Экстракционно-фотометрические, сорбционно-спектроскопические и цветометрические методы определения местноанестезирующих азотсодержащих веществ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.02, кандидат химических наук Адамова, Екатерина Михайловна

• Адамова, Екатерина Михайловна
• кандидат химических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат химических наук Адамова, Екатерина Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Методы определения местноанестезирующих веществ

(обзор литературы)

1.1. Общая характеристика местноанестезирующих веществ

1.2. Методы определения местноанестезирующих веществ

1.2.1. Методы определения новокаина

1.2.2. Методы определения лидокаина

1.2.3. Методы определения ультракаина

1.3. Применение современных вариантов оптических методов

для определения местноанестезирующих веществ

1.4. Применение разных классов органических реагентов

для определения местноанестезирующих веществ

1.5. Концентрирование местноанестезирующих веществ

с использованием органических реагентов

ГЛАВА 2. Экспериментальная часть

2.1. Исходные вещества, реагенты, аппаратура

2.2. Изучение спектрофотометрических, протолитических

и экстракционных свойств местноанестезирующих веществ

2.2.1. Установление массовой доли местноанестезирующих веществ

в их субстанциях

2.2.2. Спектрофотометрические и протолитические свойства местноанестезирующих веществ

2.2.3. Экстракционно-фотометрические свойства

местноанестезирующих веществ в отсутствие органических реагентов

2.3. Изучение органических реагентов, подходящих для экстракционно-фотометрического определения местноанестезирующих веществ

2.3.1. Оптические и кислотно-основные свойства

органических реагентов

2.3.2. Электрофоретическое поведение органических реагентов

2.3.3. Экстракционно-фотометрические и сорбционно-спектроскопические

свойства органических реагентов в отсутствие

местноанестезирующих веществ

2.4. Экстракционно-фотометрическое, сорбционно-спектроскопическое и цветометрическое определение местноанестезирующих веществ органическими реагентами

2.5. Расчеты

ГЛАВА 3. Спетрофотометрические, протолические и экстракционные свойства местноанестезирующих веществ

3.1. Установление массовой доли местноанестезирующих веществ

в их субстанциях

3.2. Спектрофотометрические и протолитические свойства

местноанестезирующих веществ

3.3. Экстракционно-фотометрические свойства местноанестезирующих веществ

в отсутствие органических реагентов

ГЛАВА 4. Спектрофотометрические, протолитические, цветометрические и экстракционные свойства органических реагентов, подходящих для экстракционно-фотометрического определения местноанестезирующих веществ

4.1. Спектрофотометрические и протолитические свойства

выбранных органических реагентов

4.1.1. Спектрофотометрические и протолитические свойства

метилового оранжевого, тропеолина 00 и эриохромового черного Т

4.1.2. Спектрофотометрические и протолитические свойства ализаринового красного С

4.1.3. Спектрофотометрические и протолитические свойства бромфенолового синего и бромтимолового синего

4.1.4. Диаграммы распределения форм

местноанестезирующих веществ и органических реагентов

4.2. Электрофоретическое поведение органических реагентов

4.3. Экстракционно-фотометрические и сорбционно-спектроскопические свойства органических реагентов в отсутствие местноанестезирующих веществ

ГЛАВА 5. Экстракционно-фотометрическое и цветометрическое определение местноанестезирующих веществ органическими реагентами

5.1. Взаимодействие бромида цетилтриметиламмония, новокаина, лидокаина

и ультракаина с ализариновым красным С

5.2. Взаимодействие бромида цетилтриметиламмония, новокаина, лидокаина

и ультракаина с бромфеноловым синим и бромтимоловым синим

ГЛАВА 6. Сорбционно-спектроскопическое и цветометрическое определение местноанестезирующих веществ органическими реагентами

6.1. Сорбция ионных ассоциатов бромида цетилтриметиламмония,

новокаина, лидокаина и ультракаина с ализариновым красным С на у-А1203

6.2. Сорбция ионных ассоциатов бромида цетилтриметиламмония, новокаина, лидокаина и ультракаина с бромфеноловым синим и бромтимоловым синим

на у-А120з

6.3. Тест-системы для экспрессного полуколичественного определения

органических оснований с ализариновым красным С и бромфеноловым синим

ГЛАВА 7. Экстракционно-фотометрическое и сорбционно-спектроскопическое определение местноанестезирующих веществ в биологических жидкостях

и лекарственных средствах

7.1. Экстракционно-фотометрическое определение

больших концентраций новокаина и лидокаина при совместном присутствии в различных объектах

7.1.1. Экстракционно-фотометрическое определение больших концентраций новокаина и лидокаина при совместном присутствии в модельном растворе

7.1.2. Экстракционно-фотометрическое определение больших концентраций новокаина и лидокаина при совместном присутствии в слюне

7.1.3. Экстракционно-фотометрическое определение больших концентраций новокаина и лидокаина при совместном присутствии в крови

7.2. Экстракционно-фотометрическое и сорбционно-спектроскопическое определение низких концентраций новокаина и лидокаина

при совместном присутствии в различных объектах

7.2.1. Экстракционно-фотометрическое определение больших концентраций новокаина и лидокаина при совместном присутствии в различных объектах

7.2.2. Сорбционно-спектроскопическое определение низких концентраций

4

новокаина и лидокаина при совместном присутствии в различных объектах

в лекарственном средстве «Гель для местного применения. Камистад»

ализариновым красным С

7.4. Экстракционно-фотометрическое и сорбционно-спектроскопическое

определение ультракаина в биологических жидкостях

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

AAC - атомно-абсорбционная спектроскопия, АКС - ализариновый красный С, БТС - бромтимоловый синий, БФС - бромфеноловый синий,

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,

ГГ - градуировочный график,

ГЖХ - газожидкостная хроматография,

ГКМ - Гуревич-Кубелка-Мунк,

ГХ/МС - хромато-масс-спектрометрия,

ДОК - диапазон определяемых концентраций,

ДФГ - дифенилгуанидин,

ИА - ионный ассоциат,

ИСЭ - ионселективный электрод,

JIB - лекарственное вещество,

ЛКЦ - льюисовский кислотный центр,

ЛФ - лекарственная форма,

MAB - местноанестезирующее вещество,

МКЦФ - молярный коэффициент цветометрических функций,

МО - метиловый оранжевый,

MC - масс-спектрометрия,

НФ - неподвижная фаза,

ОР - органический реагент,

ПАВ - поверхностно-активное вещество,

ПИА - проточно-инжекционный анализ,

ПИД - пламенно-ионизационный детектор,

ПФ - подвижная фаза,

СДО - спектроскопия диффузного отражения,

CEC - сорбционная емкость сорбента,

СФ - спектрофотометрия,

СФД - спектрофотометрический детектор,

Т-00 - тропеолин 00,

ТСХ - хроматография в тонком слое сорбента, ТФАХ - хлорид трифениламмония, ТФБ - тетрафенилборат, ТФМ - трифенилметан,

ФАГ - функционально-аналитическая группа,

ЦТАБ - бромид цетилтриметиламмония,

ЦМ - цветометрия,

ЦФ - цветометрическая функция,

ЭДА - этилендиамин,

ЭХЧ-Т - эриохромовый черный Т,

СІЕ - Международная комиссия по освещению,

НОх - недиссоциированная молекула 8-гидроксихинолина,

Ох - диссоциированная молекула 8-гидроксихинолина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экстракционно-фотометрические, сорбционно-спектроскопические и цветометрические методы определения местноанестезирующих азотсодержащих веществ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Появление большого числа местноанестезирующих веществ (MAB) (новокаина, лидокаина, ультракаина и др.) привело к значительному расширению их применения в медицинской практике (стоматологии, хирургии и др.). При введении концентраций MAB, превышающих терапевтические, длительном их использовании, а также индивидуальной непереносимости у пациента возможны побочные эффекты: от головокружения и сонливости до анафилактического шока и остановки сердца.

Для определения MAB преимущественно используют физико-химические методы: для определения новокаина - спектрофотометрические, для определения лидокаина и ультракаина - хроматографические. Последние из-за высокой стоимости аппаратуры и реагентов мало доступны рядовым клиническим лабораториям, в основном применяющим титриметрические методы, которые отличаются длительностью и трудоемкостью. Поэтому актуальна разработка универсальных, экспрессных и доступных для рядовых клинических лабораторий спектрофотометрических методов определения MAB, так как эта группа методов отличается простотой выполнения и доступностью аппаратуры и реагентов.

Используя для детектирования окрашенных продуктов реакции такие современные варианты оптических методов, как спектроскопию диффузного отражения (СДО) и цветометрию (ЦМ), можно повысить не только чувствительность определения благодаря более высоким молярным коэффициентам цветометрических функций по сравнению с молярными коэффициентами поглощения в СФ, но и селективность методик определения благодаря даже незначительным различиям в координатах цвета. Также необходимо отметить, что, являясь комбинированными методами анализа, СДО и ЦМ позволяют получать спектрофотометрические и цветометрические характеристики систем не только в растворе, но и в фазе сорбента.

В большинстве методик спектрофотометрического определения используют хромогенные органические реагенты (ОР), обладающие интенсивно окрашенными, контрастными формами, которые обеспечивают селективность и чувствительность методик с их участием. Наличие при этом у ОР сульфогрупп придает им не только растворимость и устойчивость в водных растворах, но и позволяет использовать их

в качестве анионов при экстракционно-фотометрическом определении органических оснований (например, МАВ) в виде ионных ассоциатов (ИА). Так как МАВ имеют максимумы поглощения в УФ-области при 220-290 нм, то для их экстракционно-фотометрического определения необходимо использовать такие хромогенные ОР, чтобы продукты реакции поглощали в видимой области спектра. При этом МАВ с ОР должны образовывать прочные ИП, переходящие в фазу органического растворителя (например, в хлороформ), при условии, что сами ОР в условиях эксперимента не экстрагируются. Наиболее распространенными ОР для экстракционно-фотометрического определения органических оснований в аналитической химии являются бромтимоловый синий (БТС) и бромфеноловый синий (БФС) из класса трифенилметана, метиловый оранжевый (МО), тропеолин 00 (Т-00) и эриохромовый черный Т (ЭХЧ-Т) из представителей азосоединений, а также ализариновый красный С (АКС) при определении металлов в виде разнолигандных комплексов. Перечисленные ОР соответствуют всем выше перечисленным требованиям и широко доступны, поэтому могут быть использованы в качестве противоионов для экстракционн-фотометрического определения МАВ.

Лекарственные средства помимо основного МАВ часто содержат вспомогательные вещества, поэтому для селективного определения МАВ оптическими методами необходимо использовать предварительное экстракционное разделение. Сочетание оптических методов с предварительным разделением и концентрированием позволяет не только повысить селективность и чувствительность методик определения благодаря большим коэффициентам концентрирования продуктов реакций, но и работать с небольшими объемами проб, что важно при анализе биологических жидкостей.

Все это делает перспективным разработку подходов для экстракционного и сорбционного концентрирования МАВ в виде ионных пар с ОР. Особый интерес могут представлять методики, сочетающие последовательное экстракционное и сорбционное концентрирование, что позволит дополнительно понизить предел обнаружения МАВ на несколько порядков по сравнению со спектрофотометрией в растворе. В качестве сорбентов перспективно использовать минеральные носители, например, оксиды металлов, к преимуществам которых относят механическую (жесткость каркаса) и химическую устойчивость. Они также обладают высокой

пористостью и развитой поверхностью, что обеспечит высокую скорость диффузии и доступность всей поверхности носителя для молекул аналита. Наличие на их поверхности активных центров позволит зафиксировать аналит химически, что имеет ряд преимуществ перед физической фиксацией. Полученные окрашенные сорбаты позволят разработать методики количественного и полуколичественного тест-определения с визуальным детектированием с применением комбинированных методов анализа (СДО, ЦМ) и тест-шкал.

Цель работы - разработка подходов экстракционного и сорбционного концентрирования местноанестезирующих в виде ионных ассоциатов с хромогенными органическими реагентами, создание на их основе методик количественного экстракционно-фотометрического и сорбционно-спектроскопи-ческого определения аналитов при индивидуальном и совместном их присутствии в различных объектах, а также тест-шкал для их экспрессного полуколичест-венного визуального тест-определения.

Для достижения цели работы поставлены следующие задачи:

1. Изучение спектрофотометрических, протолитических и экстракционных свойств MAB и органических реагентов.

2. Изучение взаимодействия MAB с органическим реагентами с образованием ионных ассоциатов, их экстракции и реэкстракции.

3. Изучение сорбции ионных ассоциатов MAB с органическими реагентами на у-А120з.

4. Создание тест-шкал для экспрессного визуального полуколичественного тест-определения MAB.

5. Разработка методик количественного экстракционно-фотометрического и сорбционно-спектроскопического определения MAB при индивидуальном и совместном присутствии в лекарственных средствах и биологических жидкостях.

Научная новизна. Определены оптимальные условия образования, спектрофотометрические и цветометрические характеристики индивидуальных форм МО, Т-00, ЭХЧ-Т, БФС и БТС. Спектрофотометрически определены концентрационные константы диссоциации ОР при ионных силах 0.1-0.5, получены уравнения зависимости этих констант от ионной силы раствора. В качестве

органических реагентов для экстракционно-фотометрического определения МАВ рекомендованы АКС, БФС и БТС.

Показана возможность применения принципа образования ИА в системе аналит - хромогенный ОР - органический растворитель для экстракционно-фотометрического определения МАВ [новокаина (2-(диэтиламино)этил-4-амино-бензоата, лидокаина (2-(диэтиламино)-М-(2,6-диметилфенил)ацетамида), ультракаина (метилового эфира 4-метил-З [2-пропиламинопропионамидо]-2-тио-фекарбоновой кислоты)]. Систематически изучено образование ИА в системе МАВ (новокаин, лидокаин, ультракаин) - органический реагент (АКС, БФС, БТС) - хлороформ. Определены оптимальные условия образования ИА (рН, ионная сила раствора, избыток реагента, молярное соотношение компонентов), их экстракции, реэкстракции (продолжительность контакта фаз, устойчивость экстрактов и реэкстрактов во времени, механизм экстракции) и сорбции (продолжительность контакта фаз, масса сорбента, сорбционная емкость сорбента, устойчивость сорбатов во времени), а также количественные (коэффициент распределения, степень извлечения, молярные коэффициенты поглощения ИА) и метрологические (диапазон определяемых концентраций, предел обнаружения) характеристики всех систем со спектрофотометрическим и цветометрическим окончанием. Установлено, что при варьировании условий образования ИА (рН, ионной силы раствора) и гидрофильно-гидрофобных свойств ОР можно раздельно определять близкие по структуре аналиты при совместном присутствии в различных объектах.

Практическая значимость. Разработаны методики экстракционно-фотометрического и сорбционно-спектроскопического определения новокаина и лидокаина при совместном присутствии в модельных растворах, слюне и крови, экстракционно(реэкстракционно)-фотометрического определения лидокаина в лекарственном средстве «Гель для местного применения. Камистад», экстракционно-фотометрического определения ультракаина в слюне. Получены тест-шкалы для экспрессного полуколичественного визуального тест-определения новокаина и ультракаина с АКС и лидокаина с БФС. Разработанные методики чувствительны, экспрессны, доступны для рядовых клинических лабораторий и позволяют работать с малыми объемами биологических жидкостей без их пробоподготовки.

Установленные в работе закономерности экстракции, реэкстракции и сорбции ионных ассоциатов MAB с ОР позволяют на этапе планирования эксперимента в зависимости от диапазона определяемых концентраций аналита выбирать ОР, способ концентрирования и метод детектирования аналитического сигнала, что в целом значительно сокращает время проведения эксперимента.

Положения, выносимые на защиту:

1. Результаты изучения спектрофотометрических, протолитических и экстракционных свойств MAB.

2. Результаты изучения спектрофотометрических, цветометрических, протолитических и экстракционных свойств органических реагентов.

3. Оптимальные условия и количественные характеристики методик экстракционно-, реэкстракционно-фотометрического и сорбционно-спектроскопи-ческого определения MAB органическими реагентами.

4. Методики количественного экстракционно-фотометрического и сорбционно-спектроскопического определения MAB при индивидуальном и совместном присутствии в лекарственных средствах и биологических жидкостях.

Апробация работы. Апробация работы. Основные результаты исследований

♦Ь

представлены на 10 Analytical Russia-German-Ukrainian Symposium «Argus' 2007 -Nanoanalytics» (Саратов, 2007), II и III Всероссийских конференциях «Аналитика России» с международным участием (Краснодар, 2007, 2009), XVII и XXI Российских молодежных научных конференциях «Проблемы теоретической и прикладной химии» (Екатеринбург, 2007, 2011), XV и XVI Международных конференциях студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов -2009-2011» (Москва, 2009-2011), Съезде аналитиков «Аналитическая химия -новые методы и возможности» (Москва, 2010), III Международном симпозиуме по сорбции и экстракции (Владивосток, 2010), III Всероссийской конференции по аналитической химии «Аналитика России 2010» (Москва, 2010), V Всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011), VIII Всероссийской конференции по анализу объектов окружающей среды «Экоаналитика 2011» и Школе молодых ученых (Архангельск, 2011), Всероссийском симпозиуме «Разделение и концентрирование в аналитической химии и радиохимии» (Краснодар, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 статей и 14 тезисов:

1. Адамова Е.М., Чернова Р.К. Некоторые подходы к экстракционно-фотометрическому определению местноанестезирующих веществ. // Изв. Саратовск. ун-та. Сер. Химия. Биология. Экология. 2007. Т. 7. Вып. 1. С. 7-10.

2. Adamova Е.М., Chernova R.K., Gusakova N.N., Kharitonova O.M. Reactions of some

local anesthetics with organic reagents in organized media. / Proceedings

th

of 10 Analytical Russia-German-Ukrainian Symposium (Argus' 2007 -Nanoanalytics). (Ed. by S.N. Shtykov). Saratov: Nauchnaya Kniga, 2007. P. 73-75.

3. Адамова E.M., Чернова Р.К. Изучение хромофорных органических реагентов для экстракционно-фотометрического определения лидокаина. / Тез. докл. XVII Рос. молод, научн. конф. «Проблемы теоретической и прикладной химии». Екатеринбург, 2007. С. 52-53.

4. Адамова Е.М., Чернова Р.К. Экстракционно-фотометрическое определение лидокаина с бромфеноловым синим. / Межвуз. науч. сб. тез докл. «Современные проблемы научной и прикладной химии». Саратов: Научная книга. 2007. С. 158-161.

5. Чернова Р.К, Гусакова H.H., Доронин С.Ю., Белолипцева Г.М., Адамова Е.М. Некоторые подходы к оптимизации фотометрического определения азотсодержащих лекарственных веществ. / Тез. докл. II Всерос. конф. «Аналитика России» с междунар. участием. Краснодар, 2007. С. 477.

6. Адамова Е.М. Альтернативные возможности применения ализаринового красного С в анализе. / Материалы XVII Междунар. конф. студентов, аспирантов и молодых ученых по фундаментальным наукам «Ломоносов - 2009». Секция «Химия». Москва, 2009. С. 1-2.

7. Иванов В.М., Адамова Е.М., Фигуровская В.Н. Экстракционно-фотометрическое и цветометрическое изучение системы лидокаин - ализариновый красный С. / Тез. докл. III Всерос. конф. с междунар. участием «Аналитика России 2009» (к 175-летию Д.И. Менделеева). Краснодар, 2009. С. 391.

8. Иванов В.М., Адамова Е.М., Фигуровская В.Н. Кислотно-основные, спектрофотометрические и цветометрические характеристики 1,2-дигидроксиантрахинон-З-сульфокислоты (ализаринового красного С). // Журн. аналит. химии. 2010. Т. 65. № 5. С. 488^96.

9. Адамова Е.М. Комбинированные оптические методы определения некоторых местноанестезирующих веществ с применением ализаринового красного С. / Материалы XVI Междунар. конф. студентов, аспирантов и молодых ученых по фундаментальным наукам «Ломоносов - 2010». Секция «Химия». Москва, 2010. С. 1.

10.Изюмченко В.Д., Адамова Е.М., Иванов В.М. Экстракционно-фотометрическое определение новокаина гидрохлорида в фармацевтических препаратах. / Материалы конкурса курсовых работ по аналитической химии. Москва, 2010. С. 6-8.

11 .Адамова Е.М., Иванов В.М., Фигуровская В.Н. Оптическое и цветометрическое определение ультракаина с ализариновым красным С. / Тез. докл. съезда аналитиков «Аналитическая химия - новые методы и возможности». Москва, 2010. С. 21.

12.Иванов В.М., Адамова Е.М., Фигуровская В.Н. Сорбционно-фотометрическое и цветометрическое определение лидокаина с бромфеноловым синим. / Тез. докл. III Междунар. симп. по сорбции и экстракции. Владивосток, 2010. С. 87-92.

13.Иванов В.М., Адамова Е.М., Фигуровская В.Н. Ализариновый красный С как окрашенный реагент для экстракционно-фотометрического и цветометрического определения некоторых местноанестезирующих оснований. //Журн. аналит. химии. 2010. Т. 65. № 9. С. 934-942.

14.Адамова Е.М. Оптические и цветометрические характеристики тропеолина 00. / Тез. докл. XXI Рос. молодежной науч. конф. «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (к 150-летию Н.Д. Зелинского). Екатеринбург, 2011. С. 152-153.

15.Адамова Е.М. Оптические и цветометрические характеристики эриохромового черного Т. / Материалы Междунар. молодежи, форума «Ломоносов - 2011». Секция «Химия». Москва, 2011. С. 4.

16. Адамова Е.М. Оптическое и цветометрическое определение бромида цетилтриметиламмония бромтимоловым синим. / Тез. докл. V Всерос. конф. студентов и аспирантов «Химия в современном мире». Санкт-Петербург, 2011. С. 37.

17.Адамова Е.М., Иванов В.М. Сорбционно-оптичесское и цветометрическое определение ультракаина бромфеноловым синим. / Тез. докл. VIII Всерос. конф. по анализу объектов окружающей среды «Экоаналитика 2011» и Школы молодых ученых (к 300-летию М.В. Ломоносова). Архангельск, 2011. С. 62. 18 .Адамова Е.М., Иванов В.М., Фигуровская В.Н. Сорбционно-оптическое и цветометрическое определение лидокаина бромтимоловым синим. / Тез. докл. Всерос. симп. «Разделение и концентрирование в аналитической химии и радиохимии». Краснодар, 2011. С. 16.

19.Адамова Е.М. Оптические и цветометрические характеристики бромфенолового и бромтимолового синего. / Материалы Всерос. науч. школы по аналитической химии. Краснодар, 2011. С. 154-166.

20.Иванов В.М., Адамова Е.М., Фигуровская В.Н. Сорбционно-фотометрическое и цветометрическое определение некоторых местноанестезирующих органических оснований с помощью ализаринового красного С. // Журн. аналит. химии. 2012. Т. 67. №5. С. 485-492.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 6 глав экспериментальной части, выводов и списка литературы (365 библиографических ссылок) и приложения. Работа изложена на 190 страницах печатного текста, содержит 23 рисунка и 63 таблицы.

ГЛАВА 1. Методы определения местноанестезирующих веществ

(обзор литературы)

1.1. Общая характеристика местноанестезирующих веществ

Местноанестезирующие вещества (от греч. аяе^/гет - боль, ощущение, и ап -отрицание) - вещества селективного действия, которые при нанесении на периферийную нервную ткань блокируют проведение нервного импульса и устраняют все ощущения в этой зоне без выключения сознания [1-5]. Это свойство обнаружили у синтетического соединения анестезина (1890 г.); затем синтезировали новокаин (1905 г.), дикаин (1934 г.), лидокаин (1946 г.), бупивакаин (1964 г.), ультракаин (1978 г.) и др. [6]. Подходы к созданию новых МАВ перечислены в работах [7-12]. Ниже представлены наиболее часто используемые в современной медицинской практике МАВ:

о

Н2И ^ Н3С Анестезин

/СНз

ГСш

М V

С4Н9Ы

н

СООСНзСВДСНзЬ

сн3 О -НС1 Лидокаин

НС1 Дикаин СН3

О -НС1 Новокаин

НССзН^

Н3С

СН3 СНз

Ч-^СООСНз

•Н(С2Н5)2

СНз -НС1 Тримекаин

НС1

СНз

Ультракаин

Структура синтетических МАВ близка: почти все они состоят из гидрофильной и гидрофобной частей, разделенных промежуточной цепочкой. Гидрофильная часть -чаще всего аминогруппа, гидрофобная - ароматический остаток [1-5]. Благодаря наличию аминогруппы МАВ являются основаниями и с кислотами (рН ~ 4.6) образуют растворимые соли, поэтому все препараты этой группы выпускают в виде водорастворимых солей, чаще всего гидрохлоридов [1-5]. В тканях со слабощелочной средой (рН ~ 7.4) образуется свободное основание, оказывающее фармакологическое действие, для проявления которого необходимо оптимальное соотношение между всеми фрагментами молекулы [13-17].

Классификация МАВ по структуре основана на различиях в соединении гидрофобной и гидрофильной частей в их молекулах. Тип их соединения также определяет пути метаболизма МАВ в организме. Анестетики с эфирным соединением известны как аминоэфиры (анестезин, дикаин, новокаин и др.), МАВ с амидным соединением - аминоамиды (лидокаин, тримекаин, ультракаин и др.) [1-5]. Структурные изменения в молекуле МАВ влияют на их физико-химические и фармакологические свойства. Фармакологическое действие МАВ сильно зависит от рК, так как только неионизованная форма оказывает фармакологическое действие [16]. Константы диссоциации некоторых МАВ приведены в табл. 1.

Таблица 1. Константы диссоциации бупивакаина, новокаина, лидокаина, мепивакаина и ультракаина

Бупивакаин Новокаин Лидокаин Мепивакаин Ультракаин Литература

- - 7.9 7.5 - [18]

8.9 7.8 7.7 7.8 [И]

8.1 8.9 7.9 7.6 - [8]

8.1 8.9 7.9 7.7 8.1 [19]

Из табл. 1 видно, что все МАВ - слабые основания с рК от 7.5 до 8.9. Анестетики с рК, близкими к рН 7.4, действуют быстрее и обладают меньшей системной токсичностью, поэтому аминоэфиры обладают низкой эффективностью и большей токсичностью по сравнению с аминоамидами. Оптимальным сочетанием этих характеристик обладает ультракаин [19].

Виды анестезий с участием МАВ различны. Анестезию, достигаемую воздействием на чувствительные нервные окончания, называют поверхностной или терминальной; анестезию, получаемую благодаря блокаде проведения болевых импульсов по чувствительным проводникам - проводниковой. При воздействии на задние корешки спинного мозга получают спинномозговую анестезию. Инфильтрационную анестезию получают путем послойного пропитывания тканей [1-5]. Почти во всех видах анестезий используют растворы новокаина, лидокаина и ультракаина различных концентраций.

Выведение МАВ связано с их физико-химическими характеристиками. Аминоэфиры, как новокаин, преимущественно гидролизуются в печени, а выводятся почками; лидокаин разрушается ферментами печени. Разная скорость метаболизма определяет разную токсичность анестетиков [20-23].

Побочные действия, связанные с использованием МАВ, могут возникнуть из-за их непереносимости пациентом и проявляться у него аллергическими реакциями, астматическими приступами или тяжелой формой анафилактического шока. Побочные действия чаще наблюдают для МАВ эфирного типа, при использовании МАВ амидного типа возможны легкие недомогания (сыпь, отек и др.). Локальная токсичность может быть вызвана применением более концентрированных растворов МАВ, чем это рекомендовано для каждого из видов анестезий; системная токсичность возникает при общей передозировке МАВ [1, 23]. Сердечно-сосудистая система более устойчива к токсическому действию, чем центральная нервная система, но сильные МАВ, как бупивакаин, могут вызвать тяжелые нарушения ее функций (вплоть до остановки сердца) даже при введении рекомендованных (безопасных) доз [5, 23]. Тяжесть проявления токсичности коррелирует с концентрацией МАВ [23].

В настоящий момент МАВ широко применяют в медицинской практике. Чаще других используют новокаин и лидокаин. Лидокаин - анестетик универсального применения и имеет более продолжительное действие, чем новокаин, но новокаин дешевле и доступнее. В последнее время все чаще используют ультракаин. При длительном использовании или при разовом введении больших концентраций этих анестетиков могут возникнуть серьезные побочные эффекты (вплоть до остановки дыхания), поэтому актуальна разработка чувствительных и селективных методов их определения в фармацевтических препаратах и биологических объектах.

1.2. Методы определения местноанестезирующих веществ

Определение МАВ проводят с помощью физических (установление температуры плавления, удельного вращения и др.), химических (грави- и титриметрических методов) и физико-химических методов. Ранее в аптеках и рядовых клинических лабораториях использовали преимущественно титриметрические методы. Так как МАВ являются солями соляной кислоты, то для идентификации кислотного остатка использовали соответствующие реакции [13, 24-28].

Для обнаружения МАВ их основания осаждают щелочью и устанавливают температуру плавления [2, 13, 24-29]. Для этого также используют осадительные реактивы [27-33] и соли тяжелых металлов: серебра(1), кобальта(И), меди(П), железа(Ш) [13, 27-34]. В работе [35] основания МАВ выделяют электрофоретически. Идентифицируют МАВ также по продуктам окисления [29-31, 33, 36] и гидролиза [13, 24-27].

Для определения подлинности органической и неорганической составляющей МАВ используют различные химические реакции. Реакции ацилирования и этерификации применяют для идентификации сложных эфиров, например новокаина [27, 32]. Сложноэфирную группу также определяют по реакции образования окрашенных солей гидроксамовых кислот [13, 27-31].

Реакции галогенирования (бромирования и иодирования) по типу реакции электрофильного замещения в кольцо используют для обнаружения МАВ, производных первичных ароматических аминов [27-32]. При этом образуются их моно- и дигалогенпроизводные белого или желтого цветов [27, 28].

Реакции диазотирования и азосочетания применяют для идентификации МАВ, имеющих в своей структуре первичную ароматическую аминогруппу (анестезин, дикаин, новокаин и др.) [27-33, 37]. Азосоединения, ярко окрашеные в оранжевый, коричневый или красный цвета, получают в две стадии:

1. Диазотирование - получение соли диазония в кислой среде:

2. Азосочетание - взаимодействие соли диазония с фенолами или ароматическими аминами в слабокислой или слабощелочной средах [38, 39]:

Аналит может выступать в качестве азо- и диазосоставляющей. Реакции данного типа отличаются высокой чувствительностью и контрастностью, но их существенные недостатки - сложность механизма, длительность, неустойчивость раствора нитрита натрия и строгий контроль условий проведения (рН, температуры и др.) [37-39].

Ri-NH2 + НС1 + H0N02 [Rj-N=N]+Cr + 2Н20 .

Реакции конденсации альдегидов и кетонов с первичной аминогруппой МАВ проводят по общей схеме [28, 37-39]:

Rj-COH + H2N-R2 -> Ri-CH=N-R2 + Н20 .

Альдегиды, вступая в реакции конденсации с производными первичных аминов, образуют окрашенные в оранжевый или красный цвета основания Шиффа [13, 27-33]:

Rj-COH + [H3N+-R2]Cr [Ri-CH=N+H-R2] С Г + Н20 .

Этот тип реакций лежит в основе лигниновой пробы на первичные амины, которые взаимодействуют с лигнинами, содержащимися в бумаге [27, 28, 33].

Реакции нитрования сопровождаются образованием окрашенных в желтый цвет moho-, ди- и тринитропроизводных ароматического ряда [27].

Реакцию образования изонитрилов проводят при нагревании с хлороформом и спиртовым раствором щелочи. Образующийся изонитрил имеет характерный запах [31]:

R-NH2 + CHCI3 + 3NaOH R-N-CT + 3NaCl + 3H20 .

Реакции разложения амидов происходят при нагревании в растворах щелочей с образованием аммиака или алкиламинов, имеющих характерный запах [27].

Хлорид-ионы, представляющие в молекуле МАВ кислотный остаток, идентифицируют реакцией осаждения ионами серебра, в результате которой выпадает белый творожистый осадок хлорида серебра, исчезающий при добавлении аммиака или хлорида аммония [27].

Из физических методов, рекомендованных Государственной фармакопеей XI для обнаружения МАВ, наиболее часто используют определение температуры плавления выделенных в чистом виде их оснований [36].

Химические методы. Хлорид-ионы в молекулах МАВ определяют аргенто-и меркуриметрически [23-32], предел обнаружения аналитов равен 1 мкг/мл [30]. Выделившиеся при этом основания МАВ можно также определить гравиметрически. Из-за длительности и трудоемкости эти методы имеют очень ограниченное применение [30]. При реакции нейтрализации МАВ в водных, органических и водно-органических средах основания МАВ также выпадают в осадок или их удаляют из сферы реакции хлороформом. Так как основания являются слабыми, то их

выделение не влияет на рН раствора, поэтому изменение окраски индикатора происходит после добавления первой капли избытка раствора щелочи [2, 13, 27-33]. Сложноэфирную группу в молекулах МАВ определяют омылением спиртовым раствором щелочи, избыток которого оттитровывают кислотой [28, 32].

Из физико-химических методов для количественного определения МАВ чаще всего используют оптические, электрохимические и хроматографические.

Оптические методы. Спектрофотометрию благодаря простоте и доступности аппаратуры и реагентов широко применяют для определения лекарственных веществ (ЛВ) [24-33, 40-42]. Из-за невысокой селективности ее часто сочетают с хроматографией [41-43] и экстракцией [37, 44, 45], которая перспективна в препаративном варианте.

К преимуществам УФ-спектрофотометрии относят высокую чувствительность, возможность определения ЛВ в различных лекарственных формах (ЛФ) (твердых, жидких и аэрозолях), быстроту выполнения и низкую стоимость анализа [24-29, 33, 46]. Сильное перекрывание УФ-спектров индивидуальных ЛВ требует привлечение дополнительных математических методов обработки, что усложняет и удлиняет анализ [47].

ИК-спектроскопия отличается высокой чувствительностью и возможностью определения ЛВ в твердых ЛФ [24-29,48], но сложность интерпретации ИК-спектров делает этот метод мало доступным для рядовых клинических лабораторий [41, 48].

п

Люминесценция обладает очень высокой чувствительностью (и х 10" М), а ее высокую селективностью относят как к достоинствам, так и к недостаткам [24-29].

Атомно-абсорбционную спектроскопию (ААС) используют для определения МАВ, переведенных в комплексы с атомами металлов после реакции осаждения [27].

Спектроскопию ядерного магнитного резонанса применяют для качественного и количественного определения МАВ, а также при изучении стабильности их метаболитов [27, 29, 49].

Масс-спектрометрия (МС) отличается большой информативностью и высокой

1 9

чувствительностью (10" г). Применение МС для исследования фармакокинентики и метаболизма МАВ представлено в работах [50, 51]. Однако из-за высокой стоимости аппаратуры и реагентов МС не доступна рядовым клиническим лабораториям для проведения массовых анализов.

Из электрохимических методов наибольшее распространение получила потенциометрия, так как она позволяет определять концентрации отдельных ионов или их сумму [52-55]. Вольтамперометрически МАВ определяли в работе [52]. Достоинством этой группы методов является возможность работы в сильно окрашенных (экстрактах) и мутных (суспензиях) средах, недостатком - загрязнение поверхности электрода при многократном использовании [52-55].

Методы разделения и определения смесей МАВ включают экстракцию, хроматографию и электрофорез. Современное состояние и сочетание экстракции с различными методами определения МАВ рассмотрено в работах [28, 30, 56]. Чаще всего ее сочетают со спектрофотометрией в экстракционно-фотометрическом методе [37, 44, 45]. В работе [57] перечислены требования некоторых фармакопей, предъявляемые к экстрактам.

Хроматографические методы, согласно работам [29, 54, 58-60], занимают первое место среди методов определения МАВ, так как позволяют одновременно проводить качественный и количественный анализ многокомпонентных смесей. Они не требуют применения других инструментальных методов (хотя сочетание с ними возможно) [29], но характеризуются дорогостоящим аппаратурным и реагентным оформлением.

Газожидкостную хроматографию (ГЖХ) применяют для определения легко-и среднелетучих веществ [15, 27, 29]. В работе [43] рассмотрено влияние природы неподвижной фазы (НФ) на определение новокаина и лидокаина. К достоинствам ГЖХ относят высокую селективность и чувствительность, малый объем вводимых в хроматограф проб (0.1-1.0 мкл), что важно для анализа клинических образцов [15]. Однако пробподготовка в газовой хроматографии сложней, чем в жидкостной, так как перевод аналитов в подвижную фазу (ПФ) не исключает их разложения и взаимодействия между ними в смеси [58-60].

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) характеризуется высокой чувствительностью (10"6 г) и экспрессностью (анализ смеси из 10-15 компонентов занимает 20-30 мин) [29, 61, 62]. Необходимые требования к хроматографическим системам при использовании ВЭЖХ для контроля качества лекарственных средств перечислены в работе [63]. Однако ВЭЖХ имеет ряд преимуществ перед ГЖХ: недеструктивность, отсутствие ограничений по термоустойчивости и летучести JIB, возможностью работать с жидкими

растворами. Основной недостаток ВЭЖХ - использование больших количеств токсичных растворителей. Из-за высокой стоимости аппаратуры и реагентов метод мало доступен для рядовых клинических лабораторий [58-60].

Хроматографию на бумаге используют для качественного и количественного определения МАВ [27, 64]. Количественно аналиты определяют с помощью спектрофотометрического (непосредственно на хроматограмме)

и электрохимического (после предварительного элюирования) детекторов [27-29, 65]. К достоинствам метода относят простоту и доступность его аппаратурного реагентного и оформления; к недостаткам - невозможность использования растворителей, разрушающих бумажный слой, и длительность эксперимента [29].

В хроматографии в тонком слое сорбента (ТСХ) для определения МАВ в качестве носителей часто используют силикагель или оксид алюминия [24-29, 66]. Преимуществами ТСХ являются простота приемов и оборудования, более высокая чувствительность, чем у бумажной хроматографии, химическая и термическая устойчивость пластинок, значительно большие возможности разделения, элюирования, детектирования (использование агрессивных реагентов), меньшее время анализа [24-29, 66].

Хромато-масс-спектрометрия (ГХ/МС), сочетая ГХ и МС и является одним из самых селективных и чувствительных (10"12 г) методом [27]. Это свойство широко используют при изучении биотрансформации ЛВ [51]. Основной недостаток -высокая стоимость оборудования и реагентов.

Так как МАВ являются слабыми основаниями, то их разделение и определение с помощью капиллярного электрофореза проводят в кислых средах при рН 2.5-5.0 [67].

Иммуноферментные методы основаны на взаимодействии специфических белковых антител (антисывороток) с антигеном, в роли которого выступает аналит [68, 69]. Иммобилизованные ферменты предложены в качестве амперометрических датчиков в проточно-инжекционных системах [70]. Достоинства методов - высокая селективность и чувствительность, недостаток - высокая стоимость реагентов и неустойчивость их растворов.

Проточно-инжекционный анализ (ПИА) благодаря простоте аппаратурного и реагентного оформления, производительности и экономичности часто используют

для определения МАВ. Сочетание с различными детекторами не только увеличивает число аналитов, но и повышает селективность и чувствительность их определения [71, 72].

1.2.1. Методы определения новокаина

Подлинность новокаина определяют по характерным реакциям на первичные ароматические амины и хлориды [2, 24-27, 33, 36]. При кипячении новокаина с разбавленным раствором щелочи образуется я-аминобензойная кислота и этиловый спирт, который идентифицируют иодоформной пробой [27].

Специфической реакцией на новокаин являются реакция окисления КМпС>4 или Н2О2 [2, 31, 33]. В первом случае образуются бесцветные продукты окисления, во втором - появляется фиолетовое окрашивание [31]. При окислении новокаина хлорамином эфирный слой также приобретает фиолетовый цвет [12]. В работе [33] предложены реакции с ванадатом аммония, нитропруссидом натрия, феррицианидом калия, 1,2-нафтохинон-4-сульфонатом натрия и 2,4-динитрохлорбензолом.

Микрокристаллоскопическая реакция на новокаин основана на его взаимодействии с палладиевохлористоводородной кислотой, в результате которого образуются шарикообразные кристаллы бурого цвета, переходящие через 1-2 мин в сростки в виде розеток [33].

Количественно новокаин определяли химическими и физико-химическими методами. Из химических методов чаще всего используют алкали-, аргенто-, бромато-и нитритометрическое титрование [2, 24-27, 36, 73, 74]. В присутствии продуктов гидролиза новокаин определяли комплексонометрическим [9] и фототурбидиметрическим титрованием [75].

Из физико-химических методов для определения новокаина наибольшее распространение получила спектрофотометрия, так как новокаин благодаря наличию первичной аминогруппы вступает в реакции с образованием окрашенных продуктов. Чаще всего это реакции диазотирования и азосочетания в растворах [2, 27, 32, 33, 39, 76-83] и желатиновом геле [84-86], конденсации с альдегидами с образованием оснований Шиффа [27, 33, 39, 84-90] и гидроксамовая реакция [27, 28, 91].

Реакции диазотирования и азосочетания в спектрофотометрическом определении первичных ароматических аминов занимают первое место [2, 27, 32, 33, 39, 76-83]. На первой стадии новокаин в кислой среде окисляли нитритом натрия,

24

на второй стадии образующийся продукт в щелочной среде сочетали с ароматическими аминами или фенолами (например, с тимолом) [39]:

СООССН^ЩС^ СООССН^ЫССзН^ сКсн> сосчсн^нсс^

^ +

Ц й;сг н=н-/ уон

НзС

Реакцию использовали для определения остаточной концентрации новокаина в обезболивающей повязке при изучении его диффузию через кожу человека [82]. Диазопроизводное новокаина сочетали также с 2-нафтолом (предел обнаружения 2 мкг/мл), хинозолом (предел обнаружения 1.5 мкг/мл) [27-30, 80], роданином (предел обнаружения 0.6 мкг/мл) [83], с 1-нафтолом [92].

На втором месте стоят реакции конденсации с альдегидами в кислых средах [27, 33, 39, 84-90]. Они отличаются от реакций диазотирования и азосетания одностадийностью. При взаимодействии новокаина с я-диметиламинокоричным альдегидом возникало окрашенное основание Шиффа [84-87]:

С 00(С Н з ^ИС С2Н5)2 НССНз^ сосхсн^ысс^

+

^с-сн2йГ Хнс-сн=сн-/\-Ы(сн3)2

По данной реакции новокаин определяли в крови человека [39]. С помощью гидроксамовой реакции новокаин определяли в лекарственных средствах при 490 нм [27, 28, 91]:

СООССН^ЩСзН^

ШаОН,ЫаОН Ш-ОН РеС13,НС1

НО-СН2-СН2-Н(С2Н5) ""

ЫН-О"

Бе3+

Новокаин определяли с помощью индофенольной реакции [28, 32, 93]. При омылении новокаина образовывался анилин, при взаимодействии которого с фенолом или гипохлоритом натрия получался индофенол, аммониевая соль которого синего цвета. Окисление новокаина пероксимоносерной кислотой использовали для его определения в 1%-ном растворе в ампуле ()^ах = 350 нм, п = 4, Р = 0.95,< 0.2) [94].

Предложено определение новокаина с 4-хлор-5,7-динитробензофуразаном и 7-хлор-4,6-динитробензофураксаном при рН 6.7 (Х^ = 510 нм, е = 2.2 х 103) [95]:

С помощью разработанных методик новокаин определяли в ЛФ и биологических жидкостях (п = 4, Р = 0.95, 5Г < 0.06). Позже эти же авторы [96] реализовали их в проточно-инжекционном варианте. Диапазон определяемых концентраций 0.28-10 мкг/мл, предел обнаружения 0.14 мкг/мл при производительности 30 проб/ч (п = 4, Р = 0.95). Новокаин определяли также с бенз-2,1,3-оксадиазолом при 495-515 нм, предел обнаружения 0.03 мкг/мл. Методика применена для определения новокаина в ЛФ и биологических жидкостях [97]. Флуориметрическое определение новокаина основано на его превращении с помощью флорама в производное с высокой интенсивностью флуоресценции [98].

Образование ионного ассоциата лежит в основе определения новокаина с БТС при рН 7.6 [99]. Экстрагент - хлороформ (3-кратная экстракция, общий объем 15.0 мл; время контакта фаз в каждом случае 1 мин). Собранные экстракты встряхивали с 10.0 мл 0.1 М раствора ИаОН и фотометрировали полученный синий раствор. Методику применили для определения новокаина в растворах для инъекций.

В настоящее время для определения новокаина используют различные электрохимические методы, наибольшее распространение из которых получила потенциометрия с использованием ионселективных электродов (ИСЭ) с различными полупроницаемыми мембранами [54, 100-103]. Для определения новокаина создали ИСЭ, электродно-активным веществом в котором являлась ионный ассоциат новокаина с тетрафенилборатом (ТФБ) [100]. Диапазон определяемых концентраций 3 х Ю"5 - 1 х Ю"1 М. Электрод применен для определения новокаина в ЛФ (п = 5, Р = 0.95, ¿V = 0.06). Для определения новокаина и лидокаина применяли ИСЭ с поливинилхлоридными мембранами [101]. Установлено, что при рН 5.0-5.6 они взаимодействовали с ТФБ в соотношении 1:1. Интервал линейности и предел обнаружения для обоих анестетиков составили 1 х 10"5 - 1 х 10'1 М и 6 х Ю"6 М соответственно (п = 5, Р = 0.95). С помощью электродов определяли указанные

N N

N N

анестетики в растворах для инъекций (п = 5, Р = 0.95, st = 0.04). На основе ионного ассоциата новокаина с ТФБ также создан пьезоэлектрический сенсор, диапазон определяемых концентраций 8.3 х 10"8 - 5 х 10"3 М [101]. Разработана методика определения новокаина с помощью ИСЭ с поливинилхлоридной мембраной, на основе ионного ассоциата катиона новокаина и аниона [РМо^О^]3- [102]. Интервал линейности 1 х 10'5 - 1 х Ю'1 М; время жизни мембраны 10 мес. Методика реализована в прямом (sr = 0.013, п = 5, Р = 0.95) и косвенном (5Г = 0.021, п = 5, Р = 0.95) вариантах для определения 1%-ного раствора новокаина в ампуле. В работе [103] для определения новокаина создана проточно-инжекционная система с лаурилсульфонатным электродом. Диапазон определяемых концентраций 3 х Ю" - 1 х Ю" М, предел обнаружения 1.8 х 10" М. Для определения новокаина и лидокаина предложена также потенциометрическая мультисенсорная система 0Г <0.1) [104].

При исследовании индивидуальных растворов новокаина и лидокаина кондуктометрически установлено, что зависимость концентрации обоих анестетиков от электропроводности носит логарифмический характер [105].

Предложен способ определения новокаина гальваностатической кулонометрией с помощью электрогенерированного брома [106]. Кулонометрическое титрование проводили в гальваностатическом режиме, конечную точку титрования определяли амперометрически. Методика применена для анализа раствора новокаина для инъекций (п = 5, Р = 0.95, sr = 0.03). Установлено, что вольтамперометрически новокаин нельзя определять в присутствии и-аминобензойной кислоты, поэтому ее предварительно удаляли из системы хлороформом [52].

Их хроматографических методов для определения новокаина использовали ТСХ [107], ГЖХ [69, 108, 109] и ВЭЖХ [26, 62, 109-112]. Предложен способ обнаружения новокаина на пластине «Силуфол». После опрыскивания раствором 1-нафтола появлялось оранжево-красное окрашивание, предел обнаружения 0.05 мкг. Методика применена для определения новокаина в моче [107].

Новокаин и лидокаин определяли методом ГЖХ с диодно-матричным и пламенно-ионизационным детекторами [108]. Для качественного и количественного определения новокаина также использовали ВЭЖХ с УФ-детектором при 290 нм [110, 112], 260 [110], 254 [26, 62, 112] и 230 нм [111]. Аналогичное определение

проводили также при 270, 280 и 290 им [108]. Новокаин и лидокаин определяли с помощью ВЭЖХ с пламенно-ионизационным детектором [109]. Оптимальные условия хроматографического определения новокаина приведены в таблице 2 (приложение).

Кинетически новокаин определяли по его ингибирующему эффекту на катализируемую гемоглобином окислительно-восстановительную реакцию между Н202 и кислотным хромовым синим К. Концентрация новокаина пропорциональна проценту ингибирования системы. Диапазон определяемых концентраций 1.50 х 10"7 - 4.15 * 10"6 М, предел обнаружения 3.80 х 10"8 М. Методика применена для определения новокаина в растворе для инъекций [113].

1.2.2. Методы определения лидокаина

Подлинность лидокаина определяют по характерной реакции на хлориды (образование белого осадка при взаимодействии с ионами серебра) [2, 24-27, 36].

Специфические реакции - образование сине-зеленого кристаллического осадка при взаимодействии с ионами кобальта(П) [27, 34] и появление красно-розовой люминесценции при взаимодействии с ионами меди(П) [31].

Микрокристаллоскопическая реакция основана на образовании кристаллов при взаимодействии с растворами осадителей и рекомендована для определения лидокаина в чистом виде [114].

Из химических методов для количественного определения лидокаина использовали алкали- и аргентометрическое титрование [27, 33].

Из-за отсутствия в структуре лидокаина первичной аминогруппы он не вступает в реакции диазотирования и азосочетания с образованием окрашенных продуктов, поэтому для его определения преимущественно использовали хроматографические (ТСХ [26, 114, 115], ГЖХ [15, 27, 69, 108, 109, 115, 116], ВЭЖХ [15, 62, 109, 115, 117-122]) и электрохимические методы [101, 103, 104].

Разработано хроматографическое определение лидокаина и ультракаина на пластинах «Силуфол» при 263 и 271 нм = 0.67-0.70). Предел обнаружения обоих анестетиков 0.5 мкг. Методика применена для определения лидокаина в трупном материале печени [114, 115]. Эти же авторы [114] разделили аналиты с помощью ГЖХ с пламенно-ионизационным и термоионным детекторами.

Среди хроматографических методов определения лидокаина в биологических объектах ГЖХ занимает первое место [15]. В плазме и сыворотке крови лидокаин определяли с помощью ГЖХ с термоионным (предел обнаружения 30 нг/мл) [15], пламенно-ионизационным (предел обнаружения 0.3 мкг/мл [15], диапазон определяемых концентраций 10-50 мкг/мл [116]) и масс-спектрометрическим (диапазон определяемых концентраций 0.3-0.5 мкг/мл [15]) детекторами.

Для определения лидокаина использовали ВЭЖХ с УФ-детектором. Диапазон определяемых концентраций 2.25-4.75 мг/мл [117]. Предел обнаружения лидокаина в плазме и сыворотке крови при 205 нм равен 0.1 мкг/мл [15]. Предложенные в работе [115] методики определения лидокаина и ультракаина с помощью ВЭЖХ с УФ-детектором применены для их определения в биологических объектах и продуктах животноводства. С помощью ВЭЖХ лидокаин определяли в препаратах микросом свиньи при 205 нм (диапазон определяемых концентраций 50-1000 нг/мл, предел обнаружения 10 нг/мл) [119]. Для определения лидокаина с помощью ВЭЖХ также использовали диодно-матричный детектор, с помощью которого получали многомерные спектры [120-122]. В работе [120] лидокаин определяли с помощью диодного детектора Б.Р.О. при 220 нм (диапазон определяемых концентраций 0.2 мкг/л - 35.1 мг/л, предел обнаружения 0.05 мкг/л). Методика применена для анализа аэрозоля лидокаина ($г < 0.1). Предложен также параллельный многофакторный анализ для определения лидокаина с помощью ВЭЖХ с диодно-матричным детектором [121]. При определении метаболита лидокаина - моноэтилглицинксилидина - в плазме крови методом ВЭЖХ с диодно-матричным детектором диапазон определяемых концентраций составил 20-1000 нг/мл, предел обнаружения равен 10 нг/мл [122]. Оптимальные условия хроматографического определения лидокаина приведены в таблице 3 (приложение).

Электрохимические методы для определения лидокаина стоят на втором месте после хроматографических. Для потенциометрического определения лидокаина, как и для новокаина, применяют ИСЭ с поливинилхлоридными мембранами [54, 101, 103, 123]. Предложены ИСЭ с поливинилхлоридной и полиуретановой мембранами. Для обеих мембран интервал линейности составил 1 х 10"3 - 1 х 10'1 М, предел обнаружения в каждом случае 1.5 * Ю-4 М [54]. Разработан ИСЭ с поливинилхлоридной мембраной на основе ионного ассоциата катиона лидокаина

с анионами [Сг(ТШз)2(НС8)4]-, [Со(8СМ)4]2" и [РМо1204о]3" (диапазон определяемых концентраций 1 х 10"3 - 1 х 10"1 М). Там же [54] предложена проточно-инжекционная система для определения лидокаина ИСЭ с поливинилхлоридной мембраной, модифицированной К[В(С6Н4С1)4] (диапазон определяемых концентраций п х Ю"5 - 1 х Ю"1 М, предел обнаружения 1.6 х 10"5 М). Создан ИСЭ с поливинилхлоридной мембраной, содержащей ионный ассоциат лидокаина с сульфатиазолом (диапазон определяемых концентраций 1.0 х 10"5 - 1.0 х ю-1 М, предел обнаружения 6.3 х 10"5 М). Электрод применен для определения лидокаина в 2 и 5%-ных растворах для инъекций (п = 4, Р = 0.95, л, < 0.02) [123].

Вольтамперометрически лидокаин определяли в растворах для инъекций (диапазон определяемых концентраций 10~5 - Ю-4 М) [52]. В модельных растворах и сыворотке крови лидокаин определяли методом инверсионной вольтамперометрии [124]. Лидокаин определяли также с помощью непрерывной циклической вольтамперометрии с Фурье-преобразованием на золотом микроэлектроде в ПИА (диапазон определяемых концентраций (1.1-240) х 105 пг/мл, предел обнаружения 117.3 пг/мл). Методика применена для определения лидокаина в инъекциях, моче и плазме крови [125]. Ионофоретически изучен перенос лидокаина через ионообменные мембраны при электродиализе [126].

Для определения лидокаина использовали различные варианты иммунологического анализа: иммуноферментный [15], иммунофлуоресцентный [15], радиоиммунный [15, 69] и флуоресцентно-поляризационый [69]. Пределы обнаружения лидокаина иммуноферментным и иммунофлюоресцентным методами равны 1 = 0.05) и 0.1 мкг/мл (яг < 0.03) соответственно [15]. Для определения лидокаина также предложен амперометрический иммунодетектор [70].

После осаждения лидокаина ионами кобальта(И) его определяли с помощью ААС при 240.7 нм [127]. Образующийся ионный ассоциат катиона лидокаина с Со(БСК)42~ переводили в фазу органического растворителя, в которой определяли концентрацию ионов Со2+ (диапазон определяемых концентраций 0.05-0.3 мг/мл). Методика применена для определения лидокаина в фармацевтических препаратах.

Из-за отсутствия в молекуле лидокаина первичной аминогруппы он не вступает в типичные для спектрофотометрии реакции с образованием окрашенных продуктов. Реакции диазотирования и азосочетания для него возможны только после

предварительного гидролиза. Образующийся 2,6-диметиламин как первичный ароматический амин вступает в указанный тип реакций [28].

Третичный азот в молекуле лидокаина обусловливает взаимодействие с кислотными органическими реагентами [28]. Образующиеся ионные ассоциаты экстрагируют органическими растворителями и измеряют оптические плотности экстрактов [31, 37]. В работе [128] новокаин и лидокаин определяли в виде ионных ассоциатов с гематоксилином в этаноле в присутствии борной кислоты при 555 нм. Диапазон определяемых концентраций обоих аналитов 2-60 мкг/мл. Лидокаин определяли также в виде ионного ассоциата с эозин-метиленовым синим в стационарных условиях при 508 нм (диапазон определяемых концентраций (0.01-2.19) х 10"5 М, предел обнаружения 5.92 * Ю-7 М) [129] и бромкрезоловым зеленым в потоке при 410 нм (диапазон определяемых концентраций 1.4-16.2 мкг/мл, 5Г — 0.05—0.43) [130].

Предложена методика экстракционно-фотометрического определения лидокаина с салицилатным комплексом меди(П) [131]. Трехкомпонентный комплекс экстрагировали хлороформом и фотометрировали при 720 нм [е = (3.45 ± 0.03) х Предел обнаружения 4.19 мкг/мл (п = 10, Р = 0.95, sT < 0.02).

С помощью производной спектрофотометрии лидокаин определяли в ЛФ при 260.5 и 256 нм [46]. В многокомпонентных фармацевтических препаратах лидокаин определяли спектрофотометрически методом многомерной калибровки [132, 133]. Диапазон определяемых концентраций в обеих работах 2—4 мкг/мл. Недостаток подхода - необходимость предварительного получения большого числа данных обо всех компонентах, содержащихся в смеси, и построение на их основе многомерной модели.

1.2.3. Методы определения ультракаина

Ультракаин используют в медицинской практике сравнительно недавно (с 1978 г.), поэтому работ по его определению крайне мало. В найденной нами работе ультракаин определяли только хроматографически (ТСХ и ГЖХ) [115].

1.3. Применение современных вариантов оптических методов для определения местноанестезирующих веществ

В большинстве работ приоритет в изучении равновесий в растворах отдан оптическим методам [134]. Их широко используют на практике, так как они дают максимум информации о системе в целом и ее компонентах в частности, а аппаратура и реагенты, применяемые в этих методах, гораздо доступнее по сравнению с другими. В настоящее время наряду с молекулярной абсорбционной спектроскопией в растворе используют ее сорбционные варианты - спектроскопию диффузного отражения [135] и цветометрию [136].

Спектроскопия диффузного отражения получила наибольшее распространение при исследовании поверхности в видимом диапазоне длин волн. Подход, используемый в абсорбционной спектроскопии, основанный на измерении интенсивности прошедшего через образец света, трудно использовать при изучении мутных и коллоидных растворов, в которых существенная часть энергии теряется из-за рассеяния. Измерение поглощенного или прошедшего света становится полностью невозможным при изучении окрашенных твердых тел. Для решения этой и подобных проблем используют СДО, где вместо светового потока, прошедшего через образец, измеряют количество света, отраженного от его поверхности [137, 138]. Наиболее общая теория диффузного отражения развита Кубелкой, Мунком [139, 140] и Гуревичем [141]. Уравнение Гуревича-Кубелки-Мунка (ГКМ) для бесконечно толстого, непрозрачного слоя (для мелких порошков уже при толщине слоя в несколько миллиметров) имеет вид:

где - абсолютное отражение; ¡3 - коэффициент поглощения; 5 - коэффициент рассеяния.

На практике часто имеют дело не с а с более удобным диффузным отражением Л, которое измеряют относительно белого стандарта (1У^О или ВаЗОД для которого Р равно 0, а абсолютное отражение - 1. Так как абсолютное отражение стандартов не превышает 0.98-0.99, то принимают

2Д»

(1)

^00(образца)/^?00(стандарта) = Я.

(2)

Если выражение (2) подставить в уравнение (1), то получим:

HR)'4r=f (3)

где F(R) - функция ГКМ.

Для слабо окрашенных образцов, содержащих сорбированные соединения, коэффициент поглощения /? может быть представлен в виде 2.3ее, где е - молярный коэффициент поглощения органического реагента в фазе сорбента, а с - концентрация сорбированного соединения (М). В этом случае функцию ГКМ можно представить в следующем виде:

(4)

2 R S S

Из уравнения (4) следует, что функция ГКМ линейно связана с концентрацией аналита, и зависимость F(R) = J(X) должна совпадать со спектром его поглощения в растворе. Первое утверждение справедливо для слабоокрашенных образцов с относительно малым размером частиц (в идеале, с диаметром ~ 1 мкм), второе -при условии, что S не зависит от длины волны (то есть для бесконечно толстого слоя) [142-144]. Для образцов с большим размером частиц или интенсивно окрашенных зависимость «F(R) - концентрация аналита» отклоняется от прямолинейной в области высоких концентраций аналита [143]. Сорбция молекул приводит к возмущению их электронных состояний, что проявляется в спектрах ДО в сдвиге максимумов поглощения соединений по сравнению с их растворами [145-148]. Искажение спектра ДО (чаще всего уширение) вызвано статистическим распределением энергий молекул сорбата на разноэнергетических активных центрах поверхности сорбента [146, 149, 150]. Проявление молекулярной ассоциации на сорбенте в спектрах ДО аналогичны таковым в растворах [151]. Агрегация молекул органического реагента на поверхности сорбента приводит к несимметричному уширению спектров ДО и смещению максимума в длинноволновую область [150, 152]. Появление полос, не характерных для участников процесса говорит об образовании новых химических соединений на поверхности сорбента или комплексов с переносом заряда [145, 153, 154].

Цветометрия дает дополнительную к спектрофотометрии информацию об оптических свойствах системы и позволяет выбирать оптимальные цветометрические функции (ЦФ) в зависимости от поставленной задачи [136].

Для получения информации об анализируемом объекте в спектроскопических методах регистрируют изменение параметров оптического излучения (поглощения, отражения, рассеяния и др.), а также изменение характеристик самого анализируемого объекта под действием света в результате различных явлений. Интегральные спектрофотометрические характеристики суммарного цветового различия для этой цели практически не используют. Так как качественный и количественный состав нельзя определить непосредственно, а лишь косвенно через подходящую измеряемую физическую величину (оптическую плотность, коэффициент диффузного отражения и др.), то для характеристики ее положения в спектре вводят независимый параметр (длину волны, частоту и др.), который используют для создания методик химического анализа.

Аналогичная картина наблюдается и при измерении характеристик цвета. Согласно работам [155-159], для измерения цвета необходимо три независимо измеряемых параметра, два из которых измеряют цвет, третий - интенсивность. Интегральное распределение интенсивности светового излучения, разбитое на три составляющие, удобно соотносить с человеческим зрением благодаря наличию в сетчатке глаза красно-, зелено- и синечувствительных волокон. В основу количественной меры цвета положены три основных цвета: красный (R), зеленый (G) и синий (В), при аддитивном сложении которых в определенном соотношении можно получить любой заданный цвет (рис. 1) [151, 152, 155]. Система RGB (от англ. Red, Green, Blue - красный, зеленый, синий соответственно) является основой количественной меры цвета и современных цветовых координатных систем.

В системе RGB три основных цвета, изображенные в виде прямых линий, расположенных под некоторым углом, являются осями координат, а каждый цвет, заданный тремя цветовыми координатами, представляет собой вектор:

S =RR + GG + BB,

гдеR, G, В- координаты цвета;R, G, В- единичные векторы смешиваемых основных цветов.

где Л, О, В - координаты цвета; Л, (7, В - единичные векторы смешиваемых основных цветов.

Рис. 1. Трехкоординатное цветовое пространство RGB,

Соединив точки единичных цветов (7? = Сг = В - 1) между собой, получим треугольник, лежащий в единичной плоскости. Особенность единичной плоскости в том, что цветовые векторы с различной длиной, но одинаковым направлением пересекают ее в одной и той же точке 8, характеризующей цветовой тон Т и насыщенность цвета 5. Чтобы установить положение точки Б на единичной плоскости, вводят координаты цветности г, g, Ь, которые связаны с координатами цвета соотношениями:

R

G

Ъ =

В

R+G+B'

8 =

R+G+B'

R+G+B'

Отсюда следует, что сумма г + g + b = 1,то есть для однозначного определения положения точки на единичной плоскости достаточно двух координат цветности. Над векторами цвета можно производить те же операции, что и над простыми векторами. Для удобства сравнения результатов эксперимента в 1931 г. Международная комиссия по освещению (CIE - Commission Internationale de l'Eclairage) рекомендовала использовать три монохроматических излучения с длинами волн 700 546.1 (XG) и 435.8 (Хв) нм [158-160]. Однако такая система основных цветов содержала значительный недостаток - большая группа реальных цветов имела в ней отрицательные координаты. Для преодоления этого недостатка CIE обобщила известные свойства и формулы для расчета изменения цвета, и в результате появилась трехцветная система XYZ, описывающая спектральные свойства анализируемого объекта в виде трехмерных векторных координат [159, 160]. В основу новой системы положены следующие условия: координаты цвета всех реальных цветов должны иметь только положительные значения, координата цвета Y должна определять яркость цвета и координаты цветности белого равноэнергетического излучения должны находиться в центре тяжести треугольника, лежащего на единичной плоскости. Переход из системы основных цветов RGB в систему XYZ имеет вид [160]:

X = XRR+ XgG + ХвВ; Y - YrR + YgG + YBB; Z = ZrR + ZgG + ZBB,

где XR, XG, XB, Yr, Yg, Yb, Zr, Zg и Zb- координаты основных цветов международной цветовой системы в координатном пространстве RGB.

Координаты цветности в новом цветовом пространстве имеют аналогичный вид:

X Y Z

у=——-——; —Z—x+y + z=l.

х+у+г' 7 х+у+г' х+у+г'

Единичная плоскость представляет собой прямоугольный треугольник, вершины которого - точки пересечения с векторами основных цветов (рис. 2). Векторы спектральных цветов пересекают единичную плоскость по линии спектральных цветностей, которая ограничивает область существования реальных цветов, получаемых аддитивным сложением основных цветов. Помимо координат X, У, Z часто используют такие характеристики, как цветовой тон Т(Х) и чистоту цвета Р, однозначно определяющие цветность излучения. Очевидно, что любой реальный цвет может быть получен аддитивным смешением белого и соответствующего монохроматического излучений.

Рассмотренные выше системы позволяют производить лишь количественную оценку света, однако визуально оценить в них разницу между двумя цветами нельзя, так как расстояние между точками в цветовом пространстве не соответствует воспринимаемому глазом различию. При измерении малых цветовых различий система ХУХ не обладает метрическими свойствами, поэтому С1Е разработала Рис. 2. Единичная плоскость несколько квазиравноконтрастных систем,

в системе ХХЪ и линия самая распространенная из которых ОЕЬАВ связана спектральных цветностей. с системой Х¥2 СООТНошениями [157-159]:

Ь = 1 ЩУ/Уцг)ш - 16 (светлота);

А = 500(Х/Хш)ш - (17Гг)1/3 (координаты цвета);

В = 200(7/7^)1/3 - (в системе С1ЕЬАВ).

Цветовой тон Т и насыщенность цвета <5? определяются соотношениями:

5? = А2 + В2,

А

Расстояние между двумя точками характеризуется в ней полным цветовым различием и вычисляется по формуле:

А Е = [( А V)2 + ( Д А)2 + ( Д В)2]т. (5)

В данный момент методы измерения цвета с помощью компьютерных программ широко применяют во многих отраслях промышленности: полиграфической, лакокрасочной, текстильной, стекольной, фармацевтической [159, 161, 162]. В химии метод применим в тех областях, где аналитическим сигналом служит цвет определяемого соединения [162-167]. Так, цветометрия, позволяющая определить цветовые характеристики, максимально приближенные к человеческому зрению, внесла вклад в развитие тест-методов в стационарном [168, 169] и портативном [169] вариантах.

1.4. Применение органических реагентов для определения местноанестезирующих веществ

Как известно, большинство органических реагентов, применяемых в аналитической химии, металлохромны [171-179]. Способность ОР к комплексообразованию объясняется наличием у них функционально-аналитических групп (ФАГ), участвующих и непосредственно не участвующих в реакциях с ионами определяемого элемента [180-182]. Присутствие в молекуле ОР легко диссоциирующих групп (-80зН, -ОН и др.) делает их растворимыми в воде [171173], что исключает применение органических растворителей, которые могут быть токсичными и приводить к удорожанию анализа [172]. По типу ФАГ органические реагенты разделяют на классы, самыми распространенными из которых являются азосоединения, антрахиноновые и трифенилметановые.

Азосоединения, не способные к комплексообразованию с аналитом, но имеющие легко диссоциирующие группы используют в качестве кислотно-основных индикаторов в водных [179-183] и водно-органических средах [184]. В качестве таких индикаторов часто используют метиловый оранжевый и его производное тропеолин-00 [183-187]. Присутствие в структурах ОР сульфогрупп не только улучшает их растворимость в воде, но и позволяет

участвовать в реакциях с различными органическими основаниями с образованием ионных ассоциатов, мало растворимых в воде, но хорошо растворимых в органических растворителях [44, 45, 188-196]. В этом качестве МО использовали для экстракционно-фотометрческого определения катионных комплексов металлов (железа(Ш) [197-199] и олова (IV) [200]), анионных комплексов неметаллов [201-203], а также поверхностно-активных веществ (ПАВ) [204-205] и некоторых JIB (вератрина, дикаина, совкаина [194], нортриптилина [207], фентанила [208] и тропановых алкалоидов [194, 209]). Тропеолин 00 также применяли в качестве противоиона при экстракционно-фотометрческом определении металлов (калия [210] и церия (IV) [211]). В число часто используемых азосоединений также входит эриохромовый черный Т [171-179]. Благодаря наличию нескольких ФАГ его используют в реакциях комплексообразования [171-179, 212, 213], а также в качестве индикатора в комплексонометрии [171]. Присутствие в его молекуле сульфогруппы и нескольких интенсивно окрашенных контрастных форм, возникающих при последовательной диссоциации остальных ФАГ, позволяет применить его в качестве противоиона для экстракционно-фотометрического определения не только металлов в виде их внутрикомплексных соединений [214-217], но и органических оснований в виде ионных ассоциатов. Благодаря применению хромогенных ОР для детектирования продуктов реакции во всех работах использовали спектрофотометрию [197-217].

Органические реагенты антрахинонового ряда - гидроксиантрахиноны, различающиеся положением заместителей в боковых бензольных кольцах [176], типичным представителем которых является ализариновый красный С. Наличие в структуре АКС нескольких ФАГ говорит о возможности его применения в реакциях комплексообразования и селективности в зависимости от условий определения. Хелатную группировку в АКС образуют хинонная и фенольная группы, расположенные в пе/ш-положении; ОН-группа в положении 2 также влияет на окраску хелатов, но обычно не участвует в комплексообразовании [171, 172, 218-220]. Метрологические характеристики методик определения различных ионов с АКС приведены в таблице 4 (приложение). Несмотря на такое широкое применение в аналитической химии кислотно-основные характеристики самого реагента в разных источниках сильно различаются, не везде указаны условия их определения,

поэтому сравнивать их между собой и говорить о правильности некорректно (приложение, табл. 5). Состав буферного раствора, используемого в реакциях комплексообразования, также может влиять на концентрационные константы диссоциации, например, из-за взаимодействия гидроксильных групп с борной кислотой, входящей в состав универсальной буферной смеси [172, 180, 248-250].

Благодаря гидроксигруппам, последовательно диссоциирующих при увеличении рН раствора, АКС использовали в качестве кислотно-основного [185, 251, 252] и адсорбционного [173] индикатора. Его применяли также в качестве хромогенного противоиона для определения органических оснований в виде ионных ассоциатов в водных растворах [253-256].

К органическим реагентам трифенилметанового ряда относят производные трифенилметана (ТФМ), которые различаются положением и числом заместителей в бензольных кольцах [171, 177, 194, 204]. Их строение изучено квантово-химическими методами [257]; в работах [258-260] проведен электрофоретический и хроматографический анализ ОР этого класса на бумаге.

Кислотно-основные группы в молекулах ОР последовательно диссоциируют при увеличении рН среды. При этом происходит батохромное смещение окрасок анионных форм ОР по сравнению с нейтральными молекулами [171, 204]. Зная константы диссоциации этих групп и построив на их основе диаграммы распределения форм ОР в зависимости от кислотности среды, можно теоретически определить оптимальный интервал рН их взаимодействия с аналитами [195]. Интенсивная окраска реагентов делает их перспективными при разработке чувствительных методов определения ряда металлов в виде их комплексных соединений [171-179, 193] и некоторых неметаллов [178, 194].

Реагенты, не имеющие достаточного числа или благоприятного положения ФАГ для образования цикла с металлом, но способные к быстрым контрастным переходам и обладающие высокими молярными коэффициентами поглощения, используют в качестве кислотно-основных индикаторов в титриметрических методах в водных [174, 183-185] и водно-органических средах [261-265]. Такие реагенты также применяют в качестве хромогенных противоионов в экстракционно-фотометрических методах определения металлов [44, 45, 189-191, 194, 195], гетерополисоединений [266, 267] и ПАВ [204] в виде ионных ассоциатов. Способность экстрагироваться

органическими растворителями наблюдается не у всех ионных ассоциатов, так как на нее влияет множество факторов [268-278]. В работах [279-282] считают, что наиболее реакционноспособной формой реагента является однозарядный ион. Устойчивость ионных ассоциатов, образованных по сульфогруппе, высока (они не разрушаются в присутствии других кислот) [45, 280]. Это позволило применить данную группу ОР в качестве противоионов при экстракционно-фотометрическом определении органических оснований [44, 45, 194, 195, 281, 282].

Реакционная способность реагентов зависит от природы, числа и пространственного расположения заместителей, поэтому наиболее чувствительными являются реагенты, обладающие гидрофобным характером, а именно бромпроизводные трифенилметана [44, 45, 194, 195, 205, 283-285]. Присутствие алкильных заместителей в структуре существенно повышает их гидрофобный характер, поэтому наиболее часто для экстракционно-фотометрического определения органических оснований используют бромфеноловый синий и бромтимоловый синий [188, 194, 204, 205, 274, 285-297]. По мнению авторов работ [298-300], БФС является одним из лучших и самым распространенным ОР для определения органических оснований: его используют в тест-методах определения катионных ПАВ с визуальным [157, 158, 301, 302] и инструментальным определением [301, 302]. Для определения катионных ПАВ также используют БТС [301, 302], отличающийся по своей структуре от БФС лишь наличием алкильных заместителей. Оба реагента используют в качестве хромогенных противоионов при спектрофотометрическом определении некоторых металлов в виде их разнолигандных комплексов [301-308]. Кроме того их применяют в качестве индикаторов в различных средах, при изготовлении оптических рН-сенсоров [309, 310] и пьезокварцевых резонаторов [311]. Однако значение рК обоих реагентов в разных источниках отличаются (особенно для БТС), не везде приведены условия их определения (приложение, табл. 6). Несмотря на то, что ОР ряда ТФМ применяют в различных областях аналитической химии (в качестве индикаторов в кислотно-основных реакциях, хромогенных противоионов в реакциях комплексообразования, электродно-активных веществ в ионометрии [312] и др.), в настоящие . время синтезированы новые ОР данного класса, обладающие более высокими аналитическими характеристиками [313, 314].

1.5. Концентрирования местноанестезирующих веществ с использованием органических реагентов

Органические реагенты используют для выделения, разделения и концентрирования аналитов с применением различных экстрагентов и хелатообразующих сорбентов [44, 45, 171-179, 193-196]. Высокая чувствительность этих методик объясняется не только интенсивной окраской реакционных форм ОР, но и концентрированием продукта реакции в небольшом объеме экстрагента или сорбента [193-196]. В анализе разделение и концентрирование необходимы, если методы недостаточно надежны для качественного и количественного определения (даже ГХ и ВЭЖХ не являются универсальными из-за влияния матрицы на аналитический сигнал и отсутствия стандартных образцов сравнения) [315].

Экстракция органическими растворителями широко распространена в аналитической химии, так как позволяет одновременно разделять компоненты в смеси и концентрировать аналит в фазе органического растворителя, который часто стабилизирует продукт реакции [44, 45, 193-196]. Она характеризуется также доступным аппаратурным и реагентным оформлением, общие закономерности и применение ее в анализе органических оснований перечислены в работах [193-195, 315-319]. Если аналит не окрашен, то цветная экстракционная реакция возможна только с хромогенными ОР, имеющими ФАГ, диссоциированные в условиях ее проведения. В результате такой реакции образуются ионные ассоциаты, мало растворимые в воде, но хорошо растворимые в органических растворителях (бензоле, хлороформе и др.). Интенсивная окраска ОР позволяет использовать для детектирования ионных ассоциатов спектрофотометрию [44, 45,193-195, 320].

Способность анионов ОР образовывать с катионами JIB интенсивно окрашенные и мало растворимые в воде ионные ассоциаты лежит в основе их экстракционно-фотометрического определения. В качестве реагентов чаще других применяют МО [203-208, 321], БФС и БТС [188, 194, 208, 264, 285-297, 321]. Понятие «ионный ассоциат» объясняет поведения ионов в растворителях с низкой диэлектрической постоянной. Существует два типа ИА: растворитель - разделенный (сольватно-разделенный или рыхлый) и контактный (тесный). Во всех ИА ионы связаны электростатически. Иногда в растворе присутствует еще один тип ИА -ионные ассоциаты с частичным участием растворителя (ионы связаны через одну

ориентированную молекулу растворителя) [189-191]. Ионный ассоциат электронейтрален, поэтому менее гидратирован, чем образующие его ионы, и способен экстрагироваться органическими растворителями. Для повышения чувствительности экстракт, содержащий ИА, реэкстрагируют растворами сильных кислот или щелочей [44, 45, 194, 195, 321].

На образование и экстракцию ИА влияют различные факторы. Влияние рН раствора на окраску, в первую очередь, связано с тем, что рН среды определяет характер ионного состояния молекулы ОР, от которого зависит окраска раствора. Одновременно он и определяет реакционную способность по отношению к аналиту (особенно это важно, если ОР имеет несколько реакционных форм) [180-182, 321]. Образование ИА возможно только при таких значениях рН, когда оба реактанта находятся хотя бы частично в ионизованном состоянии. Величину рН водной фазы выбирают таким образом, чтобы исключить переход в органическую фазу молекулярной формы реактантов. Нижняя граница рН экстракции не может быть определена подобным способом из трК кислотных реагентов (для ОР трифенилметанового ряда это рК относится к диссоциации фенольной группы, обеспечивающей изменение их окраски). Несмотря на различия цветов ионных форм, их ИА с основаниями желтого цвета, то есть соответствуют молекулярной или лактонной форме [257]. Это, а также отсутствие в молекуле метилового оранжевого гидроксильных групп доказывает, что образование ИА происходит по диссоциированной сульфогруппе [205]. Оптимальные рН экстракции различных оснований близки, так как близки константы диссоциации сульфогрупп ОР [322].

На экстракцию ИА влияют заряды и радиусы экстрагируемых ионов. Так как ИА электронейтрален, то молярное соотношение компонентов в нем чаще всего равно 1 : 1 или 2 : 2 [268, 315-317, 323, 324]. Лучше экстрагируются ИА, образованные ионами большого радиуса, так как энергия их гидратации невелика [44, 279].

Наличие сопряженных двойных связей и электронодонорных заместителей способствуют усилению интенсивность окраски ОР. Алкильные заместители снижают ассоциацию с противоионами, галогены - увеличивают [204, 285, 325]. При образовании ИА значительных изменений в электронной системе ОР не происходит, поэтому в их спектральных характеристиках нет существенных изменений [45].

Для количественного образования ИА необходим двукратный избыток ОР [44, 45]. При большой концентрации ОР как в водной, так и в органической фазах возможна его ассоциация, которая может привести к изменению аналитических характеристик процесса [194, 195].

Влияние природы растворителя связано с его диэлектрической проницаемостью и образованием ассоциатов. Ее уменьшение часто стабилизирует продукт реакции. При переходе вещества из одной фазы в другую возможны изменения в его сольватной оболочке, а иногда и его ассоциация. Этот процесс называется гидрофобной гидратацией. В результате ассоциации уменьшается контакт аналита с молекулами воды, и, следовательно, его растворимость в воде, что способствует его переходу в фазу гидрофобного органического растворителя [194, 315]. Взаимная растворимость фаз при этом отсутствует или пренебрежимо мала. Если экстракция проходит по механизму физическому распределения, то главную роль играют дисперсионные, индукционные и дипольные взаимодействия аналита с экстрагентом [194, 315, 326].

Влияние сильных электролитов (эффект высаливания) проявляется в усилении диссоциации гидроксильных групп ОР и увеличении гидрофобной гидратации ИА, в результате чего облегчается ее образование и переход в фазу органического растворителя. При больших концентрациях электролитов возможны побочные реакции в виде протонирования реактантов, в результате которого возможен переход самого ОР в фазу органического растворителя [204, 327, 328].

Увеличение температуры способствует полной диссоциации ОР, благодаря чему и возрастает интенсивность окраски водного раствора, но при этом значительно увеличивается вероятность разрушения ИА [45]. Во времени большинство экстрактов не устойчивы, поэтому оптическую плотность измеряют сразу после экстракции [321].

Сорбция в сочетании со спектроскопией позволяет значительно повысить чувствительность методик определения благодаря высоким коэффициентам концентрирования продуктов реакции из-за больших отношений масс раствора и сорбента [159]. В качестве сорбентов используют как органополимерные, так и минеральные носители, например оксиды металлов. К преимуществам последних относят механическую (жесткость каркаса) и химическую устойчивость

[329]. На практике для разделения МАВ использовали у-А^Оз [27, 29, 66, 330], который характеризуется наряду со всеми перечисленными преимуществами неорганических носителей термической и гидролитической устойчивостью. Также он обладает высокой пористостью (диаметр пор не менее десятков нанометров) и развитой поверхностью (200-300 м2/г [331, 332]), что обеспечивает высокую скорость диффузии и доступность всей поверхности носителя для молекул аналита. Наличие на его поверхности активных центров позволяет зафиксировать аналит химически, что имеет ряд преимуществ перед физической фиксацией [329] (если они заняты молекулами растворителя, то при хемосорбции происходит их вытеснение [333-335]).

***

На основании литературных данных можно сделать некоторые заключения. Из местноанестезирующих веществ, применяемых в медицинской практике, чаще других используют новокаин, лидокаин и ультракаин. При длительном применении или разовом введении больших концентраций этих анестетиков могут возникнуть побочные эффекты (от аллергических реакций до остановки дыхания), поэтому актуальна разработка экспрессных и чувствительных методов их определения в фармацевтических препаратах и биологических объектах.

Для определения MAB преимущественно используют физико-химические методы: для определения новокаина - спектрофотометрические, для определения лидокаина и ультракаина - хроматографические. Последние из-за высокой стоимости аппаратуры и реагентов мало доступны рядовым клиническим лабораториям, в основном применяющим титриметрические методы, отличающиеся длительностью и трудоемкостью. На наш взгляд актуальна разработка экспрессных и пригодных для рядовых клинических лабораторий спектрофотометрических методов определения новокаина, лидокаина и ультракаина, так как эта группа методов отличается простотой выполнения и доступностью аппаратуры и реагентов.

Современные оптические методы наряду с молекулярной спектрофотометрией в растворе включают сорбционные варианты: спектроскопию диффузного отражения

и цветометрию. Сочетание сорбции и спектроскопии позволяет значительно повысить чувствительность методик определения не только благодаря высоким коэффициентам концентрирования продуктов реакции из-за больших соотношений масс раствора и сорбента, но и высокой чувствительности спектроскопии диффузного отражения и цветометрии. Используемые в этих методах хромогенные ОР могут быть успешно применены в качестве противоионов при образовании ИА с молекулами MAB в экстракционно-фотометрических методах. Низкая растворимость ИА в воде позволяет легко переводить их в фазу органического растворителя или сорбента. Благодаря концентрированию ИА небольшим объемом экстрагента или сорбента можно не только повысить чувствительность методик определения MAB, но и устранить влияние матрицы при анализе биологических объектов. Наличие при этом у реакционноспособных форм ОР высоких молярных коэффициентами поглощения делает перспективным создание экспрессных комбинированных экстракционно-фотометрических и сорбционно-

спекгроскопических методов определения MAB. Окрашенные сорбаты могут быть использованы в качестве тест-форм в химических тест-методах.

Данная работа посвящена разработке доступных для рядовых клинических лабораторий комбинированных сорбционно-спектроскопических и цветометрических методов определения новокаина, лидокаина и ультракаина при индивидуальном и совместном присутствии в фармацевтических препаратах и биологических объектах.

Заключение диссертации по теме «Аналитическая химия», Адамова, Екатерина Михайловна

выводы

1. Показана возможность определения местноанестезирующих веществ (МАВ) в виде ионных ассоциатов (ИА) с хромогенными органическими реагентами (ОР). В качестве ОР для экстракционно-фотометрического и сорбционно-спектроскопического определения МАВ рекомендованы ализариновый красный С (АКС), бромфеноловый синий (БФС) и бромтимоловый синий (БТС).

2. Получены спектрофотометрические, цветометрические, протолитические и экстракционные характеристики МАВ и ОР.

3. Систематически изучено образование ИА в системе МАВ (новокаин, лидокаин, ультракаин) - органический реагент (АКС, БФС, БТС) - хлороформ. Определены оптимальные условия образования ИА, их экстракции и реэкстракции, спектрофотометрические, цветометрические, метрологические характеристики всех систем и количественные характеристики процессов. Показано, что при варьировании условий образования ИА (рН, ионной силы раствора) и гидрофильно-гидрофобных свойств ОР можно раздельно определять близкие по структуре аналиты при совместном присутствии (раздельное и количественное определение новокаина с БТС при рН 6 и лидокаина с БФС при ионной силе раствора 0.1 при совместном присутствии). Установлено, что при переходе от экстракционно- к реэкстракционно-фотометрическому варианту определения пределы обнаружения МАВ уменьшаются в 2-3 раза.

4. Показана возможность дополнительного понижения предела обнаружения МАВ с помощью экстракционно-сорбционного концентрирования их ионных ассоциатов с ОР на у-А1203. Определены оптимальные условия сорбции, спектроскопические, цветометрические, метрологические характеристики всех систем и количественные характеристики процесса. При переходе от экстракционно-фотометрического к сорбционно-спектроскопическому определению пределы обнаружения МАВ уменьшаются на порядок и становятся сравнимы с таковыми в хроматографических методах определения МАВ).

5. Разработаны комбинированные методики определения МАВ в модельных растворах, биологических жидкостях и лекарственных средствах: экстракционно-фотометрического и сорбционно-спектроскопического определение высоких и низких концентраций новокаина и лидокаина при совместном присутствии в слюне и крови, экстракционно(реэкстракционно)-фотометрического определения

130 лидокаина в лекарственном средстве «Гель для местного применения. Камистад», экстракционно-фотометрического определения ультракаина в слюне и крови, а также тест-шкалы с визуальным детектированием для полуколичественного определения МАВ, достоинствами которых является экспрессность, простота выполнения и доступность.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Адамова, Екатерина Михайловна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Сатоскар P.C., Бандаркар С.Д. Фармакология и фармакотерапия. М.: Медицина, 1986. Т. 1. 528 с.

2. Мелентьева Г.А., Антонова JI.A. Фармацевтическая химия. М.: Медицина, 1993. 576 с.

3. Фармакология. / Под ред. Р.Н. Аляутдина. М.: Издательский дом «ГЭОТАР-МЕД», 2004. 592 с.

4. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: Медицина, 2006. С. 83-89.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т. 1. М.: Новая Волна, 2002. С.291-299.

6. Преображенский H.A., Генкин Э.И. Химия органических лекарственных веществ. Ч. I. Гетероциклические соединения и их аналоги. М.-Л.: Госхимиздат, 1953. 592 с.

7. Черкасова Е.М., Богатков C.B. Успехи в области химии местных анестетиков за последнее десятилетие. // Успехи химии. 1962. Т. 31. № 8. С. 963-988.

8. Черкасова Е.М., Прянишникова Н.Т., Богатков C.B., Еркомайшвили Г.С. Успехи химии анестетиков (1961-1971 гг). // Успехи химии. 1973. Т. 42. № 10. С. 1892-1919.

9. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. М.: Химия, 2001. 192 с.

10. Анестезиология и интенсивная терапия: Практическое руководство. / Под ред. Б.Р. Гендальфа. М.: Литтерра, 2006. 576 с.

П.Розенблит А.Б., Голендер В.Е. Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств. Рига: Зинатне, 1983. 352 с.

12. Логинова Л.П. Фармацевтическая химия. Мн.: БГУ, 2003. 250 с.

13.Глущенко H.H. Фармацевтическая химия. М.: Издательский центр «Академия», 2004. 384 с.

14. Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Т. 1. М.: Медицина, 1989. 432 с.

15. Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Махарадзе Р.В. Фармакокинетика, фармакодинамика и биофармация антиаритмических препаратов. Тбилиси: Ганатлеба, 1988. 608 с.

16. Гранин В.Г. Основы медицинской химии. М.: Вузовская книга, 2001. 384 с.

17.Синюхин В.Н., Березин Ф.В., Первушин А.И., Мирцхулава А.Ш. Клиническая фармакокинентика лидокаина и динамика его анальгезирующего эффекта при эпидуральной анестезии. / Сб. ст. II Всесоюзн. науч. конф. по фармакокинетике. Фармакокинетические исследования при создании и применении лекарственных средств. Ч. И. Каунас, 1987. С. 487-488.

18. Анализ наркотических средств. Руководство по химико-токсикологическому анализу наркотических и других одурманивающих средств. / Под ред. Б.Н. Изотова. М.: Мысль, 1993. 271 с.

19. Рациональная фармакоанестезиология. Руководство для практикующих врачей. / Под ред. А.А. Бунятяна, В.М. Мизикова. М: Литтерра, 2006. 800 с.

20.Хирц Ж. Аналитические методы исследования метаболизма лекарственных веществ. М.: Медицина, 1975. 271 с.

21. Фармако динамика современных лекарственных средств, применяемых в клинической анестезиологии и реаниматологии. // Сб. научн. тр. Харьк. мед. ин-та. / Под ред. Н.И. Оболенцева. Харьков: 1988. 93 с.

22. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. М.: Литтерра, 2005. 288 с.

23. Побочные действия лекарственных средств. / Под ред. М.Н.Г. Дюкса. М.: Медицина, 1983. 560 с.

24. British Pharmacopoeia. British Pharmacopoeia Commission Office, 2009. 10952 p. E-book (PDF).

25.European Pharmacopoeia 6.0. Council of Europe, Strasbourg, 2007. 324 p. E-book (PDF).

26. Japanese Pharmacopoeia 15. The National Institute of Health Sciences, 2006. 1802 p. E-book (PDF).

27. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие для студентов фармацевтических вузов и фармацевтических факультетов. Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2007. 302 с.

28. Погодина Л.И. Анализ многокомпонентных лекарственных форм: учебное пособие для факультетов усовершенствования провизоров. Мн.: Выш. школа, 1985. 240 с.

29.Сливкин А.И., Селеменев В.Ф., Суховерхова Е.А. Физико-химические методы оценки качества лекарственных средств. Воронеж: Изд-во ВоронежГУ, 1999. 368 с.

30.Фиалков Я.А. Методы исследования лекарственных веществ. М.: Медгиз, 1946. 362 с.

31.Максютина Н.П., Каган Ф.Е., Кириченко Л.А. Методы анализа лекарств. Киев: Здоров я, 1984. 224 с.

32.Перельман Я.М. Анализ лекарственных форм. Практическое руководство. Л.: Медгиз, 1961. 616 с.

33.Кулешова М.И., Гусева Л.Н., Савицкая O.K. Пособие по качественному анализу лекарств. М.: Медицина, 1974. 247 с.

34.Полюдек-Фабини Р., Бейрих Т. Органический анализ. Руководство по анализу органических соединений, в том числе и лекарственных веществ. Л: Химия, 1981. 624 с.

35. Бабич С.Х. Выделение алкалоидов методом электролиза для качественного и количественного их определения. // Журн. аналит. химии. 1951. Т. 6. № 4. С. 234-238.

36.Государственная фармакопея СССР, 11-е изд. Т. 1. М.: Медицина, 1987. 336 с.

37.Коренман И.М. Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений. М.: Химия, 1975. 360 с.

38.Ивахненко П.Н., Ляшева H.H., Кушнир Т.Ю. Фотометрическое определение первичных ароматических аминов по реакции диазотирования. // Журн. аналит. химии. 1980. Т. 35. № 2. С. 353-357.

39.Гусакова H.H. Теоретические и прикладные аспекты применения в фотометрическом анализе систем первичные ароматические амины-ароматические альдегиды-а-ПАВ. Саратов: изд-во Сарат. агр. ун-та, 2002. 135 с.

40.Крамаренко В.Ф., Попова В.И. Фотометрия в фармацевтическом анализе. Киев: Здоров я, 1972. 190 с.

41.Максютина Н.П., Каган Ф.Е., Митченко Ф.А. Анализ фармацевтических препаратов и лекарственных форм. Киев: Здоров'я, 1976. 246 с.

42. Беликов В.Г. Анализ лекарственных веществ фотометрическими методами. Опыт отечественных специалистов. // Рос. хим. журн. (Журн. Рос. Хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). 2002. Т. 46. № 4. С. 52-56.

43. Дементьева Н.Н. Влияние природы неподвижной фазы на газохроматографический анализ некоторых алкалоидов, барбитуратов и анестезирующих препаратов. / Научн. тр. Всесоюзн. НИИ фармации. Современные методы анализа фармацевтических препаратов. М., 1988. Т. 26. С. 67-75.

44.Кузнецов В.И. Химические основы экстракционно-фотометрического анализа. М.: Госхимиздат, 1963. 41 с.

45.Блюм И.А. Экстракционно-фотометрические методы анализа с применением основных красителей. М.: Наука, 1970. 218 с.

46.Rojas F.S., Ojeda B.C. Recent development in derivative ultraviolet/visible absorption spectrophotometry: 2004-2008. A review. // Anal. Chim. Acta. 2009. V. 635. P. 22-44.

47. Харкевич A.A. Спектры и анализ. M.: ГИЗТТЛ, 1962. 236 с.

48. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П., Титова А.В. Современное состояние, проблемы применения ИК-спектроскопии в фармацевтическом анализе лекарственных средств. // Хим. фармац. журн. 2008. Т. 42. № 8. С. 26-30.

49.Карташов B.C. Идентификация местноанестезирующих веществ методом спектроскопии ЯМР. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2007. № 2. С. 18-19.

50.Анисимова О.С., Линберг Л.Ф., Шейнкер Ю.Н. Масс-спектрометрия в исследовании метаболизма лекарственных препаратов. М: Медицина, 1978. 168 с.

51. Клюев Н.А. Применение масс-спектрометрии и хромато-масс-спектрометрии в анализе лекарственных препаратов. // Журн. аналит. химии. 2002. Т. 57. № 6. С. 566-584.

52.Мискиджьян С.П., Краченюк Л.П. Полярография лекарственных препаратов. Киев: Вища школа, 1976. 232 с.

53.Будников Г.К. Биомедицинские аспекты методов электроаналитической химии. // Журн. аналит. химии. 2000. Т. 55. № 11. С. 1133-1143.

54. Харитонов C.B. Ионселективные электроды для определения лекарственных веществ. // Успехи химии. 2007. Т. 76. № 4. С. 399-432.

55.Евгеньев М.И., Гармонов С.Ю., Шакирова JI.HI. Проточно-инжекционный анализ лекарственных веществ. // Журн. аналит. химии. 2001. Т. 56. № 4. С.355-366.

56. Silvestre C.I.C., Santos J.L.M., Lima José L.F.C., Zagatto E.A.G. Liquid-liquid extraction in flow analysis: A critical review. // Anal. Chim. Acta. 2009. V. 652. P. 54-65.

57.Редченкова B.H., Хишова O.M. Анализ требований некоторых фармакопей, предъявляемых к экстрактам. // Химико-фармац. журн. 2006. Т. 40. № 1. С. 37-40.

58.Арзамасцев А.П., Чумбуридзе Б.И., Чичиро В.Е. Состояние и перспективы использования хроматографических методов в фармации. / Сб. ст. Хроматографические методы в фармации. Тбилиси, 1977. С. 5-11.

59.Буланова A.B., Полякова Ю.Л. Хроматография в медицине и биологии: учебное пособие. Самара: Самарский университет, 2006. 116 с.

60.Голубицкий Г.Б. Хроматографический анализ многокомпонентных полифункциональных лекарственных препаратов. Дис. ... докт. хим. наук. Курск: КГУ, 2011.369 с.

61.Голубицкий Г.Б., Будко Е.В., Басова Е.М., Костарной A.B., Иванов В.М. Удерживание анальгина и анестезина на сорбентах разной полярности. Анализ таблеток «Беллалгин» методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. // Журн. аналит. химии. 2007. Т. 62. № 2. С. 170-174.

62.Шатц В.Д., Сахартова О.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография: Основы теории. Методология. Применение в лекарственной химии. Рига: Зинатне, 1988.390 с.

бЗ.Эпштейн Н.В., Емшанова C.B. О требованиях к пригодности хроматографической системы при контроле качества лекарственных субстанций и препаратов методом ВЭЖХ. // Химико-фармац. журн. 2008. Т. 42. № 11. С. 34-40.

64. Книжник А.З. Некоторые закономерности применения хроматографии в тонких слоях сорбента в фармацевтическом анализе. / Материалы симпозиума Хроматографич. методы в фармации. Тбилиси, 1977. С. 31-36.

65.Хроматография на бумаге. / Под ред. И.М. Хайса, К. Мацека. М.: Изд-во иностр. лит., 1962. 844 с.

66.Шаршунова М., Шварц В., Михалец Ч. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии. Ч. I. М.: Мир, 1980. С. 238-240.

67. Моргунова Т.Г. Капиллярный электрофорез в фармацевтическом анализе. // Химико-фармац. журн. 2006. Т. 40. № 11. С. 39-52.

68. Егоров A.M., Осипов А.П., Дзантиев Б.Б., Гаврилова Е.М. Теория и практика иммуноферментного анализа. М.: Высшая школа, 1991. 288 с.

69. Энциклопедия клинических лабораторных тестов. / Под ред. Н.У. Тица. М.: Лабиформ, 1997. 960 с.

70.Будников Г.К., Медянцева Э.И., Бабкина С.С. Амперометрические датчики на основе иммобилизованных ферментов. // Успехи химии. 1991. Т. 60. № 4. С. 881-910.

71.Tzanavaras P.D., Themelis D.G. Review of recent applications of flow injection spectrophotometry to pharmaceutical analysis. // Anal. Chim. Acta. 2007. V. 588. № 2. P. 1-9.

72. Гурьев И.А., Зюзина Л.Ф., Шабарин A.A. Проточно-инжекционное определение некоторых лекарственных препаратов. // Журн. аналит. химии. 1998. Т. 53. № 10. С.1098-1102.

73. Зайцева P.M. Количественное определение новокаина и дикаина с помощью роданидных комплексов. // Вопр. фармации. 1956. № 1. С. 29-30.

74.Тулегенова А.У. Применение кинетического броматометрического метода в фармацевтическом анализе. // Вопр. фармации. 1988. № 1. С. 68-73.

75.Сичко А. И. Сидельгова В.И. Фототурбидиметрическое титрование как метод анализа лекарственных сред. / Укр. Респ. научн. конфер. Актуал. вопросы поиска и технологии лекарств. 1981. С. 68-73. Цит. по РЖХ 20 271 (1982).

76.Гусакова H.H., Чернова Р.К., Борисова Г.М., Масько Л.И. Усовершенствованная методика определения новокаина в лекарственных препаратах. / Сб. ст. Острые и хронические интоксикации чужеродными органическими соединениями. Саратов, 1989. С. 71-74.

77. Чернова Р.К., Гусакова H.H., Борисова Г.М., Подзорова Т.Н., Легошина С.Г. Определение микроколичеств органических веществ, содержащих амино-и сульфамидогруппы. / Сб. науч. тр. Экологические проблемы Волги. Саратов, 1989. С. 128-129.

78. Чернова Р.К., Бендер К.И., Гусакова H.H., Харитонова О.М., Масько Л.И. Органические реагенты, модифицированные а-ПАВ, для фотометрического определения местных анестетиков. / Тез. докл. Всесоюзн. конф. Органические реагенты в аналитической химии. Саратов, 1989. Ч. 2. С. 101.

79. Попов Д.М., Литвин A.A. Фотоколориметрическое определение анестезина, новокаина и стрептоцида в сложных формах. // Хим. фармац. журн., 1980. Т. 14. № 10. С. 108-111.

80. Дементьева H.H., Кулешова М.И. Методы количественного определения местных анестетиков. // Фармация. 1970. Т. 19. № 1. С. 23-28.

81.Квач A.C., Александрова В.Л. Реакция качественного обнаружения лекарственных средств группы первичных ароматических аминов. // Актуальные вопросы поиска в технологии лекарственных средств. 1981. № 3. С. 56-64.

82.Воробьев Д.Б., Вишняков В.В., Пурыгин П.П., Потапова И.А. Количественное определение новокаина, введенного в кожу человека способом ДЭНС-ФОРЕЗА. // Вестн. СамГУ. 2005. Т. 39. № 5. С. 163-168.

83.Ивахтенко П.Н., Ляшева H.H., Килякова Г.М., Кругляк И.В., Сербина Л.В., Чигаренко Л.С., Дорофеенко Г.Н. Фотометрическое определение анестезина, новокаина, стрептоцида, сульфацил-натрия в лекарственных формах. // Хим. фармац. журн. 1979. Т. 13. № 10. С. 97-100.

84. Логинова Л.П., Нестеренко О.Ю. Тест-пленки для обнаружения и полуколичественного определения первичных ароматических аминов. // BicH. Харк. Нац. ун-ту. Сер. Xiuin. 2006. Т. 37. № 14. С. 112-119.

85. Логинова Л.П., Нестеренко О.Ю. Тест-пленки для обнаружения и полуколичественного определения первичных ароматических аминов. //

BicH. Харк. Нац. ун-ту. Сер. Xîmîh. 2006. Т. 37. № 14. С. 1423-1428.

86.Loginova L.P., Konovalova O.Yu. Test films for test-determinations on the base of reagents, immobilized in gelatinous gel. // Talanta. 2008. V. 77. № 2. P. 915-923.

87.Pankratov A.N., Uchaeva I.M., Doronin S.Yu., Chernova R.K. Gaseous-Phase Proton Affinity of Anilines: A Quantum Chemical Evaluation and Discussion in View of Aqueous Basicity. // J. of the Serbian Chem. Soc. 2001. V. 66. № 3. P.161-172.

88. Доронин С.Ю., Чернова P.K., Гусакова H.H. и-Диметиламинокоричный альдегид как фотометрический реагент на первичные ароматические амины. // Журн. аналит. химии. 2004. Т. 59. № 4. С. 377-387.

89. Доронин С.Ю., Чернова Р.К., Гусакова H.H. Влияние ионов и мицелл ПАВ на физико-химические характеристики систем: первичные ароматические амины-альдегиды. // Изв. вузов. Сер. Химия и хим. технология. 2004. Т. 47. № 2. С. 55-60.

90. Доронин С.Ю., Чернова Р.К., Гусакова H.H. Аналитические возможности реакций первичных ароматических аминов с и-диметиламинокоричным альдегидом в присутствии ионов и мицелл ПАВ. // Журн. аналит. химии. 2005. Т. 60. № 5. С. 471-478.

91.3евакин М.А., Шарнин В.А., Душина C.B., Курышева A.C. Методы абсорбционной спектроскопии в фармацевтическом анализе. // Химия и компьютерное моделирование. 2002. № 8. С. 55-59.

92. Бурмистров С.И. Качественные реакции первичных ариламинов. // Журн. аналит. химии. 1946. Т. 1. № 4. С. 265-271.

93.Дегтерев Е.В. Анализ лекарственных средств в исследованиях, производстве и контроле качества. // Рос. хим. журн. (Журн. Рос. Хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). 2002. Т. 46. № 4. С. 43-51.

94.Стадинчук E.H., Зинчук В.К. Фотометрическая методика определения индивидуальных третичных аминов в лекарственных препаратах. // Заводск. лаб. Диагностика материалов. 1998. Т. 64. № 9. С. 16-17.

95.Евгеньев М.И., Гармонов С.Ю., Шакирова Л.Ш., Брысаев A.C. Спектрофотометрическое определение производных гс-аминобензойной

и и-аминосалициловой кислот в лекарственных формах и биологических средах. // Хим. фармац. журн. 1999. Т. 33. № 5. С. 50-54.

96.Евгеньев М.И., Гармонов С.Ю., Шакирова Л.Ш. Проточно-инжекционное определение новокаиновой соли бензилпенициллина в препаратах пенициллина со спектрофотометрическим детектором. // Журн. аналит. химии. 2001. Т. 56. № 6. С.642-646.

97. Гармонов С.Ю., Шакирова Л.Ш., Евгеньев М.И. Проточно-инжекционный анализ аминосодержащих лекарственных веществ со спектрофотометрическим детектированием. / Материалы Поволжской per. конф., посвященной 80-летию A.A. Попеля. Физико-химические методы в координационной и аналитической химии. / Под ред. H.A. Улаховича и A.B. Захарова. КГУ. Казань. 1999. С. 95.

98. Wintersteiger R., Gubitz G. Fluorimetrishe Bestimmung von Localanesthetic mit primäre Aminogruppe aus Arzneiformen und biologishen Material mit Fluram. // Mikrochim. acta. 1979. Bd. 2. № 3-4. S. 234-235.

99. Thomis G.N., Kotionis A.Z. Influence of organic bases on the partition of indicator acids (and vice-versa) in a chloroform system. Analytical application. // Anal. Chim. Acta. 1956. V. 14. №4. P. 457-465.

100. Чернова P.K., Баринова O.B., Кулапина Е.Г., Матерова Е.А. Твердоконтактные электроды для определения некоторых лекарственных препаратов. // Журн. аналит. химии. 1995. Т. 50. № 7. С. 774-777.

101. Кулапина Е.Г., Баринова О.В. Ионселективные электроды для определения азотсодержащих лекарственных веществ. // Журн. аналит. химии. 2001. Т. 56. № 5. С. 518-522.

102. Нетесина И.П., Ткач В.И., Цыганок Л.П., Копытин A.B., Политов Ю.А. Использование ионселективного электрода при определении новокаина, совкаина и тримекаина. // Журн. аналит. химии. 1992. Т. 47. № 4. С. 710-714.

103. Гурьев И.А., Зюзина Л.Ф., Шабарин A.A. Проточно-инжекционное определение некоторых азотсодержащих лекарственных препаратов. // Журн. аналит. химии. 1998. Т. 53. № 10. С. 1098-1102.

104. Полуместная К.А., Паршина A.B., Бобрешова О.В., Янкина К.Ю. Количественное определение местных анестетиков при совместном присутствии с неорганическими солями с помощью потенциометрической мультисенсорной

системы. // Сорбционные и хроматографические процессы. 2010. Т. 10. № 4. С.643-644.

105. Полуместная К.А., Паршина А.В., Бобрешова О.В., Янкина К.Ю. Электрохимические свойства мембранных систем с водными растворами новокаина и лидокаина. // Сорбционные и хроматографические процессы. 2008. Т. 8. №6. С. 948-955.

106. Абдуллин И.Ф., Чернышева Н.Н., Будников Г.К. Определение фармпрепаратов -аминопроизводных ароматического ряда методом гальваностатической кулонометрии с помощью электрогенерированного брома. // Журн. аналит. химии. 2002. Т. 57. № 7. С. 750-752.

107. Садыков З.К., Икрамов JI.T. К вопросу обнаружения новокаина и его метаболита я-аминобензойной кислоты. / Сб. науч. тр. I ТашМИ. Анализ, синтез и фармакологическое изучение некоторых физиологически активных веществ. Ташкент, 1991. С. 84-86.

108. Богданова В.Н., Сланский В.Э., Лайпанов А.Х. Применение инструментальных методов анализа новых лекарственных форм. / Тез. докл. респ. науч. конф. Реализация научных достижений в практической фармации. Харьков: Основа, 1991. С. 151-152.

109. Atay О., Oztop F. Quantitative determination by using HPLS and GLS methods for cocaine HC1 in synthetic binary mixtures with procaine HC1, lidocaine HC1 and caffeine. //Anal. Lett. 1997. V. 30. № 3. P. 565-584.

110. Лайпанов A.X., Сланский В.Э. Хроматографический анализ лекарственных форм, содержащих местные анестетики. // Хим. фармац. журн. 1991. Т. 25. № 6. С. 75-77.

111. Лайпанов А.Х., Сланский В.Э. Применение ВЭЖХ в анализе лекарственных смесей, содержащих местные анестетики. // Фармация. 1991. Т. 40. № 1. С. 28-31.

112. Вощинина Н.А. Химико-токсикологическое исследование производных и-аминобензойной кислоты (анестезина, новокаина, новокаинамида). Автореф. дис. ... канд. фарм. наук. Курск, 2000. 22 с.

113. Chen Y.H., Tian F.S., Song М.Р. Spectrophotometric determination of procaine hydrochloride with hemoglobin as catalyst. // Журн. аналит. химии. 2009. Т. 64. № 4. С. 382-386.

114. Ташпулатов А.Ю., Садыков З.К. Обнаружение лидокаина при химико-токсикологическом исследовании биологического объекта. / Сб. научн. тр. Химия, технология и фармакология физиологически активных веществ. Ташкент: ТашМИ, 1988. С. 89-93.

115. Карпенко Ю.Н. Разработка методик обнаружения и количественного определения ряда местноанестезирующих средств в биологических объектах. Автореф. дис. ... канд. фарм. наук. Пермь. 2006. 25 с.

116. Stavchansky S., Eghbali В., Geary R. Stability indicating assay of lidocaine hydrochloride in solution. // Anal. Lett. 1987. V. 20. № 5. P. 821-827.

117. Smith F.M., Nuessle N.O. HPLS method for determination of lidocaine in admixture with dexstrose injection. // Anal. Lett. 1981. V.' 14. № 8. P. 567-575.

118. Dincel A., Basci N. E. An experimental design approach to selecting the optimum LC conditions for the determination of local anaesthetics. // Chromatographia. 2007. V. 66. Supplement. P. 581-585.

119. Cox S.K., Hammer Т., Barges J. Monoethylglycinexylidide and lidocaine determination in porcine microsomal preparations. // J. Pharm. and Biomed. Anal. 2005. V. 37. №4. P. 801-804.

120. Gallego J.M., Pérez AJ. Comparison of HPLC and multivariate regression methods for hydrocortisone and lidocaine analysis of pharmaceutical preparations. // Anal. Bioanal. Chem. 2002. V. 374. № 1. P. 282-288.

121. Wiberg K., Jacobson S.P. Parallel factor analysis of HPLC-DAD data for binary mixtures of lidocaine and prilocaine with different levels of chromatographic separation. //Anal. Chim. Acta. 2004. V. 514. P. 203-209.

122. Рогова H.B., Кузнецова K.A., Смирнова JI.A, Озеров A.A. Количественное определение метаболита лидокаина - моноэтилглицинксилидина в плазме методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием диодно-матричного детектора. // Вестн. ВолГМУ. 2007. Т. 23. № 3. С. 43-47.

123. Giahi М., Pournaghdy М., Rakhshaee R. A new lidocaine-selective membrane electrode based on its sulfathiazole-pair. // Журн. аналит. хим. 2009. Т. 64. № 2. С. 210-215.

124. Евтухова Е.Н., Пашкова J1.B. Вольтамперометрическое определение лидокаина гидрохлорида. // Медицина и образование в Сибири. 2007. №3. С. 19.

125. Norousi P., Ganjali M.R., Daneshgar P., Dinarvand M., Moosavi-Movahedi A.A., Saboyri A.A. Development of fast Fourier transform continuous cyclic voltammetry at Au microelectrode in flowing solutions as a novel method for sub-nanomolar monitoring of lidocaine in injection and biological fluids. // Anal. Chim. Acta. 2007. V. 590. № 1-2. P. 74-80.

126. Ватутина M.B., Рыжкова O.A., Шапошник B.A., Май Зуй Хань, Булынин В.В. Перенос лидокаина через ионообменные мембраны при электродиализе. // Сорбционные и хроматографические процессы. 2010. Т. 10. № 4. С. 632-635.

127. Nerin С., Garnica A., Cacho J. Indirect determination of lidocaine by atomic absorbtion spectrophotometry. // Anal. Lett. 1991. V. 24. № 10. P. 1847-1859.

128. Gemal S.A., Hassan A.F. Spectrophotometric determination of certain local anesthetics in pharmaceutical preparations. // Anal. Lett. 1995. V. 28. № 15. P. 2663-2671.

129. Qin Zong-hui, Pu Li-jun, Tan Rong. Definition novocaine and lidocaine with gematoksitsikliny in ethanol in the presence of boric acid. // J. Jiangxi Norm. Univ. Natur. Sci. 2007. V. 31. P. 275-277. Цит. по РЖХ 08.08- 19Г.265.

130. Nemcova I., Rychlovsky P., Tomankova V., Zivanovic Lj. Extraction spectrophotometric determination of lidocaine using flow injection analysis. // Anal. Lett. 2001. V. 34. № 14. P. 2457-2464.

131. Сараева О.А. Изучение кинетики разложения некоторых местноанестезирующих веществ различных лекарственных формах. Автореф. дис. ... канд. хим. наук. Тюмень. 2006. 21 с.

132. Aksu О., Bozdogan A., Kunt G. Simultaneous determination of mepyramine maleate, lidocaine hydrochloride, and dexpanthenol in pharmaceutical preparations by partial least-squares multivariate calibration. // Anal. Lett. 2006. V. 39. P. 751-761.

133. Sarrafi A.H.M., Bahmaei M., Mousavi A.Z. Simultaneous spectrophotometric determination of lidocaine and hydrocortisone acetate in pharmaceutical preparations by multivariate calibration methods. // J. Iran. Chem. Res. 2010. V. 3. P. 31-36.

134. Пешкова B.M., Громова М.И. Методы абсорбционной спектроскопии в аналитической химии. М.: Высшая школа, 1976. 280 с.

135. Рунов В.К., Тропина В.В. Оптические сорбционно-молекулярно-спектроскопические методы анализа. Методические вопросы количественных измерений в спектроскопии диффузного отражения. // Журн. аналит. химии. 1996. Т. 51. № 1.С. 71-77.

136. Иванов В.М., Кузнецова О.В. Химическая цветометрия: возможности метода, области применения и перспективы. // Успехи химии. 2001. Т. 70. № 5. С. 411-428.

137. Зубков В.А., Юдович М.Е., Сайдов Г.В. Определение оптических характеристик поглощающего неоднородного анизотропного слоя по спектрам отражения. // Оптика и спектроскопия. 1990. Т. 68. № 1. С. 95-100.

138. Войшвилло H.A. Методы определения коэффициента отражения поверхности, ограничивающей рассеивающий слой. // Оптика и спектроскопия. 1990. Т. 68. № 1. С. 117-121.

139. Гуревич М.М. Фотометрия (теория, методы и приборы). Д.: Энергоатомиздат, 1983. 268 с.

140. Kubelka Р., Münk F. Ein Beitrag zur Optik der Farbanstriche. // Z. Tech. Phys. 1931. Bd. 12. S. 593-601.

141. Kubelka P. New contribution to the optics of intensely light-scattering materials. // J. Opt. Soc. Amer. 1948. V. 38. Part 1. № 6. P. 448-457.

142. 138. Schreyer G. Eine Bemerkung zur Theorie der Lichtreflexion an Pulvern. // Z. phys. Chem. 1958. Bd. 18. № 1/2. S. 123-129.

143. Kortum G., Vogel J. Über Reguläre und diffuse Reflexion an Pulvern und ihre Abhängigkeit von der Korngröße. II Z. phys. Chem. 1958. Bd. 18. № 3/4. S. 230-241.

144. Kortüm G. Diffuse Reflectance Spectra of Mercuric Iodide on Different Adsorbent. // Trans. Faraday Soc. 1962. V. 58. Part 8. № 476. P. 1624-1631.

145. Лефтин Х.П., Хобсон M.C. Применение спектрофотометрии в изучении каталитических систем. // Успехи химии. 1966. Т. 35. № 5. С. 938-975.

146. Теренин А.Н. Спектроскопия адсорбированных молекул и поверхностных соединений. JL: Наука, 1975. 440 с.

147. Зубарева H.A. Формы адсорбции ароматических и гетероциклических соединений на окислах кремния, алюминия и алюмосиликатах

по данным электронной спектроскопии диффузного отражения. Дис. ... канд. наук. М.: МГУ, 1981. 169 с.

148. Горчев В.Ф., Гончарук В.В. Таранухина Л.Д., Гребенюк А.Г. Взаимосвязь интенсивности полос поглощения адсорбированных молекул с энергией адсорбции и количеством адсорбционных центров. // Теорет. и эксперим. химия. 1985. Т. 21. № 4. С. 475-480.

149. Литтл Л. Инфракрасные спектры адсорбированных молекул. М.: Мир, 1969. 514 с.

150. Kortum G. Reflexionsspectroscopie. Grundlagen. Methodik. Anwendung. Berlin: Springen-Verlag. 1969. 378 S.

151. Южаков В.И. Ассоциация молекул красителей и ее спектроскопическое проявление. // Успехи химии. 1979. Т. 48. № 11. С. 2007-2033.

152. Кортюм Г., Браун В., Гергог Г. Принципы и методика измерения в спектроскопии диффузного отражения. // Успехи физ. наук. 1965. Т. 85. №2. С. 365-380.

153. Теория хемосорбции. / Под ред. Дж. Смита. М.: Мир, 1983. 333 с.

154. Нечитайлов П.Б., Тищенко A.A., Шека Е.Ф. Спектроскопия молекул на поверхности. // Поверхность. Физика, химия, механика. 1990. № 4. С. 5-25.

155. Розенберг В.Г. Абсорбционная спектроскопия светорассеивающих веществ. // Успехи физ. наук. 1959. Т. 69. № 1. С. 57-104.

156. Розенберг В.Г. Физические основы спектроскопии светорассеивающих веществ. // Успехи физ. наук. 1967. Т. 91. № 4. С. 569-608.

157. Островская В.М., Запорожец O.A., Будников Г.К., Чернавская Н.М. Вода. Индикаторные системы. М.: ВИНИТИ РАН, 2002. 265 с.

158. Золотов Ю.А., Иванов В.М., Амелин В.Г. Химические тест-методы анализа. М.: Едиториал УРСС, 2002. 304 с.

159. Гордеева В.П., Кочелаева Г.А., Цизин Г.И., Иванов В.М., Золотов Ю.А. Сорбционно-спектроскопическое определение палладия в растворах. // Журн. аналит. химии. 2002. Т. 57. № 8. С. 820-826.

160. Шаронов В.В. Свет и цвет. М.: Физматгиз, 1961. 244 с.

161. Ивенс P.M. Введение в теорию цвета. М.: Мир, 1964. 442 с.

162. Кириллов Е.А. Цветоведение. М.: Легкопромбытиздат, 1987. 128 с.

163. Джадд Д., Вышецки Г. Цвет в науке и технике. М.: Мир, 1978. 592 с.

164. Сысуев И.А. Колориметрические системы. Конспект лекций. Омск: изд-во ОмГПУ, 2007. 36 с.

165. Judd D.B. The 1931 ICI standard observer and coordinated system of colorimetry. // J. Opt. Soc. Am. 1933. V. 23. № 10. P. 359-373.

166. Применение цветоведения в текстильной промышленности. Ч. 2. / Под ред. Л.И. Беленького, Н.С. Овечкина. М.: Легкая индустрия, 1971. 398 с.

167. Запольский В.А., Бобкова Н.М., Станишевский В.Н. Оптимизация соотношения красящих компонентов при электросварке селенового рубина. // Стекло и керамика. 1991. № 6. С. 4-6.

168. Иванов В.М., Морозко С.А., Сабри Массуд. Тест-методы в аналитической химии. Реакции на уран(У1) и его определение методом спектроскопии диффузного отражения. // Журн. аналит. химии. 1995. Т. 50. № 12. С.1280-1287.

169. Кузьмина Е.В., Хатунцева Л.Н., Дмитриенко С.Г. Определение анилина и фенола в водах с использованием пенополиуретанов и спектроскопии диффузного отражения. // Журн. аналит. химии. 2008. Т. 63. № 1. С. 40-46.

170. Решетняк Е.А., Никитина H.A., Снежко Д.В., Житняковская Я.А., Бондаренко Я.А., Островская В.М. О применении портативного фотометра для регистрации цвета сорбентов в химическом анализе. // Bîch. Харк. Нац. ун-ту. Сер. Х1м1я. 2010. Т. 42. № 19. С. 208-215.

171. Пилипенко А.Т., Пилипенко Л.А., Зубенко А.И. Органические реагенты в неорганическом анализе. Киев: Наукова думка, 1994. 335 с.

172. Умланд Ф., Янсен А., Тириг Д., Вюнш Г. Комплексные соединения в аналитической химии. Теория и практика применения. М.: Мир, 1975. 531 с.

173. Перрин Д. Органические аналитические реагенты. М.: Мир, 1967. 407 с.

174. Марченко 3. Фотометрическое определение элементов. М.: Мир, 1971. 501 с.

175. Бургер К. Органические реагенты в неорганическом анализе. М.: Мир, 1975. 273 с.

176. Хольцбехер 3., Дивиш Л., Крал М., Шуха Л., Влачил Ф. Органические реагенты в неорганическом анализе. М.: Мир, 1979. 752 с.

177. Коренман И.М. Органические реагенты в неорганическом анализе. М.: Химия, 1980.418 с.

178. Пилипенко А.Т., Тананайко М.М. Разнолигандные и разнометалльные комплексы и их применение в аналитической химии. М.: Химия, 1983. 224 с.

179. Бернштейн И.Я., Каминский Ю.Л. Спектрофотометрический анализ в неорганической химии. JL: Химия, 1986. 200 с.

180. Коренман И.М. К теории органических аналитических реагентов. // Журн. аналит. химии. 1947. Т. 2. № 3. С. 153-158.

181. Кузнецов В.И. Хромофорное действие элементов. // Успехи химии. 1952. Т. 21. №2. С. 175-206.

182. Черкесов А.И. Некоторые вопросы теории цветных реакций с органическими реагентами. //Журн. аналит. химии. 1962. Т. 17. № 6. С. 652-659.

183. Кольтгоф И.М., Сендэл Е.Б. Количественный анализ. M.-JI.: Госхимиздат, 1941. 712 с.

184. Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии. М.: Химия, 1965. 390 с.

185. Бишоп Э. Индикаторы. T.l. М.: Мир, 1976. 496 с.

186. Кузнецов В.И., Кошелева Г.Н. Новые азоиндикаторы ряда метилоранжа и о связи между строением и рН перехода азоиндикаторов. // Журн. аналит. химии. 1952. Т. 7. № 1.С. 56-62.

187. Кузнецов В.И., Кошелева Г.Н. Новые кислотно-основные индикаторы для малых значений рН. // Журн. аналит. химии. 1956. Т. 11. № 2. С. 208-211.

188. Шевченко A.M., Куличенко С.А. Система индикаторов для кислотно-основного титрования в ПАВ-стабилизированных эмульсиях. // Журн. аналит. химии. 2005. Т. 60. №4. С. 384-389.

189. Белецкая И.П. Ионы и ионные пары в органических реакциях. М.: Мир, 1975. 424 с.

190. Словецкий В.И. Ионные пары в органической химии. М.: Знание, 1976. 62 с.

191. Шварц М. Ионы и ионные пары. // Успехи химии. 1970. Т. 39. № 7. С. 1260-1275.

192. Саввин С.Б., Чернова Р.К., Штыков С.Н. Ассоциаты некоторых азосоединений с длинноцепочечными четвертичными аммониевыми солями и их применение в анализе органических реагентов. // Журн. аналит. химии. 1978. Т. 33. № 5. С. 865-869.

193. Золотов Ю.А. Экстракция внутрикомплексных соединений. М.: Наука, 1968. 314 с.

194. Коренман И.М. Фотометрический анализ. Методы определения органических оснований. М.: Химия, 1975. 360 с.

195. Коренман И.М. Экстракция в анализе органических соединений. М.: Химия, 1977. 200 с.

196. Мазал ob JI.H., Юматов В. Д. Электронное строение экстрагентов. Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1984. 199 с.

197. Шаззо Ю.К. Фотокинетическое определение металлов с исполизованием катализа сенсибилизированных реакций окисления. Автореф. дис. ... канд. хим. наук. Москва, 1984. 22 с.

198. Харламов И.П., Додин Е.И., Манцевич А.Д. Фотокинетический метод определения железа с применением метилового оранжевого. // Журн. аналит. химии. 1967. Т. 22. № 3. С. 371-375.

199. Немодрук A.A., Лянде Ю.В., Черкасский A.A. Фотохимические реакции с железом(Ш) и ферри- и феррооксалатными комплексами. // Журн. аналит. химии. 1972. Т. 27. № 5. С. 326-333.

200. Раковский Э.Е., Крылова Т.Д. Экстракция катионного комплекса олова(1У) с 8-оксихинолином. // Журн. аналит. химии. 1974. Т. 29. № 5. С. 910-913.

201. 195. Додин Е.И., Харламов И.П. Фотокинетическое определение бромидов метиловым оранжевым. //Журн. аналит. химии. 1976. Т. 31. № 1. С. 102-105.

202. Бабко А.К., Пилипенко А.Т. Фотометрический анализ. Методы определения неметаллов. М.: Химия, 1974. 360 с.

203. Чистякова Г.В., Кокшаров С.А. Взаимодействие диэтилентриаминпентауксусной кислоты с конго красным и метиловым оранжевым в растворе. // Изв. вузов. Сер. Химия и хим. технология. 2006. Т. 49. № 11. С. 18-20.

204. Саввин С.Б., Чернова Р.К., Штыков С.Н. Поверхностно-активные вещества. М.: Наука, 1991.251 с.

205. Бабко А.К., Конюшко B.C. Экстракционно-фотометрические методы определения алкалоидов. //Журн. аналит. химии. 1966. Т. 21. № 3. С. 486-490.

206. Евтушенко Ю.М., Иванов В.М., Зайцев Б.Е. Фотометрическое определение октадециламина метиловым оранжевым. // Журн. аналит. химии. 2002. Т. 57. № 1. С. 12-15.

207. Manjunatha D.H., Seetharamappa J., Kandagal P.B., Kalanur S.S. New extractive spectrophotometric methods for the determination of nortriptyline hydrochloride in pure form and pharmaceutical dosages. // Журн. аналит. химии. 2009. Т. 64. № 5. С.478-462.

208. Боковикова Т.Н., Стронова JI.A., Суранова А.В. Экстракционно-фотометрическое определение количественного содержания фентанила в 0.005% растворе для инъекций. // Фармация. 1991. Т. 40. № 2. С. 37-40.

209. Беликов В.Г., Карпенко В.А., Степанюк С.Н. Унифицированный метод экстракционно-спектрофотометрического определения тропановых алкалоидов в сухом экстракте и настойке красавки. // Фармация. 1984. Т. 33. № 3. С. 76-78.

210. Назаренко В.А., Пятницкий И.В., Столярчук Т.А. Экстракционно-фотометрическое определение калия в виде разнолигандного комплекса с дибензо-18-крауном-6 и тропеолином 00. // Журн. аналит. химии. 1981. Т. 36. № 9. С. 1719-1720.

211. 198. Гайдук О.В., Панталер Р.П., Бланк А.Б. Фотометрическое определение микрограммовых количеств Ce(IV) тропеолином 00. // Заводск. лаб. Диагностика материалов. 2006. Т. 72. № 5. С. 12-14.

212. Марченко 3. Методы фотометрии в УФ и видимой областях в неорганическом анализе. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. 711 с.

213. Дорофеева В.Ф., Рогатинская С.Л., Крешков А.П. Определение циркония в виде комплекса с эриохромом черным Т методом хроноамперометрии с капающим электродом и линейной разверткой потенциала. // Журн. аналит. химии. 1979. Т. 34. №5. С. 913-916.

214. Крот Н.Н., Смирнов-Аверин А.П., Козлов А.Г. Спетрофотометрическое определение магния в уране. // Журн. аналит. химии. 1959. Т. 14. № 3. С. 352-355.

215. Золотов Ю.А., Багреев В.В. Экстракция внутрикомплексных соединений, содержащих сульфогруппу, в отсутствие крупных катионов. // Журн. аналит. химии. 1966. Т. 21. № 6. С. 649-658.

216. Золотов Ю.А., Багреев В.В. Экстракционно-фотометрическое определение магния с эриохромом черным Т. // Журн. аналит. химии. 1967. Т. 22. № 9. С.1423-1425.

217. Ахмедли М.К., Грановская П.Б., Нейматова Р.К. Определение редкоземельных элементов эриохромом черным Т в присутствии дифенилгуанидина. // Журн. аналит. химии. 1973. Т. 28. № 2. С. 278-284.

218. Ямпольский М.З., Гень Л.И., Тютюнникова П.Д. К зависимости изменения положения максимума светопоглощения галлиевых комплексов при изменении их составов. / Уч. зап. кафедры общ. химии. Применение органических реагентов в фотометрическом анализе. Курск, 1969. Т. 57. № 2. С. 20-28.

219. Назаренко В.А., Антонович В.П. Исследование механизма реакций ионов многовалентных элементов с органическими реагентами. // Журн. аналит. химии. 1968. Т. 23. № 5. С. 668-672.

220. Бирюк Е.А., Назаренко В.А. Исследование химизма реакций ионов многовалентных элементов с органическими реагентами. // Журн. аналит. химии. 1975. Т. 30. № 9. С. 1720-1723.

221. Анисимова Л.Г., Бесчетнова Е.Т., Татаев О.А. Изучение условий образования и экстракции разнолигандных соединений кадмия. // Журн. аналит. химии. 1975. Т. 30. № 1.С. 63-67.

222. Вершинин В.И., Чуйко В.Т., Резник Б.Е. Изучение комплексообразования кобальта(П), ализарина С и перекиси водорода. // Журн. аналит. химии. 1973. Т. 28. №4. С. 709-714.

223. Mukherji А.К., Dey А.К. Spectrophotometric study of copper alizarin sulfonate complex. // Ind. Chem. Soc. 1957. V. 34. № 6. P. 461-466.

224. Кропачева Т.Н., Леконцева А.А., Корнев В.И. Комплексообразование в системе медь(И)-ализариновый красный С в водных растворах. // Вестн. Удмуртск. ун-та. 2011. № 1-4. С. 111-117.

225. Parker С.А., Codart А.Р. The reaction of alyminium ions with Alizarin-3-sulfonate with particular reference to the effect of addition of calcium ions. // Anal. Chim. Acta. 1950. V. 4. №5. P. 517-535.

226. Бабко A.K., Пилипенко A.T. Колориметрический анализ. M.: Госхимиздат, 1951. 295 с.

227. Коренман И.М., Гунина В.П., Трифонова JI.K. Цветные реакции на скандий. // Журн. аналит. химии. 1959. Т. 14. № 5. С. 547-549.

228. Otomo М., Tonosaki К. Solvent exstraction of the indium-alizarin red S chelate as its 1,3-diphenylguanidinum salt. // Talanta. 1971. V. 18. № 4. P. 438-441.

229. Сердюк JI.C., Лазорина C.M. Экстракционно-фотометрическое определение лантана в виде ализариноксихинолинатного комплекса. // Журн. аналит. химии. 1966. Т. 11. №5. С. 561-563.

230. Кузнецов В.И., Забелин А.И. О механизме цветной реакции титана с ализарином S в присутствии восстановителей. // Журн. аналит. химии. 1962. Т. 27. №3. С. 318-322.

231. 227. Назаренко В.А., Флянтикова Г.В., Селютина Т.Н. Исследование химизма реакций ионов многовалентных элементов с органическими реагентами. // Журн. аналит. химии. 1972. Т. 27. № 12. С. 2369-2376.

232. Бабко А.К., Василенко В.Т. Сравнительное изучение спектров поглощения комплексов циркония и ионных форм реагентов. // Журн. аналит. химии. 1963. Т. 18. № 1.С. 71-78.

233. Zittel Н.Е., Florence Т.М. Voltamperometric and spectrophotometric study of the zirconium-alizarin red S complex. // Analyt. Chem. 1967. V. 39. № 3. P. 320-326.

234. Seth R.L., Dey A.K. Chelate formation between molybdenum(VI) and sodium alizarin 3-sulfonate; studies on the composition and stability of the chelate. // Z. fur anorganische und allgemeine Chemie. 1963. Bd. 321. № 5(6). S. 278-283.

235. Ахмедли M.K., Лозовская И.С., Меликов A.A. Изучение комплексообразования самария с ализарином красным S и антипирином экстракционно-фотометрическим методом. // Уч. зап. Азербайджанск. гос. ун-та. Сер. химическая. 1966. Т. 28. № 4. С. 24-30.

236. Кочубей А.И., Толубара А.И., Усатенко Ю.И. Исследование реакции комплексообразования в системе редкоземельный элемент-борносульфоализариновый комплекс. // Журн. аналит. химии. 1973. Т. 28. № 3. С. 500-504.

237. Усатенко Ю.И, Толубара А.И., Кочубей А.И. Исследование реакции комплексообразования в системе редкоземельный элемент (диспрозий, гольмий,

эрбий)-борносульфоализаринат-8-оксихинолин. // Журн. аналит. химии. 1975. Т. 30. №8. С. 1518-1522.

238. Сердюк Л.С., Авраменко Л.И. Реакция иттербия с борноализариновым комплексом и этилендиамином. // Журн. аналит. химии. 1972. Т. 27. № 2. С. 464-467.

239. Sarma D.V.N., Rao S.V.R. Alizarin-S, a reagent for thorium. A gravimetric, colorimetric and spectrophotometric study. // Anal. Chim. Acta. 1955. V. 13. № 2. P. 142-151.

240. Чудинов Э.Г. Изучение некоторых органических реагентов на пятивалентный нептуний. // Журн. аналит. химии. 1965. Т. 20. № 8. С. 805-811.

241. Ямпольский М.З., Гень Л.И., Тютюнникова П.Д. К зависимости изменения положения максимума светопоглощения галлиевых комплексов при изменении их составов. / Уч. зап. кафедры общ. химии. Применение органических реагентов в фотометрическом анализе. Курск, 1969. Т. 57. № 2. С. 20-28.

242. Banerji S.K., Dey А.К. Sodium Alizarin-3-Sulphonate as a Chromotropic Reagent. Part 1. Composition and Stability of the Tungsten(VI) Chelate. // Fresenius' J. Anal. Chem. 1961. V. 179. № 1. P. 30-37.

243. Гень Л.И., Ямпольский М.З. Исследование структуры органических реагентов с помощью метода молекулярных орбит. / Уч. зап. кафедры общ. химии. Применение органических реагентов в фотометрическом анализе. Курск, 1969. Т. 57. №2. С. 135-148.

244. Церковницкая И.А., Епимахов В.Н. Полярографическое поведение германия в присутствии ализаринового красного S. // Журн. аналит. химии. 1965. Т. 20. № 6. С. 688-693.

245. Бабко А.К. Железо-салицилатные комплексы. // Журн. общ. химии. 1945. Т. 15. №9-10. С. 745-757.

246. Kawashima Т., Ogawa Н., Hamaguchi Н. Spectrophotometric Study of the Complex of Lanthanum and Alizarin Red S. // Talanta. 1961. V. 8. № 7. P. 552-556.

247. Kido H., Fernelius W.C., Haas C.G. Studies on Coordination Compounds. // Anal. Chim. Acta. 1960. V. 23. № 2. P. 116-123.

248. Кузнецов В.И. О механизме цветных реакций бора с антрахинонами. / Тр. комиссии по аналитической химии. М.: Изд-во АН СССР, 1958. T. VIII(XI). С. 35-43.

249. Bartusek M., Zelinka J. Potentiometrische Untersuchung der Beryliumcomplexe mit o-Dipfenolen, 1,8-Dihydroxinaphtalinderivaten und o-Phenolcarbonsaiiren. // Colin. Chem. Commun. 1967. Bd. 32. № 3. S. 992-1005.

250. Havelkovâ L., Bartusek M. Borsalirekomplexe mit 4-Nitrobrenzcatechnic und mit Alizarin S. // Colin. Chem. Commun. 1968. Bd. 33. № 2. S. 385-393.

251. Амелин В.Г. Индикаторные бумаги в тест-методах визуальной колориметрии. // Журн. аналит. химии. 2002. Т. 57. № 8. С. 867-873.

252. Плотникова Р.Н., Ашаева Р.П., Щербов Д.П. Усовершенствование методики флуориметрического определения бериллия с морином в минеральном сырье. / Сб. ст. Исследование и разработка фотометрических методов для определения микроколичеств элементов в минеральном сырье. Алма-Ата, 1967. С. 54-63.

253. Шаповалов С.А., Свищева Я.А. Разнородная ассоциация с участием одно-и двухзарядных анионов ализаринового красного С и влияние на нее ионных ПАВ. // BicH. Харк. Нац. ун-ту. Сер. Xîmî*. 2010. № 19(42). № 932. С. 62-69.

254. Шаповалов С.А, Ларин В.И., Самойлов Е.А., Свищева Я.А, Киселева Я.С., Черная А.Т., Сахно Т.В., Добриян М.А. Процессы гомо- и гетероассоциации ионов красителей в водных растворах. // Bîch. Харк. Нац. ун-ту. Сер. Х1м1я. 2010. № 18(41). № 895. С. 120-132.

255. Шаповалов С.А. Гетероассоциаты одно- и двухзарядных анионов ализаринового красного С с катионом пинацианола. // Известия РАН. Сер. химическая. 2011. № 1. С. 87-95.

256. Шаповалов С.А. Ионная ассоциация с участием анионов ализаринового красного С в водных растворах с добавками ПАВ. // Журн. физ. хим. 2011. Т. 85. № 8. С. 1484-1490.

257. Панкратов А.Н., Мустафин А.И. Строение хелатообразующих аналитических реагентов сульфофталексонов. // Журн. аналит. химии. 2005. Т. 60. № 5. С. 455-457.

258. Саввин С.Б., Акимова Т.Г. Методы электрофоретического и хроматографического анализа органических реагентов. // Журн. аналит. химии. 1972. Т. 27. № 9. С. 1693-1697.

259. Акимова Т.Г., Дедкова В.П., Саввин С.Б. О возможностях метода электрофореза в анализе реагентов. // Журн. аналит. химии. 1977. Т. 32. № 7. С. 1269-1276.

260. Акимова Т.Г., Сянава Е.М., Саввин С.Б. Тонкослойная хроматография триарилметановых реагентов. // Журн. аналит. химии. 1982. Т. 37. № 6. С. 999-1007.

261. Larsen P.R., Ingber N.M. Determination of Bromine in Uranium Fluorides and Oxides. //Anal. Chem. 1959. V. 31. № 6. P. 1084-1086.

262. Раманаускас Э.И., Буникене JI.B., Сапрагонене M.C., Шулюнене А.К., Жиленайте M.B. Трифенилметановые красители как аналитические реагенты для спектрофотометрического определения микроколичеств некоторых ионов. // Журн. аналит. химии. 1969. Т. 24. № 2. С. 244-246.

263. Григорене K.M., Раманаускас Э.И., Буткявичюс Ю.П. Об экстракции тиосульфат-ионов с некоторыми основными красителями. Экстракционно-фотометрическое определение тиосульфатов. // Журн. аналит. химии. 1972. Т. 27. № 6. С. 2028-2034.

264. Антонова Т.В., Вершинин В.И., Дедков Ю.М. Использование трифенилметановых красителей для спектрофотометрического определения полимерных флокулянтов в водных растворах. // Журн. аналит. химии. 2005. Т. 60. №3. С. 278-283.

265. Мчедлов-Петросян И.О. Дифференцирование силы органических кислот в истинных и организованных растворах. Харьков: Изд-во ХНУ, 2004. 324 с.

266. Никитина Е.А. Гетерополисоединения. М.: Госхимиздат, 1962. 423 с.

267. Алимарин И.П., Дорохова E.H., Живописцев В.П., Бондарева Е.Г., Казьмин П.Г. Реакции гетерополикислот с основными красителями и их применение в анализе. // Журн. аналит. химии. 1984. Т. 39. № 6. С. 965-982.

268. Ломоносов С.А. Электронное распределение в катионах триарилметановых красителей и экстрагируемость ионных ассоциатов. // Журн. аналит. химии. 1967. Т. 22. №8. С. 1125-1141.

269. Ломоносов С.А., Звездин М.К., Инишев В.Д. К вопросу об экстракционной способности триарилметановых красителей. // Журн. аналит. химии. 1969. Т. 24. №7. С. 1115-1116.

270. Ломоносов С.А. Межмолекулярная агрегация триарилметановых красителей и ее аналитическое значение. Сообщение 1. Электростатические межмолекулярные взаимодействия в растворах триарилметановых красителей. // Журн. аналит. химии. 1973. Т. 28. № 9. С. 1645-1651.

271. Ломоносов С.А., Попов Э.И., Сорокин Г.Х., Ройтман Л.И., Инишев В.Д., Лисунова Р.П., Кондратов В.К., Шуколюкова Н.И., Прошутинский В.И. Межмолекулярная агрегация триарилметановых красителей и ее аналитическое значение. Сообщение 2. О природе ассоциативных и агрегационных процессов в растворах кристаллического фиолетового. // Журн. аналит. химии. 1973. Т. 28. № 9. С. 1653-1664.

272. Ломоносов С.А., Сорокин Г.Х., Шуколюкова Н.И. Межмолекулярная агрегация триарилметановых красителей и ее аналитическое значение. Сообщение 3. Селективная экстракция ассоциатов триарилметановых красителей. Влияние природы и концентрации аниона определяемого элемента. // Журн. аналит. химии. 1973. Т. 28. № ю. С. 1869-1875.

273. Ломоносов С.А., Сорокин Г.Х., Попов Э.И., Шуколюкова Н.И., Носова И.П. Межмолекулярная агрегация триарилметановых красителей и ее аналитическое значение. Сообщение 4. Селективная экстракция ассоциатов триарилметановых красителей. Влияние природы и концентрации органического катиона. // Журн. аналит. химии. 1973. Т. 28. № 10. С. 1877-1887.

274. Ломоносов С.А., Шуколюкова Н.И., Чупахин О.Н., Сорокин Г.Х. Межмолекулярная агрегация триарилметановых красителей и ее аналитическое значение. Сообщение 6. Совместная экстракция ассоциатов триарилметановых красителей. Оптическая плотность экстракта. // Журн. аналит. химии. 1973. Т. 28. № 11. С. 2091-2100.

275. Ломоносов С.А., Шуколюкова Н.И., Черноухова В.И. Межмолекулярная агрегация триарилметановых красителей и ее аналитическое значение. Сообщение 7. Экстракционно-фотометрическое определение иода

триарилметановыми красителями. // Жури, аналит. химии. 1973. Т. 28. № 12. С.2389-2385.

276. Ломоносов С.А., Шуколюкова Н.И., Крупкина Л.Д. Межмолекулярная агрегация триарилметановых красителей и ее аналитическое значение. Сообщение 9. Индикация pH основными триарилметановыми красителями. // Журн. аналит. химии. 1974. Т. 29. № 7. С. 1268-1270.

277. Ломоносов С.А., Шуколюкова Н.И., Черноухова В.И., Сорокин Г.Х. Межмолекулярная агрегация триарилметановых красителей и ее аналитическое значение. Сообщение 10. Осаждение и соосаждение неорганических анионов триарилметановыми красителями. // Журн. аналит. химии. 1974. Т. 29. № 8. С. 1461-1466.

278. Ломоносов С.А., Козырева E.H. Развитие экстракционно-фотометрических методов анализа с использованием основных красителей. // Журн. аналит. химии. 1975. Т. 30. № 2. С. 405-407.

279. Яцимирский К.Б. Влияние различных факторов на экстракцию ионных соединений. // Изв. вузов СССР. Сер. Химия и хим. технология. 1960. № 5. С. 823-825.

280. Судаков Ф.П., Клитина В.И., Далыпина Г.Я. Экстракционно-фотометрическое определение фосфора в виде восстановленного сафранинфосфоромолибдата. // Журн. аналит. химии. 1966. Т. 21. № 11. С. 1333-1341.

281. Живописцев В.П., Истомина В.А. Антипириновые красители как аналитические реагенты. Сообение 4. Фотометрическое определение фосфора. // Журн. аналит. химии. 1970. Т. 25. № 6. С. 1166-1169.

282. Егоров В.В., Колешко Л.В. Особенности взаимодействия органических кислот с экстрагентами аминного характера. // Журн. физич. химии. 1993. Т. 67. № 9. С. 1869-1872.

283. Бабко А.К. Применение экстрагирования в химическом анализе. // Заводск. лаб. 1950. Т. 16. № 5. С. 527-536.

284. Еремин Ю.Г., Каточкина B.C. Спектрофотометрическое изучение взаимодействия скандия с бромкрезоловым зеленым, бромкрезоловым пурпурным и бромфеноловым синим. // Журн. аналит. химии. 1970. Т. 25. № 1. С. 68-71.

285. Старобинец Г.Л., Доан Зуй Лук, Рахманько Е.М. К вопросу о механизме экстракции органических оснований в виде ионных ассоциатов с анионами красителей. // Весщ АН БССР. Сер. Хим. навук. 1972. № 6. С. 50-54.

286. Старобинец Г.Л., Рахманько Е.М., Доан Зуй Лук. Влияние гидрофобного взаимодействия на экстракцию органических оснований хлороформом в виде ионных ассоциатов с бромтимоловым синим. // Журн. физич. хим. 1975. Т. 49. № 8. С. 2056-2060.

287. Коренман И.М., Шемарова И.А. Экстракционно-фотометрическое определение низкомолекулярных алифатических аминов. // Журн. аналит. химии. 1974. Т. 29. № 10. С. 2032-2035.

288. Коренман И.М. Константы распределения органических веществ между двумя

/

жидкими фазами. Учебное пособие. № 4. Горький, 1978. С. 13.

289. Вергейчик E.H., Годяцкий В.Е., Багдасарова И .Я., Баранова А.Н., Ермоненок Э.Н., Саушкина A.C., Лихота Т.Т., Кочанов В.В. Использование физико-химических и титриметрических методов анализа фармацевтических препаратов и лекарственных форм. / Сб. ст. Лекарственные вещества. Ростов н/Д: изд-во Рост, ун-та, 1979. С. 111-119.

290. Беликов В.Г., Лукьянчикова Г.И., Дуккарт Л.Н. Сульфофталеиновые красители в качестве экстракционных реагентов на четвертичные аммониевые соединения. // Фармация. 1983. Т. 32. №1.С. 26-29.

291. Лукьянчикова Г.И., Багдасарова И.Я., Блинова Т.И., Казакова Л.Л., Карпенко В. А., Дуккарт Л.Н. Использование экстракционной фотометрии в анализе производных хинуклидина, бензимидазола, тропана, пирролидина. // Фармация. 1984. Т. 33. № 6. С. 73-76.

292. Рахманько Е.М., Жилко В.В., Егоров В.В. Фотометрическое определение примесей карбоновых кислот в полимерах и органических жидкостях с использованием ионного ассоциата тринонилоктадециламмония с бромтимоловым синим в качестве окрашенного реагента. // Журн. аналит. химии. 2005. Т. 60. № 1. С. 22-26.

293. Чалая З.И., Михайлова Л.С. Сравнительное изучение экстракции соединений алифатических низкомолекулярных аминов с сульфофталеинами. // Журн. аналит. химии. 1974. Т. 29. № 10. С. 2036-2041.

294. Живописцев В.П., Селезнева Е.А., Брагина З.И. Сравнительная оценка фотометрических методов определения алифатических аминов. // Уч. зап. Пермск. ун-та. 1968. № 178. С. 203-207.

295. Герасимчук Т.В., Медведовский A.A., Ковальчук Т.В. Метод алкалиметрического двухфазного титрования тримекаина и дикаина с другими солями органических оснований. / Тез. докл. респ. науч. конф. Реализация научных достижений в практической фармации. Харьков: Основа, 1991. С. 157-158.

296. Ковальчук Т.В., Герасимчук Т.В., Медведовский A.A. Количественный анализ солей органических оснований методом двухфазного (экстракционного) титрования в присутствии кислых красителей. / Тез. докл. респ. науч. конф. Реализация научных достижений в практической фармации. Харьков: Основа, 1991. С. 164.

297. Черновьянц М.С., Подгорная Е.Б. Чернышев A.B., Метелица A.B., Княжанский М.О. Идентификация и экстракционные спектрофотометрический и флуориметрический методы определения органических азотсодержащих трииодидов - новых биологически активных соединений. // Журн. аналит. химии. 2000. Т. 55. №3. С. 275-279.

298. Штыков С.Н. Ассоциаты хромофорных органических реагентов с поверхностно-активными веществами и их применение в анализе. / Межвуз. науч. сб. Применение органических реагентов в анализе. Изд-во СГУ, 1979. № 3(5). С. 36-45.

299. Саввин С.Б., Маров И.Н., Чернова Р.К., Штыков С.Н., Соколов А.Б. Электростатические и гидрофобные эффекты при образовании ассоциатов органических реагентов с катионными поверхностно-активными веществами. // Журн. аналит. химии. 1981. Т. 36. № 5. С. 850-859.

300. Чернова Р.К. О возможности получения предельных аналитических эффектов при взаимодействии хромофорных органических реагентов с ионами металлов. / Межвуз. науч. сб. Применение органических реагентов в анализе. Изд-во СГУ, 1979. № 3(5). С. 3-15.

301. Дмитриенко С.Г., Пяткова JI.E., Бахаева Л.П., Рунов В.К., Золотов Ю.А. Оптические сорбционно-молекулярно-спектрофотометрические методы анализа.

Применение пенополиуретанов и сульфофталеиновых красителей для определения катионных поверхностно-активных веществ. // Журн. аналит. химии. 1996. Т. 51. № 5. С. 493^197.

302. Дмитриенко С.Г., Пяткова Л.Н., Золотов Ю.А Сорбция ионных ассоциатов на пенополиуретанах и ее применение в сорбционно-спектрофотометрических и тест-методах анализа. // Журн. аналит. химии. 2002. Т. 57. № 10. С. 1036-1042.

303. Назаренко В.А., Пятницкий И.В. Экстракция однозарядных катионов металлов в виде смешанных комплексов с дибензо-18-краун-6 и бромфеноловым синим. // Журн. аналит. химии. 1970. Т. 25. № 4. С. 1064-1067.

304. Кобякова С.О., Савостина В.М., Добычина H.JL Экстракционно-спектрофотометрическое определение следов железа в виде ассоциата ферроина с красителями сульфофталеинового ряда. // Журн. аналит. химии. 1970. Т. 25. № 7. С. 1348-1352.

305. Пилипенко А.Т., Тананайко М.М. Применение разнолигандных (смешанных) комплексов в аналитической химии (обзор литературы за 1966-1970 гг.). // Журн. аналит. химии. 1973. Т. 28. № 4. С. 745-778.

306. Тананайко М.М., Пилипенко А.Т. Разнолигандные комплексы в системе ион металла-органическое основание-электроотрицательный реагент. // Журн. аналит. химии. 1977. Т. 32. № 3. С. 430^136.

307. Тананайко М.М., Горенштейн Л.И. Реакции комплексных катионов металлов с бромфеноловым синим и бромпирогалловым красным. // Журн. аналит. химии. 1982. Т. 37. №4. С. 589-593.

308. Адамович Л.П., Шаповалов С.А. Экстракционно-фотометрическое определение меди(1) в виде ионных ассоциатов ее комплексов с бромфеноловым синим. //Журн. аналит. химии. 1982. Т. 37. № 10. С. 1782-1784.

309. Бакай Е.С., Водолазкая H.A., Безкровная О.Н., Мчедлов-Петросян Н.О. Кислотно-основные равновесия бромтимолового синего в полимерных пленках Ленгмюра-Блоджетт различного состава. // Bîch. Харк. Нац. ун-ту. Сер. Х1м1я. 2005. № 13(36). № 669. С. 184-187.

310. Русанова Т.Ю., Левина H.A., Штыков С.Н. Золь-гель материалы с красителями трифенилметанового ряда как чувствительные элементы

оптических сенсоров pH. // Изв. Саратовск. ун-та. Сер. Химия. Биология. Экология. 2009. № 1. С. 7-12.

311. Кучменко Т.А., Мишина A.A. Особенности сорбции паров аминов на тонких пленках кислотно-основных индикаторов. // Журн. аналит. химии. 2011. Т. 66. №8. С. 816-823.

312. Базель Я.Р. Электродноактивные вещества на основе ионных ассоциатов с катионными красителями в ионометрии. // Журн. аналит. химии. 2002. Т. 57. №2. С. 1252-1256.

313. Новопольцева В.М., Осипов А.К. Синтез и идентификация новых фталексонов. // Журн. аналит. химии. 2006. Т. 61. № 9. С. 925-931.

314. Новопольцева В.М., Осипов А.К. Комплексообразование некоторых фталексонов с ионами металлов. Определение хрома и палладия. // Журн. аналит. химии. 2006. Т. 61. № 10. С. 1067-1073.

315. Коренман Я.И., Шеянова Ф.Р. Некоторые вопросы теории экстрагирования. // Изв. вузов СССР. Сер. Химия и хим. технология. 1959. Т. 2. № 2. С. 151-156.

316. Моррисон Дж., Фрейзер Г. Экстракция в аналитической химии. JT. Госхимиздат,1960. 311 с.

317. Москвин Л.Н., Царицына Л.Г. Методы разделения и концентрирования в аналитической химии. Л.: Химия, 1991. 256 с.

318. Коренман И.М., Шеянова Ф.Р. Экстрагирование как метод физико-химического анализа. // Журн. аналит. химии. 1957. Т. 12. № 3. С. 285-295.

319. Коренман Я.И. Экстракция органических соединений - общие закономерности и применение в анализе. // Журн. аналит. химии. 2001. Т. 57. № 10. С. 1064-1071.

320. Егоров В.В., Старобинец Г.Л. Разделение органических оснований экстракцией в виде ионных ассоциатов с кислотными красителями. // Журн. аналит. химии. 1978. Т. 33. № 10. С. 2026-2031.

321. Конюшко B.C. Новый метод экстракционно-фотометрического анализа алкалоидов. //Журн. аналит. химии. 1964. Т. 19. № 8. С. 1012-1020.

322. Невердаускене З.П., Раманаускас Э.И., Буникене Л.В., Маргелите Ю.В. Константы диссоциации сульфогрупп трифенилметановых красителей. // Научн. тр. вузов Лит. ССР. Сер. Химия и хим. технология. 1973. Т. 15. С. 23-27.

323. Кузнецов В.И., Моисеев Л.И. Влияние величины зарядов ионов на экстракцию. Сообщение 1. Экстракция солей состава 1 : 1, 1 : 2, 1 : 3. // Радиохимия. 1964. Т. 6. № 3. С. 280-286.

324. Кузнецов В.И., Моисеев Л.И. Влияние величины зарядов ионов на экстракцию. Сообщение 2. Сосредоточенные и рассредоточенные заряды. // Радиохимия. 1964. Т. 6. № 3. С. 433-439.

325. Шаповалов С.А., Свищева Я.А., Ларин В.И. Ассоциация пинацианола с анионами сульфофталеиновых и оксиксантеновых красителей в водных растворах. // Укр. хим. журн. 2002. Т. 68. № 4. С. 107-110.

326. Преждо М.В., Логинова Л.П., Ягелло М., Зубкова В.В. Влияние природы заместителя на процессы экстракции производных фенола органическими растворителями. // Bîch. Харк. Нац. ун-ту. Сер. Xîmîa. 2008. № 16(39). № 820. С. 188-196.

327. Штыков С.Н., Сумина Е.Г., Чернова Р.К., Семененко Э.В. Влияние сильных электролитов на ассоциацию органических аналитических реагентов с катионными ПАВ. // Журн. аналит. химии. 1984. Т. 39. № 6. С. 1029-1033.

328. Штыков С.Н., Амелин В.Г., Сорокин H.H., Чернова Р.К. Депротонирование крезолового красного в водном растворе в присутствии катионных поверхностно-активных веществ. // Журн. физич. химии. 1986. Т. 60. № 2. С. 345-349.

329. Химия привитых поверхностных соединений. / Под ред. Г.В. Лисичкина. М.: ФИЗМАТЛИТ, 2003. 592 е..

330. Сорбенты и их клиническое применение. / Под ред. К. Джиордано. Киев: Выща школа, 1989.400 с.

331. Линеен Б.В. Строение и свойства адсорбентов и катализаторов. М.: Мир, 1973. 653 с

332. Паукштис Е.А. Инфракрасная спектроскопия в гетерогенном кислотно-основном катализе. Новосибирск: Наука, 1992. 255 с.

333. Нечаев Е.А. Хемосорбция органических веществ на оксидах и металлах. Харьков: Выща школа, 1989. 144 с.

334. Парфит Г., Рочестер К. Адсорбция из растворов на поверхности твердых тел. М: Мир, 1986. 488 с.

335. Нечаев Е.А., Смирнова JI.M. Адсорбция красителей из водных растворов на окислах. // Коллоид, журн. 1981. Т. 43. № 3. С. 494^99.

336. Коренман И.М. Аналитическая химия малых концентраций. М.: Химия, 1966. 86 с.

337. Шифрин К.С. Рассеяние света в мутной среде. М.: Гостехиздат, 1957. 288 с.

338. Розенберг В.Г. Спектроскопия светорассеивающих сред. Минск: изд-во АН БССР, 1963. С. 5-35.

339. Кубышев С.С., Тихомирова Т.Н., Варламова Д.О., Иванов A.B., Нестеренко П.Н. Сорбент на основе оксида алюминия, модифицированный пирокатехиновым фиолетовым. // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. Т. 50. № 2. С. 104-108.

340. Танабе К. Твердые кислоты и основания. М.: Мир, 1973. 183 с.

341. Теренин А.Н. Спектроскопия адсорбированных молекул и поверхностных соединений. Л.: Наука, 1975. 440 с.

342. Лефтин Х.Ф., Хобсон М.К. Применение спектрофотометрии в изучении каталитических систем. // Успехи химии. 1966. Т. 35. № 5. С. 938-975.

343. Смит Дж. Теория хемосорбции. М.: Мир, 1983. 333 с.

344. Сахновский М.Ю. О возможностях использования интегрального шарового фотометра в измерениях диффузного отражения по абсолютной методике. // Оптика и спектроскопия. 1987. Т. 62. № 3. С. 692-697.

345. Альберт А., Сержент Е. Константы ионизации кислот и оснований. M.-JL: Химия, 1964. 180 с.

346. Гень Л.И., Девятова Т.М., Иванов В.М. Некоторые аналитические аспекты использования изобестической точки. // Журн. аналит. химии. 1983. Т. 38. № 2. С. 197-207.

347. Дворкин В.И. Метрология и обеспечение качества количественного анализа. М.: Химия, 2001.263 с.

348. Темникова Т.И. Курс теоретических основ органической химии. Л.: Госхимиздат, 1962. 950 с.

349. Иванов В.М., Цепков М.Г., Фигуровская В.Н. Оптические, цветометрические и кислотно-основные характеристики метилового оранжевого. // Вестн. Моск. ун-та. 2010. Сер. 2. Химия. Т. 51. № 6. С. 445-449.

350. Ямпольский М.З., Девятова Т.М., Тютюнникова П.Д., Салихов В.Д., Гень Л.И. К вопросу об образовании и прочности водородной связи в гидроксилсодержащих органических реагентах. / Уч. зап. кафедры общ. химии. Применение органических реагентов в фотометрическом анализе. Курск, 1969. Т. 57. № 2. С. 47-79.

351. Лупи А., Чубар Б. Солевые эффекты в органической и металлоорганической химии. М.: Мир, 1991. 376 с.

352. Стромберг А.Г., Семченко Д.П. Физическая химия. М.: Высшая школа, 2003. 527 с.

353. Sanyal P., Mushran S.P. Composition, Stability and Structure of the Vanadium(IV)-Alizarin red S Complex. // Anal. Chim. Acta. 1966. V. 35. № 3. P. 400-403.

354. Larsen E.M., Hirkova St.T. Alizarin Sulfonate Complexes of zirconium and hafnium. // J. Inorg. Nucl. Chem. 1956. V. 3. № 2. P. 198-255.

355. Cassol A., Magon L. Alizarin red-S Complexes of organotin Compounds. // J. Inorg. Nucl. Chem. 1965. V. 27. № 6. P. 1297-1303.

356. Fain V.Ya., Zaitsev B.E., Ryabov M.A. Metal complex with alizarin and alizarin red S: electronic absorbtion spectra and structure of ligands. // Russian J. of Coordination Chemistry. 2004. T. 30. № 5. C. 365-370.

357. Штерн Э., Тиммонс К. Электронная абсорбционная спектрофотометрия в органической химии. М.: Мир, 1974. 386 с.

358. Салихов В.Д. Теоретическое исследование комплексообразования в ряде аналитических систем. / Уч. зап. кафедры общ. химии. Применение органических реагентов в фотометрическом анализе. Курск, 1969. Т. 57. № 2. С. 35-46.

359. Хохлов Л.М., Ямпольский М.З., Салихов В.Д. Сравнительное изучение окраски аналитических форм гидроксилсодержащих трифенилметановых соединений. / Уч. зап. кафедры общ. химии. Применение органических реагентов в фотометрическом анализе. Курск, 1969. Т. 57. № 2. С. 79-87.

360. Berger W., Elvers H. Azeotropic Distillation. // Z. Analyt. Chem. 1964. Bd. 199. № 3. S. 871-875.

361. Когановский A.M., Клименко H.A., Левченко Т.М., Рода И.Г. Адсорбция органических веществ из воды. Л.: Химия, 1990. 256 с.

362. Дамаскин Б.Б., Петрий O.A., Батраков В.В. Адсорбция органических веществ на электродах. М.: Наука, 1968. 333 с.

363. Терапевтическая стоматология. / Под ред. Е.В. Боровского. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 1997. 544 с.

364. Курякина Н.В. Терапевтическая стоматология детского возраста. М.: Медицинская книга; Н. Новгород: НГМА, 2001. 744 с.

365. Химико-аналитическое определение наркотических и антидопинговых средств. / Руденко Б.А., Коваленко А.Е., Галузин К.А., Руденко Г.И., Кардонский Д.А., Гришин Д.А., Еганов A.A. М.: Издательский дом «Нарконет», 2007. 368 с.