Изучение эффекторных свойств белков -глобулиновой фракции плазмы крови, модифицированных катионами меди и цинка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат биологических наук Юшковец, Евгения Николаевна

• Юшковец, Евгения Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Юшковец, Евгения Николаевна

Введение.

Глава I.

Обзор литературы.

Вводная часть.

§1.1. Химические особенности цинка и меди - основа регуляции металлами функциональной активности клеток иммунной системы. п. 1.1.1. Цинк и медь - (1-элементы Периодической системы. п. 1.1.2. Иммунные реакции с участием катионов цинка и меди. п. 1.1.3. Проблема дефицита цинка и меди в функционировании иммунной системы. п. 1.1.4. Общие сведения об обмене, транспорте катионов меди и цинка в организме и поддержание гомеостаза металлов.

§1.2. Возможности обмена металлом между биомакромолекулами.

Металлосвязывающие сайты п. 1.2.1. Металлосвязывающие сайты и металлокомплексы в структурировании и функционировании молекулы аминокислоты комплексообразователи и олигосахариды. п.1.2.2. Связывание катионов металлов и его возможное влияние на конформационное состояние Бс регионов молекул антител.

§1.3. Результат связывания катионов металлов с у-глобулином изменение эффекторных свойств белка. п. 1.3.1. РсЯ как связующее звено в передаче сигнала от молекул антител клеткам-эффекторам. п. 1.3.2. Клеточные и гуморальные иммунные реакции, связанные с продукцией ИФН-у. п. 1.3.3. Взаимодействие и связывание катионов меди и цинка с человеческим сывороточным у-глобулином.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение эффекторных свойств белков -глобулиновой фракции плазмы крови, модифицированных катионами меди и цинка»

Актуальность темы.

Известно, что катионы меди и цинка оказывают существенное влияние на основные процессы иммунопоэза и иммуногенеза, непосредственно вовлечены в их реализацию.

Медь обеспечивает нормальное развитие миелоидного и лимфоидного ростков кроветворения, реализацию механизмов противоинфекционной защиты, регулирует фагоцитарную активность нейтрофилов и пролиферацию Т-лимфоцитов, влияет на синтез антител, продукцию цитокинов, определяет активность тимуса [114, 115, 151, 152]. Участие металла в иммунных реакциях во многом связано с его способностью ослаблять активацию фактора транскрипции NF kappa В и генерацию свободных радикалов, обеспечивать транспорт железа.

Цинк обусловливает биологическую активность тимулина, контролирует ранние стадии созревания Т-лимфоцитов, апоптоз, играет важную роль в обеспечении выработки и рецепции иммуноактивных цитокинов, непосредственно участвует в основных иммунных реакциях [78, 89,92, 104, 114, 115, 132, 151, 152, 164, 165, 187].

Понятно, что процессы обмена катионами цинка или меди между биомакромолекулами в окружении лимфоцита имеют большое значение для регуляции функции клетки, так как в ходе такого обмена содержание металла в примембранном пространстве может изменяться. Одновременно, связывающие или донорствующие металл белки будут претерпевать выраженные конформационные преобразования, что может сказываться на реализации их эффекторных функций в отношении клеток иммунной системы.

В последние годы работами лаборатории межклеточных взаимодействий НИИЭМ им.Н.Ф.Гамалеи обнаружена способность катионов меди и цинка связываться с белками у-глобулиновой фракции плазмы крови.

Установлено, что это связывание приводит к изменениям конформации белковой глобулы. Получены первые указания на то, что преимущественным изменениям при этом подвергаются Рс фрагменты молекул антител. В результате, меняется их взаимодействие с Бс рецепторами (БсЯ) на поверхности клеток, что приводит к изменению способности индуцировать выработку интерферона (ИФН). Эти изменения оказываются метал л о специфическими, а пул индуцируемого ИФН, по результатам биологического тестирования, характеризуется преимущественным содержанием ИФН-у [57].

Поскольку выработка ИФН связана с индукцией каскада ассоциированных с ней иммуноактивных цитокинов, определяющих ТЬ1/ТЬ2 направленность иммунного ответа, изучение механизмов и оценка возможностей регуляции цитокинового каскада на уровне физиологических реакций, определяемых вектором транспорта и обмена катионов металлов в микроокружении лимфоцита, представляют как теоретический, так и практический интерес. С таких позиций эффекторные свойства белков у-глобулиновой фракции плазмы крови, хелатирующих металлы из периглобулярного пространства, до сих пор не исследовались; закономерности выработки ИФН и ассоциированных цитокинов в условиях индукции у-глобулинами, конформационно измененными связыванием катионов металлов, остаются не изученными.

Целью работы явилось: изучение конформационных преобразований белков у-глобулиновой фракции плазмы крови при взаимодействии с катионами меди и цинка, получение образцов модифицированного металлом белка и оценка эффекторных функций трансформированных связыванием меди и цинка у-глобулинов в индукции выработки основных иммуноактивных цитокинов.

Решались следующие конкретные задачи:

1. Изучить взаимодействие человеческого сывороточного у-глобулина с катионами меди и цинка в растворе; оценить оптические эффекты связывания металлов с белками; определить параметры связывания.

2. Получить образцы человеческого сывороточного у-глобулина, модифицированного связыванием катионов меди и цинка; оценить конформационное состояние белка.

3. Оценить антигенные характеристики металлокомплексов у-глобулина в реакциях иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием низких концентраций образцов.

4. Оценить эффекторные свойства трансформированных металлами белков в отношении клеток периферической крови (КПК) человека, вырабатывающих ИФН-а, ИФН-у, интерлейкин-1(3 (ИЛ-1(3) и ИЛ-2.

Научная новизна исследования.

В работе впервые описаны конформационные преобразования человеческого сывороточного у-глобулина, вызываемые связыванием катионов меди и цинка в умеренном молярном избытке металла по отношению к белку, оценены оптические эффекты взаимодействия у-глобулина с катионами металлов в растворе, определены параметры связывания у-глобулином умеренного молярного избытка катионов меди и цинка.

Получены оригинальные образцы человеческого сывороточного у-глобулина, трансформированного связыванием катионов меди и цинка. Оценено конформационное состояние полученных металлокомплексов.

В целях комплексного исследования конформационных преобразований и антигенных характеристик трансформированных связыванием катионов меди и цинка у-глобулинов, в работе впервые использован метод ИФА на низких концентрациях образцов, позволяющий оценить динамику формирования монослоя белком, сорбирующимся на твердой фазе.

В клеточных системах обнаружено, что в пуле иммуноактивных цитокинов, вырабатываемых КПК человека в присутствии металлокомплексов у-глобулина с цинком и медыо, содержатся ИФН-а, ИФЫ-у, ИЛ-1Р и ИЛ-2. Катионы меди и цинка, связанные белками у-глобулиновой фракции плазмы крови, определяют оппозитные свойства образованных белковых металлокомплексов в индукции выработки КПК человека ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-ф и ИЛ-2.

В работе впервые описана выработка КПК человека, индуцированными в режимах, близких к физиологическим, ранних (24 час инкубации клеток) ИФН-у и ИЛ-2.

Теоретическая значимость работы определяется получением данных о возможной локализации сайтов связывания металла в молекулах белков у-глобулиновой фракции, об изменениях конформации и антигенных характеристик молекул антител, происходящих в результате хелатирования у-глобулинами катионов металлов, которое может осуществляться в ходе нормального, физиологического обмена металлом между биомакромолекулами плазмы крови.

С использованием оригинальной технологии постановки реакций ИФА в работе доказано первичное изменение при связывании металла структуры Бс регионов молекул антител, что формирует основу проявления новых эффекторных свойств белков у-глобулиновой фракции, реализующихся через семейство БсЯ в отношении экспрессирующих РсЫ клеток иммунной системы.

Реализация новых эффекторных свойств у-глобулинов, трансформированных связыванием катионов металлов, металлоспецифически меняет содержание в пуле иммуноактивных цитокинов, индуцированных в присутствии металлокомплексов у-глобулина, ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-1(3 и ИЛ-2.

Образованные с катионами цинка и меди металлокомплексы у-глобулина реципрокно регулируют выработку КПК человека ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-1(3 и ИЛ-2.

В работе получены первые убедительные свидетельства возможности индукции в режимах, близких к физиологическим, выработки КПК человека ранних (24 час инкубации клеток) ИФН-у и ИЛ-2.

Практическая значимость результатов состоит в обосновании и экспериментальном подтверждении принципиальной возможности разработки алгоритмов для получения (путем модификации катионами металлов) иммуноглобулинов с заданными эффекторными функциями, реализующимися на базальных уровнях регуляции активности КПК человека и связанными с индукцией выработки в режимах, близких к физиологическим, цитокинов раннего ответа, значимых в последующей ТЫ/ТЬ2 поляризации иммуногенеза.

В работе предложена и впервые применена для оценки конформационных преобразований Рс фрагментов молекул антител технология постановки реакций ИФА (прямой и «сэндвич» варианты) с использованием низких концентраций исследуемых образцов белка.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Юшковец, Евгения Николаевна

Результаты исследования свидетельствуют об экспериментальном подтверждении принципиальной возможности разработки алгоритмов для получения (путем модификации катионами металлов) иммуноглобулинов с заданными эффекторными функциями, реализующимися на базальных уровнях регуляции активности КПК человека и связанными с индукцией выработки в режимах, близких к физиологическим, цитокинов раннего ответа, значимых в последующей ТЬ1/ТЬ2 поляризации иммуногенеза.

В работе предложена и впервые применена для оценки конформационных преобразований Рс фрагментов молекул антител технология постановки реакций ИФА (прямой и «сэндвич» варианты) с использованием низких концентраций исследуемых образцов белка. Предложенный методический подход основывается на положении о том, что любые изменения конформации молекулы белка в области ее Рс региона будут изменять динамику сорбции таких белков на твердой фазе и способствовать формированию монослоя, отличающегося от контрольного динамикой заполнения и (не исключено) интенсивностью реакции с «открывающими» его специфическими антителами.

Практические рекомендации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Юшковец, Евгения Николаевна, 2012 год

1. Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А., Строчкова JI.C. Микроэлементозы человека. М., Медицина, 1991. - 496 с.

2. Андреева Н.Е., Чернохвостова Е.В. Иммуноглобулинопатии. М., Медицина, 1985.-240 с.

3. Ахметов Н.С. Общая и неорганическая химия. Учебник для вузов. 4-е изд. М., Высшая школа, 2001. - 743 с.

4. Бабаева Е.Е., Воробьёва У.А., Жаркова М.С., Чекнёв С.Б. Человеческий сывороточный у-глобулин связывает катионы меди // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 2006. - Т. 141, №1. - С.59-62.

5. Бабаева Е.Е. Воробьёва У.А., Денисова Е.А., Медведева Д.А., Чекнёв С.Б. Связывание катионов цинка с человеческим сывороточным у-глобулином // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. -2006. Т.141, №5. - С.540-543.

6. Беркун Ю.Б. Металлосвязывающие свойства иммуноглобулина G // Автореф. дисс. . канд. биол. наук. -М., 1998.-21 с.

7. Гевондян Н.М., Волынская A.M., Гевондян B.C. В IgGl человека в норме обнаружены четыре свободных остатка цистеина // Биохимия. 2006. - Т.71, №3. - С.353-360.

8. Денисова Е.А. Характеристика человеческого сывороточного у-глобулина, модифицированного катионами цинка // Дисс. . канд. мед. наук. М., 2009. - 139 с.

9. Ершов Ф.И., Киселёв О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М., ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 368 с.

10. Иммунология. В трех томах / Под ред. У.Пола. М., Мир, 1987. -Том 1.-476 с.

11. Карзакова J1.M. Лабораторные проявления асимптомно протекающего цинкдефицитного состояния // Клин. лаб. диагностика. 2005. - №12. - С.39-41.

12. Князева O.A., Камилов Ф.К. Особенности взаимодействия субкомпонента комплемента Clq с IgG при неопластических процессах // Иммунопатология и клиническая иммунология. 2007. -Т.4, №4. -С.231-233.

13. Ковальчук J1.B., Сусликов В.Л., Карзакова Л.М., Соколова Е.В. Иммунная реактивность организма в условиях естественного дефицита цинка // Иммунология. 2004. - Т.25, №6. - С.336-339.

14. Кульберг А.Я. Иммуноглобулины как биологические регуляторы. -М., Медицина, 1975. 199 с.

15. Кульберг А.Я. Антииммуноглобулины. М., Медицина, 1978. -182 с.

16. Кульберг А.Я. Молекулярная иммунология. М., Высшая школа, 1985.-287 с.

17. Кульберг А.Я. Рецепторы клеточных мембран. М., Высшая школа,1987.-103 с.

18. Кульберг А.Я., Петяев И.М. Каталитические свойства антиидиотипических антител и антирецепторов // Иммунология.1988.- №6. С.10-13.

19. Кульберг А.Я., Бабаева Е.Е., Родникова A.A. Антикоагулянт скрыт внутри молекулы IgG // Иммунология. 1994. - №4. - С.12-14.

20. Кульберг А.Я., Беркун Ю.Б., Чекнёв С.Б. Влияние субфракций IgG с различным сродством к переходным металлам на спонтанную бласттрансформацию лимфоцитов человека in vitro II Иммунология. 1997. - №6. - С.7-9.

21. Кульберг А.Я., Беркун Ю.Б. Сывороточный IgG как ингибитор лектинов: новый подход к изучению функционального взаимодействия факторов естественного и приобретенного иммунитета // Иммунология. 1998. - №1. - С.7-10.

22. Кульберг А.Я., Родникова A.A. Посттрансляционная модификация у-глобулина гепарином // Иммунология. 1998. - №3. - С.17-19.

23. Кульберг А.Я., Беркун Ю.Б. Модификация IgG с помощью дезинтегрина синтетического аналога сайта молекулы фибронектина для клеточных адгезинов // Иммунология. - 1999. -№3. - С.21-24.

24. Лим В.И. Котрансляционное, косекреторное сворачивание белка и его ренатурация из денатурированного состояния // Биофизика. -1991. Т.36, №3. - С.441-454.

25. Маркосян К.А., Курганов Б.И. Cu-шапероны внутриклеточные переносчики ионов меди. Функция, структура и механизм действия // Биохимия. -2003. -Т.68, №8. - С. 1013-1025.

26. Мари Р., Грэннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. В двух томах. М., Мир, 1993. -Т.2. -413 с.

27. Мартин Р. Введение в биофизическую химию. М., Мир, 1966. -430 с.

28. Морозова О.В., Шумакович Г.П., Горбачёва М.А., Шлеев С.В., Ярополов А.И. «Голубые» лакказы // Биохимия. 2007. - Т.72, №10. - С.1396-1412.

29. Панченко А.Р., Шайтан К.В. О механизме влияния давления на внутримолекулярную динамику белков // Молек. биология. 1992. — Т.26, №5. - С.1116-1121.

30. Протасова H.A. Микроэлементы: биологическая роль, распределение в почвах, влияние на распространение заболеваний человека и животных // Соросовский образовательный журнал. Биология. Воронежский государственный университет. 1998. -№12. - С.32-37.

31. Ройт А., Брострофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ. М., Мир, 2000. - 592 с.

32. Рыбакина Е.Г., Корнева Е.А. Трансдукция сигнала интерлейкина-1 в процессах взаимодействия нервной и иммунной систем организма // Вестник РАМН. 2005. - №7. - С.3-8.

33. Самсонов С.А., Платонова H.A., Скворцов А.Н., Цымбаленко Н.В., Васин A.B., Пучкова JT.B. Активность гена CTR1 и статус меди в различных органах крысы // Молекулярная биология. 2006. - Т.40, №2. - С.239-251.

34. Симбирцев A.C. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета // Иммунология. 2005. - Т.26, №6.- С.368-377.

35. Сыкулев Ю.К., Еронина Т.В. Углеводные компоненты иммуноглобулинов: структура и биологическое значение // Успехи соврем, биологии. 1990. - Т. 110, №2(5). - С.204-218.

36. Фримантл М. Химия в действии. В двух томах. М., Мир, 1998. -Том 2. - 626 с.

37. Хаитов P.M., Пащенков М.В., Пинегин М.В. Роль паттернраспознающих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете // Иммунология. 2009. - Т.30, №1. - С.66-76.

38. Хакимов Х.Х., Татарская А.З. Периодическая система и биологическая роль элементов. Ташкент, Медицина, 1985. - 186 с.

39. Харитонов Ю.Я. Комплексные соединения // Соросовский образовательный журнал. ММА им.И.М.Сеченова. 1996. - №1. -С.48-56.

40. Цинк в педиатрической практике / Под ред. Л.А.Щеплягиной. М., Медпрактика-М, 2001. - 84 с.

41. Цитокины. Цитокиновый статус ex vivo. Новосибирск, Вектор-Бест, 2009.- Юс.

42. Чанг Р. Физическая химия с приложениями к биологическим системам. М., Мир, 1980. - 662 с.

43. Чекнёв С.Б. Регуляция бласттрансформации лимфоцитов человека in vitro ассоциированной с у-глобулином фракцией, содержащей углеводный компонент//Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 1999.- Т.127, №6. С.668-671.

44. Чекнёв С.Б. Сопоставление эффектов меди и цинка в условиях их взаимодействия с человеческим сывороточным у-глобулином // Иммунология. 2006. - Т.27, №4. - С.212-215.

45. Чекнёв С.Б., Ашманова Я.Г., Бабаева Е.Е., Тарханова И.А., Кульберг А.Я. Бласттрансформация лимфоцитов и активность естественных киллеров в присутствии у-глобулина in vitro II Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 1994. - Т. 118, №12. - С.625-629.

46. Чекнёв С.Б., Бабаева Е.Е. Эффекторные свойства ассоциированных с у-глобулином фракций, содержащих углеводные компоненты // Мед. иммунология. 2004. - Т.6, №3-5. - С. 186-189.

47. Чекнёв С.Б., Бабаева Е.Е., Жаркова М.С., Порошина A.A., Воробьёва У.А. Образование надмолекулярных агрегатов у-глобулина как металлозависимый процесс // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. -2005. Т. 139, №2. - С. 185-187.

48. Чекнёв С.Б., Бабаева Е.Е., Жаркова М.С., Воробьёва У.А., Порошина A.A. Конформационные изменения у-глобулина при взаимодействии с катионами меди // Иммунология. 2005. - Т.26, №3. - С.146-150.

49. Чекнёв С.Б., Бабаева Е.Е., Жаркова М.С. Двухфазовый характер взаимодействия у-глобулина с катионами меди // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 2005. - Т. 139, №5. - С.528-532.

50. Чекнёв С.Б., Бабаева Е.Е., Воробьёва У.А., Денисова Е.А. Конформационные изменения человеческого сывороточного у-глобулина в присутствии катионов цинка // Мед. иммунология. -2005. Т.7, №4. - С.375-380.

51. Чекнёв С.Б., Бабаева Е.Е., Воробьёва У.А., Денисова Е.А. Особенности взаимодействия человеческого сывороточного у-глобулина с катионами цинка // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 2005. - Т. 140, №8. - С. 177-180.

52. Чекнёв С.Б., Бабаева Е.Е., Голуб А.Е., Денисова Е.А., Воробьёва У.А. Эффекты меди и цинка при связывании с человеческимсывороточным у-глобулином // Мед. иммунология. 2006. - Т.8, №5-6. -С.615-622.

53. Чекнёв С.Б., Бабаева Е.Е., Денисова Е.А., Воробьёва У.А., Монгуш Э.М. Конформационное состояние и антигенные характеристики у-глобулина человека, модифицированного связыванием катионов меди и цинка // Иммунология. 2007. - Т.28, №5. - С.274-280.

54. Чекнёв С.Б., Денисова Е.А., Монгуш Э.М., Шуховцева Ю.В. Результаты постановки реакции Манчини зависят от наличия в составе определяемого белка катионов связанного металла // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 2008. - Т. 145, №4. - С.437-440.

55. Чекнёв С.Б., Бабаянц A.A., Денисова Е.А. Индукция выработки интерферона конформационно измененными белками у-глобулиновой фракции плазмы крови // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 2008. - Т.146, №11.- С.526-530.

56. Чекнёв С.Б., Мезенцева М.В., Шаповал И.М., Наровлянский А.Н. Экспрессия генов цитокинов в условиях индукции человеческим сывороточным у-глобулином и его металлокомплексами с цинком // Мед. иммунология. 2010. - Т. 12, №3. - С. 171 -176.

57. Челиа В., Бланделл Т. Количественная оценка структурных и функциональных ограничений аминокислотных замен при эволюции белков // Биохимия. 2005. - Т.70, №8. - С.1013-1020.

58. Шайтан К.В. Конформационная динамика и новые подходы к физическим механизмам элементарных актов переноса массы, трансформации энергии и передачи информации в биомакромолекулярных структурах // Молек. биология. 1994. -Т.28, №3. - С.670-678.

59. Ширяев Н.В. Эволюционное прошлое IgG млекопитающих в свете современных знаний о структуре и функционировании данной белковой молекулы // Иммунология. 2006. - Т.27, №1. - С.58-60.

60. Aiken S.P., Horn N.M., Saunders N.R. Effects of amino acids on zinc transport in rat erythrocytes // J. Physiol. 1992. - V.445. - P.69-80.

61. Aiken S.P., Horn N.M., Saunders N.R. Effects of histidine on tissue zinc distribution in rats // J. Biometals. 1992. - V.5, N4. - P.235-243.

62. Ajay K.S., Tanase Т., Mikuriya M. Tri- and tetranuclear copper(II) complexes consisting of mononuclear Cu(II) chiral building blocks with a sugar-derived Schiff's base ligand // Inorg. Chem. 2006. - V.45. -P.2083-2092.

63. Akdis M., Burgler S., Crameri R., Eiwegger Т., Fujita H., Gomez E., Klunker S., Meyer N., O'Mahony L., Palomares O., Rhyner C., Quaked

64. N., Schaffartzik A., Veen W., Zeller S., Zimmermann M., Akdis C.A. Interleukins, from 1 to 37, and interferon-y: receptors, functions and role in diseases // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. - V. 127. - P.701 -791.

65. Anderson C.L. Isolation of the receptor for human IgG from human monocyte cell line (U937) and from human peripheral blood monocytes // J. Exp. Med. 1982. -V. 156, N6. - P. 1794-1806.

66. Anderson C.L., Abraham G.N. Characterization of the Fc receptor for the IgG on a human macrophage cell line U937 // J. Immunol. 1980. -V.125, N6. -P.2735-2741.

67. Arend W.P., Ammons J.T., Kotzin B.L. Lipopolysaccaride and interleukin 1 inhibit interferon-gamma-induced Fc receptor expression on human monocytes // J. Immunol. 1987. -V. 139, N6. - P. 1873-1879.

68. Babu U., Failla M.L. Respiratory burst and candidacidal activity of peritoneal macrophages are impared in copper-deficient rats // J. Nutrition. 1990. - V. 120, N12. - P. 1692-1699.

69. Babu U., Failla M.L. Copper status and function of neutrophils are reversibly depressed in marginally and severely cooper-deficient rats // J. Nutrition. 1990. - V.120, N12. - P.1700-1709.

70. Baggiolini M., Clark-Lewis I. Interleukin-8, a chemotactic and inflammatory cytokine // FEBS Letters. 1992. - Y.307, N1. -P.97-101.

71. Bala S., Failla M.L., Lunney J.K. Alterations in splenic lymphoid cell subsets and activation antigens in copper-deficient rats // J. Nutrition. -1991. — V. 121, N5. -P.745-753.

72. Bala S., Failla M.L. Copper deficiency reversibly impairs DNA synthesis in activated T-lymphocytes by limiting IL-2 activity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - V.89, N15. - P.6794-6797.

73. Bandwar R.P., Rao C.P., Giralt M., Hidalgo J., Kulkarni G.U. Transition-metal saccharide chemistry and biology: saccharide complexes of Cu(II) and their effect on in vivo metallothionein synthesis in mice // J. Inorg. Chem. 1997. - V.66. -P.37-44.

74. Bao B., Prasad A.S., Beck F.W.J., Godmere M. Zinc modulates mRNA levels of cytokines // Amer. J. Physiol. 2003. - V.285, N5, Suppl.E. -P. 1095-1102.

75. Beach R.S., Gershwin M.E., Hurley L.S. Nutritional factors and autoimmunity. III. Zinc deprivation versus restricted food intake in MRL/1 mice the distinction between interacting dietary influences // J. Immunol. - 1982. - V. 129, N6. -P.2686-2692.

76. Berg J.M. Zinc finger domains: hypotheses and current knowledge // Annu. Rev. Biophys. Chemistry. 1990. -V. 19. - P.405-421.

77. Borth W., Luger T.A. Identification of a2-macroglobulin as a cytokine binding plasma protein. Binding of interleukin-1 beta to "F" a2-macroglobulin // J. Biol. Chemistry. 1989. - V.264, N10. -P.5818-5825.

78. Borza D.-B., Morgan W.T. Histidine-proline-rich glycoprotein as a plasma pH sensor. Modulation of its interaction with glycosaminoglycans by pH and metals // J. Biol. Chemistry. 1998. -V273, N10. - P.5493-5499.

79. Burton D.R. Immunoglobulin G: functional sites // Molec. Immunology. 1985. - V.22, N3. - P. 161-206.

80. Buxani-Rice S., Ueda F., Bradbury M.W. Transport of zinc-65 at the blood-brain barrier during short cerebrovascular perfusion in the rat: its enhancement by histidine // J. Neurochemistry. 1994. - V.62, N2. -P.665-672.

81. Capron M., Grangette C., Torpier G., Capron A. The second receptor for IgE in eosinophil effector function // Chem. Immunol. 1989. - V.47. -P. 128-178.

82. Carpentieri U., Myers J., Daeschner C.W., 3rd, Haggard M.E. Effects of iron, copper, zinc, calcium, and magnesium on human lymphocytes in culture // Biol. Trace Elem. Res. 1988. - V. 16, N2. - P. 165-176.

83. Cerone S.I., Sansinanea A.S., Streitenberger S.A., Garcia M.C., Auza NJ. The effect of copper deficiency on the peripheral blood cells of cattle // Vet. Res. Commun. 1998. - V.22, N1. - P.47-57.

84. Clarcson S.B., Ory P.A. CD 16. Developmentally regulated IgG Fc receptors on cultured human monocytes // J. Exp. Med. 1988. - V.167, N2. - P.408-420.

85. Cunningham-Rundles S., Bockman R.S., Lin A., Giardina P.V., Hilgartner M.W., Caldwell-Brown D., Carter D.M. Physiological and pharmacological effects of zinc on immune response // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1980.-V.587.-P. 113-122.

86. Cuturi M.C., Anegon I., Sherman F., Loudon R., Clark S.C., Perussia B., Trinchieri G. Production of hematopoietic colony-stimulating factors by human natural killer cells // J. Exp. Med. 1989. - V.169, N2. -P.569-583.

87. Dameron C.T., Harris E.D. Regulation of aortic CuZn-superoxide dismutase with copper. Ceruloplasmin and albumin re-activate and transfer copper to the enzyme in culture // Biochem J. 1987. - V.248. -P.669-675.

88. Dardenne M., Pleau J.M., Nabarra B., Lefrancier P., Derrien M., Choay J., Bach J.F. Contribution of zinc and other metals to the biological activity of the serum thymic factor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1982. - V.79, N17. - P.5370-5373.

89. Delespesse G., Hofstetter H., Safari M., Suter U., Nakajima T., Frost H., Letellier M., Peleman R., Kilchherr E. Human FceRII. Molecular, biological and clinical aspects // Chem. Immunol. 1989. - V.47. -P.79-105.

90. Driessen C., Hirv K., Rink L., Kirchner H. Induction of cytokines by zinc ions in human peripheral blood mononuclear cells and separated monocytes // Lymphokine Cytokine Res. 1994. - Y.13, N1. -P. 15-20.

91. Duchateau J., Delespesse G., Vereecke P. Influence of oral zinc supplementation on the lymphocyte response to mitogens of normal subjects//Amer. J. Clin. Nutrition. 1981.-V.34, N1.-P.88-93.

92. Durden D.L., Rosen H., Cooper J.A. Serine/threonine phosphorylation of the y-subunit after activation of the high-affinity Fc receptor for immunoglobulin G // Biochem. J. 1994. - V.299. - P.569-577.

93. Fabris N., Mocchegiani E., Muzzioli M., Provinciali M. Zinc, immunity and aging // Biomedical Advances in Aging / Ed. by A.L.Goldstein. -N.Y., Plenum Press, 1989. P.271-281.

94. Ferry F., Donner M. In vitro modulation of murine natural killer cytotoxicity by zinc // Scand. J. Immunol. 1984. - V.19, N5. -P.435-445.

95. Field L.S., Luk E., Culotta V.C. Copper chaperons: personal escorts for metal ions // J. Bioener. Biomemb. 2002. - V.34, N5. - P.373-379.

96. Flynn A. Control of in vitro lymphocyte proliferation by copper, magnesium and zinc deficiency // J. Nutrition. 1984. - V. 114, N11. -P.2034-2042.

97. Froelich C.J., Bankhurst A.D. Separation of natural and antibody-dependent cellular cytotoxicity by differential reactivity of human momonuclear cell Fc receptors with IgG // Clin. Exp. Immunol. 1984. - V.55, N3 - P.664-670.

98. Gergely J., Sarmay G. The two binding site models of human IgG binding Fey receptors//FASEB J. 1990. - V.4.-P.3275-3283.

99. Gerschman R., Gilbert D.L., Nye S.W., Dwyer P., Fenn W.O. Oxygen poisoning and X-irradiation: a mechanism in common // Science. 1956. -V.119, N3097. -P.623-626.

100. Gorgani N.N., Parish C.R., Easterbrook Smith S.B., Altin J.C. Histidine-rich glycoprotein binds to human IgG and Clq and inhibits the formationof insoluble immune complexes // Biochemistry. 1997. - V.36, N22. -P.6653-6662.

101. Gorgani N.N., Parish C.R., Altin J.G. Differential binding of histidine-rich glycoprotein (HRG) to human IgG subclasses and IgG molecules containing k and X light chains // J. Biol. Chemistry. 1999. - V.274, N42. - P.29633-29640.

102. Guyre P.M., Morganelli P.M., Miller R. Recombinant immune interferon increases immunoglobulin G Fc receptors on cultured human mononuclear phagocytes // J. Clin. Invest. 1983. - V.72, N1. -P.393-397.

103. Hadden J.W. The treatment of zinc deficiency is an immunotherapy // Int. J. Immunopharmacol. 1995. - V. 17, N9. - P.697-701.

104. Handy R.D. Chronic effects of copper exposure versus endocrine toxicity: two sides of the same toxicological process // Comp. Biochem. Physiol. Mol. Integr. Physiol. 2003. - V.135, N1. - P.25-38.

105. Hopkins R.G., Failla M.L. Copper deficiency reduces interleukin-2 (IL-2) production and IL-2 mRNA in human T-lymphocytes // J. Nutrition. 1997. - V. 127, N2. - P.257-262.

106. Hopkins R.G., Failla M.L. Transcriptional regulation of interleukin-2 gene expression is impaired by copper deficiency in Jurkat human T lymphocytes // J. Nutrition. 1999. - V.129, N3. -P.596-601.

107. Huang Z.L., Failla M.L. Copper deficiency suppresses effector activities of differentiated U937 cells // J. Nutrition. 2000. - V.130, N6. -P. 1536-1542.

108. Huffman D.L., O'Halloran T.V. Function, structure and mechanism of intracellular copper trafficking proteins // Annu. Rev. Biochem. 2001. -V.70. -P.677-701.

109. Iwakiri Y., Wilson J.J., Uhde J., Sampson D.A., Allen K.G.D. Decreased Cu,Zn-superoxide dismutase caused by copper deficiency increasesprostaglandin E2 and nitric oxide in rat macrophages // FASEB J. 1998. -V.12.-A200.

110. James K. Interaction between cytokines and a2-macroglobulin // Immunol. Today. 1990. - V. 11, N5. - P. 163-166.

111. Jones A.L., Hulett M.D., Parish C.R. Histidine-rich glycoprotein binds to cell-surface heparan sulfate via its N-terminal domain following Zn chelation // J. Biol. Chemistry. 2004. - V.279, N29. - P.30114-30122.

112. Jyonouchi H., Voss R.M., Good R.A. Zinc depletion modifies CD5 expression by 70Z/3 murine pre-B leukemia cell line // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1991. - V. 198, N3. - P.818-825.

113. Karimbakas J., Langkamp-Henken B., Percival S. Arrested maturation of granulocytes in copper deficient mice // J. Nutrition. 1998. - V.128, N11. -P.1855-1860.

114. Kidd P. Thl/Th2 balance: the hypothesis, its limitations, and implications for health and disease // Altern. Medicine Rev. 2003. - V.8, N3. -P.223-246.

115. Kowalik-Jankowska T., Rajewska A., Jankowska E., Grzonka Z. Copper(II) binding by fragments of a-synuclein containing M1-D2- and H50-residues; a combined potentiometric and spectroscopic study // Dalton Trans. 2006. - V.8. - P.5068-5076.

116. Lenz P., Gessner J.E., Sautes C., Schmidt R.E. Fc gamma receptor III (CD 16) is involved in NK-B cell interaction // Immunobiol. 1996. -V. 196, N4. -P.387-398.

117. Liao G., Simon S.R. Temporal down-regulation of FcyRIII expression and Fey receptor-mediated phagocytosis in human monocyte-derivedmacrophages induced by TNF-a and IL-lß // J. Leukocyte Biol. 1994.- V.55,N6. -P.702-710.

118. Linder M.C. Copper and genomic stability in mammals // Mutation Res.- 2001. V.475. - P. 141-152.

119. Long K.Z., Nanthakumar N. Energetic and nutritional regulation of the adaptive immune response and trade-offs in ecological immunology // Amer. J. Human Biology. 2004. - V.16. - P.499-507.

120. Looney R.J., Abraham G.N., Anderson C.L. Human monocytes and U937 cells bear two distinct Fc-receptors for IgG // J. Immunol. 1986. -V.136, N5. -P.1641-1647.

121. Lucey D.R., Clerici M., Shearer G.M. Type 1 and type 2 cytokine dysregulation in human infectious, neoplastic, and inflammatory diseases // Clin. Microbiol. Reviews. 1996. - V.9, N4. - P.532-562.

122. Lukasewycz O.A., Prohaska J.R., Meyer S.G., Schmidtke J.R., Hetfield S.M., Marder P. Alterations in lymphocyte subpopulations in copper-deficient mice // Infect. Immunity. 1985. - V.48, N3. - P.644-647.

123. Lukasewycz O.A., Prohaska J.R. The immune response in copper deficiency//Ann. N.Y.Acad. Sei. 1990.-V.587.-P.147-159.

124. Maggini S., Wintergerst E.S., Beveridge S., Hornig D.H. Selected vitamins and trace elements support immune function by strengthening epithelial barriers and cellular and humoral immune responses // Brit. J. Nutrition. 2007. - V.98, N1. - P.29-35.

125. Magneson G.R., Puvathingal J.M., Ray W.J., Jr. The concentrations of1. OA- 0-4free Mg and Zn in equine blood plasma // J. Biol. Chemistry. 1987.- V.262, N23. P. 11140-11148.

126. Mallone R., Funaro A., Zubiaur M., Baj G., Ausiello C.M., Tacchetti C., Sancho J., Grossi C., Malavasi F. Signaling through CD38 induces NK cell activation // Infect. Immunity. 2001. - V. 13, N4. - P.397-409.

127. Marino T., Russo N., Toscano M. On the copper(II) ion coordination by prion protein HGGGW pentapeptide model // J. Phys. Chem. B. 2007. -V.111.N3.-P.63 5-640.

128. Marquart M., Deisenhofer J. The three-dimentional structure of antibodies // Immunol. Today. 1982. - V.3, N6. - P. 160-167.

129. Mazumder B., Mukhopadhyay C.K., Prok A., Cathcart M.K., Fox P.L. Induction of ceruloplasmin synthesis by IFN-gamma in human monocytic cells // J. Immunol. 1997. - V.159, N4. - P. 1938-1944.

130. Metzger H. Fc receptors and action of antibodies / Ed. by H.Metzger. -Washington, DC, ASM Press, 1990. 368 p.

131. Mingari M.C., Moretta A., Moretta L. Regulation of KIR expression in human T-cells: a safety mechanism that may impair protective T-cell responses // Immunol. Today. 1998. -V. 19, N4. - P. 153-157.

132. Morris J.F., Rauscher F.J., 3rd, Davis B., Klemsz M., Xu D., Tenen D., Hromas R. The myeloid zinc finger gene, MZF-1, regulates the CD34 promoter in vitro // Blood. 1995. - V.86, N10. - P.3640-3647.

133. Mullenix M.C., Mortensen R.F. Calcium ion binding regions in C-reactive protein: location and regulation of conformational changes // Molec. Immunol. 1994. - V.31, N8. - P.615-622.

134. Nagai H., Kitagaki К., Kuwabara К., Koda A. Anti-inflammatory properties of zinc protoporphyrin disodium (Zn-PP-2Na) // Agents Actions. 1992. - V.37, N3-4. - P.273-283.

135. Olivares M., Uauy R. Copper as an essential nutrient // Amer. J. Clin. Nutrition. 1996. - V.63, N5, Suppl. - P.791-796.

136. Overbeck S., Rink L., Haase H. Modulating the immune response by oral zinc supplementation: a single approach for multiple diseases // Arch. Immunol. Ther. Exp. -2008. -V.56. P. 15-30.

137. Pardi R., Inverardi L., Bender J.R. Regulatory mechanisms in leukocyte adhesion: flexible receptors for sophisticated travelers // Immunol. Today. 1992. - V.13, N6. - P.224-230.

138. Percival S.S. Neutropenia caused by copper deficiency: possible mechanisms of action // Nutr. Rev. 1995. - V.53. - P.59-66.

139. Percival S.S. Copper and immunity //Amer. J. Clin. Nutrition. 1998. -V.67, N5, Suppl. - P. 1064-1068.

140. Perussia В., Trinchieri G. Antibody 3G8, specific for the human neutrophil Fc receptor, reacts with natural killer cells // J. Immunol. -1984. V. 132, N3. - P. 1410-1415.

141. Pessi A., Bianchi E., Crameri A., Venturini S., Tramontano A., Sollazzo M. A designed metal-binding protein with a novel fold // Nature. 1993.- V.362, N6418. P.367-369.

142. Phillips D.R., Chappel R.J., Hayes J. A possible role of Cu2+ ions in bovine antibody-antigen interactions // Res. Vet. Sci. 1982. - V.32, N2. -P.221-224.

143. Prasad A.S. Zinc and immunity // Molec. Cell. Biochemistry. 1998. -V.188, N1-2. -P.63-69.

144. Provinciali M., Donnini A., Argentati K., Di Stasio G., Bartozzi B., Bernardini G. Reactive oxygen species modulate Zn(2+)-induced apoptosis in cancer cells // Free Radic. Biol. Med. 2002. - V.32, N5. -P.431-445.

145. Pufahl R.A., Singer C.P., Peariso K.L., Lin S.J., Schmidt P.J., Fahrni C.J., Culotta V.C., Penner-Hahn J.E., O'Halloran T.V. Metal ion chaperone function of the soluble Cu(I) receptor Atxl // Science. 1997.- V.278, N5339. P.853-856.

146. Rae T.D., Schmidt P.J., Pufahl R.A., Culotta V.C., O'Halloran T.V. Undetectable intracellular free copper: the requirement of a copper chaperone for superoxide dismutase // Science. 1999. - V.284, N5415. -P.805-808.

147. Radulescu R.T. Antibody constant region: potential to bind metal and nucleic acid // Med. Hypotheses. 1995. - V.44, N2. - P. 139-145.

148. Rajagopalan S., Winter C.C., Wagtmann N., Long E.O. The Ig-related killer cell inhibitory receptor binds zinc and requires zinc for recognition of HLA-C on target T-cells // J. Immunol. 1995. - V.155, N9. -P.4143-4146.

149. Renoux G., Renoux M., Guillaumin J.M. Immunopharmacology and immunotoxicity of zinc diethyldithiocarbamate // Int. J. Immunopharmacol. 1988. - V. 10, N4. - P.489-493.

150. Rink L., Kirchner H. Zinc-altered immune function and cytokine production // J. Nutrition. 2000. - V. 130, N5, Suppl. - P. 1407-1411.

151. Rink L., Haase H. Zinc homeostasis and immunity // Trends Immunol. -2007. V.28, N1. - P. 1-4.

152. Ripa S., Ripa R. Zinc and immune function // Minerva Med. 1995. -V.86, N7-8. -P.315-318.

153. Rosenzweig A.C. Metallochaperones: bind and deliver // Chem. Biol. -2002. V.9. - P.673-677.

154. Salgado E.N., Ambroggio X.I., Brodin J.D., Lewis R.A., Kuhlman B., Tezcan F.A. Metal templated design of protein interfaces // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2010,-V.107,N5.-P. 1827-1832.

155. Sakano H., Rogers J.H., Huppi K., Brack C., Traunecker A., Maki R., Wall R., Tonegawa S. Domains and the hinge region of an immunoglobulin heavy chain are encoded in separate DNA segments // Nature. 1979. - V.277, N5698. - P.627-632.

156. Shankar A.H., Prasad A.S. Zinc and immune function: the biological basis of altered resistance to infection // Amer. J. Clin. Nutrition. 1998. - V.68, N2, Suppl. - P.447-463.

157. Sharma R., Fu S.M., Ju S. IL-2: a two-faced master regulator of autoimmunity // J. Autoimmun. 2011. - V.36. - P.91-97.

158. Sharp P.A. CTR1 and its role in body copper homeostasis // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2003. - V.35. - P.288-291.

159. Shim H., Harris Z.L. Genetic defects in copper metabolism // J. Nutrition. 2003. - V. 133, N5, Suppl. 1. - P. 1527-1531.

160. Shimizu Y., Mobley J.L. Distinct divalent cation requirements for integrin-mediated CD4+ T lymphocyte adhesion to ICAM-1, fibronectin, VCAM-1, and invasin // J. Immunol. 1993. - V.151, N8. -P.4106-4115.

161. Shuster A.M., Gololobov G.V., Kvashuk O.A., Bogomolova A.E., Smirnov I.V., Gabibov A.G. DNA hydrolyzing autoantibodies // Science. 1992. - V.256, N5057. - P.665-667.

162. Smith M.A., Easton M., Everett P., Lewis G., Payne M., Riveros-Moreno V., Allen G. Specific cleavage of immunoglobulin G by copper ions // Int. J. Pept. Protein Res. 1996. - V.48, N1. -P.48-55.

163. Stellato F.3 Menestrina G., Serra M.D., Potrich C., Tomazzolli R., Meyer-Klaucke W., Morante S. Metal binding in amyloid beta-peptides shows intra- and inter-peptide coordination modes // Eur. Biophys. J. 2006. — V.35. -P.340-351.

164. Terreux R., Domard M., Viton C., Domard A. Interactions study between the copper II ion and constitutive elements of chitosan structure by DFT calculation // Biomacromolecules. 2006. - V.7. - P.31-37.

165. Tong K.K., Hannigan B.M., McKerr G., Strain J J. The effects of copper deficiency on human lymphoid and myeloid cells: an in vitro model // Brit. J. Nutrition. 1996. - V.75, N1. - P.97-108.

166. Valentine J.S., Gralla E.B. Delivering copper inside yeast and human cells // Science. 1997. - V.278, N5339. - P.817-818.

167. Van Miert A.S., Van Duin C.T., Wensing T. Fever and changes in plasma zinc and iron concentrations in the goat. The effects of interferon inducers and recombinant IFN-alpha 2a // J. Comp. Pathol. 1990. -V.l 07, N3. - P.289-300.

168. Vasto S., Mocchegiani E., Candore G., Listi F., Colonna-Romano G., Lio D., Malavolta M., Giacconi R., Cipriano C., Caruso C. Inflammation, genes and zinc in ageing and age-related diseases // Biogerontology. -2006.-V.7.-P.315-327.

169. Ventura M.T., Crollo R., Lasaracina E. In vitro zinc correction of natural killer (NK) activity in the elderly // Clin. Exp. Immunol. 1986. - V.64. - P.223-224.

170. Weiss K.C., Linder M.C. Copper transport in rats involving a new plasma protein //Amer. J. Physiol. 1985. - V.249, N1, Pt.l. -P.77-88.

171. Williams A.F., Barclay A.N. The immunoglobulin superfamily -domains for cell surface recognition //Annu. Rev. Immunol. 1988. -V.6. -P.381-405.

172. Yodoi J., Hosoda M., Takami M., Kawabe T. Regulation of the expression of FcsR2 and IgE-BF // Chem. Immunol. 1989. - V.47. -P. 106-127.1. Благодарности.

173. Автор благодарит сотрудников лаборатории межклеточных взаимодействий И.Е.Ефремову, Л.С.Писковскую и А.С.Мездрохину за помощь в постановке отдельных экспериментов и обработке полученных данных.