Изучение возможности применения экстракционных методов для выделения 4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов из водных сред и определения их концентрации в технологических растворах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.23, кандидат технических наук Носков, Андрей Анатольевич

• Носков, Андрей Анатольевич
• кандидат технических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат технических наук Носков, Андрей Анатольевич

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ, УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ,

СИМВОЛОВ, ЕДИНИЦ И ТЕРМИНОВ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Основные свойства 4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов

1.2. Методы выделения 4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов из водных сред

1.3. Общие сведения об экстракции гидрофильных органических оснований

1.4. "Переносчики" для экстракции 4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов

1.5. Органические растворители для экстракции 4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов ' 33 II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Материалы и методы

1.1. Объекты исследования

1.2. Методы исследования

1.2.1. Методы ведения технологических процессов

1.2.2. Методы контроля ведения технологических процессов

1.2.3. Методы контроля показателей качества препаратов

1.3. Обработка результатов

2. Выбор условий, "переносчиков" и растворителей для экстракционного выделения 4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов

2.1. Выбор условий экстракционного выделения 4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов из водных сред

2.2. Выбор системы "растворитель-переносчик" для экстракционного выделения 4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов из водных растворов 54 2.2.1. Выбор органического растворителя для экстракционного выделения

4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов из водных сред растворами переносчиков"

2.2.2. Выбор "переносчиков" для экстракционного выделения 4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов из водныз сред

3. Выбор оптимальных условий экстракционного выделения

4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов из водных растворов

3.1. Изучение влияния значения рН раствора на экстракцию 4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов

3.2. Изучение влияния мольного соотношения реагентов на экстракцию

4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов

3.3. Изучение влияния продолжительности процесса экстракции на полноту извлечения 4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов из водного раствора в ионный ассоциат

3.4. Выбор условий реэкстракции 4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов из системы антибиотик-"переносчик"

4.5. Экстракция 4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов из нативных растворов

4. Разработка экстракционно-фотометрического метода определения концентрации 4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов в технологических растворах

4.1. Выбор оптимальных условий проведения экстракционно-фотометрического определения концентрации 4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов в технологических растворах

4.1.1. Выбор "переносчика" для фотометрического определения

4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов

4.1.2. Выбор органического растворителя для экстракции ассоциата 4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов с бромтимоловым синим в органическую фазу

4.1.3. Изучение влияния рН водного раствора на экстракцию ионного ассоциата антибиотик-краситель

4.2. Разработка методики определения концентрации бромтимолового синего в водных растворах

4.3. Исследование зависимости между концентрацией 4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов в водном растворе и количеством красителя, связанного в ионный ассоциат с антибиотиком

4.3.1. Исследование зависимости между концентрацией 4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов в водном растворе и оптической плотностью хлороформных экстрактов

4.3.2. Исследование зависимость между концентрацией 4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов в водном растворе и разностью концентраций красителя в водном растворе до и после экстракции

5. Оценка воспроизводимости полученных результатов исследований

5.1. Оценка воспроизводимости разработанного метода выделения 4,6 замещенных 2 дезоксистрептаминов экстракцией с растворимым в органической фазе "переносчиком"

5.2. Оценка воспроизводимости разработанного экстракционно-фотометрического метода определения концентрации 4,6 замещенных 2 - дезоксистрептаминов

III. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

IV. ВЫВОДЫ

V. СВЕДЕНИЯ О ПРАКТИЧЕСКОМ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

VI РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ НАУЧНЫХ ВЫВОДОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение возможности применения экстракционных методов для выделения 4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов из водных сред и определения их концентрации в технологических растворах»

Среди многочисленных лекарственных средств, применяемых в медицинской и ветеринарной практике, большое значение приобрели препараты, получаемые в результате микробиологического синтеза. К ним в первую очередь относятся антибиотики.

В ряду антибиотиков широкого спектра действия важное место занимают аминогликозидные препараты и, в частности, 4,6 замещенные 2-дезоксистрептамины (АМГ) — гентамицин, тобрамицин и апрамицин. Следует отметить, что до настоящего времени производство тобрамицина и апрамицина в нашей стране отсутствует.

Аминогликозиды проявляют бактерицидное действие в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. В терапевтических концентрациях они активны против Е. coli, Salmonella, Shigella, Brucella, Proteus, Staphylococcus и ряда других микроорганизмов. Большое значение имеет активность аминогликозидов, и в частности, тобрамицина, в отношении синегнойной палочки. Апрамицин, хорошо зарекомендовал себя в ветеринарии. Препарат весьма эффективен при сальмонеллезах, колибактериозах, стафилококковых и стрептококковых инфекциях.

В настоящее время зависимый от импорта выпуск антибиотиков не может способствовать развитию России как полноценного самостоятельного государства, которое преследует свои национальные интересы, поскольку зависимость от импортных поставок влияет на экономическую безопасность страны.

Выпуск качественных препаратов АМГ вызывает в свою очередь необходимость наличия высокоэффективных и экспрессных методов выделения и очистки антибиотиков, позволяющих снизить материальные и временные затраты без снижения качества получаемых продуктов. Увеличение объема производства требует использования простых в технологическом исполнении и недорогих методов, позволяющих осуществлять эффективный контроль производства выпускаемой продукции. При этом своевременность и адекватность анализа препарата на различных технологических стадиях позволяет оперативно влиять на процесс производства.

Как и в технологии получения, так и в физико-химических методах, используемых для контроля содержания АМГ в технологических растворах, их выделение и разделение осуществляется преимущественно сорбционными методами. Если на стадии выделения основной задачей является максимальное извлечение антибиотика из КЖ, то при контроле содержания их немаловажную роль играет достоверность и оперативность проведения анализа.

Как метод выделения, ионообменная сорбция обеспечивает получение антибиотиков высокого качества без использования дорогостоящих пожаровзрывоопасных растворителей и дает возможность получать антибиотик из культуральной жидкости или из грубоотфильтрованных растворов. Наряду с несомненными достоинствами ионообменная сорбция обладает и рядом недостатков, например, использование громоздкого оборудования, занимающего большие производственные площади; значительные затраты физического труда при обслуживании оборудования; длительность и многооперационность процесса выделения и очистки; большие потери и значительный расход реагентов (воды, минеральных кислот и щелочей).

Одним из направлений интенсификации процесса выделения является использование экстракционных методов, которые просты в исполнении, не требуют сложного и дорогостоящего оборудования и позволяют осуществлять процесс за короткие промежутки времени.

В связи с этим, актуальность работы обусловлена необходимостью разработки эффективных и экспрессных способов выделения АМГ из водных сред, к которым относятся экстракционные методы, например экстракция с "переносчиком".

Цель и задачи исследований. Целью настоящей работы является изучение возможности применения экстракционных методов для выделения 4,6 замещенных 2-дезоксистрептаминов из водных сред и определения их концентрации в технологических растворах

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Провести теоретическое и экспериментальное изучение процесса взаимодействия АМГ с "переносчиками".

2. Разработать оптимальные условия экстракционного выделения АМГ из водных сред с растворимым в органической фазе "переносчиком".

3. Оценить возможность выделения гентамицина и тобрамицина из нативного раствора.

4. Разработать оптимальные условия экстракционного выделения АМГ из водных сред с растворимым в водной фазе "переносчиком";

5. Разработать методику определения концентрации АМГ в технологических растворах экстракционно-фотометрическим методом;

6. Оценить воспроизводимость разработанного метода экстракционного выделения и методики определения концентрации АМГ в технологических растворах экстракционно-фотометрическим методом и произвести сравнительную их оценку с существующими методами.

Научная новизна. Впервые проведено систематическое исследование процесса взаимодействия АМГ с рядом органических реагентов и на основе проведенных исследований выбраны оптимальные условия экстракционного выделения АМГ из водных сред и экстракционно-фотометрического определения их концентрации технологических растворах.

Впервые разработан метод экстракционного выделения гентамицина, тобрамицина и апрамицина с растворимым в органической фазе "переносчиком".

Впервые разработана универсальная методика определения концентрации АМГ в технологических растворах, основанная на определении разности концентраций красителя, связанного в ассоциат с АМГ, и свободного красителя.

Практическая значимость работы. Разработанный метод выделения АМГ экстракцией с растворимым в органической фазе "переносчиком" позволяет сократить время проведения процесса выделения гентамицина в 10 раз, тобрамицина в 18,5 раз при сохранении количественного выхода полупродуктов.

Разработанная методика определения концентрации АМГ экстракционно-фотометрическим методом позволяет сократить время проведения анализа с 20-24 до 2 часов, что дает возможность оперативно корректировать процесс производства.

Публикации и апробация работы.

Основные положения работы обсуждались на итоговых научных конференциях Центра ВТП БЗ НИИМ МО РФ (г. Екатеринбург, 1996-2002 гг.), на юбилейной научной конференции НИИ микробиологии МО РФ (г. Киров, 1998), на юбилейной научной конференции Центра ВТП БЗ (г. Екатеринбург, 1999), на V молодежной школе - конференции по органической химии (УрО РАН г. Екатеринбург, 2002 г.). Две статьи с результатами исследований опубликованы в журнале "Ветеринарная медицина" ("Изучение возможности применения экстракционных методов в технологии выделения и очистки апрамицина" и "Способ выделения апрамицина" № 1(3), 2003 г.).

Положения выдвигаемые на защиту:

Метод выделения АМГ экстракцией с растворимым в органической фазе "переносчиком"

Методика определения концентрации АМГ экстракционно-фотометрическим методом.

Данные сравнительной оценки выделения АМГ экстракционным и сорбционным методами.

Данные сравнительной оценки определения концентрации АМГ в технологических растворах экстракционно-фотометрическим и микробиологическим методами.

Структура и объем диссертации. Работа включает в себя введение, литературный обзор, собственные исследования, обсуждение результатов, основные выводы о проделанной работе, сведения о практическом использовании результатов, рекомендации по использованию научных выводов, список использованной литературы включающий 88 источников, из них 22 - зарубежных авторов и

Заключение диссертации по теме «Биотехнология», Носков, Андрей Анатольевич

Результаты работы используются в процессе получения и контроля АМГ на базе Центра ВТП БЗ НИИМ МО РФ.

VI РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ НАУЧНЫХ ВЫВОДОВ

Разработанный метод экстракционного выделения АМГ из водных сред рекомендован для внедрения в технологию получения апрамицина (Акт апробации и внедрения. № 117/1 от 12.12.02 г., утвержден Начальником Центра ВТП БЗ).

Разработанная методика определения содержания АМГ в технологических растворах ЭФМ внедрена в практику контроля за технологическим процессом производства гентамицина, тобрамицина и апрамицина на базе Центра ВТП БЗ.

Результаты проведенных исследований реализованы в методике выделения АМГ экстракцией с "переносчиком" и стандартах предприятия по контролю качества производства аминогликозидных антибиотиков, утвержденных Начальником Центра.

Список литературы диссертационного исследования кандидат технических наук Носков, Андрей Анатольевич, 2004 год

1. Гаузе Г.Ф. Новые аминогликозиды, эффективные в отношении резистентных бактерий// Антибиотики. — 1980. № 9. - С. 710-714.

2. Бережинская В.В., Долгова Г.В., Эйромджанц А.А. и др. Экспериментальные и клинические данные об ототоксических свойствах антибиотиков аминогликозидов (аминоциклитолов)// Антибиотики. - 1983. - № 3. - С. 58-67.

3. Dee Т.Н., Kozin F, Gentamicin and tobramycin penetration into synovial fluid// Antimicrob. Ag. Chemother. 1972. - № 12. - P. 548.

4. Россия теряет собственный рынок лекарств. Официальная хроника// Медицинский курьер. 1997. - № 2 (3). - С. 21.

5. Алазов А. Ситуация на российском рынке лекарств// Медицинский курьер. -1997.- №2(3). -С. 24-25.

6. Рабкина Н. Сравнительный анализ производства и импорта медикаментов в 1996 и 1997 гг.// Фармацевтический вестник. 1997. - № 19 (85). - С. 9.

7. Шемякин М.М., Хохлов А.С., Колосов М.Н. и др. Химия антибиотиков. -М., 1961. Т. 1.- С. 734.

8. Преображенский Н. А., Генкин Э. И. Химия органических лекарственных веществ. М., 1973.

9. Егоров Н. С. Основы учения об антибиотиках. М., 1979.

10. Навашин С. М. Антибиотики. М., 1979.

11. Навашин С.М., Фомина И.П., Сазыкин Ю.О. Антибиотики группы аминогликозидов. М., - 1977.

12. Библикова М.В., Иваницкая Л.П. Род Micromonospora: систематическое положение, антибиотикообразование, методы направленного поиска антибиотиков// Антибиотики. 1986. - № 9. - С. 702-712.

13. Антибиотики: механизмы резистентности и их клиническое значение / Вч 64605. Пнв. №31998 // Сб. ПС №2. - 1994. - С.142-167. - Пер.ст. Antibiotika 1992:

14. Resistenzmechanismen und ihre klinische Relevanz. Ubersicht // Schweiz. med. Wschr. -1992. Jg. 122, - № 8. - S.247- 256.

15. Струнин Б.Н. Химическая трансформация аминогликозидных антибиотиков //Успехи химии. 1977. - Т. 46, вып. 8, С. 1445-1469.

16. Koch K.F., Rhoades J.A. Structure of nebramycin factor.6. A new aminoglicoside antibiotic// Antimicrobial Agents and Chemother. 1971.- V.1970. -P.309-313.

17. Koch K.F. in Drug Action and Drug Resistance in Bacteria. 2.AminogIycoside antibiotics, ed. S. Mitsuhashi//University of Tokyo Press, Tokyo. 1975. - P.l 13.

18. Koch K.F. et al. Structures of some of the minor aminoglycoside factors of the nebramycin fermentation// J.Org.Chem., 1978. - V.43, - № 7. - S. 1430-1434.

19. Weinstein M.J., Luedemann G.M., Oden E.M. Gentamicin, a new antibiotic complex from Micromonospora// J.Med. Chem. 1963. - V.6. - P.463-464.

20. Cooper D.J., Comparative chemistry of some aminoglicoside antibiotics// Pure Appl. Chem. 1971. - V.28. - P.455-464.

21. Guthrie R.D., Williams G.J. 2,6-Diamino-2,3,4,6-tetra-deoxy (D-epi-purpurosamine)// Chem.Commun. 1971. - P.923-924.

22. Иваницкая JI.П. Направленный поиск природных аминогликозидных антибиотиков// Механизмы биосинтеза антибиотиков. М., - 1986. - С. 116-127.

23. Карцева В.Д., Портной Ю.А., Вакуленко С.А. и др. Устойчивость гентамицина и метод его количественного определения //Антибиотики. 1975. - №6. -С. 514-517.

24. Чернышев А.И., Карцева В.Д., Есипов С.Е., Арзамасцев А.П. Определение относительного содержания компонентов Сь С2 и Cia в гентамицине методом ПМР-спектроскопии// Хим.-фарм. журн. 1979. - № 7. - С. 111-115.

25. Busson R., Claes P.J., Vanderhaeghe Н. Determination of composition of gentamicin sulfates by *H and 13C nuclear magnetic spectroscopy// J.Ass.Offic. Analyt.Chem. 1986. - V.69, № 4 - P.601-608.

26. Ганчев К., Фишман B.M., Либинсон Г.С. Потенциометрическое титрование гентамицина// Хим.-фарм. журн. 1974. - № 7. - С. 50-53.

27. Либинсон Г.С. Проблемы стандартизации антибиотиков. Кислотно-основные свойства, растворимость// Антибиотики. 1982. - № 3. -С. 47-61.

28. Чернышев А.И., Карташов А.С., Арзамасцев А.П. Спектроскопия ЯМР в фармацевтическом анализе. VII. Определение компонентного состава гентамицина методом спектроскопии ЯМР 13С// Хим.-фарм. журн. — 1991.- № 8.- С. 81-85.

29. Карташов B.C. Современное состояние и перспективы использования спектроскопии ЯМР в фармацевтическом анализе// Хим.-фарм. журн.- 1996.- № 5. -С. 59-62.

30. Schanck A., Brasseur R., Mingeot-Leclercq М.Р. et al//Magn.Reson. Chem., № 30(1), 1992, P. 11-15.

31. Гольдберг JT.E. Новые аминогликозидные дезоксистрептаминосодержащие антибиотики// Антибиотики. — 1976. № 4. - С. 1033-1050.

32. Англ. Пат. 833851 (1960; С. А., 55, 574 (1961).

33. Карпов В.Л. Определение аминогликозидных антибиотиков в биологических жидкостях// Антибиотики. 1984.- № 9.- С.695-703.

34. Игнатенко С. П. Исследования сорбционных и экстракционных систем с динонилнафталинсульфокислотой: Автореф. дисс. . канд. хим. наук. Минск, 1983.

35. Хансон И. Последние достижения в области жидкостной экстракции // Пер. с англ. под ред. О. А. Синеграбовой и др. М., 1974.

36. А.С.1410530 СССР. 1986, МКМЗ С12Р29/00. Способ выделения тетрациклина / В. С. Солдатов, 3. И. Куваева, А. В. Попов, А. В. Микулич.

37. Беликов В.Г., Карпенко В.А., Степанюк С.Н. Экстракционно-фотометрическое определение тропафена в присутствии продуктов гидролиза// Фармация. 1984. - № 4.- С. 40-43.

38. Шумашкович И.Е., Кошелева Л.И., Саплева В.Т., Савина А. А. Экстракционно-спектрофотометрический метод количественного определения дифезилаЛ Фармация. 1976. - № 2.- С. 26-29.

39. Лукьянчикова Г.И. Экстракционно-фотометрический метод опреде-ления пентамина// Фармация. 1980. - № 5.- С. 26-28.

40. Алещенко Т.О., Книжник А.З. Определение тримекаина экстрак-ционно-фотометрическим методом// Фармация. 1976. - № 1.- С. 38-42.

41. Лукьянчикова Г.И., Лукьянчиков М.С. Экстракционно-фотометри-ческое определение диколина и димеколина// Фармация. 1978. - № 2.- С. 26-29.

42. Беликов В.Г., Степанюк С.Н. Экстракционно-фотометрическое определение меридила// Фармация. 1981. - № 1.- С. 70-71.

43. Багирова В.Л., Суранова А.В., Лутцева А.И. Экстракционно-фотометрическое определение пилокарпина гидрохлорида в лекарственных формах// Фармация. 1982. - № 3.- С. 57-58.

44. Тираспольская С.Г., Компанцева Е.В., Баженова О.О. Экстракционно-фотометрический метод определения содержания эфедрина в лекарственных формах// Фармация. 1982. - № 3.- С. 58-59.

45. Дрожжина В.В. Экстракционно-фотометрическое определение алкалоидов красавки и атропина сульфата в лекарственных формах// Фармация. 1977. - № 1.-С. 84-85.

46. Башкович А.П. с сотр. Патент 592845. Опубликовано 15.02.78 Бюллетень6.

47. Алыков Н.М. Фотометрическое1 определение аминогликозидных антибиотиков// Антибиотики. 1984.- № 5. - С. 336-338.

48. Тобрамицин / Вч 64605. Инв.№31966 // Сб. ПС № 4. - 1993. - С.53-86. -Пер.ст. Kucers A., Bennett N., Kemp R. из журн. : The use of antibiotics. - London -1988.-P. 675-695.

49. John S. Glasby. Enclyclopaedia of Antibiotics. London, 1979, P.- 467.

50. Никитина Э.П. Применение поляриметрии для предварительной оценки качества лекарственных форм// Фармация. 1991. - № 5.- С. 59-60.

51. Weinstein M.J., Wagman G.H., Oden E.M., Marquez J.A. //J. Bact.-1967.- V.94.- P.789.

52. Weinstein M.J., Ludemann G.M., Wagman G.H. et al.// Пат.3819611 США.

53. Гауптман 3., Грефе Ю., Ремане X. Органическая химия/ Пер с нем. Под ред. В.М. Вдовенко. М. 1979.

54. Николотова З.И., Карташова Н.А. Экстракция нейтральными органическими соединениями/ Справочник по экстракции: под ред. А.М Розена. -М.- 1976-Т. 1.

55. Межов Э.А. Экстракция аминами, солями аминов и четвертичных аммониевых оснований/ Справочник по экстракции. Под ред. А.М Розена. — М. -1977.-Т. 2.

56. Моррисон Д., Фрейзер Г. Экстракция в аналитической химии/ Пер. с англ. под ред. В.М. Вдовенко. Л. - 1960.

57. Коренман И.М. Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений. М., 1975.

58. Коренман И.М. Экстракция в анализе органических соединений. М.1977.

59. Botlle R., Gilbert А/ Analyst, 1972, V. 75, P. 1024.

60. Borel E., Deuel H., Helv. chem. acto, 1973, V. 36, P. 801.

61. Romeike A. Pharm. Zentraih., 1972, Bd. 91. S. 80.

62. Фомин B.B. Химия экстракционных процессов. M. - 1972. - 258 с.

63. Лайтинен Г., Харрис В. Химический анализ/ Пер с англ. под ред. Ю.А. Клячко. М.-1979. с. 624.

64. Коган В.Б., Фридман В.М., Кафаров В.В. Справочник по растворимости. Л.- 1977.-Т. 1.

65. Физико-химические свойства индивидуальных углеводородов/ Справочник: под ред. В.М. Татевского. М. 1960. - с. 428.

66. Абрамзон А.А., Зайченко Л.П., Файнгольд С.И. Поверхностно-активные вещества. Л. — 1988.

67. Днепровский А.С., Темникова Т.И. Теоретические основы органической химии. Строение, реакционная способность и механизм реакций органических соединений. JI. 1979.

68. Вайсберг А. и др. Органические растворители/ Пер. с англ. Под ред. Я.М. Варшавского. М. 1958.

69. Поверхностно-активные вещества/ Справочник: под ред. А.А. Абрамзона. -Л. 1979.

70. Индикаторы / Под ред. Э.Бишон. М., - 1976. - Т. 1.

71. Ляликов Ю.С. Физико-химические методы анализа. М. 1993.

72. Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии. М. - 1989.

73. Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. /Справочник биохимика М.,1991.

74. Реактивы: Каталог/ ООО «УралЭКРОС». Екатеринбург, - 2003.

75. Реактивы: Каталог/ООО «УралЭКОС». Екатеринбург, - 2003.

76. Кобякова С.О., Савостина В.М., Пешкова В.М. Экстракция ферроина с сульфофталеиновыми красителями // Журн. аналит. хим. 1974. - № 2. - С. 300-305.

77. Чалая З.И., Михайлова Л.С. Сравнительное изучение экстракции соединений алифатических низкомолекулярных аминов с сульфофталеинами// Журн. аналит. хим. 1974. -№10,- С.2036-2040.

78. Беликов В.Г., Лукьянчикова Г.И., Дуккардт Л.Н. Сульфофталеиновые красители в качестве экстракционных реагентов на четвертичные аммониевые соединения// Фармация. 1983. - № 1. - С.26-29.

79. Немцева Л.И., Семенов А.Д., Дацко В.Г. Микроопределение летучих с водяным паром аминов в природных водах// Журн. анал. хим. 1964. - № 3. - С. 383-385.

80. Сакодынский К.И., Бражников В.В., Волков С.А., Зельвенский В.Ю., Ганкина Э.С., Шатц В.Д. Аналитическая хроматография М. - 1993.

81. Ганчев K.JI. Идентификация и колориметрическое определение антибиотика образуемого Micromonospora purpurea var.violaceus 55-5329// Xilm.-фарм. журн. 1973.- № 7. - С. 49-51.

82. ФС 42-2627-97. Гентамицина сульфат стандартный образец. - Взамен ФС 42-2627-89. Введ.11.03.97. до 31.12.2002.

83. ВФС 42-2013-90. Тобрамицин стандартный образец. Введена впервые. Введ. 25.10.90. до 31.12.93.

84. Государственная фармакопея СССР 11-е изд. М., - 1989. Вып.2. - С.221.

85. Лабораторный регламент на производство субстанции гентамицина сульфата/ Центр ВТП БЗ, 1999. Арх. Центра ВТП БЗ. - Инв. № Д-121 - ДСП.

86. Экспериментально-производственный регламент на получение субстанции гентамицина сульфата (пусковой)/ Центра ВТП БЗ, 1996 Арх. Центр ВТП БЗ. -Инв. № Д-173. - ДСП.

87. Лабораторный регламент на производство субстанции тобрамицина основания/ Центр ВТП БЗ, 2000. Арх. Центра ВТП БЗ. - Инв. № Д-461 - ДСП.

88. Лабораторный регламент на производство субстанции апрамицина сульфата/ Центр ВТП БЗ, 1998. Арх. Центра ВТП БЗ. - Инв. № Д-262 - ДСП.

89. Лабораторный регламент на производство субстанции апрамицина сульфата/ Центр ВТП БЗ, 2001. Арх. Центра ВТП БЗ. - Инв. № Д-520 - ДСП.

90. Михайлов В. А. Разработка технологии выделения и очистки гентамицина из культуральной жидкости: Дисс. . канд. техн. наук. Екатеринбург, 1996.

91. Ноговицына Л.В. Разработка технологии выделения и очистки тобрамицина и апрамицина из культуральной жидкости: Дисс. . канд. техн. наук. -Екатеринбург, 2001.

92. ФС 42-2626-97. Гентамицина сульфат. Взамен ФС 42-2626-89. Введ. 11.03.97. до 31.12.2002.

93. ВФС 42-2012-90. Тобрамицин. Введена впервые. Введ. 25.10.90. до 31.12.93.