Изучение антигипоксической активности редокс-активных селенсодежащих металлокомплексных соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Сурменёв Дмитрий Викторович

• Сурменёв Дмитрий Викторович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Сурменёв Дмитрий Викторович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ГИПОКСИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ КИСЛОРОДДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Роль кислорода и физиологические проявления гипоксии в организме человека

1.2. Компенсаторные и адаптационные возможности организма при формировании гипоксии

1.3. Воздействие гипоксии на энергетические процессы в головном мозге

1.4. Окислительно-восстановительные процессы в клетках

1.4.1. Активные формы кислорода

1.4.2. Антиоксидантная система клеток

1.4.3. Перекисное окисление липидов

1.5. Гипоксией-индуцибельный фактор (ЯШ) и его влияние на биохимические реакции в организме

1.6. Антигипоксанты и их роль в коррекции и профилактике острых гипоксиче-ских состояний

1.6.1. Антигипоксанты с метаболическим типом действия

1.6.2. Антигипоксанты на основе металлокомплексных соединений

1.7. Биологическая роль цинка в организме человека

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Экспериментальные животные

2.2. Селенсодержащие металлокомплексные соединения ^п2+) и вещества сравнения

2.2.1. Селенсодержащие металлокомплексные (2п2+) соединения

2.2.2. Вещества сравнения

2.3. Моделирование острой экзогенной гипоксии

2.3.1. Острая гипоксия с гиперкапнией у мышей и крыс

2.3.2. Острая гипобарическая гипоксия у мышей

2.4. Методы исследования

2.4.1. Измерение ректальной температуры у грызунов

2.4.2. Определение средней летальной и средней эффективной доз исследуемых соединений

2.4.3. Биохимические исследования методом иммуноферментного анализа

2.4.4. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ИССЛЕДОВАННЫХ ВЕЩЕСТВ НА ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ МЫШЕЙ ПРИ ОСТРОЙ ГИПОКСИИ

С ГИПЕРКАПНИЕЙ

3.1. Влияние селенсодержащих металлокомплексных соединений и веществ сравнения на продолжительность жизни мышей в условиях острой гипоксии с гиперкапнией

3.1.1. Селенсодержащие металлокомплексные соединения

3.1.2. Вещества сравнения

3.2. Обсуждение результатов, полученных в главе

ГЛАВА 4. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СРЕДНЕЙ ЛЕТАЛЬНОЙ И СРЕДНЕЙ ЭФФЕКТИВНОЙ ДОЗ СОЕДИНЕНИЯ ^2721

4.1. Определение средней летальной и средней эффективной дозы соединения ^2127

4.2. Определение средней летальной и средней эффективной дозы антигипоксанта амтизола

4.3. Обсуждение результатов, полученных в главе

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ НАИБОЛЕЕ ЭФФЕКТИВНОГО СЕЛЕНСОДЕРЖАЩЕГО СОЕДИНЕНИЯ ^2721

5.1. Влияние металлокомплексного соединения ^2721 и веществ сравнения на резервное время мышей в условиях острой гипобарической гипоксии

5.2. Влияние селенсодержащего соединения ^2721 и веществ сравнения на ректальную температуру и продолжительность жизни крыс в условиях острой гипоксии с гиперкапнией

5.3. Обсуждение результатов, полученных в главе

ГЛАВА 6. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ СОЕДИНЕНИЯ ^2127 И АМИНОТИОЛО-ВЫХ АНТИГИПОКСАНТОВ НА МАРКЁРЫ ГИПОКСИИ И РЕДОКС-

СОСТОЯНИЕ ПЛАЗМЫ КРОВИ У КРЫС

6.1. Влияние соединения ^2721 и аминотиоловых антигипоксантов (амтизол, су-назол) на маркёры гипоксии и редокс-состояние плазмы крови

6.2. Влияние соединения ^2721 и аминотиоловых антигипоксантов (амтизол, су-назол) на маркёры гипоксии и редокс-состояние плазмы крови через 1 и 24 часа после введения

6.3. Обсуждение результатов, полученных в главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение антигипоксической активности редокс-активных селенсодежащих металлокомплексных соединений»

Актуальность проблемы

Вопрос о возможности эффективного фармакологического воздействия на состояние, вызываемое недостаточным поступлением в организм кислорода, результатом чего становится остро развивающаяся гипоксия [3; 167], несмотря на уже имеющиеся достижения в этой области, по-прежнему остаётся актуальным. Чаще всего подвергаются воздействию острой гипоксии люди, занимающиеся экстремальными видами деятельности, такими как эксплуатация современных летательных аппаратов, подводных лодок, а также находящиеся в обитаемых замкнутых пространствах в случае отказа в них систем подачи или регенерации воздуха [100; 197].

Новейшие данные специалистов, работающих в областях молекулярной биологии, физиологии и фармакологии, продемонстрировали заметный успех в раскрытии механизмов формирования гипоксических состояний разного происхождения, а также в разработке методов оценки возможностей адаптации к краткосрочной или долговременной гипоксии, как для отдельной клетки, так и для всего организма в целом [90; 91; 179; 185].

Так, в ряде исследований отмечается, что адаптация к остро нарастающей гипоксии обеспечивается путём изменения активности различных функциональных систем организма, и направлена, в первую очередь, на усиление доставки кислорода к клеткам головного мозга [128]. Установлено, что наиболее важными для регуляции кислородного гомеостаза являются механизмы, ответственные за сбалансированное энергетическое состояние клетки [18]. При этом предполагается активное участие реакций редокс-сигнализации - процессов сопряженных с образованием в тканях свободных радикалов и, в первую очередь, активных форм кислорода [86]. В целом, следует отметить, что данный вопрос по-прежнему продолжает мотивировать исследователей на поиск эффективных средств, способных нейтрализовать последствия перенесённой гипоксии [8; 201].

Считается, что универсальным критерием реакции организма на условия гипоксии выступает экспрессия транскрипционного гипоксией-индуцибельного фактора НШ1а, выступающая в качестве типичного стабилизационного механизма геномного ответа [116]. Фактор НШ1а отвечает за формирование долговременной адаптации к гипоксии, вследствие чего представляется удобным индикатором для оценки попыток фармакологического воздействия [77]. Установлено, что экспрессия НШ1а тесно сопряжена с такими физиологическими процессами как гликолиз, гемопоэз, ангиогенез и др., принимающими участие в механизмах быстрой и медленной адаптации к гипоксии [188], а сам НШ1а способен существенно повышать продуктивность работы электрон-транспортной цепи в митохондриях за счёт подавления активности 1-ого митохондриального ферментного комплекса и активации 2-ого комплекса и сукцинатоксидазного окисления [65].

Степень разработанности темы

Многие авторы утверждают, что наиболее эффективным способом, способствующим выживаемости человека в условиях острой гипоксии, является ограничение физической активности, которое ограничивает расход доступного кислорода и субстратов биологического окисления [104; 164; 200]. Снижение метаболизма может быть достигнуто за счёт применения фармакологических веществ из класса антигипоксантов. В данной группе веществ хорошо зарекомендовали себя производные аминотиолов - амтизол и его сукцинатсодержащая модификация суназол [59], синтезированные фармакологами Военно-Медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург). К сожалению, лекарственных форм данных соединений нет в наличии, что требует продолжения изысканий.

В последнее время стало известно о высокой антигипоксической активности металлокомплексных соединений, включающих в себя различные эндогенные биологически активные вещества в качестве лигандов (витамины, антиоксиданты, аминокислоты и др.) [137; 142]. Высокая биологическая активность и биодоступность этих химических соединений в сочетании с полимодальностью их фармакологических эффектов были отмечены в публикациях многих авторов [4; 33; 52; 56; 73; 84; 94; 100; 107; 109; 119].

Идея синтеза так называемых «факторов самозащиты», как и её воплощение принадлежит д.х.н. Э.А. Парфёнову. Исследователем предложено более 2000 соединений, синтезированных на базе НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина (Москва), а сами соединения, обозначенные лабораторным шифром «л^>, были изначально заявлены автором как физиологически совместимые антиоксиданты (ФСАО) [171]. Согласно мнению автора, комплекс биометалла и БАВ способен многократно усиливать эффект лиганда, в том числе и за счёт участия в реакциях поддержания редокс-баланса в тканях, что предопределило высокую вероятность обнаружения среди данной категории веществ антигипоксантов. В процессе изучения ФСАО различных групп помимо антигипоксического эффекта были обнаружены и другие виды их биологической активности. Однако, антигипоксический эффект был особенно заметен и нередко превосходил по активности уже известные антигипоксанты. Основным недостатком ФСАО в случае их применения в качестве антигипоксантов оставалась высокая токсичность [142].

Как показали исследования, выполненные на базе кафедры нормальной физиологии СГМУ, наиболее отчётливый антигипоксический эффект присущ комплексным соединениям двухвалентного цинка [30], а также имеющим в составе лиганда селен [100]. Особенная роль цинка, как металла комплексообразователя была подтверждена в исследованиях Д.В. Сосина. Автором было заявлено в качестве антигипоксанта соединение ^1983, представляющее собой комплекс 7п2+ с модифицированным селеном 3-гидрокси-2-этил-5-метилпиридином. Следует отметить, что интерес к цинку как к элементу, играющему огромную роль в антиок-сидантной защите организма, и способному выступать в качестве как про-, так и антиоксиданта, в последнее время сильно возрос [15; 127; 158; 161].

Таким образом, представленные данные подчёркивают актуальность проблемы изыскания эффективных антигипоксических средств для осуществления профилактики и лечения последствий, вызванных экзогенными гипоксическими состояниями, а также выбранного направления для исследования и мотивируют на осуществление поиска новых высокоэффективных антигипоксантов среди химических соединений, относящихся к категории металлсодержащих антиоксидан-

тов с изучением фармакологических свойств соединений-лидеров. При этом наиболее реальные перспективы возможны среди вновь синтезированных комплексных соединений биометаллов с селенсодержащими лигандами, характеризующимися выраженной редокс-активностью.

Цель исследования

Поиск эффективных антигипоксантов среди вновь синтезированных селен-содержащих металлокомплексных соединений с цинком в качестве металла-комплексообразователя с последующим изучением механизмов их защитного действия.

Задачи исследования

1. Провести на мышах скрининг 11-ти селенсодержащих Zn2+-комплексных соединений на модели острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк) для выявления антигипоксического эффекта.

2. В опытах на мышах определить показатели безопасности (средней летальной дозы - LD50 и средней эффективной дозы - ED50) для наиболее активных исследуемых соединений.

3. Изучить влияние выявленных перспективных соединений на продолжительность жизни крыс в условиях ОГ+Гк, а также на редокс-активность плазмы крови по показателям перекисного окисления липидов (малоновый диальдегид, МДА) и показателям состояния антиокислительной системы (супероксиддисмута-за, СОД).

4. В опытах на крысах оценить клеточный ответ на развитие острой гипоксии и последствия её фармакологической коррекции исследуемыми соединениями путём определения содержания в сыворотке крови гипоксией-индуцибельного фактора (НШ1а) и эритропоэтина (ЭПО).

5. Сопоставить эффекты наиболее активных исследуемых соединений с эффектами эталонных антигипоксических веществ (амтизол, суназол), а также с эффектами металлокомплексного соединения ^1983, обладающего доказанным выраженным антигипоксическим действием.

Научная новизна работы

В работе впервые на модели ОГ+Гк осуществлён поиск антигипоксантов среди 11 новых комплексных соединений c Zn2+ в качестве металла-комплексообразователя, содержащих селен в составе лиганда. В результате выявлена антигипоксическая активность у соединений nQ2719 (+83%), nQ2720 (+63%), nQ2721 (+185%) и nQ2882 (+49%) в дозе 50 мг/кг.

Впервые изучены биохимические показатели плазмы крови, чувствительные к феномену гипоксии, в условиях коррекции гипоксического статуса веществом-лидером - металлокомплексным соединением nQ2721. Установлено, что соединение ^2721при внутрибрюшинном введении в дозе 100 мг/кг вызывает значительное повышение уровня HIF1a (+65,3% в сравнении с животными, подвергавшимися воздействию ОГ+Гк, и +115,1% в сравнении с интактными животными). В отношении ЭПО отмечалась сходная динамика - рост на 46,7% и 74,0% соответственно.

Впервые изучены эффекты металлокомплексных соединений, обладающих ан-тигипоксической активностью, на процессы свободно-радикального окисления и пе-рекисного окисления липидов в экспериментах in vivo. Установлено, что соединение nQ2721, введённое в дозе 100 мг/кг, повышало активность СОД на 68,8%. По динамике изменения содержания МДА в крови после введения соединения nQ2721 можно заключить, что данное соединение обладает антиоксидантным действием.

Впервые проведено сравнительное исследование эффективности вновь выявленного антигипоксического металлокомплексного соединения nQ2721 и веществ с доказанным антигипоксическим эффектом (амтизол, суназол, nQ1983) на мышах и крысах. Установлено, что через 1 час после внутрибрюшинного введения в дозе 50 мг/кг соединение nQ2721 превосходит все вещества сравнения, использованные в данном эксперименте.

Впервые установлено, что антигипоксический эффект вновь выявленного антигипоксического металлокомплексного соединения nQ2721, введённого в дозе 100 мг/кг, в отличие от аминотиоловых антигипоксантов, сохраняется на протя-

жении 24-х часов. Продолжительность жизни животных при этом увеличивается на 23%.

Теоретическая и практическая значимость

Оригинальность проведенного комплекса исследований, а также данные, полученные по итогам изучения нового антигипоксического соединения под шифром ^2721, представляющего собой анионное комплексное соединение двухвалентного цинка, замещённого уксусной кислотой и 3.3'-диселенодипропионовой кислотой - диацетато(3.3'-диселенодипропионовая ки-слота)цинк(П) динатрийпентагидрат, подтверждены патентами РФ на изобретение (№ 2696501 от 02.08.2019 и №2797837 от 08.06.2023).

По итогам исследования выдвинута гипотеза, согласно которой антигипок-санты из группы металлокомплексных соединений, не только не оптимизируют работу митохондрий по утилизации кислорода, что характерно для аминотиоло-вых антигипоксантов, но напротив, снижают пропускную способность электрон-транспортной цепи, обратимо подавляя процессы окислительного фосфорилиро-вания с уменьшением продукции АТФ, и замедляя тем самым скорость течения метаболических процессов. Тем не менее, эффект угнетения электрон-транспортной цепи до определённого момента может положительно влиять на способность переживания организмом гипоксического состояния, т.к. на фоне действия такого рода химических соединений в принципе ограничивается возможность потребления кислорода тканями, что позволяет организму в условиях быстро нарастающего дефицита кислорода значительно сократить его потребление, благодаря чему успешно противостоять формирующейся экзогенной гипоксии.

Результаты исследования позволяют рекомендовать соединение ^2721 для дальнейшего более детального изучения в качестве потенциального корректора нормобарической экзогенной гипоксии замкнутого пространства и ингибитора работы митохондриальных ферментных комплексов.

Полученные результаты являются значимыми для фармакологии, патофизиологии, медицины экстремальных состояний. Разработка данного направления

поиска антигипоксантов в настоящее время осуществляется исключительно в Российской Федерации и представляет важное значение не только для здравоохранения, но и для повышения обороноспособности страны.

Методология и методы исследования

Для реализации поставленной цели и решения задач исследования были применены следующие методы: экспериментальный, биохимический, статистический. Все методы, применяемые в данной работе, соответствуют современным принципам проведения лабораторных и экспериментальных исследований. Методы обработки и статистического анализа полученных данных являются современными и адекватны цели и задачам исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На модели ОГ+Гк у мышей у четырех из одиннадцати селенсодержащих соединений цинка выявлена антигипоксическая активность. Наибольший антиги-поксический эффект как в опытах на мышах, так и на крысах обнаружен для соединения nQ2721. Установлено, что через 1 ч. после введения в дозе 50 мг/кг соединение nQ2721 существенно превосходит вещества сравнения - амтизол, суна-зол и близкое по природе соединение nQ1983, демонстрируя при этом умеренные показатели острой токсичности.

2. Важным преимуществом соединения nQ2721 является сохранение его ан-тигипоксического эффекта на протяжении 24 часов, в отличие от веществ сравнения.

3. Благодаря оценке содержания маркёров гипоксии HIFla и ЭПО, установлено, что металлокомплексное соединение nQ2721 принципиально отличается от большинства известных антигипоксических средств, т.к. его защитный эффект реализуется через прогипоксические механизмы, в пользу чего говорит повышение уровня HIFla и ЭПО после введения данного соединения, в то время как для аминотиоловых антигипоксантов в той же дозировке наблюдался обратный эффект.

4. На примере соединения nQ2721 для металлокомплексных соединений впервые in vivo было подтверждено их участие в процессах окислительно-

восстановительных реакций и стабилизации редокс-баланса, что проявлялось повышением активности СОД и снижением уровня МДА более, чем в 2 раза.

Реализация результатов работы

Диссертационная работа выполнена на базе научно-исследовательского центра (НИЦ) Смоленского государственного медицинского университета (заведующий - доктор медицинских наук профессор А.В. Евсеев) в рамках плановой темы НИР, рег. № НИОКТР - АААА-А18-118060190103-2. Исследования выполнены в рамках государственного задания «Поиск и изучение новых средств фармакологической коррекции гипоксических и ишемических состояний». Результаты исследования, ряд теоретических положений внедрены в учебный и научный процесс кафедры нормальной физиологии, НИЦ ФГБОУ ВО «Смоленского государственного медицинского университета» Минздрава России.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Исследование проводилось на достаточном количестве экспериментальных животных с использованием соответствующих всем необходимым критериям моделей и методов оценки показателей. Анализ результатов исследования проводился с использованием современных методов статистики, выбранных с учетом характера экспериментов и полученных данных.

Результаты и основные положения диссертации доложены и обсуждены на российской научной конференции «Фармакология регуляторных пептидов» посв. 125-летию акад. С.В. Аничкова (Санкт-Петербург, 2017), XIV Съезде Белорусского общества физиологов и III Международной научной конференции «К 110-летию со дня рождения академика И.А. Булыгина» (Минск, 2017), V научно-практической конференции по молекулярной нейробиологии и физиологии, посвященной 72-й годовщине со дня рождения академика РАН Е.В. Гришина (Москва, 2018), международной научно-практической конференции «Кислород и свободные радикалы» (Гродно, 2018), XXXVII Международных научных чтениях памяти А.Д. Сахарова (Москва, 2018), II Всероссийской научно-практической конференции «Физиология человека» (Чебоксары, 2018), международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы

физиологии» (Гродно, 2019), российской научной конференции «Фармакология гормональных систем» (Санкт-Петербург, 2020).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 25 печатных работ, из них 10 статей в журналах Перечня рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикации основных научных результатов диссертаций, получено 2 патента на изобретения.

Личный вклад автора

Разработка общего плана, постановка задач, интерпретация данных выполнены автором совместно с научным руководителем исследования А.В. Евсеевым. Анализ литературных источников, все работы с экспериментальными животными, проведение биохимических исследований, статистическая обработка полученных результатов и их представление в виде докладов и публикаций выполнены автором лично.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 1 18 страницах машинописного текста, состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 4 главы собственных экспериментальных исследований с обсуждением результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 201 источник, в том числе 119 отечественных и 82 иностранных. Работа содержит 8 таблиц и 12 рисунков.

ГЛАВА 1. ГИПОКСИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ КИСЛОРОДДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. РОЛЬ КИСЛОРОДА И ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ГИПОКСИИ В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА

Одним из наиболее распространённых химических элементов на Земле является кислород (О2), выполняющий роль окислителя в большинстве биохимических реакций in vivo, главной из которых является окислительное фосфорилиро-вание. В ходе окислительного фосфорилирования энергия электрохимического потенциала внутренней мембраны митохондрий трансформируется в химическую энергию АТФ, что можно охарактеризовать как критический компонент аэробного метаболизма [170]. Наличие О2 является необходимым условием нормального функционирования метаболизма группы эндогенных соединений: аминокислот, жирных кислот, стероидов, простагландинов. В отсутствие О2 становится невозможным осуществление синтеза катехоламинов, меланина и других нейротранс-миттеров. Также кислород необходим для нейтрализации лекарственных средств, токсинов и канцерогенов [92; 190].

Термин «гипоксия» (от греч. hypo - ниже и лат. oxygenium - кислород) впервые встречается в работах Карла Виггерса (1941). В настоящее время гипоксию рассматривают не только как патологическое состояние, но и как физиологическое явление, формирующееся в ответ на ограничение поступления О2 в ткани организма или же обусловленное нарушением его включения в окислительно-восстановительные реакции. И в том и в другом случае имеют место признаки кислородной недостаточности [60; 88; 139]. Сходная картина наблюдается и при развитии ишемии, когда в тканях минимизируется объёмный кровоток, а в жидких средах понижается напряжение О2. Следует отметить, что при развитии гипоксии синтез АТФ уменьшается постепенно. В то же время при ишемических процессах в связи со снижением доставки в ткани глюкозы синтез макроэргов па-

дает остро [14; 92; 179]. Как результат, при ишемии патологические процессы в тканях развиваются стремительней, чем при чисто кислородном дефиците. Последнее требует отнесения ишемии к более опасным процессам в сравнении с гипоксией [131; 148].

Несмотря на то, что в значительной части учебной литературы по патофизиологии гипоксию представляют как типичный патологический процесс [60; 88], невозможно отрицать физиологическую составляющую этого состояния. Большинство высокоорганизованных организмов с определённой периодичностью испытывают на себе воздействие физиологической гипоксии. Так, например, выраженный дефицит кислорода наблюдается в скелетной мускулатуре при физических нагрузках [5]. Сообщается, что снижение содержания кислорода в структурах головного мозга может отмечаться в ходе решения сложных математических и ситуационных задач [17; 190].

1.2. КОМПЕНСАТОРНЫЕ И АДАПТАЦИОННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ОРГАНИЗМА ПРИ ФОРМИРОВАНИИ ГИПОКСИИ

Изменения, происходящие в организме при гипоксии можно разделить на 3 группы: 1) прямые последствия гипоксии; 2) вторично обусловленные нарушения; 3) реакции компенсации, возникающие на фоне недостатка О2.

По сути, все перечисленные процессы тесно взаимосвязаны и практически неразделимы [60; 90; 91]. Выраженность патологических изменений и возможность развития постгипоксических осложнений во многом зависят от этиологии и скорости развития кислородной недостаточности [9; 100; 176].

Адаптация человека к гипоксии представляет собой ряд поэтапных многоуровневых изменений, нацеленных на повышение устойчивости организма к недостатку О2 [60; 144]. В результате субъект сохраняет способность осуществлять целенаправленные поведенческие акты [17; 153]. В литературе описаны четыре механизма компенсации, обеспечивающих возможность противостоять недостатку О2:

1) Компенсаторные механизмы, направленные на увеличение потребления доступного для дыхания кислорода: гипервентиляция лёгких; увеличение показателей гемодинамики; рост эритроцитарной массы; увеличение сродства гемоглобина к кислороду [114; 176].

2) Механизмы, сохраняющие поступление О2 к ЦНС (особенно к коре мозга), миокарду и прочим жизненно важным органам за счёт расширения артериол, вовлечения резервных капиллярных сетей, облегчения проницаемости для газов клеточных мембран, повышения способности скелетной мускулатуры усваивать О2 [95; 111].

3) Компенсаторные механизмы, стимулирующие способность клеток и тканей усваивать О2 из крови и активацией продукции АТФ, что обусловлено повышением сродства цитохромоксидазы к О2 на фоне оптимизации работы митохон-дриального матрикса и увеличения числа митохондрий в клетке [65; 189; 198].

4) Вовлечение анаэробной компоненты ресинтеза АТФ в ходе активации гликолитических реакций [64].

Представленный комплекс компенсаторных реакций запускается на уровне практически всех функциональных систем организма [88; 103], в результате чего при гипоксии экзогенного характера первоначально не наблюдается заметных изменений напряжения О2 и СО2, а также уровня рН в артериальной крови и в межклеточной жидкости, несмотря на недостаток газа во внешней среде [150; 167]. Однако избыточное и продолжительное напряжение компенсаторных механизмов неизбежно приводит к декомпенсации, проявляющейся симптоматикой острой либо хронической кислородной недостаточности. В свете подобных перспектив вопрос о возможности фармакологической защиты организма человека в условиях гипоксии остаётся актуальным [3; 166].

1.3. ВОЗДЕЙСТВИЕ ГИПОКСИИ НА ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ

Общеизвестно, что нервные клетки в состоянии аноксемии могут сохранять жизнеспособность около 5-6 мин. В связи с этим, стратегия защиты организма от последствий гипоксии и её осложнений, прежде всего должна быть нацелена на защиту ЦНС [28; 121; 179].

Как выяснилось, нейроны мозга в ответ на дефицит кислорода первично активируют в митохондриальном матриксе окислительно-восстановительные НАД-зависимые реакции. В результате в нейронах наблюдается накопление АТФ, оптимизируются процессы окисления и фосфорилирования, снижается потенциал покоя клетки. В итоге разрядная активность нейронов увеличивается, что можно расценить как неспецифическую компенсаторную реакцию на гипоксию [71; 88; 155; 172].

При нарастании гипоксии энергетическое равновесие в нейронах до некоторой степени сохраняется за счёт активации сукцинат-зависимого дыхания, в то время как НАД-зависимый путь начинает страдать всё в большей и большей степени [37; 90; 91]. Критическое снижение напряжения кислорода в артериальной крови ведёт к уменьшению тока электронов в дыхательной цепи и снижению синтеза АТФ [147; 172]. В конечном счёте, наступает почти полная блокировка транспорта электронов по системе цитохромов, что существенно уменьшает отношение НАД/НАДН [131; 147]. Грубые сдвиги редокс-потенциала инициируют комплекс последующих внутриклеточных метаболических дисфункций [121]. Падение уровня креатинфосфата и АТФ в сочетании с накоплением АДФ, АМФ, неорганического фосфата в ещё большей степени снижают энергетический потенциал нейронов [37; 136].

Доказано, что все перечисленные нарушения энергетического обмена служат триггером для старта анаэробного синтеза АТФ в нейронах, что особенно ярко проявляется в ткани головного мозга, для которого и в состоянии комфорта характерна значительная скорость анаэробных гликолитических реакций [22; 155].

Результатом данного процесса является накопление в цитозоле больших количеств молочной и пировиноградной кислот, а нарастающий таким образом ацидоз резко негативно отражается на активности внутриклеточных ферментов [1; 104; 187].

Таким образом, гликолитические реакции не способствуют сохранению энергетического потенциала клетки, несмотря на избыточное напряжение компенсаторных анаэробных процессов. С определённого момента митохондриальное дыхание смещается в сторону окисления жирных кислот с накоплением их активных форм, дополнительно угнетающих окислительное фосфорилирование [13]. На поздних этапах развития гипоксии описанные биохимические дисфункции приводят к критическому и необратимому снижению уровня внутриклеточных энергетических субстратов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сурменёв Дмитрий Викторович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абаленихина, Ю.В. Роль фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-1), в регуляции Р-гликопротеина при ингибировании синтеза глутатиона in vitro / Ю.В. Абаленихина, П.Ю. Мыльников, А.А. Сеидкулиева и др. // Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины. Сборник материалов конгресса молодых учёных. - Томск, 2022. - С. 367-369.

2. Абаленихина, Ю.В. Регуляция и роль фактора, индуцируемого гипоксией 1-альфа (HIFla), в условиях эндогенного окислительного стресса in vitro / Ю.В. Абаленихина, П.Ю. Мыльников, А.В. Щулькин и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2022. - Т. 173, № 3. - С. 301-306.

3. Агаджанян, Н.А. Актуальные проблемы адаптационной, экологической и восстановительной медицины / Н.А. Агаджанян, - М.: Медицина, 2006. - 208 с.

4. Алейникова, Т.Ю. Исследование механизмов бронхорелаксирующего действия новых металлокомплексных соединений : автореф. дис. ...канд. мед. наук : 14.00.25 / Алейникова Татьяна Юрьевна. - Купавна, 2001. - 26 с.

5. Алистратова, Ф.И. Морфофункциональные изменения периферической крови, особенности кожной микроциркуляции и поведенческих реакций крыс в моделях гипо/нормобарической гипоксии : дис. ...канд. биол. наук : 03.03.01 / Алистратова Флюра Илгизовна. - СПб., 2021. - 147 с.

6. Алясова, А.В. Изменение содержания цинка, меди, железа в организме лабораторных животных под влиянием низких концентраций озонированного физиологического раствора / А.В. Алясова, К.Н. Конторщикова, И.Г. Терентьев и др. // Микроэлементы в медицине. - 2012. - Т. 13, № 2. - С. 42-43.

7. Арбаева, М.В. Изучение антигипоксической активности хелаторов разных типов : автореф. дис. .канд. мед. наук : 14.00.25 / Арбаева Марина Владимировна. - Смоленск, 2004. - 22 с.

8. Багдасарова, Е.А. Дилюционная циркуляторная гипоксия у пострадавших с острой массивной кровопотерей / Е.А. Багдасарова, В.С. Ярочкин, В.М. Ба-гдасаров, В.Ш. Рамишвили // Московский хирургический журнал. - 2009. - № 2. -С. 51-57.

9. Балыкин, М.В. Влияние прерывистой гипобарической гипоксии на экспрессию HIF-1A и морфофункциональные изменения в миокарде / М.В. Балыкин, С.А. Сагидова, А.С. Жарков и др. // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2017. - № 2. - С. 126-135.

10. Бат, Н.М. Ассортиментный перечень и метаболические эффекты лекарственных препаратов антиоксидантного и антигипоксантного действия, представленных в обращение в Российской Федерации / Н.М. Бат, И.И. Павлюченко, Н.Я. Костюшок и др. // International journal of medicine and psychology. - 2022.- № 5. -С. 133-138.

11. Беленький, А.Э. Влияние новых металлокомплексных веществ на устойчивость мышей к острой гипобарической гипоксии / А.Э. Беленький, А.В. Евсеев, М.А. Евсеева и др. // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2021. - Т. 20, № 1. - С. 26-32.

12. Беляев, В.Р. Повышение устойчивости моряков к гравитационным нагрузкам, методом тренировки в условиях гипоксии-гиперкапнии / В.Р. Беляев // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2011. - Т. 34, № 2. - С. 147149.

13. Боева, Л.Н. Роль адипокинов в нейроэндокринной регуляции энергетического обмена / Л.Н. Боева, С.А. Догадин, М.В. Екимова // Сибирское медицинское обозрение. - 2010. - Т. 66, № 6. - С. 3-7.

14. Бойко, Е.Р. Показатели гликемии при выраженной экзогенной острой нормобарической гипоксии у человека в покое / Е.Р. Бойко, Э.А. Бурых, Н.Н. По-толицына и др. // Физиология человека. - 2010. - Т. 36, № 3. - С. 110-116.

15. Будко, Е.В. Про- и антиоксидантная активность ионов цинка на различных оксидантных моделях / Е.В. Будко, Л.М. Ямпольский, А.В. Барчуков // Естественные науки и медицина: теория и практика. Сборник статей по материалам ГГ-ГУ международной научно-практической конференции. - Новосибирск, 2018. - С. 52-60.

16. Будкевич, Р.О. Закономерности влияния тяжелых металлов на перекисное окисление в липидной модельной системе / Р.О. Будкевич, Е.Л. Демченков, Е.В. Будкевич // Фундаментальные исследования. - 2013. - Т. 11, № 7. - С. 1352-1356.

17. Бурых, Э.А. Индивидуальные особенности потребления кислорода организмом человека при гипоксии / Э.А. Бурых // Российский физиологический журнал имени И.М. Сеченова. - 2007. - Т. 93, № 11. - С. 1292-1307.

18. Ветровой, О.В. Роль НШ1 -зависимой регуляции пентозофосфатного пути в обеспечении реакций мозга на гипоксию : дис. ...канд. биол. наук : 03.01.04 / Ветровой Олег Васильевич. - СПб., 2018. - 118 с.

19. Вислобоков, А.И. Мембранотропные эффекты амтизола и его производных / А.И. Вислобоков, В.В. Марышева, В.И. Орлов, П.Д. Шабанов // Нейрокомпьютеры: разработка, применение. - 2016. - № 2. - 22-32.

20. Владимиров, Ю.А. Свободно-радикальные стадии программируемой гибели клеток / Ю.А. Владимиров, Е.В. Проскурнина // Гены и Клетки. - 2017. - Т. 12, № 3. - С. 62.

21. Воронина, Т.А. Антиоксиданты, антигипоксанты: традиционные и новые мишени / Т.А. Воронина // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2023. - Т. 86, № 11. - С. 33.

22. Городецкий, В.К. Патофизиология углеводного обмена (лекция) / В.К. Городецкий // Клиническая лабораторная диагностика. - 2006. - № 2. - С. 25-32.

23. Гнеушев, И.М. Антигипоксический эффект производных никотиновой кислоты в условиях острой гипоксии с гиперкапнией и острой гемической гипоксии / И.М. Гнеушев, В.Е. Новиков, Н.П. Катунина // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2016. - Т. 15, № 4. - С. 18-22.

24. Джатдоева, А.А. Митохондрии как источники супероксидного анион-радикала в тромбоцитах / А.А. Джатдоева, Е.В. Проскурнина, А.М. Нестерова и др. // Биологические мембраны. - 2017. - Т. 34, № 6. - С. 116-123.

25. Евсеев, А.В. Комплексные соединения №ацетил-Ь-цистеина с биометаллами как факторы самозащиты биологических систем / А.В. Евсеев, В.Л. Ковалёва, И.А. Крылов, Э.А. Парфёнов // Бюллетень экспериментальной и биологической медицины. - 2006. - Т. 142, № 7. - С. 26-30.

26. Евсеев, А.В. Антигипоксическая эффективность бис(№ацетил-Ь-цистеинато) цинк(ГГ) сульфат октагидрата в динамике острой нормобарической гипоксии / А.В. Евсеев, М.А. Евсеева, Э.А. Парфёнов и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. - Т. 70, № 5. - С. 47-51.

9+

27. Евсеев, А.В. Вещество ^1104 (комплексное соединение и N ацетил-Ь-цистеина) в ряду антигипоксантов метаболического типа действия / А.В. Евсеев, В.А. Правдивцев, М.А. Евсеева // Психофармакология и биологическая наркология. Спецвыпуск. - 2007. - № 7. - С. 1684.

28. Евсеев, А.В. К вопросу о возможном механизме протективного действия новых производных аминотиолов при острой экзогенной гипоксии / А.В. Евсеев, Д.В. Сосин // Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - Т. 14, № 1. - С. 185-187.

29. Евсеев, А.В. Острая экзогенная гипоксия. Перспективы фармакологической профилактики / А.В. Евсеев, П.Д. Шабанов, Э.А. Парфёнов, В.А. Правдив-цев. - СПб. : Изд-во Н-Л, 2007. - 138 с.

30. Евсеев, А.В. Металлосодержащие антиоксиданты при острой экзогенной гипоксии : автореф. дис. .д-ра мед. наук : 14.00.25, 03.00.13 / Евсеев Андрей Викторович. - СПб., 2008. - 40 с.

31. Евсеев, А.В. Тестирование на модели острой гипоксии с гиперкапнией новых металлокомплексных селенсодержащих соединений / А.В. Евсеев, Д.В. Сурменёв, Э.А. Парфёнов и др. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2017. - Т. 15, № 4. - С. 46-52.

32. Евсеев, А.В. Комплексные соединения 11-валентных металлов и перспективы протекции острой гипоксии / А.В. Евсеев, А.Э. Беленький, Д.В. Сурменёв и др. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2019. - Т. 17, № 1. - С. 53-56.

33. Евсеев, А.В. Влияние редокс-активных металлокомплексов на маркеры гипоксии плазмы крови / А.В. Евсеев, Д.В. Сурменёв, Э.А. Беленький и др. // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2020. - Т. 19, № 1. - С. 12-20.

34. Евсеева, М.А. Механизмы развития острой гипоксии и пути ее фармакологической коррекции / М.А. Евсеева, А.В. Евсеев, В.А. Правдивцев, П.Д. Шабанов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2008. -Т. 6, № 1. - С. 3-25.

35. Есенина, А.С. Исследование проникновения сукцината, входящего в состав лекарственного препарата «мексидол», в органы и клетки крыс после внут-рижелудочного введения / А.С. Есенина, Ю. Транова, А.В. Щулькин и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2022. - Т. 85, № 10. - С. 26-30.

36. Жукова, А.Г. Гипоксией индуцируемый фактор (HIF): структура, функции и генетический полиморфизм. Обзор / А.Г. Жукова, А.С. Казицкая, Т.Г. Са-зонтова, Н.Н. Михайлова // Гигиена и санитария. - 2019. - Т. 98, № 7. - С. 723-28.

37. Зарубина, И.В. Молекулярная фармакология антигипоксантов / И.В. Зарубина, П.Д. Шабанов. - СПб. : изд-во Н-Л, 2004. - 368 с.

38. Зарубина, И.В. Современные представления о патогенезе гипоксии и ее фармакологической коррекции / И.В. Зарубина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2011. - Т. 9, № 3. - С. 31-48.

39. Ивкин, Д.Ю. Патогенетическая терапия состояний гипоксии органов и тканей на клеточном уровне / Д.Ю. Ивкин, С.В. Оковитый // Лечащий врач. -2017.- № 7. - С. 11-16.

40. Измайлов, Д.Ю. Действие антиоксидантов на образование свободных радикалов - первичных продуктов пероксидазной реакции / Д.Ю. Измайлов, Е.В. Проскурнина, С.А. Шишканов и др. // Биофизика. - 2017. - Т. 62, № 4. - С. 686694.

41. Ильина, И. В. Фармакологическая коррекция физической работоспособности комплексными соединениями переходных металлов после воздействия гипертермии : автореф. дис. .канд. биол. наук : 14.03.06 / Ильина Ирина Валентиновна. - Брянск, 2007. - 23 с.

42. Источники и мишени свободных радикалов в крови человека / под ред. Ю.А. Владимирова. - М. : изд-во "МАКС Пресс", 2017. - 84 с.

43. Каркищенко, Н.Н. Биомедицинское (доклиническое) изучение антиги-поксической активности лекарственных средств. Методические рекомендации / Н.Н. Каркищенко, В.Н. Каркищенко, Е.Б. Шустов, Г.Д. Капанадзе и др. // М., -2017. - 97 с.

44. Катунина, Н.П. Поиск и изучение новых антигипоксических средств : ав-тореф. дис. .д-ра биол. наук : 14.03.06 / Катунина Наталья Павловна - СПб., 2012. - 44 с.

45. Кебец, Н.М. Смешаннолигандные комплексы биометаллов с витаминами и аминокислотами и их биологические свойства / Н.М. Кебец. - Кострома, 2005. -234 с.

46. Кирова, Ю.И. Регуляторная роль сукцинатзависимых сигнальных систем (HIF-1a и GPR91) при адаптации к гипоксии (экспериментальное исследование) : дис. ... д-ра мед. наук : 14.03.03 / Кирова Юлия Игоревна. - М., 2016. - 280 с.

47. Комусова, О.И. Изменения нейронов переднетеменной коры головного мозга белых крыс под воздействием ацетата свинца и их коррекция антиокси-дантным препаратом «Дигидроквертицин плюс» / О.И. Комусова, О.С. Шубина // Морфология. - 2016. - № 3. - С. 109-119.

48. Костевич, В.А. Изучение молекулярных механизмов антигипоксической активности лактоферрина : дис. ... канд. биол. наук : 03.01.04 / Костевич Валерия Александровна. - СПб., 2016. - 160 с.

49. Кудряшов, А.А. Эритропоэтин как маркёр гипоксии у больных сердечнососудистой недостаточностью / А.А. Кудряшов, М.И. Ривняк, Н.Н. Колоскова, Е.А. Рогальская // Бюллетень НЦССХ имени А.Н. Бакулева РАМН. Сердечнососудистые заболевания. - 2017. - Т. 18(56). - С. 179.

50. Кулинский, В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита / В.И. Кулинский // Соросовский образовательный журнал. - 1999. - № 1. - С. 2-7.

51. Кутяков В.А. Металлотионеины как сенсоры и регуляторы обмена металлов в клетках / В.А. Кутяков, А.Б. Салмина // Бюллетень сибирской медицины.

- 2014. - Т. 13, № 3. - С. 91-99.

52. Лебедева, С. А. Изучение антигипоксантной и актопротекторной активности комплексных соединений титана с природными антиоксидантами: дис. . канд. биол. наук : 14.00.25 / Лебедева Светлана Александровна. - Смоленск, 2003.

- 131 с.

53. Лебедева, С.А. Исследование антигипоксической активности и острой токсичности нового металлокомплекса кобальта / С.А. Лебедева, З.Х. Бабаниязова // Микроэлементы в медицине. - 2012. - Т. 13(2). - С. 14-18.

54. Лебедева, С.А. Металлокомплексы цинка и кобальта в восстановительном лечении гипоксических состояний / С.А. Лебедева, З.Х. Бабаниязова, И.А. Радионов, А.А. Скальный // Вестник восстановительной медицины. - 2013. - № 2.

- С. 67-69.

55. Левина, А.А. Регуляция гомеостаза кислорода. Фактор, индуцированный гипоксией (HIF) и его значение в гомеостазе кислорода / А.А. Левина, А.Б. Маке-шова, Ю.И. Мамукова и др. // Педиатрия. - 2009. - Т. 87, № 4. - С. 92-97.

56. Левченкова, О.С. Изучение антигипоксической активности химических производных природных антиоксидантов : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.25 / Левченкова Ольга Сергеевна. - Смоленск, 2006. - 150 с.

57. Левченкова, О.С. Антигипоксанты: возможные механизмы действия и клиническое применение / О.С. Левченкова, В.Е. Новиков // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2011. - № 4. - С. 43-57.

58. Левченкова, О.С. Фармакодинамика и клиническое применение антиги-поксантов / Левченкова О.С., Новиков В.Е., Пожилова Е.В. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2012. - Т. 10, № 3. - С. 3-12.

59. Левченкова, О.С. Сигнальный механизм протективного эффекта комбинированного прекондиционирования амтизолом и умеренной гипоксией / О.С. Левченкова, В.Е. Новиков, Е.С. Абрамова, Ж.А. Феоктистова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2017. - Т. 164, № 9. - С. 298-301.

60. Литвицкий, П.Ф. Гипоксия / П.Ф. Литвицкий // Вопросы современной педиатрии. - 2016. - Т. 15, № 1. - С. 45-58.

61. Литвицкий П.Ф. Экстремальные и терминальные состояния / П.Ф. Литвицкий // Вопросы современной педиатрии. - 2010. - Т. 9, № 3. - С. 74-80.

62. Лукк, М.В. Сопоставление антигипоксических и антиоксидантных свойств производных аминотиола и триазининдола / М.В. Лукк, И.В. Зарубина, П.Д. Шабанов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72, № 4. - С. 36-42.

63. Лукьянова, Л.Д. Методические рекомендации к экспериментальному изучению препаратов, предназначенных для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. - М., - 1990. - 18 с.

64. Лукьянова, Л.Д. Новое о сигнальных механизмах адаптации к гипоксии и их роли в системной регуляции / Л.Д. Лукьянова, Ю.И. Кирова, Г.В. Сукоян // Патогенез. - 2011. - Т. 9, № 3. - С. 4-14.

65. Лукьянова Л.Д. Сигнальные механизмы гипоксии / Л.Д. Лукьянова, - М: РАН, 2019. - 215 с.

66. Лямец, Л.Л. Методика проверки гипотезы о нормальном распределении малой выборки в фармакологических исследованиях / Л.Л. Лямец, А.В. Евсеев // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2019. - Т. 18, № 1. - С. 55-66.

67. Маркова, Е.О. Антигипоксантные свойства новых комплексных соединений аскорбиновой кислоты : дис. .канд. биол. наук : 14.03.06 / Маркова Екатерина Олеговна. - Смоленск, 2013. - 162 с.

68. Мартинович, Г.Г. Окислительно-восстановительные процессы в клетках / Г.Г. Мартинович, С.Н. Черенкевич. - Мн. : БГУ, 2008. - 159 с.

69. Марышева, В.В. Изучение механизмов действия новых антигипоксантов / В.В. Марышева, В.В. Михеев, П.Д. Шабанов // Инновации в здоровье нации: сб. мат. V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - СПб., 2017. - С. 22-25.

70. Меньшикова, Е.Б. Фенольные антиоксиданты в биологии и медицине / Е.Б. Меньшикова, В.З. Ланкин, Н.В. Кандалинцева. - Саарбрюккен: LAP Lambert Academic Publishing, 2012. - 496 c.

71. Митрошина, Е.В. Антигипоксическое и нейропротекторное действие N-арахидоноилдофамина при моделировании острой гипоксии in vivo и in vitro : ав-

тореф. дис. .канд. биол. наук : 03.03.01, 03.03.04 / Митрошина Елена Владимировна. - Нижний Новгород, 2014. - 22 с.

72. Моралев, Л.Н. Реактивные изменения клетки под влиянием биокомплекса цинка / Л.Н. Моралев, Л.П. Лазурина, Е.М. Букреева и др. // Успехи современного естествознания. - 2007. - № 7. - С. 41-42.

73. Новиков, В.Е. Физиологически совместимые антиоксиданты в коррекции острой гипоксии / В.Е. Новиков, О.С. Левченкова, Э.А. Парфёнов // Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека: сборник трудов научно-практической конференции с международным участием. - Смоленск, 2005. - С. 363-364.

74. Новиков, В.Е. Влияние амтизола на резистентность организма к острой гипоксии в поздний период прекондиционирования / В.Е. Новиков, О.С. Левчен-кова // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2012. - Т. 141, № 22. - С. 130-134.

75. Новиков, В.Е. Гипоксией индуцированный фактор (НШ-1а) как мишень фармакологического воздействия / В.Е. Новиков, О.С. Левченкова // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2013. - Т. 11, № 2. - С. 816.

76. Новиков, В.Е. Новые направления поиска лекарственных средств с анти-гипоксической активностью и мишени для их действия / В.Е. Новиков, О.С. Левченкова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - Т. 76, № 5.

- С. 37-47.

77. Новиков, В.Е. Влияние амтизола и умеренной гипоксии в режиме пре-кондиционирования на функцию митохондрий мозга в условиях нормоксии и ишемии головного мозга в эксперименте / В.Е. Новиков, К.Н. Кулагин, О.С. Лев-ченкова, Н.С. Понамарева // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2019. - Т. 82, № 12. - С.3-8.

78. Новиков, В.Е. Потенцирование антигипоксантами эффекта гипоксиче-ского прекондиционирования / В.Е. Новиков, О.С. Левченкова, Е.И. Климкина, К.Н. Кулагин // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии.

- 2019. - Т. 17, № 1. - С. 37-45.

79. Новиков, В.Е. Перспективы применения антигипоксантов в лечении ми-тохондриальных дисфункций / В.Е. Новиков, О.С. Левченкова, Е.Н. Иванцова // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2020. - Т. 19, № 1. - С. 41-55.

80. Октябрьский, О.Н. Редокс-регуляция клеточных функций (обзор) / О.Н. Октябрьский, Г.В. Смирнова // Биохимия. - 2007. - Т. 72, № 2. - С. 158-175.

81. Остренко, К.С. Определение параметров острой токсичности препарата Эпофен группы антигипоксантов / К.С. Остренко, А.Н. Овчарова, О.П. Егорова // Биомедицина. - 2022. - Т.18, №1. - С. 63-66.

82. Панкратов, А.Н. L-цистеин и L-метионин: какая из аминокислот участвует в замещении атома серы на селен в биохимических процессах? / А.Н. Панкратов, О.М. Цивилева, О.А. Цымбал // Математическое и компьютерное моделирование в биологии и химии: перспективы развития. II Международная научная Интернет-конференция: материалы конференции в двух томах. Сервис виртуальных конференций Pax Grid. - Казань, 2013. - С. 11-15.

83. Парфёнов, Э.А. Успехи и перспективы создания лекарственных препаратов на основе аскорбиновой кислоты. Обзор / Э.А. Парфёнов, Л.Д. Смирнов // Химико-фармацевтический журнал. - 1993. - Т. 26, № 9-10. - С. 4-17.

84. Парфёнов, Э.А. Физиологически совместимые антиоксиданты (молеку-лярно-механистический аспект биологической активности и повышение защитной эффективности природных антиоксидантов в результате химической модификации) : автореф. дис. ... д-ра хим. наук : 02.00.10 / Парфёнов Эдгар Андреевич. -М., 2000. - 48 с.

85. Парфёнов, Э.А. Стратегические направления медицинского применения антиоксидантов / Э.А. Парфёнов, Л.Д. Смирнов, К.М. Дюмаев // Человек и лекарство: тезисы докладов IX Росссийского национального конгресса. - М., 2002. - С. 765.

86. Парфёнов Э.А. Сопрягающие эффекторы редокс-регуляции как факторы самозащиты / Э.А. Парфёнов. - LAP Lambert Academic Publishing RU, 2016. - 396 c.

87. Пасенко, Д.А. Фармакотерапия и эффективность применения антигипок-сантов и антиоксидантов / Д.А. Пасенко // Фармацевтическое дело и технология лекарств. - 2022.- № 4. - С. 26-27.

88. Патофизиология. Учебник в 2 томах (4-е издание, переработанное и дополненное) / под ред. В.В. Новицкого, Е.Д. Гольдберга, О.И. Уразовой. - М. : Изд-во «ГЭОТАР-Медиа», 2015. - 640 с.

89. Петрович, Ю.А. Свободнорадикальное окисление и его роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса / Ю.А. Петрович, Д.В. Гуткин // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1986. - № 5. - С. 85-92.

90. Приходько, В.А. Молекулярные механизмы развития гипоксии и адаптации к ней. Часть I. / В.А. Приходько, Н.О. Селизарова, С.В. Оковитый С.В. // Архив патологии. - 2021. - Т. 83, № 2. - С. 52-61.

91. Приходько, В.А. Молекулярные механизмы развития гипоксии и адаптации к ней. Часть II. / В.А. Приходько, Н.О. Селизарова, С.В. Оковитый С.В. // Архив патологии. - 2021. - Т. 83, № 3. - С. 62-69.

92. Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты / под общ. ред. Л.Д. Лукьяновой, И.Б. Ушакова. - М.; Воронеж : Изд-во "Истоки", 2004. - 590 с.

93. Проскурнина, Е.В. Хемилюминесцентное определение гидропероксидов липидов в биологических жидкостях / Е.В. Проскурнина, А.А. Джатдоева, Е.Н.

Лобиченко и др. // Журнал аналитической химии. - 2017. - Т. 72, № 7. - С. 639644.

94. Протасова, Н.В. Изучение актопротекторных свойств новых медьсодержащих комплексных соединений никотиновой кислоты : автореф. дис. .канд. биол. наук : 14.03.06 / Протасова Наталья Владимировна. - Смоленск, 2006. - 19 с.

95. Пшикова, О.В. Ускоренная адаптация к гипоксии и ее функциональные механизмы : дис. .д-ра биол. наук : 03.00.13 / Пшикова Ольга Владимировна. -Нальчик, 2000. - 245 с.

96. Руководство. Оценка токсичности и опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека / под ред. Акоповой Н.Е., Кожока Н.В., Кучуровой Л.С. - М. : Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2014. - 639 с.

97. Сазонтова, Т.Г. Адаптация к гипоксии и гипероксии повышает физическую выносливость: роль активных форм кислорода и редокс сигнализации / Т.Г. Сазонтова, О.С. Глазачев, А.В. Болотова и др. / Российский физиологический журнал имени И.М. Сеченова. - 2012. - Т. 98, № 6. - С. 793-807.

98. Сосин, Д.В. Селенсодержащее металлокомплексное соединение ^1983 - перспективное средство профилактики острых гипоксических состояний / Д.В. Сосин, Э.А. Парфёнов, А.В. Евсеев, В.А. Правдивцев // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2011. - Т. 9, № 1. - С. 63-68.

99. Сосин, Д.В. Изучение антигипоксической активности металлокомплекс-ных селенсодержащих веществ после их парентерального и энтерального введения / Д.В. Сосин, А.В. Евсеев, Э.А. Парфёнов и др. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2012. - Т. 10, № 3. - С. 28-34.

100. Сосин, Д.В. Селенсодержащие металлокомплексные соединения при острой экзогенной гипоксии : автореф. дис. .д-ра мед. наук : 14.03.06, 14.03.03 / Сосин Денис Владимирович. - Смоленск, 2015. - 44 с.

101. Справочник. Физиологические, биохимические и биометрические показатели нормы экспериментальных животных / Абрашова Т.В., Гущин Я.А., Ковалева М.А. и др.; Под ред. Макарова В.Г., Макаровой М.Н. - СПБ.: Изд-во «ЛЕ-МА», 2013. - 116 с.

102. Студенцов, Е.П. Адаптогены и родственные группы лекарственных препаратов - 50 лет поисков / Е.П. Студенцов, С.М. Рамш, Н.Г. Казурова и др. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2013. - Т. 11, № 4. - С. 3-41.

103. Судаков, К.В. Теория функциональных систем: постулаты и принципы построения организма человека в норме и при патологии / К.В. Судаков // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2007. - № 4. - С. 1-11.

104. Толкачёва, В.В. Влияние мексидола на качество жизни и функциональный статус пациентов с хронической ишемией головного мозга и хронической сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса / В.В. Толкачёва,

Э.Р. Казахмедов, Ж.Д. Кобалава и др. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2021. - Т. 14, № 1. - С. 80-89.

105. Трегубова, И.А. Антиоксиданты: современное состояние и перспективы / И.А. Трегубова, В.А. Косолапов, А.А. Спасов // Успехи физиологических наук. - 2012. - Т. 43, № 1. - С. 75-94.

106. Фридман Я.Д. Координационные соединения металлов с биолиганда-ми / Я.Д. Фридман, - Фрунзе: Илим, 1987. - 188 с.

107. Цеева, Ф.Н. Изучение актопротекторной активности новых комплексных соединений меди: автореф. дис. .канд. мед. наук : 14.00.25 / Цеева Фатима Николаевна. - Смоленск, 2005. - 20 с.

108. Цублова, Е.Г. Исследование противогипоксической активности производных бензотиазола / Е.Г. Цублова, Т.Н. Носко, М.В. Арбаева // Фундаментальные исследования. - 2008. - № 8. - С. 48-48.

109. Шабанов, П.Д. Адаптогены и антигипоксанты / П.Д. Шабанов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2003. - Т. 2, № 3. -С. 50-81.

110. Шабанов, П.Д. Фармакологические корректоры гипоксии / П.Д. Шабанов, И.В. Зарубина, В.Е. Новиков, В.Н. Цыган / под общ. ред. А.Б. Белевитина. - СПб. : Информ-навигатор, 2010. - 916 с.

111. Шаов, М.Т. Кислородзависимые, электрофизиологические и энергоинформационные механизмы адаптации нервных клеток к гипоксии / М.Т. Шаов, Х.А. Курданов, О.В. Пшикова. - Воронеж: Научная книга, 2010. - 196 с.

112. Шахмарданова, С.А. Металлокомплексы на основе п-алкенилимидазола как редокс-регуляторы гипоксических состояний / С.А. Шах-марданова, А.В. Зеленская, П.А. Галенко-Ярошевский // Журнал фундаментальной медицины и биологии. - 2016. - № 3. - С. 63-67.

113. Шевченко, Ю.Л. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника / Ю.Л. Шевченко, В.С. Новиков, В.Ю. Шанин. - СПб. : изд-во «ЭЛЛБИ-СПб», 2000. -384 с.

114. Шербашов, К.А. Экспериментальная оценка эффективности антиги-поксантов при токсическом отёке лёгких, вызванном оксидом азота (IV) / К.А. Шербашов, В.А. Башарин, В.В. Марышева и др. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2016. - Т. 14, № 2. - С. 65-68.

115. Шилов, В.В. Фармакологическая коррекция гипоксии у больных с острой церебральной недостаточностью вследствие острых отравлений угарным газом и продуктами горения / В.В. Шилов, С.А. Васильев, О.А. Кузнецов и др. // Медицина труда и промышленная экология. - 2012. - № 6. - С. 22-27.

116. Шустов, Е.Б. Экспрессия гипоксия-индуцибельного фактора НШ-1а как критерий развития гипоксии тканей / Е.Б. Шустов, Н.Н. Каркищенко, М.С. Дуля и др. // Биомедицина. - 2015. - № 4. - С. 4-15.

117. Щулькин, А.В. Фармакокинетика сукцината у крыс после внутривенного введения препарата «мексидол» / А.В. Щулькин, П.Ю. Мыльников, И.В. Черных и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2023. - Т. 175, № 1. - С. 65-69.

118. Щулькин, А.В. Роль свободно-радикального окисления, гипоксии и их коррекции в патогенезе COVID-19 / А.В. Щулькин, А.А. Филимонова // Терапия.

- 2020. - Т. 6, № 5(39). - С. 187-194.

119. Яснецов, С.А. Изучение антигипоксических свойств комплексных соединений меди с антиоксидантами при острой экзогенной гипоксии : автореф. дис. .канд. мед. наук : 14.00.25 / Яснецов Сергей Александрович. - Смоленск, 2008. - 21 с.

120. Agani, F.H. The role of mitochondria in the regulation of hypoxia-inducible factor 1 expression during hypoxia / F.H. Agani, P. Pichiule, J.C. Chavez, J.C. LaManna // The Journal of Biological Chemistry. - 2000. - Vol. 275, № 46. - P. 3586335867.

121. Ahmed, E. Mitochondrial targeted antioxidant in cerebral ischemia / E. Ahmed, T. Donovan, L. Yujiao, Q. Zhang // Journal of Neurology and Neuroscience. -2015. - 6(2). - P. 134-138.

9+

122. Ali-Torres, J. 3D structures and redox potentials of Cu -AP(1-16) complexes at different pH: a computational study / J. Ali-Torres, A. Mirats, J.D. Marechal et al. // The Journal of Physical Chemistry B. - 2014. - Vol. 118, № 18. - P. 4840-4850.

123. Anghinoni, J.M. Recent Advances in the Synthesis and Antioxidant Activity of Low Molecular Mass Organoselenium Molecules / J.M. Anghinoni, P.T. Birmann, M.J. da Rocha et al. // Molecules. - 2023. - Vol. 28, № 21. - P. 7349.

124. Aras, M.A. Redox Regulation of Intracellular Zinc: Molecular Signaling in the Life and Death of Neurons / M.A. Aras, E. Aizenman // Antioxidants & Redox Signaling. - 2011. - Vol. 15. - P. 2249-2263.

125. Bailey, D.M. Hypoxia compounds exercise-induced free radical formation in humans; partitioning contributions from the cerebral and femoral circulation / D.M. Bailey, P. Rasmussen, K.A. Evans et al. // Free Radical Biology and Medicine. - 2018.

- Vol. 20, № 124. - P. 104-113.

126. Bayir, H. Apoptotic interactions of cytochrome c: redox flirting with anionic phospholipids within and outside of mitochondria / H. Bayir, B. Fadeel, V.J. Palla-dino et al. // Biochimica et Biophysica Acta. - 2006. - Vol. 1757, № 5-6. - P. 648-659.

127. Bendellaa, M. Roles of zinc in cancers: From altered metabolism to therapeutic applications / M. Bendellaa, P. Lelievre, J.L. Coll et al. // International Journal of Cancer. - 2024. - Vol. 154. - P. 7-20.

128. Bok, S. Hypoxia-inducible factor-1a regulates microglial functions affecting neuronal survival in the acutephase of ischemic stroke in mice / S. Bok, Y.E. Kim, Y. Woo et al. // Oncotarget. - 2017. - Vol. 67, № 8. - P. 111508-111521.

129. Borghaei, R.C. Expression of transcription factor zinc-binding protein-89 (ZBP-89) is inhibited by inflammatory cytokines / R.C. Borghaei, M. Chambers // Pathology and Laboratory Medicine International. - 2009. - № 1. - P. 7-12.

130. Brzoska, M.M. Interactions between cadmium and zinc in the organism / M.M. Brzoska // Food and Chemical Toxicology. - 2001. - Vol. 39. - P. 967-980.

131. Chandel, N.S. Mitochondrial regulation of oxygen sensing / N.S. Chandel // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2010. - Vol. 661. - P.339-354.

132. Chasapis, C.T. Zinc and human health: an update. / C.T. Chasapis, A.C. Loutsidou, C.A. Spiliopoulou, M.E. Stefanidou // Archives of Toxicology. - 2012. -Vol. 86, № 4. - P. 521-534.

133. Chun, Y.S. Oxygen-dependent and -independent regulation of HIF-1alpha / Y.S. Chun, M.S. Kim, J.W. Park // Journal of Korean Medical Science. - 2002. - Vol. 17. - P. 581-588.

134. Corcoran, A. Hypoxia-inducible factor signaling mechanisms in the central nervous system / A. Corcoran, J.J. O'Connor // Acta Physiologica. - 2013. - Vol. 208, № 4. - P. 298-310.

135. Cortese, M.M. Zinc protects endothelial cells from hydrogen peroxide via Nrf2-dependent stimulation of glutathione biosynthesis / M.M. Cortese, C.V. Suschek, W. Wetzel et al. // Free Radical Biology and Medicine. - 2008. - Vol. 44. - P. 20022012.

136. Dalmases, M. Brain tissue hypoxia and oxidative stress induced by obstructive apneas is different in young and aged rats / M. Dalmases, M. Torres, L. Marquez-Kisinousky et al. // Sleep. - 2014. - Vol. 37, № 7. - P. 1249-1256.

137. de Souza, I.C. Investigation of cobalt(III)-triazole systems as prototypes for hypoxia-activated drug delivery / I.C. de Souza, L.V. Faro, C.B. Pinheiro et al. // Dalton Transactions. - 2016. - Vol. 35, № 45. - P. 13671-13674.

138. Dey, A. The role of antioxidants and other agents in alleviating hyperglycemia mediated oxidative stress and injury in liver / A. Dey, J. Lakshmanan // Food and Function. - 2013. - Vol. 4, № 8. - P. 1148-1184.

139. Di Stasi, L.L. Intersaccadic drift velocity is sensitive to short-term hypobar-ic hypoxia / L.L. Di Stasi, R. Cabestrero, M.B. McCamy et al. // European Journal of Neuroscience. - 2014. - Vol. 39, № 8. - P. 1384-1390.

140. English, S.G. MicroRNAs regulate survival in oxygen-deprived environments / S.G. English, H. Hadj-Moussa, K.B. Storey // Journal of Experimental Biology. - 2018. - Vol. 28(221). - P. 23.

141. Ertek, S. Relationship between serum zinc levels, thyroid hormones and thyroid volume following successful iodinesupplementation / S. Ertek, A.F. Cicero, O. Caglar, G. Erdogan // Hormones (Athens). - 2010. - Vol. 9, № 3. - P. 263-268.

142. Evseev, A.V. The impact of the new metal-complex (ZnII) selenium-containing compound nQ2721 on the resistance of rats to acute hypoxic hypoxia / A.V. Ev-

seev, D.V. Surmenev, M.A. Evseeva et al.// Chronicles of Pharmaceutical Science. - 2018. - Vol. 2, № 2. - P. 493-501.

143. Dong, G. Balance between metallothionein and metal response element binding transcription factor 1 is mediated by zinc ions (Review) / G. Dong, H. Chen, M. Qi et al. // Molecular Medicine Reports. - 2015. - Vol. 1, № 3. - P. 1582-1586.

144. Gao, R. Aldehyde dehydrogenase 2 serves as a key cardiometabolic adaptation regulator in response to plateau hypoxia in mice / R. Gao, K. Yang, S. Le et al. // Translational Research. - 2024. - Vol. 267. - P. 25-38.

145. Girotti, A.W. Nitric Oxide Inhibition of Chain Lipid Peroxidation Initiated by Photodynamic Action in Membrane Environments / A.W. Girotti, W. Korytowski // Cell Biochemistry and Biophysics. - 2020. - Vol. 78, № 2. - P. 149-156.

146. Giussani, D.A. Heart disease link to fetal hypoxia and oxidative stress / D.A. Giussani, Y. Niu, E.A. Herrera et al. // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2014. - Vol. 814. - P. 77-87.

147. Gnaiger, E.G. Mitochondrial Physiology. The many Faces and functions of on organelle / E.G. Gnaiger, - MiP: Austria, 2005. - 151 p.

148. Hansen, J.M. Nuclear and mitochondrial compartmentation of oxidative stress and redox signaling / J.M. Hansen, Y.M. Go, D.P. Jones // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. - 2006. - № 46. - P. 215-234.

149. Jackson, K.A. Mechanisms of mammalian zinc-regulated gene expression / K.A. Jackson, R.A. Valentine, L.J. Coneyworth et al. // Biochemical Society Transactions. - 2008. - Vol. 36, № 6. - P. 1262-1266.

150. Jerome, N.P. Blood oxygenation level dependent, blood volume, and blood flow responses to carbogen and hypoxic hypoxiain 9L rat gliomas as measured by MRI / N.P. Jerome, S.K. Hekmatyar, R.A. Kauppinen // Journal of Magnetic Resonance Imaging. - 2014. - Vol. 39, № 1. - P. 110-119.

151. Jezek, P. Mitochondria in homeostasis of reactive oxygen species in cell, tissues, and organism / P. Jezek, L. Hlavata // International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2005. - Vol. 37. - P. 2478-2503.

152. Kai, S. The volatile anesthetic isoflurane differentially suppresses the induction of erythropoietin synthesis elicited by acute anemia and systemic hypoxemia in mice in an hypoxia-inducible factor-2-dependent manner / S. Kai, T. Tanaka, T. Mat-suyama et al. // European Journal of Pharmacology. - 2014. - Vol. 732. - P. 43-49.

153. Kemp, P.J. Detecting acute changes in oxygen: will the real sensor please stand up? / P.J. Kemp // Experimental Physiology. - 2006. - Vol. 91, № 5. - P. 829834.

154. Kostova, I. Metal complexes of biologically active ligands as potential antioxidants / I. Kostova, S. Balkansky // Current Medicinal Chemistry. - 2013. - Vol. 20, № 36. - P. 4508-4539.

155. Koundal, S. Neurometabolic and structural alterations in rat brain due to acute hypobaric hypoxia: in vivo 1H MRS at 7 T / S. Koundal, S. Gandhi, T. Kaur, S.

Khushu // Nuclear magnetic resonance in Biomedicine. - 2014. - Vol. 27, № 3. - P. 341-347.

156. Kovacic, P. Cell signaling and receptors in toxicity of advanced glycation end products (AGEs): a-dicarbonyls, radicals, oxidative stress and antioxidants / P. Kovacic, R. Somanathan // Journal of Receptor and Signal Transduction Research. - 2011.

- Vol. 31, № 5. - P. 332-339.

157. Laity, J.H. Understanding the mechanisms of zinc-sensing by metal-response element binding transcription factor-1 (MTF-1) / J.H. Laity, G.K. Andrews // Archives of biochemistry and biophysics. - 2007. - Vol. 463(2). - P. 201-210.

158. Lee, S.R. Critical Role of Zinc as Either an Antioxidant or a Prooxidant in Cellular Systems / S.R. Lee // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2018. -Vol. 20. - 9156285.

159. Li, Y. The relationship between transient zinc ion fluctuations and redox signaling in the pathways of secondary cellular injury: relevance to traumatic brain injury / Y. Li, B.E. Hawkins, D.S. DeWitt et al. /Brain Research. - 2010. - Vol. 1330. -P. 131-141.

160. Maret, W. Metallothionein redox biology in the cytoprotective and cytotoxic functions of zinc / W. Maret // Experimental Gerontology. - 2008. - Vol. 43. - P. 363-369.

161. Maret, W. The redox biology of redox-inert zinc ions / W. Maret // Free Radical Biology and Medicine. - 2019. - Vol. 34 - P. 311-326.

162. Mathers, J. Antioxidant and cytoprotective responses to redox stress / J. Mathers, J.A. Fraser, M. McMahon et al. // Biochemical Society Symposium. - 2004. -№71. - P. 157-176.

163. Maxwell, P.H. Inducible operation of the erythropoietin 3' enhancer in multiple cell lines: evidence for a widespread oxygen-sensing mechanism / P.H. Maxwell, C.W. Pugh, P.J. Ratcliffe // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1993.

- V. 90, № 6. - P. 2423-2427.

164. Moore, C.M. The effects of acute hypoxia and exercise on marksmanship / C.M. Moore, D.P. Swain, S.I. Ringleb, S. Morrison // Medicine & Science in Sports & Exercise. - 2014. - Vol. 4, № 4. - P. 795-801.

165. Myllyharju, J. Hypoxia-inducible factor prolyl 4-hydroxylases: common and specific roles / J. Myllyharju, P. Koivunen // Journal of Biological Chemistry. -2013. - Vol. 394. - P. 435-448.

166. Netzer, N. Hypoxia-related altitude illnesses / N. Netzer, K. Strohl, M. Faulhaber et al. // Journal of Travel Medicine. - 2013. - Vol. 20, № 4. - P. 247-255.

167. Nordstrom, T. Effects of acute hypoxia/acidosis on intracellular pH in differentiating neural progenitor cells / T. Nordstrom, L.C. Jansson, L.M. Louhivuori, K.E. Akerman // Brain Research. - 2012. - Vol. 1461. - P. 10-23.

168. Pan, J. Hypoxia-inducible factor-1: Regulatory mechanisms and drug therapy in myocardial infarction / J. Pan, L. Zhang, D. Li et al. // European Journal of Pharmacology. - 2024. - Vol. 963. - e176277.

169. Parfenov, E.A. Biotic Type Antioxidants: The Perspective Search Area of Novel Chemical Drugs / E.A. Parfenov, G.E. Zaikov, - PSV: Utrecht-Boston-Tokyo, 2000. - 559 p.

170. Parfenov, E.A. Submolecular regulators / E.A. Parfenov, - Sciencia Scripts: Riga, 2020. - 172 p.

171. Parfenov, E.A. Biometalls and Ligands for Anticancer Drag Design: Superoxide Dismutase Models for Combined Tumor Therapy / E.A. Parfenov, G.E. Zaikov, - Nova Science Publishers: New York, 2001. - 278 p.

172. Rahane, D. Hypoxia and its effect on the cellular system / D. Rahane, T. Dhingra, G. Chalavady et al. // Cell Biochemistry & Function. - 2024. - Vol. 42, № 2. -e3940.

173. Ramos-Inza, S. Metal-based compounds containing selenium: An appealing approach towards novel therapeutic drugs with anticancer and antimicrobial effects / S. Ramos-Inza, D. Plano, C. Sanmartin // European Journal of Medicinal Chemistry. -2022. - Vol. 244. - e114834.

174. Ray, P.D. Reactive oxygen species (ROS) homeostasis and redox regulation in cellular signaling / P.D. Ray, B.W. Huang, Y. Tsuji // Cellular Signalling. -

2012. - Vol. 5, № 24. - P. 981-990.

175. Rhieu, S.Y. Probing the intracellular glutathione redox potential by in-cell NMR spectroscopy / S.Y. Rhieu, A.A. Urbas, D.W. Bearden et al. // Angewandte Chemie International Edition. - 2014. - Vol. 53, № 2. - P. 447-450.

176. Richalet, J.P. Cardiovascular physiology and pathophysiology at high altitude / J.P. Richalet et al. // Nature Reviews Cardiology. - 2024. - Vol. 21, № 2. - P. 7588.

177. Romero-Canelon, I. Next-generation metal anticancer complexes: multitargeting via redoxmodulation / I. Romero-Canelon, P.J. Sadler // Inorganic Chemistry. -

2013. - Vol. 52, № 21. - P. 12276-12291.

178. Roy, A. Antioxidant conjugated metal complexes and their medicinal applications / A. Roy, J.P. Chinta // Vitamins and Hormones. - 2023. - Vol. 121. - P. 319353.

179. Rybnikova, E. Molecular Mechanisms of Adaptation to Hypoxia / E. Ryb-nikova, L. Lukyanova // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24, № 5. - P. 4563.

180. Samant, S.B. Nitric oxide, energy and redox-dependent responses to hypoxia / S.B. Samant, N. Yadav, J. Swain et al. // Journal of Experimental Botany. -2024. - erae139.

181. Sarsour, E.H. Redox control of the cell cycle in health and disease / E.H. Sarsour, M.G. Kumar, L. Chaudhuri et al. // Antioxidants and Redox Signaling. - 2009.

- Vol. 11, № 12. - P. 2985-3011.

182. Semenza, G.L. HIF-1: mediator of physiological and pathophysiological responses to hypoxia / G.L. Semenza // Journal of Applied Physiology. - 2000. - Vol. 88. - P. 1474-1480.

183. Semenza, G.L. Defining the role of hypoxia-inducible factor 1 in cancer biology and therapeutics / G.L. Semenza // Oncogene. - 2010. - Vol. 29. - P. 625-634.

184. Semenza, G.L. Hypoxia-inducible factors: roles in cardiovascular disease progression, prevention, and treatment / G.L. Semenza // Cardiovascular Research. -2023. - Vol. 119, № 2. - P. 371-380.

185. Semenza, G.L. Clinical investigation of hypoxia-inducible factors: getting there / G.L. Semenza // The Journal of Clinical Investigation. - 2024. - Vol. 134, № 3.

- e176253.

186. Shao, G. Antihypoxic effects of neuroglobin in hypoxia-preconditioned mice and SH-SY5Y cells / G. Shao, K.R. Gong, J. Li et al. // Neurosignals. - 2009. -Vol. 17, № 3. - P. 196-202.

187. Shchulkin, A.V. Ethylmethylhydroxypyridine succinate is an inhibitor but not a substrate of ABCB1 and SLCO1B1 / A.V. Shchulkin, P.D. Erokhina, A.V. Gon-charenko et al. // Pharmaceuticals. - 2023. - Vol. 16, № 11. - P. 1529.

188. Stroka, D.M. HIF-1 is expressed in normoxic tissue and displays an organ-specific regulation under systemic hypoxia / D.M. Stroka, T. Burkhardt, I. Desbaillets et al. // Federation of American Societies for Experimental Biology Journal. - 2001. - Vol. 15(11). - P. 2445-2453.

189. Subudhi, A.W. Altitude Omics: the integrative physiology of human acclimatization to hypobaric hypoxia and its retention upon renascent / A.W. Subudhi, N. Bourdillon, J. Bucher et al. // Public Library of Science One. - 2014. - Vol. 9, № 3. - P. 921-991.

190. Suzin, G. Oxygen: The Rate-Limiting Factor for Episodic Memory Performance, Even in Healthy Young Individuals / G. Suzin, T. H. Frolinger, D. Yogev et al. // Biomolecules. - 2020. - Vol. 10, № 9. - P. 13-28.

191. Tovmasyan, A. Simple biological systems for assessing the activity of superoxide dismutase mimics / A. Tovmasyan, J.S. Reboucas, L. Benov // Antioxidants & Redox Signaling. - 2014. - Vol. 20, № 15. - P. 2416-2436.

192. Valko, M. Redox- and non-redox-metal-induced formation of free radicals and their role in human disease / M. Valko, K. Jomova, C.J. Rhodes et al. // Archives of Toxicology. - 2016. - Vol. 90, № 1. - P. 1-37.

193. Vatte, S. HIF-1, an important regulator in potential new therapeutic approaches to ischemic stroke / S. Vatte, R. Ugale // Neurochemistry International. -2023. - Vol. 170. - e105605.

194. Vaux, E.C. Regulation of hypoxia-inducible factor is preserved in the absence of a functioning mitochondrial respiratory chain. / E.C. Vaux, E. Metzen, K.M. Yeates, P.J. Ratcliffe // Blood. - 2001. - Vol. 98. - P. 296-302.

195. Wang, G.L. General involvement of hypoxia-inducible factor 1 in transcriptional response to hypoxia / G.L. Wang, G.L. Semenza // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1993. - V. 90, № 9. - P. 4304-4308.

196. Wenger, R.H. Cellular adaptation to hypoxia: O2-sensing protein hydroxylases, hypoxiainducible transcription factors, and O2-regulated gene expression / R.H. Wenger // Federation of American Societies for Experimental Biology Journal. - 2002.

- V. 16. - P. 1151-1162.

197. Whayne Jr, T.F. Cardiovascular medicine at high altitude / T.F. Whayne Jr. // Angiology. - 2014. - Vol. 6, № 65. - P. 459-472.

198. Yan, X. Cognitive impairments at high altitudes and adaptation / X. Yan // High Altitude Medicine & Biology. - 2014. - Vol. 15, № 2. - P. 141-145.

199. Yuan, X. Targeting hypoxia-inducible factors: therapeutic opportunities and challenges / X. Yuan, W. Ruan, B.Bobrow et al. // Nature Reviews Drug Discovery.

- 2024. - Vol. 23, № 3. - P. 175-200.

200. Zebrowska, A. The effect of high intensity physical exercise and hypoxia on glycemia, angiogenic biomarkers and cardiorespiratory function in patients with type 1 diabetes / A. Zebrowska, B. Hall, A. Kochanska-Dziurowicz, G. Janikowska // Advances in Clinical and Experimental Medicine. - 2018. - Vol. 2, № 27. - P. 207-216.

201. Zhang, D. Effects of acute hypoxia on heart rate variability, sample entropy and cardiorespiratory phase synchronization / D. Zhang, J. She, Z. Zhang, M. Yu // BioMedical Engineering OnLine. - 2014. - Vol. 11. - P. 13-23.