Изучение влияния опухолевого и эмбрионального экстрактов на безрецидивную выживаемость крыс после удаления лимфосаркомы Плисса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Самсония, Михаил Демуриевич

• Самсония, Михаил Демуриевич
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Самсония, Михаил Демуриевич

Введение

Глава 1. 1.1.

Глава 2.

2.1.1. 2.1.2. 2.1.3.

2.6. 2.7.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Обзор литературы

Механизмы канцерогенеза

Стадия трансформации (инициации)

Стадия промоции

Стадия прогрессии и специфика метастазирования

Особенности метаболизма опухолевых клеток

Эмбрионизация опухоли и некоторые аспекты экспериментального воздействия на этот процесс

Возможные способы лечения злокачественных опухолей

Оперативное лечение 21 Лучевая терапия 22 Лекарственная терапия (моноклональные антитела и вакцинотерапия злокачественных новообразований)

Метериалы и методы исследования

Объекты исследования

Метод получения биостимулятора плацентарного

Метод получения опухолевого экстракта (ОЭ) из ЛСП

Метод получения эмбрионального экстракта (ЭЭ)

Стандартизация экстрактов

Метод перевивки опухоли

Краткая характеристика лимфосаркомы Плисса

Метод резекции опухоли

Методы гистологического исследования тканей

Методы исследования влияния экстрактов на Т- 55 клеточный иммунитет

2.7.1. Методика исследования реакции торможения миграции 55 лейкоцитов

2.7.2. Методика изучения влияния препаратов на протекание ре- 56 акции гиперчувствительности замедленного типа

Глава 3. Оценка потенциальной бластомогенной активности экстрактов

Глава 4. Изучение влияния экстрактов на рост лимфосаркомы

Плисса

Глава 5. Результаты оценки влияния экстрактов на некоторые показатели Т-клеточного иммунитета

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение влияния опухолевого и эмбрионального экстрактов на безрецидивную выживаемость крыс после удаления лимфосаркомы Плисса»

Актуальность проблемы. Онкологические заболевания — тяжелейший недуг, борьба с которым является одной из актуальных задач современной медицины (Ginsberg G. L., 2003; Hitt Е., 2003). Они занимают второе место по смертности после сердечно-сосудистой патологии. Основной задачей фармакотерапии опухолевых заболеваний является создание препаратов, селективно воздействующих на трансформированные клетки и не повреждающих при этом здоровые ткани (Dima V. F. et al., 2001; Dodd P.M. et al., 1999; Mine Т., 2004). Выполнение этой задачи осложняется сходством многих биохимических свойств здоровых и опухолевых тканей, а также чрезвычайным разнообразием опухолей.

Интенсивная полихимиотерапия, применяемая отдельно или в сочетании с лучевой терапией, считается достаточно эффективным противореци-дивным воздействием. Однако, она сопровождается такими лекарственными осложнениями, как миело-, гепато-, нефро- и кардиотоксичность. Кроме того, на фоне применения этих методов лечения могут возникнуть вторичные опухоли в виде лейкозов, фибро- и лимфосарком (Whiteheuse J.M.A., 1985). По данным Р.Н. Sugarbaker et al. (1996) латентный период возникновения вторичных опухолей, индуцированных полихимиотерапией, составляет в среднем 10-12 лет, однако большинство больных до этого срока не доживает. В связи с этим необходим поиск принципиально новых антибластомогенных воздействий, которые смогут повысить безрецидивную выживаемость организма после радикального удаления опухоли. К такому перспективному направлению относится иммунотерапия, которая включает применение различных тканей и биологически активных веществ (БАВ) эмбриона, плода, плаценты и самой опухоли для лечения злокачественных новообразований (Гри-невич Ю.А., Фильчаков Ф.В., 2003; Berzofsky J.A. et al., 2004).

В отдельных экспериментальных и клинических исследованиях было продемонстрировано, что эмбриональные экстракты (ЭЭ) способны ингибировать пролиферацию неопластически трансформированных клеток как in vitro, так in vivo за счет активации антионкогена р53 и стимуляции апоптоза (Biava P.M. et al., 1997). Резкое снижение имплантационной способности опухолевых клеток (после экстравазии) можно наблюдать и на фоне активной иммунотерапии организма опухолевыми антигенами. Индуцированный иммунизацией противоопухолевый иммунитет оказывал селективное цито-токсическое действие не только на неопластически трансформированные клетки перевиваемых штаммов опухолей, но и на неоплазии, вызванные химическими и биологическими канцерогенами (Бергольц В.М., 1970; Bystryn J.C. et al., 1999; Soiffer R. et al., 2003). Однако, известно, что активированный иммунотерапией противораковый иммунитет недостаточно силен, чтобы элиминировать из организма активно растущую опухоль, но может быть достаточно эффективным для ингибирования пролиферации и диссеминации относительно небольшого числа опухолевых клеток (Семерников В. А., Колесник Е. А., 2000; Berzofsky J.A. et al., 2004; Nemunaitis J. et al., 2004). Следовательно, несмотря на подтверждение перспективности данного подхода к профилактике рецидивов, он недостаточно подкреплен экспериментальными доказательствами. Поэтому актуально определение тех условий, при которых применение активной иммунотерапии после циторедуктивных операций сможет обеспечить оптимальный противорецидивный эффект.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось экспериментальное изучение противоопухолевых свойств опухолевого и эмбрионального экстрактов для определения возможности их использования в профилактике рецидивов лимфосаркомы после резекции опухоли.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать метод резекции лимфосаркомы Плисса для создания экспериментальной модели постоперационного периода в опытах in vivo.

2. Получить различные экстракты из опухоли и из гомогената эмбриональной ткани, пригодные для парентерального введения.

3. Изучить влияние полученных экстрактов на рост лимфосаркомы Плисса у крыс после удаления опухоли.

4. Оценить антибластомогенное действие опухолевого и эмбрионального экстрактов и определить оптимальные условия их введения животным с лимфосаркомой Плисса.

5. Исследовать некоторые механизмы противорецидивного (антиметастиче-ского) действия перечисленных экстрактов.

Работа выполнена в рамках программы НИР СГТХФА по направлению «Разработка лекарственных средств, лекарственных форм и методов их анализа».

Научная новизна. Впервые использованы опухолевый и эмбриональный экстракты для активной иммунотерапии после резекции лимфосаркомы Плисса у крыс, находящихся в терминальной стадии. Доказана неэффективность применения экстрактов из опухолевой и эмбриональной ткани в качестве средств монотерапии агрессивных форм опухолей. Определены условия, при которых введение экстрактов обеспечивает полное излечение крыс (без полихимио- и лучевой терапии) после радикального удаления опухоли, в том числе и в терминальной стадии. Доказана в эксперименте иммуномодули-рующая активность опухолевого и эмбрионального экстрактов. Выявлена связь между противоопухолевым эффектом экстрактов и активацией цито-токсического Т-клеточного иммунитета у животных после резекции лимфосаркомы Плисса.

Научно-практическая значимость. Предложена экспериментальная модель, позволяющая изучать влияние активной иммунотерапии на безрецидивную выживаемость крыс, перенесших радикальное удаление злокачественной опухоли и всех метастазов. Разработана мерадикального тодика удаления лимфосаркомы Плиса у крыс. Предложенный в результате исследования методический подход к получению опухолевого экстракта из аутохтон-ной опухоли может послужить основой для разработки технологии таких экстрактов и создания препаратов на их основе.

Положения, выносимые на защиту

• Активная иммунотерапия экстрактом из лимфосаркомы Плисса приводит к полному излечению организма животных после радикального удаления саркомы при условии отсутствия местного рецидива

• Радикальное удаление лимфосаркомы Плисса локализованной в боковой области живота не предотвращает рецидив опухоли

• Экстракт из лимфосаркомы Плисса создает стойкий противоопухолевый иммунитет за счет стимуляции Т-клеточного иммунитета

• Наиболее эффективно комбинированное применение опухолевого и эмбрионального экстрактов для повышения безрецидивной выживаемости крыс после резекции лимфосаркомы Плисса.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были доложены на заседании общества фармакологов в институте экспериментальной медицины РАН (Санкт-Петербург, 1998), VI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1999), Международной конференции "Фармация в XXI веке: инновации и традиции" (С-Петербург, 1999) и на обществе онкологов в Кутаисском национальном онкологическом центре (2002).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов и их обсуждения, выводов и списка литературы. Работа изложена на-/.-^страницах, содержит-/.^таблиц, -^рисунков. Библиографический указатель включает в себя-^?^источников литературы, в том числе на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Самсония, Михаил Демуриевич

ВЫВОДЫ:

1. Разработан метод резекции лимфосаркомы Плисса для создания экспериментальной модели постоперационного безрецидивного периода в опытах in vivo.

2. Резекция лимфосаркомы Плисса (локализованной в боковой области живота) с соблюдением правил абластики достоверно увеличивала и продолжительность жизни и выживаемость животных по сравнению с неоперированными крысами (р<0,05). Однако при удалении лимфосаркомы Плисса рецидив опухоли наблюдали у всех прооперированных животных.

3. Модифицирован метод получения опухолевого экстракта из «аутох-тонной» опухоли и экстракта эмбриональной ткани. Полученные экстракты стандартизированы по содержанию белка и ДНК.

4. В результате сравнительного исследования оптимальный противоре-цидивный эффект обнаружен у опухолевого экстракта, который превосходил по активности плацентарный биостимулятор и эмбриональный экстракт.

5. Опухолевый экстракт обеспечивал увеличение в 3,3 раза продолжительности жизни крыс, которым удаляли опухоль в терминальной стадии. Выживаемость животных в этой группе через 150 дней наблюдения составила 35%.

6. На фоне применения опухолевого и эмбрионального экстрактов повышение безрецидивной выживаемости крыс после удаления лимфосаркомы связано с активацией Т-клеточного иммунитета.

7. Разработанные опухолевый и эмбриональный экстракты не обладают бластомогенной активностью.

Научно-практические рекомендации:

Разработанная методика удаления лимфосаркомы Плисса у крыс позволяет моделировать постоперационный период и может быть применена для исследования противорецидивной активности иммунобиологических препаратов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Самсония, Михаил Демуриевич, 2004 год

1. Агеенко А. И., Ерхов В. С., Башкаев И. С. Роль эмбриональных антигенов при вирусном канцерогенезе//Вопросы онкоиммунологии 1977, № 6, С. 19-34.

2. Агеенко А. И., Ерхов В. С. Аутоиммунитет и канцерогенез //Иммунология и вирусный канцерогенез. М., 1978, С. 16-30,

3. Агеенко А. И. Иммуностимуляция роста орухоли. -Томск: Томский университет, 1984, 17с.

4. Агеенко А. И. Онкогены и канцерогенез. М.: Медицина, 1986, 256 с.

5. Агеенко А. И. Лицо рака. М. : Медицина, 1994, 345 с.

6. Агеенко А. И. Вопросы онкологии, 1962, 8, 8, С. 58-62.

7. Акимов Г. В., Еремеев В. С., Вядро М. М. Возможность выявления эмбрионального лейкозного антигена у человека//БЭБиМ, 1976, №7, С. 852854.

8. Балахонов А. В., Пескова Т. Н. Нормальная гибель клеток в эмбриогенезе позвоночных животных//Успехи соврем, биологии. 1994. т. 114, вып. 6,- С. 679-692.

9. Балицкий К.П., Шмалько Ю.П. Стресс и метастазирование злокачественных опухолей//Киев: Наукова думка. 1987. 248 с.

10. Ю.Бергольц В.М. Терапия рака и иммуный ответ организма. //Вопросы онкологии, 1970, т. XVI, №12, С. 82-92.

11. П.Беспалов В.Г., Александров В.А., Троян Д.Н., Лидак М.Ю. Тормозящий эффект ортофена и дексаметазона на развитие экспериментальных опухолей шейки матки и влагалища. //Фармакол. и токсикол., 1990, т.53, №4, С. 49-51.

12. Беттичер Д. Новые мишени противоопухолевой терапии. Современные тендеции развития лекарственной терапии опухолей. Конференция ESMO. М., 9-10 декабря, 1997, С. 10-14.

13. Браше Ж. Биохимическая эмбриология. М.: Мир, 1961, 310 с.

14. Быковская С. Н., Грунтенко Е.В. Т-лимфоциты в противоопухолевом иммунитете. //Наука, Новосибирск, 1982, 276 с.

15. Вендров Е. А. Влияние однократной и многократной беременностей на частоту возникновения первичных опухолей, вызванных вирусом SV-40 у сирииских хомячков. // БЭБиМ, 1977, №11, С. 595-597.

16. Вермель Е.М., Кузнецова Л.Б. Гапертермия в лечении злокачественных заболеваний. Вопросы онкологии, т. XVI, №2, 1970, с. 96-102.

17. Власов А.А., Новиков В.И., Карандашов В.И., Сидорович И.Г. Послеоперационная иммунотерапия больных со злокачественными новообразованиями. //Рос. мед. ж. 1996, - №6, - С. 17-19.

18. Волкова О.В. Елецкий Ю.К. Основы гистологии с гистологической техникой. М.; Медицина, 1971, - 269 с.

19. Голосова Т. В., Файнштейн Ф. Э., Мартынова В. А., Абакумов Е. М. Инфекции и естественный иммунитет при лейкозах. М. : Медицина, 1980, с. 198.

20. Доненко Ф.В., Кабиева А.О., Волков Ю.Т., Мороз Л.В. //Бюл. экспер. биол. 1992, т. 113, №6, - С. 642-645.

21. Доненко Ф.В., Кабиева А.О., Мороз Л.В. //Бюл. экспер. биол. 1992, т.-114, №11, - С. 518-519.

22. Доненко Ф.В., Ситдикова С.М., Кабиева А.О., Мороз Л.В. //Бюл. экспер. биол. 1992, т. 114, №12, - С. 652-654.

23. Доненко Ф.В., Мороз Л.В. //Бюл. экспер. биол. 1995, т. CIX, №1, - С . 62-64.

24. Дондуа А. И., Андреева Л. Ф., Лукина Н. А. Клеточное размножение и процессы дифференциации. Л.: Медицина, 1983, 175 с.25.3ападнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А., Западнюк В.В. Лабораторные животные. Киев. - 1983. - С. 248-256.

25. Кадагидзе З.П. и др. Иммунологические подходы к использованию цито-кинов в комплексном лечении злокачественных новообразований. //Вопросы онкогематологии 1995, т.41, №2, - С.45-48.

26. Карелин М.И., Воробьев А.А. Ронколейкин-интерлейкин-2 человека ре-комбинантный дрожжевой. Материалы конференции 10 марта 1999г. СПБ МАПО, СПБ, 1999, 40 с.

27. Ковалева Г. Г. Острый лейкоз и беременность. //Острые лейкозы//Москва, Медицина, С. 252-260,

28. Козловская JI.B., Николаев А.П. Учебное пособие по клиническим лабораторным методам исследования. //М., 1984, 320 с.

29. Коростелев С.А. Противоопухолевые вакцины. //Актуальные вопросы клинической онкологии, -2004, 05/N4/2003

30. Лешинская Н.П. Серологическая диагностика ВИЧ/СПИДА у детей. Микробиология, эпидемиология и иммунобиология. -1996, №6, С.86-90,

31. Лян Н.В., Евтюхин А.Л. Анестезия и опухолевый процесс. //Томск, 1992, 372 с.

32. Манк М. Биология развития млекопитающих. //М.: Мир, 1990, 372 с.

33. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. В 2-х т. Пер. с англ., М.: Мир, 1993 (т. 2, С. 352-366)

34. Митин В.Н., Мхеидзе Д.М., Соловьев Ю.Н., Ячников С.А., Козлавская Н.Г., Гаранин Д.В., Пирогова Н.А. Новый терапевтический подход к профилактике легочных метастазов спонтанной остеогенной саркомы.// БЭ-БиМ, 1998, №10, С. 448-450

35. Мицкевич М. С. Гормональные регуляции в онтогенезе животных. М.: Медицина, 1978 175 с.

36. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно распространенного и метастатического рака молочной железы. СПБ.: Грифон, 1997, 254 с.

37. Мучник С.Р. Влияние подкожных инъекции препарата плацентарной ткани на рост карциномы Брауна-пирс. Вопросы онкологии, 1963, т. IX, №4, -С 75-78.

38. Напалков Н. П., Михеев А. М., Блинова Г. А. Модифицирующее влияние изменений, связанных с беременностью, на канцерогнез, индуцированный 1,2-диметилгидразином. //Экспериментальная онкология, 1990, т. 12, С. 6.

39. Натвиг Д., Перлман П., Вигзеля X. Лимфоциты. Выделение, фракционирование и характеристика. -М.: Медицина, 1980, 370с.

40. Новиков В. С. Программированная клеточная гибель//Санкт-Петербург. Наука, 1996, 276 с.

41. Общая патология человека (Руководство для врачей)/ Под ред. А.И.Струкова, В.В.Серова, Д.С.Саркисова: в 2-х т., М.: Медицина, 1990 (т. 2, С. 323-400)

42. Петров Р. В. Эмбриональные антигены. Иммунология. М.'.Медицина, 1987, 340 с.

43. Петров Р. В. Иммунология. М.: Медицина, 1982, 368 с.

44. Плисс Г.Б. Онкологическая характеристика нового штамма лимфосарко-мы. //БЭБиМ, 1961, №2, С. 95-98.

45. Поддубная И.В. Лекарственная терапия злокачественных опухолей. Русский медицинский журнал. 1998, т. 6, №10, - С. 621-627.

46. Полежаев Л. В. Трансплантация участков головного мозга у амфибии и млекопитающих. //Успехи современной биологии-1981, т. 92, вып. 3, С. 440-454.

47. Потебня Г. П., Смоланка И. И., Лисовенко Г. С., Ромашко Н. . И., Семер-ников В. А., Колесник Е. А. Эффективность иммунотерапии аутовакциной в лечении больных раком легкого. Онкология 2000.- 2 (3), С. 191-194.

48. Противоопухолевая терапия (справочник под ред. Н.И. Переводчиковой). Москва. -1996, 259 е.

49. Родионов С. Ю., Пак Н. А., Кулаков В. И., Сухих Г. Т., Молнар Е. М. Сравнительное изучение влияния гомогената куриных эмбрионов и цик-лофосфана на рост и метастазирование саркомы Плисса у крысс. //БЭБиМ, 1995, №12,-С. 610-612.

50. Родионов С. Ю., Пляскин К. П., Пак Н. А., Масычева В. И., Кулаков В. И., Сухих Г, Т., Молнар Е. М. Опыт применения биологически активных веществ из фетальных тканей человека в лечении онкологических заболеваний. //БЭБиМ, 1995, №11, С. 522-524

51. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, М.:Минздрав РФ, ЗАО «ИИА «Ремедицм», 2000, 398 с.

52. Свадовский АИ, Бутаков А.А, Переседов В.В., Ганнушкина И.В. Динамика параметров иммунного статуса больных с глиомами головного мозга при комбинированной терапии с использованием рекомбинантного дрожжевого интерлейкина-2. Иммунология. 1996, №5, С.57-59.

53. Свет-Молдавский Г. Я. Подавление продукции а-фетопротеина экстрактами различных тканей. //БЭБиМ, 1975, №2, С. 74-76.

54. Семиглазов В.М., Орлов А.А. Клиника и лечение "минимальных" форм рака молочной железы. // Вопросы онкологии, 1983, 5. С 28-33.

55. Сопоцинская Е.Б. Фибринолитическая активность крови и гематогенное метастазирование экспериментальных опухолей// Вопр. Онкол. 1974. т. 20, №7, С. 44-47.

56. Станкевич С. А., Огреба В. И. Участие тимуса в регуляции активности периферических Т-лимфоцитов в процессе спонтанного бластомогенеза у мышей. //БЭБиМ,1994, №3, С. 382-384.

57. Терапия (Руководство для врачей и студентов): пер. с англ. доп./ гл.ред. А.Г.Чучалин — М.: ГЭОТАР, 1996, 1024 с, (С. 185-244).

58. Фигурин К.М., Подрегульский К.Э. Рак почки // Русский медицинский журнал, 1998, т. 6, №10, С. 665-668.

59. Филов В.А., Петухов В.И., Соринов А.Н. Изменение аутопротеолитиче-ской активности крови крыс после трансплантации лимфосаркомы. Вопросы онкологии, том XV, №1, 1969, С.52-54.

60. Чиссов В.И., Русаков И.Г., Щитков К.Г. Циркуляция опухолевых клеток в кровеносном русле во время оперативного вмешательства у больных раком желудка// Сов. Медицина. 1983, №12, С. 47-51.

61. Шамардин В.А., Тугамбаев Т.И. Диагностические сорбированные имму-нореагенты. Алма-Ата. "Наука" Казахской ССР, 1989, 159 с.

62. Шелепов В. П., Кадагидзе 3. Г. Особенности роста опухоли у беременных крыс. //БЭБиМ, 1995, №6, С. 640-642.

63. Шугабейкер П.Х., Малнауер М.М. Хирургия сарком мягких тканей и костей. М.: Медицина, 1996, 438 с.

64. Элементы патологической физиологии и биохимии (Избранные разделы). Под ред. И.П.Ашмарина, М.: Моск. Университет, 1992, 192 с. (С.113-133).

65. Энгельгардт Н. В. Синтез и локализация а-фетопротеинов при регенерации печени у мышей. //БЭБиМ, 1976, №10, С. 1251-1254.

66. Allison J.P. Cancer Immunity 2003; 3 (1) , P. 20.

67. Amstrong J, Kaufman MH, Harrison DJ, Clarke AR // Curr. Biol. 19955, P. 931-936.

68. Antman K.H, Eilber F.R, Shiu M.H. Soft tissue sarcomas: Current trends in diagnosis and management.// Current problems in cancer. 1989, Vol 13, No 6, P. 340-387.

69. Antman K.H, Elius A.D. Chemotherapy of advanced soft tissue sarcomas. //Seminars in Surgical Oncologi. 1989, 4, P. 53-58.

70. Andrews PW, Damjanov I, Berends J, Kumpf S, Xappavigna V, Mavilio F, Sampath K//Lab. Invest, 1994, 71, P. 243-251.

71. Ardenne M., von U.P. Reitnauer.// Arzneimittel-Forschung., 1968, 18, l6, P. 666.

72. Baars A, Claessen AM, van den Eertwegh AJ et al.// Ann Oncol 2000, 11 (8) , -P. 965-70.

73. Barlow C. S., Rudd R. M. Chemotherapy and radiotherapy of bronchial carcinoma // Hosp Med 2003 - V.64 - P. 144-149

74. Batliwalla FM, Bateman BA, Serrano D et al. //Mol Med 1998, 4 (12) , P. 783-94.

75. JBelldegran T. et al. Immunotherapy for renal cell carcinoma.// J. Urol 1997; 157 (4),-P. 67.

76. Berd D. //Expert Opin. Biol. Ther. 2002, 2 (3) , P. 335-342.

77. Berrino F. // LAOspedale Maggiore. 1996, 1, P. 10-15.

78. Berrino F., Pancio S., Muti P. Diet and Ethiology of Cancer. Miller AB, Ed. Springer Verlag 1989, P. 3-12.

79. Biava P.M., Fiorito A., Negro C., Mariani MM Cancer Lett. 1988, 41, P. 265270.

80. Biava P.M., Carluccio A.//Biol. Medicin. 1995, 5, P. 247-249.

81. Biava PM, Carluccio A. Activation of anti-oncogene p53 produced by embryonic extracts in "in vitro" tumor cells.// J. of Tumor Marker Oncology, 1997,V. 12, N. 4, P.9-14.

82. Byrne M.J., Van Harel G., Reynolds P. et al. Adjuvant immunotherapy with BCG in stage II malignant melanoma // J. Surg. Oncol. 1983. Vol.23.,- P. 684688.

83. Bystryn J.C., Oratz R., Shapiro R.L., et al. Double-blind, placebo-controlled trial of a shed, polyvalent, melanoma vaccine in stage III melanoma. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999, Abstract 1673.

84. Boyse E.A.,01d L.J., Chouroulinkov J. Cytotoxic Test for Demonstration of mouse Antibody. // H.N. Eisen: Methods of Medical research, 1964,10 , P. 39.

85. Bodey B. The spontaneoues regression of neoplasms in mammals: possible mechanisms and their application in immunotherapy In Vivo. 1998 Jan-Feb; 12(1),-P. 107-122.

86. Bramwell V.H.C. Intraarterial chemotherapy of soft tissue sarcomas. //Sem. Surg. Oncol. 1988; 4, P. 66-72.

87. Brocker E.B., Macher E. Der Einfluss von Narkose und Operation auf das Im-munsystem//Klin. Wschr. 1981. Bd. 59. '3. S. 1297-1301.

88. Busch W. //Verhandl. Naturh. Preuss. Rhein Westphal., 1866, 23, P. 28.

89. Buettner R., Moser M., Pscherer A., et al.//Verh. Dtsch. Ges. Pathol., 1994: 78, -P. 38-42.

90. Cavaliere R., Emico C., Rossi-Fanelli A.// Cancer. 1967, 20, P. 135.

91. Cebon J., Jaeger E., Gibbs P. et al. Phase I studies of immunization with melan-A and IL-12 in HLA A2+ positive patients with stage III and IV malignant melanoma// American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999, Abstract 1671.

92. Chan A.D., Morton D.L.// Semin. Oncol. 1998, 25, P. 611- 622.

93. Chang A.E., Li Q., Jiang G. et al. //J. Clin. Oncol. 2003; 21 (5) , P. 884-90.

94. Coley W. В.// Am. J. Med. Sci., 1893, 105,-P. 487.

95. Cochran B.H., Reffel A.C., Stias C.D.: Molecular cloning of gene sequences regulated by platelet-derived growth factor. //Cell. 1983, 33, P. 939-947.

96. Crosier P.S., Lewis P.M., Hall L.R. et al. //Growth Factors. 1994, 11, P. 125136.

97. Davies A.M. //Prog. Growth Factor Res., 1994, 5, P. 263-289.

98. Donati M.B., Poggi A. Malignancy and hemostasis// Brit. J. Haemat. 1980, Vol. 44,-P. 173-182.

99. Dorothy A., Potter D. et al. Patterns of Recurrence in Patients with High-Grade Soft Tissue Sarcomas.// Journal of Clinical Oncology, 1985, Vol 97. N 3. March,-P. 316-325.

100. Feijen A., Goumans M.J., Van Den Eijnden-van Raaij A.J.//Development. 1994, 120,-P. 3621-3637.

101. Figlin R. Direct gene transfer of a plasmid encoding the IL-2 gene (Leuvectin) as treatment for patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC) American Society of Clinical Oncology 35 Annual Meeting, Atlanta, 1999. Abstract 1662.

102. Fischer В., Fischer E. Experimental studies of factors influencing hepatic metastases//Ann. Surg. 1959. Vol. 150, N 4.- P.731-745.

103. Foelber R. Autologous stem cell transplant plus interleukin-2 for breast cancer: review and nursing management. Oncol Nurs Forum. 1998 apr;25(3):563-8.

104. Foley E.J. Antigenic properties of methylcholanthrene-induced tumors in mice of the strein of origin. //Cancer Res. 1953,13 , P. 835-837.

105. Galasko C.S.B. Skeletal metastases. //Clin. Orthop. 1986; 210, P. 18-30

106. Ginsberg G. L. Assessing cancer risks from short-term exposures in children. // Risk Anal 2003 - V.23, - P. 19-34

107. Glenn F. et al. Results of multimodality therapy of resectable soft-tissue sarcomas of the retroperitoneum.//Surgery. 1985.Vol 97. Num 3. March , P. 316325.

108. Gold J. Cancer cachexia and gluconeogenesis // Ann. N. Y. Acad. Sci., 1974, v. 230, P.103-110,

109. Gorelik L., Flavell R.A.// Nat Med 2001; 7, P.l 118-22.

110. Gorelic E., Segal S., Feldman M. On the mechanism of tumor concomitant immunity//Int. J. Cancer. 1981. Vol. 27, P. 847-857.

111. Goulding M., Lumsden A., Paquette A.J.// Development, 1994,120, P.957-971.

112. Gros P., Ben Nenah Y., Croop J.M. et al. Isolation and expression of a complementary DNA that confers multidrug resistance.//Nature,1986; 323, P. 72835.

113. Hanninen J. et al. Interleukin-2 based home therapy of metastatic renal cell carcinoma:risk and benefits in 215 consecutive single institution patients.// J. Urol. 1996; 155 (1), P.19-25.

114. Hall P.A., Mee K.D., Lane D.P.//J. Pathol. 1996,108, P. 1-5.

115. Harel J. Comptes rendus hebdomadaires des seanses //de L Acad, des sciences. 1958, 247, 10,-P. 795-796.

116. Hersey P, Coates AS, McCarthy WH et al. //J. Clin. Oncol. 2002; 20 (20), P. 4181-90.

117. Harris J.E., Ryan L., Hoover H.C. Jr. et al. //J Clin Oncol 2000; 18 (1), P. 148-57.

118. Hitt E. Cancer in the Americas. // Lancet Oncol 2003 - V.4, - P.9.

119. Hodi F.S., Mihm M.C., Soiffer R.J. et al. //Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100 (8),-P. 4712-7

120. Holcombe R.F. Levamisole and interleukin-2 for advanced malignancy.// Bio-therapy. 1998; 11(4) , P. 255-8.

121. Holmes E.C., Kahan B.D., Morton D.L. Soluble Tumor-Specific Transplantation Antigens from Methylcholanthrene-Induced Guinea Pig Sarcomas. //Cancer 1970, 25,-P. 373.

122. Hoon D.S.B., Yuzuki D., Hayashida M. et al. //J Immunol 1995; 154, P. 730-737.

123. Horn K.H. Die induction von Isoimmunitat gegen Methylcholantrentumoren der Maus. //Acta biol. med. germ. 1982, 9, P. 302-305.

124. Horvath J.C. Cancer vaccines with emphasis on a viral oncolysate melanoma vaccine. Acta Microbiol Immunol Hung. 1999;46(1), P. 1-20,

125. Hsueh E.C., Essner R., Foshag L.J. et al. //Ann. Surg. Oncol. 2002; 9 (5) , P. 486-92.

126. Hutter R. Estimating latent growth periods of breast carcinoma // Breast. Disease of the breast. 1976. Vol. 2. 4, P. 25-26.138.1shihara Y. Contribution of cytokines on the suppression of lung metastasis. //Biotherapy. 1998; 11(4) , P. 267-75.

127. Ito Т., Okabayashi M., Osada Y. et al. //In Vivo 1988; 2 (5) , P. 325-9.

128. Jaques D.P., Coit D.G., Brennan M.F. Soft tissue sarcomas of the retroperito-nium. In: Surgical management of soft tissue sarcoma. M.H. Shiu, M.F. Bren-nan/Eds.-Philadelphia: Lea and Febinger, 1989, 166 p.

129. Jungans R.P., Sgouros G., Scheinberg D. Antibody-based immunotherapies for cancer. In: Cancer chemotherapy and biotherapy, 2 edit./ ed. by Bruce Chabner and Dan Longo/. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996, -P.655-689.

130. Yutzen K.E., Rhee J.T., Bader DM Development. 1994, 120, P. 871-883.

131. Jasoni C.L., Walker M.B., Morris M.D., Reh T.AM Development 1994, 120, -P. 769-783.

132. Klein G., Klein E., Hellstrom K.E. Demonstration of resistance against me-thylcholanthrene-induced sarcomas in the primary autochtonous host. //Cancer 1960, Res. 20,-P. 1661-1672.

133. Klein G. Tumor-Specific Transplantation antigens.// Cancer Res. 1968, 28, P. 625.

134. Klein G.: Experimental studies in tumor Immunology.// Fed. Proc. 1969, 28, -P. 1739.

135. Knust EM Perspect. Dev. Neurobiol. 1994, 2, P.141-149.

136. Kohler G., Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity.//Nature 1975, 256, P.495-497,

137. Krementz E.T., Carter R.D., Sutherland C.M. et al: Chemotherapy of sarcomas of limbs by regional perfusion. Ann Sung 1977,185, P. 555-564.

138. Kusama S., Spratt J., Donegan W. et al. The gross rates jf growthhof human mammary carcinoma // Cancer (Phil.), 1972. Vol. 30 '2, P. 110-115.

139. Latarjet R. Comptes rendus hebdomadaires des seanses de L Acad, des sciences. 1958, 246, P. 853-855.

140. Le Douarin N.M., Dupin E., Ziller C.//Curr. Opin. Genet. Dev. 1994, 4, P. 685-695.

141. Maeda H, Shiraishi A. J Immunol 1996; 156: 73, P.8.

142. Maharajan P., Paino G., Rosato F. et al.//Cancer Lett 1988, 43, P. 33-36.

143. Malonne H., Langer I., Kiss R. et al. Mechanisms of tumor angio-genesis and therapeutic implications: angiogenesis inhibitors Clin Exp Metastasis 1999; 17, -P. 1-14.

144. Marusich M.F., Furneaux H.M., Henion P.D., Weston J.// J. Neurobiol. 1994, 25, P.143-155.

145. Mango S.E., Lambie E.J., Kimble J.// Development. 1994, 120, P. 30193031.

146. McBride C.M. Sarcoma of the limbs: Results of adjuvant chemotherapy using isolation perfusion. //Arch. Surg. 1974; 109, P.304-308.

147. McCormick D.L., Madigan M.J., Moon R.C. // Jbid. 1985. -Vol.45, - P. 1803-1808.

148. Miyazaki Y. Elevated serum level of thiredoxin in patients with hepatocellular carcinoma. Biotherapy. 1998; 11(4), P. 277-88.

149. Milan G. DNA immunisation in mice against virus-induced tumor antigens. //Adv. Exp. Med. Biol. 1998; 451, P. 331-4.

150. Mitchell M.S.// Semin. Oncol. 1998; 25, P.623-35.

151. Moore A. //Proc. of the American assoc. for cancer research., 1960, 3, 2, P. 135.

152. Morton D.L., Hoon D.S., Nizze J.A. et al. //Ann N Y Acad Sci 1993; 690, P. 120.

153. Morton Donald L., Barth Andreas // CA: Cancer J. Clin. 1996. -46, 46 , - P. 225-244.

154. Moskowitz I.P., Gendreau S.B., Rothman J.H.// Development 1994, 120, P. 3325-3338.

155. Muchmore J.H., Carter R.D., Krementz E.T. Regional perfusion for malignant melanoma and soft tissue sarcoma: A review.//Cancer Invest 1985; 3, P. 129143.

156. Multani P., Grossbard M. Monoclonal antibody-based therapies for hematologic malignancies. //JCO,1998, vol.16, 11, P.3691-3710,

157. Nadler L., Stashenko P., Hardy R. et al. Serotherapy of a patient with a monoclonal antibody directed against a human lymphoma-associated antigen. Cancer Res 1980, 40,-P.3147-3154,

158. Nicol С.J., Harrison M.L., Laposa R.R., Gimelshtein I.L., Weils P.G.// Nat. Genet.: 1995, 10,-P. 181-187.

159. Parham Peter. Immunologi: Keeping mother at bay // Curr. biol. 1998. - 6, 1 6,-P. 638-641.

160. Pasternak G. Immunologische Eigenschaften chemisch und physicalisch in-duzierter Tumoren. //Arch. Geschwulstforsch. 1979, 29, P. 113-141.

161. Pedersen R.A. //Reprod. Fertil: Dev. 19946: 543-552.

162. Pessa M.E., Bland K.I., Copeland III, E.M. Current research review: Growth factors and determinants of wound repair //J. Surg. Research 1987.42, P. 207217.

163. Pollard M., Luckert P.H.// Cancer Treatm. Rep. 1980,-Vol.64.- P.l323-1327.

164. Prehn R. Perspection on oncogenesis: does immunity stimulate or inhibit neoplasia ?//J. Reticuloendothel. Soc. 1981.-Vol. 10,-P. 1-16.

165. Prehn R. Tumor progression and homeostasis // Advance Cancer Res. 1976. -Vol. 23. -P.203-236.

166. Prehn R.T., Main J.M. Immunity to methylcholanthrene-induced sarcomas.// J. Nat. Cancer Inst. 1957, 18, P. 769-778.

167. Pressman D., Korngold L. The in vivo localization of anti-Wagner osteogenic sarcoma antibody. //Cancer 1953, 6, P.619-623.

168. Rubio C.A.// Cancer (Philad.). 1986.-Vol. 58. - P.1029-1031.

169. Ruethmuller G., Schneider-Gadicke E., Schlimok G. et al. Randomized trial of monoclonal antibody for adjuvant therapy of resected Duke's С colorectal carcinoma. //Lancet 1994; 343, P. 1177-83.

170. Ruethmuller G., Holz E., Schlimok G. et al. Monoclonal antibody therapy for resected Duke's С colorectal cancer: seven-year outcome of a multicenter randomized trial.//JCO, 1998, vol.16, 5, P. 1788-1794.

171. Sandweiss D.J., Saltstein H.C., Farbman АЛЛ Am. J. Digest. Dis.1939, v. 6 March, P. 6.

172. Schmahl D. u. L. Nohring.// Ztschr. Krebsforsch., 1967, 69, P. 335. 193.Schmid P., Lorenz A., Hameister H., Montenarh M.//Development. 1991, 113,- P.857-865.

173. Schwartz S.O. //Proc. of the society for exp. biolog. and medicine, 1958, 97, 2,- P. 397-399.

174. Settler O., Moya K.L., Zahrauol A., Tavitian В.// Neuroscience. 1994, 62, P. 587-600.

175. Slaga T.J., Digiovanni J. // Chemical Carcinogens. Washington, 1984. -Vol. 2.-P. 1279-1321.

176. Sondak V.K., Liu P.Y., Tuthill R.J. et al. //J Clin Oncol 2002; 20, P. 205866.

177. Southam Ch. //Europ. J. Cancer. 1965, 1, P.173. 200.Southam Ch. //Europ. J. Cancer. 1968, 4, 5, - P.507.

178. В A, Pahbao S (eds): Bone Metastasis, New York, Raven Press, 1983, P. 1-21. 208.Suda K., Nomes H.O., Neuman T.// Neurosci. Lett. 1994, 177, - P.87-90. 209.Sugarbaker P.H. Intraperitoneal chemotherapy and cytoreductive surgery.

179. Varani J., Lovett E.J., Lundu J. A model of tumor cell dormancy: effects of anesthesia and surgeiy//J. Surg. Oncol. 1981. Vol.17. N 1, P.9-14.

180. Velez C., Aranega A.E., Melguizo C., et al.//J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994, 24,-P. 906-913.2H.Wallace S. Interventional radiology intraarterial chemotherapy. J. Radiol. 1984:65: 499-508.

181. Wallack M., Sivanandham M., Balch C.M. et al. //Cancer 1995; 75, P. 34.

182. Waxman I. Cancer, chemotherapy and fertility. // Br. Med. J., 1985, 290, P. 1096.

183. Whiteheuse J.M.A. Risk of leukemia associated with cancer chemotherapy// Br.Med.J., 1985, 290, P. 261.

184. Williams B.A., Ordhal C.P.// Development. 1994, 120, P. 785-796.

185. Wu J.E., Sartoro S.A.// Dev. Dyn. 1994, 199, P. 292-314.

186. Wuban J.A., Ibrahim M.M., Gao X. et al. //Curr. Biol. 1996, 6, P. 60-69.

187. Zubelewicz B. Transient increase of plasma interleukin-6 after infusion of recombinant tumor necrosis factor alpha in advanced cancer patients. //J Exp Clin Cancer Res. 1998 Dec; 17(4) , P.449-52.