Каскадные технологии получения лекарственных средств из бурых водорослей Арктики с применением инструментов QbD тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Облучинская Екатерина Дмитриевна

• Облучинская Екатерина Дмитриевна
• доктор наук
• 2024

Оглавление диссертации доктор наук Облучинская Екатерина Дмитриевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Бурые водоросли как растительное сырье для фармацевтической промышленности

1.1.1. Характеристика бурых водорослей

1.1.2. Распространение и местообитание бурых водорослей

1.1.3. Химический состав бурых водорослей. Факторы, влияющие на накопление биологически активных веществ

1.1.4. Сбор, заготовка и хранение бурых водорослей

1.2. Анализ современного состояния технологий и перспективы развития лекарственных средств на основе биологически активных веществ бурых водорослей

1.2.1. Характеристика лекарственных средств из бурых водорослей

1.2.2. Технологии получения лекарственных средств на основе БАВ бурых водорослей - особенности, способы интенсификации, технико-экономические аспекты

1.3. Природные глубокие эвтектические растворители в технологии получения извлечений из лекарственного растительного сырья

1.4. Подходы к разработке технологии лекарственных средств с использованием концепции «Качество через разработку» (Quality-by-Design)

Выводы к Главе

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объекты исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Физико-химические методы анализа

2.2.2. Методы биофармацевтических исследований in vitro и in vivo

2.2.3. Статистический анализ

ГЛАВА 3. МЕТОДОЛОГИЯ КАСКАДНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ БУРЫХ ВОДОРОСЛЕЙ АРКТИКИ

3.1. Теоретическое и экспериментальное обоснование сбора, заготовки и хранения бурых водорослей

3.1.1. Влияние экзогенных и эндогенных факторов на критичные показатели качества водорослевого сырья

3.1.2. Влияние способов заготовки и хранения слоевищ бурых водорослей на критичные показатели качества водорослевого сырья

3.1.3. Организация сбора и заготовки бурых водорослей. Методика сбора

3.1.4. Стандартизация слоевищ фукусовых водорослей: выбор критериев приемлемости качества и валидация методик

3.2. Теоретическое и экспериментальное обоснование каскадной технологии получения лекарственных средств из бурых водорослей Арктики

3.2.1. Каскадная технология получения лекарственных средств из бурых водорослей Арктики - вариант

3.2.2. Интенсификация и оптимизация отдельных этапов каскадной технологии: экстракция фукоидана из бурых водорослей Арктики с помощью ультразвука, исследование кинетики ультразвуковой экстракции

3.2.3. Природные глубокие эвтектические растворители - альтернативные растворители для извлечения флоротанинов и других БАВ бурых водорослей Арктики

3.2.4. Интенсификация и оптимизация технологии экстракции флоротанинов из бурых водорослей Арктики с помощью ультразвука

3.2.5. Хроматографическое профилирование флоротанинов в извлечениях из бурых водорослей Арктики

3.2.6. Каскадная технология получения ПГЭР-извлечений, фукоидана и альгината из бурых водорослей Арктики

3.3. Основные положения Методологии каскадных технологий получения лекарственных средств из бурых водорослей Арктики

Выводы к Главе

ГЛАВА 4. ПРИМЕНЕНИЕ КОНЦЕПЦИИ КАЧЕСТВО ЧЕРЕЗ РАЗРАБОТКУ ДЛЯ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ФУКОИДАНА АНТИКОАГУЛЯНТНОГО ДЕЙСТВИЯ

4.1. Разработка стратегий контроля фармацевтической субстанции фукоидан и лекарственных препаратов на ее основе

4.1.1. Разработка и валидация методик контроля качества фармацевтической субстанции фукоидан

4.1.2. Разработка и валидация методик контроля качества лекарственных препаратов фукоидана

4.2. Оптимизация состава и технологии таблеток фукоидана и их

биофармацевтическая оценка

4.3. Алгоритм разработки топической трансдермальной системы доставки фукоидана

4.4. Разработка лабораторных регламентов, проектов опытно-промышленных регламентов и масштабирование технологий получения лекарственных средств из бурых водорослей Арктики

4.4.1. Результаты по разработке лабораторных регламентов фармацевтических субстанций из бурых водорослей, проектов опытно-промышленных регламентов на фукоидан, лекарственных препаратов мазь и таблетки фукоидана

4.4.2. Изучение стабильности фармацевтической субстанции фукоидан и лекарственных препаратов мазь и таблетки фукоидана в условиях естественного хранения

4.4.3. Разработка проектного поля экстрагирования фукоидана из бурых водорослей и масштабирование технологии получения фармацевтической субстанции фукоидан

Выводы к Главе

ГЛАВА 5. БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ БУРЫХ ВОДОРОСЛЕЙ АРКТИКИ

5.1. Изучение безопасности лекарственных средств из бурых водорослей Арктики. 281 5.1.1. Изучение безопасности фармацевтической субстанции фукоидан и

лекарственных препаратов мазь и таблетки фукоидана

5.1.2. Изучение безопасности ПГЭР-извлечений из бурых водорослей

5.2. Изучение биофармацевтических аспектов лекарственных средств из бурых водорослей in vitro и in vivo

5.2.1. Изучение механизмов фармакологического действия фукоидана in vitro

5.2.2. Изучение биофармацевтических аспектов лекарственных средств из бурых водорослей in vivo

5.3. Фармакокинетика фукоидана и его распределение в тканях и органах лабораторных животных

5.3.1. Фармакокинетика и распределение в тканях и органах фукоидана после перорального введения крысам

5.3.2. Фармакокинетика и распределение в тканях и органах фукоидана после наружного нанесения крысам

Выводы к Главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВ - акцептор водорода

АОА - антиоксидантная активность

а.с.м. - абсолютно сухая масса

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БАВ - биологически активные вещества

БАД - биологически активная добавка

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ВЭЖХ-МСВР - Высокоэффективная жидкостная хроматомасс-спектрометрия высокого разрешения

ВЭЖХ-МС/МС - Высокоэффективная жидкостная тандемная хроматомасс-спектрометрия

ВЖК - высшие жирные кислоты

ВС - вспомогательные вещества

ГФ - Государственная фармакопея

ДВ - донор водорода

ДГК - докозагексаеновая кислота

ДНХБ - 2,4-Динитрохлорбензол

ДФПГ (БРРИ) - а,а-дифенилпикрилгидразил

КЛ - концентрат ламинарии

КЛО - концентрат ламинарии омыленный

ЛКР - легкоплавкие комбинированные растворители

ЛКС - легкоплавкие комбинированные смеси

ЛПК - липидно-пигментный комплекс

ЛРС - лекарственное растительное сырье

ЛС - лекарственные средства

МНЖК - мононенасыщенные жирные кислоты

НД - нормативная документация

НЖК - насыщенные жирные кислоты

ОФС - общая фармакопейная статья

ПВ - протромбиновове время

ПГЭР - природные глубокие эвтектические растворители

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПС - полисахарид

ПТ - протромбиновое время

РС - растительное сырье

с.м.с. - сухая масса сырья

СО - стандартный образец

СОП - стандартная операционная процедура

СР - свободные радикалы

ТВ - тромбиновое время

ТФУ - трифторуксусная кислота

УЗ - ультразвук

УЗЭ - ультразвуковая экстракция

ФРАП (FRAP, ferric reducing antioxidant power) - определение восстанавливающей силы,

восстановление комплекса Fe(III)-2,4,6-трипиридил-s-триазина в комплекс Fe(II)-2,4,6-

трипиридил^-триазин.

ФС - фармацевтическая субстанция

ФСП - фармакопейная статья предприятия

ЯМР-спектроскопия - спектроскопия ядерно-магнитоного резонанса ЭПК - эйкозапентаеновая кислота

ABTS - 2,2'-азинобис-3-этилбензотиазолин 6-сульфонат ATIII-опосредованный фактор - антитромбин III опосредованный фактор aXa - антифактор-десятьХ-активированный

CMA - critical material attributes (критические атрибуты качества материалов) CPP - Critical Process Parameter (критические параметры процесса) CS - Control Strategy (стратегия контроля)

CQA - Critical Quality Attribute (критические атрибуты качества)

DES - Deep Eutectic Systems (Solvents) (глубокие эвтектические системы или растворители)

DoE - Design of Experiments (планирование или дизайн эксперимента) DS - Design Space (пространства дизайна)

FMEA - Failure Mode Effects Analysis (анализ видов и последствий отказов)

FRAP - Ferric Reducing Antioxidant Power (Железо-редуцирующая антиоксидантная

эффективность)

Fuc - фукоза

Gal - галактоза

Glc - глюкоза

HAE - heating-assisted extraction (экстракция с нагреванием) LPS - липополисахарид Man - манноза

MAPK- митоген-активируемые протеинкиназы Mn - среднечисленная молекулярная масса Mw - среднемассовая молекулярная масса

NADES - Natural Deep Eutectic Systems (Solvents) (природные глубокие эвтектические системы или растворители)

PAT - Process Analytical Technology (системы анализа и контроля производства) pNA - p-Nitroanilide (п-нитроаналид) Rha - рамноза

RSD, % - относительное стандартное отклонение SD - стандартное отклонение

QbD - Quality-by-Design (Качество через разработку)

QTPP - Quality Target Product Profile (профиль качественных характеристик продукта) UAE - ultrasonic-assisted extraction (УЗ-экстракция) X - среднее арифметическое Xyl - ксилоза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Каскадные технологии получения лекарственных средств из бурых водорослей Арктики с применением инструментов QbD»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. В последние годы возрастает интерес к лекарственным средствам природного морского происхождения. Основными направлениями Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2030 года являются: разработка безопасных лекарственных препаратов, обеспечивающая качество на всех этапах жизненного цикла, импортозамещение. Особое направление Стратегии - разработка антикоагулянтов. В этой связи актуально создание лекарственных средств на основе биологически активных веществ (БАВ) водорослей, включая антикоагулянты. Новые экологически чистые и экономичные технологии их получения внесут вклад в достижение углеродной нейтральности российской экономики до 2050 г.

Инструменты концепции «Качество через разработку» или Quality-by-Design (QbD) позволяют обеспечить качество лекарственного препарата на протяжении всего жизненного цикла, начиная с ранней стадии исследований и разработок и заканчивая производством. В соответствии с основным положением QbD качество препарата должно быть встроено в разработку.

Изменчивость качества растительного сырья является важнейшим вопросом при получении фитопрепаратов из-за естественных колебаний содержания целевых БАВ. Применение инструментов QbD к фармацевтической разработке препаратов растительного происхождения позволит контролировать качество с помощью всех процессов и операций, начиная с этапов сбора и заготовки сырья.

Источниками фармакологически активных веществ служат бурые водоросли: ламинариевые и фукусовые. Потенциал бурых водорослей семейства Fucaceae в качестве лекарственного растительного сырья (ЛРС) до конца не раскрыт. В Российской Федерации в Государственную Фармакопею включены только несколько видов ламинарии. Из них преимущественно получают один компонент, чаще всего альгинат натрия. Однако получение лекарственных средств из водорослей еще не является коммерчески устойчивым. В качестве альтернативы производству монопродукта, стали формироваться каскадные подходы к технологии переработки бурых водорослей. Каскадные технологии обеспечивают поэтапное извлечение БАВ в соответствии с принципом step-by-step, когда каждая технологическая стадия предназначена для

извлечения одного компонента и для очистки следующего.

Сырьевая база арктических фукоидов не уступает ламинариевым на побережье Баренцева и Белого морей. Арктические моря смогут обеспечить получение высококачественного безопасного сырья, как для импортозамещения, так и для экспорта. Климатические условия российского побережья Баренцева моря позволяют круглогодично заготавливать сырье. Создание безотходных технологий получения лекарственных средств на основе БАВ бурых водорослей арктических морей будет способствовать выполнению Программы развития Арктики, утвержденной Указом Президента РФ 26.10.2020 г, которая предусматривает внедрение в Арктической зоне условий для перехода к экономике замкнутого цикла, созданию новых и модернизации действующих промышленных предприятий, развитию наукоемких и высокотехнологичных производств.

В этой связи актуальна разработка научно-обоснованной методологии каскадных технологий получения БАВ бурых водорослей Арктики, включая фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества, а также лекарственных препаратов на их основе с применением инструментов QbD.

Степень разработанности темы исследования. В научных публикациях, посвященных переработке водорослевого сырья внимание уделяется получению ограниченного набора БАВ. Работы разных лет в период с 1999 по 2024 гг. российских авторов, таких как Звягинцева Т.Н., Шевченко Н.М., Ермакова С.П., Имбс Т.И., Кусайкин М.И., Подкорытова А.В., Аминина Н.М., Усов А.И., Нифантьев Н.Э., Билан М.И. и других, сосредоточены на совершенствовании способов получения БАВ из слоевищ бурых водорослей, определении их физико-химических свойств, структурных характеристик, оценки различных видов биологической активности. Немногие работы в этой области затрагивают фармацевтическую сферу: это работы Кауховой И.Е. (19992007), Вайнштейна В.А. (1999), Компанцева В.А. и Компанцевой Е.В. (2002), Шикова А.Н. (2006), Саканян К.М. (2005). Эти исследования посвящены созданию технологий комплексного использования бурых водорослей, однако имеют свои ограничения по применению только к высушенному сырью, а также ограничены по числу получаемых БАВ. Каскадный подход к получению БАВ из бурых водорослей применяется преимущественно за рубежом в последние годы и отражен в публикациях Yuan и Macquarrie (2015), Abraham с соавт. (2019), Zhang и Thomsen (2021), Sasaki с соавт.

(2022), DobrinciC с соавт. (2022) и других.

При создании зеленых технологий переработки ЛРС привлекают внимание природные глубокие эвтектические растворители как экстрагенты нового поколения, способные заменить органические. Впервые предложенный Abbot с соавторами в 2003 г. термин «глубокие эвтектические растворители (ГЭР или DES)» стал использоваться для наименования целой группы дизайнерских экстрагентов, расширяя спектр входящих в это понятие эвтектических смесей. В 2011 г. группой ученых под руководством Verpoorte предложен новый класс природных глубоких эвтектических растворителей (ПГЭР или NADES), для приготовления которых используют метаболиты живых клеток. Исследования, посвященные извлечению флавоноидов, антоцианов и других БАВ из наземного растительного сырья с помощью ПГЭР отражены в работах Dai и Verpoorte с соавт. (2011, 2013- 2016, 2019), Chemat с соавт. (2012), Radosevic с соавт. (2016), Cannavacciuolo с соавт. (2022), а также отечественными учеными Шиковым А.Н., Флисюк Е.В., Пожарицкой О.Н. (2020, 2023), Джавахян М.А. (2022, 2023). Применение ПГЭР в фармацевтической области мало изучено, однако, очевидные преимущества этих растворителей делают целесообразным продолжение поиска подходов к изучению и внедрению этого класса растворителей в технологию получения БАВ из растительного сырья.

Fucus sp., наряду с ламинаревыми водорослями, широко распространены на каменистых приливно-отливных зонах Арктики и Субарктики. По оценкам сотрудников ПИНРО и ММБИ РАН (Пельтихиной Т.С., Шошиной Е.В., Воскобойникова Г.М., Малавенда С.В. и др.) современные запасы дикорастущих фукусовых водорослей достаточны для коммерческого сбора (не менее 180 тыс. тонн). По уровню содержания БАВ, фукусовые морей России не уступают, а по некоторым (фукоидану, полифенолам, фукоксантину) и превосходят фармакопейные виды водорослей (Клочкова Н.Г., Клочкова Т.А., Скрипцова А.В., Подкорытова А.В., Боголицын К.Г. и др.). Для освоения ресурсов арктических морей России в аспекте рационального природопользования изученность БАВ фукусовых водорослей Баренцева и Белого морей недостаточна. За счет уникального фитохимического состава БАВ с широким спектром фармакологической активности, фукусовые водоросли Арктики обладают высоким потенциалом для получения ЛС.

Создание методологии безотходных технологий эффективного использования

дикорастущего сырья морского происхождения, получения и стандартизации оригинальных ЛС на основе БАВ бурых водорослей Арктики составило основу настоящего диссертационного исследования.

Цель и задачи исследования. Целью исследования является создание методологии каскадных технологий получения лекарственных средств из бурых водорослей Арктики с применением инструментов концепции «Качество через разработку» или <^иаН1у-Ьу-Бе81§п» (ОЪБ).

Задачи исследования:

- провести оценку рисков потери качества водорослевого сырья с применением инструментов QЪD, а также анализ влияния факторов на целевой профиль качества бурых водорослей;

- изучить закономерности влияния основных технологических факторов (температура, время экстракции, методов экстракции) на выход БАВ бурых водорослей, а также способов интенсификации экстракции БАВ бурых водорослей;

- разработать технологию переработки бурых водорослей с использованием нового класса экстрагентов - природных глубоких эвтектических растворителей (ПГЭР);

- разработать состав и технологию получения антикоагулянтных лекарственных препаратов на основе фукоидана с применением инструментов QЪD;

- провести оптимизацию, валидацию и масштабирование разработанных технологий;

- сформулировать основные положения методологии каскадных технологий получения из бурых водорослей Арктики лекарственных средств с применением инструментов концепции QЪD;

- разработать и валидировать методики сквозной стандартизации лекарственных средств на основе фукоидана;

- провести комплекс биофармацевтических исследований по безопасности и эффективности разработанных фармацевтических субстанций и лекарственных форм;

- разработать нормативную документацию на слоевища фукусовых водорослей, фармацевтические субстанции и лекарственные формы на их основе, а также

технологии их получения.

Научная новизна состоит в том, что

- Теоретически обоснована методология каскадных технологий получения лекарственных средств из бурых водорослей Арктики с применением инструментов QЪD, обеспечивающая достижение надлежащего качества препаратов за счет контроля на всех этапах фармацевтической разработки;

- Обобщенный анализ рисков потери качества сырья с применением инструментов QЪD впервые выявил факторы с высоким рангом, влияющие на целевой профиль качества, привел к созданию стратегии контроля, позволяющей адаптируемо компенсировать изменчивость сырья для получения лекарственных средств с постоянным качеством;

- Каскадное извлечение БАВ, при котором каждая технологическая стадия предназначена для извлечения одного компонента и одновременной очистки следующего, способствует получению высокоочищенных фармацевтических субстанций и комплексных препаратов, а также валоризации производства лекарственных средств из бурых водорослей. Приоритетность способов получения лекарственных средств защищена патентами РФ;

- Впервые показано что, замена стадии сушки на замораживание бурых водорослей после сбора приводит к повышению качества и расширению спектра получаемых фармацевтических субстанций;

- Впервые изучены кинетические закономерности УЗ-экстракции фукоидана и оптимизирована технология его получения с применением инструментов QЪD, приводящая к высокой антикоагулянтной активности субстанции. Технология защищена патентами РФ;

- Впервые заменены органические экстрагенты на новый класс природных глубоких эвтектических растворителей в процессе каскадной переработки бурых водорослей, что привело к созданию зеленой безотходной технологии;

- Впервые установлено, что природные глубокие эвтектические растворители можно настраивать для селективного или одновременного извлечения гидрофильных и липофильных веществ из водорослей. Доказано, что природные глубокие эвтектические растворители стабилизируют действующие вещества и их биологическую активность при хранении

извлечений в естественных условиях;

- С применением инструментов QbD оптимизирована технология экстракции флоротанинов с помощью природных глубоких эвтектических растворителей из водорослей. Впервые экспериментально подтверждена эквивалентность химических профилей флоротанинов, извлекаемых этанолом и природными глубокими эвтектическими растворителями;

- Разработана и оптимизирована технология получения таблеток фукоидана для перорального приема с применением инструментов QbD. Новизна технологии подтверждена патентом РФ;

- Впервые для фармацевтической отрасли представлен алгоритм получения трансдермальной системы доставки фукоидана с применением инструментов QbD;

- В результате биофармацевтических исследований впервые доказано, что высокомолекулярный фукоидан обладает биодоступностью как после перорального, так и после трансдермального введения. Методами in vitro и in vivo установлены антикоагулянтная, противовоспалительная, антиоксидантная, противодиабетическая активности фукоидана и его лекарственных форм.

Теоретическая и практическая значимость. Теоретическая значимость исследования заключается в научном обосновании методологии каскадных технологий получения лекарственных средств из бурых водорослей Арктики, охватывающей все этапы фармацевтической разработки препаратов, а также включающую ранее неизвестные закономерности в технологии экстракции БАВ бурых водорослей, в том числе с использованием нового класса природных глубоких эвтектических растворителей, получения таблеток и трансдермальных систем доставки на основе фукоидана, исследования по созданию систем обеспечения их качества с применением инструментов QbD. В диссертационной работе изложены новые научно обоснованные технологические решения, внедрение которых вносит значительный вклад в развитие фармацевтической отрасли и соответствуют Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2030 года (утв. Распоряжением Правительства РФ от 07.06.2023 г.) в части разработки инновационных лекарственных препаратов и необходимых сырьевых ингредиентов по полному технологическому

циклу с целью импортозамещения антикоагулянтов и вспомогательных веществ для фармацевтической, пищевой и косметической промышленностей. Разработанные новые экологически чистые и экономичные технологии их получения, включая применение зеленых природных глубоких эвтектических растворителей, вносят вклад в достижение углеродной нейтральности российской экономики до 2050 г. согласно Стратегии социально-экономического развития России (утв. Распоряжением Правительства РФ от 29.10.2021 г.). Создание каскадных технологий получения лекарственных средств на основе БАВ бурых водорослей способствует выполнению Программы развития Арктики, утвержденной Указом Президента РФ от 26.10.2020 г, которая предусматривает внедрение в Арктической зоне условий для перехода к экономике замкнутого цикла, созданию новых и модернизации действующих промышленных производств, развитию наукоемких и высокотехнологичных производств.

Практическая значимость исследования заключается в том, что каскадные технологии переработки бурых водорослей обеспечивают полную безотходность производства, в результате которого из бурых водорослей получают активные субстанции фармакопейного качества, в том числе липидный концентрат, маннит, альгинат натрия и фукоидан, а также субстанции для фармацевтической, пищевой и косметической промышленности, включая полифенольный комплекс, фукоксантин.

Разработаны и валидированы технологии антикоагулянтных лекарственных средств: таблеток и трансдермальной системы доставки фукоидана. Разработаны и валидированы методики сквозной стандартизации фармацевтической субстанции фукоидан и лекарственных препаратов на его основе.

Проведен полный комплекс доклинических исследований безопасности и эффективности фармацевтической субстанции фукоидан и готовых лекарственных форм на ее основе. Проведено изучение стабильности субстанции и лекарственных препаратов. Установлено, что фукоидан и препараты на его основе стабильны в течение 2 лет и 6 мес. при хранении в естественных условиях.

Разработана и утверждена оригинальная методика сбора и заготовки слоевищ бурых водорослей Арктики. Разработан проект НД на сырье - слоевища фукусовых водорослей.

Результаты разработки технологии получения липидного концентрата, маннита, фукоидана и альгината натрия оформлены в виде лабораторных, опытно-

промышленных регламентов. Составлены проекты НД на слоевища фукуса пузырчатого, фармацевтическую субстанцию фукоидан, таблеток и трансдермальной системы доставки фукоидана, а также комплекс флоротанинов.

Результаты диссертационного исследования внедрены на предприятии ООО «Биомарин» (г. Мурманск), специализирующемся на производстве биологически активных субстанций из гидробионтов, включая водоросли (акт внедрения от 13.04.2023 г.), на опытном производстве ООО «Архангельский водорослевый комбинат» (г. Архангельск) (акт внедрения от 20.01.2023). Результаты диссертационного исследования составили основу Государственного Контракта № 14.К08.11.1036 на выполнение прикладных научных исследований и экспериментальных разработок для государственных нужд в рамках реализации мероприятия 2.5 «Доклинические исследования инновационных лекарственных средств» федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу». Результаты диссертационного исследования по разработке каскадной технологии из бурых арктических водорослей внедрены в учебный процесс Научно-образовательного и инновационного центра химико-фармацевтических технологий Химико-технологического института Уральского федерального университета им. Первого президента Б.Н. Ельцина (г. Екатеринбург) (акт внедрения от 12.09.2023).

Разработанные технологии защищены патентами Российской Федерации «Способ комплексной переработки фукусовых водорослей (варианты)» (Патент № 2337571), «Сухой экстракт фукуса, способ его получения и антикоагулянтная мазь на его основе» (Патент № 2506089), «Сухой экстракт из фукусовых водорослей, обладающий антиоксидантным действием, и способ его получения» (Патент № 2650808), «Фармацевтическая композиция на основе фукоидана для перорального применения и способ её получения» (Патент № 2657615), «Способ получения полисахаридов из шрота (отходов переработки) бурых водорослей» (Патент № 2793805). Положения, выносимые на защиту: 1. Целевой профиль качества бурых водорослей для получения стандартизированных лекарственных средств, учитывающий влияние факторов высокого ранга с использованием диаграммы Ишикавы и метода анализа видов и последствий отказов - инструментов QbD.

2. Каскадная технология переработки бурых водорослей, при которой каждая технологическая стадия предназначена для извлечения одного компонента и одновременной очистки следующего, обеспечивает полную безотходность производства и получение липидного концентрата, фукоксантина, маннита, полифенольного комплекса, фукоидана, альгината натрия для фармацевтической, пищевой и косметической промышленности.

3. Закономерности влияния основных технологических факторов, растворителей, включая новый класс ПГЭР, методов экстракции и их интенсификации на выход БАВ и целевой профиль качества лекарственных средств из бурых водорослей. Результаты масштабирования и валидации каскадной технологии переработки бурых водорослей.

4. Обоснование и реализация технологии получения антикоагулянтного лекарственного препарата таблетки на основе фукоидана в соответствии с принципами QЪD, обеспечивающими надлежащие качество и технологические характеристики.

5. Алгоритм получения трансдермальной системы доставки фукоидана с применением инструментов QЪD, заключающийся в обосновании выбора состава вспомогательных веществ.

6. Стратегия обеспечения качества полученных лекарственных средств, в том числе валидированные методики сквозной стандартизации фукоидана и готовых лекарственных форм на его основе.

7. Безопасность, эффективность и механизмы действия разработанных фармацевтических субстанций и лекарственных форм установлены по результатам биофармацевтических и доклинических исследований.

8. Методология каскадных технологий получения лекарственных средств из бурых водорослей Арктики с применением инструментов QЪD, обеспечивающая достижение надлежащего качества препаратов за счет контроля на всех этапах фармацевтической разработки.

Методология и методы исследования. Методология исследования базируется на поиске информации опубликованной в научной литературе, реестре патентов на изобретения, российских и международных баз данных, а также проведении экспериментальных изысканий с получением результатов в соответствии с принятыми и

разработанными методиками.

Исследования проводились в период с 2004 по 2024 гг. с применением методов физико-химического анализа, включая методы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), газовой хроматографии (ГЖХ), эксклюзионной хроматографии (ЭХ), высокоэффективной тонкослойной хроматографии (ВЭТСХ), высокоэффективной жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии высокого разрешения ВЭЖХ-МСВР и высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием ВЭЖХ/ МС-МС, ЯМР- и ИК-спектрометрии. При реализации подхода к определению критериев качества ЛС и ГЛФ руководствовались статьями ГФ РФ XIV-XV изд. В диссертационном исследовании применяли инструменты концепции QbD: для оценки рисков использовали метод анализа рисков FMEA (Failure Mode and Effects Analysis) - анализ видов и последствий отказов и диаграмму Исикавы (Ишикавы), для создания пространства проектных параметров применяли математические методы планирования эксперимента. Для изучения биологической и фармакологической активности лекарственных средств применяли биофармацевтические методы экспериментальных исследований in vivo и in vitro. Все результаты экспериментов подвергались статистической обработке.

Степень достоверности и апробация полученных результатов. Достоверность результатов обеспечивается использованием воспроизводимых и валидированных методик исследований, апробированных многократно на более чем 600 образцах бурых водорослей, собранных в 19 акваториях Арктики в разные сезоны. Для получения результатов применялись аттестованные и поверенные приборы и оборудование. Результаты исследования опубликованы в рецензируемых журналах, представлены и обсуждены на международных и российских конференциях, симпозиумах, конгрессах, а также научно-инвестиционных выставках.

Основные положения и результаты диссертационной работы представлены на различных научных мероприятиях, в том числе:

на международном круглом столе в рамках 1-го международного симпозиума «Агрохимия, пищевая химия и биотехнология», г. Екатеринбург 10-16 сентября 2023 г.; VI Всероссийской конференции «Фундаментальная гликобиология», Мурманск, 11-15 сентября 2023; III Объединенном научном форуме физиологов, биохимиков и молекулярных биологов. VII Съезде физиологов СНГ. VII Съезде биохимиков России. X

Российском симпозиуме «Белки и пептиды». (Сочи, Дагомыс, 3-8 октября 2022); XI международном симпозиуме «Фенольные соединения: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 11-15 апреля 2022 г); V Всероссийской конференции «Фундаментальная гликобиология», Гатчина, 21-24 сентября 2021; VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации», Санкт-Петербург, 07-08 ноября 2019; международной научно-практической конференции «Современные эколого-биологические и химические исследования, техника и технология производств», Мурманск, 07 апреля 2017 года; на VII Всероссийской конференции с международным участием «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья», Барнаул, 2017; на международной научной конференции, посвящённой памяти члена-корреспондента РАН Д.Г. Матишова «Окружающая среда и человек. Современные проблемы генетики, селекции и биотехнологии», Ростов-на-Дону, 2016 г; на международной конференции «Фитофарм» 2012, 2013, 2014, 2016, 2017, 2019 гг.

Результаты диссертационной работы были отмечены дипломами и золотой медалью Международной выставки-конгресса «Высокие технологии, инновации, инвестиции», а также Дипломом VI Московского международного салона инноваций и инвестиций. Автор исследования награждена медалью ордена «За заслуги перед Отечеством» II степени за большой вклад в развитие науки и многолетнюю добросовестную работу (Указ Президента РФ № 919 от 04.12.2023 г.).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ федерального государственного бюджетного научного учреждения «Мурманский морской биологический институт» в рамках тем: «Научные основы инновационных технологий биологически активных веществ водорослей Баренцева моря» (№ темы 0228-2019-0013), «Биологически активные вещества гидробионтов Арктики: особенности химического состава и строения, технологии глубокой переработки, применение» (№ темы в ГЗ РМББ-2021-0027); поддержана грантами РФФИ: «Биологически активные комплексы водорослей Баренцева моря аминокислотной, полисахаридной и полифенольной природы» (Проект 14-04-98807), «Природные глубокие эвтектические растворители как основа «зеленых» технологий биологически активных веществ водорослей Баренцева моря» (Проект № 17-44-510487); а также

выполнена по Федеральной целевой программе «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» (ГК 14.N08.11.1036 «Доклинические исследования антикоагулянтного лекарственного средства на основе фукоидана» 2015-2017 гг.).

Личный вклад автора в проведенное исследование и получение научных результатов. Автор лично участвовала в планировании и реализации экспериментов, обработке и интерпретации полученных результатов, подготовке публикаций по результатам выполненной работы. Личный вклад автора составляет не менее 85 %.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Облучинская Екатерина Дмитриевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Подкорытова, А. В. Морские водоросли-макрофиты и их роль в решении проблем продовольственного и фармацевтического обеспечения населения России в современных условиях / А.В. Подкорытова, Л.О. Архипов, А.В. Межонов // Теория и практика мировой науки. - 2022. - № 12. - С. 109-113.

2. Pereira, L. Edible Seaweeds of the World / L. Pereira. CRC Press: Boca Raton.FL. USA, 2016 - 463 p.

3. Algal Toxins: Nature, Occurrence, Effect and Detection. / ed. by V. Evangelista. Springer: Springer Science + Business Media B.V, 2008 - 410 p.

4. Seaweed phylogeography: Adaptation and evolution of seaweeds under environmental change./ ed. by Z.M. Hu, C. Fraser. - Springer: Springer Science+Business Media Dordrecht, 2016. - 395 p.

5. Государственная Фармакопея Российской Федерации. XIV изд., М.: МЗ РФ. -2018. - Т.1-4. -7019 с.; XV изд.

(https://pharmacopoeia.regmed.ru/pharmacopoeia/izdanie-15/1/1-1/validatsiya-analiticheskikh-metodik/; утверждена приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20.07.2023 № 377, действует с 01.09.2023

6. European Pharmacopoeia 10. Council of Europe, Strasbourg, France, 2020 URL: https://drive.google.com/file/d/1AkhCiVR3lEG-Di70ZMuDqMLCpI75kAST/view (дата обращения 05.05.2023)

7. British Pharmacopoeia. London: HMSO Publication. - 2017.

8. Водоросли, лишайники и мохообразные СССР [Текст] / Л.В. Гарибова, Ю.К. Дундин, Т.Ф. Коптяева, В.Р. Филин; [Отв. ред. М.В. Горленко]. - Москва: Мысль, 1978. - 365 с.

9. Hanelt, D. Physiological and photomorphogenic effects of light on marine macrophytes / D. Hanelt, F.L. Figueroa // Seaweed biology: novel insights into ecophysiology, ecology and utilization. - 2012. - P. 3-23.

10. Кузнецов, Л.Л. Фитоценозы Баренцева моря (физиологические и структурные характеристики) / Л.Л. Кузнецов, Е.В. Шошина. - Апатиты: Изд. КНЦ РАН.-2003.-308 с.

11. Блинова, Е.И. Водоросли-макрофиты и травы морей европейской части России

(флора, распространение, биология, запасы, марикультура). - М: Изд. ВНИРО. -2007. - 114 с.

12. Максимова, О.В. Роль половых продуктов макрофитов Ascophyllum nodosum (L.) Le Jolis и Fucus vesiculosus L.(Fucales, Phaeophyceae) в летнем нанопланктоне прибрежных вод Белого моря / О.В. Максимова, А.Ф. Сажин // Океанология. -2010. - Т. 50. - №. 2. - С. 218-229.

13. Сырьевая база российского рыболовства в 2012 году (районы российской юрисдикции) : Справочно-аналитические материалы / М.К. Глубоковский, С.Н. Тарасюк, Л.М. Зверькова [и др.] ; Министерство сельского хозяйства РФ, Федеральное агентство по рыболовству, Всероссийский научно-исследовательский институт рыболовства и океанографии. - Москва :

т-ч и и \j \j

Всероссийский научно-исследовательский институт рыбного хозяйства и океанографии, 2012. - 511 с. - ISBN 978-5-85382-431-7.

14. Запасы, современное состояние и перспективы использования водорослей-макрофитов Баренцева моря/ Г.М. Воскобойников, М.В. Макаров, Е.Д. Облучинская [и др.] - Апатиты: Изд-во ММБИ КНЦ РАН. - 2007. -92 с.

15. Seaweeds for Food and Industrial Applications / B. Кйтф, S. Cirik , G. Turan // Food industry. - IntechOpen, 2013. P. 735-748.

16. Value-added Products from Algae: Phycochemical Production and Applications / ed. by A. Abomohra, S. Ende. - Springer Nature: Springer Cham, 2023. - 612 p.

17. Биология развития и экология бурой водоросли Fucus distichus в прибрежных водах Камчатки : монография / Т.А. Клочкова, А.Н. Кашутин, А.В. Климова [и др.] - Петропавловск-Камчатский : КамчатГТУ, 2021. - 128 с.

18. Inheritance patterns of ITS1, chloroplasts, and mitochondria in artiWcial hybrids of the marine rockweeds, Fucus serratus and F. evanescens Heterokontophyta; Fucaceae) / J. Coyer, A.G. Hoarou, A.F. Peters.[et al.] // Eur. J. Phycol. -2002. - Vol. 37. - Р. 173-178.

19. Natural Products From Marine Algae: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, vol. 1308// Dagmar B. Stengel and Solene Connan (eds.). Springer Science+Business Media New York. - 2015. - 245 p.

20. Insoluble (1 ^ 3), (1 ^ 4)-0-D-glucan is a component of cell walls in brown algae

(Phaeophyceae) and is masked by alginates in tissues [Electronic resource] / A.A. Salmeán, D. Duffieux, J. Harholt [et al.] // Scientific Reports. -2017. -Vol. 7, iss. 1. -P. 2880.

21. Brown Algae Carbohydrates: Structures, Pharmaceutical Properties, and Research Challenges / Y. Li, Y. Zheng, Y. Zhang [et al.] // Marine Drugs. -2021. -Vol. 19, iss. 11. - P. 620.

22. Gómez, I. Morpho-functional patterns and zonation of South Chilean seaweeds: the importance of photosynthetic and bio-optical traits [Electronic resource] / I. Gómez, P. Huovinen // Marine Ecology Progress Series. -2011. -Vol. 422. - P. 77-91.

23. Облучинская, Е.Д. Технологии лекарственных и лечебно-профилактических средств из бурых водорослей. - Апатиты: Изд. КНЦ РАН. - 2005. - 164 с.

24. Ghoreishi, S.M. Innovative strategies for engineering mannitol production / S.M. Ghoreishi, R.G. Shahrestani // Trends in food science & technology. - 2009. - Vol. 20. - iss. 6-7. - P. 263-270.

25.McElroy, C.R. Integrated biorefinery approach to valorise Saccharina latissima biomass: Combined sustainable processing to produce biologically active fucoxanthin, mannitol, fucoidans and alginates / C.R. McElroy, L. Kopanitsa, R. Helmes [et al.] // Environmental Technology & Innovation. - 2023. - P. 103014.

26.Qin, Y. Alginate fibres: an overview of the production processes and applications in wound management / Y. Qin // Polymer international. - 2008. - Vol. 57. - iss. 2. - P. 171-180.

27.Draget, K.I. Alginic acid gels: the effect of alginate chemical composition and molecular weight / K.I. Draget, G.S. Skják, O. Smidsrod // Carbohydrate Polymers. -1994. - Vol. 25, iss. 1. - P. 31-38.

28.Beuder, S. Brown algal cell walls and development / S. Beuder, S.A. Braybrook // Seminars in Cell & Developmental Biology. - Academic Press, 2023. - Vol. 134. - P. 103-111.

29. Lee, R.E. Phycology (4 izd.) - Cambridge University Press: Cambridge, str. - 2008.- P. 429.

30. The United States Pharmacopeia. The United States pharmacopeial convention. USP 34-NF 29: The United States Pharmacopeial Convention, Rockville, Md, USA. - 2011.

31.Rinaudo, M. Biomaterials based on a natural polysaccharide: alginate / M. Rinaudo // TIP. Revista especializada en ciencias químico-biológicas. - 2014. - Vol. 17. - iss. 1. -P. 92-96.

32. Szekalska, M. Alginate: current use and future perspectives in pharmaceutical and biomedical applications / M. Szekalska, A. Pucilowska, E. Szymañska [et al.] // International Journal of Polymer Science. - 2016. - Vol. 2016 - P. 1-17.

33.Скрипцова, А.В. Фукоиданы бурых водорослей: биосинтез, локализация и функциональная роль в талломе / А.В. Скрипцова // Биология моря. - 2015. - Т. 41. - №. 3. - С. 153-164.

34.Mabeau, S. Isolation and analysis of the cell walls of brown algae: Fucus spiralis, F. ceranoides, F. vesiculosus, F. serratus, Bifurcaria bifurcata and Laminaria digitata / S. Mabeau, B. Kloareg // Journal of Experimental Botany. - 1987. - Vol. 38. - iss. 9. - P. 1573-1580.

35.Fucoidan: structure and bioactivity / B. Li, F. Lu, X.Wei [et al.] // Molecules. - 2008. -Vol. 13. - iss. 8. - P. 1671-1695.

36. A revised structure for fucoidan may explain some of its biological activities / M.S. Patankar, S. Oehninger, T. Barnett [et al.] //Journal of Biological Chemistry. - 1993. -Vol. 268. - iss. 29. - P. 21770-21776.

37.Usov, A.I. Fucoidans - Sulfated polysaccharides of brown algae / A.I. Usov, M.I. Bilan // Russian chemical reviews. - 2010. - Vol. 41. - iss. 7. - P. 785.

38. Fucoidans of Brown Algae: Comparison of Sulfated Polysaccharides from Fucus vesiculosus and Ascophyllum nodosum / A.I. Usov, M.I. Bilan, N.E. Ustyuzhanina [et al.] // Marine Drugs. - 2022. - Vol. 20. - iss. 10. - P. 638.

39. Фукоиданы бурых водорослей: влияние элементов молекулярной архитектуры на функциональную активность / С.Р. Хильченко, Т.С. Запорожец, Т.Н. Звягинцева [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2018. - Т. 63. - №. 9-10. - С. 69-79.

40. A comparative study of the anti-inflammatory, anticoagulant, antiangiogenic, and antiadhesive activities of nine different fucoidans from brown seaweeds / A. Cumashi, N.A. Ushakova, M.E. Preobrazhenskaya [et al.] //Glycobiology. - 2007. - Vol. 17. -iss. 5. - P. 541-552.

41. Structure-activity relationship of the pro-and anticoagulant effects of Fucus vesiculosus

fucoidan / Z. Zhang, S. Till, C. Jiang [et al.] // Thrombosis and haemostasis. - 2014. -Vol. 112. - iss. 03. - P. 429-437.

42. Chemical characterization and quantification of the brown algal storage compound laminarin - A new methodological approach / A. Graiff, W. Ruth, U. Kragl [et al.] / Journal of applied phycology. - 2016. - Vol. 28. - P. 533-543.

43. Усольцева, Р.В. Структурное разнообразие ламинаранов бурых водорослей, перспективы их использования / Р.В. Усольцева, Т.Н. Звягинцева, С.П. Ермакова // Вестник Дальневосточного отделения Российской академии наук. - 2019. - №. 5 (207). - С. 84-89.

44. Biomedical applications of laminarin / M. Zargarzadeh, A.J. Amaral, C.A. Custodio [et al.] // Carbohydrate Polymers. - 2020. - Vol. 232. - P. 115774.

45. Laminarin and laminarin oligosaccharides originating from brown algae: Preparation, biological activities, and potential applications / Y. Huang, H. Jiang, X. Mao [et al.] // Journal of Ocean University of China. - 2021. - Vol. 20. - P. 641-653.

46. Biological Properties and Health-Promoting Functions of Laminarin: A Comprehensive Review of Preclinical and Clinical Studies / S. Karuppusamy, G. Rajauria, S. Fitzpatrick [et al.] //Marine Drugs. - 2022. - Vol. 20. - iss. 12. - С. 772.

47. The quest for phenolic compounds from macroalgae: A review of extraction and identification methodologies / S.A. Santos, R. Félix, A.C. Pais [et al.] //Biomolecules. -2019. - Vol. 9. - iss. 12. - P. 847.

48.Robledo, D. Bioactive phenolic compounds from algae / D. Robledo // Bioactive compounds from marine foods: plant and animal sources. - Madrid : Wiley-Blackwell, 2013. - P. 113-129.

49.Farvin, K.H.S. Phenolic compounds and antioxidant activities of selected species of seaweeds from Danish coast / K.H.S. Farvin, C. Jacobsen // Food chemistry. - 2013. -Vol. 138. - iss. 2-3. - P. 1670-1681.

50. Two new aurones from marine brown alga Spatoglossum variabile / M.I. Choudhary, S. Hayat, A.M. Khan [et al.] // Chemical and pharmaceutical bulletin. - 2001. - Vol. 49. -iss. 1. - P. 105-107.

51. Hakim, M.M. A review on phytoconstituents of marine brown algae / M.M. Hakim, I.C. Patel // Future Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2020. - Vol. 6. - P. 1-11.

52. Полифенолы арктических бурых водорослей: выделение, полимолекулярный состав / К.Г. Боголицын, А.С. Дружинина, Д.В. Овчинников [и др.] // Химия растительного сырья. - 2019. - №. 4. - С. 65-75.

53.Catarino, M.D. Fucaceae: A source of bioactive phlorotannins / M.D. Catarino, A.M.S. Silva, S.M. Cardoso // International journal of molecular sciences. - 2017. - Vol. 18. -iss. 6. - P. 1327.

54.Koivikko, R. Contents of soluble, cell-wall-bound and exuded phlorotannins in the brown alga Fucus vesiculosus, with implications on their ecological functions / R. Koivikko, J. Loponen, T. Honkanen [et al.] //Journal of chemical ecology. - 2005. -Vol. 31. - P. 195-212.

55. Имбс, Т.И. Флоротаннины-полифенольные метаболиты бурых водорослей / Т.И. Имбс, Т.Н. Звягинцева // Биология моря. - 2018. - Т. 44. - №. 4. - С. 217-227.

56. Gómez I. Induction of phlorotannins during UV exposure mitigates inhibition of photosynthesis and DNA damage in the kelp Lessonia nigrescens / I. Gómez, P. Huovinen //Photochemistry and Photobiology. - 2010. - Vol. 86. - iss. 5. - P. 10561063.

57.Lemesheva, V. Physiological functions of phlorotannins / V. Lemesheva, E. Tarakhovskaya // Biological Communications. - 2018. - Vol. 63. - iss. 1. - P. 70-76.

58. Current knowledge and challenges in extraction, characterization and bioactivity of seaweed protein and seaweed-derived proteins / H. Pliego-Cortés, I. Wijesekara, M. Lang [et al.] //Advances in botanical research. - 2020. - Vol. 95. - P. 289-326.

59. Amino acids, fatty acids, and dietary fibre in edible seaweed products / C. Dawczynski, R. Schubert, G. Jahreis // Food Chemistry. - 2007. - Vol. 103. - P. 891-899.

60.Harnedy, P.A. Bioactive peptides from marine processing waste and shellfish: A review / P.A. Harnedy, R.J. FitzGerald // J. of Functional Foods. - 2012. - Vol. 4. - iss. 1. - P. 6-24.

61. Хотимченко, С.В. Липиды морских водорослей-макрофитов и трав: Структура, распределение, анализ. - Владивосток: Дальнаука. - 2003. - 234 с.

62. Intensification strategies for the extraction of polyunsaturated fatty acids and other lipophilic fractions from seaweeds / I. Rodríguez-González, B. Díaz-Reinoso, H. Domínguez // Food and Bioprocess Technology. - 2022. - Vol. 15. - iss. 5. - P. 978-

63. Jaworowska A. Seaweed Derived Lipids Are a Potential Anti-Inflammatory Agent: A Review / A. Jaworowska, A. Murtaza // International Journal of Environmental Research and Public Health. - 2022. - Vol. 20. - iss. 1. - P. 730.

64. Marine carotenoids and cardiovascular risk markers / G. Riccioni, N. D'Orazio, S. Franceschelli [et al.] // Marine Drugs. - 2011. - Vol. 9. - iss. 7. - P. 1166-1175.

65. Therapeutic promise of carotenoids as antioxidants and anti-inflammatory agents in neurodegenerative disorders / M.T. Kabir, M.H. Rahman, M. Shah [et al.] // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2022. - Vol. 146. - P. 112610.

66. Попова, А.Ю. О новых (2021) Нормах физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации / А.Ю. Попова, В. А. Тутельян, Д.Б. Никитюк // Вопросы питания. 2021. - Т 90 - № 4. - С. 6-19.

67.Ganesan, A. R., Tiwari U., Rajauria G. Seaweed nutraceuticals and their therapeutic role in disease prevention / A.R. Ganesan, U. Tiwari, G. Rajauria // Food Science and Human Wellness. - 2019. - Vol. 8. - iss. 3. - P. 252-263.

68.Phytochemical and potential properties of seaweeds and their recent applications: A review / H.S. El-Beltagi, A.A. Mohamed, H.I. Mohamed [et al.] // Marine Drugs. -2022. - Vol 20. - iss. 6. - P. 342.

69. Misurcová, L. Seaweed minerals as nutraceuticals/ L. Misurcová, L. Machü, J. Orsavová // Advances in food and nutrition research. - 2011. - Vol. 64. - P. 371-390.

70. Kolanjinathan, K. Pharmacological importance of seaweeds: a review / K. Kolanjinathan, P. Ganesh, P. Saranraj // World Journal of Fish and Marine Sciences. -2014. - Т. 6. - №. 1. - С. 1-15.

71. Iodine content in bulk biomass of wild-harvested and cultivated edible seaweeds: Inherent variations determine species-specific daily allowable consumption / M.Y. Roleda, J. Skjermo, H. Marfaing [et al.] // Food Chemistry. - 2018. - Vol. 254. - P. 333-339.

72. Bioavailability study using an in-vitro method of iodine and bromine in edible seaweed / V. Romarís-Hortas, C. García-Sartal, M. del Carmen Barciela-Alonso [et al.] // Food Chemistry. - 2011. - Vol. 124. - iss. 4. - P. 1747-1752.

73. Optimization of Microwave-Ultrasound-assisted Enzymatic Hydrolysis extraction of iodine amino acids in laminaria by high performance liquid chromatography with a photodiode array detector / X. Wang, J. Xu, L. Wang [et al.] // Algal Research. - 2019.

- Vol. 39. - P. 101452.

74. Kopp, P. Thyroid hormone synthesis / P. Kopp //Werner and Ingbar's The Thyroid. A Fundamental and Clinical Text, ed. - 2012. - Vol. 10. - P. 48-74.

75.Pyridinium ionic liquid-based liquid-solid extraction of inorganic and organic iodine from Laminaria / L.Q. Peng, W.Y. Yu, J.J. Xu [et al.] // Food Chemistry. - 2018. - Vol. 239. - P. 1075-1084.

76. Monagail, M.M. The seaweed resources of Ireland: a twenty-first century perspective / M.M. Monagail, L. Morrison // Journal of applied phycology. - 2020. - Vol. 32. - iss. 2. - P. 1287-1300.

77.Guiry, M.D. The sustainable harvesting of Ascophyllum nodosum (Fucaceae, Phaeophyceae) in Ireland, with notes on the collection and use of some other brown algae / M.D. Guiry, L. Morrison // Journal of Applied Phycology. - 2013. - Vol. 25. -P. 1823-1830.

78. Технология культивирования и перспективы рационального использования ламинариевых водорослей / Г.М. Воскобойников, В.Н. Макаров, М.В. Макаров, Е.В. Шошина // Современные технологии и прогноз в полярной океанологии и биологии. - Апатиты : Кольский научный центр Российской академии наук, 1999.

- С. 100-124.

79. Wang, J. Recent development in efficient processing technology for edible algae: A review / J. Wang, M. Zhang, Z. Fang //Trends in Food Science & Technology. - 2019. -Vol. 88. - P. 251-259.

80. Gupta, S. Effect of different drying temperatures on the moisture and phytochemical constituents of edible Irish brown seaweed / S. Gupta, S. Cox, N. Abu-Ghannam // LWT-Food Science and Technology. - 2011. - Vol. 44. - iss. 5. - P. 1266-1272.

81. Aziz, M. Enhanced high energy efficient steam drying of algae / M. Aziz, T. Oda, T. Kashiwagi //Applied Energy. - 2013. - Vol. 109. - P. 163-170.

82. Effects of drying on the nutrient content and physico-chemical and sensory characteristics of the edible kelp Saccharina latissimi / P. Stévant, E. Indergárd, A.

Olafsdottir [et al.] // Journal of Applied Phycology. - 2018. - Vol. 30. - P. 2587-2599.

83. Wong, K. Influence of drying treatment on three Sargassum species / K. Wong, P.C. Cheung // Journal of Applied Phycology. - 2001. - Vol. 13. - P. 43-50.

84.Badmus, U.O. The effect of different drying methods on certain nutritionally important chemical constituents in edible brown seaweeds / U.O. Badmus, M.A. Taggart, K.G. Boyd // Journal of applied Phycology. - 2019. - Vol. 31. - P. 3883-3897.

85. Le Lann, K. Effect of different conditioning treatments on total phenolic content and antioxidant activities in two Sargassacean species: Comparison of the frondose Sargassum muticum (Yendo) Fensholt and the cylindrical Bifurcaria bifurcata R. Ross / K. Le Lann, C. Jegou, V. Stiger-Pouvreau // Phycological Research. - 2008. - Vol. 56.

- iss. 4. - P. 238-245.

86. Simple freezing and thawing protocol for long-term storage of harvested fresh Undaria pinnatifida / J.S. Choi, B.B. Lee, S.J. An [et al.] // Fisheries science. - 2012. - Vol. 78.

- P. 1117-1123.

87. Underpinning the development of seaweed biotechnology: cryopreservation of brown algae (Saccharina latissima) gametophytes / W. Visch, C. Rad-Menendez, G.M. Nylund [et al.] //Biopreservation and biobanking. - 2019. - Vol. 17. - iss. 5. - P. 378386.

88. ГОСТ 31583-2012 Капуста морская мороженая. Технические условия.

89. De San, M. The farming of seaweeds / M. De San - Smart Fish, 2012. - 29 p.

90. Сравнение радиационной стабильности хлорофилловых фракций в спиртовых и ацетоновых экстрактах водорослей Laminaria japonica (Мьянмы) / Тхан Тайк, А. А. Ревина, С.С. Лозинина [и др.] // Химия растительного сырья. - 2016. - №4. -С. 89-96.

91. del Olmo, A. High pressure processing for the extension of Laminaria ochroleuca (kombu) shelf-life: A comparative study with seaweed salting and freezing / A. del Olmo, A. Picon, M. Nunez // Innovative Food Science & Emerging Technologies. -2019. - Vol. 52. - P. 420-428.

92. Taylor, R. Cryopreservation of eukaryotic algae-a review of methodologies / R. Taylor, R.L. Fletcher // Journal of Applied Phycology. - 1998. - Vol. 10. - P. 481-501.

93. Государственный реестр лекарственных средств

[https://grls.minzdrav.gov.ru/GRLS.aspx] - дата обращения 06.06.2023

94. Characteristics and analytical methods of Mannitol: an update / A. Shrivastava, S. Sharma, M. Kaurav [et al.] // International Journal of Applied Pharmaceutics. - 2021. -Vol. 13. - iss. 5. - P. 20-32.

95. Mannitol Market Projected To Be Worth $418.3 Million By 2024. [https://www.grandviewresearch.com/pressrelease/global-mannitol-market] - дата обращения 06.06.2023

96.Irwan, A.W. A comparative study on the effects of amphiphilic and hydrophilic polymers on the release profiles of a poorly water-soluble drug / A.W. Irwan, J.E. Berania, X. Liu // Pharmaceutical Development and Technology. - 2016. - Vol. 21. -iss. 2. - P. 231-238.

97. Why is mannitol becoming more and more popular as a pharmaceutical excipient in solid dosage forms? / H.L. Ohrem, E. Schornick, A. Kalivoda [et al.] // Pharmaceutical development and technology. - 2014. - Vol. 19. - iss. 3. - P. 257-262.

98.Repurposing excipients as active inhalation agents: the mannitol story / S.D. Anderson, E. Daviskas, J.D. Brannan [et al.] // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2018. - Vol. 133. - P. 45-56.

99. Mannitol: physiological functionalities, determination methods, biotechnological production, and applications / M. Chen, W. Zhang, H. Wu [et al.] // Applied Microbiology and Biotechnology. - 2020. - Vol. 104. - P. 6941-6951.

100. Промысловые водоросли СССР. Справочник / В.Б. Возжинская, А.С. Цапко, Е.И. Блинова [и др.]. - М.: Пищ. промышл. - 1971. - 270 с.

101. Cascaded valorization of seaweed using microbial cell factories / I. Poblete-Castro, S.L. Hoffmann, J. Becker [et al.] // Current opinion in biotechnology. - 2020. - Vol. 65. - P. 102-113.

102. Alginic acid /in Handbook of pharmaceutical excipients. - 2009. - P. 20-22.

103. Sodium alginate /in Handbook of pharmaceutical excipients. - 2006. - Vol. 6.- P. 10-13

104. Ammonium alginate /in Handbook of Pharmaceutical Excipients. - 2009. - P. 41.

105. Calcium alginate /in Handbook of Pharmaceutical Excipients. - 2009. - P. 83-85.

106. Effect of magnesium alginate plus simethicone on gastroesophageal reflux in infants

/ D. Ummarino, E. Miele, M. Martinelli [et al.] // Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. - 2015. - Vol. 60. - iss. 2. - P. 230-235.

107. Clinical Trials (Internet), U.S. National Institutes of Health, [https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=alginate&cntry=&state=&city=&dist ] - дата обращения 11.06.2023

108. Hernández-González, A.C. Alginate hydrogels for bone tissue engineering, from injectables to bioprinting: A review / A.C. Hernández-González, L. Téllez-Jurado, L.M. Rodríguez-Lorenzo // Carbohydrate polymers. - 2020. - Vol. 229. - P. 115514.

109. Draget, K.I. Alginates. Handbook of hydrocolloids / K.I. Draget - Woodhead Publishing, 2009. - P. 807-828.

110. Технологическая инструкция 268-85 по производству альгината натрия технического из беломорской ламинарии, утв. 16 июня 1985. «Севрыба»

111. Zayed, A. Fucoidan production: Approval key challenges and opportunities / A. Zayed, R. Ulber // Carbohydrate polymers. - 2019. - Vol. 211. - P. 289-297.

112. Black, W.A.P. Manufacture of algal chemicals. IV. Laboratory-scale isolation of fucoidan from brown marine algae / W.A.P. Black, E.D. Dewar, F.N. Woodward // J. Food Agric. - 1952. - Vol. 3. - P. 122-129.

113. Mabeau, S. Isolation and analysis of the cell walls of brown algae: Fucus spiralis, F. ceranoides, F. vesiculosus, F. serratus, Bifurcaría bifurcata and Laminaria digitata / S. Mabeau, B. Kloareg // Journal of Experimental Botany. - 1987. - Vol. 38. - iss. 9. - P. 1573-1580.

114. Имбс, Т.И. Оптимизация процесса экстракции фукоидана из бурой водоросли Fucus evanescens / Т.И. Имбс, В.И. Харламенко, Т.Н. Звягинцева // Химия растительного сырья. - 2012. - №. 1. - С. 143-147.

115. Фукоиданы - сульфатированные полисахариды бурых водорослей. Структура, ферментативная трансформация и биологические свойства [Текст] : [монография] / [Крупнова Т.Н. и др. ; отв. ред.: Беседнова Н.Н., Звягинцева Т.Н.] ; Федеральное гос. бюджетное учреждение науки Тихоокеанский ин-т биоорганической химии им. Г. Б. Елякова Дальневост. отд-ния Российской акад. наук, Федеральное гос. бюджетное учреждение "Науч.-исслед. ин-т эпидемиологии и микробиологии им. Г.П. Сомова" СО РАМН, Медоб-ние ДВО РАН. - Владивосток : Дальнаука, 2014.

- 379 с.

116. Extraction of sulfated polysaccharides by autohydrolysis of brown seaweed Fucus vesiculosus / R.M. Rodríguez-Jasso, S.I. Mussatto, L. Pastrana [et al.] // Journal of Applied Phycology. - 2013. - Vol. 25. - P. 31-39.

117. Recovery of bioactive and gelling extracts from edible brown seaweed Laminaria ochroleuca by non-isothermal autohydrolysis / N. Flórez-Fernández, M.D. Torres, M.J. González-Muñoz [et al.] //Food chemistry. - 2019. - Vol. 277. - P. 353-361.

118. Novel procedures for the extraction of fucoidan from brown algae / T. Hahn, S. Lang, R. Ulber [et al.] // Process biochemistry. - 2012. - Vol. 47. - iss. 12. - P. 1691-1698.

119. Improving fucoidan yield from fucus brown algae by microwave extraction / S.H. Ptak, K.V. Christensen, R. Meichfiner [et al.] //Chem. Eng. - 2019. - Vol. 74. - P. 109114.

120. Continuous microwave-assisted step-by-step extraction of bioactive water-soluble materials and fucoidan from brown seaweed Undaria pinnatifida waste / C. Sasaki, S. Tamura, M. Suzuki [et al.] // Biomass Conversion and Biorefinery. - 2022. - P. 1-10.

121. Влияние ультразвуковой обработки на химический состав и антикоагулянтные свойства сухого экстракта фукуса / Е.Д. Облучинская, М.Н. Макарова, О.Н. Пожарицкая, А.Н. Шиков // Хим.-фарм. журн. 2015. - Т. 49. - № 3. - с. 35-38.

122. Ultrasound-assisted extraction of polysaccharides from brown alga Fucus evanescens. Structure and biological activity of the new fucoidan fractions / A.B. Hmelkov, T.N.Zvyagintseva, N.M. Shevchenko [et al.] // Journal of Applied Phycology.

- 2018. - Vol. 30. - P. 2039-2046.

123. Park, J.J. Anti-glycation effect of Ecklonia cava polysaccharides extracted by combined ultrasound and enzyme-assisted extraction / J.J. Park, W.Y. Lee // International Journal of Biological Macromolecules. - 2021. - Vol. 180. - P. 684-691.

124. Application of Ultrasound-Assisted Extraction and Non-Thermal Plasma for Fucus virsoides and Cystoseira barbata Polysaccharides Pre-Treatment and Extraction / A. Dobrincic, Z. Zoric, S. Pedisic [et al.]//Processes. - 2022. - Vol. 10. - iss. 2. - P. 433.

125. Enzyme-assisted fucoidan extraction from brown macroalgae Fucus distichus subsp. evanescens and Saccharina latissima / T.T. Nguyen, M.D. Mikkelsen, V.H.N. Tran [et al.] //Marine drugs. - 2020. - Vol. 18. - iss. 6. - P. 296.

126. Влияние сульфатированныгх полисахаридов из бурой водоросли Fucus evanescens и продукта их ферментативной трансформации на функциональную активность клеток врожденного иммунитета / Т.А. Кузнецова, Т.П. Смолина, Н.Н. Беседнова [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2016. - Т. 61. - №. 7-8. - С. 10-14.

127. Enzyme-assisted extraction of fucoidan from Kjellmaniella crassifolia based on kinetic study of enzymatic hydrolysis of algal cellulose / S. Tang, Y. Ma, X. Dong [et al.] // Algal Research. - 2022. - Vol. 66. - P. 102795.

128. Therapies from fucoidan: New developments / J.H. Fitton, D.N. Stringer, A.Y. Park [et al.] // Marine Drugs. - 2019. - Vol. 17. - iss. 10. - P. 571.

129. Use of fucoidan to treat renal diseases: A review of 15 years of clinic studies / J. Wang, L. Geng, Y. Yue [et al.] // Progress in Molecular Biology and Translational Science. - 2019. - Vol. 163. - P. 95-111.

130. 99mTc-fucoidan as diagnostic agent for P-selectin imaging: first-in-human evaluation (phase I) / K.H. Zheng, Y. Kaiser, E. Poel [et al.]// Atherosclerosis. - 2019. -Vol. 287. - P. e143.

131. Zhou, W. Study on clinical effect of Haikunshenxi capsules in treatment of patients with chronic renal failure / W. Zhou, W.X. Zhang, Z.Q. Zhang // SiChun Med. - 2012. - P. 404-405.

132. Fucoidan in Pharmaceutical Formulations: A Comprehensive Review for Smart Drug Delivery Systems / Y.A. Haggag, A.A. Abd Elrahman, R. Ulber [et al.] // Marine Drugs. 2023. -Vol. 21. -iss. 2. - P. 112.

133. Патент № 2205019 C1 Российская Федерация, МПК A61K 36/03, A61K 9/20, A61K 9/48. Средство «Мамоклам» для лечения мастопатии : № 2002118185/14 : заявл. 09.07.2002 : опубл. 27.05.2003 / В.Г. Беспалов, В.Б. Некрасова, В.Т. Курныгина, Т. В. Никитина ; заявитель Общество с ограниченной ответственностью "Фитолон-наука".

134. Carotenoids: Dietary sources, extraction, encapsulation, bioavailability, and health benefits—A review of recent advancements / R.K. Saini, P. Prasad, V. Lokesh [et al.] // Antioxidants. - 2022. - Vol. 11. - iss. 4. - P. 795.

135. Портал Евразийской экономической комиссии

[https://portal.eaeunion.org/sites/odata/_layouts/15/portal.eec.registry.ui/directoryform.a spx?listid=0e3ead06-5475-466a-a340-

6f69c01b5687&itemid=231#f=%D1%84%D1%83%D0%BA%D0%BE%D0%BA%D1 %81%D0%B0%D0%BD%D1%82%D0%B8%D0%BD] - дата обращения 17.06.2023

136. Промышленная технология получения фукоксантина - морского противоопухолевого каротиноида / Р.Г. Геворгиз, С.Н. Железнова, М.В. Нехорошев [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2017. - Т. 16- № S. - С. 22.

137. Патент № 2054442 C1 Российская Федерация, МПК C09B 61/00. способ получения фукоксантина : № 93038775/13 : заявл. 28.07.1993 : опубл. 20.02.1996 / Л. И. Парамонова ; заявитель Институт биохимии им.А.Н.Баха РАН.

138. Health benefits of fucoxanthin in the prevention of chronic diseases / M. Bae, M.B. Kim, Y.K. Park [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2020. - Vol. 1865. - iss. 11. - P. 158618.

139. Полиэкстракция травы эхинацеи системами экстрагентов с возрастающей полярностью / В.А. Вайнштейн, И.Е. Каухова, П.С. Амелина [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2018. - № 3(24). - С. 54-63.

140. Фенольные антиоксиданты: направления и перспективы практического использования / И.А. Новаков, Ю.Д. Соловьева, О.М. Новопольцева [и др.] // Химическая промышленность сегодня. - 2012. - № 12. - С. 25-33.

141. Improvement in carbohydrate and phlorotannin extraction from Macrocystis pyrifera using carbohydrate active enzyme from marine Alternaria sp. as pretreatment / A. Leyton, R. Pezoa-Conte, P. Maki-Arvela [et al.] // Journal of Applied Phycology. -2017. - Vol. 29. - P. 2039-2048.

142. Profiling phlorotannins in brown macroalgae by liquid chromatography-high resolution mass spectrometry/ A.J. Steevensz, S.L. MacKinnon, R. Hankinson [et al.] // Phytochemical analysis. - 2012. - Vol. 23. - iss. 5. - P. 547-553.

143. Патент № 2140789 C1 Российская Федерация, МПК A61K 36/899, A61K 36/12, A61K 36/28. Способ комплексной переработки сухого растительного сырья : № 97117772/14 : заявл. 28.10.1997 : опубл. 10.11.1999 / В.А. Вайнштейн, В.А. Мельникова, С.М. Сапожкова, В.В. Иванова; заявитель Товарищество с

ограниченной ответственностью «Научно-производственная фирма «Фаркос».

144. Шиков, А.Н. Разработка модели математического описания фракционного состава и поверхности контакта фаз при экстрагировании растительного сырья в роторно-пульсационном аппарате / А.Н. Шиков // Химико-фармацевтический журнал. - 2006. - Т. 40, № 7. - С. 37-40.

145. Вайнштейн, В.А. Экстрагирование лекарственного растительного сырья двухфазной системой экстрагентов / В.А. Вайнштейн, И.Е. Каухова // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2014. - № 3(8). - С. 84-89.

146. Патент № 2142812 C1 Российская Федерация, МПК A61K 36/02, A61K 47/44, B01D 11/02. Способ комплексной переработки сухого сырья водорослей : № 98107768/14 : заявл. 21.04.1998 : опубл. 20.12.1999 / В.В. Фомин, В.А. Вайнштейн, И.Е. Каухова, Ю.А. Лимаренко; заявитель Товарищество с ограниченной ответственностью «Научно-производственная фирма «Фаркос».

147. Advances in extraction technologies: Isolation and purification of bioactive compounds from biological materials // N. Srivastava, A. Singh, P. Kumari [et al.] / Natural bioactive compounds. - Academic Press, 2021. - P. 409-433.

148. Соки растений и лекарственные препараты на их основе: вопросы стандартизации и контроля качества / Ю.В. Олефир, Е.И. Саканян, Н.С. Терешина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2018. - Т. 52, № 4. - С. 35-39.

149. Саканян, К.М. Анализ и стандартизация настойки матричной гомеопатической Фукус / К.М. Саканян, Д.Д. Даргаева, Т.А. Сокольская // Вестник Бурятского государственного университета. - 2007. - № 8. - С. 25-29.

150. Куркин, В.А. Новые подходы в области стандартизации сырья и препаратов черники обыкновенной / В.А. Куркин, Т.К. Рязанова // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2011. - Т. 13, № 1-8. - С. 20102014.

151. Технологии переработки растительного сырья для обеспечения устойчивого природопользования / Н.Н. Никонова, Т.В. Хуршкайнен, Н.Н. Скрипова, А.В. Кучин // Утилизация отходов производства и потребления: инновационные подходы и технологии : материалы II Всероссийской научно-практической конференции, Киров, 17 ноября 2020 года. - Киров: Вятский государственный

университет, 2020. - С. 291-295.

152. Torres, M.D. Seaweed biorefinery / M.D. Torres, S. Kraan, H. Domínguez // Reviews in Environmental Science and Bio Technology. - 2019. - Vol. 18. - P. 335388.

153. Yuan, Y. Microwave assisted step-by-step process for the production of fucoidan, alginate sodium, sugars and biochar from Ascophyllum nodosum through a biorefinery concept / Y. Yuan, D.J. Macquarrie // Bioresource technology. - 2015. - Vol. 198. - P. 819-827.

154. Cajnko, M.M. Cascade valorization process of brown alga seaweed Laminaria hyperborea by isolation of polyphenols and alginate / M.M. Cajnko, U. Novak, B. Likozar //Journal of Applied Phycology. - 2019. - Vol. 31. - P. 3915-3924.

155. Патент № 2034556 C1 Российская Федерация, МПК A61K 36/81, A61K 31/30, A61K 33/34. способ получения медных производных хлорофилла : № 5055267/14 : заявл. 29.06.1992 : опубл. 10.05.1995 / В.Б. Некрасова, Т.В. Никитина, В/Т. Курныгина [и др.]; заявитель Товарищество с ограниченной ответственностью «Фитолон».

156. Патент № 2028153 C1 Российская Федерация, МПК A61K 36/03, A61P 1/04, A61P 1/10. Способ получения биологически активных веществ из ламинарии : № 4938465/14 : заявл. 20.05.1991 : опубл. 09.02.1995 / Р.Н. Макарова, И.И. Самокиш, В.А. Компанцев [и др.]; заявитель Пятигорский фармацевтический институт.

157. Патент № 2194525 C1 Российская Федерация, МПК A61K 36/03, A61K 31/734, A61P 1/10. Способ получения биологически активных веществ из ламинарии для медицинских целей : № 2001119833/14 : заявл. 16.07.2001 : опубл. 20.12.2002 / В.А. Компанцев, Н.Ш. Кайшева, И.И. Самокиш, Е.В. Компанцева; заявитель Пятигорская государственная фармацевтическая академия.

158. Патент № 2240816 C1 Российская Федерация, МПК A61K 36/03, A61K 31/715, A61P 43/00. Способ комплексной переработки бурых водорослей с получением препаратов для медицины и косметологии : № 2003123744/15 : заявл. 28.07.2003 : опубл. 27.11.2004 / Н.М. Шевченко, Т.И. Имбс, А.М. Урванцева [и др.]; заявитель Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного отделения РАН.

159. Патент № 2648142 C1 Российская Федерация, МПК C07H 3/06, C07H 1/08, C12P 19/44. Новый сульфатированный фукоолигосахарид и способ его получения : № 2016152515 : заявл. 30.12.2016 : опубл. 22.03.2018 / М.И. Кусайкин, А.С. Сильченко, А.Б. Расин [и др.]; заявитель Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН), Институт биологии Шандуньской академии наук.

160. Optimisation of biorefinery production of alginate, fucoidan and laminarin from brown seaweed Durvillaea potatorum / R.E. Abraham, P. Su, M. Puri [et al.] / Algal Research. - 2019. - Vol. 38. - P. 101389.

161. Современные методы экстрагирования лекарственного растительного сырья (обзор) / С.С. Белокуров, И.А. Наркевич, Е.В. Флисюк [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2019. - Т. 53 - № 6. - С. 48-53.

162. Zhang, X. Techno-economic and environmental assessment of novel biorefinery designs for sequential extraction of high-value biomolecules from brown macroalgae Laminaria digitata, Fucus vesiculosus, and Saccharina latissima / X. Zhang, M. Thomsen // Algal Research. - 2021. - Vol. 60. - P. 102499.

163. Comparison of extraction methods for selected carotenoids from macroalgae and the assessment of their seasonal/spatial variation / N. Heffernan, T.J. Smyth, R.J. FitzGerald [et al.]// Innovative Food Science & Emerging Technologies. - 2016. - Vol. 37. - P. 221-228.

164. Van den Burg, S.W.K. Towards sustainable European seaweed value chains: a triple P perspective / S.W.K. Van den Burg, H. Dagevos, R.J.K. Helmes // ICES Journal of Marine Science. - 2021. - Vol. 78. - iss. 1. - P. 443-450.

165. Tiwari, B.K. Ultrasound: A clean, green extraction technology / B.K. Tiwari // TrAC Trends in Analytical Chemistry. - 2015. - Vol. 71. - P. 100-109.

166. Effects of ultrasound-assisted a-amylase degradation treatment with multiple modes on the extraction of rice protein / X. Yang, Y. Li, S. Li [et al.] // Ultrasonics sonochemistry. - 2018. - Vol. 40. - P. 890-899.

167. Suprunchuk, V.E. Low-molecular-weight fucoidan: Chemical modification, synthesis of its oligomeric fragments and mimetics / V.E. Suprunchuk // Carbohydrate Research.

- 2019. - Vol. 485. - P. 107806.

168. Effect of ultrasound pretreatment on the extraction kinetics of bioactives from brown seaweed (Ascophyllum nodosum) / S.U. Kadam, B.K. Tiwari, S. O'Connell [et al.] //Separation Science and Technology. - 2015. - Vol. 50. - iss. 5. - P. 670-675.

169. Optimization of ultrasound assisted extraction of bioactive components from brown seaweed Ascophyllum nodosum using response surface methodology / S.U. Kadam, B.K. Tiwari, T.J. Smyth [et al.] // Ultrasonics Sonochemistry. - 2015. - Vol. 23. - P. 308-316.

170. Extraction and yield optimisation of fucose, glucans and associated antioxidant activities from Laminaria digitata by applying response surface methodology to high intensity ultrasound-assisted extraction / M. Garcia-Vaquero, G. Rajauria, B. Tiwari [et al.] // Marine Drugs. - 2018. - Vol. 16. - iss. 8. - P. 257.

171. A comparative study of the anticoagulant activities of eleven fucoidans / W. Jin, Q. Zhang, J.Wang [et al.] // Carbohydrate polymers. - 2013. - Vol. 91. - iss. 1. - P. 1-6.

172. Morya, V.K. Algal fucoidan: Structural and size-dependent bioactivities and their perspectives / V.K. Morya, J. Kim, E.K. Kim // Applied microbiology and biotechnology. - 2012. - Vol. 93. - P. 71-82.

173. Патент № 2506089 C1 Российская Федерация, МПК A61K 36/03, B01D 11/02, A61K 9/06. Сухой экстракт фукуса, способ его получения и антикоагулянтная крем на его основе : № 2012130594/15 : заявл. 17.07.2012 : опубл. 10.02.2014 / Е.Д. Облучинская; заявитель Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Мурманский морской биологический институт Кольского научного центра Российской академии наук (ММБИ КНЦ РАН).

174. Ultrasound-assisted extraction of fucoidan from Sargassum muticum / N. Flórez-Fernández, M. López-García, M.J. González-Muñoz [et al.] // Journal of Applied Phycology. - 2017. - Vol. 29. - P. 1553-1561.

175. Фенольные антиоксиданты: направления и перспективы практического использования / И.А. Новаков, Ю.Д. Соловьева, А.В. Кучин [и др.] // Химическая промышленность сегодня. - 2012. - № 12. - С. 25-33.

176. Antioxidant potential of extracts obtained from macro-(Ascophyllum nodosum, Fucus vesiculosus and Bifurcaria bifurcata) and micro-algae (Chlorella vulgaris and Spirulina

platensis) assisted by ultrasound / R. Agregan, P.E. Munekata, D. Franco [et al.] // Medicines. - 2018. - Vol. 5. - iss. 2. - P. 33.

177. Pyridinium ionic liquid-based liquid-solid extraction of inorganic and organic iodine from Laminaria/ L.Q. Peng, W.Y. Yu, J.J. Xu [et al.] // Food Chemistry. - 2018. - Vol. 239. - P. 1075-1084.

178. From chemical platform molecules to new biosolvents: Design engineering as a substitution methodology / M. Bergez-Lacoste, S. Thiebaud-Roux, P. De Caro [ et al.] // Biofuels, Bioproducts and Biorefining. - 2014. - Vol. 8. - iss. 3. - P. 438-451.

179. Natural deep eutectic solvents as beneficial extractants for enhancement of plant extracts bioactivity / K. Radosevic, N. Curko, V.G. Srcek [ et al.] // Lwt. - 2016. - Vol. 73. - P. 45-51.

180. Экстракционные растворители нового поколения: от ионных жидкостей и двухфазных водных систем / И.В. Плетнев, С.В. Смирнова, А.В. Шаров [и др.]// Успехи химии. - 2021. - Т. 90 -№ 9. - С. 1109.

181. Novel solvent properties of choline chloride/urea mixtures / A.P. Abbott, G. Capper, D.L. Davies [ et al.] // Chemical communications. - 2003. - Vol 1. - P. 70-71.

182. Бочвар, А.А. Исследование механизма и кинетики кристаллизации сплавов эвтектического типа / А.А. Бочвар // Металловедение и термическая обработка металлов. - 2002. - № 11. - С. 22-24.

183. Are natural deep eutectic solvents the missing link in understanding cellular metabolism and physiology? / Y.H. Choi, J. van Spronsen, Y. Dai [ et al.] // Plant physiology. - 2011. - Vol. 156. - iss.4. - P. 1701-1705.

184. Greener Is Better: First Approach for the Use of Natural Deep Eutectic Solvents (NADES) to Extract Antioxidants from the Medicinal Halophyte Polygonum maritimum L. / I. Rukavina, M.J. Rodrigues, Pereira C.G. [ et al.] // Molecules. - 2021.

- Vol. 26. - iss. 20. - P. 6136.

185. Martins, M.A.R. Insights into the nature of eutectic and deep eutectic mixtures / M.A.R. Martins, S.P. Pinho, J.A.P. Coutinho // Journal of Solution Chemistry. - 2019.

- Vol. 48. - P. 962-982.

186. Choi, Y.H. Green solvents for the extraction of bioactive compounds from natural products using ionic liquids and deep eutectic solvents / Y.H. Choi, R. Verpoorte //

Current Opinion in Food Science. - 2019. - Vol. 26. - P. 87-93.

187. Choline-chloride and betaine-based deep eutectic solvents for green extraction of nutraceutical compounds from spent coffee ground / C. Fanali, S. Della Posta, L. Dugo [et al.] // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2020. - Vol. 189. - P. 113421.

188. Properties and thermal behavior of natural deep eutectic solvents / R. Craveiro, I. Aroso, V. Flammia [et al.] // Journal of Molecular Liquids. - 2016. - Vol. 215. - P. 534-540.

189. Formation of type III Deep Eutectic Solvents and effect of water on their intermolecular interactions / T. Zhekenov, N. Toksanbayev, Z. Kazakbayeva [et al.] // Fluid Phase Equilibria. - 2017. - Vol. 441. - P. 43-48.

190. Two-phase systems developed with hydrophilic and hydrophobic deep eutectic solvents for simultaneously extracting various bioactive compounds with different polarities / J. Cao, L. Chen, M. Li [et al.] //Green chemistry. - 2018. - Vol. 20. - iss. 8. - P. 1879-1886.

191. Natural deep eutectic solvents as new potential media for green technology / Y. Dai, J. van Spronsen, G.J.Witkamp [et al.] // Analytica chimica acta. - 2013. - Vol. 766. - P. 61-68.

192. Natural deep eutectic systems, an emerging class of cryoprotectant agents / A.R. Jesus, L. Meneses, A.R.C. Duarte [et al.] //Cryobiology. - 2021. - Vol. 101. - P. 95104.

193. Tailoring properties of natural deep eutectic solvents with water to facilitate their applications / Y. Dai, G.J. Witkamp, R. Verpoorte [et al.] // Food chemistry. - 2015. -Vol. 187. - P. 14-19.

194. Natural deep eutectic solvents as new potential media for green technology / Y. Dai, J. van Spronsen, G.J. Witkamp [ et al.] // Analytica chimica acta. - 2013. - Vol. 766. -P. 61-68.

195. Dai, Y. Natural deep eutectic solvents providing enhanced stability of natural colorants from safflower (Carthamus tinctorius) / Y. Dai, R. Verpoorte, Y.H. Choi // Food chemistry. - 2014. - Vol. 159. - P. 116-121.

196. Application of natural deep eutectic solvents to the extraction of anthocyanins from

Catharanthus roseus with high extractability and stability replacing conventional organic solvents / Y. Dai, E. Rozema, R. Verpoorte [et al.] // Journal of Chromatography A. - 2016. - Vol. 1434. - P. 50-56.

197. Природные глубокие эвтектические растворители как альтернативные экстрагенты флавоноидов из растительного сбора седативного действия / М.А. Джавахян, Ю.Э. Прожогина, О.К. Павельева [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2022. - Т. 11. - №. 3. - С. 75-83.

198. Current methodologies for the assessment of deep eutectic systems toxicology: Challenges and perspectives / I.J. Ferreira, F. Oliveira, A.R. Jesus [et al.] // Journal of Molecular Liquids. - 2022. - P. 119675.

199. Natural Deep Eutectic Solvents (NADESs) combined with sustainable extraction techniques: A review of the green chemistry approach in food analysis / C. Cannavacciuolo, S. Pagliari, J. Frigerio [et al.] // Foods. - 2022. - Vol. 12. - iss. 1. - P. 56.

200. Han, K.H. Optimizing lignocellulosic feedstock for improved biofuel productivity and processing / Han K.H., Ko J.H., Yang S.H. // Biofuels, Bioproducts and Biorefining. - 2007. - Vol. 1. - iss. 2. - P. 135-146.

201. Green techniques in comparison to conventional ones in the extraction of Amaryllidaceae alkaloids: Best solvents selection and parameters optimization / S.S. Takla, E. Shawky, H.M. Hammoda [et al.] //Journal of Chromatography A. - 2018. -Vol. 1567. - P. 99-110.

202. Natural deep eutectic solvents for the extraction of phenyletanes and phenylpropanoids of Rhodiola rosea L. / A.N. Shikov, V.M. Kosman, E.V. Flissyuk [et al.] // Molecules. - 2020. - Vol. 25. - iss. 8. - P. 1826.

203. Evaluation and optimization of polysaccharides and ferulic acid solubility in NADES using surface response methodology / C.V. Nicolae, B. Trica, S.M. Doncea [et al.] //Multidisciplinary Digital Publishing Institute Proceedings. - 2019. - Vol. 29. - iss. 1. - P. 96.

204. Natural deep eutectic solvents as new green solvents to extract anthraquinones from Rheumpalmatum L. / Y.C. Wu, P. Wu, Y.B. Li [et al.] // RSC advances. - 2018. - Vol. 8. - iss. 27. - P. 15069-15077.

205. Jelinski T. Natural deep eutectic solvents as agents for improving solubility, stability and delivery of curcumin / T. Jelinski, M. Przybylek, P. Cysewski // Pharmaceutical research. - 2019. - Vol. 36. - P. 1-10.

206. The ability of acid-based natural deep eutectic solvents to co-extract elements from the roots of Glycyrrhiza glabra L. and associated health risks / A.N. Shikov, V.A. Shikova, A.O. Whaley [et al.] // Molecules. - 2022. - Vol. 27 - iss. 22. - P. 7690.

207. Natural deep eutectic solvent formulations for spirulina: Preparation, intensification, and skin impact / L. Wils, C. Leman-Loubiere, N. Bellin [et al.] // Algal Research. -2021. - Vol. 56. - P. 102317.

208. Джавахян, М. А. Глубокие эвтектические растворители: история, свойства и перспективы / М.А. Джавахян, Ю.Э. Прожогина // Химико-фармацевтический журнал. - 2023. - Т. 57, № 2. - С. 41-45.

209. Разработка алгоритма создания нового препарата. Стадия 1: Фармацевтическая разработка / А.В. Басевич, А.С. Дзюба, И.Е. Каухова [и др.] // Формулы фармации. - 2019. - Т. 1 -№ 1. - С. 22-31.

210. Pharmaceutical Development / P. Holm, M. Alleso, M.C. Bryder [et al.] // ICH quality guidelines: an implementation guide. - 2017. - P. 535-577.

211. Разработка таблеток на основе фитосубстанции клевера лугового травы с применением методов планирования эксперимента и инструментов QbD / А.Н. Голубев, Т.Ш. Нгуен, В.В. Сорокин [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2020. - Т. 9 -№ 3. - С. 51-58.

212. QbD as an emerging paradigm in extraction technology for developing optimized bioactives / A.K. Das, S.C. Mandal, V. Mandal [et al.] // Pharma Times. - 2014. - Vol. 46. - P. 50-56.

213. Uhlenbrock, L. Quality-by-Design (QbD) process evaluation for phytopharmaceuticals on the example of 10-deacetylbaccatin III from yew / L. Uhlenbrock, M.Sixt, J. Strube // Resource-Efficient Technologies. - 2017. - Vol. 3. -iss. 2. - P. 137-143.

214. QbD Based Extraction of Naringin from Citrus sinensis L. Peel and its Antioxidant Activity / I. Gupta, S.N. Adin, M. Aqil [et al.] // Pharmacognosy research. - 2023. -Vol. 15. - iss. 1. - P. 145-154.

215. Quality by design (QbD) assisted development of phytosomal gel of aloe vera extract for topical delivery / P. Jain, M. Taleuzzaman, C. Kala, [et al.] //Journal of Liposome Research. - 2021. - Vol. 31. - iss. 4. - P. 381-388.

216. Usov, A. I. Polysaccharides of algae: 55. Polysaccharide composition of several brown algae from Kamchatka / A.I. Usov, G.P. Smirnova, N.G. Klochkova [et al.] // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2001. - Vol. 27. - P. 395-399.

217. Облучинская, Е.Д. Полисахариды в бурых водорослях / Е.Д. Облучинская, Г.М. Воскобойников, С.А. Минина / Фармация. - 2004. - № 3. с. 15-18.

218. Облучинская, Е.Д. Сравнительное исследование бурых водорослей Баренцева моря / Е.Д. Облучинская // Прикладная биохимия и микробиология. - 2008. - Т. 44 - № 3. - С. 377-342.

219. Extraction of sulfated polysaccharides by autohydrolysis of brown seaweed Fucus vesiculosus / R.M. Rodriguez-Jasso, S.I. Mussatto, L. Pastrana [et al]. // Journal of Applied Phycology. - 2013. - Vol. 25. - P. 31-39.

220. Облучинская, Е.Д. Сравнительное исследование полифенолов бурых водорослей морей Арктики и Северной Атлантики / Е.Д. Облучинская, Л.В. Захарова // Химия растительного сырья. - 2020. - № 4. - С. 129-137.

221. Anti-inflammatory activity of a HPLC-fingerprinted aqueous infusion of aerial part of Bidens tripartita L. / O.N. Pozharitskaya, A.N. Shikov, M.N. Makarova [et al.] // Phytomedicine. - 2010. - Vol. 17. - iss. 6. - P. 463-468.

222. Сиренко, Л.А. Методы физиолого-биохимического исследования водорослей в гидробиологической практике / Л.А. Сиренко, А.И.Сакевич, Л.Ф. Осипов - Киев: Наукова думка, 1975. - 247 с.

223. Lipid analysis by thin-layer chromatography—a review of the current state / B. Fuchs, R. Süß, K. Teuber [et al.] // Journal of chromatography A. - 2011. - Vol. 1218.

- iss. 19. - P. 2754-2774.

224. Charles, B. Concepts, instrumentation and techniques in inductively coupled plasma optical emission spectrometry / B. Charles, K.J. Fredeen // Perkin Elmer Corp. - 1997.

- Vol. 3. - iss. 2. - 120 p.

225. Daurtseva, A.V. The stability of pigments in the thalli and extracts of the Barents Sea fucus algae / A.V. Daurtseva, E.D. Obluchinskaya // Вестник МГТУ. - 2019. - T. 22 -

№ 3. - C. 314-321.

226. Fatty acids, amino acids, mineral contents, and proximate composition of some brown seaweeds / M. Tabarsa, M. Rezaei, Z. Ramezanpour [et al.] // Journal of phycology. - 2012. - Vol. 48. - iss. 2. - P. 285-292.

227. Подкорытова, А.В. Качество, безопасность и методы анализа продуктов из гидробионтов / А.В. Подкорытова, И. А. Кадникова; Федеральное агентство по рыболовству. - Москва : Всероссийский научно-исследовательский институт рыбного хозяйства и океанографии, 2009. - 108 с. - (Научно-технические и методические документы ; Выпуск 3 ; Руководство по современным методам исследований морских водорослей, трав и продуктов их переработки).

228. Optimization of Extraction of Phlorotannins from the Arctic Fucus vesiculosus Using Natural Deep Eutectic Solvents and Their HPLC Profiling with Tandem HighResolution Mass Spectrometry / E.D. Obluchinskaya, O.N. Pozharitskaya, V.A Shevyrin [et al.] // Marine Drugs. - 2023. - Vol. 21. - iss. 5. - P. 263.

229. Development and validation of an LC method for simultaneous determination of ascorbic acid and three phenolic acids in sustained release tablets at single wavelength / I.N. Urakova, O.N. Pozharitskaya, A.N. Shikov [et al.] // Chromatographia. - 2008. -Vol. 67. - iss. 9-10. - P. 709-713.

230. Colorimetric method for determination of sugars and related substances / M. DuBois, K.A. Gilles, J.K. Hamilton [et al.] // Anal. Chem. - 1956. - Vol. 28 - iss. 3.- P. 350356.

231. Dodgson K.S. Determination of inorganic sulphate in studies on the enzymic and non-enzymic hydrolysis of carbohydrate and other sulphate esters / K.S. Dodgson // Biochemical Journal. - 1961. - Vol. 78. - iss. 2. - P. 312.

232. Antibacterial Properties of Fucoidans from the Brown Algae Fucus vesiculosus L. of the Barents Sea / O.N. Ayrapetyan, E.D. Obluchinskaya , E.V. Zhurishkina [et al.] // Biology. - 2021. - Vol. 10 - iss. 1. P. 67.

233. Structural study of bergenan, a pectin from Bergenia crassifolia / V.V. Golovchenko, O.A. Bushneva, R.G. Ovodova [et al.] //Russian Journal of Bioorganic Chemistry. -2007. - Vol. 33. - P. 47-56.

234. Сквозная стандартизация субстанции фукоидана из фукуса пузырчатого Fucus

vesiculosus L. и препаратов на ее основе / В.М. Косман, Е.Д. Облучинская, О.Н. Пожарицкая [и др.] // Фармация - 2017. - Т. 66. - № 6. - с. 20-24.

235. Jun, H.W. A diffusion model for studying the drug release from semisolid dosage forms I. Methodology using agar gel as diffusion medium / H.W. Jun, S.M. Bayoumi // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 1986. - Vol. 12. - iss. 6. - P. 899-914.

236. Руководство по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств. Утв. Решением коллегии стран ЕЭК от 17.07.2018 № 113. 2018. 26 с.; Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств. / Н.В. Юргель, А. Л. Младенцев, А.В. Бурдейн [и др.] М.: Министерство здравоохранения и социального развития РФ - 2007. - 49 c.

237. Prieto, P. Spectrophotometry quantitation of antioxidant capacity through the formation of a phosphomolybdenum complex: specific application to the determination of vitamin E / P. Prieto., M. Pineda, M. Aguilar // Analytical biochemistry. - 1999. -Vol. 269. - iss. 2. - P. 337-341.

238. Brand-Williams, W. Use of a free radical method to evaluate antioxidant activity / W. Brand-Williams, M.E. Cuvelier, C. Berset // LWT-Food science and Technology. -1995. - Vol. 28. - iss. 1. - P. 25-30.

239. Wang, T. Total phenolic compounds, radical scavenging and metal chelation of extracts from Icelandic seaweeds / T. Wang, R. Jonsdottir, G. Olafsdottir // Food chemistry. - 2009. - Vol. 116. - iss. 1. - P. 240-248.

240. Pozharitskaya, O.N. Mechanisms of bioactivities of fucoidan from the brown seaweed Fucus vesiculosus L. of the Barents Sea / O.N Pozharitskaya., E.D. Obluchinskaya, A.N. Shikov // Marine Drugs. - 2020. - Vol. 18. - iss. 5. - P. 275.

241. Peyrat-Maillard, M.N. Antioxidant activity of phenolic compounds in 2, 2'-azobis (2-amidinopropane) dihydrochloride (AAPH)-induced oxidation: Synergistic and antagonistic effects / M.N. Peyrat-Maillard, M.E. Cuvelier, C. Berset // Journal of the American Oil Chemists' Society. - 2003. - Vol. 80. - iss. 10. - P. 1007.

242. Efficacy of natural deep eutectic solvents for extraction of hydrophilic and lipophilic compounds from Fucus vesiculosus / E.D. Obluchinskaya, O.N. Pozharitskaya, L.V. Zakharova [et al.] // Molecules. - 2021. - Vol. 26. - iss. 14. - P. 4198.

243. Henderson, T. A universally calibrated microplate ferric reducing antioxidant power

(FRAP) assay for foods and applications to Manuka honey / T. Henderson, P.S.Nigam, R.K. Owusu-Apenten. // Food chemistry. - 2015. - Vol. 174. - P. 119-123.

244. Al-Sallami, H.S. Investigation of an anti-activated factor X (anti-Xa) assay for the quantification of enoxaparin in human plasma/ H.S. Al-Sallami, N.J. Medlicott // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 2015. - Vol. 67. - iss. 2. - P. 209-214.

245. The Pharmacokinetics of Fucoidan after Topical Application to Rats / O.N. Pozharitskaya, A.N. Shikov., E.D. Obluchinskaya [et al]. // Marine Drugs. - 2019. -Vol. 17 - iss. 12. - P. 687.

246. International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations (IFPMA). ICH, Q2A, Harmonized Tripartite Guideline, Text on Validation of Analytical Procedures. In Proceedings of the International Conference on Harmonization, Geneva, Switzerland, 1-5 March 1994., International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations (IFPMA). ICH, Q2B, Harmonized Tripartite Guideline, Validation of Analytical Procedure: Methodology, IFPMA. In Proceedings of the International Conference on Harmonization, Geneva, Switzerland, 1-8 March 1996.

247. Anticoagulant properties of heparin fractionated by affinity chromatography on matrix-bound antithrombin III and by gel filtration / L.O. Anders son, T.W. Barrowcliffe, E. Holmer [et al.] // Thrombosis research. - 1976. - Vol. 9. - iss. 6. - P. 575-583.

248. Quick, A.J. The clinical application of the hippuric acid and the prothrombin tests / A.J. Quick // American Journal of Clinical Pathology. - 1940. - Vol. 10. - iss. 3. - P. 222-233.

249. In-vitro anticoagulant activity of fucoidan derivatives from brown seaweed Laminaria japonica / J. Wang, Q. Zhang, Z. Zhang [et al.] // Chinese Journal of Oceanology and Limnology. - 2011. - Vol. 29. - iss. 3. - P. 679-685.

250. Formulation, Optimization and In Vivo Evaluation of Fucoidan-Based Cream with Anti-Inflammatory Properties / E.D. Obluchinskaya, O.N. Pozharitskaya, E.V. Flisyuk, A.N. Shikov // Marine Drugs. - 2021. - Vol. 19. - iss. 11. - P. 643.

251. Padmanabhan, P. Evaluation of in-vitro anti-inflammatory activity of herbal preparation, a combination of four medicinal plants / P. Padmanabhan, S.N. Jangle // International journal of basic and applied medical sciences. - 2012. - Vol. 2. - iss. 1. -

P. 109-116.

252. Obluchinskaya, E.D. In Vitro Anti-Inflammatory Activities of Fucoidans from Five Species of Brown Seaweeds / E.D. Obluchinskaya, O.N. Pozharitskaya, A.N. Shikov // Marine Drugs. - 2022. - Vol. 20 - iss. 10. - P. 606.

253. Metabolite profiling and mechanisms of bioactivity of snake autolysate-A traditional Uzbek medicine / U.S. Akbarov, O.N. Pozharitskaya, I. Laakso [et al.] // Journal of ethnopharmacology. - 2020. - Vol. 250. - P. 112459.

254. The impact of natural deep eutectic solvents and extraction method on the co-extraction of trace metals from Fucus vesiculosus / A.N. Shikov, E.D. Obluchinskaya, O.N. Pozharitskaya [et al.] // Marine Drugs. - 2022. - Vol. 20 - iss. 5. - P. 324.

255. USEPA (US Environmental Protection Agency). Integrated Risk Information System (IRIS). 2005. [https://www.epa.gov/iris] -дата обращения 10.08.2023.

256. USEPA. Risk Assessment Guidance for Superfund: Human Health Evaluation Manual [Part A]: Interim Final; [EPA/540/1-89/002]; Environmental Protection Agency: Washington, DC, USA, 1989

257. Arctic Edible Brown Alga Fucus distichus L.: Biochemical Composition, Antiradical Potential and Human Health Risk / E.D. Obluchinskaya, O.N. Pozharitskaya, E.V. Gorshenina [et al.] // Plants. - 2023. - Vol. 12. - iss. 12. - P. 2380.

258. The Biochemical Composition and Antioxidant Properties of Fucus vesiculosus from the Arctic Region / E.D. Obluchinskaya, O.N. Pozharitskaya, D.V. Zakharov [et al.] // Marine Drugs. - 2022. - Vol. 20 - iss. 3.

259. Biochemical composition, antiradical potential and human health risk of the Arctic edible brown seaweed Fucus spiralis L. / E.D. Obluchinskaya, O.N. Pozharitskaya, D.V. Zakharov [et al.] // Journal of Applied Phycology. - 2023. - Vol. 35. - iss. 1. - P. 365-380.

260. Ascophyllum nodosum (Linnaeus) Le Jolis from Arctic: Its Biochemical Composition, Antiradical Potential, and Human Health Risk / E.D. Obluchinskaya,

0.N. Pozharitskaya, E.V. Gorshenina [et al.] // Marine Drugs. - 2024. - Vol. 22. - Iss.

1. - P. 48.

261. Obluchinskaya, E.D. Metal concentrations in three species of Fucus L. on the Murmansk coast of the Barents Sea / E. Obluchinskaya, L. Zakharova // Polar Science.

- 2021. - Vol. 28. - P. 100646.

262. Клиндух, М.П. Сравнительное изучение свободных аминокислот бурой водоросли Fucus vesiculosus Linnaeus, 1753 литорали Мурманского берега Баренцева моря / М.П. Клиндух, Е.Д. Облучинская // Биология моря. - 2018. -, Т. 44 - № 3. - с. 200-206.

263. Saccharina japonica - её технохимическая характеристика для применения в технологии пищевых и лечебно-профилактических продуктов / А.В. Подкорытова, А.Н. Рощина, Л.Х. Котельникова [и др.] // Рыбное хозяйство. -2023. - № 2. - С. 109-115.

264. Structural diversity of fucoidans and their radioprotective effect / T.N. Zvyagintseva, R.V. Usoltseva, N.M. Shevchenko [et al.] // Carbohydrate Polymers. - 2021. - Vol. 273. - P. 118551.

265. Сравнительное исследование липидных экстрактов водорослей / Е.Д. Облучинская, С.А. Иванова, О.Н. Пожарицкая [и др.] // Фармация. - 2016. - Т. 65.

- №2. - с. 29-32.

266. Облучинская, Е.Д. Содержание альгиновой кислоты и фукоидана в фукусовых водорослях Баренцева моря / Е.Д. Облучинская, Г.М. Воскобойников, В.А. Галынкин // Прикладная биохимия и микробиология. - 2002. - Т. 38. - № 2. с. -213-216.

267. Облучинская, Е.Д. Влияние факторов внешней среды на содержание полисахаридов фукуса пузырчатого Fucus vesiculosus L. / Е.Д. Облучинская // Химия раст. сырья - 2011. - № 3. - с. 47-51.

268. Ткач, А.В. Стерины и полифенолы фукоидов мурманского побережья Баренцева моря / А.В. Ткач, Е.Д. Облучинская // Вестник МГТУ - 2017. - Т. 20 -№ 2. - С. 326-335.

269. Ragan, M.A. Quantitative studies on brown algal phenols. II. Seasonal variation in polyphenol content of Ascophyllum nodosum (L.) Le Jol. and Fucus vesiculosus (L.) / M.A. Ragan, A. Jensen //Journal of Experimental Marine Biology and Ecology. - 1978.

- Vol. 34. - iss. 3. - P. 245-258.

270. Seasonal variation of polyphenolics in Ascophyllum nodosum (Phaeophyceae) / S. Parys, S. Kehraus, R. Pete [et al.] // European Journal of Phycology. -2009. - Vol. 44. -

iss. 3. - P. 331-338.

271. Аминина, Н.М. Сравнительная характеристика бурых водорослей прибрежной зоны Дальнего Востока / Н.М. Аминина // Известия ТИНРО (Тихоокеанского научно-исследовательского рыбохозяйственного центра). - 2015. - Т. 182. - С. 258-268.

272. Клиндух, М.П. Сравнительное исследование химического состава бурых водорослей Fucus vesiculosus и Ascophyllum nodosum / М.П. Клиндух, Е.Д. Облучинская // Вестник МГТУ - 2013 - Т. 16. - № 3. -С. 466-471.

273. Облучинская, Е.Д. Фитохимические и технологические исследования водорослей Баренцева моря / Е.Д. Облучинская // Труды КНЦ. - 2020. - Т. 7. - №

4. - С. 178-197.

274. Клиндух, М.П. Сезонные изменения содержания маннита и пролина в бурой водоросли Fucus vesiculosus (L) Мурманского побережья Баренцева моря / М.П. Клиндух, Е.Д. Облучинская, Г.Г. Матишов // Доклады Академии наук. - 2011. -Т. 441. - № 1. с. 1-4.

275. Comparative study of polysaccharides from reproductive and sterile tissues of five brown seaweeds / A.V. Skriptsova, N.M. Shevchenko, D.V. Tarbeeva [et al.] // Marine biotechnology. - 2012. - Vol. 14. - P. 304-311.

276. Seasonal variations of the composition and structural characteristics of polysaccharides from the brown alga Costaria costata / T.I. Imbs, N.M. Shevchenko,

5.V. Sukhoverkhov [et al.] // Chemistry of Natural Compounds. - 2009. - Vol. 45. - P. 786-791.

277. Minerals from macroalgae origin: Health benefits and risks for consumers / A.R. Circuncisao, M.D. Catarino, S.M. Cardoso [et al.] // Marine drugs. - 2018. - Vol. 16. -iss. 11. - P. 400.

278. Variations in polyphenol and heavy metal contents of wild-harvested and cultivated seaweed bulk biomass: Health risk assessment and implication for food applications / M.Y. Roleda, H. Marfaing, N. Desnica [ et al.] // Food Control. - 2019. - Т. 95. - P. 121-134.

279. Облучинская, Е.Д. Сравнительная оценка загрязнения металлами губ и заливов Мурмана по индексу MPI (Metal Pollution Index) / Е.Д. Облучинская, Е.Г.

Алешина, Д.Г. Матишов // ДАН - 2013. - Т. 448 - № 5. - с. 588-591.

280. Renaud, S.M. Seasonal variation in the chemical composition of tropical Australian marine macroalgae / S.M. Renaud, J.T. Luong-Van // Eighteenth International Seaweed Symposium: Proceedings of the Eighteenth International Seaweed Symposium, held in Bergen, Norway, 20-25 June 2004. - Springer Netherlands, 2007. - Р. 155-161.

281. Riget, F. Baseline levels and natural variability of elements in three seaweed species from West Greenland / F. Riget, P. Johansen, G. Asmund // Marine Pollution Bulletin. -1997. - Vol. 34. - iss. 3. - P. 171-176.

282. Seasonal variation of elements composition and biomethane in brown macroalgae / F. Ometto, K.B. Steinhovden, H. Kuci, [et al.] // Biomass and Bioenergy. - 2018. - Vol. 109. - P. 31-38.

283. Obluchinskaya, E. Effects of air drying and freezing and long-term storage on phytochemical composition of brown seaweeds / E. Obluchinskaya, A. Daurtseva // Journal of Applied Phycology. - 2020. - Vol. 32. - iss. 6. - P. 4235-4249.

284. Obluchinskaya, E. Effect of different post-harvest treatments on free amino acid content in Fucus vesiculosus / E. Obluchinskaya //KnE Life Sciences. - 2020. - P. 386-395.

285. Comparisons on the antioxidant properties of fresh, freeze-dried and hot-air-dried tomatoes / C.H. Chang, H.Y. Li, C.Y. Chang [et al.] // Journal of food engineering. -2006. - Vol. 77. - iss. 3. - P. 478-485.

286. Stengel, D.B. Seasonal variation in the pigment content and photosynthesis of different thallus regions of Ascophyllum nodosum (Fucales, Phaeophyta) in relation to position in the canopy / D.B. Stengel, M.J. Dring // Phycologia. - 1998. - Vol. 37. -iss. 4. - P. 259-268.

287. Bonazzi, C. Quality changes in food materials as influenced by drying processes / C. Bonazzi, E. Dumoulin // Modern drying technology. - 2011. - Vol. 3. - P. 1-20.

288. Burritt, D.J. Antioxidant metabolism in the intertidal red seaweed Stictosiphonia arbuscula following desiccation / D.J. Burritt, J. Larkindale, C.L. Hurd // Planta. -2002. - Vol. 215. - P. 829-838.

289. Effect of heat treatment on chlorophyll degradation and color loss in green peas / H.S. Erge, F. Karadeniz, N. Koca [et al.] // Gida. - 2008. - Vol. 33. - iss. 5. - P. 225-

290. Vea, J. Creating a sustainable commercial harvest of Laminaria hyperborea, in Norway / J. Vea, E. Ask // Journal of Applied Phycology. - 2011. - Vol. 23. - P. 489494.

291. Отчет по Договору 07/2010 «Исследование Закономерностей Состояния и Распределения Современных Бентосных Фораминифер в Районе Воздействия Штокмановского Проекта (в Губе Териберской)» № RU-SH1-30-F285-000001. ММБИ КНЦ РАН, 2010 г.

292. Малавенда, С.В. Особенности структуры популяции Fucus vesiculosus L.(Phaeophyceae) В разных районах Мурманского Берега Баренцева Моря в 2021. / С.В. Малавенда, В.Д. Никулина // Вестник Мурманского государственного технического университета. - 2023. - Т. 26. - №. 2. - С. 112-120.

293. Облучинская, Е.Д. Изучение слоевищ фукусовых водорослей / Е.Д. Облучинская, И.В. Рыжик // Фармация. - 2014. - № 2. - C. 19-21.

294. Zhang, X. Biomolecular composition and revenue explained by interactions between extrinsic factors and endogenous rhythms of Saccharina latissima / X. Zhang, M. Thomsen // Marine drugs. - 2019. - Vol. 17. - iss. 2. - P. 107.

295. Патент № 2337571 C2 Российская Федерация, МПК A23L 1/30, A23L 1/337, A61K 36/02. Способ комплексной переработки фукусовых водорослей (варианты) : № 2006129254/13 : заявл. 11.08.2006 : опубл. 10.11.2008 / Е.Д. Облучинская; заявитель Мурманский морской биологический институт Кольского научного центра Российской академии наук (ММБИ КНЦ РАН).

296. Облучинская, Е.Д. Совершенствование способа получения экстракта из шрота фукусовых водорослей / Е.Д. Облучинская, С.А. Минина // Хим.-фарм. журн. -2004. - Т. 38. - № 6. - C. 36-39.

297. Облучинская, Е.Д. Комплексное использование бурых водорослей / Е.Д. Облучинская // Росс. химич. журн. - 2004. - Т. XLVIII. - №3. - С. 136-142.

298. Клиндух, М.П. Химический состав и антиоксидантная активность настоек фукусовых водорослей / М.П. Клиндух, Е.Д. Облучинская // Фармация. - 2015. -№3. - С. 8-11.

299. Box, G.E.P. Fractional Factorial Designs. In Statistics for Experiments: Design,

Innovation, and Discovery / G.E.P. Box, J.S. Hunter, W.G. Hunter; 2nd Ed.: John Wiley, Songs, Inc.: Hoboken, New Jersey, USA. - 2005. - P. 235-280.

300. Obluchinskaya, E.D. The efficacy of two methods for extracting fucoidan from frozen Arctic algae thalli: chemical composition, kinetic study and process optimization / E.D. Obluchinskaya, O.N. Pozharitskaya // Journal of Applied Phycology. - 2024. - P. 1-20.

301. Comparative analysis of three kinds of extraction kinetic models of crude polysaccharides from Codonopsis pilosula and evaluate the characteristics of crude polysaccharides / Y. Wang, C. Wang, H. Xue // Biomass Conversion and Biorefinery. -2022. - P. 1-17.

302. Sinclair, G.W. Analysis of non-Fickian transport in polymers using simplified exponential expressions / G.W. Sinclair, N.A. Peppas // Journal of Membrane Science.

- 1984. - Vol. 17. - iss. 3. - P. 329-331.

303. Kitanovic, S. Empirical kinetic models for the resinoid extraction from aerial parts of St. John's wort (Hypericum perforatum L.) / S. Kitanovic, D. Milenovic, V.B. Veljkovic // Biochemical Engineering Journal. - 2008. - Vol. 41. - iss. 1. - P. 1-11.

304. Methods of extraction of medicinal plants / A.N. Shikov, I.Y. Mikhailovskaya, I.A. Narkevich [et al.] //Evidence-Based Validation of Herbal Medicine. - Elsevier, 2022. -C. 771-796.

305. Ultrasound-assisted extraction of sulfated polysaccharide from Nizamuddinia zanardinii: Process optimization, structural characterization, and biological properties / M. Alboofetileh, M. Rezaei, M. Tabarsa [et al.] // Journal of Food Process Engineering.

- 2019. - Vol. 42. - iss. 2. - P. e12979.

306. Continuous and pulsed ultrasound-assisted extractions of antioxidants from pomegranate peel / Z. Pan, W. Qu, H. Ma [et al.] // Ultrasonics sonochemistry. - 2011.

- Vol. 18. - iss.5. - P. 1249-1257.

307. Gomez-Ordonez, E. Molecular weight distribution of polysaccharides from edible seaweeds by high-performance size-exclusion chromatography (HPSEC) / E. Gomez-Ordonez, A. Jimenez-Escrig, P. Ruperez //Talanta. - 2012. - Vol. 93. - P. 153-159.

308. The effectiveness of the Fucus virsoides and Cystoseira barbata fucoidan isolation as a function of applied pre-treatment and extraction conditions / A. Dobrincic, E.

Dobroslavic, S. Pedisic [et al.] // Algal Research. - 2021. - Vol. 56. - P. 102286.

309. Optimisation of ultrasound-assisted extraction conditions for phenolic content and antioxidant activities of the alga Hormosira banksii using response surface methodology / T.T. Dang, Q. Van Vuong, M.J. Schreider [et al.] // Journal of Applied Phycology. - 2017. - Vol. 29. - P. 3161-3173.

310. An improved microwave Clevenger apparatus for distillation of essential oils from orange peel / M.A. Ferhat, B.Y. Meklati, J. Smadja [et al.] // Journal of Chromatography A. - 2006. - Vol. 1112. - iss. 1-2. - P. 121-126.

311. Chemat, F. Green extraction of natural products: Concept and principles / F. Chemat, M.A. Vian, G. Cravotto // International journal of molecular sciences. - 2012. - Vol. 13. -iss. 7. - P. 8615-8627.

312. Природные глубокие эвтектические растворители как альтернативные экстрагенты для извлечения флоротанинов бурых водорослей / Е.Д. Облучинская, А.В. Даурцева, О.Н. Пожарицкая [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -2019. - Т. 53- № 3. - С. 45-49.

313. Optimisation of ultrasound frequency, extraction time and solvent for the recovery of polyphenols, phlorotannins and associated antioxidant activity from brown seaweeds / V. Ummat, B.K. Tiwari, A.K Jaiswal. [et al.] // Marine drugs. - 2020. - Vol. 18. - iss. 5. - P. 250.

314. Antioxidant capacities of fucoxanthin-producing algae as influenced by their carotenoid and phenolic contents / S.C. Foo, F.M. Yusoff, M. Ismail [et al.] // Journal of biotechnology. - 2017. - Vol. 241. - P. 175-183.

315. Koduvayur Habeebullah, S.F. Isolation of Fucoxanthin from Brown Algae and Its Antioxidant Activity: In Vitro and 5% Fish Oil-In-Water Emulsion / S.F. Koduvayur Habeebullah, A. Surendraraj, C. Jacobsen //Journal of the American Oil Chemists' Society. - 2018. - Vol. 95. - iss. 7. - P. 835-843.

316. Myers, R.H. Response surface methodology: process and product optimization using designed experiments / R.H. Myers, D.C. Montgomery, C.M. Anderson-Cook - John Wiley & Sons, Inc., 2016. - 827 p.

317. Structure dependent antioxidant capacity of phlorotannins from Icelandic Fucus vesiculosus by UHPLC-DAD-ECD-QTOFMS / D.B. Hermund, M. Plaza, C. Turner [et

al.]. //Food chemistry. - 2018. - Vol. 240. - P. 904-909.

318. Profiling phlorotannins from Fucus spp. of the Northern Portuguese coastline: Chemical approach by HPLC-DAD-ESI/MSn and UPLC-ESI-QTOF/MS / G. Lopes, M. Barbosa, F. Vallejo [et al.] // Algal research. - 2018. - Vol. 29. - P. 113-120.

319. Патент № 279380S C1 Российская Федерация, МПК A61K 36/02, A61K 9/06, B01D 11/02. Способ получения полисахаридов из шрота (отходов переработки) бурых водорослей: № 2022120381 : заявл. 2S.07.2022 : опубл. 06.04.2023 / Е.Д. Облучинская; заявитель Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Мурманский морской биологический институт Российской академии наук.

320. Валидация методики количественного определения фукоидана из фукуса пузырчатого / Е.Д. Облучинская, В.М. Косман, О.Н. Пожарицкая [и др.] // Фармация. - 2016. - Т. 6S - № 4. - С. 26-30.

321. Патент № 26S761S C1 Российская Федерация, МПК A61K 31/737, A61K 47/00, A61K 9/20. Фармацевтическая композиция на основе фукоидана для перорального применения и способ её получения : № 201711SS40 : заявл. 02.0S.2017 : опубл. 14.06.2018 / Е.Д. Облучинская, М.В. Карлина, О.Н. Пожарицкая [и др.]; заявитель Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Мурманский морской биологический институт Кольского научного центра Российской академии наук (ММБИ КНЦ РАН).

322. Марахова, А.И. Методологические аспекты разработки методик количественного анализа при стандартизации лекарственного растительного сырья / А.И. Марахова // Успехи современного естествознания. - 201S. - № 11-1. -С. S8-61.

323. Разработка методов сквозной стандартизации количественного определения суммы флавоноидов в листе малины и в сухом экстракте листа малины / И.А. Самылина, Т.А. Сокольская, В.Н. Давыдова [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2011. - № S. - С. 4-S.

324. Марахова, А.И. Применение принципа сквозной стандартизации в анализе флавоноидов травы пустырника и препаратов на его основе / А.И. Марахова, А.А. Сорокина, Я. М. Станишевский // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2016. - № 1(14). - С. 1S0-1S4.

325. Oduah, E.I. Heparin: past, present, and future / E.I. Oduah, R.J. Linhardt, S.T. Sharfstein // Pharmaceuticals. - 2016. - Vol. 9. - iss. 3. - P. 38.

326. Хруслов, М.В. Продленная антитромботическая терапия у пожилых больных с тромбозом глубоких вен / М.В. Хруслов // Flebologia. - 2015. - Т. 9. - №. 3.

327. Pharmacokinetic and tissue distribution of fucoidan from Fucus vesiculosus after oral administration to rats / O.N. Pozharitskaya, A.N. Shikov, N.M. Faustova [et al.] // Marine Drugs. - 2018. - Vol. 16. - iss. 4. - P. 132.

328. Облучинская, Е.Д. Оптимизация состава и технологии капсул, содержащих сухой экстракт фукуса / Е.Д. Облучинская // Хим.-фарм. журн. - 2009. - Т. 43. - № 6.- с. 22-26.

329. Оптимизация состава и технологии получения таблеток с фукоиданом и их биофармацевтическая оценка / Облучинская Е.Д., Пожарицкая О.Н., Флисюк Е.В. [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2020. - Т. 54. - №. 5. - С. 38-42.

330. Фармацевтическая разработка: концепция и практические рекомендации / Быковский, С.Н., Василенко, И.А., Демина, Н.Б .[и др.]. - М.: Изд-во Перо, 2015. -213 с.

331. Raslan, H.K. In Vitro Dissolution Kinetic Study of Theophylline from Mixed Controlled Release Matrix Tablets Containing Hydroxypropylmethyl Cellulose and Glycerylbehenate / H.K. Raslan, H. Maswadeh // Indian journal of pharmaceutical sciences. - 2006. - Vol. 68. - iss. 3. - P. 308-312

332. Ахназарова, С.Л. Использование функции желательности Харрингтона при решении оптимизационных задач химической технологии / С.Л. Ахназарова, Л.С. Гордеев. - М.: Издат. центр РХТУ им. ДИ Менделеева, 2003. - 76 c.

333. Стоянов, Э.В. Опыт успешного применения ProSolv SMCC® в технологии прямого прессования препаратов, содержащих растительные экстракты / Э.В. Стоянов, Р. Воллмер // Промышленное обозрение. - 2009. - №. 4. - С. 48-49.

334. Методические указания "Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств" (утв. Министерством здравоохранения и социального развития РФ от 30 августа 2004 г.) - [электр. ресурс. https://www.webapteka.ru/phdocs/doc8032.html] - дата обращения 31.08.2023 г.

335. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence - Commission of theEuropean Communities, III/54/89-EN, December 1991. - pp. 1-20.

336. Pharmacokinetics of marine-derived drugs / A.N. Shikov, E.V. Flisyuk, E.D. Obluchinskaya [et al.] // Marine drugs. - 2020. - Vol. 18. - iss. 11. - P. 557.

337. Мутагенные свойства субстанции фукоидана / А.Х. Шараф, Е.Д. Бондарева, К. Л. Крышень [и др.] // Фармация. - 2018. - Т. 67 - № 3. - С. 46-51.

338. Порембская, О.Я. Топические средства для лечения хронических заболеваний вен. Состав как основа эффективности / О.Я. Порембская // Flebologia. - 2020. - Т. 14. - №. 4. - С. 322-327.

339. Marine polysaccharides in pharmaceutical applications: Fucoidan and chitosan as key players in the drug delivery match field / A.I. Barbosa, A.J. Coutinho, S.A. Costa Lima [et al.] // Marine Drugs. - 2019. - Vol. 17. - iss. 12. - P. 654.

340. Облучинская, Е.Д. Методология разработки топической трансдермальной системы доставки фукоидана / Е.Д. Облучинская, А.Н. Шиков, О.Н. Пожарицкая // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2023. - Т. 12 - № 1. - С. 5968.

341. Thakker K. Topicals and transdermals. In In vitro drug release testing of special dosage forms. / K. Thakker; ed. by N.Fotaki, S. Klein - John Wiley & Sons, Inc., 2019. - P. 155-175.

342. Вспомогательные вещества, используемые в технологии мягких лекарственных форм (мазей, гелей, линиментов, кремов) (обзор) / О.А. Семкина, М.А. Джавахян, Т.А. Левчук [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2005. - Т. 39 - № 9. -С. 45-48.

343. Penetration enhancing effects of selected natural oils utilized in topical dosage forms / J.M. Viljoen, A. Cowley, J. Du Preez [et al.] // Drug development and industrial pharmacy. - 2015. - Vol. 41. - iss. 12. - P. 2045-2054.

344. Анурова, М.Н. Обзор современных гелеобразователей в технологии лекарственных форм / М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина, Н.Б. Демина // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49 - № 9. - С. 39-46.

345. Sodium alginate in oil-poloxamer organogels for intravaginal drug delivery: Influence on structural parameters, drug release mechanisms, cytotoxicity and in vitro

antifungal activity/ S.M. Querobino, N.C. de Faria, A.A. Vigato [ et al.] // Materials Science and Engineering: C. - 2019. - Vol. 99. - P. 1350-1361.

346. Hyaluronic acid in Pluronic F-127/F-108 hydrogels for postoperative pain in arthroplasties: Influence on physico-chemical properties and structural requirements for sustained drug-release / M.H.M. Nascimento, M.K.K.D. Franco, F. Yokaichyia [et al.] // International journal of biological macromolecules. - 2018. - Vol. 111. - P. 1245-1254.

347. Characterizing the yielding processes in pluronic-hyaluronic acid thermoreversible gelling systems using oscillatory rheology / K.A. Ramya, J. Kodavaty, P. Dorishetty [et al.] // Journal of Rheology. - 2019. - Vol. 63. - iss. 2. - P. 215-228.

348. Role of surfactants as penetration enhancer in transdermal drug delivery system / A. Pandey, A. Mittal, N. Chauhan, S. Alam // J. Mol. Pharm. Org. Process. Res. - 2014. -Vol. 2. - iss. 113. - P. 2-7.

349. The Influence of emollients on dermal and transdermal drug delivery. In Percutaneous Penetration Enhancers Drug Penetration into/through the Skin / V.R. Leite-Silva, J.E. Grice, Y. Mohammed [et al.]; ed. by N. Dragicevic, H.I. Maibach -Springer Nature: Berlin/Heidelberg, Germany, 2017 - Volume 37 - P. 77-93.

350. Разработка технологии и методов контроля бифункциональной мази / К.Р. Савельева, Т.Ю. Андреевичева, Л.В. Персанова [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2017. - № 4(21). - С. 50-54.

351. Williams, A.C. Penetration enhancers / A.C. Williams, B.W. Barry // Advanced drug delivery reviews. - 2012. - Vol. 64. - P. 128-137.

352. Hadgraft, J. Advanced topical formulations (ATF) / J. Hadgraft, M.E. Lane // International Journal of Pharmaceutics. - 2016. - Vol. 514. - iss. 1. - P. 52-57.