Изучение вазопротективного действия симвастатина и комбинации аторвастатина с клопидогрелем у больных с каротидным атеросклерозом. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Смирнова, Елена Петровна

• Смирнова, Елена Петровна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Смирнова, Елена Петровна

Список условных обозначений и сокращений.

Введение.

Цели, задачи исследования.

Научная новизна исследования.

Практическая значимость.

Структура и объем работы.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1.Общие вопросы клинической эффективности статинов.

1.1.1. Шкала стратификации риска и тактика ведения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

1.1.2. Общие вопросы проведения клинических исследований и методы оценки эффективности терапии статинами у пациентов с атеросклерозом (использование суррогатных точек).

1.2. Применение статинов для профилактики ССЗ.

1.2.1. Общие вопросы применения статинов в профилактике ССЗ.

1.2.2. Применение статинов для первичной профилактики ССЗ.

1.2.3. Применение статинов для вторичной профилактики ССЗ.

1.3. Клиническая фармакология статинов.

1.3.1. Классификация статинов.

1.3.2. Механизм действия статинов. Фармакокинетика и фармакодинамика симвастатина и аторвастатина.

1.3.3.Клиническая эффективность аторвастатина.

1.3.4. Клиническая эффективность симвастатина.

1.3.5. Фармакокинетика и фармакодинамика клопидогреля.

1.3.6. Комбинированная терапия статинами и клопидогрелем.

1.4. Вазопротективное действие статинов.

1.4.1. Влияние статинов на каротидный атеросклероз - динамика атеросклеротических бляшек и ТИМ.

1.4.1.1. Общая характеристика атеросклеротических бляшек, УЗ критерии их оценки.

1.4.1.2. Взаимосвязь между характеристиками атеросклеротических бляшек и частотой возникновения инсульта.

1.4.1.3. Обзор исследований, посвященный применению статинов и их влиянию на динамику атеросклеротических бляшек сонных артерий.

1.4.2. Эндотелиальная дисфункция.

1.4.2.1. Общие вопросы методологии определения эндотелиальной дисфункции.

1.4.2.2. Обзор исследований с изучением эндотелиальной дисфункции у пациентов с каротидным атеросклерозом.

1.5. Плейотропные эффекты статинов.

1.5.1. Влияние статинов на провоспалительные цитокины.

1.6. Безопасность применения статинов.

Глава П. Материалы и методы.

2.1. Общая характеристика исследования.

2.2. Объект исследования.

2.3. Методы исследования.

2.4. Дизайн исследования.

2.5. Оценка эффективности.

2.6. Оценка безопасности и переносимости.

2.7. Критерии досрочного прекращения участия в исследовании.

2.8. Статистическая обработка данных.

Глава Ш. Результаты исследования.

ЗЛ.Оценка гиполипидемического действия статинов.

3.1.1. Оценка гиполипидемического действия симвастатина.

3.1.2. Оценка гиполипидемического действия комбинации аторвастатина и клопидогреля.

3.2. Оценка вазопротективного эффекта статинов.

3.2.1. Оценка вазопротективного действия симвастатина.

3.2.1.1.Влияние симвастатина на динамику ТИМ по данным УЗ сканирования сонных артерий.

3.2.1.2.Влияние симвастатина на показатели эндотелиальной функции.

3.2.2. Оценка вазопротективного действия комбинации аторвастатина и клопидогреля.

3.2.2.1.Влияние комбинированной терапии аторвастатина и клопидогреля на динамику ТИМ по данным УЗ сканирования сонных артерий.

3.2.2.2.Влияние аторвастатина и клопидогреля на показатели эндотелиальной функции.

З.З.Оценка противовоспалительного эффекта статинов.

3.3.1 .Влияние симвастатина на динамику провоспалительных цитокинов.83*

3.3.2.Влияние аторвастатина и клопидогреля на динамику провоспалительных цитокинов.

3.4. Оценка безопасности лечения статинами.

3.5. Корреляционный анализ.

3.5.1. Объединенный корреляционный анализ группы симвастатина и аторвастатина до начала лечения.

3.5.2. Объединенный корреляционный анализ группы симвастатина и аторвастатина в конце исследования.

3.5.3. Корреляционный анализ двух групп по степени снижения показателей липидограммы и показателям воспаления.

3.5.4. Корреляционный анализ между степенью снижения липидов и показателями воспаления по подгруппам в зависимости от дозы препарата.

3.5.5. Корреляционный анализ между степенью снижения липидов и показателями воспаления по подгруппам в зависимости от возраста пациентов.

3.5.6. Корреляционный анализ между степенью снижения липидов и показателями воспаления в зависимости от конечного уровня ОХ.

3.5.7. Корреляции между ультрасонографическими характеристиками атероматозных бляшек и провоспалительными цитокинами.

Глава IV. Обсуждение результатов.

4.1. Гиполипидемическое действие статинов.

4.2. Влияние симвастатина и комбинации аторвастатина с клопидогрелем на показатели эндотелиальной функции

4.3. Влияние симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем на динамику атеросклероза сонных артерий и провоспалительные цитокины.

4.3.1. Провоспалительные цитокины и выраженность атеросклероза.

4.3.2. Выраженность вазопротективного и противовоспалительного эффекта статинов в зависимости от ультрасонографических характеристик атеросклеротических бляшек в сонных артериях.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение вазопротективного действия симвастатина и комбинации аторвастатина с клопидогрелем у больных с каротидным атеросклерозом.»

Широкая распространенность > атеросклероза и его осложнений во всем мире диктует необходимость ранней профилактики и лечения этого заболевания. Сегодня, несмотря на значительные успехи борьбы с цереброваскулярными заболеваниями, заболеваемость и смертность от инсульта в России остается крайне высокой, а вопросы первичной и вторичной профилактики церебро-васкулярных заболеваний остаются одними из наиболее актуальных вопросов здравоохранения [37,38].

В последние десятилетия были пересмотрены представления о необратимости атеросклеротического поражения артерий, прежде всего,, благодаря разработке и внедрению в практику нового класса гиполипидемических препаратов - ингибиторов З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, которые более широко известны как статины [5,35].

В настоящий момент имеются данные о том, что лечение статинами позволяет предотвратить прогрессирование атеросклероза сонных артерий [8]. Кроме того, исследования последних лет показали, что статины способны приводить к регрессу имеющихся атеросклеротических поражений сонных артерий [100,117]. В целом ряде исследований показана эффективность гипохолестеринемической терапии в профилактике инсультов и получены доказательства того, что длительное назначение статинов сопровождается достоверным снижением уровня общей смертности, инсультов, а также случаев смерти от сосудистых причин [22,42,54,58]. С одной стороны, это снижает риск развития ишемического инсульта, с другой стороны, у ряда пациентов медикаментозная терапия статинами может стать альтернативой хирургическому лечению [17]. Таким образом, выявление и оценка клинического эффекта статинов на динамику каротидного атеросклероза является актуальной задачей клинической фармакологии и кардиологии.

На сегодняшний момент многие аспекты фармакодинамики статинов остаются не до конца изученными. Широкое применение статинов в течение последних лет позволило выявить множество новых терапевтических свойств этой группы лекарственных средств. И пока только одно из них - гиполипидемическое действие — не вызывает сомнения. Остальные, так называемые, плейотропные эффекты обусловлены нелипидным действием статинов [2,115].

Многими авторами предпринимались попытки объяснения фармакодинамического действия статинов (механизмов их плейотропного действия), и этот вопрос все еще остается предметом постоянной научной дискуссии [2,18,26,45,87,115] Это создает предпосылки для дальнейшего изучения клинической фармакологии статинов у пациентов с каротидным атеросклерозом и определяет его актуальность.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оценка антиатерогенной, вазопротективной и противовоспалительной эффективности симвастатина и комбинации аторвастатина с клопидогрелем у пациентов с каротидным атеросклерозом

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить гиполипидемический эффект симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем у пациентов с каротидным атеросклерозом.

2. Оценить вазопротективное действие симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем по влиянию на показатели эндотелиальной функции (ЭЗВД, ЭНВД) у пациентов с каротидным атеросклерозом. Оценить зависимость антиатерогенной, вазопротективной и противовоспалительной эффективности статинов от исходного уровня эндотелиальной дисфункции.

3. Оценить антиатеросклеротическое действие симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем по влиянию на толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) и объем атеросклеротической бляшки по данным ультразвукового исследования.

4. Оценить противовоспалительный эффект симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем по влиянию на динамику провоспалительных цитокинов ИЛЕ-6 и ФНО - а на фоне терапии у пациентов с каротидным атеросклерозом.

5. Оценить исходные уровни и динамику провоспалительных цитокинов ИЛЕ-6 и ФНО - а в зависимости от ультрасонографических характеристик атеросклеротических бляшек и их трансформации на фоне лечения симвастатином и комбинацией аторвастатина с клопидогрелем.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В работе впервые проведено изучение взаимосвязи между гиполипидемической, вазопротективной, антиатерогенной и противовоспалительной эффективностью симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина и клопидогреля у пациентов в зависимости от исходного уровня эндотелиальной дисфункции и ультрасонографических характеристик атеросклеротических бляшек сонных артерий.

Впервые выявлено, что у пациентов с плотными бляшками уровень ИЛЕ-6 был в пределах нормальных значений и не изменялся на фоне лечения симвастатином и комбинацией аторвастатина с клопидогрелем. В то же время у пациентов с мягкими бляшками оба изучаемых провоспалительных цитокина были повышены до начала лечения, и достоверно снижались на фоне лечения. Было показано, что трансформация мягких бляшек в плотные сопровождалась достоверным снижением ФНО- а без существенного снижения ИЛЕ-6.

Было установлено, что у пациентов с каротидным атеросклерозом степень снижения ИЛЕ-6 и ФНО - а не зависела дозы симвастатина, что еще раз подтверждает тот факт, что противовоспалительный эффект статинов является дозонезависимым.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Подтверждена клинико — фармакологическая (гиполипидемическая, вазопротективная, антиатерогенная и противовоспалительная) эффективность статинов — симвастатина и комбинации аторвастатина с клопидогрелем у пациентов с каротидным атеросклерозом. Показано, что симвастатин и комбинированная терапия аторвастатина с клопидогрелем приводили к улучшению показателей эндотелиальной функции - ЭЗВД, ЭНВД, вызывали регресс атеросклероза сонных артерий по показателям объема атеросклеротических бляшек и толщине комплекса «интима-медиа». Разработаны клинико - фармакологические подходы к оптимизации терапии статинами. Показано, что симвастатин и комбинация аторвастатина с клопидогрелем могут использоваться в лечении пациентов с каротидным атеросклерозом вне зависимости от исходного уровня липидов крови.

Было установлено, что у пациентов с мягкими бляшками наблюдается более выраженное повышение провоспалительных цитокинов и более значимая динамика этих показателей на фоне лечения. Показано, что терапия симвастатином приводит к трансформации мягких бляшек в плотные и рекомендуется всем пациентам с атеросклерозом каротидных артерий, в особенности, если у пациентов выявляются мягкие атеросклеротические бляшки.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Текст диссертации изложен на 156 страницах, состоит из введения, обзора литературы, опртсания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 23 таблицами, 1 рисунком. Список литературы включает 122 иностранных и 52 отечественный источника.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Смирнова, Елена Петровна

ВЫВОДЫ

1. Симвастатин и аторвастатин обладают выраженным гиполипидемическим эффектом и достоверно снижают уровень ОХ, ЛПНП и ТГ у пациентов с каротидным атеросклерозом.

2. Симвастатин и комбинированная терапия аторвастатина с клопидогрелем обладают вазопротективным действием и достоверно улучшают эндотелиальную функцию у пациентов с каротидным атеросклерозом. Вазопротективный эффект статинов развивается вне зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции.

3. Симвастатин и комбинированная терапия аторвастатина с клопидогрелем обладают антиатеросклеротическим действием, вызывают регресс атеросклеротических бляшек сонных артерий, и уменьшают толщину комплекса интима-медиа у пациентов с каротидным атеросклерозом вне зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции.

4. Монотерапия симвастатином и комбинированная терапия аторвастатина и клопидогреля обладают противовоспалительным эффектом и достоверно снижают уровень провоспалительных цитокинов ИЛЕ-6 и ФНО-а у пациентов с каротидным атеросклерозом вне зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции.

5. У пациентов с мягкими атеросклеротическими бляшками каротидных. артерий наблюдается достоверно более высокие уровни провоспалительных цитокинов ИЛЕ-6 и ФНО-а и более выраженная динамика на фоне лечения симвастатином и комбинацией аторвастатина с клопидогрелем, чем у пациентов с плотными бляшками. В группе пациентов с мягкими бляшками уровень ИЛЕ-6 выше нормативных значений, в группе плотных бляшек ИЛЕ-6 не превышает нормативных значений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Симвастатин может использоваться в терапии пациентов с бессимптомным течением каротидного атеросклероза вне зависимости от исходного уровня липидного профиля.

2. Комбинированная терапия аторвастатина с клопидогрелем может использоваться в лечении пациентов с бессимптомным течением каротидного атеросклероза вне зависимости от исходного уровня липидного профиля.

3. На амбулаторном этапе рекомендуется определение эндотелиальной функции (ЭЗВД) методом ультразвукового исследования плечевой артерии для выявления начальных проявлений атеросклеротического процесса и контроля эффективности проводимой терапии статинами.

4. Дуплексное сканирование сонных артерий рекомендуется проводить всем пациентам, получающим статины не менее одного раза в год для контроля результатов медикаментозной терапии

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Смирнова, Елена Петровна, 2011 год

1. Аронов Д. М. Первичная и вторичная профилактика сердечнососудистых заболеваний — интерполяция на Россию // Сердце. 2002. Т. 1, № 13.

2. Аронов Д.М. Плейотропные эффекты статинов. РМЖ 14 июля 2001 г, том 9, № 13-14, стр.578-583

3. Аронов Д.М Применение статинов в кардиологической практике. Лечащий врач Кардиология. 2006:06

4. Аронов Д. М. Симвастатин. Новые данные и перспективы. М., 2002. 80 с.

5. Беленков Ю. Н., Сергиенко И. В., Лякишев А. А., Кухарчук В. В. Статины в современной кардиологической практике. М., 2007. 64 с.

6. О.Д.Беляева, Е.В.Волкова, Н.В.Хромова, Н.В.Морошкина, О.И.Игнатьева, Е.Г.Сергеева, О.А.Беркович Оценка эффективности терапии симвастолом у больных ишемической болезнью сердца. Артериальная гипертензия. 2005; №2, том 11.

7. Булдакова Н.Г. Роль статинов в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний РМЖ Кардиология 25 сентября 2008 г, том 16, №21

8. Грацианский Н. А. Средства, снижающие уровень холестерина липопротеинов низкой плотности в крови во вторичной профилактике коронарной болезни сердца и ее осложнений // Медицинский вестник Школа клинициста. 2006. № 5-6 (348-349).

9. О.М. Драпкина, О.Н. Дикур, Я.И. Ашихмин, A.C. Парфенов, В.Т. Ивашкин. Эндотелиальная функция у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска «Артериальная гипертензия», 2010, №2:17-20

10. Драпкина О. М., Клименков А. В., Ивашкин В. Т. Можно ли назначать статины пациентам с патологией печени? // Справочник поликлинического врача. 2007. № 5. С. 39^-3.

11. Ефремушкин Г. Г., Михайлова О. Ю., Антропова О. Н., Шахова Т. В. Применение симвастатина (Вазилип, KRKA) у пожилых больных с ишемической болезнью сердца//Рус. мед. журн.2005.№ 7.С. 2-3

12. Зубарев А.Р., Григорян P.A. Ультразвуковое ангиосканирование. -М., Медицина.- 1990.- 176 с.

13. Затейщиков Д. А. Проблемы безопасности статинов // Фарматека. 2005. № 8. С. 75-78.

14. Затейщиков Д. А. Симвастатин как средство профилактики инсультов // Фарматека. 2004. № 19—20. С. 25—32.

15. Затейщиков Д. А. Симвастатин: достижения последних лет и текущие задачи // Фарматека. 2005. № 13. С. 39-44.

16. Затейщиков Д. А. Статины: наиболее актуальные вопросы применения // Фарматека. 2006. № 3. С. 101—106.

17. Карпов Р. С., Кошельская О. А., Суслова Т. Е. и др. Влияние 6-месячной терапии симвастатином на липидтранспортную функцию крови и состояние эндотелия у пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией // Кардиология, 2006. № 1. С. 27-31.

18. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Статины новое средство для лечения сердечной недостаточности и профилактики мерцательной аритмии?//РМЖ. 2005. 13. №19. С.1262-1264.

19. Ю.А. Карпов. Новые подходы к профилактике осложнений цереброваскулярных заболеваний. РМЖ 04 января 2002 г, том 10, № 1: 4-7

20. Клиническая ультразвуковая диагностика. Руководство для врачей в 2-х томах.Т.2 / Под ред. Н.М. Мухарлямова.- М., Медицина. -1987.-С. 133 -202

21. Куликов В.П., Могозов A.B., Граф Е.В., Смирнов К.В. Энергетическая допплерогафия в диагностике патологической извитости брахиоцефальных артерий. Визуализация в ютинике-1995.-N 7.-С. 13 -16.

22. Косарев В.В., Бабанов С.А Фармакотерапия ишемической болезни сердца: место статинов РМЖ 12 октября 2010 г, том 18, № 22

23. Кухарчук В.В. Современные подходы к коррекции нарушений липидного обмена. РМЖ 2007, том 15, № 28

24. Кухарчук В.В., Бубнова М.Г., Кательницкая Л.И. и др. Эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (результаты многоцентрового клинического исследования). Кардиология, 2003; 5: 42-47.

25. Лелюк С.Э., Лелюк В.Г. Основные принципы дуплексного сканирования магистральных артерий. Ультразвуковая диагностика.-1995- N3- С. 65 77

26. Логачева И. В., Борисова Т. И., Лещинский Л. А. и др. Статины — клинические и метаболические эффекты у больных с прогрессирующей и стабильной стенокардией // Кардиология, 2005. № 5. С. 38-42.

27. Г.П. Меркулова. • Первичная и вторичная профилактика инсульта Новости медицины и фармации. Неврология и психиатрия (277) 2009 (тематический номер) / Практические рекомендации. •

28. Ольбинская Л.И., Захарова В.А. Современные аспекты применения статинов и фибратов у больных с нарушениями липидного обмена // Международный мед. журн. — 2004. — Т. 10, № 1. С. 139-143

29. В.А.Парфенов Аторвастатин во вторичной профилактике ишемического инсульта Болезни сердца и сосудов Том 01/N 4/2006

30. Покровский A.B. Атеросклероз аорты и ее ветвей / Чазов Е.И. Болезни сердца, и сосудов. Руководство для врачей. М., Медицина- 1992- С. 286-327.

31. Рекомендации по вторичной профилактике инсульта. "Неотложная терапия" »» 2004г. »» №1-2 (16-17)

32. Российские рекомендации, разработанные группой экспертов ВНОК. "Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза". М., 2009. 58 с

33. Российские рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза», Секция атеросклероза ВНОК// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. № 2 (приложение). 36 с

34. В.И.Скворцова, Е.А.Кольцова, Е.В.Константинова. Клинические формы атеросклероза сосудов мозга. Болезни сердца и сосудов 2007; №4.

35. Скворцова В.И, Стаховская JI.B, Айриян Н.Ю. Эпидемиология инсульта в Российской Федерации. Consilium Medicum. 2005; 1:10-12.

36. А. А. Смирнов Госпиталь для ветеранов войны 2, Москва. Статины — наиболее перспективные препараты для лечения атеросклероза. Лечащий врач 1998; 03.

37. Сусеков А.В. Обоснование увеличения доз статинов в клинической практике. Терапевтический архив, 2001;4:76-80.

38. А.В.Сусеков. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы при вторичной профилактике атеросклероза: 30 лет спустя. Consillium-Medicum, Том 07/N 11/2005

39. Сусеков A.B. Методические аспекты селективной иммуносрбции в коррекции липопротеида (а) у больных с ишемической болезнью сердца. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 1992.

40. Сусеков A.B. Гиперлипидемия современное состояние проблемы и методы ее медикаментозной коррекции. РМЖ, 2003 г, том 11, № 5, с.267-271

41. Г.Р.Табеева Профилактика инсульта Справочник поликлинического врача. Том 04/N 3/2006

42. Талаева Т.В., Корниенко О.В., Братусь В.В. и др. Атерогенная модификация липопротеидов крови и гиперхолестеринемия как следствия острого воспалительного процесса // Журн. АМН Украины. 1997. - Т. 3, № 3. - С. 463-471

43. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О., Гогин Е.Е. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2004. 972 с.

44. Чугунова Л.А., Шестакова М.В. Возможности профилактики инсульта при сахарном диабете 2 типа. Место статинов РМЖ 17 декабря 2007 г, том 15, № 27 2109-4

45. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции. Кардиоваск. тер. и проф., 2005; 4 (1): 4-9.

46. Шальнова С. А., Деев А. Д. Уроки исследования ОСКАР — «ЭпидемиОлогия и особенности терапии пациентов высоКого риска в реАльной клинической практике 2005-2006 гг.» // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. 6 (1). С. 1-7.

47. Шальнова С. А., Деев А. Д. Характеристика пациентов высокого риска. Результаты эпидемиологической части научно-образовательной программы ОСКАР // Кардиоваск. тер. и профил. 2006. № 5. С. 58-63

48. Abbott R. В., Wilson P. W., Kannel W. В., Castelli W. P. High density lipoprotein cholesterol, total cholesterol and myocardial infarction. The Framingham Study // Atherosclerosis. 1998; 8: 207-211

49. Adams R.J., Albers G., Alberts M.J. et al. Update to the AHA/ASA Recommendations for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack. Stroke 2008; 39: 1647-1652. DOI: IO.II6I/STROKE AHA. 107.189063.

50. Allan M Lefer, Rosario Scalia, David J Lefer. Vascular effects of HMG CoA-reductase inhibitors (statins) unrelated to cholesterol lowering: new concepts for cardiovascular disease . Cardiovasc Res (2001) 49(2): 281-287

51. Albert MA, Danielson E, Rifai N, Ridker PM. JAMA 2001; 286: 6470, Karas RH. J Thromb Thrombolysis 1997; 4: 167-75,

52. Amarenco P, Labreuche J, Lavallee P, et al. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and up-to-date metaanalysis. Stroke. 2004;35:2902-2909. Abstract

53. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan AS, et al; SPARCL Investigators. Design and baseline characteristics of the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels (SPARCL) study. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395. Abstract

54. Amarenco P, Bogousslavsky J, Amarenco P et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549-59.

55. Armitage J. The safety of statins in clinical practice. // Lancet. 2007 Nov 24;370(9601):1781—90.

56. Athyros VG, Kakafika AI, Tziomalos K, Papageorgiou AA, Karagiannis Statins for the prevention of first or recurrent stroke. Curr Vase Pharmacol. 2008 Apr; 6(2):124-33.

57. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A et al. Circulation 2003; 107: 2409-15.

58. Blaser T, Hofmann K, Buerger T, Effenberger O, Wallesch CW, Goertler M. Risk of stroke, transient ischemic attack, and vessel occlusion before endarterectomy in patients with symptomatic severe carotid stenosis. Stroke. 2002; 33: 1057-1062

59. Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ et al. Common carotid Intima-Media Thickness and Risk of Stroke and Myocardial Infarction The Rotterdam Study. Circulation 1997;96:1432-37

60. Chambless L.E., Folsom A.R., Clegg L.X. et al. Carotid wall thickness is predictive of incident clinical stroke: the Atherosclerosis Risk in

61. Communities (ARIC) study // Am. J. Epidemiol. 2000. V.151. №5. P. 478-487.

62. Chapman CM, Beilby JP, Humphries SE, Palmer LJ, Thompson PL, Hung J. Association of an allelic variant of interleukin-6 with subclinical carotid atherosclerosis in an Australian community population. Eur Heart J. 2003;24:1494-1499.

63. Chan DC, Watts GF, Barrett PH et al. Clin Chem 2002; 48: 877-83.

64. Corti R, Fuster V, Fayad ZA. Lipid Lowering by Simvastatin Induces Regression of Human Atherosclerotic Lesions Two Year' Follow-Up by High-Resolution Noninvasive Magnetic Resonance Imaging Circulation 2002;106:2884-87.

65. Courville K.A., Lavie C.J., Milani R.V. Lipid-lowering therapy for elderly patients at risk for coronary events and stroke. Am Heart Hosp J. 2005 Fall;3(4):256-62

66. Crouse JR 3rd, Frohlich J, Ose L et al. Am J Cardiol 1999; 83 (10): 1476-7, A7,

67. Crouse JR. III. Thematic review series: patientoriented research; imaging atherosclerosis: state of the art: J Lipid Res 2006; 47:1677-99.

68. Dupuis J. Mechanisms of acute coronary syndromes and the potential role of statins. Atheroscler Suppl 2001; 2:9-14.

69. Eckardstein A, Assmann G. Cur Opin Lipidol 2000; 11: 627-37

70. Eidelman R.S., Lamas G.A., Hennekens C.H. The New National Cholesterol Education Program Guidelines. Clinical Challenges for More Widespread Therapy of Lipids to Treat and Prevent Coronary Heart Disease. // Arch Intern Med 2002; 162:2033-2036

71. Endo A. The discovery and development of HMGCoA reductase inhibitors. Journal of Lipid Research, 1992; 33:15691582.

72. Endo A, Kuroda M, Tsujita Y. J Antibiot (Jpn) 1976; 29:1346-8

73. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA.2001 ,-285:2486-2497

74. Guidelines for the management of Arterial Hypertension The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J (2007) 28, 1462-1536

75. Fuentes B., Garces M.C., Diez Tejedor E. et al. Endothelial dysfunction markers in stroke patients // Cerebrovasc Dis. 2002. -Vol. 13 (Suppl 3).-P. 31.

76. Geerten P. van Nieuw Amerongen, Mario A. Vermeer, Pascale Negre-Aminou, Jan Lankelma, Jef J. Emeis, Victor W. M. van Hinsbergh. Simvastatin Improves Disturbed Endothelial Barrier Function. Circulation. 2000;102:2803

77. Giveira F. Atherosclerosis 2004; 173: 55-68

78. Greenland P, Smith SCJr, Grundy SM. Improving coronary heart disease risk assessment in asymptomatic people: role of traditional risk factors and noninvasive cardiovascular tests. Circulation 2001; 104: 1863-7.

79. Greenland P, LaBree L, Azen SP et al. Coronary artery calcium score combined with Framingham score for risk prediction in asymptomatic individuals. JAMA 2004; 291:210-5

80. Dangas G, Badimon JJ, Smith DA et al. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1294-304.

81. Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR, Beer PA et al. for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. JAMA 1998; 279:1615-1622.

82. Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation 1998; 97: 1440-5.

83. HeartProtectionStudyCollaborative Group.MRC/BHR Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in20,536 high-risk individuals:A randomized placebo-controlled trial.Lancet 2002;360: 722

84. Hodis H.N., Mack'WJ., LaBree L. et al. The role of carotid arterial intimamedia thickness in predicting clinical coronary events // Ann. Intern. Med. 1998. V. 128. № 4. P. 262-269.

85. Hollander M., Hak A.E., Koudstaal PJ. et al. Comparison between measures of atherosclerosis and risk of stroke: the Rotterdam Study // Stroke. 2003. V. 34. № 10. P. 2367-2372.

86. Hurst RT, NG DWC, Kendall C, Khandheria B: Clinical use of carotid intima-media thickness: review of the literature. Echocardiogra 2007, 20:907-914.

87. Ulingworth DR, Crouse JR 3rd, Hunninghake DB et al. Curr Med Res Opin 2001; 17 (1): 43-50

88. Jones P, Kafonek S, Laurora I, Hunnghake D. Comparative dose efficacy study of atorvastatin vs simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study). Am J. Cardiol. 1998; 81(5): 582-7.

89. Kitamura A., Iso H., Imano H. et al. Carotid intima-media thickness and plaque characteristics as a risk factor for stroke in Japanese elderly men // Stroke. 2004. V. 35. № 12. P. 2788-2794.

90. Law M., Wald NJ. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment // Lancet 2006 Feb 11; 367(9509):469-70.

91. Lee WY, Allison MA, Kim DJ, Song CH, Barret-Connor E: Association of interleukin-6 and C-reactive protein with subclinical carotid atherosclerosis (the Rancho Bernardo Study). Am J Cardiol 2007, 99:99-102.

92. Li C, Engstrom G, Berglund G, Janzon, L, Hedblad B: Incidence of Ischemic Stroke in Relation to Asymptomatic Carotid Artery Atherosclerosis in Subjects with Normal Blood Pressure. Cerebrovasc Dis 2008;26:297-303

93. Liao JK. Clinical implications for statin pleiotropy. Curr Opin Lipidol 2005; 16: 624-9

94. Libby P, Aikawa M. Stabilization of atherosclerotic plaques: new mechanisms and clinical targets. Nat Med 2002;8:1257-1262

95. Lorenz M.W., von Kegler S., Steinmetz H. et al. Carotid intimamedia thickening indicates a higher vascular risk across a wide age range: prospective data from the Carotid AtherosclerosisProgression Study (CAPS) // Stroke. 2006. V. 37. № 1. P. 87-92.

96. Mathiesen EB, Bonaa KH, Joakimsen O. Low levels of high-density lipoprotein cholesterol are associated with echolucent carotid artery plaques. Stroke. 2001; 32: 1960-1965

97. Mikhailidis DP, Wierzbicki AS. The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):215-9.

98. Minhas R. Statins in primary care: bridging the treatment gap // Br J Cardiol 2004;11(6):487-91.

99. Nassief A, Marsh JD. Statin therapy for stroke prevention. Stroke. 2008 Mar;39(3): 1042-8. Epub 2008 Feb 7

100. Napoli PDi, Taccardi AA, Oliver M, De Caterina R. Eur Heart Journal 2002; 23: 1908-21

101. Neuvonen P.J., Niemi M., Backman J.T. Drug interactions with lipid— lowering drugs: mechanisms and clinical relevance. // Clin Pharmacol Ther. 2006 Dec;80(6):565-81.

102. Nissen S. E., Tuzcu E. M., Schoenhagen P. et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial // JAMA. 2004; 291: 1071-1080

103. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. Statin therapy, LDL cholesterol, C- reactive protein, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;352: 29-38.

104. O'Leary D.H., Polak J.F., Kronmal R.A. et al. Carotidartery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke inolder adults. Cardiovascular Health Study

105. CollaborativeResearch Group I I N. Engl. J. Med. 1999. V. 340. № 1. P. 14-22.

106. Pasternak RC, Abrams J, Greenland P, Smaha LA, Wilson PW, Houston-Miller N. 34th Bethesda Conference: Task force #1— Identification of coronary heart disease risk: is there a detection gap? J Am Coll Cardiol 2003;41:1863-74

107. Pedersen TR, Kjekshus J. Statin drugs and the risk of fracture. 4S Study Group. JAMA. 2000 Oct 18;284(15): 1921-2.

108. Pedersen T.R., Faergeman O., Kastelein J.J. et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA, 2005 Nov 16; 294 (19): 2437-2445.

109. Prentice RL. Surrogate endpoints in clinical trials: definition and operational criteria. Stat Med 1989; 8: 431-40

110. Primary prevention of cardiovascular diseases with statin therapy. A meta-analysis of randomized controlled trials. P. Thavendiranathan, A. Bagai, M. Brookhart, NK. Choudhry, Arch Intern Med, 2006, vol. 166, pp. 2307—2313

111. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial. Lancet 2004;364: 685-96.

112. Ridker PM. Clinical application for C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2003; 107: 363-9

113. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. JAMA 2007; 297: 611-9.

114. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA et al. Circulation 1999; 100: 230-5

115. Rodgers A, Ezzati M, Vander Hoorn S et al. Distribution of major health risks: findings from the Global Burden of Disease study. PLoS Med 2004; 1: e27.

116. Rosvall M., Janzon L., Berglund G. et al. Incidence of stroke is related to carotid IMT even in the absence of plaque // Atherosclerosis. 2005. V. 179. №2. P. 325-331.

117. Ross R. N Engl J Med 1999; 340: 115-26

118. Sacks . FN, Pfeffer MA, Moye LA et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol level. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 1001-1009.

119. Salonen J.T., Salonen R. Ultrasonographically assessed carotid morphology and the risk of coronary heart disease // Arterioscler. Thromb. 1991. V. 11. № 5. P. 1245-1249.

120. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the" Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:13831389

121. Siebler M., Nachtmann A., Sitzer M. et al. Cerebralmicroembolism and the risk of ischemia in asymptomatic high-grade internal carotid artery stenosis. Stroke 1995; 26: 2184—21861994

122. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MP, Ganz P, Oliver MR Waters D, Zeiher A, Chaitman BR, Leslie S, Stern T: Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study:

123. K. Sheikh. Cholesterol and Carotid Stenosis. Stroke. 2002;33:321-322

124. Smith S.C. Allen J. Blair S.N. et al. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for patients with Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease 2006 Update. Circulation,2006; 113: 2363-2372.

125. Stoll G, Bendszus M. Inflammation and atherosclerosis: novel insights into plaque formation and destabilization. Stroke 2006; 37: 1923-32.

126. Switzer JA, Hess DC. Statin therapy for coronary heart disease and its effect on stroke. Curr Atheroscler Rep 2006; 8: 337-42

127. Szapary L, Horvath B, Marton Z et al. Short-term effect of low-dose atorvastatin on haemorrheological parameters, platelet aggregation and endothelial function in patients with cerebrovascular disease and hyperlipidaemia. CNS Drugs 2004; 18: 165-72

128. Taylor A.J., Sullenberger L.E., Lee H.J., et al. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol Arterial (ARBITER) 2. Circulation 2004; 110: 3512-3517.

129. P. G. Tipping and W. W. Hancockt Production of Tumor Necrosis Factor and lnterleukin-1 by Macrophages from Human Atheromatous Plaques Amenican Journal of Pathology, Vol. 142, No. 6, Junt'e 1993

130. The Scandinavian Simvastatin Survival Study group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet 1994;344:1383-89.

131. The SPARCL Investigators. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) study. Cerebrovasc Dis. 2006;21(suppl 4):1. Abstract 1.

132. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Level (SPARCL). Investigators "High-dose atorvastatin after stroke or transient aschemic attack". New Engl J Med, 2006; 355: 549-559:

133. Tonkin A.M. Clinical relevance of statins: their role in secondary prevention. Atheroscler Suppl. 2001 Feb;2(l):21-5.

134. Touboul PJ, Hennerici MG, Meairs S, Adams H, Amarenco P, Bornstein L, et al.: Mannheim, carotid intima-media thickness consensus. Cerebrovasc Dis 2007, 23:75-80.

135. Touboul PJ, Hennerici MG, Meairs S, Adams H, Amarenco P, Desvarieux M, et al.: Mannheim intima-media thickness Consensus. Cerebrovasc Dis 2004,18:346-349.166.van de Ree MA, Huisman MV, Princen HM et al. Atherosclerosis 2003; 166:129-35.

136. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Influence of pravastatin and plasma lipid on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation. 1998; 97: 14401445.

137. Wilson PWF, Hoeg JM, D'Agostino RB, Silbershatz H, Belanger AM, Poehlmann H, O'Leary D, Wolf PA. Cumulative effects of high cholesterol levels, high blood pressure, and cigarette smoking on carotid stenosis. N Engl J Med. 1997; 337: 516-522

138. P.W. Wilson, RJ Garrison, RD Abbott and WP Castelli Factors associated with lipoprotein cholesterol levels. The Framingham study Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1983;3:273-281

139. H. Yamagami, Kazuo Kitagawa , Taku Hoshi , Shigetaka Furukado, Hidetaka Hougaku,Yoji Nagai, M. Hori. Associations of Serum IL-18 Levels With Carotid Intima-Media Thickness Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005; 25: 1458-1462

140. H. Yamagami, K.Kitagawa, Y.Nagai, H.Hougaku M. Sakaguchi, K. Kuwabara, K. Kondo, T. Masuyama, M. Matsumoto, M. Hori, Higher Levels of Interleukin-6 Are Associated With Lower Echogenicity of Carotid Artery Plaques Stroke. 2004;35:677

141. Yamasaki Y., Kodama M., Nishizawa H. et al. Carotid intimamedia thickness in Japanese type 2diabetic subjects: predictors of progression and relationship with incident coronary heart disease //Diabetes Care. 2000. V. 23. № 9. P. 1310-1315.

142. Yrjanheikki J, Koistinaho J, Kettunen M. Long-term protective effect of atorvastatin in permanent focal cerebral ischemia. Brain Res 2005; 1052: 174-91. Указатель таблиц