Изучение влияния блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов на изофермент CYP3A4 цитохрома Р-450 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Чаукина, Светлана Владимировна

• Чаукина, Светлана Владимировна
• кандидат фармацевтических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Чаукина, Светлана Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Литературный обзор.

1.1. Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств и подходы к его оценке.

1.2. Клинико-фармакологические свойства блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов.

1.3. Химико-фармацевтический анализ лекарственных средств, из группы блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов.

1.4. Методы количественного определения блокаторов Н2— гистаминовых рецепторов в биологических объектах.

Выводы по главе.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. Хроматографический анализ и количественное определение блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в плазме крови.

2.1. Методика определения фамотидина методом ВЭЖХ.

2.2. Методика определения ранитидина методом ВЭЖХ.

2.3. Методика определения циметидина методом ВЭЖХ.

Выводы по главе.

ГЛАВА 3. Фармакокинетическое исследование блокаторов Н2гистаминовых рецепторов.

3.1. Тактика фармакокинетического исследования.

3.2. Результаты фармакокинетического исследования.

Выводы по главе.

ГЛАВА 4. Изучение влияния блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов на активность CYP3A4.

4.1. Процедура проведения MEGX - теста.

4.2. Изучение влияния фамотидина на активность CYP3A4.

4.3. Изучение влияния ранитидина на активность CYP3A4.

4.4. Изучение влияния циметидина на активность CYP3A4.

4.5. Результаты, полученные в контрольной группе.

Выводы по главе.

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение влияния блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов на изофермент CYP3A4 цитохрома Р-450»

В медицинской практике часто используют несколько лекарственных средств (JIC) одновременно. При этом они могут взаимодействовать между собой на фармацевтическом, фармакокинетическом и фармакодинамическом уровнях, изменяя выраженность, продолжительность и характер основного эффекта, а также усиливая или ослабляя побочные и токсические явления.

Одним из клинически значимых видов фармакокинетического взаимодействия является взаимодействие на уровне метаболизма JIC, в том числе их влияние на цитохром Р-450. Являясь индукторами или ингибиторами определенных изоферментов цитохрома Р-450 JIC способны изменять фармакокинетику JIC-субстрата данного изофермента, что приводит к изменению его метаболизма, а следовательно эффективности и безопасности [11]. Данное свойство особенно важно для JIC, часто применяющихся в домашних условиях без постоянного врачебного надзора. Так в России болезни желудочно — кишечного тракта (ЖКТ) занимают одно из ведущих мест по распространению. Из них, значительная часть приходится на рефлюкс — эзофагит. Реальная частота заболевания рефлюкс - эзофагита выше, чем показывает официальная статистика, так как люди страдающие данным заболеванием, к сожалению часто, самостоятельно выбирают медикаментозное лечение до обращения к врачу. По данным «Фармэксперт» (с января по сентябрь 2009 года) в розничных продажах препаратов для лечения заболеваний, связанных с нарушением кислотопродукции, доля блокаторов Нг-гистаминовых рецепторов составила 24,2%. В тоже время параллельно часто принимаются другие препараты (сердечно-сосудистые, антикоагулянты и другие), что может привести к развитию нежелательных явлений. Поэтому для таких препаратов крайне важна наиболее полная информация в инструкции по применению, в том числе по возможному взаимодействию JIC.

При изучении фармакокинетического взаимодействия также необходимо помнить, что одно и тоже JIC в разных дозах, создавая разные уровни концентрации в крови, может иметь разную степень влияния на изоферменты цитохрома Р-450.

Для проведения любого фармакокинетического исследования в первую очередь необходимы воспроизводимые, чувствительные методики количественного определения JIC в биологических жидкостях, в том числе в плазме крови.

Все выше изложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель и задачи исследования

Целью данной работы являлось фармакокинетическое изучение влияния лекарственных средств - блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов (фамотидина, ранитидина и циметидина) на активность изофермента CYP3A4 цитохрома Р-450. >

Задачи исследования.

1. Предложить простые, воспроизводимые и точные методики количественного определения фамотидина, ранитидина и циметидина в плазме крови методом ВЭЖХ и провести их валидацию.

2. Определить уровень концентраций и фармакокинетические параметры фамотидина, ранитидина и циметидина после однократного перорального приема в терапевтической дозе.

3. Изучить влияние блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов на активность изофермента CYP3A4 с помощью MEGX - теста.

4. Оценить степень изменения активности CYP3A4 на фоне курсового приема фамотидина, ранитидина и циметидина с помощью MEGX - теста.

5. Провести сравнительный статистический анализ степени влияния фамотидина, ранитидина и циметидина на активность изофермента CYP3A4 цитохрома Р-450.

Научная новизна

Показано, что фамотидин, ранитидин и циметидин оказывают ингибирующее влияние на изофермент цитохрома Р-450 CYP3A4 при курсовом приеме в терапевтических дозах.

Установлено, что наиболее сильным ингибитором является циметидин. Ранитидин оказывает заметное ингибирующее влияние, а фамотйдин оказывает незначительное влияние на изофермент CYP3A4.

Практическая значимость исследования

На основании результатов изучения хроматографического поведения фамотидина, ранитидина и циметидина предложены воспроизводимые, доступные ВЭЖХ методики их количественного определения в плазме крови.

Установлено, что прием блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов (фамотидина, ранитидина и циметидина) вызывает ингибирование CYP3A4, ■ что необходимо учитывать при назначении указанных препаратов в составе комплексной терапии.

Внедрение в практику

Методики количественного определения фамотидина, ранитидина и циметидина в плазме крови с помощью ВЭЖХ внедрены и используются в Филиале «Клиническая фармакология» НЦ БМТ РАМН при проведении фармакокинетических исследований лекарственных средств, а также внедрены в работу Отдела клинико-фармакологической экспертизы лекарственных средств Института клинической фармакологии ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на: XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008 г.); Второй Научно-практической конференции с международным участием

Достижения клинической фармакологии в России» (Москва, 2009 г.); VI научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 2009 г.). Апробация работы проведена на научно - практической конференции кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова 08 февраля 2010 г.

Связь задач исследования с проблемным планом

Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова «Совершенствование контроля качества лекарственных средств (фармацевтические и экологические аспекты)» (№ государственной регистрации 01.2.006 06352).

Публикация результатов исследования

По результатам проведенных исследований опубликовано 7 печатных работ, в том числе три в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Условия количественного определения фамотидина, ранитидина и циметидина в плазме крови методом ВЭЖХ.

2. Результаты динамики концентрации и фармакокинетических параметров фамотидина, ранитидина и циметидина после однократного перрорального приема в терапевтической дозе.

3. Результаты влияния фамотидина, ранитидина и циметидина на активность изофермента цитохрома Р-450 CYP3A4.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, выводов, списка

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Чаукина, Светлана Владимировна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Подобраны доступные методики количественного определения фамотидина, ранитидина и циметидина в плазме крови с помощью ВЭЖХ с СФ-УФ детектированием. Предложенные условия хроматографирования позволяют достоверно с необходимой чувствительностью (для фамотидина — 5 нг/мл, для ранитидина — 10 нг/мл, для циметидина - 15 нг/мл) проводить фармакокинетические исследования данных препаратов.

2. Определена динамика концентрации фамотидина, ранитидина и циметидина после однократного перорального приема в терапевтической дозе: фамотидин 40 мг, ранитидин 300 мг, циметидин 400 мг (Cmax для фамотидина составила 100,9±6,1 нг/мл, для ранитидина - 1023,9±156,8 нг/мл, для циметидина — 1190,0±428,2 нг/мл, Тшах составило 2, 2,5 и 1,6 часа, соответственно).

3. Изучено влияние блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов на активность изофермента CYP3A4 с помощью MEGX - теста. Показано значимое ингибирующее действие ранитидина и циметидина на активность CYP3A4, а также минимальное действие фамотидина.

4. Получено, что под влиянием фамотидина активность CYP3A4 снижается на 7,5Д%, ранитидина - 65,1 Д%, циметидина - 94,5Д%.

5. При сравнительном статистическом анализе полученных результатов установлено, что степень ингибирования препаратами блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов среди изучаемых препаратов распределяется следующим образом - циметидин>ранитидин>фамотидин. Данную закономерность необходимо учитывать при назначении указанных препаратов в составе комплексной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Чаукина, Светлана Владимировна, 2010 год

1. Арзамасцев А.П. Ультрафиолетовые и инфракрасные спектры лекарственных веществ: Вып. II. М.: Медицина, 1981.-176 с.

2. Арзамасцев А.П., Яскина Д.С. Ультрафиолетовые и инфракрасные спектры лекарственных веществ: Вып. I. — М.: Медицина, 1975.- 151 с.

3. Берштейн И.Я., Каминский Ю.Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии. — Л.: Химия, 1975. — 232 с.

4. Белоусова Е.А. Квамател — новый эффективный препарат в терапии эрозивно-язвенных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта. // Фармация 1996. - №3. - С. 46.

5. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. -М.: Практика, 1999. - 443 с.

6. Государственная фармакопея СССР XI: Выпуски 1, 2: репринтное издание. М.: Тимотек, 1998.

7. Государственная фармакопея СССР. XII-е изд. - Вып.1. -М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. - 704 с.

8. Клинические рекомендации: фармакологический справочник. Под. Ред. И.Н. Денисова, Ю.Л. Шевченко. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 1184 с.

9. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. М.: Практика, 2006. - С. 777-787.

10. Коломбет Ю.А. Метод внутреннего стандарта идея и воплощение // Партнеры и конкуренты. Лабораториум -2004. - №4. - С. 32-36.

11. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты // М.: Реафарм. 2004. - 144 с.

12. Кукес В.Г., Раменская Г.В. и др. Применение MEGX-теста для оценки активности изофермента цитохрома Р-450 ЗА4. Пособие для врачей и научных работников. М., 2004. 56 с.

13. Миронов В.А., Янковский С.А. Спектроскопия в органической химии. М.: Химия, 1985 — 232 с.

14. Мирошниченко И. И. Основы фармакокинетики. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 192 с.

15. Перри С., Амос Р., Брюер П. Практическое руководство по жидкостной хроматографии: пер. с англ. М.: Мир, 1974. -260 с.

16. Пиотровский В.К., Вайс М. Математическое моделирование в фармакокинетике: экспериментальная и клиническая фармакокинетика // Сб. тр. АМН СССР, НИИ фармакологии. 1988.-С. 16-28.

17. Препаративная жидкостная хроматография/Б. Бидлингмейер, Б. Фрайд, Г. Хегнауер и др.: пер. с англ. М.: Мир, 1990. - 360 с.

18. Селина Е.В. Фармакокинетика и фармакодинамика циметидина. Дисс. канд. мед. наук. - Москва, 1988. - 159 с.

19. Стыскин E.JL, Ициксон Л.Б., Брауде Е.В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. М.: Химия, 1986.-312 с.

20. Фамотидин новый блокатор Нг-рецепторов гистамина. / П.Я. Григорьев, В.А. Исаков, Э.П. Яковенко и др. // Клинич. мед.- 1991.- №4. - С. 23 -28.

21. Холодов JI.E., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М.: Медицина, 1985. 464 с.

22. Чаукина С.В. Клинико-фармакологические аспекты метаболизма лекарственных средств под действием изофермента цитохрома Р-450 CYP2D6 // Трудный пациент.- 2007. №14. - Том №5 - С. 31 - 33.

23. Чаукина С.В. Особенности метаболизма лекарственных средств под действием изофермента цитохрома Р-450 // Фармация. 2008. - №3. - С. 47 - 48.

24. Чаукина С.В., Савченко А.Ю. Изучение метаболизма метопролола методом ВЭЖХ // Материалы XV Рос. нац. конф. "Человек и лекарство". Москва. - 2008. - С. 726.

25. Чаукина С.В., Савченко А.Ю., Раменская Г.В. Влияние Н2 -гистаминовых блокаторов на активность CYP3A4 // Фармация. 2009. - №7. - С. 9 - 11.

26. Чаукина С.В., Савченко А.Ю., Раменская Г.В. Влияние CYP2D6 на метаболизм Р-адреноблокаторов // Материалы XV Рос. нац. конф. "Человек и лекарство". — Москва. 2008.- С. 726.

27. Чорбинская С., Гасилин В., Булгаков С. Современные противоязвенные препараты и их взаимодействие с другими лекарственными средствами. М. 1998. - 120 с.

28. Чубенко А. В. Анализ приоритетных исследований в области новых лекарственных средств за рубежом. Провизор, № 1, 2003. С. 6-11

29. Шатц В.Д., Сахартова О.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Основы теории. Методология. Применение в лекарственной химии. — Рига: Зинатне, 1988. 390 с.

30. Щербаков В.М., Тихонов А.В. Изоферменты цитохрома Р-450 печени человека. М. АО «Биохимические технологии». - 1995.-С. 3-10,38-53.

31. Activity of CYP2E1 and CYP3A enzymes in adults with moderate alcohol consumption: a comparison with nonalcoholics. / S. Liangpunsakul, D. Kolwankar, A. Pinto et al. // Hepatology. — 2005. Vol. 41, №5. - P. 1144-1150.

32. Acute liver injury related to the use of niperotidine. / G. Gasbarrini, N. Gentiloni, S. Febbraro at al. // Hepatology. -1997. Vol. 27, №3. - P. 583-586.

33. Analytical Methods Validation: Bioavailability, Bioequivalence and Pharmacokinetic Studies. Conference Report // Pharmaceutical Research. 1992. - Vol. 9, № 4. p.588 592.

34. Andreeva M., Niedmann P.D., Schutz E., Wieland E., Armstrong V.W., Oellerich M. MEGX determination by use of HPLC with fluorescence determination Technical Brief. // Clin.Chem.-1997.-Vol. 43.-P. 1081-1083.

35. An environmentally friendly reflectometric method for ranitidine determination in pharmaceuticals and human urine./ L.S. Lima, P.L. Weinert, S.C. Lemos at al. // Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. 2009. - Vol. 71, №5. -P. 1999-2004.

36. A new sensitive flow-injection chemiluminescence method for the determination of H(2)-receptor antagonists. / Y.H. Tang, N.N. Wang, X.Y. Xiong at al. // Luminescence. 2007. - Vol. 22, №4.-P. 343-348.

37. A sensitive spectrophotometric method for the determination of H2-receptor antagonists by means of N-bromosuccinimide and p-aminophenol / L.A. Darwish, S.A. Hussein, A.M. Mahmoud at al. // Acta Pharm. 2008. - Vol. 58, №1. - P. 87-97.

38. Association between nonalcoholic hepatic steatosis and hepatic cytochrome P-450 ЗА activity / D. Kolwankar, R. Vuppalanchi, B. Ethell et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2007. Vol. 5, . №3.-P. 388-393.

39. Benedetti M.S., Whomsley R., Canning M. Drug metabolism in the paediatric population and in the elderly // Drug Discov. Today. — 2007. Vol. 12. - P. 599-610.

40. Bressler J. Grapefruit juice and drug interactions. Exploring mechanisms of this interaction and potential toxicity for certain drugs//Geriatrics.-2006.-Vol. 61, №11.-P. 12-18.

41. Bressole F., Bromet-Petit M., Audran M. Validation of liquid chromatographic and gas chromatographic methods. Applications to pharmacokinetics // J. Chromatogr. B. 1996. -Vol. 686, № l.-P. 3-10.

42. British Pharmacopeia 11th ed., 2007, London

43. Buck M.L. The cytochrome P450 enzyme system and its effect on drug metabolism // Pediatric Pharmacotherapy -1997. Vol. 3, №5. — P. 211 —216.

44. Can higher doses of an H2 receptor antagonist accelerate duodenal ulcer healing? / M.C. Page, L.A. Lacey, J.G. Mills at al. // Aliment. Pharmacol. Ther.- 1989. - Vol. 3, № 5. - P. 425 -433.

45. Chang G.W., Каш PCA. The physiological and pharmacological roles of cytochrome P450 isoenzymes. // Anaesthesia 1999. -Vol. 54. - P. 42 - 50.

46. Comparison of Once Daily Bedtime Administration of Famotidine and Ranitidine in the Short-term Treatment of Duodenal Ulcer. / G. Dobrilla, G. De Pretis, L. Piazzi et al. // Scand J Gastroenterol. 1987. - Vol. 22. - P. 21-28.

47. Concurrent administration of the erythromycin breath test (EBT) and oral midazolam as in vivo probes for CYP3A activity. / J. McCrea, T. Prueksaritanont, BJ. Gertz at al. // J. Clin. Pharmacol. 1999. - Vol. 39. - P. 1212-1220.

48. Cupp M.J., Tracy T.S. Cytochrome P450: New Nomenclature and Clinical Implications. // Amer Fam Phys. 1998. - Vol. 57, №1. - P. 107-116.

49. Cytochrome P450 enzymes involved in the metabolism of tetrahydrocannabinols and cannabinol by human hepatic microsomes. / K. Watanabe, S. Yamaori, T. Funahashi at al. // Life Sci. 2007. - Vol. 80(15).-P. 1415-1419.

50. Cytochrome P450 ЗА: ontogeny and drug disposition / Wildt de S.N., G.L. Kearns, J.S. Leeder at al. // Clin. Pharmacokinet. -1999. Vol. 37, №6. - P. 485-505.

51. Cytochrome P450 Substrate Specificities, Substrate structural Templates and Enzyme Active Site Geometries. / D.F.V. Lewis, M. Dickins, P.J. Eddershaw at al. // Drug metabolism and drug interactions. 1999. - Vol. 15, №1. - P. 1-51.

52. Direct determination of ranitidine and famotidine by CE in serum, urine and pharmaceutical formulations. / Т. Рёгег-Ruiz, С. Martinez-Lozano, V. Tomas at al. // J Pharm Biomed Anal. -2002.-Vol. 30, №4.-P. 1055-1061.

53. Dowling TC, Frye RF. Determination of famotidine in human plasma and urine by high-performance liquid chromatography. // J Chromatogr В Biomed Sci Appl. 1999. - Vol. 732, №1. -P. 239-43.

54. Early evening dosing of ranitidine. Comparison with nighttime dosing of ranitidine or cimetidine in duodenal ulceration. / J.S. Dixon, R.S. Ehsanullah, J.G. Mills at al. // Dig. Dis. Sci. 1993. -Vol. 38, №8.-P. 1459-1467.

55. Echizen H., Ishizaki T. Chemical, pharmacokinet. famotidine. / Clin. Pharmacokinet. 1991. - Vol. 21. - P. 178-194

56. Effects of famotidine, mosapride and tandospirone for treatment of functional dyspepsia. / Y. Kinoshita, T. Hashimoto, A. Kawamura at al. // Alimentary pharmacology & therapeutics. -2005. Suppl 2. - Vol. 21. - P. 37-41.

57. Effect of famotidine on recurrent bleeding after successful endoscopic treatment of bleeding pepticulcer. / T. Kamada, J. Hata, H. Kusunoki at al. // Alimentary pharmacology & therapeutics. 2005. - Suppl 2. - Vol. 21. - P. 73-78.

58. Effect of psychotropic medication on the in vitro metabolism of buprenorphine in human cDNA-expressed cytochrome P450 enzymes / S. Bomsien, R. Aderjan, R. Mattern at al.// Eur J Clin Pharmacol. 2006. - Vol. 62, №8. - P. 639-643.

59. Elkader A., Sproule B. Buprenorphine: clinical pharmacokinetics in the treatment of opioid dependence // Clin Pharmacokinet. -2005.-Vol. 44, №7.-P. 661-680.

60. European Pharmacopeia 6th ed., 2007

61. Failure of erythromycin breath test to correlate with midazolam clearance as a probe of cytochrome P4503A. / M.T. Kinirons, D. О'Shea, R.B. Kim at al. // Clin. Pharm. Ther. 1999. - Vol. 66. -P. 224-231.

62. Finta C., Zaphiropoulos P.G. The human cytochrome P450 ЗА locus. Gene evolution by capture of downstream exons. // Gene — 2000. Vol. 260.-P. 13-23.

63. First-pass metabolism of midazolam by the human intestine / M.F. Paine, D.D. Shen, K.L. Kunze at al. // Clin. Pharmacol. Ther. 1996. - Vol. 60. - P. 14-24.

64. Fukushima Y., Sugano K. Structural analysis of the histamine H2 receptor. //Nippon Rinsho- 1996. Vol. 54, №4. - P. 11441148.

65. Gill M., Sanyal S.N., Sareen M.L. Interaction of H2-receptor antagonists, cimetidine and ranitidine with microsomal drug metabolizing and other systems in liver. // Indian J. Exp. Biol. -1991. Vol. 29, № 9. - P. 852 - 856.

66. Grapefruit juice increases felodipine oral availability in humans by decreasing intestinal CYP3A protein expression. / K.S. Lown, D.G. Bailey, R.J. Fontana at al. // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 99.-P. 2545-2553.

67. Guengerich F.P. Catalytic selectivity of human cytochrome P450 enzymes: relevance to drug metabolism and toxicity // Toxicol Lett. 1994. - Vol. 70. - P. 133-138.

68. Guengerich F.P. Cytochrome Р-450 3A4: Regulation and Role in Drug Metabolism // Annual Reviews Pharmacol. Toxicol.- 1999. Vol. 39.-P. 1-17.

69. Guengerich F.P. Mechanism based inactivation of humal liver microsomal cytochrome P-450 IIIA4 by gestoden // Chem.Res.Toxicol. - 1990. - №3. - P. 363-371.

70. Hemodynamic status during famotidine infusion. / D.E. Heiselman, J. Chapman, M. Malik at al. // Ann Pharmacother. -1990. Vol. 24. - P. 1163 -1165.

71. Human buprenorphine N-dealkylation is catalyzed by cytochrome P450 3A4. / K. Kobayashi, T. Yamamoto, K. Chiba at al. / Drug Metab Dispos. 1998. - Vol. 26, №8. - P. 818-821.

72. Human liver microsomal N-hydroxylation of dapson by cytochrome P4503A4. / C.M. Flemming, R.A. Branch, G.R. Wilkinson at al. // Pharmacologist. 1990. - Vol. 32. - P. 140.

73. Influence of gender on the monoethylglycinexylidide test in normal subjects and liver donors. / M. Oellerich, E. Schiitz, F. Polzien at al. // Therapeutic drug monitoring. — 1994. Vol.16, №3. - P. 225-231.

74. Ingelman-Sundberg M., M. Oscarson, R. A McLellan. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment // Trends in Pharm Sci Aug. -1999.-P. 342-349.

75. Jelski W., Orywal K., Szmitkowski M. Effects of H2-blockers on alcohol dehydrogenase (ADH) activity // Pol Merkur Lekarski. -2008. Vol. 25.-P. 531-533.

76. Kozawa M, Honma M, Suzuki H. Quantitative prediction of in vivo profiles of CYP3A4 induction in humans from in vitro results with reporter gene assay // Drug Metab. Dispos. — 2009. — Vol. 37, №6. -P. 1234- 1241.

77. Lan L.B., Dalton J.T., Schuetz E.G. Mdrl limits CYP3A metabolism in vivo // Molecular Pharm. 2000. - Vol. 58. - P. 863-869.

78. Levy RH. Metabolic drug interactions // Clin. Pharmacol. Ther. — 2000.-Vol. 27.-P. 133-145.

79. Lidocaine metabolism by human cytochrome P450's purified from hepatic microsomes: comparison with rat hepatic cytochrome P450's. / S. Imaoka, K. Enomoto, Y. Oda at al. // J Pharmacol Ther. 1990. Vol. 255. - P. 1385-1391.

80. Lidocaine metabolite formation as a measure of liver function in patients with cirrhosis. / M. Oellerich, M. Burdelski, H.U. Lautz at al. // Therapeutic Drug Monitoring. 1990. - №12. - P. 219226.

81. Linder M.W., Prough R.A., Valdes R. Pharmacogenetics: a laboratory tool for optimizing therapeutic efficiency // Clinical Chemistry 1997. - Vol. 43. - P. 254-266.

82. Liska De, AJ. The Detoxification Enzyme Systems // Altern Med Rev. 1998. - Vol. 3, №3. - P. 187-198.

83. Loss of acid suppression during dosing with H2-receptor antagonists / C. Wilder-Smith, F. Halter, T. Ernst et al. // Aliment. Pharmacol. Ther.- 1990.- Vol. 4. Suppl. - P. 1527.

84. Lu H., Chen C.S., Waxman D.J. Potentiation of methoxymorpholinyl doxorubicin antitumor activity by P450 3A4 gene transfer // Cancer Gene Ther. 2009. - Vol. 16, №5. -P. 393 - 404.

85. Metabolic activation of herbal and dietary constituents and its clinical and toxicological implications: an update / S.F. Zhou, C.C. Xue, X.Q. Yu et al. // Curr. Drug. Metab. — 2007. Vol. 8, №6. -P. 526-553.

86. Meyer M.R., Peters F.T., Maurer H.H. The Role of Human Hepatic Cytochrome P450 Isozymes in the Metabolism of Racemic MDEA and its Single Enantiomers // Drug Metab Dispos. 2009. - Vol. 37, №6. - P. 1152 - 1156.

87. Meyer J.M., Rodvord K.A. Drug biotransformation by the cytochrome P450 enzyme system // Infect Med. -1996. Vol. 13, №6. - P. 452, 459, 463-464, 523.

88. Michalets E.L. Update: clinically significant cytochrome P-450 drug interactions // Pharmacotherapy 1998. - Vol. 18. - P. 84112.

89. Michalets EL, Williams CR. Drug interactions with cisapride: clinical implications // Clin Pharmacokinet. 2000. - Vol. 39, №l.-p. 49-75.

90. Modification of clinical presentation of prostate tumors by a novel genetic variant in CYP3A4 / T.R. Rebbeck, J.M. Jaffe, A.H. Walker at al. // J Nat Cancer Inst. 1998. - Vol. 90. - P. 1225-1229.

91. Modlin I.M. From prout to the proton pump // Schnetztor-Verlag Gmb Konstanz.-1995.

92. Nelson D.R. Cytochrome P450 and the individuality of Species // Archives of Biochem. Biophys. 1999. - Vol. 369. - 1 Issue. -P. 1-10.

93. O'Neal C.L., Poklis A. Sensitive HPLC for simultaneous quantification of lidocaine and it's metabolites monoethylglycinexylidide and glycinexylidide in serum // Clin Chem. 1996. - Vol. 42. - P. 330-331.

94. Palasciano G., Maggi V., Portincasa P. The effect of the H2-antagonist niperotidine on intragastric acidity in healthy subjects undergoing 24-hour pH-monitoring. // Italian Journal of Gastroenterology. 1990. - Vol. 22, №5. - P. 291-294.

95. Pesola G.R., Walle T. Stereoselective sulfate conjugation of isoproterenol in humans: Comparison of hepatic, intestinal and platelet activity // Chirality 1993. - №5. - P. 602-609.

96. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ranitidine and famotidine in healthy elderly subjects: a double-blind, placebo-controlled comparison./ C. Bisson, M. St-Laurent, J.T. Michaud At al. // Pharmacotherapy. 1993. - Vol. 13, №1. - P. 3-9.

97. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of lafiitidine after postprandial oral administration in healthy subjects: comparison with famotidine. / K. Ikawa, T. Shimatani, S. Hayato at al. // Biol Pharm Bull. 2007. Vol. 30, №5. -P. 1003-1006.

98. Pharmacokinetics: regulatory, industrial, academic perspectives / Edited by P.G. Welling, F.L.S. Tse. New York: Marcel Dekker, Inc., - 1988. - 537 p.

99. Pursell P.N. MEGX production parallels changes in hepatic blood flow and oxygen delivery in lung injury managed with PEEP // The Journal of Trauma. 1992. - Vol. 33, №3. - P. 182188.

100. Reynolds J.E.F. (Ed.). Martindale: the Extra Pharmacopoeia. The Pharmaceutical Press, 1997, P. 290.

101. Richards D.A. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of cimetidine and ranitidine // J. Clin. Gastroenterol. -1983. Vol. 5. - Suppl 1. - P. 81-90.

102. Roberts C.J.C. Clinical pharmacokinetics of ranitidine. // Clin. Pharmacokinet. 1984. №9. - P. 211 - 221.

103. Schroter J. Lidocaine metabolite formation: as an indicator for liver dysfunction and predictor of survival in surgical intensive care patients // Anaesthesia. 1995. - Vol. 50. - P. 850-854.

104. Shayeganpour A., El-Kadi A.O., Brocks D.R. Determination of the enzyme(s) involved in the metabolism of amiodaron in liver and intestine of rat: the contribution of cytochrome P450 ЗА isoforms // Drug Metab Dispos. 2006. - Vol. 34, №1. - P. 4350.

105. Scott E.M., Wright R.C. Variability of glutathione S-transferase of human erythrocytes. // Am. J. Hum. Genet. 1980. - Vol. 32. -P. 115-117.

106. Shiffman M. Use of hepatic lidocaine metabolism to monitor parients with CLD // Therapeutic Drug Monitoring. 1996. -Vol. 18.-P. 372-377.

107. Some mutations of exon-7 in cytochrome P450 gene 3A4 and their effect on 6beta-hydroxylation of Cortisol. / E.G. Shchepotina, V.A. Vavilin, O.B. Goreva at al. // Bull Exp Biol. Med. 2006. - Vol. 141, №6. - P. 701-3.

108. Spectrofluorimetric determination of famotidine in pharmaceutical preparations and biological fluids. Application to stability studies. / M.I. Walash, A. El-Brashy, N. El-Enany at al. // J Fluoresc. 2009. - Vol. - 19, №2. - P. 333-44.

109. Square wave adsorptive stripping voltammetric determination of famotidine in urine. / S. Skrzypek, W. Ciesielski, A. Sokolowski at al. // Talanta. 2005. - Vol. 66, №5. - P. 1146-1151.

110. Study of plasma, urine and gastric juice concentrations of famotidine using high performance liquid chromatography. / M. Bologna, L. Biordi, T. Napolitano at al. // Int J Clin Pharmacol Res. 1988. - Vol. 8, №5. - P. 335-340.

111. Sturgill M.G., Lambert G.H. Xenobiotic-induced hepatotoxicity: mechanisms of liver injury and methods of monitoring hepatic function // Clinical Chemistiy. 1997. - Vol. 43. - P. 15121526.

112. Substrate-dependent modulation of CYP3A4 catalytic activity: analysis of 27 test compounds with four flourometric substances / D.M. Stresser, A.P. Blanchard, S.D. Turner at al. // Drug Metab. Dispos. -2000. Vol. 28. - P. 1440-1448.

113. The effects of gender and menopause on serum lidocaine levels in smokers. / S. Oztekin, O. Mavioglu, Z. Elar et al. // Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. — 2005. Vol. 30, №4. - P. 231234.

114. The P450 gene superfamily: recommended nomenclature / D.W. Nebert, M. Adesnik, M.J. Coon et al. // DNA 1987. - №6. - P. 1-11.128.129.130.131.132.133.134.135.

115. The United States Pharmacopeia 30 revision. Thummel K.E., Wilkinson G.R. In vitro and in vivo drug interactions involving human CYP3A // Ann Rev Pharmacol Toxicol. 1998. - Vol. 38. - P. 389-430.

116. Vandenbranden M. Studies on the expression and metabolic capabilities of human liver cytochrome P450IIIA5 (HLp3) / S.A. Wrighton, W.R. Brian, M.A. Sari at al. // Molecular Pharm. -1990. Vol. 38. - P. 207-213.

117. Woolf T.F. Handbook of drug metabolism. 1999. - P. 153 — 169.

118. Yamamoto Т., Suzuki A., Kohno Y. High-throughput screening for the assessment of time-dependent inhibitions of new drug candidates on recombinant CYP2D6 and CYP3A4 using a single concentration method // Xenobiotica. — 2004. — Vol. 34, №1. P. 87-101.

119. Zhong L, Eisenhandler R, Yeh КС. Determination of famotidine in low-volume human plasma by normal-phase liquid chromatography/tandem mass spectrometry. // J Mass Spectrom. 2001. - Vol. 36, №7. - P. 736-741. /)