Исследование синтеза фосфорсодержащих соединений на основе частично защищенного дигидрокверцетина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Захарова, Ирина Сергеевна

• Захарова, Ирина Сергеевна
• кандидат химических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат химических наук Захарова, Ирина Сергеевна

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНА И ЕГО АНАЛОГОВ. литературный обзор)

2.1. Классификация и структура флавоноидных соединений.

2.2. Антиоксидантные свойства флавоноидов.

2.3. Биологическое действие флавоноидов.

2.4. Флавоноиды как лекарственные препараты и биологически активные добавки к пище.

2.5. Дигидрокверцетин — нахождение в природе и способы выделения.

2.6. Физико-химические и химические свойства дигидрокверцетина.

2.6.1. Строение и свойства дигидрокверцетина.

2.6.2. Реакции по гидроксильным группам

2.6.2.1. Метильные производные дигидрокверцетина.

2.6.2.2. Бензильные производные дигидрокверцетина.

2.6.2.3. Ацильные производные дигидрокверцетина.

2.6.2.4. Фосфорилированные производные дигидрокверцетина.

2.6.3. Смешанные эфиры дигидрокверцетина.

2.6.4. Реакции с участием карбонильной группы

2.6.4.1. Оксимпроизводное дигидрокверцетина.

2.6.4.2. Реакции восстановления карбонильной группы.

2.6.5. Реакции замещения в ароматическом кольце.

2.6.6. Комплексообразующая способность с ионами переходных металлов.

3. ИССЛЕДОВАНИЕ СИНТЕЗА ФОСФОРСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ЧАСТИЧНО ЗАЩИЩЕННОГО ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНА (обсуждение результатов)

3.1. Синтез и изучение строения частично защищенных производных дигидрокверцетина.

3.2. Взаимодействие производных дигидрокверцетина с фосфорилирующими реагентами.

3.3. Химические свойства Рш производных алкилированных эфиров дигидрокверцетина.

3.4. Образование нового вида циклофосфонатных систем.

3.5. Изучение химических свойств фостонов.

3.6. Фосфорилирование ацетилированных эфиров дигидрокверцетина.

3.7. Химические свойства РП| производных ацетилированных эфиров дигидрокверцетина.

3.8. Удаление протекторных группировок.

3.9. Исследование цитотоксической активности.

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

5. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование синтеза фосфорсодержащих соединений на основе частично защищенного дигидрокверцетина»

Флавоноиды (бензопираны) составляют большой класс сложных гетероциклических соединений, широко распространенных в растительном мире [1, 2]. В 1936 году А. Сент-Дьёрди и группа немецких учёных показали [3], что целый ряд флавоноидов обладает ярко выраженной биологической активностью, свойственной классическим витаминам. Они частично снимают остроту авитаминоза С, уменьшают проницаемость и ломкость капиллярных кровеносных сосудов. По этой причине флавоноидные соединения также стали относить к витаминам и называть витамином Р (от англ. permeability -проницаемость). Типичными представителями веществ с этой активностью являются катехин, кверцетин, и его гликозид рутин. Сегодня они широко используются при лечении многих заболеваний кровеносных сосудов, гипертонии, кори, скарлатины, сыпного тифа, лучевой болезни и т.д.

В 40-50-х годах прошлого столетия был выделен из коры дугласовой пихты и охарактеризован дигидрокверцетин (таксифолин) - аналог кверцетина, гидрированный в положения 2 и 3 [4, 5]. О выделении дигидрокверцетина из древесины лиственницы даурской было сообщено в 1968 г [6]. Этот продукт обладает особенно высокой Р-витаминозной активностью, и еще целым рядом других важных и полезных свойств, отсутствующих у большинства биофлавоноидов. Он проявляет высокую антиоксидантную активность, устойчив к автоокислению, является малотоксичным веществом [7]. Дешевым возобновляемым сырьем для промышленного получения дигидрокверцетина является комлевая часть древесины лиственниц сибирской (Larix sibirica L.) и даурской (Larix dahurica Т.) возможности выделения его показаны в ряде патентов [8, 9, 10]. Все сказанное выше позволяет рассматривать дигидрокверцетин в качестве перспективного, природного биорегулятора.

Необходимо отметить, что дигидрокверцетин обладает и рядом особенностей, затрудняющих его широкое использование в практических целях, в частности, имеет плохую водорастворимость. С учетом сказанного возникла необходимость изучения его химических трансформаций, в том числе связанных с приданием молекуле флавоноида большей полярности. Одним из направлений превращений дигидрокверцетина может стать его фосфорилирование. Известно, что многие фосфорилированные продукты обладают физиологической активностью. В качестве фосфорилирующих реагентов представляются особенно перспективными амиды фосфористой кислоты. Между тем эта область химии дигидрокверцетина ещё не получила развития: в литературе отсутствуют данные о получении производных трехи пятивалентного фосфора рассматриваемых производных флавоноида.

Целью настоящей работы явилось изучение фосфорилирования частично защищенных производных дигидрокверцетина доступными реагентами трехвалентного фосфора, а также исследование химических особенностей полученных соединений. Эта задача была сопряжена со стремлением создать новые лекарственные средства. Поэтому синтезированные соединения послужили объектами совместного исследования авторов работы и сотрудников РОНЦ им. Н.Н. Блохина, при этом были получены перспективные результаты.

Диссертационная работа по традиции состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов и экспериментальной части. Литературный обзор посвящен вопросам биологического значения и химических свойств дигидрокверцетина и его аналогов. Как нам кажется, его чтение поможет лучшему пониманию полученных нами результатов.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Захарова, Ирина Сергеевна

5. ВЫВОДЫ:

1. Впервые изучено фосфорилирование алкилированных и ацетилированных производных дигидрокверцетина моно-, ди- и триамидами фосфористой кислоты и установлены важные закономерности исследуемого процесса.

2. Показано, что метиловые и бензиловые эфиры дигидрокверцетина в определенных условиях эффективно фосфорилируются амидофосфитами по алифатической гидроксогруппе в третьем положении с образованием соответствующих Р(Ш)-производных.

3. Установлено, что в процессе фосфорилирования тетра- и пентаацетатов дигидрокверцетина происходит удаление ацетильной группы в седьмом положении флавоноида с последующей атакой Р(Ш)-фосфамидов по открывшемуся седьмому гидроксильному остатку.

4. Исследовано фосфорилирование частично защищенных производных дигидрокверцетина по а-гидроксикарбонильному фрагменту, которое протекает с образованием оригинальных четырехчленных гетероциклов фостонового типа. Впервые структура подобных соединений доказана методом РСА.

5. Исследованы некоторые химические превращения синтезированных в работе фосфорилированных производных дигидрокверцетина и показано, что они в основном протекают по классическим канонам фосфорорганической химии.

6. Изучена цитотоксическая активность ряда полученных в работе Р-(У)-производных дигидрокверцетина. Показано, что они обладают ингибирующим действием на процесс деления злокачественных клеток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Захарова, Ирина Сергеевна, 2004 год

1. Запрометов М.Н. Фенольные соединения и их роль в жизни растения: 56-е Тимирязевское чтение. М.гНаука, 1996. С. 45.

2. Запрометов М.Н. Фенольные соединения: распространение метаболизм и функции в растениях. М.:Наука, 1993. С. 272.

3. Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия. М.: Просвещение, 1987. С. 691.

4. Rew J.С. / А flavonone from Douglas-Fir heartwood I I J. Am. Chem.Soc. 1948. Vol. 70. N 9. P. 3031-3034.

5. Kurth E.F., Chan F.L. / Extraction of tannin and dihydroquercetin from Douglas-fir bark // J. Amer. Leather Chem. Assoc. 1953 Vol. 48. N l.P. 2032.

6. Тюкавкина H.A., Лаптева К.И., Модонова Л.Д. / Исследование экстрактивных веществ древесины даурской лиственницы // Сб. «Фенольные соединения и их биологические функции». М.: Наука. 1968. С. 72-78.

7. Захарова Н.А., Богданов Г.Н., Запрометов М.Н., Тюкавкина Н.А., Круглякова К.Е., Эммануэль Н.М. / Антирадикальная эффективность некоторых природных фенольных соединений // Журн. орган. Химии. 1972. T.42.N6. С. 1414-1420.

8. Тюкавкина Н.А., Хуторянский В.А., Сабойталов М.Ю., Баженов Б.Н. патент RU № 2088255 Способ выделения дигидрокверцетина 22.07.1997

9. Шачнев Ю.Д., Шпилъко АД. патент RU № 2154967 Биологически активная добавка «Биоскан-С» и способ ее получения. 27.01.1999

10. Нифантьев Э.Е., Коротеев М.П., Казиев Г.З., Уминский А.А. патент RU № 2180566 Способ выделения дигидрокверцетина 20.03 2002

11. W.Barton D. Comprehensive Natural Products Chemistry. Pergamon. 1999. Vol. l.P. 714.

12. Лукнер М. Вторичный метаболизм у микроорганизмов, растений и животных М.: Мир. 1979. С. 548.

13. Харборн Д. Введение в экологическую биохимию. М.: Мир. 1985. С. 311.

14. Промышленная технология лекарств / Под ред. В.И. Чуешова, X.: МТК-Книга; Издательство НФАУ. 2002. а С. 156. б С 71.

15. Семенов A.A. Очерк химии природных соединений. Новосибирск: Наука. 2000. С. 365.

16. Запрометов М.Н. Фенольные соединения: распространение метаболизм и функции в растениях. М.:Наука. 1993. С. 272.

17. Бродский А.В., Дорожко A.M., Афанасьев КБ. Изучение механизма антиоксидантного действия рутина // Кислородные радикалы в химии, биологии и медицине: Сб. науч. статей. Рига. 1998. С. 25-28.

18. Афанасьев КБ. Свободно-радикальные ингибиторы и промоторы в биологических процессах // Кислородные радикалы в химии, биологии и медицине: Сб. науч. статей. Рига. 1998. С. 9-25.

19. Sichel G., Corsaro С., Scalia М., Di Billo A.J., Вопото R.P. / In vitro scavenger activity of some flavonoids and melanins against O2* // Free Radic. Biol. Med. 1991. Vol. 11. P. 1-8.

20. Кльюченок Т.Ю., Хомченко А.К., Фригидова JI.M. / Фармакологические и радиозащитные свойства некоторых производных гамма-пирона (флаваноны и флаванолы). // Фармакология и токсикология. 1975. Т. 38. N5. С. 607-611.

21. Jurado J., Alejandre-Duran E., Alonso-Moraga A., Pueyo C. / Study on the mutagenic activity of 13 bioflavonoids with the Salmonella Ara test // Mutagenesis. 1991. Vol. 6. N 4. P. 289-295.

22. Nagao M., Morita N., Yahagi Т., Shimizu M, Kuroyanagi M., Yoshihira K., Natori S., Fujino Т., Sugimura T. / Mutagenicities of 61 flavonoids and 11 related compounds. I I Environ Mutagen. 1981. V. 3. N 4. P. 401-419.

23. Solimani R. / Quercetin and DNA in solution: analysis of the dynamics of their interaction with a linear dichroism study. // Int. J. Biol. Macromol. 1996. Vol. 18. N 4. P 287-295.

24. Bjeldanes L.F., Chang G. W. / Mutagenic activity of quercetin and related compounds. // Science 1977. N 5. P. 577-579.

25. Ни J.P., Calomme M., Lasure A., De Bruyne Т., Pieters L., Vlitinck A., Vanden-Berghe D.A. / Structure-activity relationship of flavonoids with superoxide scavenging activity // Biol. Trans. Elem. Res. 1995. Vol. 47. P. 327-331.

26. Negre-Salvayre A., Salvayere R. / Quercetin prevents the cytotoxicity of oxidized LDL on lympoid cell lines // Free Radic. Biol. Med. 1992. Vol. 12. N2. P. 101-106.

27. Katyal M., Prakash S. / Analytical reactions of hydroxyflavones. // Talanta. Pergamon Press. 1977. V. 24. P. 367-375.31 .Невская E.M., Назаренко B.A. / Оксифлавоны как аналитические реагенты // Журн. аналит. химии. 1972. Т. 27. N 9. С. 1699-1715.

28. Барабой В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединений. Киев: Наукова Думка, 1976. С. 260.

29. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. М.: Наука, 1984. С. 160.

30. Запрометов М.Н. / О способности к расщеплению бензольного кольца у высших растений // Докл. АН СССР. 1959. Т. 125. С. 45

31. Жанаева Т.А., Минаева В.Г. Запрометов М.Н. / Флюороглюцинкарбоновая кислота как промежуточный продукт расщепления флавонолов в бесклеточных экстрактах из листьев володушки //Докл. АН СССР. 1978. Т. 239. С. 479.

32. Кефели В.И. Природные ингибиторы роста и фитогормоны М.: Наука, 1974. С. 254.

33. Минаева В.Г. Флавоноиды в онтогенезе растений и их практическое использование. Новосибирск: Наука, 1978. С. 255.

34. Ylstra В., Touraev A., Moreno R.M.B., Stoger Е., van Tunen Arjen J., Vicente O., Mol Joseph N.M., Heberle-Bors E. / Flavonols stimulate development, germination and tube growth of tobacco pollen. // Plant. Physiol. 1992. Vol. 100. N 2. P. 902-907.

35. Middeleton E., Kandaswami C. / Effects of flavonoids on immune and inflammatory function // Biochem. Pharmacol. 1992. Vol. 43. P. 1167-1179.

36. Колхир В.К., Тюкавкина Н.А., Быков В.А. / Диквертин — новое антиоксидантное и капилляропротекторное средство. // Хим.-фарм. журнал. 1995. N 9. С. 61-65.

37. Соколов С.Я., Тюкавкина Н.А., Колхир В.К., Колесник Ю.А., Арзамасцев А.П., Глазова Н.Г., Зюзин В.А., Бабкин В.А., Остроухова Л. А. патент RU №2014841 "Антиоксидантное,капилляропротекторное, противовоспалительное и антигистаминное средсво 23.06.1992

38. Теселкин Ю.О., Жамбалова Б.А., Бабенкова КВ., Клебанов Г.И., Тюкавкина Н.А. / Антиоксидантные свойства дигидрокверцетина. // Биофизика. 1996. Т. 41. N 3. С. 620-624.

39. Surico G., Varvaro L., Solfrizzo M. / Analysis of the herbicide diuron in chips // J. Agric. Food Chem. 1987. Vol. 35. P. 406-409.

40. Schwartz A., Middleton E. Jr. / Comparison of the effects of quercetin with those of other flavonoids on the generation and effector function of cytotoxic T-limphocytes. // Immunopharmacology. 1984. Vol. 7. N 2. P. 115-126.

41. Bronner C., Landry Y. / Kinetics of the inhibitory effect of flavonoids on histamine secretion from mast cells. // Agents Actions. 1985. Vol. 16. N 3-4. P. 147-151.

42. Сараф A.C., Оганесян Э.Е. / Флавоноиды как потенциальные противоаллергические соединения // Хим.-фарм. журн. 1991. N 2. С. 48.

43. Tsuchiya Y., Shimiza М., Hiyama К, Itoh К., Hashimoto Y., Nagayama M., Horie Т., Mjrita M. / Antiviral activity of natural occurring flavonoids in vitro // Chem. Pharm. Bull. 1985. Vol. 33. P. 3881-3883.

44. Biziagos E., Crance J. M., Passagot J., Deloince R. / Effect of antiviral substances on hepatitis A virus replication in vitro. // J. Med. Virol. 1987. Vol. 22. N 1. P. 56-59.

45. Avila M.A., Velasko J.A., Cansado J., Notario V. / Quercetin mediates the down-regulation of mutant p53 in the human breast cancer cell line MDA-MB468 // Cancer Res. 1994. V. 54. P. 2424-2428.

46. Chu S.C., Hsieh Y.S., LinJ.Y. / Inhibitory effects of flavanoids on Moloney murine leukemia virus reverse transcriptase activity. // J. Nat. prod. 1992. Vol. 55. N2. P. 179-183.

47. Максютина Н.П., Пилипчук Л.Б. / Растительные антиоксиданты и пектины в лечении и профилактике лучевых поражений и детоксикации организма // Фармац. журн. 1996. N 2. С. 35-41.

48. Nanayakkara N.P., Hussain R.A., Pezzuto J.M., Soejarto D.D., Kinghorn A.D. / An intensely sweet dihydroflavonol derivative based on a natural product lead compound. // J. med. Chem. 1988. Vol. 31. N 6. P. 1250-1253.

49. Baker M.E.; Medlock K.L., Sheehan D.M. / Flavonoids inhibit estrogen binding to rat alpha-fetoprotein // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1998. Vol. 217, N3. P. 317-321.

50. Но C.T., Chen Q., Shi. H., Zhang. K.Q., Rosen R.T. / Antioxidative effect of polyphenol extract prepared from varios Chinese teas // Prev. Med. 1992. Vol. 21. P. 520-525.

51. Ratty A.K., Sunamoto J., Das N.P. / Interaction of flavonoids with 1,1-diphenil-2-picrylhydrazil free radical, liposomal membranes and soybean lipoxygenase-1. // Biochem. Pharmacol. 1988. Vol. 6. P. 989-995.

52. Elliot A.J., Scheiber S.A., Thomas C., Pardini R.S. / Inhibition of glutathione reductase by flavonoids. A structur-activity studi // Biochem. Pharmacol. 1992. Vol. 44. P. 1603-1608.

53. Rastelli G., Costantino L., Albasini A. / From natural to synthetic flafones-Cu"-substituted flavones as polent inhibitors of xantine oxidase // 18th International Conference on Polyphenols, Bordeaux (France), July, 15-18, 1996. Vol. 2. P. 469-470.

54. Pathak D., PathakK., Singla A.K. / Flavonoids as medicinal agents. // Fitotherapia. 1991. Vol. LXII. N 5. P. 371-389.

55. Ahmed M.S., Ainly K., Parish J.H., Hadi S.M. / Free radical-indused fragmentation of proteins by quercetin // Carcinogenesis. 1994. Vol. 15. N 8. P. 1627-1630.

56. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике в СССР. / Под ред. A.M. Клюева. М.: Медицина, 1990. С. 512

57. Пересадин Н.А., Фролов В.М., Пинский JI.JI. / Коррекция антиоксидантами цитогенетических нарушений при вирусном гепатите // Врач. дело. 1995. T.l. N 2. С 76-79.

58. Тюкавкина Н.А. патент № 2097977 Способ производства массы для сахаристых кондитерских изделий на жировой основе. 19.11.96

59. Staeb F., Schoenrock U., Schreiner V., Max H. Cosmetic and dermatological combinations of carnitine or acylcarnitines with antioxidants. (BeiersdorfA.-G., Germany). Patent DE 19806890 A1 19990826(1999)

60. Scheel O., Gers-Barlag H. Use of flavones and flavonoids to stabilize dibenzoylmethanes against UV-induced decomposition. (Beiersdorf A.-G., Germany). Patent DE 19755504 A1 19990617

61. Staeb F., Keyhani R., Schoenrock U., Max, H., Bleck O. Use of flavones and flavonoids for skin lightening or for elimination of age spots formed by oxidative protein aggregation (Beiersdorf A.-G., Germany). Patent DE 19742025 A1 19990325, 1999

62. Kawaii S. Tomono Y., Katase E., Ogawa K., Yano M. / Quantitation of Flavonoid Constituents in Citrus Fruits. //J. Agric. Food Chem. 1999. Vol. 47. N9. P. 3565-3571.

63. Conde E., Cadahia E., Garcia-Vallejo M.C., Tomas-Barberan F. / Low molecular weight polyphenols in wood and bark of Eucalyptus globulus. // Wood Fiber Sci. 1995. Vol. 27. N 4. P. 379-383.

64. Conde E., Cadahia E., Garcia-Vallejo M. C. / HPLC analysis of flavonoids and phenolic acids and aldehydes in Eucalyptus spp. // Chromatographia 1995. Vol. 41 N 11/12. P. 657-660.

65. Treutter D„ Schmid P. / Separation of polyphenols from the phloem of cherry grafts (Prunus avium L. and P. cerasus L.) with reversed phase high-performance liquid chromatography (RP-HPLC). // Angew. Bot. 1982. Vol. 56. N5-6. S. 413-420

66. Szember E. / Flavonoids in dormant and developing sour cherry buds. // Fruit Sci. Rep. 1980. Vol. 7. N 4. P. 155-159.

67. Bankova V. S., Popov S. S., Marekov N. L. / High-performance liquid chromatographic analysis of flavonoids from propolis. // Bulg. J. Chromatogr. 1982. Vol. 242. N 1. P. 135-143.

68. Alcubilla-Martin M. / Extraction, chromatographic separation, and isolation of fungistatic substances from the inner bark of Norway spruce. // Ger. Z. Pflanzenernaehr. Bodenk. 1970. Vol. 127. N 1. S. 64-74.

69. Levy Elie C., Ishaaya Isaac, Gurevitz Eliahu. / Isolation and identification of host compounds eliciting attraction and bite stimuli in the fruit tree bark beetle, Scolytus mediterraneus.// J. Agr. Food Chem. 1974. Vol. 22. N 3. P. 376-379.

70. Harper K.A., Morton A. D., Rolfe E. / Phenolic compounds of blackcurrant juice and their protective effect on ascorbic acid. III. Mechanism of ascorbic acid oxidation and its inhibition by flavonoids. // J. Food Technol. 1969. Vol. 4. N3. P. 255-267.

71. Тюкавкина Н.А., Лаптева К.И., Пентегова В.А. / Флавоноиды Larix dahurica I // Химия природ, соед. -1967. -N 4. -С. 278-279

72. Тюкавкина Н.А., Лаптева К.И., Ларина В.А., Девятко Н.Г. / Экстрактивные вещества Larix dahurica. II. Количественное содержание кверцетина и дигидрокверцетина. // Химия природ, соед. 1967. N 5. С. 298-301.

73. Чамбалов Т. К.; Пашина Л.Т. I Флавоноиды коры сибирской лиственницы (Larix sibirica). // Химия природ, соед. 1970. N 6. С. 763764.

74. Тюкавкина Н.А., Лаптева К.И., Девятко Н.Г. / Количество флавоноидов в древесине Сибирской лиственницы. // Химия древесины. 1972. N 11. С. 137-146.

75. Бабкин В.А., Остроухова Л.А., Малков Ю.А., Бабкин Д.В., Онучина Н.А., Иванова С.З. / Выделение биологически активных компонентов из древесины лиственницы. // Eur. Workshop Lignocellul. Pulp, 5th 1998. P. 253-254.

76. Луцкий В.Я., Громова A.S., Тюкавкина H.A. / Полифенолные компоненты из коры Pinus sibirica и Pinus silvestris. II Химия природ, соед. 1970. N3. Р. 367-371.

77. Доягоддорова С.Я., Черняева Г.Н., Перушкина Г.И., Запрометов М.Н. / Фенольный состав коры сибирской сосны {Pinus sibirica). II Химия природ, соед. 1971. N 1. С. 15-17.

78. Долгодворова С.Я., Перушкина Г.И., Голиков А.А., Черняева Г.Н. / Хроматографический анализ некоторых полифенолов коры сибирской сосны (Pinus sibirica). // Химия древесины. 1974. N 2. С. 103-106.

79. Громова А.С., Луцкий В.Л., Ганенко Т.В., Тюкавкина Н.А. / Флавониды из коры ели и сосны. // Химия древесины. 1978. N 4. С. 103-105.

80. Markham К. R.; Porter L. J. / Extractives of Pinus radiata bark. 1. Phenolic components. //J. Sci. 1973. Vol. 16. N 4. P. 751-761.

81. Тюкавкина Н.А., Антонова Г.Ф. патент SU №351847 Способ выделения дигидрокверцетина 04.01.1970

82. Литвиненко А.А. патент RU №1133720 Способ получения настоек и экстрактов 07.01.1980

83. Драник В.Д. патент SU №1534792 Способ получения экстракта ромашки, обогащенного флавоноидами. 17.03.1988

84. Тюкавкина Н.А. патент RU № 2000797 Способ выделения дигидрокверцетина 26.05.1992

85. Тюкавкина Н.А. патент RU № 2034559 Способ выделения дигидрокверцетина 17.11.1993

86. Тюкавкина Н.А. патент RU № 2038094 Способ выделения дигидрокверцетина 08.02.1994

87. Бабкин В.А., Остроухова Л.А., Глазырин В.В., Святкин Ю.К., Бабкин Д.В., Воробьёв В.Г., Селиванов Н.П. патент RU № 2082425 Способ получения дигидрокверцетина 16.05.1995

88. Хуторянский В.А., Тюкавкина Н.А., Сабойталов М.Ю., Баженов Б.Н. патент RU № 2091076 Способ получения дигидрокверцетина1306.1996

89. Тюкавкина Н.А., Хуторянский В.А., Сабойталов М.Ю., Баженов Б.Н. патент RU № 2114631 Способ выделения дигидрокверцетина2207.1997

90. Бабкин В.А. патент RU № 2130911 Способ изготовления араболита 18.07.1997

91. ООО «ПлУГ» патент RU № 2135510 Способ переработки древесины лиственницы и установка для его осуществления 21.12.1998

92. Архипова М.Н. патент RU № 2152794 Способ получения суммы флавоноидов, обладающей радиозащитным действием 03.03.1999

93. Бабкин В.А., Остроухова Л.А., Бабкин Д.В., Малков Ю.А. патент RU № 2158598 Способ получения кверцетина 21.04.1998

94. St. V. Kostanecki / Uber das Chiysin // Ber. 1893. Vol. 26. N 3. S. 2901-2905.

95. Looker J.H., Hanneman W.W. / Physical and chemical properties of ** hydroxyflavones. I. Infrared absorption spectra of monohydroxyflavonesand their o-methyl and o-acetyl derivatives. // J. Org. Chem. 1962. Vol. 27. P. 381-389.

96. Tomas F., Mataix J. J., Carpena O. Infrared spectrophotometry of flavonoids. An. Quim. 1 F.M. Dean 'Naturally Occurring Oxygen Ring Compounds' Butterworths, London, 1963. P. 286-287.

97. Tomas F., Carpena O., Mataix J. / Ultraviolet structures analysis of flavonoids. II. Alkaline reagents. // An. Quim. 1972. Vol. 68. N 2. P. 1231 129.

98. Clark-Lewis John W. / Flavan derivatives. XXV. Mass spectra of 3-hydroxyflavanones, flavan-3-ols, and flavan-3,4-diols. // Aust. J. Chem. 1968. Vol. 21. N 12. P. 3025-3054.

99. Madhusudanan K. P., Sachdev Kusum, Harrison D. A., Kulshreshtha D. K. / Negative ion mass spectra of flavonoids. // J. Nat. Prod. 1985. Vol. 48. N2. P. 319-322.

100. Hedin P. A.; Phillips V. A. / Electron impact mass spectral analysis of flavonoids. //J. Agric. Food Chem. 1992. Vol. 40. N 4. P. 607-611.

101. Benefenati E., Frassanito R., Di Того N., Fanelli R., Brandt A., Di Rella M, Cecchetelli L. / Mass spectrometric studies of flavonoids. // Nat. Prod. Lett. 1994. Vol. 4. N 4. P. 247-264.

102. Grouiller A. / Application de la re'sonance magne'tique nucle'aire a la de'termination de structures des compose's flavoniques. // Bull. Soc. chim.

103. France. 1966. P. 2405-2411.

104. Waiss A.C. Jr., Lundin R.E., Stern D.J. / NMR study of trimethylsily 1 ethers of flavonoid compounds. // Tetrahedron Lett. 1964. P. 513-518.

105. Kingsbury C.A., Looker J.H. / Carbon-13 spectra of methoxyflavones. //J. Org. Chem. 1975 Vol. 40. N 8. P. 1120-1124.

106. Breitmair E., Voelter W. Carbon-13 NMR Spectroscopy. Weinheim; New York, 1987. P. 454-454.

107. Markham K. R., Ternai B. / Carbon-13 NMR of flavonoids. II. Flavonoids other than flavone and flavonol aglycons. // Tetrahedron. 1976. Vol. 2. N21. P. 2607-2619.

108. Селиванова И.А., Тюкавкина H.A., Колесник Ю.А., Нестерова В.Н., Кулешова Л.Н., Хуторянский В.А., Баженов Б.Н., Саботайлов М.Ю. / Исследование кристаллической структуры дигидрокверцетина // Хим. фарм. Журнал. Т. 33. N 4. С. 51-53.

109. Slabbert N.P.I Ionisation of some flavanols and dihydroflavonols // Tetrahedron. 1976. Vol. 33. P. 821 824.

110. Георгиевский В.П. / Кислотные свойства флавоноидов и выбор растворителя для потенциометрического анализа. // Химия природ, соед. 1980. N2. С. 180-186.

111. Hergert H.L., Coad P., Logan A.V. / The methylation of Dihydroquercetin//J. Org. Chem. 1956. Vol. 21. P. 304-310.

112. Clark-Lewis J. W., Jackman L.M., Spotswood T.M. I Nuclear magnetic resonance spectra, stereochemistry, and conformation of flavan derivatives. //Aust. J. Chem. 1964 Vol. 17. N 5-6. P. 632-648.

113. Hergert H.L., Kurth I.F. / The isolation and properties of catechol from white fir bark. // J. Org. Chem. 1953. Vol. 18, N 5-8. P. 521-529.

114. Clark-Lewis J.W., Jemison R.W., Nair V. / Flavan Derivatives XXIV. Cis- and trans-3-methoxyflavanones // Aust. J. Chem. 1968. Vol. 21. P. 3015-3024.

115. Seshadri T.R. / Regent Developments in the chemistry of flavanoids // Tetrahedron. 1959. Vol. 6. P. 169-200.

116. Simpson Т.Н., Beton T.R. / Antoxanthins. Part I. Selective Methylation. //Chem. Soc. 1954. P. 4065-4069.

117. Simpson Т.Н., Beton T.R. / Antoxanthins. Part II. Selective Demethylation. // Chem. Soc. 1954. P. 4069-4072.

118. Freudenberg К., Weinges К. / Leuco and pseudo compounds of the anthocyanidins. //Ann. 1958. N 613. P. 61-75.

119. Aft H. / Chemistry of dihydroquercetin. I. Acetate derivatives // J. Org. Chem. 1961. Vol. 26. P. 1958-1963.

120. Weinges T. / Carbon-13 NMR of flavonoids. // Phytochemistry 1971. N10. P. 829-832.

121. Kiehlmann E., Biradha K., Domasevitch К. V., Zaworotko M.J. / Crystal structures of dihydroquercetin 3-acetate and dihydroquercetin 3,3',4',7-tetraacetate: hydrogen bonding in 5-hydroxyflavanones. // Can. J. Chem. 1999. Vol. 77. N 8. P. 1436-1443.

122. Нифантъев Э.Е., Кухарева Т.С., Коротеев М.П., Дзгоева З.М., Казиев Г.З., Васянина JI.K. / Первые представители фосфорилированных флаванонов. // Биоорг. Химия. 2001. N 27. Р. 319321.

123. Nifant*ev Е.Е., Kukhareva T.S., Dzgoeva Z.M., Vasyanina L.K., Koroteev M.P., Kaziev G.Z. // Heteroatom chemistry. 2003. Vol. 4. P. 399403.

124. Laumas K.R., Seshadri T.R. / Leucoanthocyanidin(flav-3-en-3-ol)acetates. // Proc. Indian. Acad. Sci. 1959. Vol. 49A. P. 47-53.

125. Bergot B.J., Jurd L. / Anthocyanins and related compounds-V. Formation of bisflavenylidenes from flavones by reductive dimerization // Tetrahedron. 1965. Vol. 21. P. 657- 661.

126. Krishnamurty H.G., Krishnamoorthy V., Seshardi T.R. / Preparation of anthocyanidins and their glycosides from related flavonoids // Phytochemistry. 1963. N 2. P. 47-60.

127. Mehta P.P., Whalley W.B. / The stereochemistry of some catechin derivatives. //J. Chem. Soc. 1963. N 11 (241). P. 5327-5332.

128. Bognar R., Rakosi M. / Stereochemistry of flavan-3,4-diols // Tetrahedron. 1963. Vol. 19. P. 391-394.

129. Bokadia M.M., Brown B.R., Kolker P.L., Love C.W., Newbould J., Somerfield G.A., Wood P.M. / Polimerisation of flavans. Part V. The stereochemistry of 2,3-trans-flavan-3,4-diols//J. Chem. Soc. 1961. N 10. P. 4663-4669.

130. Aft H. / Chemistry of Dihydroquercetin. II. Reaction of Parttially Acetylated Polyhidroxyflavanones with N-Halosuccinimides. // J. Org. Chem. 1965. Vol. 30. P. 897-901.

131. Жамбалова Б. А. Антиоксидантные свойства дигидрокверцетина и ликопина. / Автореф. дис. канд. биол. наук. М,. 1997. 10 с.

132. Porter L. J., Markham К. R. / Aluminum complexes of hydroflavones in absolute methanol. III. Aluminum complexes of flavanones and dihydroflavonols. // Phytochemistry. 1972. Vol. 11. N 4. P. 1477-1478.

133. Katyal M., Jain P., Khanna R. N., Singh R. P. / Metal complexes with flavanones.//Acta Cienc. Indica, Ser. Chem. 1979. Vol. 5. N 1. P. 7-9.

134. Иоффе И.Д. Взаимодействие дигидрокверцетина с ионами металлов в различных средах. / Автореф. дис. канд. хим. наук. Н. Новгород. 2002. 5 с.

135. Нифантьев Э.Е., Завалишина А.И. Химия элементорганических соединений. -М.: МГПИ им. Ленина, 1980, а) С.58, б) 54, в) 52.

136. Нифантьев Э.Е., Васянина JI.K. Спектроскопия ЯМР 3,Р. -М.: МГПИ им. Ленина, 1986, а) С. 31, б) С. 35, в) С. 37.

137. Мухаметов Ф.С. / Синтез и гетероциклизация кетоалкоксильных производных кислот трехкоординированного фосфора. // ЖОХ. 1991. Т. 61. Вып. 1.С. 10-41.

138. Наумов В. А., Вилков JI.B. Молекулярные структуры фосфорорганических соединений. М.: Наука. 1986. С. 150-163.

139. Kawashima Т., Kato К., Okazaki R. / Novel synthetic route to isolable pentacoordinate 1,2-oxaphosphetanes and mechanism of their thermolysis, the second step of the Wittig reaction. // J. Am. Chem. Soc. 1992. Vol. 114. P. 4008-4010.

140. Kawashima Т., Takami H., Okazaki R. / Synthesis, structure, and thermolysis of a l,5-dioxa-4A,5-phosphaspiro3,3.heptan: a novel pentacoordinate 1,2-oxaphosphetane. // J. Am. Chem. Soc. 1994. Vol. 116. P. 4509-4510.

141. Dieckbreder U., Lork E., Roeschenthaler G.-V., Kolomeitsev A.A. / First P-trifluoromethylated ylides. // Heteroat. Chem. 1996. Vol. 7. N 4. P. 281-284.

142. Reichwein J.F., Pagenkopf B.L. / A New Horner-Wadsworth-Emmons Type Coupling Reaction between Nonstabilized /^-Hydroxy Phosphonates and Aldehydes or Ketones // J. Am. Chem. Soc. 2003. Vol. 125, P. 18211824.

143. Kawashima Т., Takami H., Okazaki R. / Synthesis and thermolysis of tetracoordinate 1,2-oxaphosphetanes stabilized by steric protection. // Chem. Lett. 1994. P. 1487-1490.tr

144. Henning H-G., Morr M. / Uber die Reaction von Phophrigsaure-triathylester mit P-Chlor-athanolen. // Chem. Ber. 1968. Vol. 101. S. 39633968.

145. Нифантъев Э.Е., Иванова Н.И., Гудкова И.П., Шилов И.В. / Кислый катализ в реакциях амидов кислот трехвалентного фосфора с меркаптанами и карбонильными соединениями. // ЖОХ. 1970. Т. 60. N 6. С. 1420-1421.

146. Э.Е. Нифантьев Химия фосфорорганических соединений. М.: Издательство Московского Университета. 1971. С. 96.

147. Nifantiev Е.Е., Gratchev М.К., Burmistrov S. Yu. / Amides of trivalent phosphorus acids as phosphorylating reagents for proton-donating nucleophiles. // Chem. Rev. 2000. V. 100. N. 10. P. 3755-3795.

148. Кочетков H.K., Бочков А.Ф., Дмитриев Б.А., Усов А.И., Чижов О.С., Шибаев В.Н. Химия углеводов. М.: Химия. 1967. С. 136-137.

149. Nifantyev Е.Е., Rasadkina E.N., Slitikov P.V., Vasyanina L.K. / Dismutation of diamidoarylphosphites. // Phosphorus, sulfur, silicon. 2003. Vol. 178. N11. P. 2465-2477.