Корреляционные модели для расчета физико-химических свойств и биологической активности органических соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, доктор физико-математических наук Цыганкова, Ирина Глебовна

• Цыганкова, Ирина Глебовна
• доктор физико-математических наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор физико-математических наук Цыганкова, Ирина Глебовна

1. Введение.

2. Развитие и современное состояние корреляционных подходов в изучении связи физико-химических свойств и биологической активности с молекулярной структурой органических соединений.

2.1. Теоретическое обоснование корреляционных подходов.

2.1.1. Энергия системы в простых квантовых подходах.

2.1.2. Линейные соотношения для свободной энергии в молекулярных процессах.

2.1.3. Термодинамические свойства.

2.1.4. Вид корреляционного соотношения.

2.2. Численное представление молекулярной структуры

2.2.1. Топологические индексы.

2.2.2. Трехмерные дескрипторы молекулярной структуры.

2.2.3. Фрагментные и подструктурные дескрипторы молекулярной структуры.

2.2.4. Дескрипторы, описывающие структуру молекулы через другие свойства. Роль межмолекулярных взаимодействий.

3. Методы построения корреляционных моделей для оценок физико-химических свойств и биологической активности.

3.1. Фрагментное представление структуры молекул.

3.1.1. Разбиение молекулы на фрагменты.

3.1.2. Использование "реакции образования" для построения корреляционного соотношения.

3.1.3. Взаимодействие фрагментов.

3.1.4. Особенности корреляционного соотношения структура-свойство для гибких молекул.

3.2. Математические аспекты построения корреляционных моделей.

3.2.1. Использование ортогональных дескрипторов молекулярной структуры.

3.2.2. Отбор дескрипторов для корреляционных моделей.

3.2.3. Описательная и предсказательная сила моделей.

4. Расчет физико-химических свойств органических соединений разных классов.

4.1. Потенциальные функции и "прямые" методы расчета молекулярных свойств.

4.1.1. Расчет энергетических характеристик отдельных молекул и их комплексов в вакууме и водном окружении.

4.1.2. Использование метода RISM для расчета термодинамических характеристик гидратации молекул насыщенных углеводородов.

4.2. Оценки физико-химических свойств органических соединений в корреляционных подходах.

4.2.1. Нормальные углеводороды.

4.2.2. Разветвленные насыщенные углеводороды. Роль многофрагментных вкладов.

4.2.3. Циклические, ненасыщенные и ароматические углеводороды и алифатические соединения, содержащие гетероатомы.

4.2.4. Насыщенные углеводороды, спирты и амины с разветвленными углеводородными радикалами. Альтернативное фрагментное представление молекулярной структуры.

4.2.5. Перфторуглероды.

4.3. Корреляционное соотношение структура-свойство для оценок log Р органических соединений разных классов.

4.3.1. Насыщенные углеводороды.

4.3.2. Гибкие молекулы углеводородов.

4.3.3. Циклические, ненасыщенные и ароматические углеводороды и алифатические соединения, содержащие гетероатомы.

4.3.4. Соединения с несколькими полярными группами.

4.3.5. Пептиды.

5. Оценки биологической активности в корреляционных подходах.

5.1. Модели взаимодействия рецептор - лиганд.

5.1.1. Комплексы "гость - хозяин" с участием а-циклодекстрина.

5.1.2. Корреляция структура - активность для некоторых ингибиторов нейраминидазы вируса гриппа.

5.2. Корреляционное соотношение для оценок лекарственного действия.

5.2.1. Расчет длительности действия барбитуратов.

5.2.2. Оценки периода полувыведения перфторуглеродов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Корреляционные модели для расчета физико-химических свойств и биологической активности органических соединений»

При решении многих задач в области биологии и биофизики, медицины или материаловедения необходимо знать физико-химические свойства или биологическую активность разнообразных органических соединений.1 Непосредственное измерение свойства может быть связано со многими трудностями (сложный эксперимент, большие затраты ресурсов и времени, вредность для окружающей среды и т.п.). Точный расчет свойства на базе строгих теорий не всегда возможен. Зависимость физико-химических свойств или биологической активности от структуры, очевидная на интуитивном уровне и имеющая многочисленные экспериментальные подтверждения, очень трудно выражается в количественной форме. Подчас неизвестен механизм проявления свойства, условия и системы наблюдения сложны, детали и особенности закономерностей спрятаны в огромном накопленном экспериментальном материале. Таким образом, расчеты характеристик реальных систем, на основе структуры составляющих их молекул, отличаются сложностью, и не всегда большие вычислительные усилия вознаграждаются достаточной точностью и надежностью получаемых количественных оценок. Однако для многих целей могут быть достаточны приближенные оценки свойства, которые получаются на основе корреляционного соотношения структура - свойство. Корреляционное соотношение структура - свойство (КССС) - это уравнение, связывающее значения свойства Р с количественными характеристиками молекулярной структуры X:

P=f(X).

В дальнейшем рассмотрении физико-химические свойства или биологическая активность органических соединений будут обозначаться общим словом "свойство" там, где не требуется учитывать их особенности.

В качестве набора величин Х=Х], Х2,. могут быть использованы разнообразные характеристики, которые определяются по молекулярной структуре и называются молекулярными дескрипторами, такие, как молекулярный вес, число атомов определённого типа, заряды, энергии молекулярных орбиталей и т.п. Вид функциональной зависимости/ выбирается на основе знаний о механизме свойства или из правдоподобных предположений, исходя из здравого смысла и интуиции исследователя. Функция/ включает ряд параметров 0 =в], 02,., подбираемых по известным значениям свойства для набора соединений, считающихся тренировочными:

Р=/(Х, &) •

В отсутствии строгих рецептов выбора функции/, в корреляционных соотношениях часто используется линейная зависимость, а параметры 0 выступают в роли весовых коэффициентов.

Корреляционное моделирование связи свойства с молекулярной структурой включает следующие этапы: 1) выбор количественных характеристик молекулярной структуры; 2) построение КССС и определение его параметров; 3) исследование возможностей применения данного КССС для оценок свойства. Корреляционные подходы могут давать количественные оценки свойства с точностью, сопоставимой с точностью экспериментальных измерений. Такие подходы не устанавливают зависимости свойства от молекулярной структуры в явном виде, но позволяют выявить роль отдельных структурных элементов и прогнозировать изменения свойства соединения при модификации его молекулярной структуры.

Настоящее исследование посвящено развитию методов построения КССС и их использованию для расчетов количественных характеристик ряда физико-химических свойств и разных видов биологической активности. Возможности разрабатываемого подхода были проверены в расчетах следующих свойств: теплоты образования, температуры кипения, теплоты испарения, теплоёмкости, давления насыщенных паров,-критических температуры, давления и объёма, коэффициента распределения в системе октанол-вода, поляризуемости, диамагнитной восприимчивости, свободной энергии комплексообразования, длительности действия и периода полувыведения лекарственных веществ, ингибирующей активности. В число исследуемых были включены следующие соединения: насыщенные и ненасыщенные углеводороды нормального, разветвленного и циклического строения; алифатические спирты, амины и галогенпроизводные с одной или несколькими функциональными группами; ароматические соединения; гетероциклы;-перфторуглероды; амиды карбоновых кислот и их N-ацетилпроизводные; пептиды, содержащие до пяти аминокислотных остатков; а-циклодекстрин и производные бензола; производные барбитуровой кислоты; производные циклогексена и циклопентана в качестве ингибиторов нейраминидазы.

Цель и задачи исследования.

Основная цель работы - разработка методологии построения корреляционных моделей для расчета количественных оценок физико-химических свойств веществ или биологической активности соединений по их молекулярной структуре.

В ходе исследования необходимо было решить следующие задачи:

1) разработать приемы фрагментного представления молекулы для корректной количественной кодировки молекулярной структуры;

2) изучить применение различных методов отбора переменных и упрощения корреляционного соотношения;

3) провести интерпретацию полученных количественных корреляций структура-свойство, получить новую информацию о свойстве и его связи со структурой соединений;

4) продемонстрировать эффективность корреляционного метода вычисления свойств и биологической активности, т.е. на ряде примеров показать описательную и предсказательную силу корреляционных моделей.

Актуальность.

Актуальность исследования обусловлена тем, что в настоящее время синтезируются многие тысячи новых веществ, физико-химические свойства или биологическая активность которых требуют изучения. Для этого необходимы количественные оценки свойств вновь синтезируемых соединений, которые трудно или невозможно определить экспериментально.

Корреляционные подходы дают возможность направлять поиск новых веществ с заданными свойствами, в том числе с желаемым лекарственным действием, и сокращать стоимость, временные затраты и необходимые испытания на животных.

Новизна.

Разрабатываемый подход основывается на фрагментном представлении молекулы. Новизна предложенных моделей заключается в том, что выбор фрагментов разного типа и разной величины обусловлен внутри- и межмолекулярными взаимодействиями, существенными для рассматриваемого процесса, а не связан жестко с атомами или группами атомов. Степень детализации фрагментного представления молекулярной структуры определяется конкретной задачей. Впервые взаимодействия между фрагментами включены в корреляционное соотношение в явном виде: или в форме вклада, который как параметр определяется по значениям свойств молекул тренировочного набора соединений, или в форме функции от расстояния между фрагментами. Это позволяет уменьшать число параметров корреляционного соотношения и решать задачи в условиях ограниченного набора экспериментальных данных.

Предложенный подход отличается общностью и гибкостью, применим к разнообразным свойствам.

Практическая значимость.

Корреляционные подходы могут служить для предсказания физико-химических свойств или биологической активности вновь синтезируемых соединений и направлять поиск новых соединений с более предпочтительными характеристиками.

Предложенные корреляционные модели могут оказаться полезными для формирования критериев поиска в базах данных, например, при конструировании новых лекарственных соединений. Разрабатываемые модели могут применяться в качестве простых и быстрых способов оценки биологической и экологической безопасности.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Цыганкова, Ирина Глебовна

Выводы.

1. Разработаны приемы фрагментного представления структуры молекулы с различной степенью детализации. Разделение молекулы на фрагменты проводилось на основе анализа внутри- и межмолекулярных взаимодействий. Число типов и количество фрагментов определялось структурой и разнообразием рассматриваемого набора соединений, а также доступностью экспериментальных данных для параметризации корреляционного соотношения.

2. Предложено корреляционное соотношение, в которое, наряду с однофрагментными, включались двух- и многофрагментные вклады. Установлено, что корреляционные модели, в которых двухфрагментные вклады, интерпретируемые как парные взаимодействия фрагментов, описывались явной функциональной, в частности экспоненциальной, зависимостью от расстояния, эффективны для расчета физико-химических свойств. Доказано, что использование многофрагментных вкладов, отражающих такие особенности в структуре молекул, как разнообразные разветвления молекулярного скелета и замыкание циклов, повышало наглядность моделей и точность получаемых оценок свойств.

3. Показано, что при осознанном выборе корреляционного соотношения в виде суммы одно- и многофрагментных вкладов для получения статистически значимых моделей достаточно методов множественной регрессии. Сложные подходы с использованием ортогонализации дескрипторов (например, метод проекции на латентные структуры), хотя и давали лучшие по точности оценки, однако серьезно затрудняли интерпретацию полученных корреляционных моделей. Поэтому для прогнозирования свойств и активности следует оставлять в модели дескрипторы молекулярной структуры в натуральном виде, с ясным структурным смыслом.

4. При интерпретации корреляционных моделей было установлено, что для понимания роли того или иного дескриптора молекулярной структуры важно учитывать знак и величину его вклада в корреляционное соотношение, а также его встречаемость в структуре молекул тренировочного набора.

5. Предложенный подход был использован для оценки различных физико-химических свойств и биологической активности органических соединений разных классов, включая важные для медицины перфторуглероды, а-циклодекстрин, производные барбитуровой кислоты и ингибиторы нейраминидазы. Во всех случаях полученные оценки с высокой точностью совпадали с экспериментальными данными. Результаты исследований подтвердили перспективность применения предложенного подхода для массового расчета неизмеренных значений физико-химических свойств и биологической активности органических соединений.

6. Заключение.

Корреляционное моделирование направлено на получение количественных оценок физико-химических свойств и биологической активности. Оно позволяет рассчитывать приближенные значения свойства с удовлетворительной точностью на основе структуры молекул, представленной в численной форме. Корреляционные модели дают возможность предсказывать свойства вновь синтезируемых соединений, ускоряют конструирование новых лекарств, вносят вклад в изучение деталей механизма биологической активности разных видов. Развитый в настоящем исследовании фрагментный подход для получения корреляционных моделей позволяет выявить роль отдельных структурных элементов, прогнозировать направление изменения свойства при модификации молекулярной структуры соединений, что дает возможность направлять поиск новых веществ с заданными свойствами, в том числе с необходимым лекарственным действием.

В отличие от описанных к настоящему времени фрагментных представлений молекулярной структуры в нашем методе выбор фрагментов разного типа основан на анализе внутри- и межмолекулярных взаимодействий, существенных для рассматриваемого свойства, а не определяется заранее химической природой атомов. Это обстоятельство позволяет уменьшать число параметров корреляционного соотношения за счет отождествления типа фрагментов, связанных с атомами разной химической природы, использования фрагментов крупного размера, включения в модель функции от расстояния для парных фрагментных вкладов. Предложенный подход отличается общностью и гибкостью. Он применим для рассмотрения свойств больших наборов разнообразных соединений при наличии достаточной базы экспериментальных значений для параметризации моделей. В то же время он может дать наглядные модели для изучения корреляции биологическая активность - молекулярная структура, хотя в таких системах, как правило, наборы экспериментально изученных соединений, значения свойства которых необходимы для определения параметров корреляционного соотношения, малы. Разработанный в настоящей работе алгоритм отбора молекулярных дескрипторов с последовательным применением пошаговой регрессии быстро приводит к оптимальным моделям с небольшим числом параметров.

Сформулированная методология построения корреляционных моделей опробована в расчетах многих физико-химических свойств, для которых собрана большая база экспериментально измеренных значений. В работе приведены результаты расчетов для разных классов органических соединений. Возможности разрабатываемого подхода были проверены в расчетах следующих физико-химических свойств: теплоты образования, температуры кипения, теплоты испарения, теплоёмкости, давления насыщенных паров,-критических температуры, давления и объёма, коэффициента распределения октанол-вода, поляризуемости, диамагнитной восприимчивости. В число исследуемых были включены следующие соединения: насыщенные и ненасыщенные углеводороды нормального, разветвленного и циклического строения; алифатические спирты, амины и галогенпроизводные с одной или несколькими функциональными группами; ароматические соединения; гетероциклы;-перфторуглероды; амиды карбоновых кислот, аминокислоты и их N-ацетилпроизводные; пептиды, содержащие до пяти аминокислотных остатков. Точность получаемых оценок соответствовала результатам аналогичных исследований, опубликованных в литературе, а в ряде случаев и превосходила их.

Большое внимание было уделено "трудным случаям", т.е. тем, для которых имеющиеся методы давали значения свойства, сильно отличающиеся от экспериментальных значений, и намечены пути повышения точности оценок. Так, при расчете логарифма коэффициента распределения в системе октанол-вода удалось учесть эффект сворачивания гидрофобных молекул в более компактную конформацию в водной фазе.

Применение предложенного фрагментного подхода к моделированию биологической активности продемонстрировало его высокую эффективность. При моделировании биологической активности типа взаимодействия лиганд-рецептор были проведены расчеты свободной энергии образования комплексов а-циклодекстрина с производными бензола, а также активности производных циклогексена и циклопентана в качестве ингибиторов нейраминидазы вируса гриппа. Корреляционное соотношение, полученное для оценок активности ингибиторов нейраминидазы, позволило получить оценки показателей ингибирования близкие к экспериментальным значениям (среднеквадратичное отклонение рассчитанных значений от экспериментально измеренных составило 8.2% от диапазона изменения активности для исследуемого набора соединений). При этом рассчитанные значения ингибиторной активности правильно передавали немонотонность изменения свойства при удлинении алкильного заместителя. На примерах расчетов периода полувыведения из организма перфторорганических соединений и длительности угнетающего действия производных барбитуровой кислоты была продемонстрирована способность разработанных корреляционных моделей описывать другой, комплексный тип биологической активности, включающей несколько молекулярных процессов. На основе корреляционного соотношения, полученного для вычисления периода полувыведения перфторуглеродов, была выдвинута гипотеза о том, что при прочих равных условиях более разветвленные соединения будут легче выводиться из организма, чем соединения с меньшим числом разветвлений в молекулярном скелете.

Таким образом, результаты исследований подтвердили перспективность применения предложенного подхода для массового расчета неизмеренных значений разнообразных физико-химических свойств и биологической активности органических соединений.

Список литературы диссертационного исследования доктор физико-математических наук Цыганкова, Ирина Глебовна, 2007 год

1. Ломоносов М.В. Полное собрание сочинений, т.1, стр. 81, М.-Л., Изд-во АН СССР, 1950. Цитируется по книге: Быков Г.В. История стереохимии органических соединений. Изд-во Наука. 1966. С.9.

2. Корр Н.// Lieb. Ann., 1842. V. 41. P. 169; Berthelot M.// Ann. De Chim. at de Phys.1856. V. XIVIII. P.322. Цитируется no 8.: Татевский B.M. Теория физико-химических свойств молекул и веществ. Изд-во Московского университета. 1987.

3. Crum Brown A., Frazer Т. /Ягапэ. R. Soc. Edinburgh, 1868-9, V. 25. P. 151-203. Цитируется по 67.: Livingstone D.J. //The Characterization of Chemical Structures Using Molecular Properties. // J.Chem.Inf. Comput. Sci. 2000. V. 40. N 2. P. 195-209.

4. Pople J.A., Santry D.P. Segal G.A. Approximate Self-Consistent Molecular Orbital Theory. I. Invariant Procedures. //J. Chem. Phys. 1965. V. 43. N 10(11). P. S129-S135.

5. Голованов И.Б., Цыганкова И.Г. Корреляционное соотношение структура-свойство для оценок свободных энергий переноса молекул углеводородов из газовой фазы в воду и гидрофобных взаимодействий. //Журнал физической химии. 1998. Т.72. № 4. С. 599-603.

6. Van-Vleck J.H. The Theory of Electric and Magnetic Susceptibilities. London, 1932, 300 p.

7. Татевский B.M. Теория физико-химических свойств молекул и веществ. Изд-во МГУ. 1987г. 239 с.

8. Жданов Ю.А., Минкин В.И. Корреляционный анализ в органической химии Изд-во Ростовского университета. 1966.470 с.

9. Free М. S., Wilson J.W. A Mathematical contribution to Structure-Activity Studies. //J. Med. Chem. 1964. V. 7. N 4. P. 395-399.

10. Unger S. H., Hansch C. On Model Building in Structure-Activity Relationships. A Reexamination of Adrenergic Blocking Activity of P-Halo P-arylalkylamines. //J. Med. Chem. 1973. V. 16. N 7. P. 745-749.

11. Ханч К. Об использовании количественных соотношений структура активность (КССА) при конструировании лекарств. // Хим. -фарм. Ж. 1980. № 10. С. 15-30.

12. SelassieC.D., Mekapati S.B., Verma R.P. QSAR: Then and Now. //Curr. Top. Med.Chem. 2002.V. 2. N 12. P. 1357-1379.

13. Cammarata A. Interrrelation of the Regression Models Used for Structure-Activity Analyses. // J. Med. Chem. V. 15. N 6. P. 573-577.

14. Саркисов Г.Н. Приближенное уравнение теории жидкостей в статистической термодинамике классических жидких систем. // Успехи физических наук. 1999. Т. 169. № 6. С. 625-642.

15. Bias F.J., Vega L.F. Thermodynamic properties and phase equilibia of branched chain fluids using first- and second-order Wertheim's thermodynamic perturbation theory.// J. Chem. Phys. 2001. V. 115. N8. P. 3906-3915.

16. Русанов А.И. Уравнение состояния молекулярного флюида.// Ж. Физ. Химии. 2003. Т. 77. №10. С. 1764-1771.

17. Голованов И.Б., Женодарова С.М. Корреляционное соотношение структура-свойство. XVI. Свойства линейных молекул. // Журнал общей химии. 2004. Т. 74. Вып. 5. С. 765-769.

18. Varnek A., Fourches D., Hoonakker F., Solov'ev V.P. Substructural fragments: an universal language to encode reactions, molecular and supramolecular structures. //J. of Comp.-Aided. Mol. Design. 2005. V. 19. N 9-10. P. 693-703.

19. Yuan H., Cao Ch. Topological Indices Based on Vertex, Edge, Ring, and Distance: Application to Various Physicochemical Properties of Diverse Hydrocarbons.// J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 2003.V. 43. N2. P.501-512.

20. Espinosa G., Yaffe D., Cohen Y., Arenas A., Gilralt F. Neural Network Based Quantative Structural Property Relations (QSPRs) for Predicting Boiling Points of Aliphatic Hydrocarbons. //J.Chem.Inf. Comput., Sci. 2000. V. 40. N 3. P. 859-879.

21. Todeschini R. Consonni V. The Handbook of Molecular Descriptors In The Series of Methods and Principles in Medicinal Chemistry. Mannhold R., Kubinyi H., Timmerman H. Eds. Wiley-VCH: New York, 2000 Vol 11, p.680.

22. Раевский О.А, Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных соединений. // Успехи химии. 1999. Т. 68. № 6. С. 555-576.

23. LucicB., Trinajstic N. A New Efficient Approach for Variable Selection Based on Multiregression: Prediction of Gas Chromatographic Retention Times and Response Factors. // J.Chem.Inf. Comput., Sci. 1999. V. 39. N 3. P. 610-621.

24. Ponec R., Amat L., Carbo-Dorca R. Molecular Basis of Quantitative Structure-Properties Relationships (QSPR): A Quantum Similarity Approach/ // J. Comp.-Aided Mol. Design. 1999. V. 13. N3. P. 259-270.

25. Amat L., Besalu E., Carbo-Dorca R. Identification of Acvtive Molecular Sites Using Quantum-Self-Similarity Measures.// J. Chem. Inf. Comp.Sci. 2001. V. 41. N 4. P. 978-991.

26. Ruelle P. The n-octanol and n-hexane/water partition coefficient of environmentally relevant chemicals predicted from the mobile order and disorder (MOD) thermodynamics. //Chemosphere. 2000. V. 40. N 5. P. 457-512.

27. Bodor N., Buchwald B. Molecular Size Based Approach to Estimate Partition Properties for Organic Solutes. //J. Phys. Chem. B. 1997. V. 101. N 17. P. 3404-3412.

28. Bodor N., Buchwald B. Simple Model for Nonassociative Organic Liquids and Water. // JACS. 2000. V. 122. N 43. P. 10671-10679.

29. Cho S. J., Hermsmeier M. A. Genetic Algorythm Guided Selection: Variable Selection and Subset Selection. //J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002. V. 42. N 4. P. 927-936.

30. Marini F., Roncaglioni A., Novic M. Variable Selection and Interpretation in Structure-Affinity Correlation Modeling of Estrogen Receptor Binders. //J.Chem. Inf. Model. 2005. V. 45. N6. P. 1507-1519.

31. Szantai-Kis C., Kovesdi I., Eros D., Banhegyi P., Ullrich A., Keri G., Orfi L. Prediction Oriented QSAR Modelling of EGFR Inhibition. // Curr. Med. Chem. 2006. V. 13. N3. P. 277287

32. Shi W.-M., Shen Q., Kong, W., Ye B.-X. QSAR analysis of tyrosine kinase inhibitor using modified ant colony optimization and multiple linear regression. //Eur. J. Med. Chem. 2007. V. 42. N1. P. 81-86.

33. Харари Ф. Теория графов. M. Мир. 1973.

34. Рувре Д. Следует ли заниматься разработкой топологических индексов? В кн. Химические приложения топологии и теории графов. Ред. Р. Кинг. М. Мир. 1987. С. 183205.

35. Wiener Н. Structural determination of paraffin boiling points. //JACS. 1947. V. 69. N 1. P. 17-20.

36. Жданов Ю.А. Теория строения органических соединений. М. Высшая школа. 1971. 288 с.

37. Bonchev D. Information Theoretic Indices for Characterization of Chemical Structures. Research Studies Press. N.Y. 1983.

38. Randic M. On Characterization of Molecular Branching. //JACS. 1975. N 23. V. 97. N 23. P.6609-6615.

39. Kier L.H. Hall L.B. Molecular Connectivity in Chemistry and Drug Research. In Medical Chemistry V. 14. Ed. by G. De Stevens. Acad.Press 1976. 257 p.

40. Kier L.H. Hall L.B. Molecular Structure Description. The electrotopological state. Academic Press, New York. 1999.

41. Maw H.H., Hall L.H. E-State Modelling of Corticosteroids Binding Affinity Validation of Model for Small Data. //J.Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. V. 41. N 5. P.1248-1254.

42. Tetko I.V., Tanchuk V.Y., Villa A.E. Prediction of n-octanol-water partition coefficients from PHYSPROP database using artificial neural networks and E state indices. // J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 2001. V. 41. N5. P. 1407-1421.

43. Смоленский E.A. Применение теории графов к расчетам структурно-аддитивных свойств углеводородов. //Ж. Физ. химии. 1964. Т. XXXVIII. № 5. С. 1288-1291.

44. Смоленский Е.А. Матрица химических структур и формализация задачи нахождения зависимостей структура-свойство.// Известия АН. Серия химическая. 2006. № 9. С. 14471453.

45. Смоленский Е.А., Власова Г.В., Платунов Д.Ю, Рыжов А.Н. Построение оптимальных топологических индексов для нахождения зависимостей структура-свойство. // Известия АН. Серия химическая. 2006. № 9. С. 1454-1461.

46. Randic М., Pompe М. The Variable Molecular Descriptors Based on Distance Related Matrices//J.Chem. Inf. Comput. Sci. 2001, V. 41. N 3. P. 575-581.

47. Gutman I. Remark on the moment expansion of total pi-electron energy. //Theor. Chim. Acta. 1992. V. 83. N5-6. P. 313-318.

48. Stankevich I.V., Skvortsova M.I., Zefirov N.S. On a quantum chemical interpretation of molecular connectivity indices for conjugated hydrocarbons. // J. Mol. Struct. (Theochem). 1995. V. 342. P. 173-179.

49. Hosoya H. From How to Why. Graph-Theoretical Verification of Quantum Mechanical Aspects of pi-Electron Behaviors in Conjugated Systems. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 2003. V. 76. N 12. P.2233-2252.

50. Raos N. Mean Molecular Radius and Wiener Number: A Quest for Meaning. // Croat. Chem. Acta. 2003. V. 76. N 1. P. 81-85.

51. Randic M., Pompe M. On Interpretation of Well-Known Topological Indices. // J.Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. V. 41. N 3. P. 550-560.

52. Randic M., Balaban A.T., Basak S.C. On Structural Interpretation of Several Distance Related Topological Indices. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. V. 41. N 3. P. 593-601.

53. Estrada E. Spectral Moments of the Edge Adjacency Matrix in Molecular Graphs. 1. Definition and applications to the Prediction of Physical Properties of Alkanes. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1996. V.36. N 4. P. 844-849.

54. Stanton D. Т., Jurs P. C. Development and Use of Charged Partial Surface Area Structural Descriptors in Computer Assisted Quantitative Structure Property Relationship Studies. //Anal. Chem. 1990. V. 62.2323-2329.

55. Cramer R.D., Patterson D.E., Bunce J.D. Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA). 1. Effect of Shape on Binding of Steroids to Carrier Proteins. //JACS. 1988. V. 110. N 18. P. 5959-5967.

56. Pastor M., Cruciani G., McLay I., Picket S., Clementi S. Grid-Independent Descriptors (GRIND): A Novel Class of Alignment -Independent Three-Dimensional Molecular Descriptors. // J. Med. Chem. 2000. V. 43. N 17. P. 3233-3243.

57. Stiefl N., Baumann K. Mapping Property Distributions of Molecular Surfaces: Algorithm and Evaluation of a Novel 3D Quantative Structure-Activity Relationship Technique // J. Med. Chem. 2003 V. 46. N 8. P. 1390-1407.

58. Baskin I.I., Skvortsova M.I., Stankevich I.V., Zefirov N.S. On the Basis of Invariants of Labeled Molecular Graphs. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1995. V. 35. N 3. P.527-531.

59. Голованов И.Б., Женодарова C.M. Корреляционное соотношение структура-свойство. X. Общий вид корреляционного соотношения структура-свойство и его использование для оценки температур кипения насыщенных углеводородов. // ЖОХ. 2003. Т. 73. Вып. 1. С. 90-98

60. Zefirov N.S., Palyulin V.A. Fragmental Approach in QSPR. III. Chem/.Inf. Comput. Sci. 2002. V.42.N5.P. 1112-1122.

61. Japertas P., Didziapetris R., Petrauskas A. Fragmental Methods in the Design of New Compounds. Applications of The Advanced Algorythm Builder. //QSAR and Comb.Sci. 2002. V.21.N1.P. 23-27.

62. Japertas P., Didziapetris R., Petrauskas A. Fragmental Methods inanalysis of Biological Activities of Diverse Compound Sets. // Mini Rev. Med. Chem. 2003. V.3. N 8. P. 797-808.

63. Clark M. Generalized Fragment-Substructure Based Property Prediction Method. //J.Chem. Inf. Model. 2005. V. 45. N 1. P. 30-38.

64. Huibers P.D., Katritzky A.R. Correlation of the Aqueous Solubility of Hydrocarbons and Halogenated Hydrocarbons with Molecular Structure. //J.Chem. Inf. Сотр. Sci. 1998. V. 38. N2. P. 283-292.

65. Cherkasov A., Shi Zh., Fallahi M., Hammond G.L. Successful in Silico Discovery of Novel Nonsteroidal Ligands for Human Sex Hormone Binding Globulin. // J. Med. Chem. 2005. V. 48. N9. P. 3203-3213.

66. Livingstone D.J. The Characterization of Chemical Structures Using Molecular Properties. A Survey. // J.Chem.Inf. Сотр. Sci. 2000. V. 40. N 2. P. 195-209.

67. Kamlet M.J., Doherty R.M., Abraham M.H., Taft R.W. Solubility Properties in Biological Media. 12. Regarding the mechanism of Nonspecific Toxicity or Narcosis by Organic Nonelectrolytes. //QSAR. 1988. V.7. N 2. P. 71-78.

68. Hansch С., Leo A. Exploring QSAR. Am. Chem. Soc. Washington DC 1995. V. 1.

69. Hansch C., Leo A. Exploring QSAR. Am. Chem. Soc. Washington DC 1995. V. 2.

70. Riicker G., Rticker Ch. On Topological Indices, Boiling Points, and Cycloalkanes. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999. V. 39. N 5. P. 788-802.

71. Bartell L.S., Kohl D.A. Structure and Rotational Isomerization of Free Hydrocarbon Chains. //J. Chem. Phys. 1963. V. 39. № 11. P.3097-3105.

72. Hoskuldsson A. PLS Regression Methods. //J. Chemometrics. 1988. V. 2. N 2. P. 211-228.

73. Hoskuldsson A. A Combined Theory for PCA and PLS. //J. Chemometrics. 1995. V. 9. N 1. P. 91-123.

74. Родионова O.E. Хемометрический подход к исследованию больших массивов химических данных. // ЖВХО. 2006. Т.50. № 2. С. 128-144.

75. Gustafsson M.G. Indepenedent Component Analysis Yields Chemically Interpretable Latent Variables in Multivariate Regression. // J.Chem. Inf. Model. 2005. V. 45. N 5. P. 1244-1255.

76. Айвазян C.A., Мхитарян B.C. Прикладная статистика и основы эконометрики. М.:Юнити. 1998. 1022с.

77. Randic М. Resolution of Ambiguities in Structure-Property Studies by Use of Orthogonal Descriptors//!. Chem. Inf. Comput. Sci. 1991. V. 31. N 2. P. 311-320

78. Ghafourian Т., Cronin M.T.D. The impact of variable selection on the modeling of oestrogenicity. // SAR and QSAR Env. Res. 2005. V. 16. N 1-2. P. 171-190.

79. Kubinyi H. Evolutionary Variable Selection in Regression and PLS Analyses.//J. Chemometrics. 1996. V.10. N2. P. 119-133.

80. Baumann K. Chance Correlation in Variable Subset Regression: Influence of the Objective Function, The Selection Mechanism, and Ensemble Averaging. //QSAR Comb. Sci. 2005. V. 24. N9. P. 1033-1046.

81. Mannhold R., van de Waterbeemd H. Substructure and whole molecule approaches for calculating log P. II J. Сотр. Aided Mol. Design. 2001. V. 15. N 4. P. 337-354.

82. Burman P.A. Comparative study of Ordinary Cross-Validation, v-fold Cross-Validation and the Repeated Learning- Testing Methods. // Biometrica. 1989. V. 76. P. 503-514.

83. Shao J. Linear Model Selection by Cross-Validation. //J. Amer. Statist. Assoc. 1993. V. 88. p. 486-494.

84. Zhang P. Model Selection via Multifold Cross Validation. // Ann. Statist. 1993. V. 21. P. 299-313.

85. Baumann K. Distance Profiles (DiP): A Translationally and Rotationally invariant 3D Structure Descriptor Capturing Steric Properties of Molecules. // QSAR. 2002. V. 21. P. 507519.

86. Skvortsova M.I., Baskin I.I., Slovokhotova O.Z., Palyulin V.A., Zefirov N.S. Inverse Problem in QSAR/QSPR Studies for the Case of Topological Indices Characterizing Molecular Shape (Kier Indices). // J.Chem. Inf. Сотр. Sci. 1993. V.33. N 4. P. 630-634.

87. Голованов И.Б., Цыганкова И.Г., Волькенштейн M.B. Простой метод конформационного анализа биоорганических соединений и биополимеров. Ня-комплексы в биологических системах.// Мол. биология. 1992. Т.26. Вып. 2. С. 378-403.

88. Волькенштейн М.В., Голованов И.Б., Цыганкова И.Г. Имитационное моделирование структуры молекул биополимеров. // Мол. Биология. 1992. Т. 26. № 6. С. 1209-1241.

89. Alinger N.L., Rahman М., Lii J.-H. A Molecular Mechanics Force Field (MM3) for Alcogols and Ethers. // JACS. 1990. V. 112. N 23. P. 8293-8307.

90. Wiberg R.B., Murcko M.A. Rotational Barriers. 4. Dimethoxymethane. The Anameric Effect Revisited. //JACS. 1989. V.ll 1. N 13. P. 4821-4828.

91. Costa Corbal B.J., Albuquerque L.M.P.C., Silva Fernandes F.M.S. Ab Initio Study of the Conformational Equilibrium of Ethylene Glycol. //Theoret. Chim. Acta. 1991. V.78.N 4. P.271-280.

92. Penn R.E., Curl R.F. Microwave Spectrum of 2-Aminoethanol: Structural Effects of the Hydrogen Bond. //J.Chem. Phys. 1971. V.55. N2. P. 651-658.

93. Ben-Naim A. Hydrophobic Interactions N.Y.: Plenum Press. 1980. 312 p.

94. Hansch C., Leo A. Substituent constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology. New York: John Wiley and sons. 1979, p. 339.

95. Eisenberg D., McLachlan A.D. Solvatation Energy in Protein Folding and Binding. //Nature. 1986. V. 319. N 6050. P. 199-203.

96. Rekker R.F. The Hydrofobic Fragmental Constants. Amsterdam.: Elsevier. 1977.389 p.

97. Reynolds J.A., Gilbert D.B., Tanford C. Empirical Correlation between Hydrophobic Free Energy and Aqueous Cavity Surface Area. //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1974. V. 71. N 8. P. 2925-2927.

98. Hermann R.B. Theory of Hydrophobic Bonding. II. The Correlation of Hydrocarbon Solubility in Water with a Solvent Cavity Surface Area. // J. Phys. Chem. 1972. V. 76. N 14. P. 2754-2759.

99. Fukunishi Y., Suzuki M. Reproduction of the Potential of Mean Force by a Modified Solvent Accessible Surface Method. // J. Phys. Chem. 1996. V. 100. N 14. P. 5634-5636.

100. Pitarch J., Moliner V., Pascual-Ahnir J.-L., Silla E., Tunon I. Can Hydrophobic Interactions Be Correctly Reproduced by the Continuum Models? //J.Phys. Chem. 1996. V. 100. N 23. P. 9955-9959.

101. Rick S.W., Berne B.J. Free Energy of the Hydrophobic Interaction from Molecular Dynamics Simulation: The Effects of Solute and Solvent Polarizability. // J. Phys. Chem. B. 1997. V 101. N 49. P 10488-10493.

102. Chandler D., Andersen H.C. Optimized Cluster Expansions for Classical Fluids. II. Theory of Molecular Liquids. //J. Chem. Phys. 1972. V. 57. N5. P. 1930-1945.

103. Lue L., Blankschtein D. Liquid-State Theory of Hydrocarbon-Water Systems: Application to Methane, Ethane, and Propane.// J. Phys. Chem. 1992. V. 96. N 21. P. 8582.

104. Тихонов Д.А. Метод интегральных уравнений теории жидкости в исследовании сольватации сложных молекул: Дисс. .канд. физ.-мат. наук. Пущино: ИТЭБ РАН 1997.

105. Тихонов Д.А., Саркисов Г.Н. Метод атом-атомных корреляционных функций для исследования влияния неполярных цепочек на свойства воды как растворителя. // Журн. Физ. Химии. 1997. Т. 71. № 3. С. 480-484.

106. Тихонов Д.А., Цыганкова И.Г., Голованов И.Г. Метод RISM для оценок термодинамических характеристик гидратации молекул. //Журн. Физ. Химии 1999. Т.73. №10. С. 1824-1830.

107. Голованов И.Б., чл.- корр. Иваницкий Г.Р., Тихонов Д.А., Цыганкова И.Г. Оценки гидрофобных взаимодействий в комплексах молекул углеводородов в методе интегральных уравнений. // Доклады АН. 1999. Т. 365. № 2. С. 210-214.

108. Голованов И.Б., Тихонов Д.А., Цыганкова И.Г. Оценки гидрофобных взаимодействий в олигомерах углеводородов методом RISM // Журн. Физ. Химии. 2000. Т. 74. № 4. С. 675679.

109. Голованов И. Б. Тихонов Д.А., Цыганкова И.Г. Метод RISM для оценок гидрофобных внутримолекулярных взаимодействий удаленных групп. // Журн. Физ. Химии. 2000. Т. 74. № 5. С. 867-870.

110. Голованов И.Б., Цыганкова И.Г. Метод RISM для оценок термодинамических характеристик гидратации молекул насыщенных углеводородов. //Журн. Физ. Химии. 2000. Т. 74. № 5. С.863-866.

111. Cabani S., Gianni P., Molica V., Lepori L. Group Contributions to the Thermodynamic Properties of Non-ionic Organic Solutes in Dilute Aqueous Solution // J. Solut. Chem. 1981. V. 10. N8. P. 563-595.

112. Рид P., Праусниц Д.Ж., Шервуд Т. Свойства газов и жидкостей. Д., «Химия», 1982. 592 с.

113. Сталл Д., Вэстрам Э., Зинке Г. Химическая термодинамика органических соединений. М., «Мир», 1971.945 с.

114. Hilal S.H., Karickhoff S.W., Carreira L.A. Prediction of the Vapor Pressure, Boiling Point, Heat of Vaporization and Diffusion Coefficient of Organic Compounds.//QSAR & Comb. Sci. 2003. N 6. P. 565-574.

115. Татевский B.M. Химическое строение углеводородов и закономерности в их физико-химических свойствах. Москва. МГУ. 1953 г.

116. Антонов А.А., Маслов П.Г., Термодинамические свойства некоторых альдегидов, кетонов и карбоновых кислот. // Ж. Физ. Химии. 1964. Т.38. № 3. С. 600-605.1. R2 Wiener (1947)

117. Папулов Ю.Г., Виноградова М.Г. Исследование связи свойств веществ со строением молекул на основе феноменологической модели молекулы как системы взаимодействующих атомов.//Ж. Физ. Химии. 1996. Т. 70. № 6. С. 1059-1065.

118. Виноградова М.Г., Папулов Ю.Г., Смоляков В.М., Салтыкова М.Н. Корреляции структура-свойство с использованием теории графов. // Ж. Физ. Химии. 1996. Т. 70. № 4. С. 675-680.

119. Малышева Ю.А., Папулов Ю.Г., Виноградова М.Г., Ботов А.Б., Смоляков В.М. Свойство и строение органических молекул. I. Трехмерные топологические индексы алканов. // Ж. Структ. Химии. 1998. Т. 39. № 3. С. 484-492.

120. Малышева Ю.А., Папулов Ю.Г., Виноградова М.Г., Давыдова И.Г. Свойство и строение органических молекул. 2. Теоретико-графовое изучение алкенов и спиртов. // Ж. Структ. Химии. 1998. Т. 39. № 3. С. 493-499.

121. Гальбештрам Н.М., Баскин И.И., Палюлин В. А., Зефиров Н.С. Построение нейросетевых зависимостей структура-условие-свойство. Моделирование физико-химических свойств углеводородов. // Доклады АН. 2002. Т. 384. № 2. С. 202-205.

122. Жохова Н.И., Баскин И.И., Палюлин В.А., Зефиров А.Н., Зефиров Н.С. Расчет энтальпии сублимации методом QSPR с применением фрагментного подхода. // Ж. Прикладн. Химии. 2003. Т. 76. Вып. 12. С. 1966-1970.

123. Жохова Н.И., Палюлин В.А., Баскин И.И., Зефиров А.Н., Зефиров Н.С. Фрагментные дескрипторы в методе QSPR: применение для расчета энтальпии испарения органических соединений. // Ж. физ. Химии. 2007. Т. 81. № 1. С. 15-18.

124. Артеменко Н.В., Баскин И.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Прогнозирование физических свойств органических соединений при помощи искусственных нейронных сетей в рамках подструктурного подхода. // Доклады АН. 2001. Т.381. № 2. С. 203-206.

125. Ivanova А.А., Ivanov А.А., Oliferenko А.А., Palyulin V.A., Zefirov N.S. Highly diverse, massive organic data as explored by a composite QSPR strategy: an advanced study of boiling point. //SAR and QSAR Environ.Res. 2005. V. 16. N 3. P. 231-246.

126. Egolf M. L., Wessel M.D., Jurs P.C. Prediction of Boiling Points and Critical Temperatures of Industrially Important Organic Compounds from Molecular Structure. //J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 1994. V. 34. N4. P. 947-956.

127. Stanton D.T. Development of a quantitative structure-property relationship model for estimating normal boiling points of small multifunctional organic molecules.// J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 2000. V. 40. N1. P. 81-90.

128. Basak S.C., Gute B.D., Grunwald G.D. A Comparative Study of Topological and Geometrical Parameters in Estimating Normal Boiling Point and Octanol/Water Partition Coefficient. // J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 1996. V. 36. N 6. P. 1054-1060.

129. Gakh A.A., Gakh E.G., Sumpter B.G., Noid D. W. Neyral Network Graph Theory Approach to the Prediction of the Physical Properties of Organic Compounds. // J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 1994. V. 34. N4. P. 832-839.

130. Ericksen D., Wilding W.V., Oscarson J.L., Rowley R.L. Use of the DIPPR Database for Development of QSPR Correlations: Normal Boiling Point. // J. Chem. Eng. Data. 2002. V. 47. N 5. P. 1293-1302.

131. Cao Ch., Liu Sh., Li Zh. On Molecular Polarizability: 2. Relationship to the Boiling Point of Alkanes and Alcohols. // J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 1999. V. 39. N 6. P. 1105-1 111.

132. Cao Ch., Yuan H. Topological Indices on Vertex, Distance, and Ring: On the Boiling Points of Paraffins and Cycloalkanes. // J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 2001. V. 41. N 4. P. 867-877.

133. Katrtzky A.R., Lobanov V.S. Karelson M. Normal Boiling Points for Organic Compounds: Correlation and Prediction by a Quantative Structure-Property Relationship. // J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 1998. V. 38. N1. P. 28-41.

134. Katrtzky A.R., Maran U., Lobanov V.S. Karelson M. Structurally Diverse Quantitative Structure -Property Relationship Correlations of Technologically Relevant Physical Properties. //J.Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. V 40. N 1. P. 1-18.

135. Estrada E. Spectral Moments of the Edge Adjacency Matrix in Molecular Graphs. 2. Molecules Containing Heteroatoms and QSAR Applications. // J.Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. V 37. N 2. P. 320-328.

136. Estrada E. Spectral Moments of the Edge Adjacency Matrix in Molecular Graphs. 3. Molecules Containing Cycles. // J.Chem. Inf. Comput. Sci. 1998. V 38. N 1. P. 23-27.

137. Estrada E., Guevara N., Gutman I.Extension of Edge Connectivity Index. Relationships to Line Grapf Indices and QSPR Applications.// J.Chem. Inf. Comput. Sci. 1998. V 38. N 3. P. 428-431.

138. Голованов И.Б., Иваницкий Г.Р., Цыганкова И.Г. Простая форма корреляционного соотношения и физико-химический смысл входящих в него параметров. // Доклады АН.1998. Т. 359. №2. С. 258-262.

139. Голованов И.Б., Цыганкова И.Г. Корреляционное соотношение структура-свойство. I. Описание подхода и оценки теплот испарения органических соединений различных классов. //Ж. Общ.Химии. 1999. Т. 69. Вып. 8. С. 1275-1282.

140. Golovanov I.B., Tsygankova I.G. Estimation of Physicochemical Properties from the Structure-Property Relationship: A New Approach. // QSAR & Comb. Sci. 2000. V. 19. N 6. P. 554-564.

141. Голованов И.Б., Цыганкова И.Г. Корреляционное соотношение структура-свойство. 11. Оценки некоторых физико-химических свойств молекул углеводородов. // Ж. Общ. Химии.1999. Т. 69. Вып. 12. С. 2019-2023.

142. Miller J.K. Calculation of the Molecular Polarizability Tensor. // J. Am. Chem. Soc. 1990. V. 112. N. 23. P. 8533-8551.

143. Дорфман Я.Г. Диамагнетизм и химическая связь М.: ГИФМЛ. 1961. 231 с. 13.

144. D.E. Needham, I-Ch. Wei, P.G. Seybold. Molecular Modeling of the Physical Properties of the Alkanes. // J. Am. Chem. Soc. 1988. V. 110. N 13. P. 4186-4194.

145. NIST Chemistry Webbook http://webbook.nist.gov/

146. CRC Handbook of Chemistry and Physics-, 74th ed. Special Student's Edition. CRC Press; 1993-1994; p3-12—3-523.

147. Tsygankova I.G. Combination of fragmental and Topological descriptors for QSPR Estimations of Boiling Temperatures//QSAR &Comb.Sci. 2004. V. 23. N 8. P. 629-636.

148. Tsygankova I.G. Estimation of Thermodynamic Properties of Organic Compounds Using Fragment-Based and Topological Descriptors. // Russ. J. Phys. Chem. 2005. V. 79. Suppl.l. P. S14-S17.

149. M.Randic, M. Pompe. The Variable Connectivity Index '%f versus the Traditional Molecular1 f

150. Descriptors: A Comparative Study of % Against Descriptors of CODESSA //J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 2001 V. 41. N 3. P. 631-638.

151. K. Yamanouchi, M. Tanaka, Y. Tsuda, K. Yakogama, S. Awazu, Y. Kobayashi. Quantitative Structure in vivo Half-Life Relationships of Perfluorochemicals for Use as Oxygen Transporters. // Chem. Pharm. Bull. 1985. V. 33. N 3. P. 1221-1231 .

152. A. A. Woolf. Relative Boiling Points of Fluoro-ethers, Fluoroamines and Other Fluorocarbon Derivatives to Fluorocarbons. // J. of Fluorine Chemistry. 1999. V. 94 N 1. P. 4750.

153. T.M. Reed in Fluorine chemistry. V. 5.1964. Acad. Press. NY. London.Ed. by J.H. Simens. P. 133-136.

154. Т.Дж. Брик в кн. Фтор и его соединения, т.1 под ред. Дж. Саймонса. ИЛ. М. 1953 С. 355-383.

155. Leo, A. Calculating log Poct from Structures. // Chem. Rev. 1993. V. 93 N 4. P.1281-1306.

156. Mannhold, R.; Dross, K., Calculation Procedures for Molecular Lipophilicity: a Comparative Study. //Quant. Struct.-Act. Relat. 1996. V. 15. N P. 403-409

157. Meylan W.M., Howard P.H. Atom/Fragment Contribution Method for Estimating Octanol-Water Partition Coefficients.// J. Pharmaceut. Sci. 1995. V. 84. N 1. P.83-92.

158. Klopman G., Li J.-Y., Wang Sh., Dimayaga M. Computer Automated log P Calculations Based on an Extended Group Contribution Approach. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1994. V.34. N4. P. 752-781.

159. Sedykh A.Y., Klopman G. A Structural Analogue Approach to the Prediction of the Octanol-Water Partition Coefficient. // J. Chem. Inf. Model. 2006. V. 46. N 4. P. 1598-1603

160. Eros D., Kovesdi I., Orfi, L, Takacs-Novak K. Acsady G., Keri G. Reliability of log P Predictions based on Calculated Molecular Descriptor: A Critical Review. //Curr. Med. Chem. 2002. V. 9. N20.1819-1829.

161. Makino M. Novel Classification to Predict Relative Gas Chromatographic Retention Times and n-Octanol/Water Partition Coefficients of Polychlorinated Biphenyls. // Chemosphere. 1999. V. 39. N6. P. 893-903.

162. Suzuki T. Development of an Automatic System for Both the Partition Coefficient and Aqueous Solubility. // J. Comp.-Aided Mol. Design. 1991. V. 5 N 1. P. 149-166.

163. Raevsky O.A., Schaper K.-J., Seydel J.K. H-bond Contribution to Octanol-Water Partition Coefficients of Polar Compounds. // Quant. Struct-Act. Relat. 1995. V 14. N 5 P. 433- 436.

164. Raevsky O.A. Molecular lipophilicity calculations of chemically heterogeneous chemicals and drugs on the basis of structural similarity and physicochemical parameters. //SAR QSAR Environ Res. 2001. V.12 N 4. P. 367-381.

165. Раевский О.А., Трепалина Е.П., Трепалин C.B. SLIPPER -новая программа для расчета растворимости, липофильности и липосомной проницаемости. Хим.-Фарм. Журнал. 2000. Т. 34. № 1. С. 34-37.

166. Wang R., Fu Y., Lai, L. A New Atom-Additive Method for Calculating Partition Coefficients. //J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 1997. V. 37. N 3. P. 615-621.

167. Голованов И.Б., Иваницкий Г.Р., Цыганкова И.Г. Корреляция структура свойство. Коэффициент распределения молекул углеводородов в системе октанол - вода. //Доклады РАН. 1998. Т.359. № 3. С. 409-412.

168. Голованов И.Б., Иваницкий Г.Р., Цыганкова И.Г. Корреляция структура-свойство. Коэффициент распределения молекул различных классов органических соединений в системе октанол-вода. //Доклады РАН. 1998. Т.359. № 6. С. 823-827.

169. Голованов И.Б., Иваницкий Г.Р., Цыганкова И.Г. Влияние окружения на гидрофобность разных групп молекул биополимеров //Доклады РАН. 1998. Т. 360. № 1. С. 120-123.

170. Голованов И.Б., Цыганкова И.Г. Корреляционное соотношение структура-свойство.

171. I. Коэффициент распределения молекул органических соединений различных классов в системе октанол-вода. // ЖОХ. 2000. Т. 70. № 2. С. 223-229.

172. Голованов И.Б., Цыганкова И.Г. Корреляционное соотношение структура-свойство.1.. Коэффициент распределения гибких молекул углеводородов в системе октанол-вода. // ЖОХ. 2001. Т. 71. №4. С.538-544.

173. Голованов И.Б., Цыганкова И.Г. Корреляционное соотношение структура-свойство. V. Коэффициент распределения молекул, содержащих несколько полярных групп, в системе октанол-вода. // ЖОХ. 2001. Т. 71. № 5. С. 759-764.

174. Голованов И.Б., Цыганкова И.Г. Корреляционное соотношение структура свойство. VI. Доступные поверхности молекул углеводородов и простые методы их приближенной оценки. //Журнал общей химии. 2001. Т. 71. Вып. 6. С. 889-894.

175. Hermann R.B. Theory of Hydrophobic Bonding. III. A Method for the Calculation of the Hydrophobic Interaction Based on Liquid State Pertubation Theory and a Simple Liquid Model. // J. Phys. Chem. 1975, V. 79. N 2. P.163-169.

176. Chotia C. Hydrophobic Bonding and Accessible Surface Area in Proteins. // Nature. 1974. V. 248. N5446. P.338-339.

177. Lee В., Richards F.M. The Interpretation of Protein Structure: Estimation of Static Accessibility. //J. Mol. Biol. 1971. V. 55. N 3 P. 379-400.

178. Балабаев H.K. Методика моделирования динамики полимеров, в кн. Метод молекулярной динамики в физической химии. М.: Наука,1996. С.258-279.

179. Nagy P.J., Dunn W.J., Alagona G., Ghio С. Theoretical Calculations on 1,2-Ethanediol. Gauche-Trans Equilibrium in Gas-Phase and Aqueous Solution. //JACS. 1991. V. 113. N 18. P.6719-6729.

180. Oie Т., Topol J.A., Burt S.K. Burt S.K. Ab Initio and Density Functional Calculations on Ethylene Glycol.// J. Phys.Chem. 1994. V.98. N 4. P. 1121-1128.

181. Traetteberg M., Hedberg K. Structure and Conformations of 1,4-Butanediol: Electron-Diffraction Evidence for Internal Hydrogen Bonding. // JACS. 1994. V.l 16, N 4. P.1382-1387.

182. Fauchere, J.-L., Pliska, V. Hydrophobic Parameters к of Amino-acid Side Chains from Partitioning of N-Acetyl-Amino-acid Amides. // Eur. J. Med. Chem. 1983. V.18. N 4. P.369-375.

183. Голованов И.Б., Цыганкова И.Г. Корреляционное соотношение структура-свойство.

184. VIII. Оценки lg Р амидов карбоновых кислот и их N-ацетилпроизводных. // ЖОХ. 2001. Т. 71. №10. С. 1672-1676.

185. Голованов И.Б., Цыганкова И.Г. Корреляционное соотношение структура-свойство.1.. Оценки lg Р некоторых пептидов. // ЖОХ. 2002. Т. 72. № 1. С. 146-152.

186. Tao P., Wang R., Lai L. Calculating Partition Coefficients of Peptides by the Addition Method. // J.Mol. Modeling. 1999. V. 5. N 10. P. 189-195.

187. Цыганкова И.Г. Оценка коэффициента распределения пептидов в системе октанол-вода по корреляционному соотношению структура-свойство. // Ж. Физ. Химии. 2002. Т 76. №11. С. 2012-2014.

188. Edward J.T. Calculation of octanol-water partition coefficients of organic solutes from their molecular volumes. // Can. J. Chem. 1998. V.76. N 9. P. 1294-1303.

189. Циклодекстрины. Итоги науки и техники. Сер. Микробиология. Т. 20 ч. I. М.: ВИНИТИ, 180 с.

190. Connors К.A. Stability of Cyclodextrin Complexes in Solution. // Chem. Rev. 1997. V. 97. N5. P. 1325-1357.

191. Rekharsky M.V., Inoue Y.Complexation Thermodynamics of Cyclodextrins. // Chem. Rev.1998. V. 98. N5. P. 1875-1917.

192. Lipkowitz K.B. Application of Computational Chemistry to the Study of Cyclodextrins. // Chem. Rev. 1998. V. 98. N 5. P. 1829-1873.

193. Циклодекстрины. Итоги науки и техники. Сер. Микробиология. Т. 21. ч. И. М.: ВИНИТИ, 159 с.

194. Liu L., Guo Q.-X. Novel Prediction for the Driving Force and Guest Orientation in the Complexation of a- and p-Cyclodextrin with Benzene Derivatives. // J. Phys. Chem. (B).1999. V. 103. N 17. P. 3461-3467.

195. Cai W., Xia В., Shao X., Guo Q.-X., Maigret В., Pan Z. Molecular docking of a-cyclodextrin inclusion complexes by genetic algorithm and empirical binding free energy function. // Chem. Phys. Lett. 2001. V. 342. N 2. P. 387-396.

196. Caipignano, R.; Marzona, M.; Cattaneo, E.; Quaranta, S. QSAR Study of Inclusion Complexes of Heterocyclic Compounds with уб-Cyclodextrin. //Anal. Chim. Acta. 1997. V. 348, N1-3. P. 489-493.

197. Suzuki, T. A Nonlinear Group Contribution Method for Predicting the Free Energies of Inclusion Complexation of Organic Molecules with a- and /^-Cyclodextrins. //J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. V. 41N 5. P. 1266-1273.

198. Katritzky A.R., Fara D.C., Yang Y., Karelson M., Suzuki Т., Solov'ev V.P., Varnek A. Quantitative Structure-Property Relationship Modeling of /2-Cyclodextrin Complexation Free Energies. //J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. V. 44. N 2. P. 529-541

199. Жохова Н.И., Баскин И.И., Палюлин В.А., Зефиров А.Н., Зефиров Н.С. Фрагментные дескрипторы в QSPR: применение для расчета поляризуемости молекул.// Изв. РАН. Сер. Хим. 2003. № 5. С. 1005-1009.

200. Тулуб А.В. Физическая адсорбция. Принцип расчета энергии адсорбции органических молекул. // ЖСХ. 1983. Т. 24. № 4. С. 33.

201. Abraham М.Н. Scales of Solute Hydrogen-bonding: Their Construction and Application to Physicochemical and Biochemical Processes.// Chem. Soc. Rev. 1993. V. 22. № 2. P. 73-83.

202. Varghese J.N., McKimm-Breschkin J.L., Caldwell J.B., Korrt A. A., Collman P.M. The Structure of the Complex between Influenza Virus Neuraminidase and Sialic Acid, the Viral Receptor. // Proteins. 1992. V. 14. N 3. P. 327- 332.

203. Masuda Т., Shikuya S., Arai M., Yoshida S., Tomazawa Т., Ohno A., Yamashita M., Honda T. Synthesis and Anti-Influenza Evaluation of Orally Active Bicyclic Ether Derivatives Related to Zanamivir. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. V. 13. N 4. P.669-673.

204. Chand P., Kotian P.L., Morris P.E., Bantia S., Walsh D.A., Babu Y.S.Synthesis and Inhibitory Activity of Benzoic Acid and Pyridine Derivatives on Influenza Neuraminidase. // Bioorg. Med. Chem. 2005. V. 13. N 7. P.2665-2678.

205. Maring C.J., Stoll V.S., Zhao C., Sun M., Krueger A.C., Stewart K.D., Madigan D.L., Kati W., Xu Y., Carrick R.J., Montgomery D.A., Kempf-Grote A., Marsh K.C., Molla A., Steffy

206. Цыганкова И.Г., Женодарова C.M. Корреляционное соотношение структура-свойство для оценки активности ингибиторов нейраминидазы вируса гриппа. // Журнал общей химии. 2006. Т. 76. Вып. 10. С. 1688-1695.

207. Chem3D Ultra 9.0. CambridgeSoft, 2004.

208. Hansch С., Anderson S.M. The Structure-Activity Relationship in Barbiturates and Its Similarity to That in Other Narcotics. // J. Med. Chem. 1967. V. 10. N 5. P. 745-753.

209. Hsieh M.-M., Dorsey J.G. Bioavailability Estimation by Reversed-Phase Liquid Chromatography: High Bonding Density C-18 Phases for Madelling Biopartitioning Processes. // Analyt. Chem. 1995. V. 67. N 1. P. 48-57.

210. Cuenca-Benito M., Sargado S., Villanueva-Camanas R.M., Medina-Hernandez M.J. Quantitative Retention-Structure and Retention-Activity Relationships of Barbiturates by Micellar Liquid Chromatography. // J. Chromatogr. A. 1998. V. 814. N 1-2. P. 121-132.

211. Рука A., Kepczynska E., Bojarski J. Application of Celected Traditional Structural Descriptors to QSPR and QSAR analysis of Barbiturates. // Ind. J. Chem. Sect. A. 2003. V. 42A. N6. P. 1405-1413.

212. Wells M.J.M., Clark C.R., Patterson R. M.Correlation of Reversed-Phase Capacity Factors for Barbiturates with Biological Activities, Partition Coefficients, and Molecular Connectivity Indices/ // J. Chromatogr. Science. 1981. V. 19. N 11. P. 573-582.

213. Roca R.M.S., March F.G., Alvarez J.G., Domenech R.G. Prediction and Interpretation of Some Physico-Chemical and Biological Properties of a Group of Barbituric by the Molecular Connectivity Method/ // Anales de Quimica. 1992. V. 88. N 3. P. 382-389.

214. Стьюпер Э., Брюгер У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. М.: Мир, 1982. С.165.

215. Цыганкова И.Г., Женодарова С.М. Корреляционное соотношение структура -свойство для производных барбитуровой кислоты: возможности фрагментного подхода. //Журнал общей химии. 2007. Т. 77. № 5.

216. Балабаев Н.К., Голованов И.Б., Женодарова С.М., Иваницкий Г.Р., Цыганкова И.Г., Шноль Э.Э. // Горизонты биофизики. Пущино, 2003. С.206.

217. Голованов И.Б., Женодарова С.М. Эффект «горячих концов» и свойства органических соединений. качественное рассмотрение. //ЖОХ. 2005. Т. 75. Вып. 1. С. 82-88.

218. Дрейпер Н., Смит Г. Прикладной регрессионный анализ. М.: Финансы и статистика, 1986. Т.1Д.2. 366с., 351с.

219. Использован алгоритм Abdi, Н. 2003 http://www.utdallas.edu/~herve/

220. Иваницкий Г.Р., Воробьев С.И. Кровезаменитель перфторан. // Вестник РАН. 1997. Т. 67. № 11. С. 998-1013.

221. Иваницкий Г.Р., Воробьев С.И., Деев А.А. "Жизнь " перфторуглеродной эмульсии. В сб. "Физиологическая активность фторсодержащих соединений (эксперимент и клиника). Ред. С.И. Воробьев и Г.Р. Иваницкий. Пущино. 1995. С. 5-32.

222. R.E. Moore, U.C. Clark,Jr. Oxygen Carrying Colloidal Blood Substitutes. Eds. Beisbarth H., Stosseck K. Munchen. 1981. P.50-60.

223. Riess J.G. Highly Fluorinated Systems for Oxygen Transport, Diagnosis and Drug Delivery. // Colloids and Surfaces A: Physicochem. and Engineering aspects. 1994. V. 84, N 1, P. 33-48.

224. Голованов И.Б., Иваницкий Г.Р., Цыганкова И.Г., Хабарова М.И. Корреляционное соотношение структура-свойство. Оценки периода полувыведения для перфторорганических соединений. //Доклады РАН. 2000. Т. 371. № 6. С.823-828.1. Благодарности

225. Автор выражает особую признательность Софии Мустафиничне Женодаровой за постоянное внимание и неоценимую помощь при проведении исследований и написании диссертации.

226. На разных этапах работы очень полезными и вдохновляющими были обсуждения с Эммануилом Эльевичем Шнолем, Людмилой Владимировной

227. Якушевич, Гарри Николаевичем Саркисовым. Всем им автор приносит искреннюю благодарность. Автор благодарит за дружескую поддержку иучастие сотрудников лаборатории: Ольгу Алексеевну Смолянинову, Манефу

228. Ивановну Хабарову!, Веру Павловну Клягину, Эльвиру Андреевну Седельникову. Немалое значение для завершения работы имела помощь многих друзей и членов семьи, за что им огромное спасибо.