Изучение биологических свойств новых аналогов димефосфона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Кашапов, Ленар Рамилович

• Кашапов, Ленар Рамилович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Кашапов, Ленар Рамилович

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фосфорорганические соединения (ФОС). История создания

1.2. Роль казанской школы фармакологов в изучении ФОС

1.3. Димефосфон - наиболее изученный представитель малотоксичных ФОС неантихолинэстеразного действия

1.3.1. Общая характеристика

1.3.2. Острая и субхроническая токсичность димефосфона

1.3.3. Гипотермические свойства

1.3.4. Противосудорожная активность

1.3.5. Антидотные свойства при отравлении животных антихолинэстеразными средствами

1.3.6. Противовоспалительная активность

1.3.7. Участие димефосфона в метаболических процессах

1.3.8. Применение димефосфона в клинике

1.3.9. Аналоги димефосфона

1.4. Современные тенденции по изучению малотоксичных ФОС в

фармакологии

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.2. Определение острой токсичности

2.3. Изучение влияния курсового введения исследуемых препаратов на общее состояние и функции печени крыс

2.4. Изучение антидотного действия при отравлении животных антихолинэстеразными фосфорорганическими соединениями (ФОС)

2.5. Изучение противосудорожной активности

2.6. Изучение противовоспалительной активности на модели каррагенинового отека лапки у крыс

2.7. Изучение противовоспалительной активности на модели адъювантного артрита у крыс

2.8. Изучение противотуберкулезной активности in vitro

2.9. Изучение антимикробной активности

2.10. Определение соединения 8а и изониазида в водных растворах, органах и тканях

2.11. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АНАЛОГОВ ДИМЕФОСФОНА С МОДИФИКАЦИЕЙ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП У АТОМА ФОСФОРА (РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ)

3.1. Биологическая активность аналога димефосфона, содержащего вместо одной из двух метоксильных групп у атома фосфора метальный радикал (соединение 2а)

3.1.1. Общее действие и острая токсичность соединения 2а

3.1.2. Антидотное действие соединения 2а при отравлении антихолинэстеразным средством фосфаколом

3.1.3. Эффективность комбинированного применения соединения 2а с холиноблокатором атропином и реактиватором холинэстеразы дипироксимом при отравлении мышей антихолинэстеразным средством фосфаколом

3.1.4. Противосудорожная активность соединения 2а при отравлении мышей стимуляторами ЦНС

3.1.5. Противовоспалительные свойства соединения 2а в сравнении с димефосфоном

3.2. Биологическая активность аналогов димефосфона, лишенных эфирных связей у атома фосфора

3.2.1. Общее действие и токсичность диалкилфосфиноксидов

3.2.2. Антидотное действие соединения 4d при отравлении антихолинэстеразным средством фосфаколом

3.2.3. Противосудорожная активность соединения 4й в сравнении с

димефосфоном

ГЛАВА 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АНАЛОГОВ ДИМЕФОСФОНА С МОДИФИКАЦИЕЙ КЕТОННОЙ ГРУППЫ В 3-ЕМ ПОЛОЖЕНИИ (РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ)

4.1. Биологическая активность аналогов димефосфона, содержащих в 3-ем положении оксимную группу

4.1.1. Общее действие и острая токсичность оксимных аналогов димефосфона соединений За, ЗЬ, Зс

4.1.2. Влияние соединения За на летальность мышей при отравлении антихолинэстеразным средством фосфаколом

4.1.3. Сравнительное изучение антидотного действия соединений За, ЗЬ и Зс при отравлении мышей фосфаколом

4.1.4. Противосудорожная активность соединения За при отравлении мышей стимуляторами центральной нервной системы

4.1.5. Противовоспалительная активность соединения За в сравнении с димефосфоном на модели каррагенинового отека лапки у крыс

4.2. Биологическая активность аналогов димефосфона, содержащих в 3-ем положении изоникотиноилгидразидный и никотиноилгидразидный фрагменты

4.2.1. Общее действие и острая токсичность гидразонов димефосфона (соединений 8а и 8Ь)

4.2.2. Антимикобактериальная активность соединений 8а, 8Ь, изониазида и никотинамида

4.2.3. Оценка антимикробной активности гидразонов димефосфона (соединений 8а и 8Ь) в сравнении с димефосфоном и изониазидом

4.2.4. Противовоспалительные свойства соединенй 8а и 8Ь в сравнении с димефосфоном и изониазидом

4.2.5. Изучение противовоспалительного действия соединения 8а на модели хронического иммунного воспаления

4.2.6. Изучение влияния курсового введения соединения 8а на общее состояние и функции печени крыс

4.2.7. Изучение влияния курсового введения соединения 8Ь на общее состояние и функции печени крыс

4.2.8. Влияние курсового введения соединения 8а на гепатотоксичность рифампицина в эксперименте

4.2.9. Разработка ВЭЖХ-методики определения соединения 8а и изониазида в водных растворах

4.2.10. Изучение стойкости порошка субстанции 8а а также его водного и буферных растворов (рН 1.5, 7.5 и 8.0)

4.2.11. Разработка методики определения соединения 8а в крови крыс

4.2.12. Некоторые фармакокинетические параметры соединения 8а в сравнении с изониазидом

4.2.13. Взаимоотношение димефосфона с изониазидом

4.2.14. Влияние димефосфона на содержание изониазида в сыворотке крови крыс

4.2.15. Влияние димефосфона на содержание изониазида во внутренних органах и

в сыворотке крови крыс

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЯ

ч

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение биологических свойств новых аналогов димефосфона»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Изыскание новых лекарственных средств среди фосфорорганических соединений (ФОС) является одним из направлений научных исследований кафедры фармакологии Казанского государственного медицинского университета. Первые лекарственные препараты, созданные на основе ФОС в пятидесятые и шестидесятые годы прошлого столетия и внедренные в медицинскую практику армин и нибуфин, были антихолинэстеразными средствами. Дальнейшие исследования показали, что ФОС проявляют широкий спектр биологической активности: противомикробную, включая и противотуберкулезную, противовирусную [16, 56, 68, 110], антибластомную [54, 65, 99], спазмолитическую [12, 13], психотропную [122, 124, 135], защитную при отравлении антихолинэстеразными средствами [50, 88]. Эти исследования проводились под общим руководством профессора И.В. Заиконниковой, итогом которых стало внедрение в медицинскую практику ряда оригинальных лекарственных средств: антибластомного (глицифон), антиалкагольного (фосфабензид), антиацидотического, церебропротекторного, нормализующего мозговое кровообращение, противовоспалительного (димефосфон).

Особенно широкое применение в клинической практике нашел препарат димефосфон, разрешенный в 1983 году в качестве антиацидотического средства. Препарат показан также к применению при таких заболеваниях, как острые и хронические нарушения мозгового кровообращения, остеохондроз, рассеянный склероз, вегето-сосудистая дистония по парасимпатическому типу, мигрень, болезнь Меньера, заболевания органов дыхания, ацидозы и др. Накоплен более тридцатилетний опыт применения димефосфона в клинике. В течение этого длительного срока наблюдения не регистрировано каких-либо серьезных побочных эффектов препарата [34].

Разнообразие фармакологических эффектов и безопасность применения димефосфона привлекает внимание химиков в аспекте перспективности синтеза новых аналогов путем модификации его структуры, что предполагает создание оригинальных лекарственных веществ с заданными фармакологическими свойствами. Изучение их биологической активности и проведение анализа зависимости фармакологического действия от химической структуры является актуальной задачей.

Первые исследования в направлении изучения аналогов димефосфона проведены P.C. Гараевым. Показано, что по мере увеличения длины эфирных радикалов у атома фосфора повышается токсичность для животных, угнетающее влияние на ЦНС (длительность «бокового положения» у мышей), гипотермическое действие, а антидотное действие при отравлении антихолинэстеразными средствами более выражено у аналогов с короткими ^ эфирными радикалами у атома фосфора [42]. Под руководством проф. P.C.

Гараева и проф. P.A. Гиниатуллина с использованием электро-физиологических методов изучена зависимость влияния аналогов димефосфона на функции ионного канала нервно-мышечного синапса от длины эфирных радикалов у атома фосфора. Оказалось, что по мере увеличения числа атомов углерода в радикалах растет роль аллостерического блокирования ионного канала холинорецептора. Это имеет корреляционную связь с липофильностью и токсичностью соединений для животных [114]. Аналоги димефосфона с гидроксильными радикалами у атома фосфора, не являющиеся липофильными веществами, лишены как наркозоподобного (угнетающего влияния на центральную нервную систему (ЦНС)) [42], так и блокирующего влияния на ионный канал нервно-мышечного синапса [114]. Автор высказывает мнение, что канал-блокирующая активность производных 3-оксобутилфосфоновой кислоты, которая может проявиться не только в нервно-мышечном контакте, но и в синапсах ЦНС, играет роль в механизме токсического действия соединений. Таким образом, проведение анализа зависимости «структура-действие» позволяет понимать и некоторые механизмы влияния соединений на биологические мишени.

В молекуле димефосфона, являющимся производным 3-оксобутилфосфоновой кислоты, кроме эфирных радикалов существуют и другие функциональные группы (указаны стрелками), способные к химическим реакциям:

НзС^/ ОФ.

? 9нз хс—сн,

/

о—Р—с—сн2

г

Н3С

О СН3

1

Химическая структура димефосфона В ИОФХ им. А.Е. Арбузова КНЦ РАН были синтезированы новые аналоги димефосфона, содержащие у атома фосфора только один эфирный радикал: моноэфирный аналог (А.О. Визель, Л.И. Щукина) и два алкильных радикалов с Р-С связью: диалкилфосфиноксиды (В.Ф. Миронов с соавт.).

Впервые в 2003 году А.О. Визелем и Л.И. Щукиной в ИОФХ им. А.Е. Арбузова КНЦ РАН были синтезированы другие аналоги Димефосфона, содержащие €=N-0-11 группу. Некоторые из этих соединений оказались кристаллическими веществами, что представляет большой практический интерес, так как димефосфон по физико-химическим свойствам является жидкостью. На его основе невозможно приготовить таблетки или другие твердые лекарственные формы, что является существенным недостатком препарата. Позже, начиная с 2008 года в ИОФХ им. А.Е. Арбузова под руководством проф. Б.И. Бузыкина и чл.-корр. РАН В.Ф. Миронова получено несколько рядов кристаллических и жидких аналогов димефосфона. В некоторых из них димефосфон является носителем фармакофора (функциональная группа в молекуле соединения, определяющая фармакологическую активность) - известного противотуберкулезного средства. Перед нами стояла задача исследования фармако-токсикологических свойств указанных аналогов.

Цель и задачи исследования

Изучение токсичности и фармакологических свойств целенаправленно синтезированных аналогов димефосфона в опытах на животных и анализ зависимости «структура-действие».

В соответствии с этой целью были поставлены следующие задачи:

1. Изучить роль эфирных радикалов у атома фосфора в молекуле аналогов димефосфона, синтезированных путем замены Р-О-СНз фрагмента на Р-СНз группу (соединение 2а) и Р-(0-СНЗ)г фрагмента на Р-(СНЗ)2 группу (соединение 4й и его гомологи - 4а, 4Ь и 4с), в проявлении токсических и фармакологических свойств.

2. Оценить влияние замены кетонного С=0 кислорода в 3-ем положении молекулы димефосфона на оксимную С=]\-0-Н группу (соединение За и его гомологи - ЗЬ и Зс) на проявление токсических и фармакологических свойств.

3. Определить токсичность и изучить фармакологические свойства аналогов димефосфона, содержащих в 3-ем положении молекулы вместо кетонной группы изоникотиноилгидразидный (соединение 8а) или никотиноилгидразидный (соединение 8Ь) фрагменты.

4. Провести анализ взаимоотношения димефосфона и противотуберкулезного препарата изониазида, являющихся фрагментами молекулы соединения 8а.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При замене в молекуле димефосфона одной из двух метоксильных групп у атома фосфора на метальную (соединение 2а) токсичность снижается, а основные фармакологические свойства, такие как защитное действие при отравлении мышей антихолинэстеразным средством фосфаколом, потенцирующее влияние на антидотные эффекты м-холиноблокатора атропина и реактиватора холинэстеразы дипироксима, противовоспалительная активность на модели каррагенинового отека лапки у крыс сохраняются.

2. Кристаллический аналог димефосфона (соединение За), синтезированный путем замены кетонного кислорода в 3 -ем положении молекулы димефосфона на оксимную группу (C=N-OH), сохраняет основные фармакологические свойства прототипа.

3. Изоникотиноил- и никотиноилгидразоновые производные димефосфона (соединения 8а и 8Ь) менее токсичны для мышей и крыс, чем изониазид, проявляют противотуберкулезную активность in vitro и противовоспалительные свойства на моделях острого экссудативного и хронического аутоиммунного воспаления.

4. При совместном применении димефосфона с изониазидом в организме животных происходит химическое взаимодействие между ними с образованием соединения 8а, что является одним из механизмов снижения токсичности изониазида.

Научная новизна

На основании изучения токсичности и фармакологических свойств различных аналогов димефосфона (прототипа), а также анализа зависимости «структура-действие» впервые доказано, что при замене в молекуле димефосфона одной из двух метоксильных групп у атома фосфора на метальную токсичность соединения (2а) для мышей уменьшается в 2 раза по сравнению с прототипом, ослабляется угнетающее влияние на ЦНС (отсутствие «бокового положения» у мышей при введении максимально переносимой дозы соединения, снижение противосудорожной активности при отравлении мышей коразолом), но сохраняются такие фармакологические свойства, как защитное действие при отравлении мышей антихолинэстеразным средством фосфаколом и противовоспалительная активность. Показано, что аналог, полученный путем замены двух метоксильных групп у атома фосфора на две метальные (соединение 4d), по токсичности относится к 6 классу («относительно безвредные вещества») по классификации К.К. Сидорова и практически теряет фармакологические свойства, характерные для прототипа.

Выявлено, что кристаллический аналог димефосфона (соединение За), синтезированный путем замены кетонного кислорода в 3-ем положении молекулы димефосфона на оксимную группу, шйеет более высокую токсичность для мышей (по ЛД5о в 1,56 раз), чем димефосфон, но сохраняет основные фармакологические свойства прототипа. Доказано, что изоникотиноил- (соединение 8а) и никотиноил- (соединение 8Ь) гидразоны димефосфона - стойкие при хранении кристаллические вещества, менее токсичны для мышей и крыс, чем изониазид (по ЛД50 в 13,4 и 12 раз соответственно), не вызывают симптомы возбуждения ЦНС подобно изониазиду (судороги в токсических дозах), обладают противотуберкулезной (in vitro) и противовоспалительной активностью.

Установлено, что димефосфон при совместном применении с изониазидом предупреждает нейротоксический эффект последнего, подавляя судороги и снижая его токсичность по ЛД50 в 1,57 раз. Одним из компонентов механизма этого действия является способность димефосфона вступать в химическую реакцию с изонйазидом в организме животных (крыс) с образованием соединения 8а, что подтверждено исследованиями с использованием метода высокоэффективной жидкостной храматографии (ВЭЖХ). Разработан ВЭЖХ метод определения соединения 8а в водных и буферных растворах, а также биологических средах, позволяющий использовать его в фармакокинетических исследованиях. С использованием этого метода доказана стойкость вещества 8а при хранении в кристаллическом состоянии и в буферных растворах при рН 7,5 и 8,0 и его нестойкость в водном растворе и в буферном растворе с рН 1,5.

Научная новизна подтверждена двумя патентами РФ на изобретение (№ 2457212 от 27.07.2012 г. и № 2471787 от 10.01.2013 г.)

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты анализа зависимости «структура-действие» могут быть использованы для синтеза новых безопасных и высокоэффективных фармакологически активных аналогов димефосфона.

Обоснована целесообразность дальнейшего доклинического изучения соединения 2а как средства, потенцирующего действие основных антидотов, применяемых при отравлении антихолинэстеразными средствами, - м-холино-блокатора атропина и реактиватора холинэстеразы дипироксима; соединения За, представляющего интерес для разработки твердых лекарственных форм со свойствами прототипа; соединений 8а и 8Ь, перспективных для разработки на их основе менее токсичных и более безопасных, чем изониазид, противотуберкулезных средств.

Разработанный метод ВЭЖХ определения содержания вещества 8а в биологических средах может быть использован в дальнейшем в углубленных фармакокинетических исследованиях. Обоснована целесообразность дальнейшего изучения возможности совместного применения димефосфона с изониазидом для лечения туберкулеза с целью уменьшения токсичности последнего.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных данных подкреплена проведением достаточного объема исследований с использованием оптимального числа животных и применением адекватных методик оценки эффективности и методов статистической обработки.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на 79, 80, 81, 83-й Всероссийских студенческих научных конференциях (г. Казань, 2005, 2006, 2007, 2009 гг.), научно-практической конференции студентов и аспирантов «Актуальные проблемы городского хозяйства и социальной сферы города» (г. Казань, 2006 г.), II Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (г. Казань, 2010 г.), 86, 87, 88-й Всероссийских научно-практической конференциях «Молодые ученые в медицине» (г. Казань, 2012, 2013, 2014 гг.), IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (г. Казань, 2012 г.), VI Российской научно-практической конференции, посвященной 200-летию Казанского государственного медицинского университета «Здоровье человека в XXI веке» (г. Казань, 2014 г.)

Личное участие диссертанта в получении научных результатов

Приведенные в работе данные получены лично автором или при личном участии автора во всех этапах работы: определение цели и задач, построение плана работы, выбор методов, организация и воспроизведение экспериментов, статистическая обработка полученных данных, написание публикаций по теме исследования. Выводы и положения, выносимые на защиту, сформулированы лично автором.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Изыскание новых лекарственных средств является важнейшей задачей фармакологии. Трудно найти нозологию, для лечения которой не были бы разработаны принципы фармакотерапии. В настоящее время зарегистрировано огромное количество действующих веществ с различными фармакологическими эффектами, применяемых для лечения разнообразных заболеваний и клинических состояний. Актуальной проблемой фармакологии является то, что желательные эффекты лекарства часто сопровождаются побочными, использование в больших дозах - вызывает токсические эффекты, длительное применение может негативно влиять на функциональное состояние органов и систем, применение во время беременности - может привести к нарушениям развития плода: все эти факторы существенно ограничивают применение лекарственных средств несмотря на ценные фармакологические свойства. Именно поэтому целью поиска новых оригинальных препаратов является создание и внедрение в клиническую практику более эффективных и безопасных лекарственных средств.

Общеизвестно, что одним из путей создания нового лекарства является целенаправленное изменение химической структуры препарата с уже известной фармакологической активностью с целью получения новой биологической активности, устранения известных недостатков прототипа, снижение токсичности, получение иной лекарственной формы и т.д. и т.п.

1.1. Фосфорорганические соединения (ФОС). История создания

Изучение биологической активности ФОС начато в 30-е годы XX века. Немецкие ученые В. Ланге и Г. Крюгер в 1932 году синтезировали фторсодержащие ФОС и установили их высокую токсичность. В конце 30-х годов Г. Шрадер синтезировал большое количество ФОС, применяемых в качестве

инсектицидов (ТЭПФ, паратион, параоксон, шрадан и др.) и боевых отравляющих веществ (зарин, табун, зоман) [60]. Так как первые созданные фосфорорганические соединения оказались крайне токсичными и опасными для теплокровных животных и человека, это побудило исследователей к изысканию новых соединений с избирательной токсичностью и исследованию их механизма токсического и селективного действия, метаболизма, изысканию средств антидотной терапии [60]. Огромный вклад в изучение механизмов биологической активности ФОС внесли М.И. Кабачник, М.Я. Михельсон, К.С. Шадурский, С.Н. Голиков, В.И. Розенгарт, Ю.С. Каган, Ю.И. Кундиев и др.

1.2. Роль казанской школы фармакологов в изучении ФОС

С 1950 г. кафедра фармакологии Казанского государственного медицинского института начала активно изучать биологическую активность ФОС. Первые исследования были посвящены препаратам, у которых антихолинэстеразное действие было ведущим. Из ряда алкил- и диалкилфосфиновых кислот были внедрены в клиническую практику армин (противоглаукоматозное средство) и нибуфин (противоглаукоматозное средство, средство для лечения атонии желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря и мочеточников).

Н2И

V» \

С4Н9

'О

\

Армин Нибуфин

Лекарственные средства из ряда ФОС были разработаны также сотрудниками Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова [103, 104].

В ходе дальнейших исследований накопились сведения о том, что некоторые фосфорорганические соединения наряду с антихолинэстеразной активностью обладали иными фармакологическими свойствами, механизм проявления которых было трудно объяснить. Так было установлено, что нибуфин тонизирует гладкую мускулатуру кишечника в концентрациях, которые не ингибируют холинэстеразу тканей.

Позже основные исследования кафедры были посвящены ФОС, для которых антихолинэстеразное действие не было ведущим. В конце 50-х годов прошлого столетия было установлено, что некоторые ФОС обладали широким спектром антимикробной активности (цибутин, прохлорин) [84, 85, 86, 91]. Были получены и подробно изучены ФОС с высокой противомикробной активностью (мефопран, эфоран) [35, 58, 66, 83, 107], в том числе и с противотуберкулезной активностью [16, 118]. Обнаружена также противовирусная активность некоторых соединений фосфора [56, 68, 110].

При оценке биологической активности эфиров алкил- и диалкилфосфиновых кислот обнаружено, что эти соединения не обладают антихолинэстеразной активностью. Этот факт побудил исследователей в 1962 г. начать изучение эфиров диаллилфосфиновой кислоты и эфиров и амидов диэтилфосфинилуксусной кислот. У новых соединений были выявлены совершенно новые, необычные для ФОС свойства (спазмолитическая активность) [12], антагонизм по отношению к ФОС антихолинэстеразного действия [11, 13]. Похожие свойства проявляли фосфолены и производные 1,1-диметил-З-кетобутилфосфиновой кислоты. Для них также был характерен гипотермический [14, 52] и противосудорожный эффекты [15, 129].

В 1962 году в рядах ФОС неантихолинэстеразного действия были найдены соединения с выраженными антибластомными свойствами. Результатом многолетних трудов стало внедрение в клиническую практику препарата для лечения рака и предраковых заболеваний кожи - глицифона [49, 54, 65, 69, 70, 98, 99, 134, 146, 176].

В 1964 г. были выявлены вещества, оказывающее преимущественно центральное действие [42]. Эти соединения относятся к фосфоленам и производным 1,1-диметил-З-кетобутилфосфоновой кислоты. Подобные свойства были установлены и у некоторых производных фосфорных кислот [93, 94].

Начиная с шестидестых годов на кафедре систиматически изучались психотропные свойства гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот, синтезированных Р.И. Тарасовой и др. в Казанском химико-технологическом университете, итогом этих исследований стало внедрение в медицинскую практику Фосфабензида - транквилизатора и средства для лечения алкаголизма [19, 28, 117, 135]. Выявлены и изучаются новые аналоги фосфабензида, одним из перспективных и подробно изученных препаратов из этого ряда является КАПАХ [25, 109, 122, 123, 124, 147].

Одним из интересных направлений кафедры фармакологии КГМИ стало изучение ФОС с психотропной активностью (фосфабензид, КАПАХ)

Показано наличие центральной и периферической адренолитической активности производных трихлорэтилфосфиновой кислоты [137].

Сравнительное изучение биологической активности производных фосфолена и оксафосфолена показало, что производные фосфолена не обладали антихолинэстеразной активностью и были малотоксичными. Переход же к структуре оксафосфолена привел к повышению токсичности, появлению антихолинэстеразных свойств. Антихолинэстеразная активность эфиров оксафосфолена связана с их циклической структурой. При взаимодействии с холинэстеразой пятичленный цикл может раскрываться по фосфор-кислородной связи. Полученная при такой модификации молекула присоединяется к эстеразному центру фермента [42]. Эта реакция эфиров оксафосфолена отличает их от других ФОС, фосфорилирующих холинэстеразу с отщеплением части молекулы (ацильной группы) [148].

н2 f НзСЧ^°ч R

I м

/ í=o II /V

н3с—с I нс^ / %

V^ /Чн3

н Н3с

Производные фосфолена Производные оксафосфолена

Способность взаимодействовать оксафосфоленов с водой и спиртами дала возможность получить ряд производных 1,1-диметил-З-кетобутилфосфоновой кислоты, биологическая активность которых изучена P.C.Гараевым [42]:

о.

R1

Н,С-С НзС ^

\ \ ^-Р

н2с—с^ \ \h,r

Производные 1,1-диметил-З-кетобутилфосфоновой кислоты

Оказалось, что эти соединения даже в больших дозах не влияли на активность ХЭ, были малотоксичными, причем с удлинением алкильных радикалов у атома фосфора токсичность для мышей возрастала. Моно- и диэфиры 1,1-диметил-З-кетобутилфосфоновой кислоты проявляли гипотермическое действие, сила которого зависела от симметричности радикалов. Наибольшее снижение температуры тела мышей наблюдалось при введении соединений с двумя одинаковыми эфирными радикалами у атома фосфора.

Сопоставление данных по фармакологической активности между всеми производными 1,1-диметил-З-кетобутилфосфоновой кислоты позволило выбрать для дальнейших исследований наиболее биологически активный препарат -препарат № 8 (диметиловый эфир 1,1-диметил-З-кетобутилфосфоновой кислоты или диметиловый эфир1,1-диметил-3-оксобутилфосфоновой кислоты),

получивший после внедрения в медицинскую практику номенклатурное название - Димефосфон.).

1.3. Димефосфон - наиболее изученный представитель малотоксичных ФОС неантихолинэстеразного действия

1.3.1. Общая характеристика

Димефосфон представляет собой диметиловый эфир 1,1-диметил-3-оксобутилфосфоновой кислоты, является продуктом раскрытия кольца оксафосфолена спиртом. Впоследствии, после успешных доклинических и клинических испытаний препарата номенклатурная комиссия Фармакологического Комитета МЗ СССР присвоила название «Димефосфон (БтерЬозрЬопит)» [112].

Н3С 0

о СН3 с-сн

Н3С

с—сн2

I

о СН3

Структурная формула димефосфона

1.3.2. Острая и субхроническая токсичность димефосфона

Изучение острой токсичности димефосфона показало, что его ЛД50 (доза, вызывающая гибель 50% животных) для мышей при внутрибрюшинном способе введения составила 2500±150 мг/кг [42, 51]. Токсичность димефосфона была определена на крысах и морских свинках. ЛД50 препарата для вышеуказанных животных при внутрибрюшинном способе введения варьировалась в пределах 2200-2500 мг/кг [131]. Димефосфон при введении в токсико-летальных дозах

оказывает угнетающее действие на животных (переход в «боковое положение», на фоне которого наблюдается повышение рефлекторной возбудимости). В работах И.А. Студенцовой доказано, что способы введения препарата не влияют на его параметры токсичности [128]. Длительное ежедневное (30 дней) введение димефосфона крысам по 1000 мг/кг (1/2 МПД) не вызывает существенных изменений общего состояния животных, относительной массы и макроскопической структуры их органов [34]. Из изменений в показателях красной крови исследователи отмечают небольшое (20%) снижение числа эритроцитов, при этом содержание гемоглобина не изменяется. Тромбоциты снижаются более значительно - на 40%. При анализе микропрепаратов выявлены структурные изменения лишь в тканях щитовидной железы, характерные для гиперфункции органа (вакуолизация клеток фолликулярного эпителия). Подобные изменения происходят при гиперфункции щитовидной железы. Из биохимических показателей установлено достоверное снижение уровня пировиноградной кислоты (на 20%) и аскорбиновой кислоты в гомогенате надпочечников. Длительное применение димефосфона не угнетало, а приводило к повышению активности холинэстеразы сыворотки крови и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в печени, а активность лактатдегидрогеназы и а-глицерофосфатдегидрогеназы снижалась. Результаты хронического введения димефосфона показали его безопасность для животных, а неоднозначное влияние на биохимические показатели стало отправной точкой для изучения влияния препарата на метаболические процессы.

1.3.3. Гипотермические свойства

Одним из интересных фармакологических свойств димефосфона является гипотермическая активность. Способность понижать температуру тела при введении больших доз димефосфона выявлена на мышах, крысах и кроликах. Температура тела понижалась примерно в течение 1 часа после введения дозы 2000 мг/кг (МПД) и эффект сохранялся до 9 часов [48].

При обсуждении гипотермического эффекта димефосфона исследователями рассматривались следующие возможные механизмы: обездвиживание, воздействие на процессы терморегуляции и снижение уровня окислительных процессов в организме. Обездвиживание, по мнению авторов, не является ведущим фактором, так как между степенью гипотермии и снижением двигательной активности отсутствует корреляция.

Параллельно со снижением температуры тела димефосфон снижает потребление кислорода, но не повышает устойчивость организма к кислородному голоданию. Препарат подавляет метаболические процессы в печени, о чем свидетельствует его способность продлевать наркотическое действие гексенала. Гексенал является производным барбитуровой кислоты, который метаболизируется в печени при участии оксидаз со смешанной функцией, ключевым ферментом которых является цитохром Р-450, «Гексеналовый тест» часто используется в фармакологических исследованиях для оценки антитоксической функции печени [48, 52]. Возможно, способность димефосфона понижать температуру тела животных связана с угнетением окислительных процессов в организме, особенно в печени [52].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кашапов, Ленар Рамилович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. A.c. 837037 СССР 2-алкокси/диалкиламино/-2-оксоЗ,5,5-триметил-1,2-оксафосфол-3-ены, обладающие центральной н-холинблокирующей активностью, и способ их получения / Ф.С. Мухаметов, P.M. Елисеенкова, Н.И. Ризположенский, И.В. Заиконникова, P.C. Гараев, А.Г. Хайрутдинова. - заявка № 2837855 от 5.10.1979.

2. Абдрахманова, А.И. Коррекция нарушений микроциркуляции у больных активным гломерулонефритом при применении димефосфона / А.И. Абдрахманова, О.Н. Сигитова // Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ: тез. докл. Российской конф. - 1996. - Вып. 3. - С. 12.

3. Алуф, М. А. К фармакологии армина / М.А. Алуф // Журнал оф фармакологий анд токсикологий оф тхе УССР. - 1955. - Т. 18.

4. Амерханова, H.H. Антимикробные свойства иммуномодулятора димефосона / H.H. Амерханова, И.А. Студенцова, В.Ш. Исмагилов, А.Н. Савинова // II Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство»: тез. докл. - М., 1995. - С. 133.

5. Аничкова, Л.И. К механизму антиацидотического действия димефосфона / Л.И. Аничкова, И.Х. Валеева, А.О. Поздняк и др. // Казанский медицинский журнал. - 1988. - Т. 59, № 5. - С. 362-364.

6. Анохин, В.А. Димефосфон в комплексе патогенетической терапии бронхообструктивного синдрома при острых респираторных вирусных инфекциях у детей / В.А. Анохин, P.P. Гиниатуллина, Л.М. Малышева, А.Д. Царегородцев // Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ: тез. докл. Российской конф. - 1996. - Вып. 3. -С.17.

7. Антонов, В.А. Микотические осложнения легких / В.А. Антонов // Большой целевой журнал о туберкулезе. - 2000. - №9. - С. 23-26.

8. Арбузов, Б. А. Синтез и новые биологические эффекты фосфорорганических соединений с низкой токсичностью / Б.А. Арбузов, А.О. Визель, K.M. Ивановская и др. // Докл. АН СССР. - 1968. - Т. 182, № 1. - С. 101104.

9. Арбузов, Б.А. Фосфорорганические соединения с низкой токсичностью / Б.А. Арбузов, А.О. Визель, И.В. Заиконникова, И.А. Студенцова // Докл. АН СССР. - 1965. - Т. 165, № 1. _ С. 91-94.

10. Беленький, M.J1. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / M.J1. Беленький. - 2-е изд., перераб. и доп. - JL: Государственное издательство медицинской литературы, 1963. - 148 с.

11. Березовская, И.В. К механизму антидотных свойств изопропилового эфира диаллилфосфиновой кислоты при взаимодействии с антихолинэстеразными веществами / И.В. Березовская, J1.M. Тамарченко // Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ. -1969.-Т. 28.-С. 28-31.

12. Березовская, И.В. К механизму литического действия новых эфиров диаллилфосфиновой кислоты на гладкую мускулатуру кишечника / И.В.Березовская, J1.M. Тамарченко // Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ. -1969.-Т. 28.-С. 26-28.

13. Березовская, И.В. К фармакологии производных аллил- и диаллилфосфиновой кислот / И. В. Березовская // Фармакология и токсикология. -1991.-Т. 28.-С. 215.

14. Березовская, И.В. О гипотермическом действии эфиров алкилаллилфосфиновых кислот / И.В. Березовская, J1.A. Левкин // Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ. - 1969. - Т. 28. - С. 24-26.

15. Березовская, И.В. О противосудорожной активности эфиров замещенных фосфиновых кислот / И.В. Березовская // Фармакология и

токсикология фосфороргаиических соединений и других биологически активных веществ. - 1969. - Т. 28. - С. 22-24.

16. Берим, М.Г. К вопросу об антитуберкулезной активности некоторых ФОС и нитросоединений / М.Г. Берим, К.Б. Брудная, З.Х. Каримова, Г.Ф. Ржевская // Фармакология и токсикология фосфороргаиических соединений и других биологически активных веществ. - 1969. - Т. 28. - С. 31-33.

17. Берхин, Е.Б. Влияние 5-оксиметилурацила и димефосфона на канальцевую секрецию ксенобиотиков в почке / Е.Б. Берхин, В.В. Лампатов, Г.П. Ульянов // Фармакология и токсикология. - 1987. - № 5. - С. 37-38.

18. Беспамятное, Г.П. Предельно допустимые концентрации химических веществ в окружающей среде / Г.П. Беспамятнов, Ю.А. Кротов. - Л.: Химия, Ленинградское отделение, 1985. - 157с.

19. Блюхерова, H.A. Клиническая характеристика фосфабензида при нервно-психических заболеваниях / H.A. Блюхерова, М.С. Щелкунова, Р.Х. Хафизьянова, К.К. Яхин // Фармакология и токсикология фосфороргаиических и других биологически активных веществ: Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.В. Заиконниковой. -1996. -№ 3. - С. 23.

20. Бузыкин Б.И. Синтез и строение пиридиноилгидразонов димефосфона, обладающих антимикобактериальной активностью / Б.И. Бузыкин, P.C. Гараев, Л.Р. Кашапов и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2013. - Т. 47, № 1. - С. 36-40.

21. Булатов, В.П. О патогенетической обоснованности применения витаминов Bl, ВЗ и некоторых фосфороргаиических соединений в профилактике и лечении рахита у детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Булатов Владимир Петрович. - Казань, 1975. - 21 с.

22. Булатова, H.A. Диагностика и корригирующая терапия сердечнососудистых нарушений у больных гриппом: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Булатова H.A. - Л., 1981. -22 с.

23. Бурнашева, Д.В. Морфология и реактивность сосудистой и нервной систем при воздействии димефосфона / Д.В. Бурнашева, Х.Г. Валеева, А.З. Миндубаева и др. // Морфология сосудистой системы в норме и патологии: науч. труды КГМИ. - Казань, 1977. - Т. 49. - С. 95-99.

24. Бурнашева, Д.В. Реактивные изменения в периферической нервной системе при действии фосфорорганических соединений / Д.В. Бурнашева, Х.Г. Валеева, И.В. Заиконникова и др. // Морфологические науки - практической медицине и биологии: тез. докл. Республиканской науч. конф. - Омск, 1986. - С. 36.

25. Бухараева, Э.А. Влияние фосфабензида и КАПАХ на процессы синаптической передачи в нервно-мышечном синапсе / Э.А. Бухараева, Е.Е. Никольский, И.И. Семина, Р.И. Тарасова // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: Тезисы докладов

^ Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.В.

Заиконниковой. - 1996. - № 3. - С. 27.

" 26. Вайнберг, М.М. Применение димефосфона и эссенциале при лечении

острой гнойной деструктивной пневмонии у детей / М.М. Вайнберг, Л.А. Никулин // Вопросы охраны материнства и детства. - 1987. - Т. 2, № 2. - С. 11-14.

27. Валеева, И.Х. Исследование действия 1,1-диметил-З-оксобутилфосфоновой кислоты и ее производных на дыхание митохондрий / И.Х. Валеева, Л.И. Анчикова, Д.А. Валимухаметова и др. // Депонир. рукоп. ВИНИТИ, - 1987,-№ 1505 - 1387,- 15 с.

28. Валимухаметова, Д.А. Клиническая фармакокинетика фосфабензида / Д.А. Валимухаметова, В.И. Погорельцев, С.Ю. Гармонов, М.И. Евгеньев // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.В. Заиконниковой. -1996. - № 3. - С. 31.

ч

29. Варгина Т.П., Флоринских М.П. Отчет о результатах клинического испытания препарата димефосфон как антирахитического средства: Рукопись. -Казань, 1977. - 3 с.

30. Вельтищев, Ю.Е. Некоторые перспективы клинического изучения и лечебного применения фосфоновых соединений / Ю.Е. Вельтищев, Э.А. Юрьева, С.Г. Архипова // Вопросы медицинской химии. - 1975. - Т. 21, № 5. - С. 451-461.

31. Верещагина, B.C. Исследование некоторых аспектов механизма противоаритмического действия димефосфона и мексидола: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.25 / Верещагина Вероника Сергеевна. - Купавна, 2002. - 16 с.

32. Визель, A.A. Димефосфон в комплексной терапии больных туберкулезом легких / A.A. Визель, М.Э. Гурылева // XII съезд врачей-фтизиатров: сборник резюме. - М., 1992. - С. 35-36.

33. Визель, A.A. Оптимизация лекарственной коррекции функциональных нарушений кровообращения и дыхания у больных туберкулезом и хроническими неспецифическими болезнями органов дыхания: дис. ... докт. мед. наук: 14.00.26 / Визель Александр Андреевич. - Казань, 1991. - 320 с.

34. Визель, А.О. Новый аспект фармакологического подхода к соединениям фосфора. Димефосфон: моногрфия / А.О. Визель, P.C. Гараев. -Казань: Печать-Сервис-XXI век, 2011. - 189 с.

35. Визель, А.О., Распределение и перераспределение мефопрана в органах крыс после его однократного применения / А.О.Визель, Л.И.Щукина, В.Ш.Исмагилов, Студенцова И.А. // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.В. Заиконниковой. - 1996. - № 3. - С. 35.

36. Воронина, Т.А. Характеристика фармакологических свойств феназепама. Методы исследования. В кн.: Феназепам / Т.А. Воронина, Ю.И. Вихляев, Л.Н. Неробкова и др. - Киев: Наукова Думка, 1982. - С. 145-150.

37. Гаврилова, Л.В. Влияние некоторых антиоксидантов на гемостаз при экспериментальной дислипидемии, артериальной гипертонии и сахарном диабете II типа: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.25 / Гаврилова Любовь Владимировна. - Саранск, 2001. - 16 с.

38. Гараев P.C. Особенности взаимодействия димефосфона с цитохромом Р-450 / P.C. Гараев // Междунар. науч.-практ. конф.: тез. докл. - Пермь, 1993. - С. 81.

39. Гараев, P.C. Синтез и оценка биологической активности новых аналогов димефосфона / P.C. Гараев, J1.H. Залялютдинова, А.Г. Овчинникова и др. // Сб. аннотир. отчетов по НИР, выполненных членами АН РТ по планам приоритетных фундамент, и прикл. исслед. АН РТ на период 2001—2005. Этап 2004 г. - Казань, 2005. - № 2. - С. 92.

40. Гараев, P.C. Антидотное действие диметилового эфира 1,1-диметил-З-кетобутилфосфиновой кислоты при отравлении экспериментальных животных фосфаколом / P.C. Гараев, И.А. Студенцова // 5-я Поволжская конф. физиологов, биохимиков и фармакологов с участием морфологов. - Ярославль, 1969. - С. 349350.

41. Гараев, P.C. Антидоты ингибиторов холинэстеразы среди малотоксичных фосфорорганичесих соединений /P.C. Гараев // Казанский мед. журн. - 1994. - Т. 75, № 3. - С. 166-169.

42. Гараев, P.C. Биологическая активность оксафосфоленов и продуктов их превращений: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Гараев Рамил Суфиахметович. -Казань, 1970.-22 с.

43. Гараев, P.C. Взаимоотношение диметилового эфира 1,1-диметил-З-кетобутилфосфоновой кислоты с холиномиметическими веществами / P.C. Гараев // Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ: научн. труды КГМИ. - 1969. - Т. 28. - С. 33-35.

44. Гараев, P.C. Взаимоотношение малотоксичных фосфорорганических соединений с антихолинэстеразными средствами: дисс. ... доктора мед. наук: 14.00.25 / Гараев Рамил Суфиахметович. - Казань, 1990. - 249 с.

45. Гараев, P.C. Влияние диметилового эфира 1,1-диметил-З-оксобутилфосфоновой кислоты на энергетический обмен в миокарде при остром отравлении хлорофосом / P.C. Гараев, А.У. Зиганшин, И.А. Студенцова, И.В.

Заиконникова // Системное и органное кровообращение: межвузовский сб. науч. трудов. - Чебоксары, 1987. - С. 48-51.

46. Гараев, P.C. Влияние диметилового эфира 3-кетобутилфосфиновой кислоты на холинергические процессы / P.C. Гараев, И.А. Студенцова // Действие нейротропных средств на нервную и гормональную регуляцию: тез. докл. научн. института экспериментальной медицины АМН СССР. - Л., 1968. - С. 49-50.

47. Гараев, P.C. Влияние димефосфона на микросомальное окисление антихолинэстеразного фосфорорганического соединения нибуфина / P.C. Гараев // Научная работа на кафедре - как основа творческого роста преподавателей: тез. докл. Всеросс. конф. - Волгоград, 1993. - С. 20.

48. Гараев, P.C. Гипотермическое действие некоторых фосфорорганических соединений / P.C. Гараев, И.А. Студенцова // Фармакология и токсикология. - 1970. - № 2. - С. 227-230.

49. Гараев, P.C. Глицифон - лекарственное средство для лечения рака и предраковых заболеваний кожи / P.C. Гараев, Л.Н. Залялютдинова, В.Р. Гильмутдинова, И.А. Студенцова // Казанский медицинский журнал. - 2004. - Т. 85, №3.-С. 13-15.

50. Гараев, P.C. К вопросу о взаимоотношении малотоксичных неантихолинэстеразных соединений с ингибитором холинэстеразы нибуфином / P.C. Гараев, И.А. Студенцова // Современные проблемы фармакологии: материалы III съезда фармакологов СССР. - Киев, 1971. - С. 66-67.

51. Гараев, P.C. К вопросу о токсичности и антихолинэстеразной активности некоторых продуктов превращений оксафосфоленов / Р.С.Гараев // Современные методы исследования в клинике и эксперименте: труды Казанского медицинского института. - Казань, 1969. - Т. 31. - С. 410-413.

52. Гараев, P.C. К механизму гипотермического действия диметилового эфира 1,1-диетил-З-кетобутилфосфиновой кислоты / P.C. Гараев // Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ. - 1969. - Т. 28. - С. 36-37.

53. Гараев, P.C. К механизму гипотермического действия димефосфона / Р.С.Гараев, А.Г. Овчинникова // Современные методы исследования в клинике и эксперименте: материалы научной конференции, посвященной 35-летию ЦНИЛ Казанского государственного медицинского университета. - Казань, 1997. - Часть 1.-С. 28-29.

54. Гараев, P.C. Отдаленные результаты лечения базально-клеточного рака кожи глицифоновой мазью / P.C. Гараев, В.Р. Гильмутдинова, Л.Н. Залялютдинова // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.А. Студенцовой. - 2008. - № 4. - С. 29.

55. Гарифуллин, Б.Ф. Синтез и антитуберкулезная активность производных гликозида растения Stevia rebaudiana стевиолбиозида и дитерпеноида изостевиола с гидразонными, гидразидными и пиридиноильными фрагментами / Б.Ф. Гарифуллин, Р.В. Честнова, В.Ф. Миронов и др. // Биоорганическая химия. - 2011. - Т. 37, № 4. - С. 542-551.

56. Гемадутдинова, К.А. К вопросу об угнетающем действии некоторых фосфорорганических соединений на вирус ящура / К.А. Гемадутдинова, Г.Ф. Ржевская, К.А. Шишкина // Научные труды Казанского медицинского института: Материалы юбилейной научной конференции, посвященной 150-летию со дня основания института. - Казань, 1964. - Т. 14. - С. 141-142.

57. Гилев, A.B. Применение димефосфона для купирования острой лучевой реакции при лечении рака пищевода и желудка / A.B. Гилев, Г.И. Володина // Всероссийская научно-практическая конференция: тез. докл. -Казань, 1991. - С. 61-63.

58. Гилязева, В.В. Экспериментальное изучение противокариозной эффективности ксимедона, мефопрана и их сочетания / В.В. Гилязева, И.И. Гиниятуллин, P.C. Гараев, И.А. Студенцова // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.В. Заиконниковой. - 1996. -№ 3. - С. 41.

59. Голиков, С.Н. Реактиваторы холинэстераз / С.Н.Голиков, С.Д. Заугольников. - Д.: Медицина, Ленинградское отделение, 1970. - С. 11-31.

60. Голиков, С.Н. Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений / С.Н. Голиков, В.И. Розенгарт. - Л.: Медгиз, 1960. - 112 с.

61. Гуляев, В.Г. Гипоазотемические свойства и механизм действия биофлавоноидов и антигипоксантов при лечении острой и хронической почечной недостаточности: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.00.25 / Гуляев Владимир Григорьевич. - Киев, 1989 г. - 44 с.

62. Данилов, В.И. Применение димефосфона для нормализации мозгового кровообращения и восстановления функций нервной системы / В.И. Данилов // Аптека (региональная медико-фармацевтическая газета). - Казань, 2000. - № 14. -С. 10.

63. Данилов, В.И. Состояние регуляторных механизмов циркуляторного обеспечения головного мозга у больных с церебральными опухолями и фармакологическая реабилитация их нарушений / В.И. Данилов, Х.М. Шульман, И.А. Студенцова, М.Ф. Исмагилов // Неврологический вестник. - 1994. - Т. 26, № 1-2.-С. 22-24.

64. Данилов, В.И. Экспериментально-клиническое обоснование применения димефосфона при операционной и черепно-мозговой травмах / В.И. Данилов, В.П. Панкова, И.А. Студенцова, А.О. Визель // Нейрохирургия. - 2002. -№ 2. - С. 43-48.

65. Дубинская, С.Н. Клеточные механизмы антибластомного действия глицифона / С.Н. Дубинская, Н.П. Зеленкова, И.А. Студенцова // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.В. Заиконниковой. -1996. - № 3. - С. 52.

66. Дубова, Г.А. Изучение влияния курса инъекций эфорана на показатели крови и относительной массы органов крыс / Г.А. Дубова, М.Б. Кондратьева // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других

биологически активных веществ: Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.В. Заиконниковой. - 1996. - № 3. - С. 54.

67. Егорова Т.М. Отчет о результатах клинических испытаний препарата димефосфон как средства лечения рахита у детей: Рукопись, Казань, 1977. - 5 с.

68. Заиконникова, И.В. Действие хлофосфеналя при аденовирусных конъюнктивитах / И.В.Заиконникова, Г.Х. Гильманова, М.С. Зарбеева, Г.Ф. Ржевская // Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ. - 1969. - Т. 28. - С. 79-80.

69. Залялютдинова, JI.H. Влияние фосфонаов на противоопухолевую активность антибластомных препаратов / Л.Н.Залялютдинова, Р.С.Гараев, В.Ш.Исмагилов и др. // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.А. Студенцовой. - 2008. - № 4.-С. 36.

70. Залялютдинова, Л.Н. Противоопухолевая активность фосфонатов / Л.Н. Залялютдинова, В.Ш. Исмагилов, И.С. Мокринская, М.Ю. Ульянин // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.А. Студенцовой. - 2008. - № 4. - С. 35.

71. Зернов И.Н. / Влияние левамизола и димефосфона на состояние Т-системы иммуниета и клиническое течение нефропатии у детей: автореф. дис. ...канд. мед.наук: 14.00.25 / Зернов И.Н. - М., 1985.-27 с.

72. Зернов, И.Н. Влияние димефосфона на иммунный статус детей с пиелонефритом / И.Н. Зернов, Н.В. Володина // Педиатрия. - 1988. - № 5. - С. 2325.

73. Зиганшин, А.У. К механизму неспецифического взаимодействия димефосфона с ацетилхолинэстеразой / А.У. Зиганшин, P.C. Гараев // Нейрофармакология на рубеже двух тысячелетий: международная конф., посвященная 100-летию со дня рожд. акад. C.B. Аничкова. - СПб., 1992. - С. 80.

74. Зиганшина, J1.E. Влияние димефосфона на барьерно-защитные функции кожи при долговременном местном применении / JI.E. Зиганшина, И.А. Студенцова, А.У. Зиганшин // Журнал экспериментальной и клинической фармакологии. - 1993. - № 2. - С. 60-62.

75. Зиганшина, JI.E. Влияние димефосфона на воспалительную реакцию / JI.E. Зиганшина, И.А. Студенцова, И.В. Заиконникова // Фармакология и токсикология. - 1988. - Т. 51, № 3. - С. 58-60.

76. Зиганшина, JI.E. Влияние димефосфона на гемолитическую стойкость мембран эритроцитов / JI.E. Зиганшина, И.А. Студенцова, Е.В. Большакова // Казанский мед. журнал. - 1988. - № 2. - С. 125.

77. Зиганшина, JI.E. Механизм действия димефосфона / JI.E. Зиганшина, И.А. Студенцова, А.У. Зиганшин, И.Х. Валеева // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1992. - Т. 55, № 2. - С. 43-45.

78. Зиганшина, JI.E. Обоснование благоприятного действия местного применения димефосфона при экспериментальных заболеваниях кожи / JI.E. Зиганшина, И.А. Студенцова, А.У. Зиганшин // Вестник дерматологии и венерологии. - 1992. - JVM. - С. 15-19.

79. Зиганшина, JI.E. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных средств. Механизмы возникновения и возможности лекарственной коррекции / JI.E. Зиганшина, А.У. Зиганшин // Казанский мед. журн. - 1997. - № 3. - С. 213-217.

80. Зиганшина, JI.E. Экспериментальное обоснование комбинированного применения димефосфона с нестероидными противовоспалительными средствами / JI.E. Зиганшина, И.А. Студенцова, А.У. Зиганшин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1992. - Т. 55, № 3. - С. 44-46.

81. Зорькина, A.B. Влияние димефосфона на метаболические процессы при длительной гиподинамии / A.B. Зорькина, В.И. Инчина, С.С. Кудашкин, P.C. Гараев // Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ: тез. докл. Российской конференции. -1996.-Вып. З.-С. 71.

82. Зорькина, A.B. Фармакологическое действие димефосфона при пролонгированном иммобилизационном стрессе / A.B. Зорькина, С.С. Кудашкин, М.А. Гераськинка // III Росс. Национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл. -М., 1996. - С. 265.

83. Исмагилов, В.Ш. Изучение кумулятивных свойств мефопрана / В.Ш. Исмагилов // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.А. Студенцовой. - 2008. - № 4. - С. 40.

84. Кудрявцева, Н.П. Клинико-экспериментальные показатели в оценке антибактериальных свойств прохлорина / Н.П. Кудрявцева // Фармакология и токсикология фосфоорганических и других биологически активных веществ. -1969. - Т. 28. - С.53-55.

85. Кудрявцева, Н.П. Результаты лечения дифтерийного бактерионосительства цибутином / Н.П. Кудрявцева, М.С. Залужная // Фармакология и токсикология фосфоорганических и других биологически активных веществ. - 1969. - Т. 28. - С.80-82.

86. Кудрявцева, Н.П. Цибутин и методы его применения в клинической практике / Н.П. Кудрявцева, М.С. Залужная, JI.M. Малышева // Фармакология и токсикология фосфоорганических и других биологически активных веществ. -1969.-Т. 28.-С.83-86.

87. Логунова, И.В.Экспериментальное исследование биодоступности комбинированного препарата Диоксазид / И.В.Логунова, Н.С.Богомолова, В.В. Чистяков // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2012. - № 1. - С. 29-32.

88. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология / Е.А. Лужников. - М.: Медицина, 1982. - 368 с.

89. Лукомская Н.Я. Исследование роли НМДА и АМГХА глутаматных рецепторов в механизме судорожного синдрома, вызываемого у мышей введением коразола / Н.Я. Лукомская, Н.И. Рукояткина, Л.В. Горбунова и др. // Росс, физиол. журн. - 2003. - Т. 89, №3. - С. 292-301.

90. Мазурин, A.B., Постников С.С. Отчет об испытаниях препарата димефосфон // Каф. пропедевтики детских болезней 2-го Моск. мед.института. -М., 1974.

91. Малышева, JIM. Первые результаты лечения скарлатины у детей цибутином / JIM. Малышева // Фармакология и токсикология фосфоорганических и других биологически активных веществ. - 1969. - Т. 28 - С.86-88.

92. Маркелова И.А. Экспериментально-клиническое исследование влияния метаболических средств на функцию сино-атриального узла: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.25 / Маркелова Инна Александровна. - Саранск, 2001.- 16 с.

93. Матвеев, А.Б. Влияние хлорэтилового эфира диэтилфосфорной кислоты на действие антихолинэстеразных веществ и содержание серотонина в мозгу белых мышей / А.Б. Матвеев, Э. Н. Файзуллин // Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ. -1969. - Т. 28. - С. 60-62.

94. Матвеев, А.Б. К зависимости между химической структурой и биологическим действием в ряду хлорзамещенных эфиров некоторых производных фосфиновых кислот / А.Б. Матвеев// Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ. -1969.-Т. 28.-С. 58-60.

95. Машков, Ю.И. Изучение нефропротективных свойств мексидола, димефосфона и альфа-токоферола при острой интоксикации четыреххлористым углеродом, гентамицином и аллоксановом диабете: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.25 / Машков Юрий Иванович. - Саранск, 2001. - 22 с.

96. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - М.: Новая Волна, 2000. - 608 с.

97. Минуллина И.Р. Механизмы торможения димефосфоном процессов активации тромбоцитов: автореф. дисс. ... канд. биол. наук: 03.00.04; 14.00.25 / Минуллина Изида Ренатовна. - Казань, 1998. - 20 с.

98. Мокринская, И.С. Фармако-токсикологическая характеристика глицифона / И.С. Мокринская // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.В. Заиконниковой. - 1996. -№ 3. - С. 88.

99. Мокринская, И.С. Экспериментальное обоснование терапевтической дозы глицифона / И.С. Мокринская, И.А. Андрушко, Р.Х. Хафизьянова, JI.H. Залялютдинова // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.В. Заиконниковой. - 1996. - № 3. - С. 89.

100. Мосягин И.И. Влияние димефосфона и ксидифона на обмен коллагена при аллоксановом диабете: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.16 / Мосягин Илья Игоревич. - Саранск, 2004. - 24 с.

101. Напылова, М.И Влияние комплексного применения спиробромина с некоторыми иммуностимуляторами на состояние B-системы иммунитета / М.И. Напылова, В.Ф. Давыдов, В.Б. Кузин, A.A. Монахов // Актуальные проблемы эксперим. химитерапии опухолей. - Черниголовка, 1987. - С. 213-214.

102. Насыров, Х.М. Радиопротекторные свойства и механизм действия производных 1,1-диметил-З-оксобутилфосфоновой кислоты / Х.М. Насыров, И.А. Студенцова, А.У. Киньябулатов, А.О. Визель // Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ: тез. докл. Российской конф., посвященной 75-летию И.В. Заиконниковой. - 1996. -Вып. 3. - С. 93.

103. Неклесова, И.Д. Влияние фосфорорганических эфиров на дерматофиты / И.Д. Неклесова, З.М. Минюшева // Химия и применение фосфорорганических соединений. - М., 1962. - С. 524-532.

104. Неклесова, И.Д. Лечение больных глаукомой фосарбином / И.Д. Неклесова // Казанский мед. журнал. - 1958. - Т. 6. - С. 57-60.

105. Осинцев, А.Н. Включение димефосфона в комплексную терапию обострения хронической пневмонии и рецидивирующего бронхита у детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Осинцев А.Н. - М., 1986. - 18 с.

106. Отчет о клинических испытаниях препарата димефосфон / Святкина К.А., Булатов В.П. - Казань, 1973. - 13 с.

107. Ошкин, Д.И. Применение мефопрана для лечения коров, больных эндометритом / Д.И. Ошкин, М.Г. Миролюбов, И.А. Студенцова и др. // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.В. Заиконниковой. - 1996. - № 3. - С. 95.

108. Патент на изобретение 2008902 РФ мпк АК61К31/66, АК61К31/21 Способ лечения туберкулеза легких с преимущественно экссудативным типом воспаления / Александрова А.Е., Щербакова Н.М., Щеголева P.A., Заболотных Н.В., Сонец Е.И. Опубл. 15.03.1994. - Бюл. № 28. - 5 с.

109. Пашина, И.П. Изучение фармакологических свойств комплексов калике[4]резорцина с фосфорилацетогидразидами / И.П. Пашина, И.И. Семина, E.J1. Гаврилова и др. // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.А. Студенцовой. - 2008. - № 4.-С. 46.

110. Першин, Г.Н. О противогриппозной активности солей ониевых оснований / Г.Н. Першин, Н.С. Богданова // Фармакология и токсикология. - 1969. - Т. 2. - С. 209-220.

111. Пикуза, О.И. Опыт применения димефосфона в комплексной терапии пневмонии у новорожденных детей / О.И. Пикуза, И.В. Заиконникова, И.А. Студенцова // Педиатрия. - 1989. - № 3. - С. 39-41.

112. Постановление Номенклатурной комиссии Фармакологического комитета МЗ СССР о присвоении препарату названия «Димефосфон (Dimephosphonum)»: протокол № 2 от 12.04.1972 г.

113. Постановление Фармакологического комитета МЗ о разрешении медицинского применения препарата димефосфон по дополнительным показаниям - в качестве мембраностабилизирующего средства при атопической бронхиальной астме и поллинозах с одновременным увеличением терапевтической дозы и сокращением числа противопоказаний в инструкции по применению. (Протокол № 14 от 28.08.1987).

114. Пряжников, Е.Г. Влияние димефосфона и его гомологов на синаптическую передачу в нервно-мышечном соединении холоднокровных: дисс. ... канд. мед.наук : 14.00.25; 03.00.13 / Пряжников Евгений Геннадьевич - Казань, 2005. - 128 с.

115. Пряжников, Е.Г. Механизмы действия производных 1,1-диметил-З-оксобутилфосфоновой килоты на синаптическую передачу в нервно-мышечном соединении / Е.Г. Пряжников, А.И. Скоринкина, P.C. Гараев и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - Т. 139, № 4. - С. 432-435.

116. Пусенкова, И.В. К вопросу об антагонизме между некоторыми фосфорорганическими соединениями / И.В. Пусенкова // Труды Казанского мед. института. - Казань, 1964. - Т. 14. - С. 265-266.

117. Ржевская, Г.Ф. Особенности спектра психотропной активности фосфабензида в больших и малых дозах / Г.Ф. Ржевская, И.В. Заиконникова, И.И. Семина и др. // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.В. Заиконниковой. - 1996. — № 3. — С. 105.

118. Ржевская, Г.Ф. Результаты длительного введения животным изоникотиноилгидразида фосфонуксусной кислоты / Г.Ф. Ржевская, М.Н. Калугина // Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ. - 1969. - Т. 28. - С. 65-66.

119. Сайтов, В.Р. Токсикологический и ультраструктурный анализ изменений в организме и клетках животных при хроническом воздействии ксенобиотиков и применении лечебно-профилактических средств: автореф. дисс.

... доктора биол. наук: 06.02.03; 06.02.01 / Сайтов Вадим Расимович. - Казань, 2014.-42 с.

120. Сватко, Л.Г. Клиническое применение димефосфона у больных с кохлеовестибулярными нарушениями / Л.Г. Сватко, А.Я. Нугуманов, H.H. Решетников и др. // Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ: тез. докл. Российской конф. - 1996. - Вып. 3. - С. 116.

121. Святкина К.А., Мальцев C.B., Булатов В.П. Отчет о результатах клинических испытаний препарата димефосфон как противорахитного и антиацидотического средства: Рукопись, Казань, 1976. - 18 с.

122. Семина, И.И. Антидепрессивное действие гидразида 2-(гидрокси)хлорэтил-пара-К-диметиламинофенилфосфинилуксусной кислоты -КАПАХ (Capah) / И.И. Семина, А.З. Байчурина, Л.Р. Салахутдинова и др. // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.В. Заиконниковой. - 1996. - № 3. - С. 121.

123. Семина, И.И. Достижения и перспективы в фармакологии фосфорилацетогидразидов / И.И. Семина, А.З. Байчурина, Е.В. Шиловская и др. // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.А. Студенцовой. - 2008. - № 4. - С. 48.

124. Семина, И.И. Ноотропная активность производных гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот / И.И. Семина, H.A. Байчурина, Р.И. Тарасова и др. // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.В. Заиконниковой. - 1996. - № 3. - С. 122.

125. Сидоров, К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения / К.К. Сидоров // Токсикология новых промышленных химических веществ. - 1973. - Вып. 13. - С. 47-51.

126. Собчук, JI.И. Влияние токсических доз фосфорорганических соединений различных типов на активность неспецифических фосфатаз сыворотки / Л.И. Собчук // Фармакологическая регуляция обменных процессов. -Л., 1972.-С. 59-60.

127. Струков А.И. Патологическая анатомия: учебник / А.И. Струков, В.В. Серов.- 4-е изд., стереотипное. - М.: Медицина, 1995. - 697 с.

128. Студенцова И.А. Экспериментальное обоснование внедрения неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений в клиническую практику: дис. ... докт. мед. наук / Студенцова Ирина Андреевна. - Казань, 1974. - 289 с.

129. Студенцова, И.А. Влияние диметилового эфира 1,1-диметил-З-кетобутилфосфиновой кислоты на токсическое действие некоторых стимуляторов нервной системы / И.А. Студенцова, P.C. Гараев // Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ. -1969.-Т. 28.-С. 69-71.

130. Студенцова, И.А. Изучение антиацидотической активности димефосфона / И.А. Студенцова, И.В. Заиконникова, А.О. Визель, P.C. Гараев // Казанский мед. журн. - 1989. - Т. 70, № 2. - С. 118-120.

131. Студенцова, И.А. Итоги клинической апробации димефосфона как вазоактивного средства, нормализующего функции нервной системы / И.А. Студенцова, В.И. Данилов, Р.Х. Хафизьянова и др. // Казанский медицинский журнал. - 1995. - № 3. - С. 214-218.

132. Студенцова, И.А. Новый антиацидотический лекарственный препарат димефосфон / И.А. Студенцова, И.В. Заиконникова, A.B. Мазурин и др. // IV съезд фармацевтов Литовской ССР: тез. докл. - Каунас, 1987. - С. 89.

133. Студенцова, И.А. Новый принцип нормализации КЩС / И.А. Студенцова, И.В. Заиконникова, А.О. Визель, A.A. Муслинкин // Фирменный бюллетень «Лицензинторг информирует». - 1986. - № 18. - С. 29-30.

134. Студенцова, И.А. Опыт применения глицифоновой мази при раке и предраковых заболеваниях кожи / И.А. Студенцова, В.И. Романов, P.C. Гараев // Вопросы онкологии. - 1999, Т. 45, №4 - С. 448-449.

135. Трубникова, Г.Г. Исследование взаимодействия фосфабензида и его метаболических производных с некоторыми биосубстратами методом ИК-спектроскопии/ Г.Г. Трубникова, Р.И. Тарасова, Д.Б. Багаутдинова и др. // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.В. Заиконниковой. - 1996. - № 3. - С. 134.

136. Тур А.Ф., Калиничева В.И., Шокина Н.И. и др. Отчет о результатах клинического испытания препарата димефосфон у недоношенных детей как противорахитного и антиацидотического средства: Рукопись.- Д., 1976. - 6 с.

137. Уразаева, Л.Г. О периферической адренолитической активности некоторых новых производных трихлорэтилфосфиновой кислоты / Л.Г. Уразаева // Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ. — 1969. — Т. 28. — С. 72-74.

138. Хазипов, Р.Н. Закономерности блокирования ионного канала холинорецептора производными оксафосфоланола / Р.Н. Хазипов, Х.С. Хамитов, P.A. Гиниатуллин, P.C. Гараев // Биологические мембраны. - 1990. - Том 7. - № 9. -С. 1001-1007.

139. Хафизьянова, Р.Х. Церебропротекторные свойства малотоксичных неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений (экспериментальное исследование): дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.25 / Хафизьянова Рофия Хафизьяновна. - Казань, 1991. - 405 с.

140. Хафизьянова, Р.Х. Потенцирующее действие неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений (ФОС) на систему антиоксидантной защиты организма / Р.Х. Хафизьянова // Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ: тез. докл. Российской конф. - 1996. - Вып. 3. - С. 142.

141. Хафизьянова, Р.Х. Экспериментальное обоснование применения димефосфона в терапии инсультов / Р.Х. Хафизьянова // III Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл. - М., 1996. - С. 230.

142. Цибулькин, А.П. Влияние димефосфона на кальцийзависимые механизмы клеточной активации / А.П. Цибулькин, И.Р. Минуллина, В.Н. Цибулькина // V Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство»: тез. докл. - М., 1998. -С. 633.

143. Цибулькина, В.Н. Антигистаминный эффект димефосфона как фактор его лечебного действия при крапивнице / В.Н. Цибулькина // Новые методы диагностики и лечения: материалы респуб. научно-практ. конференции. -Нижнекамск - Казань, 1994. - С. 90.

144. Цибулькина, В.Н. Ведущие механизмы лечебного действия димефосфона / В.Н. Цибулькина // Казанский мед. журн. - 1999. - Т. 80, № 2. - С. 120-122.

145. Цибулькина, В.Н. Оптимизация клинического применения димефосфона на основе использования ведущих механизмов его действия: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.00.25 / Цибулькина Вера Николаевна. -Казань, 1997.-44 с.

146. Черепнев, Г.В. Оценка мутагенного действия глицифона / Г.В. Черепнев, И.В. Шалашова, A.A. Муслинкин, Б.М. Куриненко // Ученые записки казанского университета. Серия: естественные науки. - 2008. - Т. 150, № 2. - С. 251-257.

147. Шиловская, Е.В. Механизмы психотропного действия гидразиниевых солей фосфорилацетогидразидов / Е.В. Шиловская, И.И. Семина, А.З. Байчурина и др. // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.А. Студенцовой. - 2008. - № 4. - С. 65.

148. Шрадер, Г Новые фосфорорганические инсектициды / Г. Шрадер. -М.: Мир, 1965. - 478 с.

149. Anand, Namrata Identification of 1 - [4-Benzyloxyphenyl)-but-3-enyl]-lH-azoles as New Class of Antitubercular and Antimicrobial Agents / K.K. Namrata Anand, G. Ramakrishna, P. Munna Gupt et al. // ACS Med. Chem. Lett. -2013.-Vol. 4. - P. 958-963.

150. Balzarini, J A Multi-targeted drug candidate with dual anti-HIV and anti-HSV activity / J. Balzarini, G. Andrei, E. Balestra et al. // PLoSPathog. - 2013. -Vol. 9, No 7.-P. 234-245.

151. Balzarini, J. Antiretroviral activities of acyclic nucleoside phosphonates [9-(2-Phosphonylmethoxyethyl)adenine, 9-(2-Phosphonylmethoxyethyl) guanine, (R)-9-(2-Phosphonylmethoxypropyl)adenine, andMDL 74,968] in cell cultures and murine sarcoma virus-infected newborn NMRI mice / J. Balzarini, T. Vahlenkamp, H. Egberink et al. // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 1997. - Vol. 41, No. 3. - P. 611-616.

152. Body, J.J. Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of postmenopausal osteoporosis: a consensus documentby the Belgian Bone Club / J.J. Body, P. Bergmann, S. Boonen et al. // Osteoporos Int. - 2010. - Vol. 2. - P. 16571680.

153. Boissier, J.R. Lutilisation dune reaction particulare de la sjuris pour letude de medicaments psychotropes / J.R. Boissier, P. Simon, G.N. Lwoff // Therapie. - 1964. -Vol. 19. - P. 571-583.

154. Botros, Sanaa S. Antischistosomal activity of hexadecyloxypropy 1 cyclic 9-(S)-[3-Hydroxy-2-(Phosphonomethoxy)propyl]adenine and other alkoxyalkyl esters of acyclic nucleoside phosphonates assessed by schistosome worm killing in vitro / Sanaa S. Botros, Samia William, James R. Beadle et al. // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2009. - Vol. 53, No. 12. - P. 5284-5287.

155. Chitra, M. Bioefficiency of Indigogera Tinctoria Linn, on Isoniazid induced hepatotoxicity in albinorats / M. Chitra, N. Muthusudha, R. Sasikala //Ancient Science of Life. - 2003. -Vol. 23, No 2. - P. 79-89.

156. Coen, Natacha Evaluation of novel acyclic nucleoside phosphonates against human and animal gammaherpesviruses revealed an altered metabolism of

cyclic prodrugs upon Epstein-Barr Virus reactivation in P3HR-1 cells / Natacha Coen, Sophie Duraffour, Lieve Naesens et al. // Journal of Virology. - 2013. - Vol. 87, No 22. - P.12422-12432.

157. Cordeiro, Rossana de Aguiar Synthesis and antifungal activity in vitro of isoniazid derivatives against Histoplasma capsulatum var. capsulatum / Rossanade Aguiar Cordeiro, Francisca Jakelyne de Farias Marques, Rebeccade Aguiar Cordeiro // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2014. - Vol. 58, No 5. - P. 2504-2511.

158. Das, Umashankar E-2-[3-(3,4-Dichlorophenyl)-l-oxo-2-propenyl]-3-methylquinoxaline-l,4-dioxide: A lead antitubercular agentwhich alters mitochondrial respiration in rat liver / Umashankar Das, Swagatika Das, Brian Bandy et al. // Eur J Med Chem. - 2010. - Vol. 45, No 10. - P. 4682-4686.

159. Ellis, S. Potent antimycobacterial activity of the pyridoxal isonicotinoyl hydrazone analog 2-pyridylcarboxaldehyde isonicotinoyl hydrazone: alipophilic transport vehicle for isonicotinic acid hydrazide / S. Ellis, D.S. Kalinowski, L. Leottaet al. // Molecular pharmacology. - 2014. - Vol. 85, No 2. - P. 269-278.

160. Eminzade, Sude Silymarin protects liver against toxic effects of antituberculosis drugs in experimental animals / Sude Eminzade, Uras Fikriye, V. Fikret Izzettin // Nutrition & Metabolism. - 2008. - Vol. 1, No 5. - P. 18.

161. Hazleton, Keith Z. Acyclic Immucillin Phosphonates: Second generation inhibitors of Plasmodium falciparum hypoxanthine-guanine-xanthinephosphoribosyltransferase / Keith Z. Hazleton, Meng-Chiao Ho, Maria B. Cassera et al. // Chem Biol. - 2012. - Vol. 19, No 6. - P. 721-730.

162. Hostetier, Karl Y. Alkoxyalkyl prodrugs of acyclic nucleoside phosphonates enhance oral antiviralactivity and reduce toxicity: Current state of the art / Karl Y. Hostetler // Antiviral Research. - 2009. - Vol. 82. - P. 84-98.

163. Jones, B.J. The quantiative measurement of motor incoordination in naive mice using an acelerating rotarod / B.J. Jones and D.J. Roberts // J Pharm Pharmacol. -1968. - Vol. 20, No 4. - P. 302-304.

164. Jordäo, A.K. Synthesis, antitubercular activity and SAR study of N-substituted-phenylamino-5-methyl-l<i>H</i>-l,2,3-triazole-4-carbohydrazides / A.K.

Jordro, P.C. Sathler, V.F. Ferreira et al. // Bioorganic &medicinal chemistry. - 2011. -Vol. 19, No 18.-C. 5605-5611.

165. Kanis, J. A. A reappraisal of generic bisphosphonates in osteoporosis / J. A. Kanis, J.-Y. Reginster, J.-M. Kaufman et al. // Osteoporos Int. - 2012. - Vol. 23. - P. 213-221.

166. Kumar, Kunal Novel trisubstituted benzimidazoles, targeting Mtb FtsZ, as a new class of antitubercular agents / Kunal Kumar, Divya Awasthi, Seung-Yub Lee et al. //J Med Chem. - 2011. -Vol. 54, No 1. - P. 374-381.

167. Kumar, T. Santhosh Structure Activity Relationship of (N)-Methanocarba Phosphonate Analogues of 5'-AMP as Cardioprotective Agents Acting Througha Cardiac P2X Receptor / T. Santhosh Kumar, Si-Yuan Zhou, Bhalchandra V. Joshi et al. // J Med Chem. - 2010. - Vol. 53, No 6. - P. 2562-2576.

168. Lee, A. Novel mutations in isoniazid resistant Myco-bacterium tuberculosis isolates / A. Lee et al. // Antimicrob Agents Chemother. - 2001. - Vol. 145. - P. 21572159.

169. Lia, Xiaojin Synthesis and antitubercular activity of 7-(R)- and 7-(S)-methyl-2-nitro-6-(S)-(4-(trifluoromethoxy)benzyloxy)-6,7-dihydro-5Himidazo[2,l-b][l,3]oxazines, analogues of PA-824 / Xiaojin Lia, Ujjini H. Manjunathaa, Michael B. Goodwina // Bioorg Med Chem Lett. - 2008. - Vol. 18, No 7. - P. 2256-2262.

170. Malcolm, A. Steele toxic hepatitis with isoniazid and rifampin. A metaanalysis / A. Steele Malcolm, F. Burk Raymond, M. DesPrez Roger // Chest. - 1991. -Vol. 99, No 2. - P. 465-471.

171. Mark, N. Prichardlnhibition of Herpesvirus replication by hexadecyloxypropyl esters of purine- and pyrimidine-based phosphonomethoxyethyl nucleoside phosphonates / N. Mark Prichard, B. Caroll Hartline, A. Emma Harden et al. // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2008. - Vol. 52, No. 12. - P. 4326-4330.

172. Mashankar, Das Methylquinoxaline-l,4-dioxide: A lead antitubercular agentwhich alters mitochondrial respiration in rat liver / Das Mashankar, Das Swagatika, Brian Bandy et al. // Eur J Med Chem. - 2010. - Vol. 45, No 10. - P. 46824686.

173. Mhaske, Santosh B. Phosphonate Analogues of Cyclopropavir Phosphates and Their E-isomers. Synthesis and Antiviral Activity / Santosh B. Mhaske, Bashar Ksebati, Mark N. Prichard et al. // Bioorg Med Chem. - 2009. - Vol. 17, No 11. - P. 3892-3899.

174. Moraski, Garrett C. Generation and exploration of new classes of antitubercular agents: The optimization of oxazolines, oxazoles, thiazolines,thiazoles to imidazo[l,2-a]pyridines and isomeric 5,6-fusedscaffolds / Garrett C. Moraski, Lowell D. Markley, Mayland Chang et al. // Bioorg Med Chem. - 2012. - Vol. 20, No 7. - P. 2214-2220.

175. Moussa, L. A"it Therapeutic isoniazid monitoring using a simple highperformance liquid chromatographic method with ultraviolet detection / L. A"it Moussa, C.E. Khassouania, R. Soulaymania // Journal of Chromatography B. -2001. - Vol. 766, No 1. - P. 181-187.

176. Muslinkin, A. A. Chemistry and technology of the antitumor drug glycifon / A.A. Muslinkin, Ya.A. Levin, I.P. Gozman et al. // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2000. - Vol. 34, Issue 5. - P. 265-267.

177. Newbould, B. Chemotherapy of arthritis induced in ratsby mycobacterial adjuvant/B. Newbould// Br. J. Pharmacol. -1963. - Vol. 21. - P. 127-136.

178. Qiao, Chunhua 5'-0-[(N-Acyl)sulfamoyl]adenosines as Antitubercular Agents that Inhibit MbtA: An Adenylation Enzyme Required for SiderophoreBiosynthesis of the Mycobactins / Chunhua Qiao, Amol Gupte, Helena I. Boshoff et al. // J Med Chem. - 2007. - Vol. 50, No 24. - P. 6080-6094.

179. Rachner, Tilman D.New Horizons in Osteoporosis / Tilman D. Rachner, Sundeep Khosla, Lorenz C. Hofbauer // Lancet. - 2011. - Vol. 377, No 9773. - P. 1276-1287.

180. Rajendra, S. Theglucinereceptor / S. Rajendra et al. // Pharmacology&therapeutics. - 1997. - Vol. 73, No 2. - P. 121-146.

181. Saneyoshi, Hisao Synthesis of conformationally locked carbocyclic nucleoside phosphonates to probe the active site of HIV-1 RT/ Hisao Saneyoshi, B.

Christie Vu, Stephen H. Hughes // Nucleic Acids Symp Ser (Oxf). - 2008. - Vol. 52.- P. 623-624.

182. Scharer, L. Serum transaminase elevations and other hepatic abnormalities in patients receiving isoniazid / L. Scharer, J.P. Smith //Annals of internal medicine. -1969. - Vol. 71, No 6. - P. 1113-1120.

183. Sidhaye, R.V. Synthesis, antimicrobial and antimycobacterial activity of nicotinic acid hydrazide derivatives / R.V. Sidhaye, A.E. Dhanawade, K. Manasa et al. // Curr. PharmaRes. - 2011. - Vol. 1, No 2. - C. 135-139.

184. Tengler, Jan Synthesis and Biological Evaluation of 2-Hydroxy-3-[(2-aryloxyethyl)amino]propyl4-[(Alkoxycarbonyl)amino]benzoates / Jan Tengler, Iva Kapustikova, Matus Pesko et al. // The ScientificWorld Journal. - 2013. - P. 23-36.

185. Topalis, D. Activities of Different Classes of Acyclic Nucleoside Phosphonates against BK Virus in Primary Human Renal Cells / D. Topalis, I. Lebeau, M. Krec'merova' et. al. // Antimicrobial agents and chemotherapy. -2011. - Vol. 55, No 5. - P. 1961-1967.

186. Winter, C.A. Carrageenin-induced edema in hind paw of the rat as an assay for antiinflammatory drugs / C.A.Winter, E.A.Risley, G.W. Nuss // Experimental Biology and Medicine. - 1962. - Vol. Ill, No 3. - P. 544-547.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1 - Аналоги димефосфона..........................................................35

Таблица 2 - Параметры острой токсичности аналогов димефосфона................45

Таблица 3 - Эффективность антидотного действия соединения 2а, атропина,

дипироксима и их комбинации при отравлении мышей фосфаколом................48

Таблица 4 - Противосудорожная активность соединения 2а на моделях

коразоловых и стрихниновых судорог......................................................50

Таблица 5 - Противовоспалительная активность соединения 2а и димефосфона на

модели каррагенинового отека лап у крыс..................................................51

Таблица 6 - Антидотное действие соединения 4(1 и димефосфона при отравлении

ЛДюо фосфакола.................................................................................53

Таблица 7 - Противосудорожная активность соединения 4й и димефосфона на

модели коразоловых судорог.................................................................53

Таблица 8 - Антидотное действие соединения За при отравлении мышей

фосфаколом в ЛДюо..............................................................................56

Таблица 9 - Антидотное действие азотсодержащих аналогов димефосфона За, ЗЪ и

Зс на мышей, отравленных ЛДюо фосфакола..............................................57

Таблица 10 - Влияние различных доз соединения За на токсичность и судорожное

действие коразола...............................................................................59

Таблица 11 - Влияние различных доз соединения За на токсичность и судорожное

действие никотина...............................................................................59

Таблица 12 - Влияние препарата За в дозе 600 мг/кг на судорожное действие

стрихнина...........................................................................................60

Таблица 13 - Противовоспалительная активность димефосфона и соединения За в

эквимолярных дозах на модели «каррагенинового отека» лапки у крыс............61

Таблица 14 - Противовоспалительная активность соединения 8а, димефосфона и изониазида на модели каррагенинового отека лапки у крыс...........................65

Таблица 15 - Противовоспалительная активность соединения 8Ь на модели

каррагенинового отека лапки у крыс........................................................66

Рисунок 1 - Динамика изменения массы тела крыс при курсовом введении

соединения 8а................................................................................................................69

Рисунок 2 - Влияние курсового введения соединения 8а на относительную массу

селезенки у крыс.................................................................................69

Рисунок 3 - Влияние курсового введения соединения 8а на содержание АСТ в

сыворотке крови крыс..........................................................................70

Рисунок 4 - Динамика изменения массы тела крыс при курсовом введении

соединения 8Ь.....................................................................................71

Рисунок 5 - Динамика изменения массы тела крыс при курсовом введении

комбинации 8а с рифампицином и изониазида с рифампицином.....................73

Рисунок 6 - Динамика нарастания содержания свободного изониазида в водном и

буферных (рН 7,5 и 8,0) растворах соединения 8а........................................76

Рисунок 7 - Хроматографический пик изониазида, полученный при ВЭЖХ-анализе сыворотки крови крыс, получавших изониазид в дозе 100 мг/кг

.......................................................................................................78

Рисунок 8 - Хроматографический пик соединения 8а, полученный при ВЭЖХ-анализе сыворотки крови крыс, получавших соединени 8а в дозе 250 мг/кг

......................................................................................................................................78

Рисунок 9 - Содержание изониазида и соединения 8а в сыворотке крови,

мкмоль/мл..........................................................................................79

Таблица 16 - Динамика снижения концентрации изониазида и соединения 8а в

сыворотке крови крыс..........................................................................80

Рисунок 10 - Влияние димефосфона на содержание изониазидав сыворотке крови

крыс.................................................................................................82

Таблица 17 - Концентрация изониазида в сыворотке крови и внутренних органах крыс через 1 и 2 часа после введения изониазида и комбинации изониазида с димефосфоном....................................................................................83

Рисунок 11 - Влияние димефосфона на концентрацию изониазида в сыворотке

крови крыс.........................................................................................84

Рисунок 12 - Влияние димефосфона на концентрацию изониазида в головном

мозге крыс.........................................................................................84

Рисунок 13 - Влияние димефосфона на концентрацию изониазида в легких

крыс.................................................................................................85

Рисунок 14 - Хроматографический пик соединения 8а, полученный при ВЭЖХ-анализе сыворотки крови крыс, получавших комбинацию «изониазид, 100 мг/кг +

димефосфон, 1000 мг/кг»............................................................................85

Таблица 18 - Эффективность антидотного действия димефосфона, атропина, дипироксима и их комбинации при отравлении мышей фосфаколом по данным

Гараева Р. С........................................................................................90

Рисунок 15 - Пространственное строение димера вещества За и система водородных связей в кристалле (водородные связи показаны пунктиром и стрелкой)...........................................................................................93