Влияние димефосфона и его гомологов на синаптическую передачу в нервно-мышечном соединении холоднокровных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Пряжников, Евгений Геннадьевич

• Пряжников, Евгений Геннадьевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пряжников, Евгений Геннадьевич

1. ВВЕДЕНИЕ стр.

1.1. Актуальность исследования

1.2. Цель и задачи исследования

1.3. Положения, выносимые на защиту

1.4. Научная новизна

1.5. Научно-практическая ценность

1.6. Апробация работы

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1Д-ДИМЕТИЛ-З-ОКСОБУТИЛФОСФОНОВАЯ КИСЛОТА И ЕЕ ПРОИЗВОДНЫЕ

2.1. Фосфорорганические соединения

2.2. Неантихолинэстеразные эффекты фосфорорганических соединений

2.3. 1,1-диметил-З-оксобутилфосфоновой кислота и ее эфиры

2.4. Димефосфон (диметиловый эфир 1,1-диметил-З-оксобутилфосфоновой кислоты)

НИКОТИНОВЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ.

НЕКОНКУРЕНТНЫЕ БЛОКАТОРЫ НИКОТИНОВЫХ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ

2.5. Никотиновые холинорецепторы

2.5.1. Структура и типы холинорецепторов

2.5.2. Функциональные свойства н-АХР

2.6. Экзогенные и эндогенные неконкурентные ингибиторы 26 2.6.1. Общие свойства неконкурентных ингибиторов

2.6.2. Места связывания неконкурентных ингибиторов

2.6.3. Потенциалзависимые и потенциалнезависимые неконкурентные ингибиторы

2.6.4. Модели блока ионного канала холинорецептора

2.6.5. Ряд гомологичных производных как модель изучения закономерностей блока ионных каналов

3. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Объект исследования

3.2. Ванночка и система перфузии

3.3. Фармакологические анализаторы

3.4. Ход эксперимента

3.5. Анализ токов концевой пластинки

3.6. Анализ пресинаптических периневральных токов

3.7. Определение токсичности соединений

3.8. Общая методика определения коэффициентов распределения

3.9. Статистическая обработка данных

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Общая характеристика эффекта димефосфона (диметилового эфира 1,1-диметил-3-оксобутилфосфоновой кислоты)

4.2. Действие димефосфона на фоне ингибитора холинэстеразы прозерина

4.3. Потенциалозависимость эффектов димефосфона 53 4.4 Эффекты димефосфона на фоне высокочастотной активности

4.5. Влияние димефосфона на периневральные кальциевые токи

4.6. Сравнение эффектов димефосфона и новокаина (прокаина)

4.7. Влияние димефосфона на эффекты перекиси водорода

4.8. Основные эффекты 1,1-диметил-З-оксобутилфосфоновой кислоты и ее гомологов на синаптические токи

4.8.1. Эффекты 1Д-диметил-3-оксобутилфосфоновой кислоты на ТКП и МТКП

4.8.2. Эффекты диэтилового эфира 1,1-диметил-З-оксобутилфосфоновой кислоты («диэтон») на ТКП и МТКП

4.8.3. Эффекты дипропилового эфира 1,1-диметил-З-оксобутилфосфоновой кислоты («дипрон») на ТКП и МТКП

4.8.4. Эффекты дибутилового эфира 1Д-диметил-3-оксобутилфосфоновой кислоты («дибуон») на ТКП и МТКП

4.8.5. Обобщение эффектов соединений на ТКП и МТКП

4.9. Эффекты дикиона, диэтона и дибуона на фоне высокочастотной активности

4.10. Эффекты димефосфона и дибуона на фоне атропина

4.11. Изменения токсичности соединений при возрастании длины углеводородного радикала

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

6. ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние димефосфона и его гомологов на синаптическую передачу в нервно-мышечном соединении холоднокровных»

1.1. Актуальность исследования. Ионные каналы являются мишенью действия многих лекарственных веществ (Николлс Дж.,2003). Доказана возможность фармакологической модуляции работы ионных каналов синаптического соединения фосфорорганическими веществами, как антихолинэстеразного механизма действия (Smulders C.J. et al., 2004), так и не влияющими на активность холинэстеразы (Хазипов с соавт., 1990). Эфиры 1,1диметил-3-оксобутилфосфоновой кислоты, синтезированные в институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН, представляют интерес как фосфорорганические соединения с фармакологическими эффектами, несвязанными с антихолинэстеразным механизмом действия (Арбузов Б.А. с соавт., 1968; Гараев Р.С, Студенцова И.А, 1969; Гараев Р.С, 1990; Зиганшина Л.Е. с соавт., 1991; Хафизьянова Р.Х., 1992). Один из представителей этого ряда соединений - диметиловый эфир-3оксобутилфосфоновой кислоты (димефосфон) - применяется в качестве лекарственного препарата, в частности для нормализации функций центральной и периферической нервной системы (Гараев Р.С, Студенцова И.А., 1995; Хафизьянова Р.Х., 1992; Данилов В.И., 2000). Имеются данные о взаимодействии димефосфона с различными агонистами холинорецепторов: ацетилхолином, никотином и ареколином (Гараев Р.С, 1969; Хафизьянова Р.Х. с соавт., 1993). Поэтому представляет интерес дальнейшее исследование механизма действия препарата на синаптическую передачу, в частности изучение механизмов блока ионного канала холинорецептора.Поскольку изучение работы нервно-мышечного синапса современными электрофизиологическими методами позволяет оценить как состояние Са зависимого секреторного звена мотонейрона, так и детально проанализировать тонкие молекулярные аспекты модификации лиганд-активируемых постсинаптических ионных каналов (Никольский Е.Е., Зефиров А. Л., Гиниатуллин Р.А.), в работе изучалось влияние соединений на характеристики токов концевой пластинки и пресинаптических токов в нервно-мышечном синапсе лягушки.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Пряжников, Евгений Геннадьевич

1. Димефосфон (диметиловый эфир 1,1-диметил-З-оксобутилфосфоновой

кислоты) является блокатором открытого ионного канала н-холинорецептора мышечного типа.2. Гомологи димефосфона «диэтон», «дипрон» и «дибуон», являющиеся более липофильными веществами, опосредуют свое действие как через медленный блок открытого ионного канала н-холинорецептора, так и через аллостерические взаимодействия с ним.3. При возрастании липофильности соединений, связанном с увеличением длины их углеводородных радикалов, повышается роль аллостерического ингибирования ионного канала холинорецептора и возрастает токсичность соединений для теплокровных.4. Продукт гидролиза эфиров 1,1-диметил-З-оксобутилфосфоновой кислоты - «дикион», как полярное соединение со слабой липофильностью, не оказывает влияния на работу ионного канала постсинаптического н холинорецептора.5. Димефосфон не влияет на кальциевую и натриевую составляющие пресинаптических токов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пряжников, Евгений Геннадьевич, 2005 год

1. Аляветдинов Р.И. Лечение вегето-сосудистой дистонии у детей димефосфоном / Р.И. Аляветдинов // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ. - 1996 -Выпуск 3 - стр.16.

2. Амерханова Н.Н. Антимикробные свойства иммуномодулятора димефосфона / Н.Н. Амерханова, И.А. Студенцова, В.Ш. Исмагилов, А.Н. Савинова // Тез. докл. II российского национального конгресса "Человек и лекарство". - М., - 1995. - 133.

3. Анчикова Л.И. К механизму антиацидотического действия димефосфона / Л.И. Анчикова, И.Х. Валеева, А.О. Поздняк и др. // Каз. мед. журнал — 1988.-№ 5 .-С. 362.

4. Арбузов Б.А. Фосфорорганические соединения с низкой токсичностью / Б.А. Арбузов, А.О. Визель, И.В. Заиконникова, И.А. Студенцова, В.Г. Дунаев, М.А. Зверева, К.М. Ивановская // Доклады АН СССР. - М. -1965.-№ 1-С. 91-94

5. Арбузов Б.А. О некоторых реакциях фосфорсодержащих гетероциклов / Б.А. Арбузов, А.О. Визель, К.М. Ивановская // Химия гетероциклических соединений. - 1967. - с. ИЗО

6. Балашов В.П. Характеристика антиаритмической активности димефосфона / В.П. Балашов, Л.А. Балыкова, Р.С. Гараев, B.C. Верещагина, Я.В. Костин, В.Н. Подеров // Казанский медицинский журнал. - 2004. - №3. - стр.200-202.

7. Блатун Л.А. Димефосфон - новый отечественный препарат для местного лечения ран во второй фазе раневого процесса / Л.А. Блатун, Л.Е. Зиганшина, И.А. Студенцова // Тезисы докл. VII съезда хирургов Молдовы. - Кишинев: "Штиинца". - 1991. - 303-304.

8. Верещагина B.C. Исследование некоторых аспектов механизма противоаритмического действия димефосфона и мексидола / B.C. Верещагина // Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Купавна - 2002.

9. Гараев Р.С. Антагонизм фосфорсодержащих гетероциклов с антихолинэстеразным средством фосфаколом (параоксоном) / Р.С. Гараев // Журнал экспериментальной и клинической фармакологии. -1996. -№ 1 . - С . 68-70 .

10. Гараев Р.С. Антидоты ингибиторов холинэстеразы среди малотоксичных фосфорорганических соединений / Р.С. Гараев // Труды Казанского медицинского института. - 1969. - Т. 31.

11. Гараев Р.С. Биологическая активность оксафосфоленов и продуктов их превращений / Р.С. Гараев // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - Казань. - 1970.

12. Гараев Р.С. Взаимоотношение производных оксофосфоланола с фосфорорганическими ингибиторами холинэстеразы «непрямого» действия / Р.С. Гараев // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ. - 1996. - С . 36.

13. Гараев Р.С. Влияние диметилового эфира 1,1-диметил-З- кетобутилфосфиновой кислоты на холинергические процессы / Р.С. Гараев // Действие нейротропных средств на нервную и гормональную регуляцию. - Л. - 1968. - 49 - 50.

14. Гараев Р.С. К вопросу о токсичности и антихолинэстеразной активности некоторых продуктов превращений оксофосфаленов / Р.С. Гараев, И.А. Студенцова // Современные методы исследования в клинике и эксперименте: труды КГМИ. - 1969. - Т.31. - с. 410-413.

15. Гараев Р.С. Новые лекарственные средства на основе неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений / Р.С. Гараев, И.А. Студенцова // Казанский медицинский журнал. - 1995. - № 4. - 324 - 327.

16. Гараев Р.С. Производные оксафосфол-3-ена с н-холиноблокирующей активностью / Р.С. Гараев, А.Г. Овчинникова, Ф.С. Мухаметов, P.M. Елисеенкова // Тезисы докладов III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - 1996. - 15.

17. Гиниатуллин Р.А. Анализ действия дипироксима на ионные каналы холинорецептора: модификация или быстрый блок канала? / Р.А. Гиниатуллин // Тез. докл. Всесоюз. симпоз. "Одиночные ионные каналы в биомембранах", Пущино, 1989, 75.

18. Гиниатуллин Р.А. Влияние димефосфона на динамику внутриклеточного кальция / Р.А. Гиниатуллин, P.P. Гиниатуллина, Е.М. Соколова, Р.С. Гараев, А.О. Визель // Казанский мед. журнал.- 2001. №2. 132.

19. Гиниатуллин Р.А. Дипироксим как блокатор ионных каналов, активируемых ацетилхолином, в скелетной мышце крысы / Р.А. Гиниатуллин, И.А. Шабунова, Е.Е. Никольский, Э.А. Бухараева // Бюлл. эксперим. биологии и медицины, 1987,- Т.97,- N6, - 690-692.

20. Голиков Н. Холинэстеразы и антихолинэстеразные вещества / Н. Голиков, В.И. Розенгарт // Л. - 1964.

21. Данилов В.И. Димефосфон - препарат выбора при заболеваниях нервной системы / В.И. Данилов, И.А. Студенцова // Терра Медика Нова. - 2000. -№1 .

22. Дюбуа К. Токсичность фосфорорганических соединений для млекопитающих / К. Дюбуа // Бюллетень ВОЗ. - 1972. - Т. 44. - 247 -303.

23. Заиконникова И.В. Изучение антиацидотической активности димефосфона / И.В. Заиконникова, И. Студенцова, Р.С. Гараев, А.О. Визель // Казанский медицинский журнал. - 1989. - № 2. - 118 - 120.

24. Заиконникова И.В. Экспериментальное обоснование внедрения новых химических соединений в клиническую практику / И.В. Заиконникова // Казанский мед. журнал. -1983. - Том 4. - 241 - 246.

25. Зиганшина Л.Е. Механизм действия димефосфона / Л.Е. Зиганшина, И.А. Студенцова, А.У. Зиганшин, И.Х. Валеева // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1992. - № 2. - 43-45.

26. Зиганшина Л.Е. Влияние димефосфона на гемолитическую стойкость мембран эритроцитов / Л.Е. Зиганшина, И.А. Студенцова, Е.В. Большакова // Казанский мед. журнал. - 1988. - № 2. - 125.

27. Зиганшина Л.Е. Доказательства эффективности местного применения димефосфона при экспериментальных поражениях кожи / Л.Е. Зиганшина, И.А. Студенцова, А.У. Зиганшин // Вестник дерматологии и венерологии. - 1992. - № 1. - 15-19.

28. Зиганшина Л.Е. К характеристике флоготропной активности димефосфона / Л.Е. Зиганшина, И.А. Студенцова, А.У. Зиганшин // Фармакология и токсикология. - 1991. - № 3. - 87.

29. Игнатова М.С. Нефротический синдром у детей: изменяющиеся взгляды на его патогенез и лечение / М.С. Игнатова // Педиатрия. - 1991. - № 7. -С. 8-12.

30. Кабачник М.И. О механизме физиологического действия фосфорорганических соединений. / М.И. Кабачник, А.П. Бресткин, М.Я. Михельсон // Тезисы XI Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. - М. - 1965. - 3 - 32.

31. Корана Г. Новые направления в химии биологически важных эфиров фосфорной кислоты / Г. Корана // М.- 1964.

32. Леонов В.И. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / В.И. Леонов // Казань,- 1979.

33. Магазаник Л.Г. Механизм и экспериментальная терапия спазма бронхов, вызываемого фосфорорганическими веществами / Л.Г. Магазаник, И.В. Семенов // Химия и применение фосфорорганических соединений. М. -1962.

34. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский // Харьков. - 2000.

35. Михельсон М.Я. Механизм действия антихолинэстеразных веществ и их практическое применение в медицине / М.Я. Михельсон // М. - 1957. -С. 285-300.

36. Нигматуллин Н.Р. Анализ действия веществ на никотиновый холинорецептор: модификация или медленный блок открытого ионного канала / Н.Р. Нигматуллин, Р.А Гиниатуллин // Тез. Всесоюз. симп. "Ионные каналы в биологических мембранах". - 1990. - 65.

37. Николлс Дж. От нейрона к мозгу / Дж. Николлс, А.Р. Мартин, Б.Дж. Валлас, П.А. Фукс // М. - 2003.

38. Пудовик А.Н. Присоединение диалкилфосфористых кислот к а,Р- непредельным кетонам алифатического ряда / А.Н. Пудовик // Журнал общей химии. - 1957. - Том 8. - 1371 - 1377.

39. Соколова Е.М. Влияние антисептиков ЭХАРа и хлоргексидина на функциональное состояние периферического нервно-мышечного аппарата / Е.М. Соколова, В.Ф. Чикаев, Р.А. Гиниатуллин, СИ. Агаджанян // Каз. мед. журн.. - 1997. - N2. - 107 - ПО.

40. Студенцова И.А. Гипотермическое действие некоторых фосфорорганических соединений / И.А. Студенцова, Р.С. Гараев // Фармакология и токсикология. - 1970 - №2. 227-230.

41. Студенцова И.А. Изучение антиацидотической активности димефосфона / И.А. Студенцова, И.В. Заиконникова, А.О. Визель, Р.С. Гараев // Казанский мед. журнал. - 1989. - № 2. - 118 - 120.

42. Тихонов Д.Б. Исследование строения и механизмов блокады ионных каналов никотиновых холинорецепторов и глутаматных рецепторов / Д.Б. Тихонов // Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук. - 2004. - 42 стр.

43. Франков И.А. Зависимость токсичности и антихолинэстеразных свойств от химического строения в ряду алкил-амидов диалкилфосфорных кислот. / И.А. Франков // Химия и применение фосфорорганических соединений. - М. - 1957. - 366 - 371.

44. Франко Э. Химия отравляющих веществ / Э. Франко // М. - 1973.

45. Хазипов Р.Н. Закономерности блокирования ионного канала по холинорецептора производными оксафосфоланола / Р.Н. Хазипов, Х.С. Хамитов, Р.А. Гиниатуллин, Р.С. Гараев // Биологические мембраны. -1990. - №9 -С . 1001-1007.

46. Хафизьянова Р.Х. Антипоцицептивное действие димефосфона и его комбинации с анальгином / Р.Х. Хафизьянова, Л.К. Залялютдинова // Сборник тезисов конгресса «Человек и лекарство». - 1995. - 43.

47. Хафизьянова Р.Х. Димефосфон - вазоактивное средство для нормализации функции нервной системы / Р.Х. Хафизьянова, И.А. Студенцова, В.И. Данилов, И.С. Мокринская, Р.С. Гараев // Казанский медицинский журнал. - 1993. - № 1. - 8 - 12.

48. Хафизьянова Р.Х. Малотоксичные фосфорорганические соединения - новый перспективный класс ноотропов / Р.Х. Хафизьянова // Каз. мед. журнал. - 1994. - № 3. - 169-171.

49. Хафизьянова Р.Х. Церебропротекторные свойства препарата № 194 / Р.Х. Хафизьянова, И.А. Студенцова, Заиконникова И.В., Визель А.О. // Физиология, патологическая физиология, фармакология мозгового кровообращения. - Тбилиси. - 1988. - 197. I l l

50. Цибулькина В.Н. Оптимизация клинического применения димефосфона на основе исследования ведущих механизмов его действия / В.Н. Цибулькина // Автореф. дисс. докт. мед. наук. - ДСП. - Казань. - 1997. -44 с.

51. Шадурский К.С. Некоторые итоги и перспективы изучения фармакологии и токсикологии фосфорорганических соединений / К.С. Шадурский // Сборник научных работ Минского гос. Мед. института. -1957.-Т XX.

52. Юделевич В.И. Фосфорорганические лекарственные препараты / В.И. Юделевич, Е.В. Комаров, Б.И. Ионин // Химико-фармацевтический журнал. - 1985. - Том 6. - 668 - 685.

53. Adams P.R. A model for the procaine end-plate current / P.R Adams // Journal of Physiology - 1975.- Vol. 246.- pp. 61 - 63.

54. Aprison M.H. Comparison of binding mechanisms at cholinergic, serotonergic, glycinergic and GABAergic receptors / M.H. Aprison, E. Galvez-Ruano, K.B. Lipkowitz // J. Neurosci. Res.- 1996.- Vol. 43.- N 2.- P. 127-136.

55. Arias H.R. Agonist self-inhibitory binding sites on the nicotinic acetylcholine receptor / H.R. Arias // J. Neuroscience Research. - 1996. - Vol. 44. - pp. 97 - 105 .

56. Arias. H.R. Binding sites for exogenous and endogenous non-competetive inhibitors of the nicotinic acetylholine receptors / H.R. Arias. // Biochimica et biophysica acta. - 1998. - Vol. 1376. - pp. 173-220.

57. Arias. H.R. Role of local anesthetics on both cholinergic and serotoninergic ionotropic receptors / H.R. Arias. // Neuroscience and Biobehavioral reviews. - 1999. - Vol. 23. - pp. 817-843.

58. Arias. H.R. Topology of ligand binding sites on the nicotinic acetylcholine receptor / H.R. Arias. // Brain research reviews. - ,1997. Vol. 25. - pp.131 -191.

59. Arioshy M. Histamine is an antagonist of the acetylcholine receptor at the frog endplate / M. Arioshy, H. Hasuo, К. Koketsu, Y. Ohta, T. Tokimasa // British Journal of Pharmacology. - 1985. - Vol. 85. - pp. 65-73.

60. Barrantes F.J. The lipid annulus of nicotinic acetylcholine receptor as a locus of structural-functional interactions / F.J. Barrantes // In: New Comprehensive Biochemistry. - 1993. - Vol. 26. - pp. 231 - 257.

61. Barrantes F.J. The nicotinic acetylcholine receptor: current views and future trends / F.J. Barrantes // Springer Verlag and Landes Publishing Co. - 1998.

62. Beam K.G. A voltage-clamp study of the effect of two lidocaine derivatives on the time course of end-plate currents / K.G. Beam // Journal of Physiology - 1976.- Vol. 52.- pp. 279 - 300.

63. Bouzat С Modulation of muscle nicotinic acetylcholine receptors by the glucocorticoid hydrocortisone: Possible allosteric mechanism of channel blockade. / С Bouzat, F.J. Barrantes // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271 -pp. 25835-25841.

64. Bradley R.J. Postsynaptic effects of ethanol at the frog neuromuscular junction / R.J. Bradley, K. Pepper, R. Sterz // Nature. - 1980. - Vol. 284. - pp. 60 -62.

65. Bradley RJ. The effects of alcohols and diols at the nicotinic acetylcholine receptor / RJ. Bradley, R. Sterz, K. Pepper // Brain research. - 1984. - Vol. 295.-pp. 101-112.

66. Brammar W.J. Nicotinic acetylcholine-gated integral receptors-channels / E.C. Conley, W J. Brammar // The ion channel FactsBook: I: Extracellular ligand-gated channels.- London, San Diego: Academic Press, - 1996.- Entry 09.- pp. 234 - 292.

67. Brier T. Allosteric and steric interactions of polyamines and polyamine- contaning toxins with nicotinic acetylcholine receptors / T. Brier, I.R. Mellor, P.N.R. Usherwood // Perspectives in molecular toxinology. - 2002. - pp. 281 -297 .

68. Buisson B. Allosteric modulation of neuronal nicotinic acetylcholine receptors./ В. Buisson, D. Bertrand // J. Physiol. (Paris). - 1998. - Vol. 92. -pp. 89 - 100.

69. Buisson B. Open-channel blockers at the human a4(32 neuronal nicotinic acetylcholine receptor. / B. Buisson, D. Bertrand // Molecular Pharmacology. - 1998. Vol. 53. - pp. 555 - 563.

70. Catteral W. Local anesthetics / W. Catteral, K. Mackie // Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. - 1996. - pp. 331-347.

71. Changeux J.P. Functional architucture and dynamics of the nicotinic acetylcholine receptor, an allosteric ligand-gated ion channel. / J.P. Changeux // Neuroscience awards letters. 1990. - Vol. 4. - pp. 21 - 168.

72. Cockcroft V.B. Ligand-gated ion channels: Homology and diversity / V.B. Cockcroft, DJ. Osguthorpe, E.A. Barnard et al. // Mol. Neurobiol.- 1990.- V. 4.- N 3-4.- pp. 129 - 169.

73. Colquhoun D. (1981). The kinetics of conductance changes at nicotinic receptors of the muscle end-plate and of ganglia. / D. Colquhoun // In: Drug receptors and their effectors. - Ed. N.J.M. Birsdall. London: Macmillan. -1981.-pp. 107-127.

74. Costa E. The allosteric modulation of GABAa receptors: seventeen years of research / E. Costa // Neuropsychopharmacology. - 1991. - Vol. 4. - pp. 225 -235 .

75. Chretien J.M. An algorithmic method for determining the kinetic system of receptor-channel complex / J.M. Chretien, G.A Chauvet // Math. Biosci.-1998.- V. 147.- P. 227-257.

76. Daniels S. Effects of general anaesthetics on ligand-gated ion channels / S. Daniels, E.B. Smith // British Journal of Anatomy. - 1993. - Vol. 71. - pp. 59 - 64.

77. Demuro A. Inhibition of nicotinic acetylcholine receptors by bicucculine / A. Demuro, E. Palma, F. Eusebi, R. Miledi // Neuropharmacology. - 2001. -Vol. 41 . -pp . 854-861.

78. Dilger J.P. Effects of ethanol on ACh receptor channels / J.P. Dilger, Y. Liu, J.F. Roper, R.J. Bradley // Biophys. Journal. - 1994. - Vol. 66. - p. A9

79. Dilger J.P. Mechanisms of barbiturate inhibition of acetylcholine receptor channels / J.P. Dilger, R. Boguslavsky, M. Barann, T. Katz, A.M. Vidal // Journal of general physiology. - 1997. - Vol. 109. - pp. 401 - 414.

80. Drapeau P. Neuromuscular transmission on the rebound. / P. Drapeau, P. 1.egendre // Receptors Channels. - 2001. - Vol. 7. - pp. 491 - 496.

81. Dudel J. Block of Quantal end-plate currents of mouse muscle by physostigmine and procaine / J. Dudel, M. Schramm, C. Franke, E. Ratner, H. Parnas // The American physiological society. - 1999. - Vol. 22. - pp.2386 -2397.

82. Fan P. Procaine impairs the function of the 5-HT3 receptor-ion channel complex in rat sensory ganglion neurons / P. Fan, F.F. Weight // Neuropsychopharmacology. - 1994. - Vol. 33. - pp. 1573-1579.

83. Forman S.A. A discrete site for general anaesthetics on a postsynaptic receptor / S.A. Forman, K.W. Miller, G. Yellen // Molecular pharmacology. -1995. - Vol. 48. - pp. 574 - 581.

84. Forman S.A. Novel modulation of a nicotinic receptor channel mutant reveals that the open state is stabilized by ethanol / S.A. Forman, Q. Zhou // Molecular pharmacology. - 1999. - Vol. 55. - pp. 102 - 108.

85. Fryer JD Antidepressants noncompetitively inhibit nicotinic acetylcholine receptor function / J.D. Fryer, R.J. Lukas // Journal of Neurochemistry. -1999. - Vol. 72. - pp. 1117 - 1124.

86. Hogg R.C. Nicotinic acetylcholine receptors: From structure to brain function / R.C. Hogg, M. Raggenbass, D. Bertrand // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol.- 2003.- Vol. 147.- pp. 1-46.

87. Galzi J.L. Functional architecture of the nicotinic acetylcholine receptor: from electric organ to brain / J.L. Galzai, F. Revah, A. Bessis, J.P. Changeux // Annual Rev. Pharmacol. - 1991. - Vol. 31. - pp. 37 - 72.

88. Gentry C.L. Anesthetics noncompetetively inhibit nicotinic acetylcholine receptor function / C.L. Gentry, С Krishnan, С Eisenhower, L. Lucero, R.J. 1.ucas // Soc. Neurosci. Abstr. - 2000. - Vol. 26. - p. 377.

89. Gentry C.L. Local anesthtics noncompetetively inhibit function of four distinct nicotinic acetylholine receptor subtypes / C.L. Gentry, R.J. Lukas // The journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 2001. - Vol. 299.-pp. 1038-1048.

90. Giniatullin A.R. Dual action of hydrogen peroxide on synaptic transmission at the frog neuromuscular junction / A.R. Giniatullin, R.A. Giniatullin // Journal of Physiology. - 2003. - Vol. 552. - pp. 283 - 293.

91. Gotti C. Human neuronal nicotinic receptors / C. Gotti, D. Fornasari, F. Clementi // Pro. Neurobiol. - 1997. - Vol. 53. - pp. 199 - 237.

92. Grutter T. Nicotinic receptors in wonderland / T. Grutter, J.P. Changeux // Trends Biochem. Sci. - 2001.- Vol. 26. - N 8.- pp. 459 - 463.

93. Gumilar F. Molecular mechanisms of inhibition of nicotinic acetylcholine receptors by tricyclic antidepressants / F. Gumilar, H.R. Arias, G. Spitzmaul, C. Bouzat // Neuropharmacology. - 2003. - Vol. 45. - pp. 964 - 976.

94. Jackson M.B. Ligand-gated channel: Postsynaptic receptors and drug targets / M.B. Jackson//Adv. Neurol.- 1999.- Vol. 79.- pp. 511 - 524.

95. Katz B. A study of the desensitization produced by acetylcholine at the motor end-plate / B. Katz, S. Thesleff// J. Physiol. - 1957. - Vol. 138 - pp. 63-80.

96. Katz. B. The binding of acetylcholine to receptors and its removal from the synaptic cleft / В. Katz and R. Miledi // Journal of Physiology. - 1973. - Vol. 231.-pp. 549-574.

97. Levandovski M.M. The anthelmintic levamisole is an allosteric modulator of human neuronal nicotinic acetylcholine receptors / M.M. Levandovski, B. Piket, J. Chang // European journal of pharmacology. - 2003. - Vol. 471. -pp. 9 - 20

98. Lingle C. Different types of blockade of crustacean acetylcholine-induced currents / С Lingle// J. Physiol. - 1983. -Vol. 339-pp. 419-437.

99. Liu X.J. Purines and pain mechanisms: recent developments / X.J. Liu, M.V. Salter // Curr. Opin. Investig. Drugs. - 2005. - Vol.1. - pp. 65 - 75.

100. Lowenick C.V. Open channel and competitive block of nicotinic receptors by pancuronium and atracurium / C.V. Lowenick, K. Kramplf, H. Schneck, E. Kochs, J. Bufler // European J. Pharmacology. - 2001. - Vol. 413. - pp. 31 -35.

101. Maelicke A. Allosteric modulation of nicotinic receptors as a treatment strategy for Alzheimer's disease / A. Maelicke // Dement. Geriatr. Cogn. Disord.- 2000.- V. 11.- Suppl. 1.- pp. 11 - 18.

102. Massol R.H. Effect of organochlorine incexticides on nicotinic acetylcholine receptor-rich membranes / R.H. Massol, S.S. Antollini, F.J. Barrantes // Neuropharmacology. - 2000. - Vol. 39. - pp. 1095 - 1106.

103. McGehee D.S. Physiological diversity of nicotinic acetylcholine receptors expressed by vertebrate neurons / D.S. McGehee, L.W. Role // Annual Rev. Physiol. - 1995. - Vol. 57. - pp. 521 - 546.

104. Narahashi T. Neuronal ion channels as the target sites of insecticides / T. Narahashi // Pharmacological toxicology. - 1996. - Vol. 78. - pp. 1 - 14.

105. Narahashi T. Neuroreceptors and ion channels as the basis for drug action: past, present and future / T. Narahashi // The journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 2000. - Vol. 294. - pp. 1-26.

106. Neely A. Trapping of an open-channel blocker at the frog neuromuscular acetylcholine channel // A. Neely, C.J. Lingle // Biophys. Journal. - 1986. -Vol. 50 . -pp . 981-986.

107. Neher E. Local anesthetics transiently block currents through single acetylcholine-receptor channels / E. Neher, J.H. Steinbach // Journal of Physiology -1978. - Vol. 2777. - pp. 153 - 176.

108. Nguyen Q.T. Inhibition of skeletal muscle nicotinic receptors by the atypical antypsychotic clozapine. / Q.T. Nguyen, R. Miledi / Neuropharmacology. 2002. - Vol. 42. -pp. 662 - 669.

109. Nordberg A. Nicotinic receptors in CNS: their role in synaptic transmission / A. Nordberg, K. Fuxe, B. Holmstedt, Sundwall // Prog. Brain Research. -1989.-Vol. 79 . -pp . 1-366.

110. Le Novere N. The ligand gated ion channel database: An example of a sequence database in neuroscience / N. Le Novere, J.P. Changeux // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. - 2001. - Vol. 356.- N 1412.- pp. 1121 -1130.

111. Ogden D.C. Block of ACh-activated ion channels by an uncharged local anaesthetic / D.C. Ogden, S.A. Siegelbaum, D. Colquhoun // Nature.- 1981.-V. 289.- P. 596-598.

112. Ortells M.O. Evolutionary history of the ligand-gated ion-channel superfamily of receptors / M.O. Ortells, G.G. Lunt // Trends Neurosci. -1995.-Vol. 18 . -pp. 121-127

113. Park T.J. Noncompetetive inhibition by camphore of nicotinic acetylcholine receptors // T.J. Park, H.K. Seo, B.J. Kang, K.T. Kim // Biochem. Pharmacology. - 2001. - Vol. 61. - pp. 787 - 793.

114. Parker J.C. Interactions of atropine with heterologously expressed and native alpha 3 subunit-containing nicotinic acetylcholine receptors / J.C. Parker, D. Sarkar, M.W. Quick, R.A. Lester // Br J Pharmacol. - 2003. -Vol. 138(5), pp. 801-810.

115. Papke R.L. Mechanisms of noncompetetive inhibition of acetylcholine induced single channel currents / R.L. Papke, R.E. Oswald // Journal of General Physiology. - 1989. - Vol. 93. - pp. 785 - 811.

116. Parker R.M.C. Allosteric modulation of 5-HT3 receptors: focus on alcohol and anaesthetic agents / R.M.C Parker, K.R. Bentley, N.M. Barnes // Trends Pharmacol. Sci. - 1996. - Vol. 17. pp. 95 - 99.

117. Prince R.J. Mechanism of tacrine block at adult human muscle nicotinic acetylcholine receptors / R.J. Prince, R.A. Pennington, S.M. Sine // Journal of General Physiology. - 2002. - Vol. 120. - pp. 369 - 393.

118. Quastel D.M. Modification of motor nerve terminal excitability by alkanols and volatile anaesthetics / D.M. Quastel, D.A. Saint // British Journal of Pharmacology. - Vol. 88. - pp. 747-756.

119. Quick M.W. Desensitization of neuronal nicotinic receptors / M.W. Quick, R.A.J. Lester // J. Neurobiol. - 2002. - Vol. 53: 457-478.

120. Rayes D. The anthelmintic pyrantel acts as a low efficacious agonist and an open-channel blocker of mammalian acetylcholine receptors / D. Rayes, De M.J. Rosa, J. Spitzmaul, С Bouzat // Neuropharmacology. - 2001. - Vol. 41. -pp . 238-245.

121. Roeder K.D. The effect of certain trisubstituted phosphine oxides on synaptic conduction in the roach / K.D. Roeder, N.K. Kennedy // Journal Pharm.Exp. Therap. - 1955. - pp. 211 - 220.

122. Romanelli M.N. Cholinergic nicotinic receptors: Competitive ligands, allosteric modulators, andtheir potential applications / M.N. Romanelli, F. Gualtieri // Medicinal Research Reviews. - 2003.- Vol. 23. - N 4.- pp. 393 -426.

123. Ryan S. A structure based approach to nicotinic receptor pharmacology / S. Ryan, J. Baenziger // Molecular Pharmacology 1999. - Vol. 55. - pp. 348 -355.

124. Sala. F. Effects of benzothiazepines on human neuronal nicotinic receptor expressed in Xenopus oocytes / F. Sala., J. Mulet, L.M. Valor, M. Criado, S. Sala // British Journal of Pharmacology. - 2002. - Vol. 136. - pp. 183 - 192.

125. Schlesinger F. Competetive and open channel block of recombinant nAChR channels by different antibiotics / F. Schlesinger, K. Krampfl, G. Haeseler, R. Dengler, J. Bufler // Neuromuscular disoders. - 2004. - Vol. 14. - pp. 307 -312.

126. Silivotti L. Acetylcholine receptors: too many channels, too few functions / 1.. Silivotty, D. Colquhoun // Science. - 1995. - Vol. 269. - pp. 1681 - 1682.

127. Sine S.M. Agonists block currents through acetylcholine receptor channels / S.M. Sine, J.H. Steinbach // Biophys. Journal. - 1984. - Vol. 46. - pp. 277 -283.

128. Smulders C.J. Block of neuronal nicotinic acetylcholine receptors by organophosphate insecticides / C.J. Smulders, T.J. Bueters, S. Vailati, R.G. van Kleef, H.P. Vijverberg // Toxicological Sciences. - 2004. - Vol. 82. - pp. 545-554.

129. Spitzmaul G.F. Amphetamine acts as a channel blocker of the acetylcholine receptor / G.F. Spitzmaul, M.C. Esandi, С Bouzat // Neuroreport. - 1999. -Vol. 10.-pp. 2175-2181.

130. Steinbach J.H. Antagonist and partial agonist actions of d-tubocurarine at mammalian muscle acetylcholine receptors / J.H. Steinbach, Q. Chen // J. Neuroscience. - 1995. - Vol. 15. - pp. 230 - 240.

131. Tikhonov D.B. Kinked-helices model of the nicotinic acetylcholine receptor ion channel and its complexes with blockes: simulation by Monte Carlo minimization method / D.B. Tikhonov, B.S. Zhorov // Biophysical Journal. -1998 - Vol. 74. - pp. 242-255.

132. Tikhonov D.B. Modeling noncompetitive antagonism of a nicotinic acetylcholine receptor / D.B. Tikhonov, I.R. Mellor, P.N Usherwood // Biophysical Journal. - 2000. - Vol. 87. - pp. 159 - 170.

133. Toyoshima С Ion channel of acetylcholine receptor reconstructed from images of postsynaptic membranes / C. Toyoshima, N. Unwin // Nature.-1988.- Vol. 336.- pp. 247 - 250.

134. Uings I.J. Cell receptors and cell signaling / I.J. Uings, S.N. Farrow // J. Clin. Pathol. Mol. Pathol. - 2000.- Vol. 53.- pp. 295 - 299.

135. Unwin N. Nicotinic acetylcholine receptor at 9 A resolution / N. Unwin // J. Mol. Biol.- 1993.- Vol. 229.- pp. 1101 - 1124.

136. Vandecar M. Anaesthetic effect produced by organophosphoras compounds / M. Vandecar // Nature. - 1957. - Vol. 179. - pp. 154 - 155.

137. Wiesel A.O. Synthesis and therapeutic use of dimephosphone / A.O. Wiesel,

138. A. Studentsova, A.A. Muslinkin et al. // Phosphorus, sulfur, silicon. - Proceedings of the XIV International conference, Ohio, USA. - p. 285.

139. Yost C.S. Inhibition of the nicotinic acetylcholine receptor by barbiturates and by procaine: do they act a different sites? / C.S. Yost, B.A. Dodson // Cell Mol. Neurobiology. - 1993. - Vol. 13. - pp. 159 - 172.

140. Zhorov B.S. Potassium, sodium calcium and glutamate gated channels: pore architecture and ligand action / B.S. Zhorov, D.B. Tikhonov // Journal of Neurochemistry. - 2004. - Vol. 88 -pp. 782-799.

141. Zhorov B.S. Chloride channels of glycine and GAB A receptors with blockers: Monte Carlo minimization and structure-activity relationship /B.S. Zhorov, P.D. Bregestovski // Biophysical Journal. - 2000. - Vol. 78. - pp. 1786-1803.