Сравнительная оценка биологической активности металлокомплексов метионина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Ульянина, Лейла Рамилевна

• Ульянина, Лейла Рамилевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Ульянина, Лейла Рамилевна

ВВЕДЕНИЕ........................................................................................4

ГЛАВА 1. ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ И ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ АМИНОКИСЛОТ, БИОГЕННЫХ МЕТАЛЛОВ (ЛИТИЯ, КОБАЛЬТА, МЕДИ, ЦИНКА) И СЕРЕБРА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)...........10

1.1. Роль незаменимых аминокислот в организме и их фармакологическое применение...................................................10

1.2. Роль биометаллов в организме. Применение лития, кобальта, меди, цинка, серебра и их соединений в медицине...........................16

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...............................25

2.1. Объекты исследования.........................................................25

2.2. Оценка противомикробной активности.....................................26

2.3. Определение параметров острой токсичности..........................27

2.4. Изучение противовоспалительной активности............................28

2.5. Оценка влияния Li-L-Met на слизистую желудка и побочные эффекты индометацина.......................................................................31

2.6. Изучение нейротропного действия Li-L-Met............................34

2.7. Исследование кумуляции методом субхронической токсичности......................................................................................37

2.8. Статистическая обработка данных........................................38

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСОВ МЕТИОНИНА (РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ)...................................................39

3.1. Первичная оценка антимикробной активности комплексов метионина с металлами.......................................................................39

3.2. Исследование токсичности соединений метионина с литием, натрием, кобальтом, медью, цинком и серебром.......................................40

3.3. Изучение противовоспалительных свойств металлокомплексов

метионина на модели «каррагениновый отек лапки у крыс»..............................................................................................42

ГЛАВА 4. БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Li-L-Met(РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ)...................................................47

4.1. Изучение влияния Li-L-Met на течение хронического иммунного воспаления у крыс..............................................................................47

4.2. Противоязвенное действие Li-L-Met.......................................64

4.3. Изучение нейротропной активности Li-L-Met.........................70

4.4. Кумулятивный индекс Li-L-Met...........................................84

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ........................................87

ВЫВОДЫ.......................................................................................101

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..................................102

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.................................................................103

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................104

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА.................................127

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка биологической активности металлокомплексов метионина»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Модификация структуры известных биологически активных соединений является одним из подходов к созданию новых лекарственных средств. В этом аспекте интерес представляют аминокислоты, являющиеся строительным материалом для белков и пептидов или лигандами рецепторов, ответственных за проявление специфических биологических эффектов; в результате метаболизма аминокислот синтезируются многие соединения, выполняющие важные биохимические функции в организме [98, 132]. Включение биологически активных группировок в структуру аминокислоты приводит к созданию оригинальных веществ, по биологической активности отличающихся от самой аминокислоты. Перспективность исследований в этом направлении подтверждена созданием таких лекарственных препаратов как лития оксибутират, натрия оксибутират, фенибут [48,49, 50, 57,110].

На кафедре фармакологии Казанского государственного медицинского университета Залялютдиновой Л.Н., Хафизьяновой Р.Х., Мокринской И.С., Госмановым Р.Г., Бакировой Н.Э. и др. на протяжении нескольких лет изучались новые комплексы и композиции аминокислот с микроэлементами, созданные в Казанском государственном университете (в настоящее время Казанский федеральный университет) под руководством профессора Захарова А.В. и доцента Штырлина В.Г. [30]. Для этих композиций и комплексов было показано многообразие фармакологических свойств. Были разработаны композиции и комплексы с противоопухолевой, противоязвенной, антидепрессивной, антиаритмической, антигипоксической активностью. Новизна исследований подтверждена рядом патентов [78,79,80,81,82].

Наши исследования направлены на изучение биологических свойств новых комплексов метионина с металлами - литием, кобальтом, медью, цинком, серебром. Проявление интереса к этим комплексам было вызвано с одной

стороны тем, что метионин является незаменимой аминокислотой, выполняющей в организме множество уникальных функций. Метионин является донором метильных групп при биосинтезе адреналина, полиаминов, холина, креатина, фосфолипидов и донором серы при биосинтезе цистеина, активирует действие гормонов, витаминов, ферментов, участвует в процессах детоксикации в печени, инициирует реакции биосинтеза белка [19]. В медицинской практике метионин применяется как гепатопротектор, антиоксидант, липотропное средство, а его активное производное - адеметионин используют для профилактики и лечения различных заболеваний печени, при атеросклерозе и в качестве антидепрессанта [13,23]. С другой стороны, биометаллы - литий, кобальт, медь, цинк играют ключевую роль в биохимических процессах живого организма, входят в состав ряда ферментов и высокоспециализированных белков, обладающих энзиматическими, иммунологическими, гормональными, сократительными, рецепторными, регуляторными, транспортными и иными функциями [103,115]. Для многих соединений с металлами - медью, цинком, серебром характерны противомикробные и противовоспалительные свойства, а соединения лития применяются в психиатрии для лечения маний и депрессий [76].

Исследования по теме диссертации выполнялись в рамках общего научного направления кафедры фармакологии Казанского ГМУ «Изыскание и изучение новых лекарственных средств».

Цель исследования

Цель - сравнительная оценка биологических свойств металлокомплексов метионина с литием, кобальтом, медью, цинком, серебром.

Задачи исследования

1. Изучить в сравнительном аспекте противомикробную активность комплексов метионина с литием, кобальтом, медью, цинком и серебром в опытах in vitro,

острую токсичность для крыс, противовоспалительное действие на модели острого воспаления («каррагениновый отек лапки у крыс»), выбрать для дальнейшего изучения наименее токсичное и наиболее перспективное соединение и оценить его кумулятивные свойства.

2. Изучить влияние комплекса метионина с литием (Li-L-Met) на течение хронического иммунного воспаления на модели адъювантного артрита у крыс в сравнении с диклофенаком и метотрексатом.

3. Изучить противоязвенное действие Li-L-Met при внутрижелудочном способе введения на моделях алкогольного повреждения слизистой желудка и индометацинового ульцерогенеза в сравнении с L-метионином и натрия метионинатом (Na-L-Met).

4. Оценить влияние Li-L-Met на противовоспалительное и гепатотоксическое действие индометацина.

5. Исследовать некоторые аспекты нейротропного действия Li-L-Met на мышах и крысах в поведенческих тестах («открытое поле», «Т-образный лабиринт», «приподнятый крестообразный лабиринт», «темная/светлая камера», «поведенческое отчаяние» по Porsolt).

Научная новизна

В исследованиях in vitro впервые установлено, что комплексы метионина с серебром (Ag(L-Met)2) и литием (Li-L-Ме^ обладают противомикробной активностью в отношении бактерий рода E. соН, Bacillus cereus, Ps^eruginosa, S.aureus и грибка Candida albicans. Получены данные, характеризующие острую токсичность комплексов метионина с медью (Cu(L-Met)2 и Cu(D-Met)2) при внутрибрюшинном введении и токсикологические свойства Li-L-Ме^ Na-L-Met при внутрижелудочном введении. На основании оценки параметра «кумулятивный индекс» доказано отсутствие кумулятивных свойств у Li-L-Met.

На модели «каррагениновый отек лапки у крыс» показано противовоспалительное действие комплексов метионина с медью при местном

применении, а также комплекса метионина с литием при внутрижелудочном и внутрибрюшинном применении. На модели «адъювантный артрит у крыс» показано противовоспалительное действие Ы-Ь-Ме^ которое по эффекту торможения развития воспалительного отека сопоставимо с таковым у диклофенака и метотрексата, и антиревматоидное действие, которое по лечебному влиянию на костно-суставную систему, подтвержденному данными лабораторных и рентгенологических исследований, сопоставимо с таковым у метотрексата. Кроме того, Li-L-Met имеет преимущество перед препаратами сравнения, увеличивая выживаемость животных и корригируя психоэмоциональные нарушения у крыс с адъювантным артритом. Показано противоязвенное действие Li-L-Met на моделях этаноловой и индометациновой язвы желудка и защитное действие в отношении ульцерогенного и гепатотоксического побочных эффектов индометацина. Показана дозозависимая седативная, анксиолитическая, антидепрессивная активность Li-L-Met. Обнаружено, что комплекс Li-L-Met в отличие от лития карбоната и метионина улучшает обучаемость и память экспериментальных животных в эксперименте.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты проведенных исследований дают представление о токсико-фармакологических свойствах нового ряда металлокомплексов метионина - с литием, кобальтом, медью, цинком, серебром в сравнительном аспекте. Данная работа расширила и углубила теоретические сведения о биологических свойствах Li-L-Met, ранее изучаемого на кафедре как потенциальное противоопухолевое и антианемическое средство. Были дополнены знания о токсичности и спектре фармакологических эффектов данного комплекса, обнаружено и доказано наличие у соединения антимикробной, противовоспалительной, антиревматоидной, противоязвенной активности и нейротропного действия. Результаты проведенных исследований открывают перспективы для продолжения экспериментальной работы по углубленному изучению противомикробных

свойств комплексов метионина с литием и серебром и противовоспалительных свойств комплексов метионина с медью в виде мазей, а также механизмов противовоспалительного, антиревматоидного, противоязвенного, нейротропного действия Li-L-Met и возможности создания нового лекарственного средства на его основе.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В ряду комплексов метионина с кобальтом, медью, цинком, серебром Li-L-Met является малотоксичным соединением, хорошо переносится животными, не кумулирует при длительном применении, проявляет противомикробное, противовоспалительное, противоязвенное действие.

2. На модели адъювантного артрита у крыс Li-L-Met по эффективности сопоставим с диклофенаком и метотрексатом.

3. Li-L-Met вызывает нейротропные эффекты у экспериментальных животных.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность данных проведенного исследования подкреплена проведением достаточного объема исследований с использованием оптимального числа животных и применением адекватных методик оценки эффективности и методов статистической обработки.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XVII, 87, 88, 89, 90-й Всероссийских научно-практической конференциях «Молодые ученые в медицине» (г. Казань, 2012, 2013, 2014, 2015, 2016 гг.), IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (г. Казань, 2012 г.), VI Российской научно-практической конференции, посвященной 200-летию Казанского государственного медицинского университета «Здоровье человека в XXI веке» (г. Казань, 2014 г.).

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов диссертационных исследований.

Внедрение результатов в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры фармакологии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России (лекции и практические занятия) и в научно-исследовательскую работу химического института им. А.М. Бутлерова ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет».

Личный вклад автора

Приведенные в работе данные получены лично автором или при личном участии автора во всех этапах работы: определение цели и задач, построение плана работы, выбор методов, организация и воспроизведение экспериментов, статистическая обработка и анализ полученных данных, написание публикаций по теме исследования и оформление их в печать. Выводы и положения, выносимые на защиту, сформулированы лично автором.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), описания объектов и методов исследования (2 глава), изложения результатов собственных исследований (3, 4 главы), обсуждения результатов (5 глава) и выводов. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 15 рисунками. Список использованных источников и литературы включает 205 источников, в том числе 124 отечественных и 81 иностранных авторов.

ГЛАВА 1. ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ И ПРИМЕНЕНИЕ В

МЕДИЦИНЕ АМИНОКИСЛОТ, БИОГЕННЫХ МЕТАЛЛОВ (ЛИТИЯ, КОБАЛЬТА, МЕДИ, ЦИНКА) И СЕРЕБРА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 . Роль незаменимых аминокислот в организме и их фармакологическое

применение

Аминокислоты представляют собой центральное связующее звено в регуляции метаболических процессов, в частности, азотистого обмена организма. Аминокислоты включаются в катаболизм и являются источниками энергии. Как строительный материал и структурные единицы биополимеров, они необходимы для синтеза нуклеиновых кислот, ферментов, коферментов, гормонов и белков живых организмов [8,106].

Аминокислоты и их производные широко применяются в медицине как лекарственные и диагностические средства. Так фармакологические препараты аспарагиновой ^-метил-Э-аспарат) и глутаминовой кислоты (глютаминовая кислота, элтацин, дельтаран), играющих в организме роль эндогенных агонистов глутаматных (NМDА) рецепторов и являющихся стимулирующими нейромедиаторами с высокой метаболической активностью, применяются в медицине в качестве средств, регулирующих метаболические процессы в центральной нервной системе (ЦНС), оказывающих умеренное психостимулирующее, возбуждающее и, отчасти, ноотропное действие [75,129].

В ГАМКергических нейронах глутамат является предшественником тормозного медиатора, гамма-аминомасляной кислоты, образующейся с помощью фермента глутаматдекарбоксилазы. В ходе этого процесса глутамат, основной возбуждающий нейромедиатор, преобразуется в главный тормозной нейромедиатор - гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), запускающий процесс торможения в нейроне, взаимодействуя с ГАМК-рецепторами. Помимо нейромедиаторных функций ГАМК участвует в обменных процессах: регулирует

транспорт и утилизацию глюкозы, дыхание клеток, процессы энергообмена, синтеза белков, повышает устойчивость головного мозга к гипоксии. [94]. В литературе имеются данные об антиангинальном, иммунотропном действии производных аминокислоты [84,85,109]. В медицине применяются препараты гамма-аминомасляной кислоты и ее производных - гаммалон, аминалон, фенибут (ГАМК с присоединенным фенильным радикалом), пикамилон (ГАМК с присоединением никотиновой кислоты). Установлено, что в тканях мозга аминогруппа в молекуле ГАМК заменяется на гидроксильную группу и ГАМК превращается в гамма-оксимасляную кислоту (ГОМК), легко проникающую через гематоэнцефалический барьер и обладающую более выраженным тормозным влиянием на ЦНС, чем гамма-аминомасляная кислота [90,153,165]. В медицине применяются производные ГОМК - оксибутират натрия, оксибутират лития и другие соли гамма-оксимасляной кислоты. Аминокислота малотоксична, обладает эффектами антигипоксанта, анестетика, ноотропа, нейропротектора, седативного средства [14,16,33,111,190].

Глицин - нейромедиаторная аминокислота, проявляющая двоякое действие. Глициновые рецепторы расположены в головном и спинном мозге. При связи с рецепторами (кодируемые генами GLRA1, GLRA2, GLRA3 и GLRB), глицин оказывает «тормозящее» воздействие на нейроны, уменьшает выделение из них «возбуждающей» глутаминовой кислоты и повышает выделение ГАМК. Связываясь со специфическими участками ММОА-рецепторов, глицин способствует передаче сигнала от возбуждающих нейротрансмиттеров глутамата и аспартата. Регулируя процессы защитного торможения в центральной нервной системе, глицин снижает психоэмоциональное напряжение, оказывает седативное, мягкое транквилизирующее и слабое антидепрессивное действие. [90]. В медицине глицин применяется как ноотропное средство (глицин, ноопепт, глицин форте, алька-прим) [94].

Перспективна и интересна возможность фармакологической регуляции нейромедиаторных процессов, осуществляемых при участии аминокислот (ГАМК, глицина, глутамата, L-аспартата и др.), и не менее интересно изучение

возможности применения в терапевтических целях серосодержащих незаменимых аминокислот и их производных, как биологически высокоактивных и малотоксичных соединений [120].

Сера входит в состав серосодержащих аминокислот (таурин, метионин и др.) и биологически активных веществ (гистамина, биотина, липоевой кислоты и др.). Сера обеспечивает в клетке тонкий и сложный процесс передачи энергии: переносит электроны, принимая на свободную орбиталь один из не спаренных электронов кислорода. В активные центры молекул целого ряда ферментов входят сульфгидрильные ^Н-группы) группы органических соединений, участвующие во многих ферментативных реакциях, в том числе, в образовании стабильной природной трехмерной структуры белков, либо эти сульфгидрильные группы являются каталитическими центрами ферментов. SH-группы обладают высокой и разнообразной реакционной способностью: легко окисляются с образованием дисульфидов, сульфеновых, сульфиновых или сульфоновых кислот; легко вступают в реакции алкилирования, ацилирования (введение ацильного остатка ЯСО- (ацила) в состав органического соединения, как правило, путём замещения атома водорода), тиолдисульфидного обмена; их роль в биохимических процессах исключительно важна [2,55,120].

Таурин - 2-аминоэтансульфоновая кислота, относится к условно незаменимым серосодержащим аминокислотам. Таурин не участвует в синтезе белка и в организме занимает значительный объем среди фонда свободных аминокислот. Аминокислота выполняет сложные нейромедиаторные функции [123,137,167,195,198]. Выявлена значительная роль таурина в поддержании мозговой деятельности при старении организма, его антиоксидантная активность, ноотропное действие, способность защищать клетки от апоптоза [149,150, 192,197]. Таурин оказывает положительное влияние на липидный и углеводный обмен, способствуя эмульгированию жиров в кишечнике и снижая секрецию липопротеинов и жиров, обладает антиатерогенным действием [138,160,205] и антидиабетическим действием [147,196]. Выявлена корреляция уровня таурина в организме с выраженностью стресса [127,187]. В офтальмологии успешно

применяется ретинопротективное и противокатарактное действие таурина [108]. В разных отраслях медицины таурин применяется как метаболическое, кардиотропное, гипогликемическое средство и входит в состав препаратов дибикор, кардиоактив таурин, таурин глазные капли, тауфон глазные капли; аминовен, аминосол, кабифен, генферон, кратал [94].

Метионин (Met) - 2-амино-4-метилтиобутановая кислота — незаменимая алифатическая серосодержащая а-аминокислота, содержится во многих белках и пептидах организма (метионин-энкефалин, метионин-окситоцин) [178]. Метионин необходим для поддержания роста и азотного равновесия организма, играет исключительно важную роль во внутриклеточном метаболизме. Взаимодействие метионина с тРНК (метионил-тРНК) инициирует трансляцию белка - образование первой пептидной связи. Активная форма метионина - S-аденозилметионин необходим для формирования 7-метилгуанозина ("кэпа" на матричной РНК), который защищает мРНК от преждевременного разрушения. Метионин является активатором действия гормонов, витаминов (В12, аскорбиновой и фолиевой кислот) и ферментов. Повышая уровень холина, лецитина, фосфолипидов, метионин оказывает липотропное действие, снижает уровень холестерина в крови и улучшает соотношение фосфолипиды/холестерин, уменьшает отложение в печени нейтрального жира [95,178].

Организм усваивает как L-метионин, так и D-метионин, но D-метионин превращается в организме в L-изомер. L-Метионин является единственным предшественником S-аденозилметионина и донором метильных групп для осуществления реакции трансметилирования при биосинтезе адреналина, полиаминов, холина, креатина, фосфатидилхолина, гликозаминогликанов. Реакции трансметилирования имеют важное биологическое значение. Метильная группа в молекуле метионина прочно связана с атомом серы. В результате присоединения к метионину остатка аденозина, освободившегося при гидролизе аденозинтрифосфата (АТФ), при участии фермента метионин аденозилтрансферазы, образуется активная сульфониевая форма аминокислоты -S-аденозилметионин (SAM), который называют также «активным метионином».

[98]. В SAM метильная группа (-S+-CH3) теряет стабильность, становится подвижной, способной переноситься на соответствующий акцептор при помощи метилтрансфераз, это и определяет высокую ее активность. После отщепления метильной группы SAM превращается в S-аденозилгомоцистеин (SAG), который расщепляется на аденозин и гомоцистеин под действием гидролазы. Под действием гомоцистеинметилтрансферазы гомоцистеин может снова превращаться в метионин. Донором метильной группы в этом случае служит N5-метил-Н4-фолат, а промежуточным переносчиком метильной группы служит производное витамина В12 - метилкобаламин, выполняющий роль кофермента (Рисунок 1) [98].

Рисунок 1 - Метаболизм метионина. 1 - реакции трансметилирования; 2 - синтез цистеина; 3 - регенерация метионина

Метионин является источником серы при биосинтезе условно заменимой серосодержащей аминокислоты - цистеина. Цистеин выполняет разнообразные и важные функции в организме: входит в состав белков, играя важную роль в их фолдинге (процесс создания нативной структуры белков), благодаря своим дисульфидным связям; цистеин входит в состав глутатиона, активного антиоксиданта в организме человека, является предшественником таурина и кофермента А и др. [98]. Таким образом, сложный метаболизм метионина, в

который вовлечено множество других биологически активных субстратов, а также участие метионина в окислительно-восстановительных процессах в организме объясняют многообразие его фармакологических свойств.

Метионин широко применяется в медицине как гепатопротекторное, липотропное, метаболическое и антиоксидантное средство и используется при интоксикациях ацетаминофеном, селеном и др. [91,148,178]. В последние десятилетия много исследований было проведено по изучению фармакологической активности и эффективности производного метионина S-аденозилметионина (SAM), который также применяется в медицине (адеметионин-виал, гептор, гептрал) как стимулятор регенерации печени, антифибротическое, антихолестатическое средство, антидепрессант [23,171,179]. В научных базах есть результаты крупных исследований, показывающие эффективность адеметионина при лечении остеоартрита, артроза и сопоставимость его противовоспалительного и анальгетического действия с известными нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) [161,163,189,194].

Метионин, меченый углеродом11 (Т1/2=20 мин), ([11С]Мет) применяется в качестве радиофармацевтического препарата для диагностики опухолей мозга методом позитронной эмиссионной томографии, благодаря свойству избирательно накапливаться в опухолевой ткани у пациентов с первичными опухолями головного мозга [22].

Таким образом, нами показано многообразие биологических эффектов аминокислот, в частности, метионина, возможность его применения в разных областях медицины и перспективность продолжающихся научных исследований с целью выяснения механизмов действия и изучения фармакологических эффектов его новых производных.

1.2. Роль биометаллов в организме. Применение лития, кобальта, меди,

цинка, серебра и их соединений в медицине

Неорганические соединения металлов широко использовались в практической медицине еще с давних времен в качестве антисептических средств: медь, серебро, золото. Препараты меди и серебра и сейчас применяются в качестве противомикробных и антисептических средств [56], а препараты золота применяются для терапии тяжелых форм артрита (ревматоидного артрита, псориатической артропатии, болезни Бехтерева, синдрома Рейтера) [38,162], исследования по изучению их биологической активности продолжаются, так, к примеру, в 2012 году была выявлена эффективность ауранофина в отношении Entamoeba histolytica [125, 151].

Открытие комплексов платины Розенбергом и создание препарата («Цисплатин»), который в настоящее время успешно применяется в онкологической практике [1,74,183] повысило интерес к исследованиям по поиску новых лекарственных средств среди соединений различных металлов и их комплексов с биологически активными структурами. В результате были синтезированы координационные соединения и металлоорганические комплексы кремния, галлия, титана, железа, рутения, родия, палладия, меди и золота с противоопухолевой активностью, антимикробным действием [191]. Особый интерес в этой области представляют комплексные соединения незаменимых аминокислот с биометаллами, потому что те и другие, оказывают на организм разностороннее влияние, вступая в связь с органическими веществами, синтезируемыми в живых клетках, влияя на оплодотворение, рост, развитие, иммунобиологические свойства, дыхательную и другие важнейшие функции [11,45,112]. К биогенным металлам относят Na, K, Mg, Ca; Mn, Fe, Co, Cu, Zn, Mo. Биометаллы являются центрами около 30% всех ферментативных систем. Так, Mg и Zn участвуют в реакциях ферментативного гидролиза; металлы, проявляющие

переменную валентность и переменное координационное число (Си, Fe, Мо), регулируют многие окислительно-восстановительные процессы [115].

Большинство металлов присутствуют в организме и выполняют свои определенные биологические функции в виде солей, гидратов (сольватов) или биокомплексов, т.е. координационных соединений с различными лигандами, к которым относятся аминокислоты, их анионы, пептиды, белки, фосфолипиды и др. соединения [26]. Хорошими комплексообразователями как правило являются переходные металлы - ванадий, хром, марганец, железо, кобальт, медь, никель, и цинк, также их называют биометаллы, «организаторы жизни» [119]. Способность связываться с лигандами зависит и от величины ионного радиуса катиона. Чем меньше ионный радиус, тем прочнее хелатные комплексы [62]. Магний к примеру, является достаточно сильным комплексообразователем и служит центром металлоферментов - активаторов фосфотрансферразы и фосфогидразы, катализирует гидролиз АТФ [132].

Литий относится к группе щелочных металлов, является биологически активным микроэлементом. В организме участвует в физиологических процессах, протекающих с участием натрия, калия, кальция, магния. Обладает сходством с этими металлами по физико-химическим свойствам (натрий, калий), близким ионным радиусом (магний) и плотностью заряда (кальций). Литий имеет диагональное сходство с магнием в кислотно-основных и окислительно-восстановительных свойствах (в частности, обладают способностью образовывать металлоорганические соединения) и является его функциональным аналогом [71], а также имеет наименьший ионный радиус (0.06 нм) среди металлов своей группы. Эти свойства лития делают его интересным не только для бионеорганической химии, но и для фармакологии.

Ионы лития всасываются из желудочно-кишечного тракта, 95% лития выделяется из организма с мочой, около 1% - через ЖКТ и до 4% - с потом [101]. Гематоэнцефалический барьер проницаем для лития, концентрация его в спиномозговой жидкости составляет около 40% от содержания в плазме.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ульянина, Лейла Рамилевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамов, М.Е. Цисплатин-Эбеве: актуальность вопросов применения / М.Е. Абрамов, А.Ю. Мащелуева // Эффективная фармакотерапия. Онкология, Гематология и Радиология. - 2011. - №1. - URL.:

http://umedp.ru/articles/tsisplatinebeve aktualnost voprosov primeneniya.html

2. Авдеева, Л.В. Биохимия / Л.В. Авдеева, Т.Л. Алейникова, Л.Е. Андрианова. -ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 768 с.

3. Авцын, А.П. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология: монография / А.П. Авцын, А.А.Жаворонков, М.А. Риш. - М.: Медицина, 1991. - 496 с.

4. Агабян, А.Г. Синтез и фармакологическая активность ^^-^-замещенных бензоил)этил]изолейцина и метионина / А.Г. Агабян, А.У. Исаханян, О.А. Папоян // Химико-фармацевтический журнал. - 2005. - Т. 39, №7. - С. 26-27.

5. Адаптогенные и нейропротективные свойства аскорбата лития / А.В. Пронин, О.А. Громова, И.С. Сардарян [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. - 2016. - № 12. - С.86-91.

6. Байкеев, Р.Ф. Литий как средство для лечения биполярного аффективного расстройства / Р.Ф. Байкеев, Р.А. Губанов, Г.Т. Ягудина // Неврологический вестник. Содержание вып.3-4. - 2006. - С.99-104.

7. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький. - 2-е издание, переработанное и дополненное — Л.: Государственное издательство медицинской литературы, 1963. - 148 с.

8. Березов, Т.Т. Биологическая химия / Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин. — М., 1998. - 750 с.

9. Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И.В. Березовская // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. — № 3 (37). — С. 32-34.

10.Благитко, Е.М. Серебро в медицине / Е.М. Благитко, В.А. Бурмистров, А.П. Колесников. - Новосибирск: Наука-Центр, 2004. - 254 с.

11.Болотин, С.Н. Координационная химия природных аминокислот / С.Н. Болотин. - М.: Изд. ЛКИ, 2008. - 240 с.

12.Брель, А. К. Синтез и психотропная активность солей n-(4-гидроксибензоил)глицина и п-(4-ацетоксибензоил)глицина / А.К. Брель, С.В. Лисина, Ю.Н. Будаева // Фундаментальные исследования. - 2013. - №9-10. -С. 5.

13.Буеверов, А.О. Адеметионин: биологические функции и терапевтические эффекты // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2001.

- №3. - С.1-4.

14. Власова, И.Г. Сравнительная оценка эффективности использования некоторых антигипоксантов для восстановления активности нервных клеток после гипоксии / И.Г. Власова, В. И. Торшин // Вестник РУДН. Серия: Медицина. -2004. - №1. - URL: http : //cyberleninka.ru/article/n/sravnitelnaya-otsenka-effektivnosti-ispolzovaniya-nekotorvh-antigipoksantov-dlya-vosstanovleniya-aktivnosti-nervnyh-kletok-posle

15. Влияние ионов калия и лития на экспрессию No-синтаз в коре надпочечников человека / Е.И. Ковзун, О.С. Лукашеня, В.М. Пушкарев [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - М.: Издательство РАМН, 2013. -Т. 156. - № 9. - С.307-309.

16.Воронина, Т. А. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин / Экспериментальная и клиническая фармакология.

- 1998. - № 4. - С. 3-9.

17. Воронина, Т. А. Экспериментальная психофармакология ноотропов / Т. А. Воронина // Фармакология ноотропов; ред. А. В. Вальдман, Т. А. Воронина -М.: Медицина, 1989. - С. 91-98.

18.Воронина, Т.А. Методические указания по изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия фармакологических веществ / Т.А. Воронина, Б.С. Серединин // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ; ред. чл.-корр. РАМН Р.У.

Хабриева. - 2-е издание, переработанное и дополненное - М.: Медицина, 2005.

- С. 253 - 263.

19.Гараева, С.Н. Аминокислоты в живом организме / С.Н. Гараева, Г.В. Редкозубова, Г.В. Постолати. - Кишинев, 2009. - 552 с.

20.Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В. Гацура. - М.: Медицина, 1974. - 141 с.

21.Гладенин, В.Ф. Большая медицинская энциклопедия. Более 1500 заболеваний, симптомов и синдромов / В.Ф. Гладелин. - М.: Эксмо, 2010. - 864 с.

22.Гомзина, Н. А. Получение Ь-[метил-(11е)]метионина высокой энантиомерной чистоты путем оп-Ипе-Ие-метилирования L-

гомоцистеинтиолактонгидрохлорида / Н.А. Гомзина, О.Ф. Кузнецова // Биоорганическая химия, 2011. - Т. 37, № 2, - С. 216-222. - URL: http://naukarus.eom/poluehenie-l-metil-11e-metionina-vysokoy-enantiomernoy-ehistoty-putem-on-line-11e-metilirovaniya-l-gomotsisteintiolaktong.

23. Горьков, В.А. Феномен гептрала - лечение депрессий, абстинентного синдрома, холестаза, артралгии. Взгляд фармаколога / В.А. Горьков, И.В. Олейчик, В.А. Раюшкин // Психиатрия и психофармакология. - 2000. - №6. -С.23-26.

24. Десятник, А. Использование комплекса меди (п) с серином и треонином в качестве биостимулятора ферментной активности / А. Десятник., Ж. Тюрин, Л. Чапурина // În: Buletinul A§M, seria „§t. biol., ehim. §i agricole", Chiçinâu. - 2004.

- №. 3. - С. 74-79.

25.Джекобсон, Дж. Л. Секреты психиатрии / Дж. Л.Джекобсон, А.М. Джекобсон; ред. акад. РАМН П.И. Сидорова. - 2-е издание - Москва: МЕДпресс-информ, 2007. - 576 с.

26. Добрынина, Н.А. Бионеорганическая химия / Н.А. Добрынина. - М.: изд-во МГУ, 2007. - 36 с.

27.Доморад, А. А. Чувствительность к антисептикам анаэробных и аэробных микроорганизмов / А.А. Доморад, М.В. Краснова, Г.Е. Афиногенов //

Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2001. - № 3. -С. Приложение 1.

28.Залялютдинова, Л.Н. Влиянине нового аминокислотного комплекса лития и композиции аминокислот с микроэлементами на организм животных, подвергнутых стресс-воздействию / Л.Н. Залялютдинова, Р.Х Хафизьянова, И.Х. Валеева // Физиология организмов в нормальных и экстремальных условиях: сборник статей. - Томск, 2001. - С.137-140.

29. Залялютдинова, Л.Н. Фармако-токсикологические свойства новых комплексов и композиций эссенциальных микроэлементов меди, кобальта, марганца, ванадия и лития с амионокислотами и олигопептидами: диссертация доктора мед. наук: 14.03.06 / Залялютдинова Луиза Наильевна - Казань, 2001. - 376 с.

30.Захаров, А.В. Быстрые реакции обмена лигандов. Исследование лабильных комплексов переходных металлов / А.В. Захаров, В.Г. Штырлин. - Казань: Изд-во Казанского университета, 1985. - 128 с.

31.Зиганшина, Л.Е. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных средств. Механизмы возникновения и возможности лекарственной коррекции / Л.Е. Зиганшина, А.У. Зиганшин // Казанский медицинский журнал. - 1997. - № 3. - С. 213-217.

32.Измеров, Н. Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: справочник / Н.Ф. Измеров, И.В. Саноцкий, К.К. Сидоров. - М.: Медицина, 1977 - 240 с.

33. Исследование церебропротекторной и противогипоксической активности производных гамма-окси - и гамма-аминомасляных кислот / Д.В. Куркин, Е.В. Волотова, А.А. Литвинов [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - Иркутск. - 2012. - №4. - URL: http://cyberleninka.ru/article/n/issledovanie-tserebroprotektornoy-i-protivogipoksicheskoy-aktivnosti-proizvodnyh-oksi-i-aminomasl-yanyh-kislot

34.Кадырова, Р. Г. Биогенные свойства солей лития / Р. Г. Кадырова, Г.Ф. Кабиров, Р. Р. Муллахметов // Ученые записки КГАВМ им. Н.Э. Баумана. -2012. - №. URL: http: //cyberleninka. ru/article/n/bio gennye-svoystva- soley-litiya.

35. Камышников, В.С. Клинические лабораторные тесты от А до Я и их диагностические профили / В.С. Камышников. - М.: МЕДпресс-информ, 2007.

- 313 с.

36.Климнюк, Е.В. Экспериментальная фармакотерапия растительными флавоноидами поражений печени, вызванных индометацином / Е.В. Климнюк // Фармакология и токсикология: Респ. Межвед. Сб. МЗ УССР. - 1991. - № 26.

- С. 94-97.

37.Копейкин, В.В. Лекарственные серебросодержащие препараты и их медико-биологические свойства / В.В. Копейкин. - Применение препаратов серебра в медицине. - СО РАН ИКИ, 1993. - С. 36 - 40.

38.Кудрин, А.В. Микроэлементы в неврологии / А.В. Кудрин, О.А. Громова. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. - 304 с.

39.Кудрин, А.В. Металлы и протеолитические ферменты / А.В Кудрин. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии - 1999. - № 3. - С. 19 - 24.

40. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте / И.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария, Б.В. Западнюк. -3-е издание, переработанное и дополненное. - Киев: Вища школа, 1983. - 383 с.

41. Лазарев, Н.В. Воспроизведение заболеваний у животных для экспериментально-терапевтических исследований / Н.В. Лазарев. - М.: Медгиз, 1964. - 392 с.

42. Лазарева, Д. Н. Стимуляторы иммунитета. / Д.Н. Лазарева, Е.К.Алехин. - М., 1985. - С. 198-199.

43.Лещинский, Л.А. О некоторых свойствах лития как биоэлемента и применение солей лития в биологии и медицине / Л.А. Лещинский, Н.М.Петров // Казанский медицинский журнал. - 1972. - №5. - С.72-76.

44. Лила, А.М. Социально-экономические аспекты лечения ревматических болезней / А. М. Лила. // Русский Медицинский Журнал. - 2006. - №5. - С. 1033-1039.

45.Литвинова, Т.Н. Биогенные элементы: комплексные соединения: Учебно-методическое пособие / Т.Н. Литвинова, Н.К. Выскубова, Л.В. Ненашева. -Ростов н/Д: Феникс, 2009. - 283 с.

46. Лифшиц, В.М. Медицинские лабораторные анализы: справочник / В. М. Лифшиц, В.И. Сидельникова. - М.: Триада-Х, 2011. - 304 с.

47. Любимов, Б. И. Новые данные по фармакологии и клиническому применению солей лития / Б. И. Любимов. - М.: Наука, 1984. - 231 с.

48. Любимов, Б.И. Лития оксибутират - новый отечественный психотропный препарат / Б.И. Любимов, А.Н. Яворский // Новые лекарственные средства. -ВНИИМИ, 1982. - N 1. - С.1-24.

49. Любимов, Б.И. Лития оксибутират - препарат с психотропной активностью. Б.И. Любимов, А.Н. Яворский // Химико-фармацевтический журнал. - 1983. -Т.17, N 5. - С.629- 631.

50. Любимов, Б.И. Экспериментальное изучение нейротропной активности лития оксибутирата. / Б.И. Любимов, Н.С. Толмачева, Р.У. Островская // Фармакология и токсикология. - 1980. - № 43. - С. 395-401.

51.Мазуров, В.И. Клиническая ревматология: руководство для врачей / В.И. Мазуров. - 2-е издание, переработанное и дополненное — СПб.: Фолиант, 2005. — 520 с.

52. Макаров В.Г Физиологические, биохимические и биометрические показатели нормы экспериментальных животных: справочник / В.Г. Макаров; под ред. В.Г. Макарова, М.Н. Макаровой. Т.В Абрашова. - СПБ.: Лема, 2013. - 116 с.

53.Макаров, К.А. Химия и медицина / К. Макаров. - М.: Дрофа, 1981. - 354 с.

54.Маколкин, В.И. Алкоголь и желудок / В.И. Маколкин, В.М. Махов // Клиническая медицина. - 1997. - № 4. - С. 14-17.

55.Марри, Р. Биохимия человека: в 2-х томах / Р. Марри; перевод В.В. Борисова. -М.: Мир, 1993. - Т.1. - 384 с.

56.Машковский, М. Д. Лекарственные средства: справочник / М. Д. Машковский. - 15-е издание, переработанное, исправленное и дополненное. - М.: Новая Волна, 2005. - 1200 с.

57.Машковский, М. Д. Натрия оксибутират / М. Д. Машковский // Лекарственные средства. Справочник. - 16-е издание, переработанное, исправленное и дополненное. - М.: Новая волна, 2012. - 1216 с.

58. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: справочник в 2-х томах / М.Д. Машковский. - 10-е издание стереотипное. - М.: Медицина, 1987. - Т. 1. - 624 с. - Т2. - 576 с.

59. Методы статистической обработки медицинских данных. Методические рекомендации для ординаторов, аспирантов медицинских учебных заведений, научных работников / А.Г. Кочетов, О.В. Лянг, В.П. Масенко [и др.]. - Москва, 2012. - 42с.

60. Механизм действия и эффективность хлористого лития при тепловой ишемии почки / А.В. Казаченко, Н.К. Дзеранов, Е.Ю. Плотников [и др.] // Урология. -М.: Бионика Медиа, 2009. - №4. - С. 19-24.

61. Механизмы повреждения и защиты клетки при ишемии/реперфузии и экспериментальное обоснование применения препаратов на основе лития в анестезиологии / В.В. Мороз, Д.Н. Силачев, Е.Ю. Плотников [и др.] // Общая реаниматология. - 2013. - Т.9, №1 - С. 63-72.

62.Мецлер, Д.Э. Биохимия. Химические реакции в живой клетке: в 2-х частях / Д.Э. Мецлер; пер. с англ. под ред. А. Е. Браунштейна - М.: Мир, 1980. - 1501 с.

63.Михайлов И.Б. Клиническая фармакология: учебное руководство / И.Б. Михайлов. - СПб.: Фолиант, 1998. - 496 с.

64.Морозкина, Т.С. Витамины. Краткое руководство для врачей и студентов медицинских, фармацевтических и биологических специальностей / Т.С. Морозкина, А.Г. Моисеенок. - Мн.: Ансар, 2002. - 112с.

65.Мосолов, С.Н. Справочное руководство по психофармакологическим и противоэпилептическим препаратам, разрешенным к применению в России / С. Н. Мосолов. - 2-е издание, переработанное. - М.: Бином, 2004. - 304 с.

66.Насонов, Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней / Е. Л. Насонов. - М.: М-Сити, 1996. - 345 с.

67.Насонов, Е.Л. Ревматология: национальное руководство / Е.Л. Насонов, В.А. Насонова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 720 с.

68. Насонова, В.А. Вольтарен (диклофенак натрия) в ревматологии в начале XXI века / В.А. Насонова // Русский Медицинский Журнал. - 2004. - Т.12, №6. -С.1380-1385.

69.Нейробиология лития / А.А. Никонов, О.А. Громова, И.В. Гоголева [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии. - Инсульт, 2008. - № 22. - С.49-55.

70.Нейротрофические эффекты лития при ишемических и нейродегенеративных поражениях мозга / А.В. Пронин, И.В. Гоголева, И.Ю. Торшин, О.А. Громова // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. - 2016. - № 2. - С.99-108.

71.Николаева, Р.Б. Неорганическая химия: в 2-х частях. Химия элементов и их соединений / РБ. Николаева, С.В. Сайкова. - 3-е издание. - Красноярск, 2007. -Ч.2. - 118 с.

72. Новиков, В. Е. Фармакология гепатопротекторов // В. Е. Новиков, Е. И Климкина / Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -2005. - Выпуск № 1. - Т.4. - URL: http: //cyberleninka.ru/article/n/farmakolo giya-gepatoprotektorov#ixzz4aG PwtCIW

73.Нуллер, Ю. Л. Побочные действия препаратов лития / Ю.Л. Нуллер, И.Н. Михаленко // Аффективные психозы. - Л.: Медицина, 1988. - 264 с.

74.Олийниченко, П.И. Справочник по полихимиотерапии опухолей / П.И. Олийниченко, З.П. Булкина, Т.И. Синиборова. - К.: Здоров'я, 2000. — 302 с.

75.Орлов, Р.С. Нормальная физиология / Р.С. Орлов, А.Д. Ноздрачев. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2009. - 688 с.

76.Панченко Л.Ф. Клиническая биохимия микроэлементов / Л.Ф Панченко, И.В.Маев, К.Г. Гуревич. - М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2004. - 368с.

77.Пат. №2070041 Российская Федерация, МПК A61K31/19. Средство для стимуляции лейкопоэза / К. Максутов; заявитель и патентообладатель: Киргизский государственный медицинский институт (KG). - № 4403308/14; заявл. 04.03.88.; опубл.: 10.12.96, Бюл. №34.

78.Пат. №2114853 Российская Федерация, МПК С07Б1/02, А61К31/185. Ь-амино-метилмеркаптобутират лития, проявляющий противоопухолевую и противоязвенную активность / Р.Х. Хафизьянова, В.Г. Штырлин, Л.Н. Залялютдинова [и др.]; заявитель и патентообладатель: Казанский государственный университет, Казанский государственный медицинский университет им.С.В.Курашова. - № 94011588/04; заявл.: 04.04.94; опубл.10.07.98, Бюл. №19.

79.Пат. №2125874 Российская Федерация, МПК А61К31/195, А61К9/08. Композиция аминокислот с микроэлементами, обладающая противоопухолевой и антигипоксической активностью / В.Г/ Штырлин, Р.Х. Хафизьянова, Л.Н. Залялютдинова [и др.]; заявитель и атентообладатель: Казанский государственный университет им. В.И.Ульянова-Ленина, Казанский государственный медицинский университет им.С.В.Курашова. - № 94025068/14; заявл.: 04.07.94; опубл.: 10.02.99. - Бюл. №4

80.Пат. №2151596 Российская Федерация, МПК А61К31/197, А61К33/24. Композиция аминокислот с микроэлементами и кальцием, обладающая противоопухолевой, антидепрессивной и противоаритмической активностью / Л.Н. Залялютдинова, А.В. Захаров, В.Г. Штырлин [и др.]; заявитель и патентообладатель: Казанский государственный университет им. В.И. Ульянова-Ленина, Казанский государственный медицинский университет им. С.В.Курашова. - №99104169/14; заявл.: 10.03.99. опубл.: 27.06.00. - Бюл. №18.

81.Пат. №2151773 Российская Федерация, МПК-8 С07Б15/06, А61К31/555. Тетракис-(Ь- гистидинато)-ц-пероксикобальта (III) гептагидрат, проявляющий антианемическую, радиопротекторную и антиаритмическую активность / Залялютдинова Л.Н., Хафизьянова Р.Х., Штырлин В.Г. [и др.]; заявитель и патентообладатель Казанский Государственный университет имени В.И.Ульянова-Ленина, Казанский государственный медицинский университет имени С.В. Курашова. - № 99104166/04; заявл. 10.03.99; опубл. 27.06.00, Бюл. №18.

82.Пат. №2173553 Российская Федерация. МПК А61К31/197, А61К33/24. Композиция аминокислот с микроэлементами, обладающая противоаритмической активностью / Хафизьянова Р.Х., Костин Я.В., Штырлин В.Г. [и др.]; заявитель и патентообладатель: Казанский государственный университет им. В.И. Ульянова-Ленина, Казанский государственный медицинский университет им. С.В. Курашова Регистрация. - № 99104167/14; заявл.: 10.03.99 опубл.: 20.09.01. - Бюл. №26.

83.Пат. №2505294 Российская Федерация, МПК А61К31/223, А61Р25/22, А61Р25/28, С07С233/00. Литиевая соль п-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая транквилизирующим и ноотропным действием / А.К. Брель, С.В. Лисина, Ю.Н. Саломатина [и др.]; заявитель и патентообладатель: ГБОУ ВПО "Волгоградский ГМУ" МЗ РФ. заявл. 15.06.12; опубл. 27.01.14, Бюл. №3.

84.Перфилова, В. Н. Роль ГАМК-ергической системы в ограничении стрессорного повреждения миокарда / Перфилова В. Н., Тюренков И. Н. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2005. - №1. - ЦРЬ: И11р://суЬег1еп1пка.ги/аг11с1е/п/го1-еатк-еге1сЬе8коу-8181ешу-у-оегап1сЬеп11-Б^еББогпо^о-роу^Ьёешуа-тюкагёа.

85. Перфилова, В.Н. Возможные механизмы антиангинального действия производных ГАМК / В.Н. Перфилова, И.Н. Тюренков // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005. - Т.68, № 5. - С.68-71.

86.Першин, Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии: практическое руководство / Г.Н. Першин. - 2-е издание. - М.: Медицина, 1971. - 540 с.

87. Плотникова, Е.Ю Адеметионин: взгляды клинициста и фармаколога / Е.Ю. Плотникова, А.С. Сухих // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - М.: М-Вести, 2012. - № 6, С. - 26-34.

88. Пограничные психические расстройства при ревматоидном артрите / Р.Р. Ахунова, С.П. Якупова, К.К. Яхин, И.Г. Салихов // Научно-практическая ревматология. - 2012. - № 2. - ЦРЬ: 1Шр: //суЬег! ешпка.ги/аг^ с1 е/п/ро еташсИпуе-р81ЫсЬе8к1е-га881гоув1уа-рг1-геута1шёпот-аг1:гйе

89. Прозоровский, В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7, Выпуск № 3-4. - URL: http://cyberleninka.ru/article/n/statisticheskaya-obrabotka-rezultatov-farmakologicheskih-issledovaniy#ixzz4HlLGRpUt.

90. Прозоровский, В.Б. Тормозные аминокислоты / В.Б. Прозоровский // Химия и жизнь. - 2006. - №7. - С. 46-49.

91.Протективные эффекты метионина и витаминов, участвующих в обмене сульфгидрильных и метильных групп, при токсическом поражении печени / Р.С. Ельников, М.Ю. Смахтин, Н.А. Быстрова [и др.] // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". - 2011. - №3. - URL: http://cyberleninka.ru/article/n/protektivnye-effekty-metionina-i-vitaminov-uchastvuyuschih-v-obmene-sulfgidrilnyh-i-metilnyh-grupp-pri-toksicheskom-porazhenii-pecheni.

92. Противоопухолевые свойства смешанных координационных соединений меди с L-аминокислотами / Е.М. Трещалина, А.Л. Коновалова, М.А. Преснов, Л.Ф. Чапурина //Докл. АН СССР. - 1979. - Т. 248, № 5. - С.1273-1276.

93. Психические расстройства у больных ревматоидным артритом / Т.А. Лисицына, Д.Ю. Вельтищев, О.Ф. Серавина [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2011. - № 3. - URL: http://cyberleninka.ru/article/n/psihicheskie-rasstroystva-u-bolnyh-revmatoidnym-artritom

94.Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Издание для медицинских работников, содержащее информацию о зарегистрированных в России лекарственных препаратах / ред. Г.Л.Вышковский. - 23-й вып. -М.РЛС-МЕДИА, 2015. - 1440с.

95.РЛС - Электронная энциклопедия лекарств. - 2014. - URL: http: //www. rl snet. ru/mnn_index_id_809. htm.

96.Роль иммунной системы в выборе адаптационной стратегии организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, О.Л. Колесников [и др.]. - Челябинск, 1998. -211 с.

97. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / А.Н. Миронов, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильев [и др.]. - М.: Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 940 с.

98.Северин, Е.С. Биологическая химия / Е.С. Северин, Т.Л. Алейникова, Е.В. Осипов // М.: Медицинское информационное агентство, 2008. - 364 с. - URL: http://biochemistry.ru/biohimija_severina/B5873Part74-494.html. Рис. 9-27. С. 502.

99.Селаври, А. Функциональные типы металлов в психологии и медицине / А. Селаври. - М.: Деметра, 2010. - Т. 1 - 288 с.

100. Селье, Г. Очерки об адаптационном синдроме (The Story of The Adaptation Syndrome) / Г. Селье; пер. с английского В. Кандрор, А. Рогов. - М.: Медгиз, 1960. - 254 с.

101. Скальный, А.В. Биоэлементы в медицине / А.В. Скальный, И.А. Рудаков— М.: Оникс, 2004. - 272 с.

102. Скальный, А.В. Микроэлементы для вашего здоровья. 2 издание, исправленное и дополненное / А.В. Скальный. - М.: Оникс, 2009. — 238 с.

103. Скальный, А.В. Химические элементы в физиологии и экологии человека / А.В. Скальный. - М.:Оникс, 2004. - 216 с.

104. Скальный, А.В. Цинк и здоровье человека (книга для современных думающих врачей и любознательных пациентов) / А.В. Скальный. - Оренбург: РИК ГОУ ОГУ, 2007. - 80 с.

105. Смирнов, А.В. Дифференциальная рентгенологическая диагностика поражений суставов кисти при ревматических заболеваниях / А.В. Смирнов // Consilium Medicum. - 2005. - Т. 7, №2. - С.75-82.

106. Солвей, Дж. Г. Наглядная медицинская биохимия: пер. с англ. Е.С. Северин / Дж. Г. Солвей; под ред. И.Н. Самуйловой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 168 с.

107. Соловьёва, Н.Г. Лимитирующие эффекты лития в развитии постстрессорных функциональных нарушений регуляции сосудистой системы / Н. Г. Соловьёва // Медико-социальная экология личности: состояние и

перспективы: Материалы 7-ой международной конференции 10-11 апреля. -Минск, 2009. - С123 - 124.

108. Сравнительное исследование эффективности комбинированных глазных капель «Цитарин» и глазных капель «Тауфон» при моделировании селенитовой катаракты у крыс / Е.Б.Артюшкова, М.П. Гладченко, Е.Т. Жилякова [и др.] // ВНМТ. - 2008. - №2. - URL: http://cyberleninka.ru/article/n/sravnitelnoe-issledovanie-effektivnosti-kombinirovannyh-glaznyh-kapel-tsitarin-i-glaznyh-kapel-taufon-pri-modelirovanii-selenitovoy

109. Тюренков, И. Н. ГАМК-ергическая система и препараты ГАМК в регуляции иммуногенеза / И.Н. Тюренков, М.А. Самотруева, Т.К. Сережникова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - Т. 74, №11. - С.36 - 42.

110. Тюренков, И.Н. Фармакологическое исследование вазоактивных свойств аналогов ГАМК: Автореф. дис. д-ра мед. наук. - Волгоград, 1987.

111. Филиппова, Г. Ф Особенности временной организации болевой чувствительности лабораторных животных в эксперименте с производными гамма-оксимасляной кислоты (оксибутират натрия) / Г.Ф. Филиппова, Л.П. Ларионов, И.М. Фатихов // Здоровье и образование в XXI веке. - 2012. - Т.13, №2. - С.97 - 98. - URL: http://cyberleninka.ru/article/n/osobennosti-vremennoy-organizatsii-bolevoy-chuvstvitelnosti-laboratornyh-zhivotnyh-v-eksperimente-s-proizvodnymi-gamma-oksimaslyanoy.

112. Фридман, Я.Д. Об устойчивости соединений солей металлов с аминокислотами / Я.Д. Фридман, Н.М. Кебец, Дж. У. Усубалиев // Журнал неорганической химии. - Т.35, №1. - 1990. - С.2868-2867.

113. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев; под ред. Р.У. Хабриева - 2-издание, переработанное и дополненное. - М.:Медицина, 2005. -832 с.

114. Хемореактомное моделирование эффектов аскорбата, никотината, оксибутирата, комената и карбоната лития / И.Ю. Торшин, И.С. Сардарян, О.А. Громова [и др.] // Фармакокинетика и фармокодинамика. - 2016. - №3. - С.47-57.

115. Хьюз, М. Неорганическая химия биологических процессов / М. Хьюз; пер. с англ. Г. Н. Новодаровой; ред. М. Е. Вольпин. - М.:Мир, 1983. - 414 с.

116. Циммерманн, М. Микроэлементы в медицине / М. Циммерман. - М.: Медицина, 2008. - 290 с.

117. Черников, М.В. Методические рекомендации по освоению дисциплины «Молекулярные основы рецепции фармакологических агентов» (подготовка научно-педагогических кадров) / М.В. Черников, М.А. Оганова. - Пятигорск, 2015. —68 с.

118. Чиркин, А.А. Клинический анализ лабораторных данных / А.А. Чиркин. -М., Медицинская литература, 2005. - 384 с.

119. Чистяков, Ю. В. Основы бионеорганической химии: учебное пособие для студентов высших учебных заведений, обучающихся по специальности 020101

- "Химия" / Ю. В. Чистяков. - М.: КолосС, 2007. - 538 с.

120. Чокинэ, В.К., Серосодержащие аминокислоты в диагностике, целенаправленном поддержании и формировании здоровья / В.К. Чокинэ, С.Н. Гараева, А.В. Невоя [и др.] // Ви1ейпи1 А§М. §Шп|е1е vietii. - 2011. - Т.3, №315.

- С.15-31.

121. Шварц, Г.Я. Методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов / Г. Я. Шварц, Р.Д. Сюбаев; под ред. Р.У. Хабриева // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - 2-издание, переработанное и дополненное. - М.: Медицина, 2005. - С.695-709.

122. Швицер, Ю. Производство химико-фармацевтических и технохимических препаратов / Ю. Швицер. - М.: ОНТИ НКТП СССР Московская редакция химической литературы, 1934. - 490 с.

123. Шейбак, В.М. Биосинтез и обмен таурина / В.М. Шейбак, Л.Н. Шейбак // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2005. -Т.1, №9. - URL:http://cyberleninka.ru/article/n/biosintez-i-obmen-taurina.

124. Шулутко, Б.И. Стандарты диагностики и лечения внутренних болезней / Б.И. Шулутко, С.В. Макаренко. - СПб.: Медкнига ЭЛБИ-Спб, 2009. - С.478-489.

125. A high-throughput drug screen for Entamoeba histolytica identifies a new lead and target / A. Debnath, D. Parsonage, R. M. Andrade [et al.] // Nat Med. — 2012. — Vol. 18, №6. — P.956 — 960.

126. Alarcon, G. S. Methotrexate: Its use for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic disorders. In Arthritis and Allied Conditions: A Text book of rheumatology / G.S. Alarcon; ed. W.J. Koopman. - 13th Edition. - Baltimore, Philadelphia, London: Williams & Wilkins, 1997. - Vol.1. - P.679-698.

127. Al-Bekairi, A. M. Effect of hypoxia and/or cold stress on plasma and brain amino acids in rat / A.M. Al-Bekairi // Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology - 1989. - Vol. 64, №2. - P.289-297.

128. Anassau method for antiulcer substances II / E. Pauls, A. M. Wick, E. M. McKey [et al.] // Gastroenterology. — 1947. — №8. — P.774—782.

129. Antonius, M. Biology of the NMDA Receptor (Frontiers in Neuroscience) / M. Antonius, V. Dongen // Boca Raton: CRC. - 2008. - Vol. 4. - P.123-126.

130. Bates, F. Interdigestive gastroduodenal motility in duodenal ulcer / F. Bates, G. Buckley, R. Strettle // British Journal of Pharmacology - 1989. - Vol. 14, №11. -P.6-11.

131. Bendele, A.M. Animal models of rheumatoid arthritis / A. M. Bendele // Journal of musculoskeletal & neuronal interactions. - 2001. - Vol. 1, №4. - P.377-385.

132. Bertini I. Biological Inorganic Chemistry: Structure and Reactivity. Front Cover / Ivano Bertini. - University Science Books, 2007. - Science. - 739 p.

133. Buccafusco, Jerry J. Methods of Behavior Analysis in Neuroscience / Jerry J Buccafusco. - 2nd edition Frontiers in Neuroscience, Medical College of Georgia,

Augusta Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & Francis, 2009. — URL:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5228/.

134. Cade, J.F. John Frederick Joseph Cade: Family memories on the occasion of the 50th anniversary of his discovery of the use of lithium in mania / J.F. Cade // The Australian and New Zealand journal of psychiatry. - 1999. - Vol.33, №5. - P.615-618.

135. Cade, John F.J. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement / John. F.J. Cade. // Medical Journal of Australia. - 1949. - Vol.2, №36. - P.349-352.

136. Caruso, I. Italian double-blind multicenter study comparing S-adenosylmethionine, naproxen, and placebo in the treatment of degenerative joint disease/ I. Caruso, V. Pietrogrande // Am J Med. - 1987. - Vol.83. - P.66-71.

137. Chen, X.C. Effect of taurine on human fetal neuron cells: proliferation and differentiation / X. C. Chen, Z.L. Pan, D.S. Liu //Adv. Exp. Med. Biol. - 1998. -Vol. 442. - P.397—403.

138. Choi, M.J. The effect of dietary taurine supplementation on plasma and liver lipid concentrations and free amino acid concentrations in rats, fed a high- cholesterol diet / M.J. Choi, J.H. Kim, K.J. Chang // Advances in Experimental Medicine and Biology. — 2006. — Vol. 583. — P.235-42.

139. Chronic lithium administration attenuates up-regulated brain arachidonic acid metabolism in a rat model of neuroinflammation / M. Basselin, N. Villacreses, H. Lee [et al.] // Journal of Neurochemistry - 2007. - Vol. 102, №3. - P.761-772.

140. Chronic lithium and sodium valproate both decrease the concentration of myoinositol and increase the concentration of inositol l monophosphates in rat brain / T. O'Donnell, S. Rotzinger, T.T. Nakashima [et al.] // Brain. Research. — 2000. —Vol. 880. — D.84—91.

141. Crawley, J. Preliminary report of a simple animal behavior model for the anxiolytic effects of benzodiazepines / J. Crawley, F. K. Goodwin // Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. — 1980. — Vol.13, №2. — P. 167-170.

142. Cronstein, B. N. The mechanism of action of methotrexate / B. N. Cronstein // Rheum. Dis. Clin. North. Amer. — 1997. — Vol.23. — P.739-755.

143. Derelanko, M. G. Effect of corticosteroids on indomethacin-induced intestinal ulceration in the rat / M. G. Derelanko, G. T. Long // Digestive Diseases and. Science. — 1980. — Vol. 25, №11 — P.830-838.

144. Drone, B. Lithium gluconate in the treatment of seborrhoeic dermatitis: a multicenter, randomised, double-blind study versus placebo / Brigitte Drone // European Journal of Dermatology. - 2002. - Vol. 12, №6. - P.549-552.

145. Effect of ethanol and some alcoholic beverages on gastric emptying in humans / A. Franke, S. Teyssen, H. Harder, M.V. Singer // Scand. J. Gastroenterol. — 2004. — Vol.39. — P.638-644.

146. Effect of S-adenosylmethionine on experimental osteoarthritis in rabbits / H. A. Barcelo, J. C. Wiemeyer, C.L. Sagasta [et al.] // American Journal of Medicine -1987. - Vol. 83. - P.55-59.

147. Effect of taurine treatment on insulin secretion and action, and on serum lipid levels in overweight men with a genetic predisposition for type II diabetes mellitus / C. Brons, H. Spohr, J. Storgaard [et al.] // European Journal of Clinical Nutrition. -2004. - Vol. 58. - P.1239-1247.

148. Ellenhorn, M. J. Medical Toxicology - Diagnosis and Treatment of Human Poisoning / M. J. Ellenhorn, D. G. Barceloux. — New York: NY: Elsevier Science Publishing Co., Inc., 1988. — 163p.

149. Foos, T. M. The role of taurine in the central nervous system and the modulation of intracellular calcium homeostasis / T. M. Foos, J. Y. Wu // Neurochemical Research. — 2002. — Vol.27, №1-2. — P.21—26.

150. Functional implication of taurine in aging / A. El Idrissi, L. Boukarrou, K. Splavnyk [et al.] // Adv Exp Med Biol. — 2009. — Vol. 643. — P.199-206.

151. Functional Role of N- and C-Terminal Amino Acids in the Structural Subunits of Colonization Factor CS6 Expressed by Enterotoxigenic Escherichia coli / A. Debnath, S. Sabui, T. Wajima [et al.] // Bacteriol. — 2016. — Vol. 198, №9. — 1429-1441.

152. Furst, D. E. The rational use of methotrexate in rheumatoid arthritis / D. E. Furst, // Br. J. Rheumatol. — 1997. — Vol. 36. — P.1196-1204.

153. Gamma-hydroxybutyrate (GHB) in humans: pharmacodynamics and pharmacokinetics / S. Abanades., M. Farre, M. Segura [et al.] // Annals of the New York Academy of Sciences - 2006. - Vol.2. - P.559-576.

154. Gielen, M. The history of lithium therapeutics / M. Gielen, ERT Tiekink // Metallotherapeutic Drugs and Metal-Based Diagnostic Agents: The Use of Metals in Medicine. — John Wiley & Sons, 2005. — P. 3-4. — 638 p. — ISBN 0470864044.

155. Hall, C. S. Emotional behavior in the rat. III. The relationship between emotionality and ambulatory activity / C. S. Hall // J. Comp. Physiol. — 1936. — Vol. 22. — 345-352.

156. Hall, C.S. Emotional behavior in the rat. I. Defecation and urination as measures of individual differences in emotionality / C. S. Hall // J. Comp. Physiol. — 1934. — Vol. 18, №3. — 385—403.

157. Handley, S.L. Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of "fear"-motivated behavior. Naunyn-Schmiedeberg's / S. L. Handley, S. Mithani // Archives of Pharmacology. — 1984. — Vol. 327, №1. — P1—5.

158. Hodgkin, D. C. Structure of Vitamin B12: The Crystal Structure of the Hexacarboxylic Acid derived from B12 and the Molecular Structure of the Vitamin / D.C. Hodgkin; J. Pickworth, J.H. Robertson // Nature.—1955.—Vol.176, №4477.— P. 325—328.

159. Hypoxia activates glycogen synthase kinase-3 in mouse brain in vivo: protection by mood stabilizers and imipramine / M.S. Roh, T.Y. Eom, A.A. Zmijewska [et al.] // Biol. Psychiatry. — 2005. — Vol.57 №3. — P.278—286.

160. Ito, T. Taurine is a possible anti-atherosclerotic agent / T. Ito, J. Azuma //Nippon Yakurigaku Zasshi. — 2004. — Vol.123, №5. — P.311—317.

161. Jacobsen, S. Oral S-adenosylmethionine in primary fibromyalgia. Double-blind clinical evaluati / S. Jacobsen, B. Danneskiold-Samsoe, R. B. Andersen // Scand J Rheumatol. — 1991. — Vol.20, №4. — P.294—302.

162. Kean, W.F. Auranofin / W.F. Kean, L. Hart, W.W. Buchanan // British Journal of Rheumatology. — Vol. 36, №5 — P.560—572.

163. Kim, J. Comparative clinical trial of S-adenosylmethionine versus nabumetone for the treatment of knee osteoarthritis: an 8-week, multicenter, randomized, doubleblind, double-dummy, Phase IV study in Korean patients / J. Kim, E.Y. Lee, E.M. Koh // Clin Ther. — 2009. — Vol. 31, №12. — P.2860—2872.

164. Koster, R. Acetic acid for analgesic screening. / R. Koster, M. Anderson, E.J. Beer // J. Federation proceedings. — 1959. — Vol. 18.—P.412—413.

165. Kuriyama, K. Blood-brain barrier to H3-y-aminobutyric acid in normal and amino oxyacetic acid-treated animals / K. Kuriyama, P.Y. Szea // Neuropharmacology. — 1971. — Vol. 10, №1. — P.101—108.

166. Lim, R. K. A method for the evaluation of cumulation and tolerance by the determination of acute and subchronic median effective dose / R. K. Lim, K. Rink, H. Glass // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. — 1961. — Vol. 130. — P.336—353.

167. Lima, L. Taurine as a micronutrient in development and regeneration of the central nervous system. / L. Lima, F. Obregon, S. Cubillos //utr Neurosci. —2001.

— Vol. 4 №6. — P.439—443.

168. Lithium chloride promotes host resistance against Pseudomonas aeruginosa keratitis / K. Chen, Y. Wu, M. Zhu [et al.] // Mol Vis. - 2013. - Vol. 19. - P.1502-1514.

169. Lithium improves the behavioral disorder in rats subjected to transient global cerebral ischemia / X. Yan, S. Wang, H. Hou [et al.] // Behav. Brain Res. — 2007.

— Vol.177, №2. — P.82—289.

170. Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis / R. F. McKnight, M. Adida, K. Budge [et al.] // Lancet. — 2012. — Vol. 379. — P.721—728.

171. Mato J., S-adenosylmethionine metabolism and liver disease / J. Mato, L. Martínez-Chantar, C. Lu Shelly // Ann Hepatol. — 2013. — Vol. 12, №2. — P.183—189.

172. Microcirculiatory stasis precedes tissue necrosis in ethanol-iduced gastric mucosal injury in the rat / Ch.F. Bon-Abbound, H. Wayland, G. Pauisen, P.H. Guth // Dig. Dis. Sci. - 1988. - Vol. 33, №7. - P.872-882.

173. Mitchell, P. B. Lithium treatment for bipolar disorder / P.B. Mitchell, D. Hadzi-Pavlovic // Bulletin of the World Health Organization. — 2000. — Vol.78, №4. — P515—517.

174. Montgomery, K.C. The relation between fear induced by novel stimulation and exploratory behavior/ K.C. Montgomery // J Comp Physiol Psychol. — 1958. — 1, №48. — P254—260.

175. Muller-Fassbender, H. Double-blind clinical trial of S-adenosylmethionine versus ibuprofen in the treatment of osteoarthritis / H. Muller-Fassbender // Am J Med. — 1987. — Vol.83. — P.81—83.

176. Nägeli, C. Ueber Oligodynamische Erscheinungen in lebenden / Zellen von C. v. Nägeli, mit einem Vorwort von S. Schwendener und einem Nachtrag von C. Cramer // Denkschriften der Schweiz, naturf. Gesellschaft. Kommissionsverlag von II. Georg in Basel, Genf und Lyon. — 1893. — B. XXX, №I. — S.238—242.

177. Nahman, S. Effects of lithium on lipopolysaccharide-induced inflammation in rat primary glia cells / S. Nahman, R. H. Belmaker, A. N. Azab // Innate Immu. — 2012. — Vol.18, №3. — P.447—558.

178. O'Neil, M.J. The Merck Index - An Encyclopedia of Chemicals / M.J. O'Neil // Drugs, and Biologicals Whitehouse Station, NJ: Merck and Co., Inc. — 2006. — P.1032.

179. Parenteral S-adenosyl-methionine (SAMe) in depression: literature review and preliminary data / P.G. Janicak, J. Lipinski, J.M. Davis [et al.] // Psychopharmacology bulletin. — 1989. —Vol. 25, №2. — P.238—242.

180. Pearson, C.M. Development of arthritis, periarthritis and periostitis in rats given adjuvants / C.M. Pearson // Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. — 1956. — Vol. 91. — P.95—100.

181. Pearson, K. On the criterion that a given system of deviations from the probable in the case of a correlated system of variables is such that it can be reasonably supposed to have arisen from random sampling / K. Pearson // Philosophical Magazine. — 2005. — Vol.302. —P.157—175.

182. Pharmacological inhibition of GSK3 attenuates DNA damage-induced apoptosis via reduction of p53 mitochondrial translocation and Bax oligomerization in neuroblastoma SH-SY5Y cells / P. Ngok-Ngam, P. Watcharasit, A. Thiantanawat, J. Satayavivad // Cell Mol. Biol. Lett. — 2013. — Vol.18, №1. — P.58—74.

183. Platinum compounds: a new class of potent antitumour agents / B. Rosenberg, L. VanCamp, J.E. Trosko, V.H. Mansour // Nature. — Vol. 222, №5191. — P.385— 386.

184. Porsolt, R.D. Animal model of depression / R.D. Porsolt // Biomed. — 1979. — Vol.30, №3. — P.139-140.

185. Porsolt, R.D. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatment /R.D. Porsolt // European Journal of Pharmacology. — 1978. — Vol. 4. -P.379—391.

186. Rapaport, M.N. Imune parameters in rapid cycling bipolar patients before and after lithium treatment / M.N. Rapaport, L. Guylai, P. Whybrow // J. Psychiatr. Res. — 1999. — Vol.33, №4. — P.335—340.

187. Relationship of taurine and other amino acids in plasma and in neutrophils of septic trauma patients / J. M. Engel, J. Muhling, S. Weiss [et al.] //Amino Acids. — 2006. — Vol.30, №1. — P.8—94.

188. Rybakowski, J.K. Lithium in neuropsyhiatry: a 2010 update / J.K. Rybakowski // World J Biological Psychiatry. - 2011. - Vol.12. - P.340—348.

189. S-Adenosyl methionine (SAMe) versus celecoxib for the treatment of osteoarthritis symptoms: A double-blind cross-over trial / W.I. Najm, S. Reinsch, F. Hoehler [et al.] // BMC Musculoskeletal Disorders. — 2004. — Vol.6, №6. — P.1186—1471.

190. Schep, L.J. The clinical toxicology of gamma-hydroxybutyrate, gamma-butyrolactone and 1,4-butanediol / L.J. Schep, K. Knudsen, R.J. Slaughter [et al.] // Clin Toxicol (Phila). — 2012. — Vol. 50, № 6. —P.458—70.

191. Schwietert, C.W. Coordination compounds in medicinal chemistry / C.W. Schwietert, J.P. McCue // Coord. Chem. Rev. — 1999. — Vol.184. —P.67—89.

192. Shustova, T.I. Effect of taurine on potassium, calcium and sodium levels in the blood and tissues of rats / Shustova T.I., Mashkova N.Iu., Cherkashina E.M. //Vopmedkhim. The Merck Index. 9th ed. Rahway, New Jersey: Merck & Co., Inc.,

- 1986. - Vol.32. — P.113—116.

193. Skinner, G.R. Lithium ointment for genital herpes / G. R. Skinner / Lancet //Vol.3, №7. — P.8344—8388.

194. Soeken, K.L. Safety and efficacy of S-adenosylmethionine (SAMe) for osteoarthritis / M. Bevans, L. Wehrlen, Karen Soeken // J Fam Pract. — 2002. — Vol.20, №6. — P615—622.

195. Taurine is a potent activator of extrasynaptic GABA(A) receptors in the thalamus / F. Jia, M. Yue, D. Chandra [et al.] // J Neurosci. — 2008. — Vol. 28, №1. — P.106—115.

196. Taurine prevents apoptosis induced by high ambient glucose in human tubule renal cells / D. Verzola, M.B. Bertolotto, B. Villaggio [et al.] // J. of investigative medicine: the official publication of the American Federation for Clinical Research.

— 2001. — Vol.50, №6. — P.443—451.

197. Taurine provides antioxidant defense against NaF-induced cytotoxicity in murine hepatocytes / J. Das, J. Ghosh, P. Manna, P.C. Sil // Pathophysiology. — 2008. — Vol. 15, №3. — P181—190.

198. Taurine-induced long-lasting potentiation in the rat hippocampus shows a partial dissociation from total hippocampal taurine content and independence from activation of known taurine transporters / J. Jr. Dominy, J. Thinschmidt, J. Peris [et al.] // Journal of Neurochemistry. — 2004. — Vol. 89, №5. — P. 1195-1205.

199. Vetter, G. Double-blind comparative clinical trial with S-adenosylmethionine and indomethacin in the treatment of osteoarthritis / G. Vetter // Am. J. Med. — 1987. -№83. — P.78—80.

200. Voors, A. W. Does lithium depletion cause atherosclerotic heart disease / A.W. Voors // Lancet. — 1969. — Vol.2, №2. — P. 1337—1339.

201. Voors, A. W. Lithium in the drinking water and atherosclerotic heart death: epidemiologic argument for protective effect / A.W. Voors // American Journal of Epidemiology. — 1970. — Vol.92, №2. — P.164—71.

202. Wadie, I. N. S-Adenosyl methionine (SAMe) versus celecoxib for the treatment of osteoarthritis symptoms: A double-blind cross-over trial. [ISRCTN36233495] / I. N. Wadiem, S. Reinsch, F. Hoehler, J. Tobis // BMC Musculoskelet Disord. — 2004. — Vol. 5, №6. — URL. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC387830/

203. Ward, K.A. A pilot study to investigate the treatment of anogenital warts with Topical Lithium Succinate cream (8% lithium succinate, 0.05% zinc sulphate) / K.A.Ward, K.D. Armstrong, R.D. Maw // International journal of STD & AIDS.— 1997.—Vol. 8, №8.—P.515—517.

204. Winter, C.A. Carrageenin-induced edema in hind paw of the rat as an assay for antiinflammatory drugs / C.A. Winter, E.A. Risley, G.W. Nuss // Experimental Biology and Medicine. - 1962. — Vol. 111, № 3. — P.544—547.

205. Yanagita, T. Taurine reduces the secretion of apolipoprotein B100 and lipids in HepG2 cells / T. Yanagita, S. Han, Y. Hu [et al.] //Lipids in Health and Disease, 2008. - №7. — 38p.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1 - Метаболизм метионина.........................................................14

Таблица 1 - Характеристика изучаемых соединений.........................................25

Рисунок 2 - Структурная формула метионина......................................................25

Таблица 2 - Антибактериальная и антимикотическая активность металлокомплексов метионина т vitro.......................................................39

Таблица 3 - Параметры острой токсичности комплексов метионина с медью при внутрибрюшинном введении беспородным крысам......................................42

Рисунок 3 - Влияние местного применения комплексов метионина с металлами в виде мазей на выраженность каррагенинового отека лапки у крыс в % к контролю.............................................................................................43

Рисунок 4 - Влияние однократного внутрибрюшинного применении Си(Ь-Ме1:)2 в дозах 1/10 и 1/20 от ЛД50 на выраженность каррагенинового отека лапки у крыс в % к контролю...................................................................................................44

Таблица 4 - Влияние Li-L-Met, диклофенака и индометацина на выраженность каррагенинового отека лапки у крыс.........................................................45

Рисунок 5 - Влияние внутрижелудочного применения Li-L-Met, индометацина и их комбинации на каррагениновый отек лапки у крыс..................................46

Рисунок 6 - Фото лап интактной крысы (а) и контрольной (б) крысы с адъювантным артритом - 18-й день опыта (воспалительный отек, гиперемия кожи, деформация суставов в контроле)....................................................47

Рисунок 7 - Влияние лечебно-профилактического введения Li-L-Met и диклофенака на выраженность отека лапки у крыс с адъювантным артритом в динамике..........................................................................................48

Рисунок 8 - Влияние лечебно-профилактического введения Li-L-Met и диклофенака на выраженность отека лапки у крыс с адъювантным артритом в разные сроки эксперимента (в % к контролю)............................................49

Таблица 5 - Масса интактных крыс, контрольных и опытных крыс с адъювантным артритом в начале и в конце опыта..........................................................50

Таблица 6 - Влияние лечебно-профилактического применения Li-L-Met и диклофенака на выживаемость крыс с адъювантным артритом.......................50

Рисунок 9 - Влияние лечебного введения Li-L-Met и метотрексата на отек лапки у крыс с адъювантным артритом в динамике................................................52

Рисунок 10 - Влияние лечебного введения Li-L-Met и метотрексата на отек лапки у крыс с адъювантным артритом в разные сроки эксперимента (в % относительно контроля)...........................................................................................53

Рисунок 11 - КРТ суставов задней лапы у крыс в опыте с адъювантным артритом на 10-й неделе эксперимента...................................................................54

Рисунок 12 - КРТ суставов задних лапок у крыс в опыте с адъювантным артритом на 18-й неделе эксперимента (135-е сутки).................................................55

Таблица 7 - Масса интактных крыс, контрольных и опытных крыс с адъювантным артритом в начале и в конце опыта..........................................................56

Таблица 8 - Показатели периферической крови крыс на 135-е сутки после моделирования адъювантного артрита......................................................57

Таблица 9 - Биохимические показатели сыворотки крови крыс на 135-е сутки после моделирования адъювантного артрита..............................................58

Таблица 10 - Коэффициенты масс органов интактных крыс и крыс с адъювантным артритом.........................................................................59

Таблица 11 - Влияние лечебного применения Li-L-Met и метотрексата на выживаемость крыс с адъювантным артритом.............................................60

Таблица 12 - Влияние курсовой терапии Li-L-Met и метотрексатом на поведение крыс с адъювантным артритом в тесте «открытое поле»..............................61

Таблица 13 - Влияние курсовой терапии Li-L-Met и метотрексатом на поведение крыс с адъювантным артритом в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт».........................................................................................62

Таблица 14 - Влияние курсовой терапии Li-L-Met на поведение крыс с адъювантным артритом в тесте «поведенческое отчаяние» по РогеоН:...............63

Рисунок 13 - Фото слизистой желудков крыс через 3 часа после воздействия 95% этанола:............................................................................................65

Таблица 15 - Влияние однократного внутрижелудочного введения Li-L-Met, L-метионина и при на формирование этаноловой язвы желудка............66

Таблица 16 - Влияние однократного внутрижелудочного введения Li-L-Met, L-метионина и на формирование индометациновой язвы желудка.........67

Таблица 17 - Влияние пятидневного внутрижелудочного введения Li-L-Met, L-метионина и на формирование индометациновой язвы желудка.........68

Таблица 18 - Влияние пятидневного внутрижелудочного введения Li-L-Met и L-метионина на биохимические показатели сыворотки крови крыс, получавших в течение 5 дней индометацин в дозе 10 мг\кг.............................................69

Таблица 19 - Влияние однократного и семидневного внутрибрюшинного введения Li-L-Met и L-метионина на показатели поведения крыс в тесте «открытое поле»..................................................................................71

Таблица 20 - Влияние однократного и семидневного внутрибрюшинного введения Li-L-Met и L-метионина на показатели поведения крыс в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт»................................................72

Таблица 21 - Влияние семидневного внутрибрюшинного введения Li-L-Met, L-метионина и имипрамина на показатели крыс в тесте «поведенческое отчаяние».........................................................................................73

Рисунок 14-Влияние семидневного введения Li-L-Met, L-метионина, имипрамина на длительность иммобилизации крыс в тесте «поведенческое отчаяние».........74

Рисунок 15 - Влияние семидневного внутрибрюшинного введения Li-L-Met и L-метионина на время побежек крыс до цели в Т-образном лабиринте................74

Таблица 22 - Влияние однократного введения Li-L-Met, лития карбоната и L-метионина на показатели поведения мышей в тесте «открытое поле»..............76

Таблица 23 - Влияние однократного введения Li-L-Met в дозах, соответствующих 1/20, 1/40 и 1/80 от ЛД50, на показатели поведения мышей в тесте «открытое поле»................................................................................................77

Таблица 24 - Влияние семидневного введения Li-L-Met, лития карбоната и L-метионина на показатели поведения мышей в тесте «открытое поле»..............78

Таблица 25 - Влияние семидневного введения Li-L-Met дозах, соответствующих 1/20, 1/40 и 1/80 от ЛД50, на показатели поведения мышей в тесте «открытое поле».............................................................................................................79

Таблица 26 - Влияние семидневного введения Li-L-Met в дозах, соответствующих 1/20, 1/40 и 1/80 от ЛД50, лития карбоната и L-метионина на поведение мышей в тесте «темная/светлая камера»................................................................81

Таблица 27 - Влияние однократного и семидневного введения Li-L-Met, лития карбоната и L-метионина на показатели поведения мышей в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт»...................................................................82

Таблица 28 - Влияние семидневного введения Li-L-Met, лития карбоната, L-метионина и имипрамина на показатели поведения мышей в тесте «поведенческое отчаяние» по Рогеок............................................................................83

Таблица 29 - Влияние семидневного введения Li-L-Met, лития карбоната и L-метионина на время выполнения мышами рефлекса с положительным пищевым подкреплением в Т-образном лабиринте....................................................84

Таблица 30 - Показатели гибели мышей при оценке кумулятивных свойств Li-L-Met методом субхронической токсичности по по Lim et al.............................85