Участие сфингозина в проведении сигнала апоптоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.01, кандидат биологических наук Хренов, Алексей Владимирович

• Хренов, Алексей Владимирович
• кандидат биологических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Хренов, Алексей Владимирович

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Апоптоз и его индукторы

1.2. Сфингозин и сфингомиелиновый цикл

1.3. Свойства сфингозина в клетке

1.4. Возможные механизмы действия

сфингозина при апоптозе

1.4.1. Взаимодействие с ДНК

1.4.2. Ингибирование ПК С

1.4.3. ПК С - независимые пути

1.5. Индукторы апоптоза

1.5.1. ФНО-а

1.5.2. Фумонизин

1.5.3. Циклогексимид

1.6. Участие церамидав процессе апоптоза

1.7. Соотношение роли церамида и сфингозина в апоптозе

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Реактивы

2.2. Биологическая модель

2.3. Препаративные методы

2.3.1. Получение фракции гомогената

2.3.2. Приготовление суспензии клеток

селезенки и тимуса

2.3.3. Экстракция липидов

2.3.4. Выделение низкополимерной ДНК

2.4. Аналитические методы

2.4.1. Анализ липидов методом тонкослойной хроматографии

2.4.2. Определение сфингомиелиназной активности

2.4.3. Определение концентрации бежа и ДНК

2.4.4. Определение изменения экспрессии

поверхностных антигенов СОЗ

2.4.5. Анализ фрагментации ДНК

2.4.6. Анализ взаимодействия сфингозина с ДНК

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Сфингозин вызывает фрагментацию ДНК

3.2. Синергизм при совместном действии сфингозина и ФНО-а

3.3. Изучение индукции апоптоза циклогексимидом

3.4. Влияние фумонизина В1 на метаболизм сфинголшщдов

3.5. Влияние фумонизина В1 на экспрессию ! поверхностных антигенов

3.6. Влияние фумонизина В1 на фрагментацию ДНК

3.7. Взаимодействие сфингозина с ДНК

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АО акридиновый оранжевый

ДАТ диацилглицерол

ПАРП поли-АДФ-рибозополимераза

ПКС протеин киназа С

СФЗ сфингозин

СФМ сфингомиелин

СФХ сфингозилфосфохолин

ФВ1 фумонизинВ!

ФИ фосфатидилинозит

ФНО-а фактор некроза опухоли а

ЦГИ циклогексимид

ЭФР эпидермальный фактор роста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Участие сфингозина в проведении сигнала апоптоза»

ВВЕДЕНИЕ

Проблема понимания механизмов пролиферации, дифференцировки и гибели клеток стоит необычайно остро в настоящий момент. Нарушение нормального функционирования этих процессов связано в первую очередь с проблемой онкологических заболеваний, являющихся одной из основных причин смертности. В последнее время повышенное внимание уделяется изучению регуляции гибели клеток, так как она играет незаменимую роль в

эволюционном развитии и поддержании гомеостаза живых организмов. Такая

(

регулируемая клеточная гибель реализуется через эндогенный механизм самоуничтожения, называемый апоптозом. Именно различные нарушения в программе апоптоза являются одним из факторов приводящих к злокачественной трансформации клетки.

Изучение механизмов индукции и регуляции апоптоза является одним из важных направлений в поиске решения проблемы рака Их понимание может позволить разработать методику более безопасного применения природных (например, таких, как фактор некроза опухоли а) и синтетических противоопухолевых агентов.

Роль липидной компоненты клетки была и остается одним из интригующих вопросов в процессе передачи сигнала апоптоза, чем объясняется большое количество работ в мире, посвященных этой теме (3, 63, 70, 94, 99, 131).

В последние годы чрезвычайно возрос интерес к биологическим функциям сфингозина - метаболита сфинголипидов. Установлено, что он является эндогенным ингибитором протеинкиназы С и оказывает ингибирующий эффект на многие клеточные функции (49, 84, 90), зависящие от активности этого фермента, включая процессы пролиферации, дифференцировки и программируемой гибели клеток, активирует ряд других киназ и оказывает регуляторное влияние на целый спектр ферментов,

участвующих в проведении внеклеточных сигналов (28, 96). Сфингозин

<

способен мобилизовать Са из внутриклеточных депо и контролирует специфический Са2+ канал (54, 64, 95). Обнаружено его влияние на синтез ДНК и способность прочно связываться ,с ДНК, конкурируя с гистонами и некоторыми ферментами и транскрипционными факторами за места связывания с матрицей (68, 135). В настоящий момент некоторыми исследователями высказывается предположение о том, что сфингозин является вторичным посредником при проведении сигналов клеточной пролиферации и гибели клетки (90).

Однако о функциональной роли сфингозина в проведении сигнала апоптоза сведений в литературе крайне недостаточно. Практически отсутствуют сведения о влиянии сфингозина на апоптоз гп vivo. Не проводилось сравнительных исследований по действию сфингозина на различные органы. Малочисленны сведения о влиянии сфингозина на апоптоз, индуцируемый другими агентами. Однако имеются также сведения о

способности сфингозина выступать в качестве синергиста при совместном действии с антибиотиками и другими противоопухолевыми агентами (23).

Таким образом, при более подробном изучении механизмов участия сфингозина в апоптозе, может рассматриваться возможность его использования в комплексной терапии различных заболеваний как самостоятельно, так и в качестве синергиста многих лекарственных средств.

Целью настоящей работы являлось определение способности продукта сфингомиелинового цикла - сфингозина - индуцировать апоптоз и его участия в передаче сигнала апоптоза, индуцированного различными агентами в клетках различных органов.

В связи с этим в работе были поставлены следующие задачи:

1) Изучить действие сфингозина как агента, индуцирующего апоптоз в различных органах животных.

2) Исследовать характер индукции апоптоза при совместном действии сфингозина и фактора некроза опухоли - альфа (ФНО-а).

3) Исследовать сходство между действием сфингозина и индукторов апоптоза в органах животных, связанных с активацией сфингомиелинового цикла и накоплением сфингозина (фактора некроза опухоли альфа, циклогексимида (ЦГИ), фумонизина В1 (ФВ1)).

4) Изучить взаимодействие сфингозина с ДНК т уНго.

В наших исследованиях мы использовали метод электрофореза низкополимерной ДНК в агарозном геле, позволяющий выявить различные

типы фрагментации ДНК (крупноблочную и межнуклеосомную, являющуюся ^ маркером апоптоза). В результате проведенных экспериментов была обнаружена способность сфингозина вызывать крупноблочную фрагментацию ДНК в различных органах мышей in vivo. Также была обнаружена способность сфингозина синергически активировать апоптоз, индуцируемый ФНО-а в селезенке и тимусе. Примечательно, что этот эффект не был обнаружен в печени, где ФНО индуцировал апоптоз только

при совместном введении с ингибиторами синтеза бежа (актиномицином D :

<

или галактозамином).

В предыдущих исследованиях, выполненных в нашей лаборатории, было показано, что при введении циклогексимида в печени мышей происходит накопление сфингозина и индукция связанных с апоптозом генов с-тус, c-fos, c-jun и р53. В нашей работе мы показали, что при введении ЦГИ животным в печени крыс индуцируется апоптоз, коррелирующий по времени с этими показателями.

При изучении действия микотоксина фумонизина В1, вызывающего накопление эндогенного сфингозина и сфинганина, показано сходное влияние на фрагментацию ДНК сфингозина и ФВ1 на фоне изменения метаболизма сфинголипидов. В этих экспериментах также была обнаружена способность ФВ1 вызывать снижение экспрессии антигена CD3 на поверхности клеток селезенки и тимуса, что наряду с накоплением сфингозина может обуславливать токсичность ФВ1.

При исследовании взаимодействия сфингозина с ДНК методом спектрофлуориметрии показана способность сфингозина вызывать изменение структуры ДНК и облегчать связывание красителя акридинового оранжевого с фосфатными группами ДНК. Этот факт также может быть важен для понимания механизмов апоптоза, поскольку известно, что ключевую роль в этом процессе играет фрагментация ДНК с участием специфических нуклеаз.

Результаты проведенных исследований имеют важное значение для понимания механизмов апоптоза, индуцированного различными агентами, и выяснения роли сфингозина - продукта сфингомиелинового цикла - в передаче сигнала апоптоза. Полученные данные могут быть использованы в медицине и фармакологии для разработки стратегии возможного применения производных сфинголипидов в терапии рака. Полученные результаты позволяют предположить, что сфингозин может быть использован для комбинированного лечения злокачественных новообразований вместе с другими препаратами (например, с ФНО-а), повышая их органоспецифичность и снижая токсичность.

На защиту выносятся следующие положения:

1) Сфингозин способен индуцировать фрагментацию ДНК в различных органах животных.

2) Сфингозин синергически усиливает апоптоз, индуцируемый в иммунокомпетентных органах ФНО-а.

3) Агенты, индуцирующие накопление сфингозина (ФНО-а, циклогексимид, фумонизин В1),являются индукторами апоптоза.

'4) Сфингозин оказывает влияние на способность ДНК связывать интеркалирующие красители (АО).

Заключение диссертации по теме «Радиобиология», Хренов, Алексей Владимирович

ВЫВОДЫ

1. Изучено влияние сфингозина на фрагментацию ДНК в печени, селезенке и тимусе мышей. Показано, что сфингозин в дозе 20 мкг на мышь вызывает крупноблочную фрагментацию ДНК, схожую с фрагментацией индуцируемой ФНО. При увеличении дозы до 100 мкг на мышь наблюдалась необратимая деградация ДНК в тимусе до олигонуклеосомных фрагментов.

2. Показано также, что в селезенке и тимусе сфингозин при совместном применении с ФНО синергически усиливает апоптоз, индуцируемый этим цитокином in vivo и in vitro.

3. Показано, что ингибитор синтеза белка циклогексимид индуцирует в печени крыс апоптоз, коррелирующий по времени с накоплением сфингозина и экспрессией генов с-тус, c-fos, c-jun и р53.

4. Показано влияние ФВ1 на параметры метаболизма сфингомиелина в различных органах (печени, селезенке и тимусе) мышей. Выявлены значительные различия в активности сфингомиелиназы и содержании сфингомиелина и церамидов в различных органах в норме и при действии ФВ1. Показана способность ФВ1 вызывать фрагментацию ДНК, а на спленоцитах и тимоцитах - вызывать снижение экспрессии поверхностного антигена CD3.

5. Методом спекторофлуориметрии изучено взаимодействие сфингозина с ДНК. Показано, что сфингозин способен менять структуру высокополимерной ДНК, вытесняя из нее интеркалировавший флуоресцентный краситель акридиновый оранжевый (АО). В то же время сфингозин резко усиливает способность АО связываться с фосфатными группами ДНК.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Хренов, Алексей Владимирович, 1998 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алесенко A.B., Бойков П.Я., Дробот Л.Б., Русаков С.А., Филиппова Т.Н. Изменение уровня сфингозина в ядрах и клетках печени крыс при индуцированной суперэкспрессии онкогенов циклогексимидом // Биохимия. 1994. т. 59. С. 1076-1088.

2. Алесенко A.B., Пантаз Э.А., ПушкареваМ.Ю., Русаков С.А., Филиппова Т.Н. Изменение уровня эндогенного сфингозина в ядрах клеток регенерирующей печени крыс.// Биохимия. 1993. т. 58. С. 461470.

3. Жижина Т.П., Коробко В.Г., Алесенко A.B. Корреляция деградации ДНК, индуцированной фактором некроза опухоли-альфа, с содержанием сфингозина в ядре и перекисей в ДНК.// Биохимия. 1994. т. 59. С. 13071313.

4. Программированная клеточная гибель, (под. ред. проф. B.C. Новикова.) //СПб. Наука. 1996.

5. Русаков С.А., Филиппова Т.Н., ПушкареваМ.Ю., Коробко В.Г., Алесенко A.B. Влияние фактора некроза опухоли-альфа на содержание сфингозина и активность сфингомиелиназы в клетках и ядрах клеток печени мышей.//Биохимия. 1993. т. 58. С. 724-732.

6. Тутельян В.А., Кравченко Л.В. Микотоксины (Медицинские и биологические аспекты)//Медицина, Москва, (1985), с.320.

7. Abado-Becognee K., Mobio T.A., Ennamany R., Fleurat-Lessard F., Shier W.T., BadriaF., Creppy E.E. Cytotoxicity of fumonisin Bl: implication of lipid peroxidation and inhibition of protein and DNA syntheses. // Arch. Toxicol. 1998. v. 72. P. 233-236

8. Alessenko A., Chatterjee S. Neutral sphingomyelinase: localization in rat liver nuclei and involvement in regeneration/proliferation.// Mol. Cell Bioch. 1995. v. 143. P. 169-174.

9. Alessenko, A., Khan W., Wetsel, C., and Hannun, Y. Selective changes in protein kinase C isoenzymes in rat liver nuclei during liver regeneration.// () Biochem. Biophys. Res. Commun.. 1992. v. 182. P. 1333-1339.

10. Alessenko, A.V., Korobko, V.G., Khrenov, A.V., Rozhnova, U.A., Soloviev, A.S., and Shingarova, L.N. Relation of biological activity of mutant forms of recombinant human tumor necrosis factor alpha and accumulation of sphingosine in murine liver.// Biochem. Mol. Biol. Int. 1997. v. 42. P. 143154.

11. Anastasiadis, P.Z., Kuhn, D.M., Blitz, J. Imerman, B.A., Louie, M.C., and Levine, R.A. Regulation of tyrosine hydroxylase and tetrahydrobiopterin biosynthetic enzymes in PC 12 cells by NGF, EGF and IFN-gamma.// Brain Res. 1996. v. 713. P. 125-133.

12. Arnold R. S., and Newton A. C. Inhibition of the insulin receptor tyrosine kinase by sphingosine.//Biochemistry. 1991. v. 30. P.7747-7754.

13. Auzenne E., Leroux M.E., Hu M., Pollock R.E., Feig B., Klostergaard J. Cytotoxic effects of sphingolipids as single or multi-modality agents on human melanoma and soft tissue sarcoma in vitro // Melanoma Res. 1998. v. 8 P. 227-239

14. Balaban, N., Moni, J., Shannon, M., Dang, L., Murphy, E., and Goldkorn, T. The effect of ionizing radiation on signal transduction: antibodies to EGF receptor sensitize A431 cells to radiation. // Biochem. Biophys. Acta. 1996. v. 1314. P. 147-156

15. Berger, A., Rozenthal, D., and Spiegel, S. Sphingosylphosphocholine, a signaling molecule which accumulates in Niemann-Pick disease type A, stimulates DNA-binding activity of the transcription activator protein AP-1.// Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1995. v. 92. P. 5885-5889.

16. Bibel, D.J., Aly, R., and Shinefield, H.R. Topical sphingolipids in antisepsis and antifungal therapy.// Clin. Exp. Dermatol. 1995. v. 20. P. 395-400.

17. Bligh E.G. and Dyer W.J. A rapid method of total lipid extraction and purification.//Can. J. Biochem. 1959. 37. P.911-923.

18. Boland M.P., Foster S.J., O'Neill L.A. Daunorubicin activates NFkappaB and induces kappaB-dependent gene expression in HL-60 promyelocyte and Jurkat T lymphoma cells. // J. Biol. Chem. 1997. v. 272. P. 12952-12960.

19. Bose R., Verheij M., Haimovitz-Friedman A., Scotto K., Fuks Z., Kolesnick R. Ceramide synthase mediates daunorubicin-induced apoptosis: an alternative mechanism for generating death signals. // Cell. 1995. v. 82. P. 405-414

20. Bossenmeyer C., Chihab R., Muller S., Schroeder H., Daval J.L. Hypoxia/reoxygenation induces apoptosis through biphasic induction of protein synthesis in cultured rat brain neurons. // Brain Res. 1998. v. 787. P. 107-116

21. Castegnaro, M., Garren, L., Gaucher, I., and Wild, C.P. Development of a new method for the analysis of sphinganine and sphingosine in urine and tissues.// Nat. Toxins. 1996. v. 4. P. 284-290.

22. Chao, C.P., Laulederkind, S.J.F., and Ballou, L.R. // J. Biol. Chem. 1994. v. 269. P. 5849-5856.

23. Chmura, S.J., Nodzenski, E., Crane, M.A., Virudachalam, S., Hallahan, D.E., Weichselbaum, R.R., and Quintans, J. Cross-talk between ceramide and PKC activity in the control of apoptosis in WEHI-231. // Adv. Exp. Med. Biol. 1996. v. 406. P. 39-55.

24. Chu J.W., Sharom F.J. Effect of micellar and bilayer gangliosides on proliferation of interleukin-2-dependent lymphocytes. // Cell Immunol. 1991. v. 132. P. 319-338.

25. Cifone M.G., Roncaioli P., De Maria R., Camarda G., Santoni A., Ruberti G., Testi R. Multiplle pathways originate at the Fas/Apo-1 (CD95) receptor: sequential involvement of phosphatidylcholine-specific phospholipase C and acidic sphingomyelinase in the propagation of the apoptotic signal. // EMBO J. 1995. v. 14. P. 5859.

26. Conkling P.R., Patton K.L., HannunY.A., Greenberg C.S., Weinberg J.B. Sphingosine inhibits monocyte tissue factor-initiated coagulation by altering factor VII binding.// J. Biol. Chem. 1989. v. 264. P. 18440-18444.

27. Conti L., Rainaldi G., Matarrese P., Varano B., Rivabene R., Columba S., Sato A., Belardelli F., Malorni W., Gessani S. The HIV-1 vpr protein acts as a negative regulator of apoptosis in a human lymphoblastoid T cell line: possible implications for the pathogenesis of AIDS. // J. Exp. Med. 1998. v. 187. P. 403-413

28. Coroneos, E., Wang, Y., Panuska, J.R., Templeton, D.J., and Kester, M. Sphingolipid metabolites differentially regulate extracellular signal-regulated kinase and stress-activated protein kinase cascades. // Biochem. J. 1996. v. 316. P. 13-17.

29. Dai H. Y., Tsao N., Leung W.C., Lei H.Y. Increase of intracellular pH in p53-dependent apoptosis of thymocytes induced by gamma radiation. // Radiat. Res. 1998. v. 150. P. 183-189

30. Davis R.J., Girones N., and Faucher M. Two alternative mechanisms control the interconversion of functional states of the epidermal growth factor receptor.//J. Biol. Chem. 1988. v. 263. P.5373-5379.

31. Dbaibo G.S., Pushkareva M.Y., Rachid R.A., Alter N., Smyth M. J., Obeid L.M., Hannun Y.A. p53-dependent ceramide response to genotoxic stress. // J. Clin. Invest. 1998. v. 102. P. 329-339

32. Dekker, L.V., and Parker, P.J. // Trends Biochem. Sci. 1994. v. 19. P. 73-77.

33. DeValckD., BeyaertR., Van Roy F., and Fiers W. Tumor necrosis factor cytotoxicity is associated with phospholipase D activation.// Eur. J. Biochem. 1993. v. 212. P.491-497.

34. Dobrowsky R.T., Carter B.D. Coupling of the p75 neurotrophin receptor to sphingolipid signaling. //Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. v. 19. P. 32-45

35. Dressier K.A., Mathias S., and Kolesnick R. Tumor necrosis factor alpha activates the sphingomyelin signal transduction pathway in cell-free system.// Science. 1992. v. 255. P.1715-1718.

36. Dugyala R.R., Sharma R.P., Tsunoda M., Riley R.T. Tumor necrosis factor-alpha as a contributor in fumonisin B1 toxicity. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. v. 285. P. 317-324

37. Eizenberg, O., Faber-Elman, A., Gottlieb, E., Oren, M., Rotter, V. and Schwartz, M. Direct involvement of p53 in programmed cell death of oligodendrocytes. //EMBO J. 1995. v. 14. P. 1136-1144.

38. FausherM., GironesN., Hannun Y.A., BellR.M., Davis R.J. Regulation of the epidermal growth factor receptor phosphorilation state by sphingosine in A431 human epidermoid carcinoma cells.// J. Biol. Chem. 1988. v. 263.

P.5319-5327.

39. Felding-Habermann B., Igarashi Y., Fenderson B.A. et al. A ceramide analogue inhibits T cell proliferative response through inhibition of glycosphingolipid synthesis and enhancement of N,N-dimethylsphingosine synthesis.//Biochemistry. 1990. v. 26. P. 6314-6322.

40. Fiers W. Tumor Necrosis Factor. Characterisation at the molecular, cellular and in vivo level.// FEBS Letters. 1991. v. 285. P. 199-212.

41. Fujita, Y., Mid Sugiya, H. // Comparative Biochemistry and Physiology C-Comparative Pharmacology and Toxicology, 1992. v. 103. P. 269-272.

42. Garcia-Ruiz, C., Colell, A., Man, M., Morales, A., and Fernandes-Checa, J.C. Direct effect of ceramide on the mitochondrial electron transport chain leads to generation of reactive oxygen species. Role of mitochondrial glutathione. // J. Biol. Chem. 1997. v. 272. P. 11369-11377.

43. Garzotto M., White-Jones M., Jiang Y., Ehleiter D., Liao W.C., Haimovitz-Friedman A., Fuks Z., Kolesnick R. 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate-induced apoptosis in LNCaP cells is mediated through ceramide synthase. // Cancer Res. 1998. v. 58. P. 2260-2264

44. Gatt S. Enzymatyc hydrolysis of sphingolipids. 1. Hydrolysys and synthesys of ceramides by an enzyme from rat brain.// J. Biol. Chem. 1966. v. 241, P. 37243730

45. Gelderblom W.C.A., Jaskiewicz K., Marasas W.F.O., Thiel P.G., Horak R.M., Vleggaar R., Kriek N.P.J. Cancer promoting potential of different strains of Fusarium moniliforme in a short-term cancer initiation/promotion assay. // Carcinogenesis (London). 1988. v. 9. P. 1405-1409.

46. Gelderblom W.C.A., Kriek N.P.J., Marasas W.F.O., Thiel P.G. Toxicity and carcinogenicity of the Fusarium moniliforme metabolite, fumonisin Bl, in rats. //Carcinogenesis (London). 1991. v. 12. P. 1247-1251.

47. Haimovitz-Friedman, A.C., Ehleiter, D., Persaud, R., McLoughlin, Fuks, Z. and Kolesnick R. Ionizing radiation acts on cellular membranes to generate ceramide and initiate apoptosis // J. Exp. Med. 1994. v. 180 P. 525-535.

48. Hakomori S.-I. Functional role of glycosphingolipids in tumor progression. // J. Exp. Med. 1992. v. 168. P.211-222.

49. Hannun Y.A., and Bell R.M. Lysosphingolipids inhibit PKC: implications for the sphingolipidoses. // Science. 1987. v. 235. P.670-674.

50. Hannun Y.A., Loomis C.R., Merrill A.H., Jr., Bell R.M. Sphingosine inhibition of protein kinase C activity and of phorbol dibutyrate binding in vitro and in human platelets.// J. Biol. Chem. 1986. v. 261. P. 12604-12609.

51. Harrison L.R., Colvin B., Green J.T., Newman L.E., Cole J.R. Pulmonary edema and hydrothorax in swine produced by fumonisin Bl, a toxic metabolite ofFusariummoniliforme. //J. Vet. Diagn. Invest, v. 1990. 2. P. 217-221.

52. Hartfield P.J., Bilney A.J., Murray A.W. Neurotrophic factors prevent ceramide-induced apoptosis downstream of c-Jun N-terminal kinase activation inPC12 cells. //J. Neurochem. 1998. v. 71. P. 161-169

53. Hostetler K. Y. and Yazaki P.J. The subcellular localization of neutral sphingomyelinase in rat liver. //J. Lipid Res. 1979. 20. P.456-460.

54. Huang, W.C., and Chueh, S.H. // Brain Res. 1996. v. 718. P. 151-158.

55. Huang C., Dickman M., Henderson G., Jones C. Repression of protein kinase C and stimulation of cyclic AMP response elements by fumonisin, a fungal encoded toxin which is a carcinogen. // Cancer Res. 1995. v. 55. P. 1655-1659

56. Ichinose Y., Eguchi K., Migita K., Kawabe Y., Tsukada T., Koji T., Abe K., Aoyagi T., Nakamura H., Nagataki S. Apoptosis induction in synovial fibroblasts by ceramide: in vitro and in vivo effects. // J. Lab. Clin. Med. 1998. v. 131. P.410-416

57. Iwasaki-Bessho Y., Banno Y., Yoshimura S., Ito Y., Kitajima Y., Nozawa Y. Decreased phospholipase D (PLD) activity in ceramide-induced apoptosis of human keratinocyte cell line HaCaT. // J. Invest. Dermatol. 1998. v. 110. P. 376-382

58. Jacobs, L.S., and Kester, M. Sphingolipids as mediators of effects of platelet-derived growth factor in vascular smooth muscle cells. // Am. J. Physiol. 1993. v. 265. P. 740-747

59. Jarvis W.D., Fornari F.A. Jr., Auer K.L., Freemerman A.J., Szabo E., Birrer M.J., Johnson C.R., Barbour S.E., Dent P., Grant S. Coordinate regulation of stress- and mitogen-activated protein kinases in the apoptotic actions of ceramide and sphingosine. //Mol. Pharmacol. 1997. v. 52. P. 935-947.

60. Jarvis, W.D., Fornari, F.A., Traylor, R.S., Martin, H.A., Kramer, L.B., Erukula, R.K., Bittman, R., and Grant, S. // J Biol. Chem. 1996. v. 271. P. 8275-8284.

61. Jayadev S., Linardic C.M., Hannun Y.A. Identification of arachidonic acid as a mediator of sphingomyelin hydrolysis in response to tumor necrosis factor- a.// J. Biol. Chem. 1994. v. 269. P.5757-5763.

62. Jefferson A.B., and Schulman H. Sphingosine inhibits calmodulin-dependent enzymes.// J. Biol. Chem. 1988. v.263. P.15241-15244.

63. KhrenovA.V., Terent'ev A.A., Korobko V.G., Alessenko A.V.Sphingosine sinergistically stimulates TNF-a induced apoptotic DNA degradation in vivo.// Eur. Cytoc. Network. 1996. v.7, 2. P.209.

64. Kim, S., Lakhani, V., Costa, D.J., Sharara, A.I., Fitz, J.G., Huang, L.W., Peters, K.G., and Kindman, L.A. Sphingolipid-gated Ca2+ release from intracellular stores of endothelial cells is mediated by a novel Ca(2+)-permeable channel. //J. Biol. Chem. 1995. v. 270. P. 5266-5269.

65. Kinscherf R., Claus R., Wagner M., Gehrke C., Kamencic H., Hou D., Nauen O., Schmiedt W., Kovacs G., Pill J., Metz J., Deigner H.P. Apoptosis caused by oxidized LDL is manganese superoxide dismutase and p53 dependent. // FASEB J. 1998. v. 12. P. 461-467

66. Kishida E., Yano M., Kasahara M., Masuzawa Y. Distinctive inhibitory activity of docosahexaenoic acid against sphingosine-induced apoptosis. // Biochim. Biophys. Acta. 1998. v. 1391. P. 401-408.

67. Koiv A., Kinnunen P.K. Binding of DNA to liposomes containing different derivatives of sphingosine. // Chem. Phys. Lipids. 1994. v. 72. P. 77-86

68. Koiv, A., Palvimo, J., and Kinnunen, P.K. Evidence for ternary complex formation by histone HI, DNA, and liposomes. // Biochemistry. 1995. v. 34. P. 8018-8027.

69. Kolesnick, R.N. 1,2-Diacylglycerols but not phorbol esters stimulate sphingomyelin hydrolysis in GH3 pituitary cells. // J. Biol. Chem. 1987 v. 262. P. 16759-16762.

70. Krown, K.A., Page, M.t., Nguyen, C., Zechner, D., Gutierrez, V., Comstock, K.L., Gembotski, C.C., Quintana, P.J., and Sabbadini, R.A. Tumor necrosis factor alpha-induced apoptosis in cardiac myocytes. Involvement of the sphingolipid signaling cascade in cardiac cell death. // J Clin. Invest. 1996. v. 98. P. 2854-2865

71. Kuo M.L., Chen C.W., Jee S.H., Chuang S.E., Cheng A.L. Transforming growth factor betal attenuates ceramide-induced CPP32/Yama activation and apoptosis in human leukaemic HL-60 cells. // Biochem. J. 1997. v. 327. P. 663-667

72. Lavie Y., and Liscovitch M. Activation of phospholipase D by sphingoid bases in NG108-15 neural-derived cells.//J. Biol. Chem. 1990. v.265. P.3868-3872.

73. Leach, K.L., Powers, E.a., Ruff, V.A., Jaken, S., and Kaufmann, S. Type 3 protein kinase C localization to the nuclear envelope of phorbol ester-treated NIH 3T3 cells. // J.Cell Biol. 1989. v. 109. P. 685-695.

74. Liscovitch M. Crosstalk among multiple signal-activated phospholipases. // Trends in Biochem. Sci. 1992. v.17. P.393-399.

75. Liu B., Andrieu-Abadie N., Levade T., Zhang P., Obeid L.M., Hannun Y.A. Glutathione regulation of neutral sphingomyelinase in tumor necrosis factor-alpha-induced cell death. // J. Biol. Chem. 1998. v. 273. P. 11313-11320

76. LowryO.H., Rosenbrough N.G., Farr A.L. Protein measurement with folin phenol reagent.//J. Biol. Chem. 1951. 193. P.265-275.

77. Lucas M., Sanchez-Margalet Protein kinase C involvement in apoptosis. // Gen. Pharmacol. 1995. v. 26. P. 881-887

78. Manzoli, F.A., Muchmore, J.H., Bonora, B., Capitani, S., and Bartoli, S. Lipid—DNA interactions. II. Phospholipids, cholesterol, glycerophosphorylcholine, spingosine and fatty acids. // Biochim. Biophys. Acta. 1974. v. 340. P. 1-15.

79. Marasas W.F.O., Kriek N.P.J., Fincham J.E., van Rensburg S.J. Primary liver cancer and oesophageal basal cell hyperplasia in rats caused by Fusarium moniliforme. //Int. J. Cancer. 1984. v. 34. P.383-387.

80. Martin, S.J., Lennon, S.Y., Bonham, A.M. and Gotter, T.G. Induction of apoptosis (programmed cell death) in human leukemic HL-60 cells by inhibition of RNA or protein synthesis. // J. Immunol. 1990. v. 145. P. 18591867

81. Marushige Y., Marushige K. Alterations in focal adhesion and cytoskeletal proteins during apoptosis. // Anticancer Res. 1998. v. 18. P. 301-307

82. Matecki, A., and Pawelczyk, T. Regulation of phospholipase C deltal by sphingosine. //Biochim. Biophys. Acta. 1997. v. 1325. P. 287-296.

83. Mathias S., Dressier K.A., and Kolesnick R.N. Characterization of a ceramide-activated protein kinase: stimulation by tumor necrosis factor.// PNAS. USA 1991. v.88.10009-10013.

84. McDonald O.B., HannunY.A., Reynolds C.H., Sahyoun N. Activation of casein kinase II by sphingosine.// J.Biol.Chem. 1991. v.266. P.21773-21776.

85. Megidish, T., White, T., Takio, K., Titani, K. Igarashi, Y., and Hakomori, S. The signal modulator protein 14-3-3 is a target of sphingosine- or N,N-dimethylsphingosine-dependent kinase in 3T3(A31) cells. // Biochem.Biophys. Res. Commun. 1995. v. 216. P. 739-747.

86. Meivar-Levy I., Sabanay H., Bershadsky A.D., Futerman A.H. The role of sphingolipids in the maintenance of fibroblast morphology. The inhibition of protrusional activity, cell spreading, and cytokinesis induced by fumonisin B1 can be reversed by ganglioside GM3. // J. Biol. Chem. 1997. v. 272. P. 15581564

87. Merrill, A.H., Jr. Characterization of serine palmitoyltransferase activity in Chinese hamster ovary cells. //Biochim. Biophys. Acta. 1983. v. 754. P. 284291.

88. Merrill, A.H., Nimkar, S., Melandino, D., Hannun Y.A., Loomis, C., Bell, R.M., Tayagi, S.R., Lambeth, J.D., Stevens, V.L. Hunter, R., and Liotta, D.C. Structural requirements for long-chain (sphingoid) base inhibition of protein kinase C in vitro and for the cellular effects of these compounds. // Biochemistry. 1989. v. 28. P. 3138-3145.

89. Merrill A.H., SereniA.M., Stevens V.L., HannunY.A., Bell R.M., and Kinkade J.M. Inhibition of phorbol ester-dependent differentiationof human promyelocytic (HL-60) cells by sphinganine and other long-chain bases.// J. Biol. Chem. 1986. v.261. P.12610-12615.

90. Merrill A.H., and Stevens Y.L. Modulation of PKC and deverse cell functions by sphingosine a pharmacologically interesting compound linking sphingolipids and signal transduction.// Biochim. Biophys. Acta. 1989. v.1010. P.131-139.

91. Merrill A.H., Jr., Wang E., Gilchrist D.G., Riley R.T. Fumonisins and other inhibitors of de novo sphingolipid biosynthesis. // Adv. Lipid Res. 1993. v. 26. P. 215-234.

92. Merrill A.H., WangE., MullinsR.E., Jamison W.C., NimcarS., Liotta D.C. Quantitation of free sphingosine in liver by high-perfomance liquid chromatography.// Analit. Biochem. 1988. v. 171. P.373-381.

93. Mullmann T.J., Siegel M.I., Egan R.W., Billah M.M. Sphingosine inhibits phosphatidate phosphohydrolase in human neutrophils by a PKC-independent mechanism. //J. Biol. Chem. 1991. v.266. P.2013-2016.

94. Nakamura, S., Kozutsumi, Y., Sun, Y., Miyake, Y., Fujita, T., and Kawasaki, T. Dual roles of sphingolipids in signaling of the escape from and onset of apoptosis in a mouse cytotoxic T-cell line, CTLL-2. // J. Biol. Chem. 1996. v. 271. P. 1255-1257.

95. Needleman, D.H., Aghdasi, B., Seryshev, A.B., Schroepfer, G.j. Jr., and Hamilton, S.L. Modulation of skeletal muscle Ca2(+)-release channel activity by sphingosine. // Am. J. Physiol. 1997. v. 272. P. C1465-C1474.

96. Nishizuka Y. Studies and perspectives of PKC.// Science. 1986. v.233. P.305-312.

97. Nyberg L., Duan R.D., Axelson J., Nilsson A. Identification of an alkaline sphingomyelinase activity in human bile. // Biochim. Biophys. Acta. 1996. v. 1300. P. 2-8

98. Obeid L.M., Linardic C.M., Koralak L.A., Hannun Y.A. Programmed cell death induced by ceramide. // Science. 1993. v. 259. P. 1769-1771.

99. Ohta, H., Sweeney, E.A., Masamune, A., Yatomi, Y., Hakamori, S., Igarashi, Y. Induction of apoptosis by sphingosine in human Leukemic HL-60 cells: A possible endogenous modulator of apoptotic DNA fragmentation occurring during phorbol ester-induced differentiation. // Cancer Res. 1995. v. 55. P. 691-697.

100. Ohta H., Yatomi Y., Sweeney E.A., Hakomori S., Igarashi Y. A possible role of sphingosine in induction of apoptosis by tumor necrosis factor-a in human neutrophils.//FEBS Lett. 1994. v.355. P.267-270.

101. Olivera, A., Zhang, H., Carlson, R.O., Mattie, M.E., Schmidt, R.R., and Spiegel, S. Stereospecificity of sphingosine-induced intracellular calcium mobilization and cellular proliferation. // J. Biol. Chem. 1994. v. 269. P. 17924-17930.

102. Pushkareva, M., Chao, R., Bielawska, A., Merrill, A.H.Jr., Crane, H.M., Lagu, B., Liotta, D., and Hannun, Y.A Stereoselectivity of induction of the retinoblastoma gene product (pRb) dephosphorylation by D-erythro-sphingosine supports a role for pRb in growth suppression by sphingosine. // Biochemistry. 1995. v. 34. P. 1885-1892.

103. Pushkareva, M., Khan, W., Alessenko A., Sahyoun, N. And Hannun, Y. Sphingosine activation of protein kinases in Jurkat T cells. In vitro phosphorylation of endogenous protein substrates and specificity of action. // J. Biol. Chem. 1992. v. 267. P.15246-15251.

104. Pyne, S., Chapman, J., Steele, L., and Pyne, N.J. Sphingomyelin-derived lipids differentially regulate the extracellular signal-regulated kinase 2 (ERK-2) and c-Jun N-terminal kinase (JNK) signal cascades in airway smooth muscle. //Eur. J. Biochem. 1996. v. 237 P. 819-826.

105. Pyne, S., and Pyne, N.J. The differential regulation of cyclic AMP by sphingomyelin-derived lipids and the modulation of sphingolipid-stimulated extracellular signal regulated kinase-2 in airway smooth // Biochem. J. 1996. v. 315. P. 917-923.

106. Reinartz J., Bechtel M.J., Kramer M.D. Tumor necrosis factor-alpha-induced apoptosis in a human keratinocyte cell line (HaCaT) is counteracted by transforming growth factor-alpha. // Exp. Cell. Res. 1996. v. 228. P. 334-340

107. Romanenko E.B., Alessenko A.V., and Vanyushin B.F. Effect of sphingomyelin and antioxidants on the in vitro and in vivo DNA methylation. // Biochem. Mol. Biol. Int. 1995. v. 35. P. 87-94.

108. Rother, J., van Echten, G., Schwarzmann, G., and Sandhoff, K. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. v. 189. P. 14-20

109. Ruff, M.R. and Gifford, G.E. in: Lymphokines (Pick, E., Ed.)// Academic Press, New York. 1981. v. 2. P. 235-272/

110. Sabala, P., Wiktorek, M., Csarny, M., Chaban, V., and Baranska, J. Sphingosine stimulates calcium mobilization and modulates calcium signals evoked by thapsigargin in glioma C6 cells. // Acta Neurobiol. Exp. (Warsz) 1996. v. 56. P. 507-513.

111. Sahu S.C., Eppley R.M., Page S.W., Gray G.C., Barton C.N., O'Donnell M.W. Peroxidation of membrane lipids and oxidative DNA damage by fumonisin B1 in isolated rat liver nuclei. // Cancer Lett. 1998. v. 125. P. 117121

112. Sakakura, C., Sweeney, E.A., Shirahama, T., Hakomori, S., and Igarashi, Y. Suppression of bcl-2 gene expression by sphingosine in the apoptosis of human leukemic HL-60 cells during phorbol ester-induced terminal differentiation. //FEBS Lett. 1996. v. 379. P. 177-180.

113. Sakane, S., Takemura, H., Yamada, K., Imoto, K., Kaneko, M., and Ohshika, H. //J. Biol. Chem. 1996. v. 271. P. 1148-1155.

114. Sakane I., Yamada, K., and Kanoh, H. Different effects of sphingosine, R59022 and anionic amphiphiles on two diacylglycerol kinase isozymes purified from porcine thymus cytosol. // FEBS Lett. 1989. v. 255. P. 409-413.

115. Sasaki, J.I., Yamaguchi, M., Yamane, H., Okamura, N., and Ishibashi, S. Sphingosine inhibition of NADPH oxidase activation in a cell-free system. // J. Biochem (Tokio) 1996. v. 120. P. 705-709.

116. Schmelz E.M., Dombrink-Kurtzman M.A., Roberts P.C., Kozutsumi Y., Kawasaki T., Merrill A.H. Jr. Induction of apoptosis by fumonisin B1 in HT29 cells is mediated by the accumulation of endogenous free sphingoid bases. //Toxicol. Appl. Pharmacol. 1998. v. 148. P. 252-260

117. SchutzeS., BerkovicD., Tomsing O., Unger C., Kronke M. Tumor necrosis factor induces rapid production of 1, 2-diacylglycerol by a phosphatidylcholine-specificphospholipase C.// J. Exp. Med. 1991. v. 174.

P.975-988.

118. Schutze S., Machleidt T., Kronke M. The role of diacylglycerol and ceramide in tumor necrosis factor and interleukin-1 signal transduction. // J. Leukocyte Biol. 1994. v.56. P.533-541.

119. Separovic D., Mann K.J., Oleinick N.L. Association of ceramide accumulation with photodynamic treatment-induced cell death. // Photochem. Photobiol. 1998. v. 68. P. 101-109

120. Shi, Y., Glynn, J.M., Guilbert, L.J., Cotter, T.G., Bissonnette, R.P. and Green, D.R. Role for c-myc in activation-induced apoptotic cell death in T cell hybridomas. // Science. 1992. v. 257. P. 212-214.

121. Shirahama T., Sakakura C., Sweeney E.A., Ozawa M., Takemoto M., Nishiyama K., Ohi Y., Igarashi Y. Sphingosine induces apoptosis in androgen-independent human prostatic carcinoma DU-145 cells by suppression of bcl-X(L) gene expression. // FEBS Lett. 1997. v. 407. P. 97-100

122. Singh I., Pahan K., Khan M., Singh A.K. Cytokine-mediated Induction of Ceramide Production Is Redox-sensitive. Implications to proinflammatory cytokine-mediated apoptosis in demyelinating diseases. // J. Biol. Chem. 1998. v. 273. P. 20354-20362

123. Slife C.W., WangE., Hunter R., WangS., Burgess C., LiottaD.C., and Merrill, A.H. Free sphingosine formation from endogenous substrates by a liver plasma membrane system with a divalent cation dependence and a neutral pH optimum.// J. Biol. Chem. 1989. v.264. P.10371-10377.

124. Smith, E.R., Jones, P.L., Boss, J.M., and Merrill, A.H. Changing J774A.1 cells to new medium perturbs multiple signaling pathways, including the modulation of protein kinase C by endogenous sphingoid bases. // J. Biol. Chem. 1997. v. 272. P. 5640-5646.

125. Sohal P.S., Cornell R.B. Sphingosine inhibits the activity of rat liver CTP:phosphocholine cytidiltransferase. //J. Biol. Chem. 1990. v.265. P. 11746-11750..

126. Soloviev A.S., Korobko Y.G., Shingarova L.N., Vasil'eva S.V., Makhova E.V., and Alessenko A.V. Correlation of cytotoxic activity of mutant forms of tumor necrosis factor alpha with changes in the level of free sphingosine in murine liver. //Biochemistry (Moscow) 1995. v. 60. P. 971-977.

127. Sosnowski, J., Stetter-Neel, C., Cole, D., Durham, J.P., and Mawhinney, M.G. Protein kinase C mediated anti-proliferative glucocorticoid-sphinganine synergism in cultured Pollard III prostate tumor cells. // J. Urol. 1997. v. 158. P. 269-274.

128. Suffys, P., Beyaert, R., De Valck, D., Vanhaesebroeck, B., Van Roy, F., and Fiers, W. //Eur. J. Biochem. 1991. v. 195. P. 465-484. '

129. Suy S., Mitchell J.B., Ehleiter D., Haimovitz-Friedman A., Kasid U. Nitroxides tempol and tempo induce divergent signal transduction pathways in MDA-MB 231 breast cancer cells. //J. Biol. Chem. 1998. v. 273. P. 1787117878

130. Sweeney E.A., Inokuchi J., Igarashi Y. Inhibition of sphingolipid induced apoptosis by caspase inhibitors indicates that sphingosine acts in an earlier part of the apoptotic pathway than ceramide. // FEBS Lett. 1998. v. 425. P. 61-65 .

131. Sweeney, E.A., Sakakura,C., Shirahama, T., Masamune, A., Ohta, H., Hakamori, S., and Igarashi, Y. Sphingosine and its methylated derivative N,N-dimethylsphingosine (DMS) induce apoptosis in a variety of human cancer cell lines. //Int. J. Cancer. 1996. v. 66. P. 358-366.

132. Sydenham E.W., Gelberblom W.C.A., Thiel P.G., Marasas W.F.O. // J. Agric. Food Chem. 1990. v. 38. P.285-290.

133. Sydenham E.W., Thiel P.G., Marasas W.F.O., Shephard G.S., Van Schalkwyk D.J., Koch K.R. // J. Agric. Food Chem. 1990. v. 38. P. 19001903.

134. Szabo I., Lepple-Wienhues A., Kaba K.N., Zoratti M., Gulbins E., Lang F. Tyrosine kinase-dependent activation of a chloride channel in CD95-induced apoptosis in T lymphocytes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. v. 95. P. 6169-6174

135. Tamiya-Koizumi, K., Murate, T., Suzuki, M., Simbulan, C.M., Nakagawa, M., Takemura, M., Furuta, K., Izuta, S., and Yoshida, S. nhibition of DNA primase by sphingosine and its analogues parallels with their growth suppression of cultured human leukemic cells. // Biochem.Mol. Biol. Int. 1997. v. 41. P. 1179-1189.

136. Thiel P.G., Marasas W.F.O., Sybenham E.W., Shephard G.S., Gerberblom W.C.A. The implications of naturally occurring levels of fumonisins in corn for human and animal health. // Mycopathologia 1992. v. 117. P. 3-10.

137. Tolleson W.H., Dooley K.L., Sheldon W.G., Thurman J.D., Bucci T.J., Howard P.C. The mycotoxin fumonisin induces apoptosis in cultured human cells and in livers and kidneys of rats. // Adv. Exp. Med. Biol. 1996. v. 392. P. 237-250

138. Tolleson W.H., Melchior W.B. Jr., Morris S.M., McGarrity L.J., Domon O.E., Muskhelishvili L., James S.J., Howard P.C. Apoptotic and anti-proliferative effects of fumonisin B1 in human keratinocytes, fibroblasts, esophageal epithelial cells and hepatoma cells. // Carcinogenesis. 1996. v. 17. P. 239-249

139. Tsunoda M., Sharma R.P., Riley R.T. Early fumonisin B1 toxicity in relation to disrupted sphingolipid metabolism in male BALB/c mice. // J. Biochem. Mol. Toxicol. 1998. v. 12. P. 281-289

140. Ucker, D.S., Ashwell, J.D., Nickas, G. Activation-driven T cell death. I. Requirements for de novo transcription and translation and association with genome fragmentation. //J. Immunol. 1989. v. 143. P. 3461-3469

141. Van Veldhoven, P.P., Bishop, W.R., and Bell, R.M. Enzymatic quantification of sphingosine in the picomole range in cultured cells. // Analyt. Biochem. 1989. v. 183. P. 177-189.

142. Veldman R.J., Klappe K., Hoekstra D., Kok J.W. Metabolism and apoptotic properties of elevated ceramide in HT29rev cells. // Biochem. J. 1998. v. 331. P. 563-569.

143. VossK.A., Plattner R.D., Norred W.P. Comparative studies of hepatotoxicity and fumonisin B1 and B2 content of water and chloroform/methanol extracts of Fusarium moniliforme strain MRC 826 culture material. //Mycopathologia. 1990. v. 112. P. 81-92.

144. Wang E., Norred W.P., Bacon C.W., Riley R.T., Merrill A.H., Jr. Inhibition of sphingolipid biosynthesis by fumonisins. Implications for diseases associated

withFusariummoniliforme. //J. Biol. Chem. 1991. v. 266. P. 14486-14490.

145. Wang E., Rose P.F., Wilson T.M., Riley R.T., Merrill A.H., Jr. Increases in serum sphingosine and sphinganine and decreases in complex sphingolipids in ponies given feed containing fumonisins, mycotoxins produced by Fusarium moniliforme. //J. Nutr. 1992. v. 122. P. 1706-1716.

146. Wang W., Jones C., Ciacci-Zanella J., Holt T., Gilchrist D.G., Dickman M.B. Fumonisins and Alternaría alternata lycopersici toxins: sphinganine analog mycotoxins induce apoptosis in monkey kidney cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. v. 93. P. 3461-3465

147. Wei, L.N., Lee, C.H., and Chang, L. Retinoic acid induction of mouse cellular retinoic acid-binding protein-I gene expression is enhanced by sphinganine. // Mol. Cell. Endocrinol. 1995. v. 111. P. 207-211.

148. Wieder T., Orfanos C.E., Geilen C.C. Induction of ceramide-mediated apoptosis by the anticancer phospholipid analog, hexadecylphosphocholine. // J. Biol. Chem. 1998. v. 273. P. 11025-11031

149. Wilson, E., Wang, E., Mullins, R.E., Uhlinger, D.J., Liotta, D.S., Lambeth, J.D., and Merrill, A.H., Jr. Modulation of the free sphingosine levels in human neutrophils by phorbol esters and other factors. // J. Biol. Chem. 1988. v. 263. P. 9304-9309.

150. Wong, K., and Kwan-Yeung, L. Sphingosine mobilizes intracellular calcium in human neutrophils. // Cell Calcium. 1993. v. 14. P. 493-505.

151. Wyllie, A.H. in Cell Death in Biology and Pathology, (Bowen, I.D. and Lockshin, R. A. eds) // Chapman and Hall, London. 1986. P. 9-34

152. Yang C.S. Research on esophageal cancer in China: a review. // Cancer Res. 1980. v. 40. P. 2633-2644.

153. Yang, S.D., Chang, H.C., and Lee, S.C. Okadaic acid, sphingosine, and phorbol ester reversibly modulate heat induction on protein kinase FA/GSK-3 alpha in A431 cells. // J. Cell Biochem. 1996. v. 60. P. 218-225.

154. Yoo H„ Norred W.P., Wang E., Merrill A.H., Jr., Riley R.T. Fumonisin inhibition of de novo sphingolipid biosynthesis and cytotoxicity are correlated inLLC-PK1 cells. //Toxicol. Appl. Pharmacol. 1992. v. 114. P. 9-15.

155. Yoshimura S., Banno Y., Nakashima S., Takenaka K., Sakai H., Nishimura Y., Sakai N., Shimizu S., Eguchi Y., Tsujimoto Y., Nozawa Y. Ceramide formation leads to caspase-3 activation during hypoxic PC 12 cell death. Inhibitory effects of Bcl-2 on ceramide formation and caspase-3 activation. // J. Biol. Chem. 1998. v. 273. P. 6921-6927

156. Zhang H., Buckley N.E., Gibson K., Spiegel S. Sphingosine stimulates cellular proliferation via a protein kinase C-independent pathway.// J. Biol. Chem. 1990. v.265. P.76-81.

157. Zhizhina, G.P., Korobko, V.G., Alessenko, A.V. Tumor necrosis factor-a induced DNA degradation correlates with sphingosine content of nucleus and peroxide content of DNA. //Biochemistry (Moscow), 1994. v. 59. P. 1301.

158. Zhou H., Summers S.A., Birnbaum M.J., Pittman R.N. Inhibition of Akt kinase by cell-permeable ceramide and its implications for ceramide-induced apoptosis. //J. Biol. Chem. 1998. v. 273. P. 16568-16575

159. Zhou, X.M. Modulation of adenylylcyclase by protein kinase C in human neurotumor SK-N-MC cells: evidence that the alpha isozyme mediates both potentiation and desensitization. //J. Neurochem. 1994. v. 63. P. 1361-1370.

160. Zorn, N.E., and Sauro, M.D. Retinoic acid induces translocation of protein kinase C (PKC) and activation of nuclear PKC (nPKC) in rat splenocytes. // Int. J. Immunopharmacol. 1995. v. 17. P. 303-311.

Автор выражает свою глубокую благодарность Алисе Владимировне Алесенко, без руководства и помощи которой данная работа была бы невозможна. Автор также благодарит Рожнову Ульяну Александровну и Дудник Людмилу Борисовну за их помощь и поддержку.