Conservation Score and Evaluation of 586 Missense Variants / P. Borges, G. Pasqualim, U. Matte // Front. Mol. Biosci. - 2021. - Vol. 8. - P. 752797. - Doi: 10.3389/fmolb.2021.752797.

29. Brain and spine MRI features of Hunter disease: frequency, natural evolution and response to therapy / R. Manara, E. Priante, M. Grimaldi [et al.] // J Inherit Metab Dis. - 2011. - Vol. 34 (3). - P. 763-80. - Doi: 10.1007/s10545-011-9317-5.

30. Brain magnetic resonance imaging findings in patients with mucopolysaccharidosis VI / A. C. Azevedo, O. Artigalas, L. Vedolin [et al.] // J Inherit Metab Dis. - 2013. - Vol. 36 (2). - P. 357-62. - Doi: 10.1007/s10545-012-9559-x.

31. Brain magnetic resonance imaging in 23 patients with mucopolysaccharidoses and the effect of bone marrow transplantation / T. Seto, K. Kono, K. Morimoto [et al.] // Ann Neurol. - 2001. - Vol. 50 (1). - P. 79-92. - Doi: 10.1002/ana.

32. Brain MRI findings in patients with mucopolysaccharidosis types I and II and mild clinical presentation / M. G. Matheus, M. Castillo, J. K. Smith [et al.] // Neuroradiology. - 2004. - Vol. 46 (8). - P. 666-72. - Doi: 10.1007/s00234-004-1215-1.

33. Brain MRI in mucopolysaccharidosis: effect of aging and correlation with biochemical findings / I. V. D. Vedolin, M. Schwartz, A. Komlos [et al.] // Neurology. -2007. - Vol. 69. - P. 917-924.

34. Brain Pathology in Mucopolysaccharidoses (MPS) Patients with Neurological Forms / G. M. Viana, D. A. Priestman, F. M. Platt [et al.] // J Clin Med. -2020. - Vol. 9 (2). - P. 396. - Doi: 10.3390/jcm9020396.

35. Brain RNA-seq profiling of the mucopolysaccharidosis type II mouse model / M. Salvalaio, F. D'Avanzo, L. Rigon [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18. - P. 1072. - Doi: 10.3390/ijms18051072.

36. Brante, G. Gargoylism: a Mucopolysaccharidosis // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 1952. - Vol. 4 (1). - P. 43 - 46.

37. Caprine mucopolysaccharidosis IIID: fetal and neonatal brain and liver glycosaminoglycan and morphological perturbations / M. Z. Jones, J. Alroy, E. Downs-Kelly [et al.] // J Mol Neurosci. - 2004. - Vol. 24 (2). - P. 277-91. - Doi: 10.1385/JMN:24:2:277.

38. Cardiac and ocular pathologies in a mouse model of mucopolysaccharidosis type VI / O. F. Strauch, J. Stypmann, T. Reinheckel [et al.] // Pediat Res. - 2003. - Vol. 54. - P. 701-708.

39. Cerebral blood flow in posterior cortical nodes of the default mode network decreases with task engagement but remains higher than in most brain regions / A. Pfefferbaum, S. Chanraud, A. L. Pitel [et al.] // Cereb Cortex. - 2011. - Vol. 21 (1). - P. 233-44. - Doi: 10.1093/cercor/bhq090.

40. Cerebral MRI in two brothers with mucopolysaccharidosis type I and different clinical phenotypes / Gabrielli O., Salvolini U., Maricotti M. [et al.] // Neuroradiology. - 1992. - Vol. 34 (4). - P. 313-5. - Doi: 10.1007/BF00588189.

41. Cervical myelopathy secondary to Hunter syndrome in an adult / M. Vinchon, A. Cotten, J. Clarisse [et al.] // AJNR Am J Neuroradiol. - 1995. - Vol. 16. -P. 1402-03.

42. Cervical spine MRI findings in patients with mucopolysaccharidosis type II / Z. Zuber, A. Jurecka, E. Jurkiewicz [et al.] // Pediatr Neurosurg. - 2015. - Vol. 50 (1). - P. 26-30.

43. Chan, J. W. Pseudotumor cerebri in Morquio type IV syndrome // J Child Neurol. - 2009. - Vol. 24. - P. 514-15.

44. Clarke, L. A. The mucopolysaccharidoses: a success of molecular medicine // Expert Rev Mol Med. - 2008. - Vol. 10. - P. el.

45. Clinical and genetic characteristics of romanian patients with mucopolysaccharidosis type II / C. Alkhzouz, C. Lazea, S. Bucerzan [et al.] // JIMD Rep. - 2017. - Vol. 33. - P. 19-25. - Doi: 10.1007/8904_2016_535.

46. Clinical and morphologic features of mucopolysaccharidosis type II in a dog: naturally occurring model of hunter syndrome / M. J. Wilkerson, D. C. Lewis, S. L. Marks [et al.] // Vet. Pathol. - 1998. - Vol. 35. - P. 230-233.

47. Clinical and neuroradiological follow-up in mucopolysaccharidosis type III (Sanfilippo syndrome) / R. Barone, F. Nigro, F. Triulzi [et al.] // Neuropediatrics. -1999. - Vol. 30. - P. 270-74.

48. Clinical, biochemical and molecular characteristics of Filipino patients with mu-copolysaccharidosis type II-Hunter syndrome / M. A. Chiong, D. M. Canson, M. A. R. Abacan [et al.] // Orphanet J. Rare Dis. - 2017. - Vol. 12 (1). - P. 7. - Doi: 10.1186/s13023-016-0558-0.

49. Clinical overview and treatment options for non-skeletal manifestations of mucopolysaccharidosis type IVA / C. J. Hendriksz, M. Al-Jawad, K. Berger [et al.] // J. Inheri.t Metab. Dis. - 2013. - № 36. - P.309-322.

50. Cognitive, medical, and neuroimaging characteristics of attenuated mucopolysaccharidosis type II / B. Yund, K. Rudser, A. Ahmed [et al.] // Mol Genet Metab. - 2015. - Vol. 114 (2). - P. 170-7. - Doi: 10.1016/j.ymgme.2014.12.299.

51. Comparative analysis of brain pathology in heparan sulphate storing mucopolysaccharidoses / A. Derrick-Roberts, X. Kaidonis, M. R. Jackson [et al.] // Mol Genet Metab. - 2020. - Vol. 131 (1-2). - P. 197-205. - Doi: 10.1016/j.ymgme.2020.07.006.

52. Constantopoulos, G. Mucopolysaccharidosis types IH, IS, II, and IIIA: glycosaminoglycans and lipids of isolated brain cells and other fractions from autopsied tissues / G. Constantopoulos, K. Iqbal, A. S. Dekaban // J Neurochem. - 1980. - Vol. 34 (6). - P. 1399-411. - Doi: 10.1111/j.1471-4159.1980.tb11220.

53. Correlation between cerebral MRI abnormalities and mental retardation in patients with mucopolysaccharidoses / O. Gabrielli, G. Polonara, L. Regnicolo [et al.] // Am J Med Genet A. - 2004. - Vol. 125A (3). - P. 224-31. - Doi: 10.1002/ajmg.a.20515.

54. Correlation of automated volumetric analysis of brain MR imaging with cognitive impairment in a natural history study of mu-copolysaccharidosis II / Z. Fan, M. Styner, J. Muenzer [et al.] // AJNR Am J Neuroradiol. - 2010. - Vol. 31 (7). - P. 1319-23. - Doi: 10.3174/ajnr.A2032.

55. Correlation of MR imaging and MR spectroscopy findings with cognitive impairment in mucopolysaccharidosis II / L. Vedolin, I. V. Schwartz, M. Komlos [et al.] // AJNR Am J Neuroradiol. - 2007. - Vol. 28 (6). - P. 1029-33. - Doi: 10.3174/ajnr.A0510.

56. Craniovertebral abnormalities in type VI mucopolysaccharidosis (Maroteaux-Lamy syndrome) / J. A. Thorne, M. Javadpour, D. G. Hughes [et al.] // Neurosurgery. - 2001. - Vol. 48. - P. 849-52.

57. Craniovertebral instability with spinal cord compression in a 17-month-old boy with Sly syndrome (mucopolysaccharidosis type VII): a surgical dilemma / R. D. Dickerman, K. O. Colle, C. A. Bruno Jr. [et al.] // Spine (Phila Pa 1976). - 2004. - 29. - P. 92-94.

58. CSP Study Group. Cervical cord compression in mucopolysaccharidosis VI (MPS VI): Findings from the MPS VI Clinical Surveillance Program (CSP) / G. A. Solanki, P. P. Sun, K. W. Martin [et al.] // Mol Genet Metab. - 2016. - Vol. 118 (4). -P. 310-8. - Doi: 10.1016/j.ymgme.2016.06.001.

59. Deep genotyping of the IDS gene in Colombian patients with Hunter syndrome / J. Galvis, J. González, A. Uribe, H. Velasco // JIMD Rep. - 2015. - Vol. 19. - P. 101-9. - Doi: 10.1007/8904_2014_376.

60. Dekaban, A. S. Mucopolysaccharidosis type I, II, IIIA and V. Pathological and biochemical abnormalities in the neural and mesenchymal elements of the brain / A. S. Dekaban, G. Constantopoulos // Acta Neuropathol. - 1977. - Vol. 39 (1). - P. 1-7. -Doi: 10.1007/BF00690379.

61. Desaire, H. Detection and quantification of the sulfated disaccharides in chondroitin sulfate by electrospray tandem mass spectrometry / H. Desaire, J. A. Leary // J. Am. Soc. Mass Spectrom. - 2000. - Vol. 11. - P. 916-920.

62. Development of sensory, motor and behavioral deficits in the murine model of Sanfilippo syndrome type B / C. D. Heldermon, A. K. Hennig, K. K. Ohlemiller [et al.] // PLoS One. - 2007. - Vol. 2 (8). - P. e772. - Doi: 10.1371/journal.pone.0000772.

63. Developmental outcome in five children with Hurler syndrome after stem cell transplantation: a pilot study / T. Lücke, A. M. Das, H. Hartmann [et al.] // Dev Med Child Neurol. - 2007. - Vol. 49. - P. 693-96.

64. Devinsky, O. Contributions of anterior cingulate cortex to behaviour / O. Devinsky, M. J. Morrell, B. A. Vogt // Brain. - 1995. - Vol. 118 (Pt 1). - P. 279-306. -Doi: 10.1093/brain/118.1.279.

65. Diagnosis of the mucopolysaccharidoses / T. J. A. Lehman, N. Miller, B. Norquist [et al.] // Rheumatology. - 2011. - 50 (Suppl 5). - P. v41-8. - Doi: 10.1093/rheumatology/ker390.

66. Differences in MPS I and MPS II Disease Manifestations / C. S. Hampe, B. D. Yund, P. J. Orchard [et al.] // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22 (15). - P. 7888. -Doi:10.3390/ijms22157888.

67. Disease progression in a survey of subjects with mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-Lamy syndrome) / S. J. Swiedler, M. Beck, M. Bajbouj [et al.] // Am. J. Med. Genet. - № 134. - P. 144-150.

68. Distribution of heparan sulfate and dermatan sulfate in mucopolysaccharidosis type II mouse tissues pre- and post-enzyme-replacement therapy determined by UPLC-MS/MS / I. Menkovic, P. Lavoie, M. Boutin [et al.] // Bioanalysis. - 2019. -Vol. 11. - P. 727-740. - Doi: 10.4155/bio-2018-0306.

69. EEG features in patients with mucopolysaccharidoses III at different disease stages / R. Barone, M. D. Cocuzza, C. Guida [et al.] // J. Inherit. Metab. Dis. -2016. - Vol. 39. - P. S186.

70. Efficient analysis of urinary glycosaminoglycans by LC-MS/MS in mucopolysaccharidoses type I, II and VI / C. Auray-Blais, P. Bhérer, R. Gagnon [et al.]

// Mol. Genet. Metab. - 2011. - Vol. 102. - P. 49-56. - Doi: 10.1016/j .ymgme.2010.09.003.

71. Emerging treatment options for the mucopolysaccharidoses / R. Giugliani, A. A. Federhen, A. Silva [et al.] // Res. and Rep. in Endocrine Disorders. - 2012. - Vol. 2. - P. 553 - 564. - Doi: 10.2147/RRED .S24769.

72. Enhanced degradation of synaptophysin by the proteasome in mucopolysaccharidosis type IIIB / S. Vitry, J. Ausseil, M. Hocquemiller [et al.] // Mol. Cell. Neurosci. - 2009. - Vol. 41. - P. 8-18.

73. Epidemiology and Genetics of Mucopolysaccharidosis Type VI in Russia / E. Voskoboeva, A. Semyachkina, O. Miklyaev [et al.] // Front. Mol. Biosci. - 2022. -Vol. 8. - P. 780184. - Doi: 10.3389/fmolb.2021.780184.

74. Epidemiology of mucopolysaccharidoses / S. A. Khan, H. Peracha, D. Ballhausen [et al.] // Mol. Genet. Metab. - 2017. - Vol. 121 (3). - P. 227-240. - Doi: 10.1016/j.ymgme.2017.05.016.

75. Epidemiology of mucopolysaccharidoses (MPS) in United States: challenges and opportunities / Y. Puckett, A. Mallorga-Hernandez, A. M. Montano // Orphanet J Rare Dis. - 2021. - Vol. 16 (1). - P. 241. - Doi: 10.1186/s13023-021-01880-8.

76. Epidemiology of Mucopolysaccharidoses Update / B. Qelik, S. C. Tomatsu, S. Tomatsu, S. A. Khan // Diagnostics (Basel, Switzerland). - 2021. - Vol. 11 (2). - P. 273. - https://doi.org/10.3390/diagnostics1102027.

77. Evaluation of Accumulated Mucopolysaccharides in the Brain of Patients with Mucopolysaccharidoses by :H-Magnetic Resonance Spectroscopy before and after Bone Marrow Transplantation / Y. Takahashi, K. Sukegawa, M. Aoki [et al.] // Pediatr Res. - 2001. - Vol. 49 (3). - P. 349-55. - Doi: 10.1203/00006450-200103000-00008.

78. Evaluation of cerebrospinal fluid heparan sulfate as a biomarker of neuropathology in a mu-rine model of mucopolysaccharidosis type II using high-sensitivity LC/MS/MS / N. Tanaka, S. Kida, M. Kinoshita [et al.] // Mol. Genet. Metab. - 2018. - Vol. 125. - P. 53-58. - Doi: 10.1016/j.ymgme.2018.07.013.

79. Expression of genes involved in apoptosis is dysregulated in mucopolysaccharidoses as revealed by pilot transcriptomic analyses / J. Brokowska, K. Pierzynowska, L. Gaffke [et al.] // Cell Biol. Int. - 2021. - Vol. 45. - P. 549-557. -Doi: 10.1002/cbin.11332.

80. Focal dendritic swellings in Purkinje cells in mucopolysaccharidoses types I, II and III. A Golgi and ultrastructural study / I. Ferrer, V. Cusí, M. Pineda [et al.] // Neuropathol Appl Neurobiol. - 1988. - Vol. 14 (4). - P. 315-23. - Doi: 10.1111/j.1365-2990. 1988.tb00891.x.

81. Fratantoni, J. C. Hurler and Hunter syndromes: mutual correction of the defect in cultured fibroblasts / J. C. Fratantoni, C. W. Hall, E. F. Neufeld // Science. -1968. - Vol. 162 (3853). - P. 570-2. - Doi: 10.1126/science.162.3853.570.

82. Froissart, R. Mucopolysaccharidosis type II: an update on mutation spectrum / R. Froissart, I. M. Da Silva, I. Maire // Acta Paediatr. - 2007. - Vol. 96 (455). - P. 71-7. - Doi: 10.1111/j.1651-2227.2007.00213.x.

83. Gabriel, M. Anterior and medial thalamic lesions, discriminative avoidance learning, and cingulate cortical neuronal activity in rabbits / M. Gabriel, S. Sparenborg, Y. Kubota // Exp Brain Res. - 1989. - Vol. 76 (2). - P. 441-57. - Doi: 10.1007/BF00247901.

84. Genotype-phenotype correlation in 44 Czech, Slovak, Croatian and Serbian patients with mucopolysaccharidosis type II / L. Dvorakova, H. Vlaskova, A. Sarajlija [et al.] // Clinical Genetics. - 2017. - Vol. 91 (5). - P. 787-796. - Doi: 10.1111/cge.12927.

85. Genotype-phenotype relationship in mucopolysaccharidosis II: predictive power of IDS variants for the neuronopathic phenotype / A. Vollebregt, M. Hoogeveen-Westerveld, M. A. Kroos [et al.] // Dev. Med. Child Neurol. - 2017. - Vol. 59 (10). - P. 1063-1070. - Doi: 10.1111/dmcn.13467.

86. Genotype-phenotype relationships in mucopolysaccharidosis type I (MPS I): Insights from the International MPS I Registry / L. A. Clarke, R. Giugliani, N. Guffon [et al.] // Clin Genet. - 2019. - Vol. 96 (4). - P. 281-289. -Doi:10.1111/cge.13583.

87. Genotype-phenotype spectrum of 130 unrelated Indian families with Mucopolysaccharidosis type II / N. Agrawal, G. Verma, D. Saxena [et al.] // Eur. J. Med. Genet. - 2022. - Vol. 65 (3). - P. 104447. - Doi:10.1016/j.ejmg.2022.104447.

88. Giugliani, R. Mucopolysaccharidoses: From understanding to treatment, a century of discoveries // Genetics and Molecular Biology. - 2012. - Vol. 35 (4). - P. 924-31. - Doi: 10.1590/s1415-47572012000600006.

89. Guidelines for the Management of Mucopolysaccharidosis Type I / A. M. Martins, A. P. Dualibi, D. Norato [et al.] // The Joutnal of Pediatrics. - 2009. - Vol. 155 (4 Suppl). - P. S32-46. - Doi: 10.1016/j.jpeds.2009.07.005.

90. Haust, M. D. Ultrastructural and biochemical aspects of the Sanfilippo syndrome-type III genetic mucopolysaccharidosis / M. D. Haust, B. A. Gordon // Connect. Tissue Res. - 1986. - Vol. 15 (1-2). - P. 57-64. - Doi: 10.3109/03008208609001973.

91. Hemiatrophy of the spinal cord in a patient with mucopolysaccharidosis type IIIB / P. Samia, N. Wieselthaler, G. F. van der Watt [et al.] // J Child Neurol. -2010. - Vol. 25. - P. 1288-91.

92. Holroyd, C. B. The neural basis of human error processing: reinforcement learning, dopamine, and the error-related negativity / C. B. Holroyd, M. G. H. Coles // Psychol Rev. - 2002. - Vol. 109 (4). - P. 679-709. - Doi: 10.1037/0033-295X.109.4.679.

93. Human mucopolysaccharidosis IIID: clinical, biochemical, morphological and immunohistochemical characteristics / M. Z. Jones, J. Alroy, J. C. Rutledge [et al.] // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 1997. - Vol. 56. - P. 1158-1167.

94. Hunter, C. A. Rare disease in two brothers // Proc. R. Soc. Med. - 1917. -№ 10. -P. 104-117.

95. Hurler, G. Über einen Typ multipler Abartungen, vorwiegend am Skelettsystem // Zeitschrift für Kinderheilkunde. - 1919. - № 24. - P. 220-223.

96. Identification of 17 novel mutations in 40Argentinean unrelated families with mucopolysaccharidosis type II (Hunter syn-drome) / H. Amartino, R. Ceci, F.

Masllorens [et al.] // Mol. Genet. Metab. Rep. - 2014. - Vol. 1. - P. 401-406. - Doi: 10.1016/j.ymgmr.2014.08.006.

97. Impact of defect configuration on the clinical outcome following surgical regenerative therapy of peri-implantitis / F. Schwarz, N. Sahm, K. Schwarz, J. Becker // J Clin Periodontol. - 2010. - Vol. 37 (5). - P. 449-55. - Doi: 10.1111/j.1600-051X.2010.01540.x.

98. Incidence of the mucopolysaccharidoses in Western Australia / J. Nelson, J. Crowhurst, B. Carey, L. Greed // Am. J. Med. Genet. A. - 2003 - № 123. - P. 310-313.

99. International Guidelines for the Management and Treatment of Morquio A Syndrome / C. G. Hendriksz, K. I. Berger, R. Giugliani [et al.] // Am. J. Med. Genet. -2015. - Vol. 167A. - P. 11-25.

100. Khwaja, O. Pathogenesis of cerebral white matter injury of prematurity / O. Khwaja, J. J. Volpe // Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. - 2008. - Vol. 93 (2). - P. 153-161.

101. Kachur, E. Mucopolysaccharidoses and spinal cord compression: case report and review of the literature with implications of bone marrow transplantation / E. Kachur, R. Del Maestro // Neurosurgery. - 2000. - Vol. 47 (1). - P. 223-8; discussion 228-9. - Doi: 10.1097/00006123-200007000-00046.

102. Kara, S. Dilated perivascular spaces: an informative radiologic finding in Sanfilippo syndrome type A / S. Kara, E. H. Sherr, A. J. Barkovich // Pediatr Neurol. -2008. - Vol. 38. - P. 363-66.

103. Kumar, P. Predicting the effects of coding non-synonymous variants on protein function using the SIFT algorithm / P. Kumar, S. Henikoff, P. C. Ng // Nat Protoc. - 2009. - Vol. 4 (7). - P. 1073-81. - Doi: 10.1038/nprot.2009.86.

104. Leech, R. Echoes of the brain within the posterior cingulate cortex / R. Leech, R. Braga, D. J. Sharp // J Neurosci. - 2012. - Vol. 32 (1). - P. 215-22. - Doi: 10.1523/JNEUROSCI.3689-11.2012.

105. Leech, R. The role of the posterior cingulate cortex in cognition and disease / R. Leech, D. J. Sharp // Brain. - 2014. - Vol. 137 (Pt 1). - P. 12-32. - Doi: 10.1093/brain/awt162.

106. Li, H. Fast and Accurate Long-Read Alignment with Burrows-Wheeler Transform / H. Li, R. Durbin // Bioinformatics. - 2010. - Vol. 26 (5). - P. 589-95. -Doi: 10.1093/bioinformatics/btp698.

107. Li, P. Molecular basis of iduronate-2-sulphatase gene mutations in patients with mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome) / P. Li, A. B. Bellows, J. N. Thompson // J Med Genet. - 1999. - Vol. 36 (1). - P. 21-7.

108. Long-term cognitive follow-up in chil-dren treated for Maroteaux-Lamy syndrome / B. J. Ebbink, M. M. Brands, J. M. P. van den Hout [et al.] // J Inherit Metab Dis. - 2016. - Vol. 39 (2). - P. 285-92. - Doi: 10.1007/s10545-015-9895-8.

109. Magnetic resonance imaging in the diagnosis of the cranio-cervical manifestations of the mucopolysaccharidoses / M. V. Kulkarni, J. C. Williams, J. W.Yeakley [et al.] // Magn Reson Imaging. - 1987. - Vol. 5 (5). - P. 317-23. - Doi: 10.1016/0730-725x(87)90120-2.

110. Magnetic resonance imaging findings in Hunter syndrome / C. T. Finn, L. Vedolin, I. V. Schwartz [et al.] // Acta Paediatr. - 2008. - Vol. 97 (457). - P. 61-8. -Doi: 10.1111/j.1651-2227.2008.00646.x.

111. Magnetic resonance imaging findings in mild mucopolysaccharidosis II (Hunter's syndrome) / D. Zafeiriou, P. A. Auggoustidou-Savvopoulou, F. A. Papadopoulou [et al.] // Eur J Paediatr Neurol. - 1998. - Vol. 2. - P. 153-56.

112. Magnetic resonance imaging of the brain in Hurler syndrome / M. A. Johnson, S. Desai, K. Hugh-Jones, F. Starer // AJNR Am J Neuroradiol. - 1984. - Vol. 5 (6). - P. 816-819.

113. Magnetic resonance imaging findings of the posterior fossa in 47 patients with mucopolysaccharidoses: A cross-sectional analysis / Reichert R., Pérez J. A., Dalla-Corte A. [et al.] // JIMD Rep. - 2021. - Vol. 60 (1). - P. 32-41. - Doi: 10.1002/jmd2.12212.

114. Mapping brain networks in MPS I mice and their restoration following gene therapy / W. Zhu, L. Ou, L. Zhang [et al.] // Sci Rep. - 2023. - Vol. 13. - P. 12716. - https://doi.org/10.1038/s41598-023-39939-0.

115. Maroteaux-Lamy syndrome associated with growth hormone deficiency / B. Buyukgebiz, Y. Eroglu, I. Kovanlikaya [et al.] // J Pediatr Endocrinol Metab. - 1995.

- Vol. 8. - P. 305-07.

116. Mechanisms of neurodegeneration in mucopolysaccharidoses II and IIIB: analysis of human brain tissue / K. Hamano, M. Hayashi, K. Shioda [et al.] // Acta Neuropathol. - 2008. - Vol. 115 (5). - P. 547-59. - Doi: 10.1007/s00401-007-0325-3.

117. Mehta, A. Lysosomal Storage Disease: A Practical Guide / Mehta A., Winchester B. - NY : Wiley-Blackwell, 2012. - 198 p. - ISBN 9780470670873.

118. Molecular diagnosis of patients affected by mucopolysaccharidosis: a multicenter study / A. Zanetti, F. D'Avanzo, L. Rigon [et al.] // Eur J Pediatr. - 2019. -Vol. 178 (5). - P. 739-753. - Doi: 10.1007/s00431-019-03341-8.

119. Molecular genetics of mucopolysaccharidosis type I: diagnostic, clinical, and biological implications / H. S. Scott, S. Bunge, A. Gal [et al.] // Hum Mutat. - 1995.

- Vol. 6 (4). - P. 288-302. - Doi: 10.1002/humu.1380060403.

120. Molecular, structural, and functional characterization of Alzheimer's disease: evidence for a relationship between default activity, amyloid, and memory / R. L. Buckner, A. Z. Snyder, B. J. Shannon [et al.] // J Neurosci. - 2005. - Vol. 25 (34). -P. 7709-17. - Doi: 10.1523/JNEUR0SCI.2177-05.2005.

121. Morishita, K. Musculoskeletal manifestations of mucopolysaccharidoses / K. Morishita, R. E. Petty // Rheumatology (Oxford). - 2011. - Vol. 50 (suppl 5). - P. v19-25. - Doi: 10.1093/rheumatology/ker397.

122. Morquio B disease: From pathophysiology towards diagnosis / A. Caciotti, L. Cellai, R. Tonin [et al.] // Molecular Genetics and Metabolism. - 2021. - Vol. 132, Issue 3. - P. 180-188 - https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2021.01.008.

123. MR imaging of the brain in patients with mucopolysaccharidosis / R. Murata, S. Nakajima, A. Tanaka [et al.] // AJNR Am J Neuroradiol. - 1989. - 10 (6). - P. 1165-70.

124. Mucopolysaccharidosis III: Molecular basis and treatment / L. Spahiu, E. Behluli, B. Peterlin [et al.] // Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. - 2021. - Vol. 27 (3).

- P. 201-208. - Doi: 10.5114/pedm.2021.109270.

125. Mucopolysaccharidosis VI / V. Valayannopoulos, H. Nicely, P. Harmatz, S. Turbeville // Orphanet J. Rare Dis. - 2010. - Vol. 5 .- P. 5. - Doi: 10.1186/1750-1172-5-5.

126. Mucopolysaccharidosis VII: postmortem biochemical and pathological findings in a young adult with ß-glucuronidase deficiency / C. Vogler, B. Levy, J. W. Kyle [et al.] // Mod. Pathol. - 1994. - Vol. 7. - P. 132-137.

127. Mucopolysaccharidoses: early diagnostic signs in infants and children / C. Alimberti, A. Madeo, M. Di Rocco [et al.] // Ital J Pediatr. - 2018. - Vol. 44. - P. 133. -Doi: 10.1186/s13052-018-0550-5.

128. Mucopolysaccharidosis IVA: Diagnosis, Treatment, and Management / K. Sawamoto, J. V. Álvarez González, M. Piechnik [et al.] // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21 (4). - P. 1517. - Doi: 10.3390/ijms21041517.

129. Mucopolysaccharidosis: thickening of dura mater at the craniocervical junction and other CT/MRI findings / A. Taccone, P. Tortori Donati, A. Marzoli [et al.] // Pediatr Radiol. - 1993. - Vol. 23 (5). - P. 349-52. - Doi: 10.1007/BF02011954.

130. Mucopolysaccharidosis Type I: A Review of the Natural History and Molecular Pathology / C. S. Hampe, J. B. Eisengart, T. C. Lund [et al.] // Cells. - 2020. - Vol. 9 (8). - P. 1838. - Doi: 10.3390/cells9081838.

131. Mucopolysaccharidoses type I and II: new neuroimaging findings in the cerebellum / E.Alqahtani, T. A. Huisman, E. Boltshauser [et al.] // Eur J Paediatr Neurol. - 2014. - Vol. 18 (2). - P. 211-7. - Doi: 10.1016/j.ejpn.2013.11.014.

132. Mucopolysaccharidosis Type I in the Russian Federation and Other Republics of the Former Soviet Union: Molecular Genetic Analysis and Epidemiology / E. Y. Voskoboeva, T. M. Bookina, A. N. Semyachkina [et al.] // Front Mol Biosci. -2022. - Vol. 8. - P. 783644. - Doi: 10.3389/fmolb.2021.783644.

133. Mucopolysaccharidosis type II: identification of 30 novel mutations among LatinAmerican patients / A. C. Brusius-Facchin, I. V. Schwartz, C. Zimmer [et al.] // Mol. Genet. Metab. - 2014. - Vol. 111 (2). - P. 133-8. - Doi: 10.1016/j.ymgme.2013.08.011.

134. Mucopolysaccharidosis type VI in Russia, Kazakhstan, and Central and Eastern Europe / A. Jurecka, E. Zakharova, L. Cimbalistiene [et al.] // Pediatr Int. -2014. - Vol. 56 (4). - P. 520-5. - Doi: 10.1111/ped.12281.

135. Mucopolysaccharidosis type VI (MPS VI) and molecular analysis: Review and classification of published variants in the ARSB gene / R. Tomanin, L. Karageorgos, A. Zanetti [et al.] // Hum Mutat. - 2018. - Vol. 39 (12). - P. 1788-1802. -Doi: 10.1002/humu.23613.

136. Mucopolysaccharidosis type IVA: Evidence of primary and secondary central nervous system involvement / F. Borlot, P. R. Arantes, C. R. Quaio [et al.] // Am J Med Genet Part A. - 2013. - Vol. 9999. - P. 1-8.

137. Mucopolysaccharidosis type IVA: evidence of primary and secondary central nervous system involvement / C. M. Lourenço, I. Gomy, D. R. Bertola [et al.] // Am J Med Genet A. - 2014. - Vol. 164A (5). - P. 1162-9. - Doi: 10.1002/ajmg.a.36424.

138. Multilevel myelopathy in Maroteaux-Lamy syndrome and review of the literature / M. Mut, A. Cila, K. Varli [et al.] // Clin Neurol Neurosurg. - 2005. - Vol. 107. - P. 230-35.

139. Murine neural stem cells model Hunter disease in vitro: glial cell-mediated neurodegeneration as a possible mechanism involved / E. F. Poli, C. Zalfa, F. DAvanzo [et al.] // Cell Death Dis. - 2013. - Vol. 4 (11). - P. e906. - Doi: 10.1038/cddis.2013.430.

140. Natural history of cognitive development in neuronopathic mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): Contribution of genotype to cognitive developmental course / J.-H. Seo, T. Okuyama, E. Shapiro [et al.] // Mol Genet Metab Rep. - 2020. - Vol. 24. - P. 100630. - Doi: 10.1016/j .ymgmr.2020.100630.

141. Natural history of Sanfilippo syndrome type A / D. Buhrman, K. Thakkar, M. Poe, M. L. Escolar // J. Inherit. Metab. Dis. - 2014. - Vol. 37 (3). - P. 431-437.

142. Nelson, J. The value of computed tomography in patients with mucopolysaccharidosis / J. Nelson, F. S. Grebbell // Neuroradiology. - 1987. - Vol. 29 (6). - P. 544-9. - Doi: 10.1007/BF00350438.

143. Nestrasil, I. Quantitative neuroimaging in mucopolysaccharidoses clinical trials / I. Nestrasil, L. Vedolin // Mol Genet Metab. - 2017. - Vol. 122S. - P. 17-24. -Doi: 10.1016/j.ymgme.2017.09.006.

144. Neuroanatomical and electroencephalographic correlations in Sanfilippo syndrome, type A / R. L. Kriel, W. A. Hauser, J. H. Sung, Z. Posalaky // Arch. Neurol. - 1978. - Vol. 35 (12). - P. 838-43. - Doi: 10.1001/archneur.1978.00500360062013.

145. Neurocognition across the spectrum of mucopolysaccharidosis type I: Age, severity, and treatment / E. G. Shapiro, I. Nestrasil, K. Rudser [et al.] // Mol Genet Metab. - 2015. - Vol. 116 (1-2). - P. 61-68. - Doi:10.1016/j.ymgme.2015.06.

146. Neuroimaging findings in patient series with mucopolysaccharidosis / M. L. Calleja Gero, L. González Gutiérrez-Solana, L. López Marín [et al.] // Neurologia. -2012. - Vol. 27 (7). - P. 407-13. - Doi: 10.1016/j.nrl.2011.10.007.

147. Neuroimaging Findings in Patients with Mucopolysaccharidosis: What You Really Need to Know / R. Reichert, L. G. Campos, F. Vairo [et al.] // Radiographics. -2016. - Vol. 36 (5) .- P. 1448-62. - Doi: 10.1148/rg.2016150168.

148. Neuroinflammation, mitochondrial defects and neurodegeneration in mucopolysaccharidosis III type C mouse model / C. Martins, H. Hulková, L. Dridi [et al.] // Brain. - 2015. - Vol. 138. - P. 336-355.

149. Neurologic involvement in Hunter syndrome: data from the Hunter Outcome Survey (HOS) / M. Escolar, L. Jardim, J. Muenzer [et al.] // Mol. Genet. Metab. - 2013. - Vol. 108. - P. S38.

150. Neuropathology in mouse models of mucopolysaccharidosis type I, IIIA and IIIB / F. L. Wilkinson, R. J. Holley, K. J. Langford-Smith [et al.] // PLoS One. -2012. - Vol. 7 (4). - P. e35787. - Doi: 10.1371/journal.pone.0035787.

151. Neuroprediction of future rearrest / E. Aharoni, G. M. Vincent, C. L. Harenski [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2013. - Vol. 110 (15). - P. 6223-8. -Doi: 10.1073/pnas.1219302110.

152. Neurosurgical interventions in children with Maroteaux-Lamy syndrome: case report and review of the literature / V. I. Vougioukas, A. Berlis, M. V. Kopp [et al.] // Pediatr Neurosurg. - 2001. - Vol. 35. - P. 35-38.

153. New insights in mucopolysaccharidosis type VI: neurological perspective / F. Borlot, P. R. Arantes, C. R. Quaio [et al.] // Brain Dev. - 2014. - Vol. 36. - P. 585-592.

154. Next generation sequencing is useful for the diagnosis of mucopolysaccharidosis type III in Russian patients/ A. Pushkov, K. Savostyanov, N. Zhurkova [et al.] // Molecular Genetics and Metabolism. - 2020. - Vol. 129, Issue 2. -P. S133. -https://doi.org/10.1016Zj.ymgme.2019.11.349.

155. Normalization of glycosaminoglycan-derived disaccharides detected by tandem mass spectrometry assay for the diagnosis of mucopolysaccharidosis / H. Y. Lin, Y. T. Lo, T. J. Wang [et al.] // Sci. Rep. - 2019. - Vol. 9. - P. 10755. - Doi: 10.1038/s41598-019-46829-x.

156. Parsons, V. J. Magnetic resonance imaging of the brain, neck and cervical spine in mild Hunter's syndrome (mucopolysaccharidoses type II) / V. J. Parsons, D. G. Hughes, J. E. Wraith // Clin. Radiol. - 1996. - Vol. 51 (10). - P. 719-23. - Doi: 10.1016/s0009-9260(96)80246-7.

157. Pathologic findings in mucopolysaccharidosis type IIIB (Sanfilippo's sydnrome B). / M. G. Hadfield, N. R. Ghatak, I. Nakoneczna [et al.] // Arch. Neurol. -1980. - Vol. 37. - P. 645-650.

158. Perivascular Spaces, Glymphatic System and MR / L. Yu, X. Hu, H. Li, Y. Zhao // Front Neurol. - 2022. - Vol. 13. - P. 844938. - Doi: 10.3389/fneur.2022.844938.

159. Pictorial review of mucopolysaccharidosis with emphasis on MRI features of brain and spine / D. D. Rasalkar, W. C. Chu, J. Hui [et al.] // Br J Radiol. - 2011. -Vol. 84 (1001). - P. 469-477.

160. Posterior fossa horns; a new calvarial finding of mucopolysaccharidoses with well-known cranial MRI features / Ç. Damar, B. E. Derinkuyu, M. A. B. Olgaç Kiliçkaya [et al.] // Turk J Med Sci. - 2020. - Vol. 50 (4). - P. 1048-1061. - Doi: 10.3906/sag-1908-70.

161. Practical management of behavioral problems in mucopolysaccharidoses disordersMol / M. L. Escolar, S. A. Jones, E. G. Shapiro [et al.] // Genet. Metab. - 2017.

- Vol. 122. - P. 35-40.

162. Pradilla, G. Arachnoid cysts: case series and review of the literature / G. Pradilla, G. Jallo // Neurosurg Focus. - 2007. - Vol. 22 (2). - P. E7. - Doi: 10.3171/foc.2007.22.2.7.

163. Precocious puberty in Sanfilippo IIIA disease: diagnosis and follow-up of two new cases / D. Concolino, G. Muzzi, L. Pisaturo [et al.] // Eur J Med Genet. - 2008.

- Vol. 51. - P. 466-71.

164. Predicting the functional effect of amino acid substitutions and indels / Y. Choi, G. E. Sims, S. Murphy [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7 (10). - P. e46688. -Doi: 10.1371/journal.pone.0046688.

165. Quantitative brain MRI morphology in severe and attenuated forms of mucopolysaccharidosis type I / V. Kovac, E. G. Shapiro, K. D. Rudser [et al.] // Mol Genet Metab. - 2022. - Vol. 135 (2). - P. 122-132. - Doi: 10.1016/j.ymgme.2022.01.001.

166. Radiologic and neuroradiologic findings in the mucopolysaccharidoses / R. Lachman, K. W. Martin, S. Castro [et al.] // J Pediatr Rehabil Med. - 2010. - Vol. 3 (2).

- P. 109-18. - Doi: 10.3233/PRM-2010-0115.

167. Ramage, P. Comparative structural studies of urinary glycosaminoglycans in the Hurler and Hunter Syndromes / P. Ramage, W. Cummingham // Biochim. Biophys. Acta. - 1975. - Vol. 411. - P. 325-333. - Doi: 10.1016/0304-4165(75)90312-8.

168. Rapoport, D. M. Pathophysiology, evaluation, and management of sleep disorders in the mucopolysaccharidoses / D. M. Rapoport, J. J. Mitchell // Molecular Genetics and Metablism. - 2017. - Vol. 122, Supp. - P. 49-54. -https://doi.org/10.1016Zj.ymgme.2017.08.008.

169. Rauch, R. A. MR imaging of cavitary lesions in the brain with Hurler/Scheie / R. A. Rauch, L. A. Friloux 3rd, I. T. Lott // AJNR Am J Neuroradiol. -1989. - Vol. 10 (5 Suppl). - P. S1-3.

170. Review of clinical presentation and diagnosis of mucopolysaccharidosis IVA / C. J. Hendriksz, P. Harmatz, M. Beck [et al.] // Mol. Genet. Metab. - 2013. -Vol. 110. - P. 54-64.

171. Sanfilippo B in an elderly female psychiatric patient: a rare but relevant diagnosis in presenile dementia / W. M. Verhoeven, R. Csepan, C. L. Marcelis [et al.] // Acta Psychiatr Scand. - 2010. - Vol. 122 (2). - P. 162-5. - Doi: 10.1111/j.1600-0447.2009.01521.x.

172. Sanfilippo syndrome: consensus guidelines for clinical care / N. Muschol, R. Giugliani, S. A. Jones [et al.] // Orphanet J Rare Dis. - 2022. - Vol. 17 (1). - P. 391.

- Doi: 10.1186/s13023-022-02484-6.

173. Sanfilippo Syndrome: Molecular Basis, Disease Models and Therapeutic Approaches / N. Beneto, L. Vilageliu, D. Grinberg, D. Canals I. // Int J Mol Sci. - 2020.

- Vol. 21 (21). - P. 7819. - Doi: 10.3390/ijms21217819.

174. Sanfilippo type D presenting with acquired language disorder but without features of mucopolysaccharidosis / P. T. Ozand, J. N. Thompson, G. G. Gascon [et al.] // J Child Neurol. - 1994. - Vol. 9 (4). - P. 408-11. - Doi: 10.1177/088307389400900415.

175. Scarpa, M. Epilepsy in mucopolysaccharidosis disorders / M. Scarpa, C. M. Louren?o, H. Amartino // Mol Genet Metab. - 2017. - Vol. 122S. - P. 55-61.

176. Schaap, T. Incidence of mucopolysaccharidoses in Israel: is Hunter disease a "Jewish disease"? / T. Schaap, G. Bach // Hum Genet. - 1980. - Vol. 56 (2). - P. 2213. - Doi: 10.1007/BF00295699.

177. Serial magnetic resonance imaging findings in mucopolysaccharidosis IIIB (Sanfilippo's syndrome B) / D. I. Zafeiriou, P. A. Savvopoulou-Augoustidou, A. Sewell [et al.] // Brain Dev. - 2001. - Vol. 23 (6). - P. 385-9. - Doi: 10.1016/s0387-7604(01)00242-x.

178. Shapiro, E. G. Developmental and behavioral aspects of mucopolysaccharidoses with brain manifestations — Neurological signs and symptoms / E. G. Shapiro, S. A. Jones, M. L. Escolar // Molecular Genetics and Metabolism. -2017. - Vol. 122S. - P. 1-7. - Doi: 10.1016/j.ymgme.2017.08.009.

179. Silvestre-Avendano, J. J. Early and late brain resonance findings of two siblings with Hunter syndrome / J. J. Silvestre-Avendano, D. E. Morales-Vasquez, J. R. Munoz-Zuniga // Rev Neurol. - 2021. - Vol. 73 (1). - P. 35-38. - Doi: 10.33588/rn.7301.2021203.

180. Sugahara, K. Recent advances in the study of the biosynthesis and functions of sulfated glycosaminoglycans / K. Sugahara, H. Kitagawa // Curr. Opin. Struct. Biol. - 2000. - № 10. - P. 518-527.

181. Surgical management of neurological manifestations of mucopolysaccharidosis disorders / T. Alden, H. Amartino, A. Dalla Corte [et al.] // Mol. Genet. Metab. - 2017. - Vol. 122S - P. 41-48.

182. Synaptic dysfunction in Sanfilippo syndrome type C / C.Aragao de, L. Bruno, C. Han [et al.] // Mol. Genet. Metab. - 2016. - Vol. 117. - P. S39. -Doi:10.1016/j.ymgme.2015.12.234.

183. Syringomyelia in mucopolysaccharidosis type VI (Maroteaux-Lamy syndrome): imaging findings following bone marrow transplantation / S. H. Hite, W. Krivit, S. J. Haines [et al.] // Pediatr Radiol. - 1997. - Vol. 27. - P. 736-38.

184. The mucopolysaccharidoses: characterization by cranial MR imaging / C. Lee, T. E. Dineen, M. Brack [et al.] // AJNR Am J Neuroradiol. - 1993. - Vol. 14 (6). -P. 1285-1292.

185. The natural history of MPS I: global perspectives from the MPS I Registry / P. Beck, R. Arn, J. Giugliani [et al.] // Genet. Med. - 2014. - Vol. 16 (10). - P. 75965. - Doi: 10.1038/gim.2014.25.

186. The relationship between blood-brain barrier permeability and enlarged perivascular spaces: a cross-sectional study / Li Y., Li M., Yang L. [et al.] // Clin Interv aging. - 2019. - Vol. 14. - P. 871-78. - Doi: 10.2147/CIA.S204269.

187. Trofimova, N. Molecular-genetic characterization of Ukrainian patients with mucopolysaccharidosis IIIA: identification of three new mutations in the heparan-N-sulfatase gene / N. Trofimova, N. Olkhovich, N. Gorovenko // Biopolymers & Cell. -2016. - Vol. 32. - P. 359-366. - Doi:10.7124/BC.00092D.

188. Trowbridge, J. M. Dermatan sulfate: new functions from an old glycosaminoglycan / J. M. Trowbridge, R. L. Gallo // Glycobiology. - 2002. - Vol. 12 (9). - P. 117R-25R. - Doi: 10.1093/glycob/cwf066.

189. Underestimated aspect of mucopolysaccharidosis pathogenesis: Global changes in cellular processes revealed by transcriptomic studies / L. Gaffke, K. Pierzynowska, M. Podlacha [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21. - P. 1204. -Doi: 10.3390/ijms21041204.

190. Understanding the role of the perivascular space in cerebral small vessel disease / R. Brown, H. Benveniste, S. E. Black [et al.] // Cardiovasc Res. - 2018. - Vol. 114. - P. 1462-73.

191. VirchowRobin spaces on magnetic resonance images: normative data, their dilatation, and a review of the literature / S. Groeschel, W. K. Chong, R. Surtees, F. Hanefeld // Neuroradiology. - 2006. - Vol. 48. - P. 745-754.

192. Walkley, S. U. Alterations in neuron morphology in mucopolysaccharidosis type I / S. U. Walkley, M. E. Haskins, R. M. Shull // A Golgi Study Acta Neuropathol. - 1988. - Vol. 75. - P. 611-620.

193. Walkley S. U. Secondary accumulation of gangliosides in lysosomal storage disorders // Semin. Cell Dev. Biol. - 2004. - Vol. 15. - P. 433-444.

194. Walkley, S. U. Secondary lipid accumulation in lysosomal disease / S. U. Walkley, M. T. Vanier // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol. 1793 (4). - P. 726-36. - Doi: 10.1016/j .bbamcr.2008.11.014.

195. White matter changes mimicking a leukodystrophy in a patient with mucopolysaccharidosis: characterization by MRI / R. Barone, E. Parano, R. R. Trifiletti [et al.] // J Neurol Sci. - 2002. - Vol. 195. - P. 171-75.

196. Why are behaviors of children suffering from various neuronopathic types of mucopolysaccharidoses different? / G. Wegrzyn, J. Jakóbkiewicz-Banecka, M. Narajczyk [et al.] // Med. Hypotheses. - 2010. - Vol. 75. - P. 605-609. - Doi: 10.1016/j.mehy.2010.07.044.

197. Wide allelic heterogeneity with predominance of large IDS gene complex rearrangements in a sample of Mexican patients with Hunter syndrome / M. Alcántara -

Ortigoza, B. García-de Teresa, A. González-del [et al.] // Clin Genet. -2016. - Vol. 89. - P. 574-583. - https://doi.org/10.1111/cge.12738.

198. Zafeiriou, D. I. Brain and spinal MR imaging findings in mucopolysaccharidoses: a review / D. I. Zafeiriou, S. P. Batzios // AJNR Am J Neuroradiol. - 2013. - Vol. 34 (1). - P. 5-13. - Doi:10.3174/ajnr.A2832.

199. Zaia, J. On-line separations combined with MS for analysis of glycosaminoglycans // Mass Spectrom Rev. - 2009. - Vol. 28 (2). - P. 254-72. - Doi: 10.1002/mas.20200.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1

Таблица 27 — Сравнительная оценка связи основных клинических параметров поражения ЦНС и данных МРТ головного мозга у пациентов с МПС1 в зависимости от наличия мажорной патогенной нуклеотидной замены c.208C>T в гомозиготном состояниями и с другими нуклеотидными вариантами в

гомозиготном и компаунд-гетерозиготном состоянии в гене IDUA

Категория Все пациенты1 Мутация с.208С>Т в гомозиготном состоянии, N = 41 Другие нуклеотидные варианты, выявленные в гене IDUA N = 111 Р- уа1ие

Дисплазия коры >0,999

отсутствие 14/15(93%) 4 / 4 (100%) 10 / 11 (91%)

наличие 1/15(6,7%) 0 / 4 (0%) 1 / 11 (9,1%)

Очаговые изменения >0,999

наличие 11/15(73%) 3 / 4 (75%) 8 / 11 (73%)

отсутствие 4/15(27%) 1 / 4 (25%) 3 / 11 (27%)

Уровень локализации очагов 0,333

перивентрикулярно 5/11(45%) 1 / 3 (33%) 4 / 8 (50%)

перивентрикулярно глубоко 2/11(18%) 0 / 3 (0%) 2 / 8 (25%)

диффузно 1/11(9,1%) 1 / 3 (33%) 0 / 8 (0%)

кортикально-субкортикально, глиоз, атрофия 1/11(9,1%) 0 / 3 (0%) 1 / 8 (12%)

перивентрикулярно глубоко, субкортикально 1/11(9,1%) 1 / 3 (33%) 0 / 8 (0%)

перивентрикулярно, субкортикально 1/11(9,1%) 0 / 3 (0%) 1 / 8 (12%)

Пропущенные значения 4 1 3

Выраженность размеров очаговых изменений: 0,692

нет 4/15(27%) 1 / 4 (25%) 3 / 11 (27%)

легкая степень 5/15(33%) 1 / 4 (25%) 4 / 11 (36%)

выраженная степень 2/15(13%) 1 / 4 (25%) 1 / 11 (9.1%)

умеренная степень 2/15(13%) 0 / 4 (0%) 2 / 11 (18%)

тотальная 1/15(6,7%) 1 / 4 (25%) 0 / 11 (0%)

умеренно- 1/15(6,7%) 0 / 4 (0%) 1 / 11 (9,1%)

выраженная степень

Расширение периваскулярных пространств 0,174

отсутствуют 6/15(40%) 0 / 4 (0%) 6 / 11 (55%)

минимальные 7/15(47%) 3 / 4 (75%) 4 / 11 (36%)

умеренно 2/15(13%) 1 / 4 (25%) 1 / 11 (9,1%)

выраженные

Расширение желудочков 0,282

отсутствие 8/15(53%) 1 / 4 (25%) 7 / 11 (64%)

наличие 7/15(47%) 3 / 4 (75%) 4 / 11 (36%)

Желудочки симметрия >0,999

отсутствие 13/15(87%) 4 / 4 (100%) 9 / 11 (82%)

ассиметричны 2/15(13%) 0 / 4 (0%) 2 / 11 (18%)

Расширение и несимметричность желудочков 0,012

не расширены 8/15(53%) 0 / 4 (0%) 8 / 11 (73%)

расширены, 3/15(20%) 1 / 4 (25%) 2 / 11 (18%)

симметричны

выраженно 2/15(13%) 2 / 4 (50%) 0 / 11 (0%)

расширены

не расширены 1/15(6,7%) 1 / 4 (25%) 0 / 11 (0%)

асимметричны

расширены 1/15(6,7%) 0 / 4 (0%) 1 / 11 (9,1%)

асиммтеричны

Атрофии гиппокампа 0,077

отсутствие атрофии 10/15(67%) 1 / 4 (25%) 9 / 11 (82%)

двусторонняя атрофия 5/15(33%) 3 / 4 (75%) 2 / 11 (18%)

Дисплазия клиновидной кости >0,999

наличие 10/15(67%) 3 / 4 (75%) 7 / 11 (64%)

отсутствие 5/15(33%) 1 / 4 (25%) 4 / 11 (36%)

Атрофия зрительного нерва

отсутствие 15/15(100%) 4 / 4 (100%) 11 / 11 (100%)

Стеноз шейного отдела позвоночника >0,999

выраженный 11/15(73%) 3 / 4 (75%) 8 / 11 (73%)

отсутствие 4/15(27%) 1 / 4 (25%) 3 / 11 (27%)

Атрофия больших полушарий >0,999

отсутствие 12/15(80%) 3 / 4 (75%) 9 / 11 (82%)

атрофия 3/15(20%) 1 / 4 (25%) 2 / 11 (18%)

Арахноидальные кисты 0,154

отсутствие 12/15(80%) 2 / 4 (50%) 10 / 11 (91%)

наличие 3/15(20%) 2 / 4 (50%) 1 / 11 (9,1%)

Гидроцефалия 0,057

отсутствие 13/15(87%) 2 / 4 (50%) 11 / 11 (100%)

умеренная 2/15(13%) 2 / 4 (50%) 0 / 11 (0%)

Гиперостоз костей черепа 0,267

отсутствие 14/15(93%) 3 / 4 (75%) 11 / 11 (100%)

наличие 1/15(6,7%) 1 / 4 (25%) 0 / 11 (0%)

Гипоплазия червя мозжечка/ мозжечка >0,999

отсутствие 14/15(93%) 4 / 4 (100%) 10 / 11 (91%)

наличие 1/15(6,7%) 0 / 4 (0%) 1 / 11 (9,1%)

Аномалии задне-черепной ямки >0,999

отсутствие 13/15(87%) 4 / 4 (100%) 9 / 11 (82%)

наличие 2/15(13%) 0 / 4 (0%) 2 / 11 (18%)

/ N (%)

ИзЪег^ ехас! 1е81

тяжестью клинических проявлений у пациентов с МПС I

Категория Все пациенты1 легкий, N = 61 тяжелый, N = 91 p-value2

Дисплазия коры >0,999

отсутствие 14 / 15 (93%) 6 / 6 (100%) 8 / 9 (89%)

наличие 1 / 15 (6,7%) 0 / 6 (0%) 1 / 9 (11%)

Очаговые изменения 0,235

наличие 11 / 15 (73%) 3 / 6 (50%) 8 / 9 (89%)

отсутствие 4 / 15 (27%) 3 / 6 (50%) 1 / 9 (11%)

Уровень локализации очагов 0,333

перивентрикулярно 5 / 11 (45%) 1 / 3 (33%) 4 / 8 (50%)

перивентрикулярно, глубоко 2 / 11 (18%) 2 / 3 (67%) 0 / 8 (0%)

диффузно 1 / 11 (9,1%) 0 / 3 (0%) 1 / 8 (12%)

кортикально-субкортикально, глиоз, атрофия 1 / 11 (9,1%) 0 / 3 (0%) 1 / 8 (12%)

перивентрикулярно, глубоко, субкортикально 1 / 11 (9,1%) 0 / 3 (0%) 1 / 8 (12%)

перивентрикулярно, субкортикально 1 / 11 (9,1%) 0 / 3 (0%) 1 / 8 (12%)

Пропущенные значения 4 3 1

Выраженность размеров очаговых изменений 0,146

нет 4 / 15 (27%) 3 / 6 (50%) 1 / 9 (11%)

легкая степень 5 / 15 (33%) 1 / 6 (17%) 4 / 9 (44%)

выраженная степень 2 / 15 (13%) 0 / 6 (0%) 2 / 9 (22%)

умеренная степень 2 / 15 (13%) 2 / 6 (33%) 0 / 9 (0%)

тотальная 1 / 15 (6,7%) 0 / 6 (0%) 1 / 9 (11%)

умеренно-выраженная степень 1 / 15 (6,7%) 0 / 6 (0%) 1 / 9 (11%)

Расширение периваск лярных пространств 0,790

минимальные 7 / 15 (47%) 2 / 6 (33%) 5 / 9 (56%)

отсутствуют 6 / 15 (40%) 3 / 6 (50%) 3 / 9 (33%)

умеренно выраженные 2 / 15 (13%) 1 / 6 (17%) 1 / 9 (11%)

Желудочки расширены 0,608

отсутствие 8 / 15 (53%) 4 / 6 (67%) 4 / 9 (44%)

наличие 7 / 15 (47%) 2 / 6 (33%) 5 / 9 (56%)

Желудочки симметрия 0,486

отсутствие 13 / 15 (87%) 6 / 6 (100%) 7 / 9 (78%)

ассиметричны 2 / 15 (13%) 0 / 6 (0%) 2 / 9 (22%)

Расширение и несимметричность желудочков 0,715

не расширены 8 / 15 (53%) 4 / 6 (67%) 4 / 9 (44%)

расширены, симметричны 3 / 15 (20%) 2 / 6 (33%) 1 / 9 (11%)

выраженно расширены 2 / 15 (13%) 0 / 6 (0%) 2 / 9 (22%)

Не расширены асимметричны 1 / 15 (6.7%) 0 / 6 (0%) 1 / 9 (11%)

Расширены, асиммтеричны 1 / 15 (6.7%) 0 / 6 (0%) 1 / 9 (11%)

Атрофии гиппокампа 0,580

отсутствие атрофии 10 / 15 (67%) 5 / 6 (83%) 5 / 9 (56%)

двусторонняя атрофия 5 / 15 (33%) 1 / 6 (17%) 4 / 9 (44%)

Дисплазия клиновидной кости 0,329

наличие 10 / 15 (67%) 3 / 6 (50%) 7 / 9 (78%)

отсутствие 5 / 15 (33%) 3 / 6 (50%) 2 / 9 (22%)

Атрофия зрительного нерва

отсутствие 15 / 15 (100%) 6 / 6 (100%) 9 / 9 (100%)

Дисплазия клиновидной кости 0,136

наличие 9 / 15 (60%) 2 / 6 (33%) 7 / 9 (78%)

отсутствие 6 / 15 (40%) 4 / 6 (67%) 2 / 9 (22%)

Стеноз шейного отдела позвоночника 0,103

выраженный 11 / 15 (73%) 6 / 6 (100%) 5 / 9 (56%)

отсутствие 4 / 15 (27%) 0 / 6 (0%) 4 / 9 (44%)

Атрофия БП >0,999

отсутствие 12 / 15 (80%) 5 / 6 (83%) 7 / 9 (78%)

атрофия 3 / 15 (20%) 1 / 6 (17%) 2 / 9 (22%)

Арахноидальные кисты >0,999

отсутствие 12 / 15 (80%) 5 / 6 (83%) 7 / 9 (78%)

наличие 3 / 15 (20%) 1 / 6 (17%) 2 / 9 (22%)

Гидроцефалия 0,486

отсутствие 13 / 15 (87%) 6 / 6 (100%) 7 / 9 (78%)

умеренная 2 / 15 (13%) 0 / 6 (0%) 2 / 9 (22%)

Гиперостоз костей черепа >0,999

отсутствие 14 / 15 (93%) 6 / 6 (100%) 8 / 9 (89%)

наличие 1 / 15 (6,7%) 0 / 6 (0%) 1 / 9 (11%)

Гипоплазия червя мозжечка/ мозжечка >0,999

отсутствие 14 / 15 (93%) 6 / 6 (100%) 8 / 9 (89%)

наличие 1 / 15 (6,7%) 0 / 6 (0%) 1 / 9 (11%)

Аномалии заднечерепной ямки >0,999

отсутствие 13 / 15 (87%) 5 / 6 (83%) 8 / 9 (89%)

наличие 2 / 15 (13%) 1 / 6 (17%) 1 / 9 (11%)

/ N (%)

2 пбьсг'б ехас! 1еБ1