Нарушения поведения и структурно-функциональные изменения в мозге крыс при моделировании нейродегенерации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, доктор биологических наук Степаничев, Михаил Юрьевич

• Степаничев, Михаил Юрьевич
• доктор биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор биологических наук Степаничев, Михаил Юрьевич

Список сокращений

Введение

Глава 1. Материалы и методы

Глава 2. Нарушения памяти и нейродегенерация при 32 интрацеребровентрикулярном введении фрагмента (25-35) р-амилоидного пептида

2.1. Патогенез нейродегенеративных процессов на примере 32 болезни Альцгеймера

2.2. Влияние АР(25-35) на поведение спонтанного чередования у 37 крыс в У-образном лабиринте

2.3. Влияние Ар(25-35) на сохранность реакции поиска пищи у 39 крыс в радиальном 8-рукавном лабиринте

2.4. Влияние Ар(25-35) на состояние рабочей памяти в тесте 45 социального взаимодействия у крыс

2.5. Влияние АР(25-35) на обучение крыс условной реакции 47 пассивного избегания

2.6. Влияние АР(25-35) на выработку и воспроизведение 48 условнорефлекторной реакции страха у крыс

2.7. Влияние Ар(25-35) на нейродегенеративные изменения в мозге 49 крыс

2.8. Нарушения поведения крыс в радиальном 8-рукавном 57 лабиринте, вызываемые Л [3(25-35), связаны с нейродегенеративными изменениями в гиппокампе

2.9. Влияние Ар(25-35) на состояние холинергических нейронов 61 медиальной септальной области

2.10. Моделирование амнезии альцгеймеровского типа у крыс: 62 основные подходы, валидность и репрезентативность моделей

2.10.1. Основные подходы к моделированию амнезии 65 альцгеймеровского типа: преимущества и недостатки инъекционных моделей

2.10.2. Интрацеребровентрикулярное введение Ар(25-35) 71 вызвает длительное нарушение кратковременной рабочей памяти

2.10.3. АР(25-35) вызывает нейродегенеративные изменения в 74 мозге крыс, которые являются структурной основой нарушения памяти

2.10.4. АР как ведущее звено механизма возникновения амнезии 76 при болезни Альцгеймера

Глава 3. Окислительный стресс в механизме развития 82 нейродегенеративных процессов в мозге

3.1. Окислительный стресс в патогенезе нейродегенеративных заболеваний: болезнь Альцгемера как свободнорадикальная патология

3.2. Окислительный стресс при моделировании 87 нейродегенеративных процессов, связанных с патогенезом болезни Альцгеймера

3.3. Синтез N0 и его роль в патогенезе болезни Альцгеймера

3.3.1. Функциональное значение N0 в центральной нервной 89 системе

3.3.2. N0 и нитрозативный стресс в нейродегенеративных 91 процессах на примере болезни Альцгеймера

3.4. Анализ свободнорадикальных процессов и активности NOS в 96 структурах мозга после введения фрагмента (25-35) (3-амилоидного пептида

3.5. Влияние Ар(25-35) на экспрессию и активность разных 102 изоформ NOS в мозге крыс

3.6. Исследование показателей окислительного стресса и 110 активности NOS при интрацеребровентрикулярном введении холинотоксина AF64A

3.6.1. Гибель холинергических нейронов и окислительный 111 стресс в мозге крыс, вызванные введением AF64A

3.6.2. Влияние холинотоксина AF64A на показатели 119 нитрергической системы в мозге крыс

3.7. Нейродегенеративные изменения в гиппокампе и 122 окислительный стресс при фармакологической модуляции глутаматной трансмиссии

3.7.1. Нейродегенерация и окислительный стресс в гиппокампе 123 крыс, вызванные введением каиновой кислоты

3.7.2. Нейродегенерация и окислительный стресс в гиппокампе 124 крыс, вызванные хроническим введением пентилентеразола

3.8. Окислительный стресс — центральное звено гибели нервных 135 клеток при нейродегенерации

3.9. Участие NO и NO-синтаз в повреждении мозга, вызванном 140 нейротоксинами

Глава 4. Изменения нейрогенеза при интрацеребровентрикулярном 146 введении фрагмента (25-35) Р-амилоидного пептида

4.1. Нейрогенез в постнатальном онтогенезе: происхождение 146 новых клеток и их локализация

4.2. Функциональная роль нейрогенеза в зрелом мозге

4.3. Изменения нейрогенеза при нейродегенеративной патологии 153 на примере болезни Альцгеймера

4.4. Влияние интрацеребровентрикулярного введения А|3(25-35) на 156 пролиферацию клеток в мозге крыс

4.5. Влияние интрацеребровентрикулярного введения А(3(25-35) на 163 нейрогенез в мозге крыс

4.6. Ар(25-35) и нейрогенез в мозге животных при развитии 169 хронического нейродегенеративного процесса

4.7. Возможные механизмы влияния АР(25-35) на нейрогенез в 172 мозге взрослых животных

Глава 5. Модуляция нейротоксичности ß-амилоидного пептида (25-35) про- и антивоспалительными цитокинами

5.1. Воспалительные процессы в механизме развития 179 нейродегенеративных процессов при болезни Альцгеймера

5.2. Роль фактора некроза опухоли-a в нейропластичности и 185 развитии нейродегенеративных процессов

5.3. Роль интерлейкина-4 в нейропластичности и развитии 192 нейродегенеративных процессов

5.4. Aß(25-35) вызывает нейродегенеративные изменения в 196 гиппокампе крыс при непосредственном введении в структуру

5.5. Влияние интрацеребровентрикулярного введения TNFa 202 человека на нейродегенеративные процессы в гиппокампе крыс, вызванные Aß(25-35)

5.6. Влияние интрацеребровентрикулярного введения IL-4 на 215 нейродегенеративные процессы в гиппокампе крыс, вызванные

Aß(25-35)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушения поведения и структурно-функциональные изменения в мозге крыс при моделировании нейродегенерации»

Актуальность исследования

Дизрегуляция динамического равновесия между процессами жизни и смерти на уровне клетки является причиной возникновения различных заболеваний. Гибель нервных клеток на ранних этапах индивидуального развития играет важную роль в процессах структурно-функционального созревания мозга. Вместе с тем большинство постмитотических нейронов по окончании периода созревания существуют на протяжении всей жизни организма. Аберрантная гибель нейронов является основной причиной нейродегенеративных болезней. Увеличение доли людей, страдающих этими заболеваниями, делает изучение причин и механизмов развития нейродегенеративных процессов одной из ведущих задач, стоящих перед биологией. Несмотря на значительный, накопленный к настоящему времени фактический материал, сегодня отсутствует ясное понимание механизмов, лежащих в основе этих заболеваний.

Исследование механизмов развития церебральных патологий невозможно без использования адекватных моделей, которые позволяют воспроизводить клиническую картину заболеваний человека. Успехи молекулярной генетики позволили выявить связь ряда нейродегенеративных болезней с мутациями в определенных генах (Иллариошкин, 2003; Шадрина, Сломинский, 2006; Григоренко, Рогаев, 2007; БеПсое, 2001). В то же время большинство случаев таких заболеваний являются спорадическими, т.е. такими, при которых манифестация болезни и ее развитие не являются строго детерминированными нарушениями функции генов. Это обусловливает необходимость создания новых моделей, которые позволяли бы изучать механизмы нейродегенерации, не связанные с изменениями генома. В качестве подхода к моделированию нейродегенеративных нарушений может быть предложено использование токсических агентов, принимающих участие в патогенезе заболевания. Для болезни Альцгеймера (БА) таким веществом может быть Р-амилоидный пептид (АР).

Ар является фрагментом протеолитического расщепления крупного трансмембранного белка предшественника Ар (АРР). В обычных условиях Ар может выполнять функции регуляторного пептида, который воздействует на процессы возбуждающей нейротрансмиссии (Кашепе1г et а1., 2003), синаптической J

Walsh et al., 2002) и структурной (Morgan, 2007) нейропластичности. В то же время Aß наиболее известен как один из основных участников патогенеза БА (Hardy, Allsop, 1991; Hardy, Selkoe, 2002; Hardy, 2009). Aß представляет собой пептид массой 4 кДа, состоящий из 40-42 аминокислот. Он образуется в результате расщепления АРР ß- и у-секретазами и секретируется в ликвор (Seubert et al., 1992). БА характеризуется накоплением в мозге нерастворимых бляшек, основным белковым компонентом которых и является Aß(l-42) (Glenner, Wong, 1984). В настоящее время установлено, что Aß(l-42), находящийся в составе бляшек может подвергаться модификации (например, рацемизации), в результате чего он становится растворим и доступен действию различных протеаз (Kaneko et al., 2001; Kubo et al., 2002). Итогом такого протеолиза является образование укороченных фрагментов Aß, среди которых важное место занимает ундекапептид Aß(25-35). Исследование физиологических и патологических аспектов биологической активности этого пептида является актуальным, поскольку это может открыть новые перспективы для понимания механизмов патогенеза БА и поиска путей патогенетически направленной коррекции этого заболевания.

Патологические процессы при нейродегенеративных заболеваниях протекают в разных структурах мозга и сопровождаются дисфункцией и дегенерацией специфических популяций нейронов. Активные исследования в этой области обнаружили комплексные патологические изменения в клетках, включая нарушения биохимических процессов, регуляции генов, ответов на внешние стимулы и т.д. Несмотря на различия в клинической картине нейродегенеративных болезней, избирательной гибели отдельных популяций нейронов, можно предположить, что на клеточном и молекулярном уровнях механизмы нейродегенерации, лежащие в основе этих болезней, являются сходными и затрагивают в первую очередь процессы нейропластичности (Угрюмов, 2010; Mesulam, 1999; 2000; Arendt, 2001). Известно, что при нейродегенеративных процессах различной природы наблюдаются признаки окислительного стресса, т.е. нарушения баланса между биохимическими процессами образования и элиминации активных форм кислорода (АФК). Вместе с тем остается неясным, является ли окислительный стресс последствием дегенеративного процесса, вызванного другими факторами, или это одно из наиболее ранних проявлений патологии, которое вносит определенный вклад в этиологию болезни (Moreira et al., 2008-Sultana et al., 2009).

При изучении механизмов, нейродегенерации важной является проблема взаимодействия процессов хронического окислительного стресса и: нейровоспаления (Salminen et al., 2009). Нейровоспаление характеризуется: активацией микроглии, которая выполняет роль резидентных макрофагов в мозге. Активированные микроглиоциты высвобождают наряду с супероксидным анион-радикалом оксид азота (NO). Накопление в ткани свободного NO и супероксида, приводит к образованию высокореактивного соединения - пероксинитрита, который наряду с АФК вступает в реакции окисления и нитрования: (нитрозативный стресс). Оксиданты вызывают экспрессию генов провоспалительных цитокинов в микроглии, создавая тем самым порочный круг.

Окислительный стресс и воспалительный каскад приводят к снижению пластичности мозга, что находит отражение в угнетении когнитивных функций и: репаративных возможностей нервной ткани. Существенный вклад в оба эти процесса вносит нейрогенез, включающий пролиферацию и дифференцировку новых нейронов в зрелом мозге (Gage, 2002; Gould, 2007). Известно, что-в мозге взрослых млекопитающих нейрогенез происходит в двух основных областях — субвентрикулярной зоне боковых желудочков и субгранулярной зоне зубчатой извилины. Предполагается, что образовавшиеся вновь нейроны способны мигрировать из этих областей в регионы повреждения, что может представлять значительный интерес с точки зрения использования способности мозга к самовосстановлению для терапии нейродегенеративных заболеваний.

Цель работы

Учитывая актуальность изучения физиологических эффектов Ар, целью представленной работы явилось исследование влияния АР(25-35) и других соединений, вызывающих нейродегенерацию, на поведение животных и: механизмы, связанные с развитием изменений поведения, с применением комплекса нейрофизиологических, нейрохимических, и гистологических методов.

Задачи работы

Исходя из указанной цели работы, были поставлены следующие конкретные задачи:

- изучить влияние Ар(25-35) на процессы обучения и памяти у крыс при интрацеребровентрикулярном введении;

- оценить показатели свободнорадикального окисления в отделах мозга крыс при моделировании нейродегенерации, вызванной интрацеребровентрикулярным введением АР(25-35), нейротоксина AF64A и системным введением каиновой кислоты или пентилентетразола;

- исследовать влияние Ар(25-35) на процессы пролиферации и дифференцировки клеток в мозге взрослых животных; провести сравнительный анализ провоспалительной и антивоспалительной модуляции нейродегенеративных изменений, вызванных интрагиппокампальным введением Ар(25-35).

Научная новизна

В работе впервые проведено систематическое исследование эффектов АР(25-35) на обучение и память у крыс, установлены временные параметры возникновения изменений поведения. Показано, что наиболее чувствительными к действию Ар(25-35) являются зависимые от гиппокампа формы пространственной памяти, а память, сформировавшаяся в результате выработки оборонительных форм поведения, является более устойчивой.

Впервые показано, что в условиях in vivo токсическое воздействие АР(25-35) опосредовано окислительным стрессом. Интенсивность и характер развития окислительного стресса различаются в отделах мозга. Наиболее выражены процессы окислительного стресса в гиппокампе и неокортексе. Показано, что важная роль в повреждении нейронов при нейродегенерации принадлежит NO, синтезируемому нейрональной изоформой NO-синтазы.

В работе показано, что окислительный стресс является основным звеном патогенеза нейродегенерации, вызванной не только АР(25-35), но и другими нейротоксинами, такими как AF64A, каиновая кислота, или хемоконвульсант пентилентетразол.

Выявлено влияние Ар(25-35) на процессы нейрогенеза в пролиферативных отделах мозга взрослых животных. Установлено, что АР(25-35) может ингибировать процессы пролиферации в гиппокампе и замедлять дифференцировку новообразованных клеток по нейрональному фенотипу.

Впервые в экспериментах in vivo установлена возможность модуляции нейротоксических эффектов Ар(25-35) провоспалительным и антивоспалительным цитокинами. При этом установлено, что провоспалительный цитокин усиливает токсическое воздействие Ар(25-35), а антивоспалительный - снижает повреждающий эффект этого пептида.

Теоретическое и научно-практическое значение работы

В результате проведенной работы предложена новая «инъекционная» модель амнезии Альцгеймеровского типа на крысах. Проведенный в работе экспериментальный анализ нарушений поведения животных после введения АР(25-35), а также нейродегенеративных изменений в мозге позволяет использовать предложенную модель в качестве модели ранних этапов БА.

В работе установлено, что окислительный стресс является центральным звеном патогенеза хронических нейродегенеративных процессов различной природы, что может служить теоретическим обоснованием разработки новых подходов к антиоксидантной терапии заболеваний подобного рода.

Новые данные о модуляции нейротоксичности АР(25-35) провоспалительными и антивоспалительными цитокинами открывают новые возможности для разработки противовоспалительной терапии при БА.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При моделировании нейродегенерации с использованием различных нейротоксических веществ р-амилоидный пептид, холинотоксин AF64A, каиновая кислота и пентилентетразол индуцируют окислительный стресс, временная динамика и выраженность показателей которого специфичны для каждого вида воздействия и отдела мозга.

2. Введение Р-амилоидного пептида вызывает нарушения мнестических функций, которые на начальных этапах развития экспериментальной патологии сопровождаются нарушением нейрогенеза, а на более поздних этапах -нейродегенеративными изменениями в мозге.

3. Гибель нервных клеток, вызванная введением р-амилоидного пептида, сопровождается усилением воспалительных процессов, проявляющихся в виде активации нейроглии и усиления генерации свободных радикалов, в том числе оксида азота. Развитие нейродегенерации зависит от баланса про- и антивоспалительных цитокинов, при этом антивоспалительные цитокины уменьшают степень нейродегенеративных изменений в мозге.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены на съезде федерации Европейских физиологических обществ (Маастрихт, 1995), 1-м региональном конгрессе FAONS (Патайя, 1996), 1-м Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 1996), XXXIII Международном конгрессе физиологических обществ (Санкт-Петербург, 1997), конференциях Американского общества по нейронаукам (Вашингтон, 1996, Новый Орлеан, 1997), 12-м съезде Европейского нейрохимического общества (Санкт-Петербург, 1998), Европейском форуме по нейронаукам (Берлин, 1998), Международной конференции, посвященной 150-летию И.П. Павлова «Новое в концепциях о механизмах ассоциативного обучения и памяти» (Москва, 1999), Международной школе по биокибернетике «Память и эмоции» (Неаполь, 1999), конференции «Свободнорадикальные процессы: экологические, фармакологические и клинические аспекты» (Санкт-Петербург, 1999), XXX Всероссийском Совещании по проблемам высшей нервной деятельности (Санкт-Петербург, 2000), 14, 15, 17, 18 Съездах Европейского нейрохимического общества «Достижения в изучении молекулярных механизмов неврологических заболеваний» (Перуджа, 2001, Варшава, 2003; Саламанка, 2007; Лейпциг, 2009), XVIII-XX Съездах Физиологического общества им. И.П. Павлова при РАН (Казань, 2001; Екатеринбург, 2004; Москва, 2007), I Съезде РНО «Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2005), 20 Съезде Международного нейрохимического общества (Инсбрук, 2005), 5-7 Европейских Форумах по нейронаукам (Вена, 2006; Женева, 2008; Амстердам, 2010), Международных симпозиумах «Гиппокамп и память» (Пущино, 2006, 2009) и апробированы на межлабораторной конференции ИВНДиНФ РАН (Москва, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 33 статьи, из них 8 в международных изданиях.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Степаничев, Михаил Юрьевич

ВЫВОДЫ

1. Интрацеребровентрикулярное введение Ар(25-35) вызывает нарушение обучения и кратковременной памяти у крыс в отдаленные сроки после воздействия, при этом ухудшаются поведение в радиальном лабиринте, поведение чередования и память о социальных контактах. В то же время не нарушаются выработка и воспроизведение условной реакции пассивного избегания, но наблюдается временное нарушение воспроизведения условной реакции замирания.

2. Интрацеребровентрикулярное введение А(3(25-35) приводит к нейродегенеративным изменениям в гиппокампе и неокортексе, которые развиваются через 1-3 мес и сохраняются до 6 мес после введения пептида.

3. Интрацеребровентрикулярное введение АР(25-35) сопровождается развитием окислительного стресса, временной паттерн и интенсивность которого зависят от отдела мозга. Нейродегенеративные процессы, вызванные введением холинотоксина АР64А, сопровождаются окислительным стрессом, интенсивность которого наиболее выражена в гиппокампе. Гибель нейронов, связанная с нарушением глутаматной трансмиссии в результате введения каиновой кислоты или пентилентетразола, опосредована активацией свободнорадикальных процессов, наиболее выраженной в гиппокампе.

4. Окислительный стресс является центральным звеном патогенеза нейродегенеративных процессов различной этиологии, вызывает угнетение функции холинергических нейронов и нейрогенеза, опосредует возникновение когнитивных нарушений на начальных этапах развития экспериментальной патологии, а на более поздних этапах - гибель нервных клеток.

5. Хронические нейродегенеративные изменения, индуцированные исследованными факторами, связаны с активацией нейрональной N0-синтазы.

6. Введение Ар(25-35) в боковые желудочки мозга вызывает разнонаправленные изменения пролиферации и дифференцировки нейронов в разных пролиферативных зонах мозга взрослых крыс. Снижение нейрогенеза совпадает по времени с возникновением когнитивного дефицита, вызванного введением Ар(25-35).

7. Модуляция токсичности Ар(25-35) провоспалительным цитокином, фактором некроза опухоли-а, приводит к усилению дегенеративных проявлений в гиппокампе, а антивоспалительный цитокин интерлейкин-4 снижает нейротоксичность Ар(25-35).

8. Разработанная в ходе выполнения исследования модель амнезии Альцгеймеровского типа может быть использована для изучения механизмов патогенеза болезни Альцгеймера и поиска новых подходов к его терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Базируясь на имеющихся данных литературы и собственных исследованиях, можно изобразить совокупность событий, протекающих в мозге при развитии нейродегенеративного процесса, сопровождающего БА, в виде схемы (Схема с. 226). На ней изображены основные этапы патогенеза этого заболевания, часть из которых воспроизводится в модели амнезии Альцгеймеровского типа, исследованной в представленной работе. В наших экспериментах показано, что появление в мозге агрегатов Ар(25-35) после интрацеребровентрикулярного введения вызывает нарушение кратковременной пространственной и непространственной памяти у крыс. Эти нарушения проявляются, спустя две недели после аппликации Ар(25-35), и сохраняются в течение длительного времени. В частности при обучении животных в радиальном лабиринте наблюдались нарушения как референтной, так и рабочей памяти. Кроме того, введение этого пептида затрудняло воспроизведение предварительно выработанной реакции поиска пищи. Необходимо отметить, что использование эмоционально-отрицательного безусловного стимула позволяло преодолеть амнестический эффект Ар(25-35), например, при выработке УРПИ, или сделать его менее выраженным, как в случае выработки УР замирания. Сходные изменения поведения у экспериментальных животных наблюдали позднее многие авторы (Муганцева, Подольский, 2009; КНтепйеу е! а1., 2007; Меитег & а1., 2006; УШагс! et а1., 2009; Уагс^исЫ, Ка\¥азЫта, 2001). Таким образом, присутствие в мозге агрегированного Ар(25-35) приводит к возникновению амнезии у экспериментальных животных. Отсутствие в паренхиме мозга животных конгофильных отложений Ар позволяет говорить о том, что наблюдаемые изменения могут рассматриваться в качестве модели ранних этапов БА, которые принято считать стадией преимущественно мнестических нарушений (Сметанников, 1997; Гаврилова, 2007; 2010).

Основой нарушения когнитивных функций при БА принято считать холинергический дефицит, связанный с угнетением активности ХАТ и/или гибелью специфических популяций нейронов гиппокампа и неокортекса. В представленной работе было продемонстрировано, что введение в мозг Ар(25-35) вызывало умеренную нейродегенерацию в гиппокампе и неокортексе и снижение

Генетические, факторы

Мутации генов АРР, РБ1, РБ2 АроЕ другие?

Протеолиз АРР

Эпигенетические факторы Д

Накопление Ар Д

Образование фибриллярных и олигомерных форм Ар Д

Старение

Травмы

Сосудистые патологии

Гипоксия

Образование сенильных бляшек Д

Изменение активности киназ/фосфатаз Гиперфосфорилирование тау-белка

Нейрофибриллярные клубки

Воспалительная J Микроглиоз/ реакция

Астроцитоз' V

Дефицит ацетилхолина и др. медиаторов

Нарушение метаболизма нейронов, ионного гомеостаза

Окислительный стресс N0 V

Эксайтотоксичность

Повреждение и гибель нейронов V

Амнезия ч

Нарушение нейрогенеза

Схема (гипотетическая) событий, ведущих к возникновению амнезии Альцгеймеровского типа. Жирным шрифтом выделены процессы, развитие которых можно наблюдать в предложенной модели. числа клеток, содержащих ХАТ, в медиальной перегородке, что в определенной степени согласуется с имеющимися данными (Maurice et al., 1996; Yamaguchi, Kawashima, 2001). Более того, выраженность нейродегенеративных изменений в нашей работе коррелировала со степенью мнестических нарушений. Следует отметить, что непосредственное введение Aß(25-35) в гиппокамп также вызывало гибель нейронов, специфически выраженную в поле CAI гиппокампа. Основной характеристикой этих процессов является их отставленность во времени от момента непосредственного появления Aß в мозге. Это в значительной степени согласуется с представлениями о том, что нарушение метаболизма АРР и, как следствие, увеличение содержания Aß в мозге являются событиями необходимыми, но явно недостаточными для запуска клеточной гибели (Кудинова и соавт., 2007; Robakis, 2010).

В качестве механизма, опосредующего, нейротоксический эффект Aß(25-35), может выступать окислительный стресс. Хорошо известно, что повышенная продукция свободнорадикальных соединений кислорода и азота и/или снижение антиоксидантной защиты, которые и составляют суть механизмов окислительного стресса, оказывают патологическое влияние на функциональное состояние нейронов и влекут за собой повреждение нервных клеток и их гибель (Гуляева, Ерин, 1995; Brera et al., 2000; Butterfield et al, 2001; Guglielmotto et al., 2009; 2010; Miranda et al., 2000; Moreira et al., 2008). В настоящей работе впервые было показано, что интрацеребровентрикулярное введение Aß(25-35) приводит к усилению продукции свободнорадикальных продуктов окислительного метаболизма, таких как супероксидный анион-радикал и N0, и прослежена временная динамика изменений показателей окислительного стресса в разных структурах мозга крыс. Было установлено, что окислительный стресс может являться причиной нейродегенеративных изменений, связанных с токсическим действием возбуждающих аминокислот. Кроме того, было установлено, что специфическая гибель холинергических нейронов медиальной септум вследствие воздействия холинотоксина AF64A также является результатом усиления процессов свободнорадикального окисления. Следует отметить, что активация механизмов окислительного стресса происходила в ранние сроки после разных видов экспериментального воздействия и сохранялась в течение довольно длительного периода времени. Сходное накопление продуктов ПОЛ наблюдалось и в крови крыс, которым инъецировали АР(25-35) (Митрохина и соавт., 1999). Другие авторы также сообщали о накоплении продуктов окислительного стресса (Манухина и соат., 2009; Пшенникова и соавт., 2005; Montiel et al., 2006) и интенсификации ПОЛ (Meunier et al., 2006) в разные временные сроки после введения этого ундекапептида. Таким образом можно заключить, что окислительный стресс является наиболее ранним и важным событием, опосредующим гибель нервных клеток при развитии нейродегенеративных процессов в мозге.

Повреждение мозга при нейродегенерации сопровождается развитием нейровоспалительных процессов, которые выражаются в активации клеток глии, генерации различных воспалительных агентов, включая, про- и антивоспалительные цитокины, а также свободные радикалы. В частности, в пользу этого наряду с повышенным радикалообразованием свидетельствует усиление синтеза NO, обнаруженное в настоящем исследовании и подтвержденное работами других исследователей (Манухина и соавт., 2008; 2009; Limon et al., 2009; Lu et al., 2009). Наши эксперименты показали, что изменение уровня провоспалительного - TNF-a, и антивоспалительного - IL-4, цитокинов в мозге существенно влияет на токсические свойства АР(25-35). Так, одновременное введение TNF-a и Ар(25-35) приводило к увеличению повреждения в гиппокампе, тогда как коинъекция IL-4 оказывала защитное действие. Эти данные позволяют говорить о наличии подходов к разработке новых форм терапии БА.

Немаловажным представляется тот факт, что снижение когнитивных способностей у людей на ранних этапах БА может быть связано не только с избирательной гибелью отдельных популяций нейронов, но и с воздействием патогенных факторов на процесс образования и созревания новых нейронов. Процесс нейрогенеза происходит в течение всей жизни и закономерно снижается при старении. Вместе с тем данные последних лет свидетельствуют об усилении нейрогенеза в мозге пациентов при БА. В наших экспериментах показано, что появление в мозге животных агрегатов АР(25-35) оказывает двоякое влияние на процессы пролиферации и дифференцировки клеток в субвентрикулярной и субгранулярной пролиферативных зонах. При этом усиление пролиферации клеток и/или нарушение миграции нейробластов в направлении обонятельных луковиц в СВЗ боковых желудочков наблюдается как в течение первых суток после введения АР(25-35), так и в течение всей первой недели после воздействия. В СГЗ зубчатой извилины эффект АР(25-35) в первые сутки практически не выражен, но в течение первой недели после инъекции АР(25-35) наблюдается ингибирование пролиферации. Более того введение этого пептида приводит к увеличению числа незрелых нейронов в этой области мозга, демонстрируя влияние Ар(25-35) на процессы клеточной дифференцировки. Таким образом, снижение когнитивных функций на ранних этапах БА может быть обусловлено не только уже известными механизмами возникновения холинергического дефицита, но и существенным влиянием агрегатов Ар на процессы нейрогенеза.

Следует упомянуть и еще один важный аспект, котрый вытекает из проделанной работы. Известно, что Ар в мозге подвергается протеолизу многими протеазами и металлопептидазами (Наливаева и соавт., 2010; КаИуаеуа е1 а1., 2008). Снижение активности металлопептидаз при некоторых патологических ситуациях, например при ишемии/гипоксии, может способствовать сдвигу метаболизма Ар в сторону амилоидогенного пути (Журавин и соавт., 2007). Было показано, что замещение на Б-Бег26 внутри молекулы Ар(1-40), которое наблюдается в сенильных бляшках в мозге пациентов с БА (Магйпеаи et а1., 2006), делает ее растворимой, нетоксичной и доступной для протеолиза. Эндогенные протеазы мозга, такие как химотрипсин-подобные протеазы и аминопептидазы, могут расщеплять этот пептид с образованием [Б-Бег26] АР(25/26-35) (Капеко е1 а1., 2001; КиЬо et а1., 2002). Особый интерес иссследователей привлек к себе этот ундекапептид, поскольку замещение в его составе Бег26 на рацемат Б-Бег26 делает его устойчивым к расщеплению протеазами мозга (Капеко а1., 2001). В то же время токсичность этого пептида остается на уровне нормального Ар(25-35). Иммуногистохимические исследования выявили присутствие

Б-Бег26] АР(25/26

35) в сердцевине сенильных бляшек в мозге больных Б А, тогда как другой укороченный пептид [Б-Бег ] АР(25/26-40) содержался в нейронах, внутри которых наблюдались нейрофибриллярные клубки (КиЬо е1 а1., 2003). Эти данные дают основание предположить, что ундекапептид (25-35) играет важную роль в развитии нейродегенерации при БА. В пользу важной роли этого короткого пептида в патогенезе БА свидетельствуют и данные о наличии аутоантител к Ар(25-35) у больных БА (Gruden et al., 2007), а также снижение уровня антител к АР(25-35) у мышей с когнитивными нарушениями, вызванными бульбэктомией (Бобкова и соавт., 2005). Эта гипотеза получила дальнейшее развитие в опубликованных недавно обзорных статьях (Косенко, Каминский, 2007; Kaminsky et al., 2009), где авторы объединили и рассмотрели многочисленные работы, посвященные исследованию биологической активности Ар(25-35) in vitro. Можно предполагать, что вследствие активации серии рацемазы при БА происходит замещение L-аминокислот в составе Ар на D-аминокислоты, что делает Ар доступным для протеолиза. Это приводит к образованию более токсичного и устойчивого [D-Ser26] Ар(25-35/40), который вызывает гибель нейронов. Возможно это и является причиной длительной задержки между временем образования бляшек и выраженной нейродегенерацией, которая иногда составляет несколько десятков лет. Данные нашего исследования in vivo подтверждают, что Ар(25-35) может играть роль основного нейротоксичного соединения, вызывающего гибель нейронов и связанные с ней последствия при БА.

Подытоживая полученные в настоящей работе результаты, можно заключить, что интрацеребровентрикулярное введение Ар(25-35) является подходящей моделью, позволяющей не только воспроизводить отдельные симптомы этого сложного заболевания, в частности мнестические нарушения, но и исследовать разнообразные механизмы, лежащие в основе их возникновения и ведущие к нейродегенерации.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Степаничев, Михаил Юрьевич, 2010 год

1. Айрапетянц М.Г., Яковлев A.A., Лазарева H.A. и соавт. Исследование механизмов, опосредующих гибель нейронов, при хроническом стрессе у крыс // Нейрохимия. 2006. Т. 23. № 2. С. 136-142.

2. Андреева Н.Г., Обухов Д.К., Демьяненко Г.П., Каменская В.Г. Морфология нервной системы. Л.: Изд-во Ленинградского ун-та, 1985. 160 с.

3. Аниол В.А., Степаничев М.Ю. Оксид азота (II) и гамма-аминомасляная кислота как регуляторы нейрогенеза в мозге взрослых млекопитающих при моделировании судорожной активности // Нейрохимия. 2007. Т. 24. № 4. С. 279-289.

4. Аниол В.А., Яковлев A.A., Степаничев М.Ю., Гуляева Н.В. Развитие пентилентетразолового киндлинга у крыс сопровождается увеличением экспрессии даблкортина в гиппокампе // Нейрохимия. 2009. Т. 26. № 3. С. 208-212.

5. Арутюнян A.B., Дубинина Е.Е., Зыбина H.H. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма. Методические рекомендации. Под. ред. Хавинсона В.Х. С.-Пб.: ИКФ «Фолиант», 2000. 104 с.

6. Бобкова Н.В., Грудень М.А., Самохин А.Н. и соавт. Ноопепт улучшает пространственную память и стимулирует образование антител к префибриллярной структуре ß-амилоида (25-35) у мышей // Эксперим. клиническая фармакол. 2005. Т. 68. №5. С. 11-15.

7. Владимиров Ю.А., Азизова O.A., Деев А.И. Свободные радикалы в живых системах // Биофизика (Итоги науки и техники ВИНИТИ АН СССР) М., 1991. Т. 29. 250 с.

8. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука., 1972. 352 с.

9. Владимирский Б.М. Математические методы в биологии. Ростов-на-Дону: Издательство Ростовского университета, 1983. 304 с.

10. П.Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М.: Пульс, 2007. 360 с.

11. Гаврилова С.И., Калын Я.Б. Социально-средовые факторы и состояние психического здоровья пожилого населения // Вестн. РАМН. 2002. № 9. С. 15-20.

12. Гасанов Г.Г., Меликов Э.М. Нейрохимические механизмы гиппокампа, тета-ритм и поведение. М.: Наука, 1986. 184 с.

13. Н.Гомазков O.A. Нейротрофическая регуляция и стволовые клетки мозга. М.:Икар, 2006. 332 с.

14. Григоренко А.П., Рогаев Е.И. Молекулярные основы болезни Альцгеймера // Мол. Биология. 2007. Т. 41. № 2. С. 331-345.

15. Гублер Е.В., Генкин A.A. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. Л.: Медицина., 1973. С. 141 с.

16. Гуляева Н.В., Ерин А.Н. Роль свободнорадикальных процессов в развитии нейродегенеративных заболеваний. //Нейрохимия. 1995. Т. 12. № 2. С. 3-15.

17. Гуляева Н.В., Ермакова И.В., Курбатова М.В., и соавт. Снижение перекисного окисления липидов, вызванное повреждением миндалины и трансплантацией эмбриональной ткани мозга в поврежденную область // Нейрохимия. 1990. Т. 8. С. 95-100.

18. Гуляева Н.В., Левшина И.П. Характеристики свободнорадикального окисления и антирадикальной защиты мозга при адаптации к хроническому стрессу//Бюлл. эксперим. биол. мед. 1988. Т. 106. № 8. С. 153-156.

19. Гуляева Н.В., Левшина И.П., Обидин А.Б. Показатели свободнорадикального окисления липидов и антирадикальной защиты мозга нейрохимические корреляты развития общего адаптационного синдрома// Журн. высш. нерв, деят. 1988. Т. 38. № 4. С. 731-737.

20. Дамулин И.В. Современные подходы к терапии болезни Альцгеймера // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 1998. Т. 98. №10. С. 56

21. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. М.: Янус-К, 2003. 246 с.

22. Каган В.Е., Орлов О.Н., Прилипко JI.JI. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика. 1986. Т. 18. М.: ВИНИТИ, 1986. 136 с.

23. Каган В.Е., Прилипко Л.А., Савов В.М. Об участии свободных активных форм кислорода в ферментативном перекисном окислении липидов в биологических мембранах // Биохимия. 1979. Т. 44. С. 482-485.

24. Каминский Ю.Г., Бенедиктова Н.И., Соломадин И.Н. и соавт. Протеолитические ферменты в митохондриях, ядрах, лизосомах и цитозоле неокортекса, мозжечка и гиппокампа крыс после введения бета-амилоида // Биол. мембраны. 2007. Т. 24. № 6. С. 479-489.

25. Корсакова Н.К., Рощина И.Ф. Когнитивные функции при болезни Альцгеймера // Нейродегенеративные заболевания: фундаментальные и прикладные аспекты. Под ред. Угрюмова M.B. М.: Наука, 2010. С. 307-312.

26. Косенко Е.А., Каминский Ю.Г. Биохимическое действие ß-амилоидных пептидов в клетках мозга // Успехи современной биологии. 2008. Т. 128. № 5. С. 467-480.

27. Крыжановский Г.Н., Шандра A.A., Годлевский Л.С. Антиконвульсивный эффект супероксиддисмутазы // Бюлл. эксперим. биологии медицины. 1984. Т. 98. С. 150-153.

28. Кудинова Н.В., Кудинов А.Р., Березов Т.Т. Амилоид бета: функциональный белок или биологический мусор? // Биомед. химия. 2007. Т. 53. № 2. С. 119127.

29. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа. 1980. 293 с.

30. Лосева Е.В., Карнуп C.B. Нейрогенез в зрелой обонятельной луковице и его возможное функциональное предназначение // Успехи физиол. наук. 2004. Т. 35. №4. С. 11-18.

31. Малета Ю.С., Тарасов В.В. Математические методы статистического анализа в биологии и медицине. М.: Издательство МГУ. 1982а. 179 с.

32. Малета Ю.С., Тарасов В.В. Непараметрические методы статистического анализа в биологии и медицине. М.: Издательство МГУ. 19826. 178 с.

33. Манухина Е.Б., Горячева A.B., Барсков И.В. и соавт. Предупреждение нейродегенеративного повреждения мозга крыс при экспериментальной болезни Альцгеймера с помощью адаптации к гипоксии // Рос. физиол. журн. 2009. Т. 95. С. 706-715.

34. Манухина Е.Б., Пшенникова М.Г., Горячева A.B. и соавт. Роль оксида азота в предупреждении когнитивных нарушений при нейродегенеративном повреждении мозга у крыс // Бюлл. эксперим. биологии медицины. 2008. Т. 146. С. 371-375.

35. Моисеева Ю.В., Онуфриев М.В., Лазарева H.A., Гуляева Н.В. Применение перекись-индуцированной хемилюминесценции для исследования свободнорадикальных процессов в мозге // Нейрохимия Т. 12. № 3. С. 55-60.

36. Муганцева Е.А., Подольский И.Я. Центральное введение амилоидного ß-пептида (25-35) и индивидуальные различия когнитивного поведения у крыс // Журн. высш. нерв. деят. Т. 59. № 5. С. 616-621.

37. Онуфриев М.В., Степаничев М.Ю., Лазарева H.A. и соавт. Активность NO-синтазы и генерация активных форм кислорода в мозге старых крыс: связь счиндивидуальным поведением // Бюл. эксперим. биол. мед. 1995. Т. 120. С. 145-147.

38. Онуфриев М.В., Степаничев М.Ю., Митрохина О.С. и соавт. Влияние окислительного стресса на активность синтазы оксида азота мозга in vivo и in vitro. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1999. Т. 85. С. 531-538.

39. Отмахов H.A. Нейрональная сеть гиппокампа // Успехи физиол. наук. 1993. Т. 24. №4. С. 79-101.

40. Пшенникова М.Г., Попкова Е.В., Хоменко И.П. и соавт. Сопоставление устойчивости к нейродегенеративному повреждению у крыс линии Август и популяции Вистар // Бюлл. эксперим. биологии медицины. 2005. Т. 139. С. 540-542.

41. Саранцева C.B., Шварцман А.Л. Болезнь Альцгеймера и дисфункция синапсов // Нейродегенеративные заболевания: фундаментальные и прикладные аспекты. Под ред. УгрюмоваМ.В. М.: Наука, 2010. С. 286-298.

42. Семьянов A.B., Годухин О.В. Клеточные и молекулярные механизмы фокального эпилептогенеза // Успехи физиол. наук. 2001. Т. 32. С. 60-78.

43. Сметанников П. Психиатрия. С-Пб.: СПбМАПО. 1997. 632 с.

44. Тишкина А.О., Левшина И.П., Лазарева H.A. и соавт. Хронический стресс вызывает неапоптотическую гибель нейронов в гиппокампе крыс // Докл. Акад. наук. 2009. Т. 428. № 1. С. 130-134.

45. Трубецкая В.В., Степаничев М.Ю., Онуфриев М.В., и соавт. Введение агрегированного бета-амилоидного пептида (25-35) вызывает изменение длительной потенциации в гиппокампе in vivo // Журн. высш. нерв. деят. 2001. Т. 51. №6. С. 701-704.

46. Тупеев И.Р., Бордюков М.М., Крыжановский Г.Н., Никушкин Е.В. Состояние антиоксидантной системы при индукции у крыс первично генерализованной эпилептической активности // Бюлл. эксперим. биологии медицины. 1987. Т. 104

47. Угрюмов М.В. Традиционные и новые представления о птаогенезе, диагностике и лечении нейродегенеративных заболеваний // Нейродегенеративные заболевания: фундаментальные и прикладные аспекты. Под ред. Угрюмова М.В. М.: Наука, 2010. С. 8-35.

48. Яковлев А.А., Гуляева Н.В. Определение тиоловых групп в ткани мозга при помощи thioglol// Биомед. химия. 2004. Т. 50. С. 390-397.

49. Abbas N., Bednar I., Mix E. et al. Up-regulation of the inflammatory cytokines IFN-y and IL-12 and down-regulation of IL-4 in cerebral cortex regions of APPSWE transgenic mice // J. Neuroimmunol. 2002. V. 126 P. 50-57.

50. Abe E., Casamenti F., Giovannelli L. et al. Administration of amyloid beta-peptides into the medial septum of rats decreases acetylcholine release from hippocampus in vivo // Brain Res. 1994. V. 636. P. 162-164.

51. Abe E., Murai S., Masuda Y. et al. Alpha-sialyl cholesterol reverses AF64A-induced deficit in passive avoidance response and depletion of hippocampal acetylcoline in mice // Br. J. Pharmacol. 1993. V.108. P. 387-392.

52. Adams J.D. Jr., Klaidman L.K., Odunze I.N. et al. Alzheimer's and Parkinson's disease. Brain levels of glutathione, glutathione disulfide, and vitamin E // Mol. Chem. Neuropathol. 1991. V. 14. P. 213-226.

53. Adao-Novaes J., Guterres Cde C., da Silva A.G. et al. Interleukin-4 blocks thapsigargin-induced cell death in rat rod photoreceptors: involvement of cAMP/PKA pathway // J. Neurosci. Res. 2009. V. 87. P. 2167-2174.

54. Aggarwal B.B., Kohr W.J., Hass P.E. et al. Human tumor necrosis factor. Production, purification, and characterization // J. Biol. Chem. 1985. V. 260. P. 2345-2354.

55. Aguado F., Ballabriga J., Pozas E., Ferrer I. TrkA immunoreactivity in reactive astrocytes in human neurodegenerative diseases and colchicine-treated rats // Acta Neuropathol. 1998. V. 96. P. 495-501.

56. Aimone J.B., Wiles J., Gage F.H. Potential role for adult neurogenesis in the encoding of time in new memories // Nat. Neurosci. 2006. V. 9. P. 723-727.

57. Aisen P.S., Davis K.L., Berg J.D. et al. A randomized controlled trial of prednisone in Alzheimer's disease: Alzheimer's disease cooperative study // Neurology. 2000. V. 54. P. 588-593.

58. Aisen P.S., Schafer K.A., Grundman M. et al. Effects of rofecoxib or naproxen vs placebo on Alzheimer disease progression // J. Am. Med. Assoc. 2003. V. 289. P. 2819-2826.

59. Akama K.T., Albanese C., Pestell R.G., Van Eldik LJ. Amyloid beta-peptide stimulates nitric oxide production in astrocytes through an NFkappaB-dependent mechanism // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. P. 5795-5800.

60. Akiyama H., Barger S., Barnum S. et al. Neuroinflammation Working Group. Inflammation and Alzheimer's disease // Neurobiol. Aging. 2000. V. 21. P. 383421.

61. Aksenov M.Y., Aksenova M.V., Harris M.E. et al. Enhancement of b-amyloid peptide Ap(l-40)-mediated neurotoxicity by glutamine synthetase // J. -Neurochem. 1995. V. 65. P. 1899-1902.

62. Albensi B.C., Mattson M.P. Evidence for the involvement of TNF and NF-kB in hippocampal synaptic plasticity // Synapse. 2000. V. 35. P. 151-159.

63. Alkam T., Nitta A., Mizoguchi H. et al. Restraining tumor necrosis factor-alpha by thalidomide prevents the amyloid beta-induced impairment of recognition memory in mice // Behav. Brain Res. 2008.V. 189. P. 100-106.

64. Allen C.L., Bayraktutan U. Oxidative stress and its role in the pathogenesis of ischaemic stroke // Int. J. Stroke. 2009. V. 4. P. 461-470.

65. Allen E. The cessation of mitosis in the central nervous system of the albino rat // J. Comp. Neurol. 1912. V. 22. P. 547-568.

66. Aloe L., Fiore M., Probert L. et al. Overexpression of tumour necrosis factor a in the brain of transgenic mice differentially alters nerve growth factor levels and choline acetyltransferase activity // Cytokine. 1999a. V. 11. P. 45-54.

67. Aloe L., Properzi F., Probert L. et al. Learning abilities, NGF and BDNF brain levels in two lines of TNF-a transgenic mice, one characterized by neurological disorders, the other phenotypically normal // Brain Res. 1999b. V. 840. P. 125137.

68. Altman J. Are new neurons formed in the brains of adult mammals? // Science. 1962. V. 135. P. 1127-1128.

69. Altman J. Autoradiographic investigation of cell proliferation in the brains of rats and cats. Postnatal growth and differentiation of the mammalian brain, with implications for a morphological theory of memory // Anat. Rec. 1963. V. 145. P.

70. Alvarez-Buylla A., Garcia-Verdugo J.M. Neurogenesis in adult subventricular zone // J. Neurosci. 2002. V. 22. P. 629-634.

71. Alvarez-Buylla A., Garcia-Verdugo J.M., Tramontin A.D. A unified hypothesis on the lineage of neural stem cells //Nat. Rev. Neurosci. 2001. V. 2. P. 287-293.

72. Ancarcrona M., Dypbukt J.M., Bonfoco E. et al. Glutamate-induced neuronal death: a succession of necrosis or apoptosis depending on mitochondrial function //Neuron. 1995. V. 15. P. 961-973.

73. Anderson A.J., Cummings B.J., Cotman C.W. Increased immuno-reactivity for Jun- and Fos-related proteins in Alzheimer's disease: association with pathology // Exp. Neurol. 1994. V. 125. P. 286-295.

74. Andorn A.C., Britton R.S., Bacon B.R. Ascorbate-stimulated lipid peroxidation in human brain is dependent on iron but not on hydroxyl radical // J. Neurochem. 1996. V. 67. V. 717-722.

75. Angstwurm K., Freyer D., Dirnagl U. et al. Tumour necrosis factor alpha induces only minor inflammatory changes in the central nervous system, but augments experimental meningitis //Neuroscience. 1998. V. 80. P. 627- 634.

76. Aoki C., Fenstemaker S., Rhee J. Nitric oxide-synthesizing neurons in the cerebral cortex: Anatomy and functional implications // Excitatory amino acidsand the cerebral cortex. / Conti F., Hicks T.P., eds. Cambridge: MIT Press, 1996. P. 175-187.

77. Araujo D.M., Cotman C.W. Trophic effects of interleukin-4, -7 response to an inflammatory stimulus. Very likely, IL-10, and -8 on hippocampal neuronal cultures: potential involvement of glia-derived factors // Brain Res. 1993. V. 600. P. 49-55.

78. Ard M.D., Cole G.M., Wei J. et al. Scavenging of Alzheimer's amyloid betaprotein by microglia in culture // J. Neurosci. Res. 1996. V. 43. V. 190-202.

79. Arendt T. Alzheimer's disease as a disorder of mechanisms underlying structural brain self-organization //Neuroscience. 2001. V. 102. P. 723-765.

80. Arnett H.A., Mason J., Marino M., et al. TNFa promotes proliferation of oligodendrocyte progenitors and remyelination // Nat. Neurosci. 2001. V. 4. P. 1116-1122.

81. Atwood C.S., Moir R.D., Huang X. et al. Dramatic aggregation of Alzheimer abeta by Cu(II) is induced by conditions representing physiological acidosis // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. P. 12817-12826.

82. Atwood C.S., Obrenovich M.E., Liu T. et al. Amyloid-beta: a chameleon walking in two worlds: a review of the trophic and toxic properties of amyloid-beta // Brain Res. Brain Res. Rev. 2003. V. 43. P. 1-16.

83. Baddeley A. The fractionation of working memory// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. V. 93. P. 13468-13472.

84. Bailey E.L., Overstreet D.H., Crocker A.D. Effects of intrahippocampal injections of the cholinergic neurotoxin AF64A on open-field activity and avoidance learning in the rat // Behav. Neural Biol. 1986. V. 45. P. 263-274.

85. Banati R., Beyreuter K. Alzheimer's disease // Neuroglia / Eds. Kettenmann H., Ransom B. N.Y., Oxford: Oxford Univ. Press. 1995. P. 1027-1043.

86. Bard F., Cannon C., Barbour R. et al. Peripherally administered antibodies against amyloid beta-peptide enter the central nervous system and reduce pathology in a mouse model of Alzheimer disease // Nat. Med. 2000. V. 6. P. 916919.

87. Barna B.P., Estes M.L., Pettay J. et al. Human astrocyte growth regulation: interleukin-4 sensitivity and receptor expression // J. Neuroimmunol. 1995. V. 60. P. 75-81.

88. Barone F.C., Arvin B., White R.F. et al. Tumor necrosis factor-a. A mediator of focal ischemic brain injury// Stroke. 1997. V. 28. P. 1233-1244.

89. Bate C., Veerhuis R., Eikelenboom P., Williams A. Neurons treated with cyclo-oxygenase-1 inhibitors are resistant to amyloid-(31-42 // NeuroReport. 2003. V. 14. P. 2099-2103.

90. Bauer M.K., Lieb K., Schulze-Osthoff K. et al. Expression and regulation of cyclooxygenase-2 in rat microglia // Eur. J. Biochem. 1997. V. 243. P. 726-731.

91. Baune B.T., Wiede F., Braun A. et al. Cognitive dysfunction in mice deficient for TNF- and its receptors // Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2008. V. 147B. P. 1056-1064.

92. Beattie E.C., Stellwagen D., Morishita W. et al. Control of synaptic strength by glial TNFalpha // Science. 2002. V. 295. P. 2282-2285.

93. Becker S. A computational principle for hippocampal learning and neurogenesis // Hippocampus. 2005. V. 15. P. 722-738.

94. Begley J.G., Duan W., Chan S. et al. Altered calcium homeostasis and mitochondrial dysfunction in cortical synaptic compartments of presenilin-1 mutant mice // J. Neurochem. 1999. V. 72. P. 1030-1039.

95. Behl C., Davis J., Klier F.G., Schubert D. Amyloid p peptide induces necrosis rather than apoptosis // Brain Res. 1994. V. 645. P. 253-264.

96. Bengzon J., Kokaia Z., Elmer E. et al. Apoptosis and proliferation of dentate gyrus neurons after single and intermittent limbic seizures // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V. 94 P. 10432-10437.

97. Benraiss A., Chmielnicki E., Lerner K. et al. Adenoviral brain-derived neurotrophic factor induces both neostriatal and olfactory neuronal recruitment from endogenous progenitor cells in the adult forebrain // J. Neurosci. 2001. V. 21. P. 6718-6731.

98. Benzing W.C., Mufson E.J., Increased number of NADPH-d-positive neurons within the substantia innominata in Alzheimer's disease // Brain Res. 1995. V. 670. P. 351-355.

99. Benzi G., Moretti A. Are reactive oxygen species involved in Alzheimer's disease? //Neurobiol. Aging. 1995. V. 16. P. 661-674.

100. Bernier P.J., Parent A. Bcl-2 protein as a marker of neuronal immaturity in a postnatal primate brain // J. Neurosci. 1998. V. 18. P. 2486-2497.

101. Bezzi P., Domercq M., Brambilla L. et al. CXCR4-activated astrocyte glutamate release via TNFalpha: amplification by microglia triggers neurotoxicity // Nat. Neurosci. 2001. V. 4. V. 702-710.

102. Bezzi P., Voltera A. A neuron-glia signaling network in the active brain // Curr. Opin. Neurobiol. 2001. V. 11. P. 387-394.

103. Bhardwaj R.D., Curtis M.A., Spalding K.L. et al. Neocortical neurogenesis in humans is restricted to development // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. V. 103. P. 12564-12568.

104. Bilen J., Bonini N.M. Drosophila as a model for human neurodegenerative disease //Annu. Rev. Genet. 2005. V. 39. P. 153-171.

105. Blanchard V., Moussaoui S., Czech C. et al. Time sequence of maturation of dystrophic neurites associated with Abeta deposits in APP/PS1 transgenic mice // Exp. Neurol. 2003. V. 184. P.247-263.

106. Bland M. An Introduction to Medical Statistics. Oxford etc.: Oxford Univ. Press. 1995. 396 p.

107. Blasko I., Schmitt T.L., Steiner E. et al. Tumor necrosis factor a augments amyloid P protein (25-35) induced apoptosis in human cells // Neurosci. Lett. 1997. V. 238. P. 17-20.

108. Blasko I., Stampfer-Kountchev M., Robatscher P. et al. How chronic inflammation can affect the brain and support the development of Alzheimer'sdisease in old age: the role of microglia and astrocytes // Aging Cell. 2004. V. 3. P. 169-176.

109. Blass J.P., Ko L., Wisniewski H.M. Pathology of Alzheimer's disease // Psychiatr. Clin. North. Am. 1991. V. 14. P. 397-420.

110. Bluthe R.-M., Dantzer R., Kelley K.W. Effects of interleukin-1 receptor antagonist on the behavioral effects of lipopolysaccharide in rat // Brain Res. 1992. V. 573. P. 318-320.

111. Bobrysheva I.V., Chernyavskaya L.I., Onufriev M.V. et al. Hydrogen peroxide dose-dependently inhibits caspase-3 in PC 12 cells // HenpoxHMHH. 2000. T. 17. №2. C. 93-98.

112. Boekhoorn K., Joels M., Lucassen P.J. Increased proliferation reflects glial and vascular-associated changes, but not neurogenesis in the presenile Alzheimer hippocampus//Neurobiol. Dis. 2006. V. 24. P. 1-14.

113. Böhme G.A., Bon C., Lemaire M. et al. Altered synaptic plasticity and memory formation in nitric oxide synthase inhibitor-treated rats // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1993. V. 90. P. 9191-9194.

114. Boje K.M., Arora P.K. Microglial-produced nitric oxide and reactive nitrogen oxides mediate neuronal cell death. // Brain Res. 1992. V. 587. P. 250-256.

115. Braak H., Braak E., Yilmazer D. et al. Pattern of brain destruction in Parkinson's and Alzheimer's diseases // J. Neural. Transm. 1996. V. 103. P. 455490.

116. Bradley M.A., Markesbery W.R., Lovell M.A. Increased levels of 4-hydroxynonenal and acrolein in the brain in preclinical Alzheimer disease // Free Radic. Biol. Med. 2010. Epub ahead of print.

117. Bradt B. M., Kolb W. P., Cooper N. R. Complement-dependent proinflammatory properties of the Alzheimer's disease beta-peptide // J. Exp. Medicine. 1998. V. 188. P. 431-438.

118. Breder C.D., Dinarello C.A., Saper C.B. Interleukin-1 immunoreactive innervation of the human hypothalamus // Science. 1988. V. 240. P. 321-324.

119. Bredt D.S., Hwang P.M., Snyder S.H. Localization of nitric oxide synthase indicating a neural role for nitric oxide //Nature. 1990. V. 347. P. 768-770.

120. Bredt D.S., Snyder S.H. Nitric oxide mediates glutamate-linked enhancement of cGMP levels in the cerebellum // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. V. 86. P. 9030-9033.

121. Bredt D.S., Snyder S.H. Transient nitric oxide synthase neurons in embryonic cerebral cortical plate, sensory ganglia, and olfactory epithelium // Neuron. 1994. V. 13. P. 301-313.

122. Brera B., Serrano A., de Ceballos M.L. Beta-amyloid peptides are cytotoxic to astrocytes in culture: a role for oxidative stress // Neurobiol. Dis. 2000. V. 7. P. 395-405.

123. Brinton R.D., Wang J.M. Therapeutic potential of neurogenesis for prevention and recovery from Alzheimer's disease: allopregnanolone as a proof of concept neurogenic agent // Curr. Alzheimer Res. 2006. V. 3. P. 185-190.

124. Brodie C., Goldreich N., Haiman T., Kazimirsky G. Functional'IL-4 receptors on mouse astrocytes: IL-4 inhibits astrocyte activation and induces NGF secretion // J. Neuroimmunol. 1998. V. 81. P. 20-30.

125. Brown G.C. Nitric oxide and mitochondrial respiration // Biochim. Biophys. Acta. 1999. V. 1411. P. 351-369.

126. Brown M.A., Hural J. Functions of IL-4 and control of its expression // Crit. Rev. Immunol. 1997. V. 17. P. 1-32.

127. Bruce A.J., Boling W., Kindy M.S., et al. Altered neuronal and microglial responses to excitotoxic and ischemic brain injury in mice lacking TNF receptors //Nat. Med. 1996. V. 2. P. 788-794.

128. Burt A.M., Silver A. Histochemistry of choline acetyltransferase: a critical analysis // Brain Res. 1973. V. 62. P. 509-516.

129. Butterfield D.A., Drake J., Pocernich C., Gastegna A. Evidence of oxidative damage in Alzheimer's disease brain: central role for amyloid beta-peptide // Trends Mol. Med. 2001. V. 7. P. 548-554.

130. Butterfield D.A., Martin L., Carney J.M., Hensley K. A beta (25-35) peptide displays H202-like reactivity towards aqueous Fe2+, nitroxide spin probes, and synaptosomal membrane proteins // Life Sci. 1996. V. 58. P. 217-228.

131. Buwalda; B.,. Nyakas; C., Gast J. et al. Aldehyde fixation differentially affects distribution of diaphorase activity but not of nitric oxide synthase immunoreactivity in rat brain // Brain Res. Bull 1995. V. 38. P. 467-473:

132. Cao C., Arendash G.W., Dickson A. et al. Abeta-specific Th2 cells provide cognitive and pathological benefits to Alzheimer's mice without infiltrating the CNS // Neurobiol. Dis. 2009. V. 34. P. 63-70.

133. Carrell R.W., Lomas D:A. Conformational disease // Lancet. 1997. V. 350. P. 134-138.

134. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L. et al. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors // Proc. Natl. Acad; Sci. USA. 1975. V. 72. P. 36663670.

135. Chabrier P.E., Demerle-Pallardy C., Auguet M. Nitric oxide synthases: targets for therapeutic strategies in neurological diseases // Cell Mol. Life Sci. 1999. V. 55. P. 1029-1035.

136. Chalimoniuk M., Strosznajder J.B. Aging modulates nitric oxide synthesis and cGMP levels in hippocampus and cerebellum. Effects of amyloid beta peptide // Mol. Chem. Neuropathol. 1998. V. 35. P. 77-95.

137. Chandrasekaran K., Giordano T., Brady D.R. et al. Impairment in mitochondrial cytochrome oxidase gene expression in Alzheimer disease // Brain Res. Mol. Brain Res. 1994. V. 24. P. 336-340.

138. Chao C.C., Hu S. Tumor necrosis factor-alpha potentiates glutamate neurotoxicity in human fetal brain cultures // Dev. Neurosci. 1994. V. 16. P. 172179.

139. Chao C.C., Hu S., Kravitz F.H. et al. Transforming growth factor-beta protects human neurons against beta-amyloid-induced injury // Mol. Chem. Neuropathol. 1994. V. 23. P. 159-178.

140. Chao C.C., Hu S., Peterson P.K. Modulation of human microglial cell superoxide production by cytokines // J. Leukoc. Biol. 1995. V. 58. P. 65-70.

141. Chao C. C., Molitor T. W., Hu S. Neuroprotective role of IL-4 against activated microglia // J. Immunol. 1993. V. 151. P. 1473-1481.

142. Charriaut-Marlangue C., Margaill I., Borrega F. et al. NG-nitro-L-arginine methyl ester reduces necrotic but not apoptotic cell death induced by reversible focal ischemia in rat // Eur. J. Pharmacol. 1996. V. 310. P. 137-140.

143. Chen Y., Dong C. Abeta40 promotes neuronal cell fate in neural progenitor cells // Cell Death Differ. 2009. V. 16. P. 386-394.

144. Chen S.Y., Harding J. W., Barnes C.D. Neuropathology of synthetic beta-amyloid peptide analogs in vivo // Brain. Res. 1996. V.715. P.44-50.

145. Chen Y, Tang B.L. The amyloid precursor protein and postnatal neurogenesis/neuroregeneration // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006. V. 341. P. 1-5.

146. Cheng A., Wang S., Cai J. et al. Nitric oxide acts in a positive feedback loop with BDNF to regulate neural progenitor cell proliferation and differentiation in the mammalian brain // Dev. Biol. 2003. V. 258. P. 319-333.

147. Cheng B., Christakos S., Mattson M.P. Tumor necrosis factors protect neurons against metabolic-excitotoxic insults and promote maintenance of calcium homeostasis//Neuron. 1994. V. 12. P. 139-153.

148. Cheng L., Yin W.J., Zhang J.F., Qi J.S. Amyloid beta-protein fragments 2535 and 31-35 potentiate long-term depression in hippocampal CA1 region of rats in vivo II Synapse. 2009. V. 63. P. 206-214.

149. Cheng X., Yang L., He P. et al. Differential activation of tumor necrosis factor receptors distinguishes between brains from Alzheimer's disease and non-demented patients // J. Alzheimers Dis. 2010. V. 19. P. 621-630.

150. Chojnacki A.K., Mak G.K., Weiss S. Identity crisis for adult periventricular neural stem cells: subventricular zone astrocytes, ependymal cells or both? // Nat. Rev. Neurosci. 2009. V. 10. P. 153-163.

151. Christensen R., Marcussen A.B., Wortwein G. et al. Abeta(l-42) injection causes memory impairment, lowered cortical and serum BDNF levels, and decreased hippocampal 5-HT(2A) levels // Exp. Neurol. 2008. V. 210. P. 164-171.

152. Chrobak J.J., Hanin I., Schmechel D.E., Walsh, T.J. AF64A induced working memory impairment: behavioral, neurochemical and histological correlates//Brain Res. 1988. V. 463. P. 107-117.

153. Cirrito J.R., Yamada K.A., Finn M.B. et al. Synaptic activity regulates interstitial fluid amyloid-p levels in vivo// Neuron. 2005. V. 48. P. 913-922.

154. Colton C.A., Snell J., Chernyshev O., Gilbert D.L. Induction of superoxide anion and nitric oxide production in cultured microglia // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994. V. 738. P. 54-63.

155. Combs C.K., Bates P., Karlo, J.C., Landreth G.E. Regulation of P-amyloid stimulated proinflammatory responses by peroxisome proliferators-activated receptor allNeurochem. Int. 2001. V. 39. P. 449-457.

156. Connor J.R., Snyder B.S., Beard J.L. et al. Regional distribution of iron and iron-regulatory proteins in the brain in aging and Alzheimer's disease // J. Neurosci. Res. 1992. V. 31. V. 327-335.

157. Cotman C.W., Anderson A.J. A potential role for apoptosis in neurodegeneration and Alzheimer's disease // Mol. Neurobiol. 1995. V. 10. P. 1945.

158. Crouch P.J., Barnham K.J., Duce J.A. et al. Copper-dependent inhibition of cytochrome c oxidase by Abeta(l-42) requires reduced methionine at residue 35 of the Abeta peptide // J. Neurochem. 2006. V. 99. P. 226-236.

159. Cullen W.K., Suh Y.H., Anwyl R., Rowan M.J. Block of LTP in rat hippocampus in vivo by beta-amyloid precursor protein fragments // Neuroreport. 1997. V. 8. P. 3213-3217.

160. Cunningham A.J., Murray C.A., O'Neill L.A.J, et al. Interleukin-lb (IL-lb) and tumour necrosis factor (TNF) inhibit long-term potentiation in the rat dentate gyrus in vitro // Neurosci. Lett. 1996. V. 203. P. 1-4.

161. Curran B.P., Murray H.J., O'Connor J.J. A role for c-Jun-N-terminal kinase in the inhibition of long-term potentiation by interleukin-lbeta and long-term depression in the rat dentate gyrus in vitro // Neuroscience. 2003. V. 118. P. 347357.

162. Cutler R.G., Kelly J., Storie K. et al. Involvement of oxidative stress-induced abnormalities in ceramide and cholesterol metabolism in brain aging and Alzheimer's disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. V. 101. P. 2070-2075.

163. D'Hooge R., Nagels G., Westland C.E. et al. Spatial learning deficit in mice expressing human 751-amino acid beta-amyloid precursor protein // NeuroReport. 1996. V. 7. P. 2807-2811.

164. Dagyte G.s Van der Zee E.A., Postema F. et al. Chronic but not acute foot-shock stress leads to temporary suppression of cell proliferation in rat hippocampus // Neuroscience. 2009. V. 162. P. 904-913.

165. Dantzer R. Cytokine-induced sickness behavior: a neuroimmune response to activation of innate immunity // Eur. J. Pharmacol. 2004. V. 500. P. 399-411.

166. Dantzer R., Bluthe R.-M., Koob G.F., Le Moal M. Modulation of social memory in male rats by neurohypophyseal peptides // Psychopharmacology. 1987. V. 91. P. 363-368.

167. Dawson T.M., Bredt D.S., Fotuhi M. et al. Nitric oxide synthase and neuronal NADPH diaphorase are identical in brain and peripheral tissues // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. V. 88. P. 7797-7801.

168. Dawson V.L., Dawson T.M., Bartley D.A. et al. Mechanisms of nitric oxidemediated neurotoxicity in primary brain cultures // J. Neurosci. 1993. V. 13. P. 2651-2661.

169. Dawson T.M., Snyder S.H. Gases as biological messengers: nitric oxide and carbon monoxide in the brain // J. Neurosci. 1994. V. 14. P. 5147-5159.

170. Deisseroth K., Malenka R.C. GABA excitation in the adult brain: a mechanism for excitation- neurogenesis coupling //Neuron. 2005. V. 47. P. 775-777.

171. Díaz A., De Jesús L., Mendieta L. et al. The amyloid-beta(25-35) injection into the CAI region of the neonatal rat hippocampus impairs the long-term memory because of an increase of nitric oxide // Neurosci. Lett. 2009. V. 468. P. 151-155.

172. DiCarlo G., Wilcock D., Henderson D. et al. Intrahippocampal LPS injections reduce Ap load in APP-PS1 transgenic mice // Neurobiol. Aging. 2001. V. 22. P. 1007-1012.

173. Dickson D.W., Lee S.C., Mattiace L.A. et al. Microglia and cytokines in neurological disease, with special reference to AIDS and Alzheimer's disease // Glia. 1993. V. 7. P. 75-83.

174. Dikalov S.I., Vitek M.P., Maples K.R., Mason R.P. Amyloid peptides do not form peptide-derived free radicals spontaneously, but can enhance metal-catalyzed oxidation of hydroxylamines to nitroxides // J. Biol. Chem. 1999. V. 274. P. 9392-9399.

175. Dimmeler S., Zeiher A.M. Nitric oxide and apoptosis: another paradigm for the doubleedged role of nitric oxide //Nitric Oxide. 1997. V. 1. P. 275-281.

176. Dinerman J.L., Dawson T.M., Schell M.J. et al. Endothelial nitric oxide synthase localized to hippocampal pyramidal cells: implications for synaptic plasticity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V. 91. P. 4214-4218.

177. DiPatre P.L., Gelman B.B. Microglial cell activation in aging and Alzheimer disease: partial linkage with neurofibrillary tangle burden in the hippocampus // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1997. V. 56. P. 143-149.

178. Doetsch F. The glial identity of neural stem cells // Nat. Neurosci. 2003a. V. 6. P. 1127-1134.

179. Doetsch F. A niche for adult neural stem cells // Curr. Opin. Genet. Dev. 2003b. V. 13. P. 543-550.

180. Doetsch F., Caille I., Lim D.A., Garcia-Verdugo J.M., Alvarez-Buylla A. Subventricular zone astrocytes are neural stem cells in the adult mammalian brain // Cell. 1999. V. 97. P. 703-716.

181. Doetsch F., Petreanu L., Caille I. et al. EGF converts transit-amplifying neurogenic precursors in the adult brain into multipotent stem cells // Neuron. 2002. V. 36. P. 1021-1034.

182. Dong H., Csernansky J.G. Effects of stress and stress hormones on amyloid-beta protein and plaque deposition // J. Alzheimers Dis. 2009. V. 18. P. 459-469.

183. Dong X.X., Wang Y., Qin Z.H. Molecular mechanisms of excitotoxicity and their relevance to pathogenesis of neurodegenerative diseases // Acta Pharmacol. Sin. 2009. V. 30. P. 379-387.

184. Donovan M.H., Yazdani U., Norris R.D. et al. Decreased adult hippocampal neurogenesis in the PDAPP mouse model of Alzheimer's disease // J. Comp. Neurol. 2006. V. 495. P. 70-83.

185. Dorheim M.A., Tracey W.R., Pollock J.S., Grammas P. Nitric oxide synthase activity is elevated in brain microvessels in Alzheimer's disease // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. V. 205. P. 659-665.

186. Doyle C.A., Slater P. Localization of neuronal and endothelial nitric oxide synthase isoforms in human hippocampus // Neuroscience. 1997. V. 76. P. 387395.

187. Dragunow M., Faull R.L., Lawlor P. et al. In situ evidence for DNA fragmentation in Huntington's disease striatum and Alzheimer's disease temporal lobes //NeuroReport. 1995. V. 6. P. 1053-1057.

188. Drachman D.A., Noffsinger D., Jahakian B.J. et al. Aging, memory and the cholinergic system: a study of dichotic listening // Neurobiol. Aging. 1980. V. 1. P. 39-43.

189. Dudchenko P. An overview of the tasks used to test working memory in rodents //Neurosci. Biobehav. Rev. 2004. V. 28. P. 699-709.

190. Dutar P., Bassant M.H., Senut M.C., Lamour Y. The septohippocampal pathway: structure and function of a central cholinergic system // Physiol. Rev. 1995. V. 75. P. 393-427.

191. Dyrks T., Dyrks E., Hartmann T. et al. Amyloidogenicity of beta A4 and beta A4-bearing amyloid protein precursor fragments by metal-catalyzed oxidation //J. Biol. Chem. 1992. V. 267. P. 18210-18217.

192. Efimov G.A., Kruglov A.A., Tillib S.V. et al. Tumor Necrosis Factor and the consequences of its ablation in vivo // Mol. Immunol. 2009. V. 47. P. 19-27.

193. Ehrlich L.C., Hu S., Sheng W.S. et al. Cytokine regulation of human microglial cell IL-8 production // J. Immunol. 1998. V. 160. P. 1944-1948.

194. Emerich D.F., Black B.A., Kesslak J.P. et al. Transplantation of fetal cholinergic neurons into the hippocampus attenuates the cognitive and neurochemical deficits induced by AF64A // Brain Res. Bull. 1992. V. 28. P. 219226.

195. Encinas J.M., Vaahtokari A., Enikolopov G. Fluoxetine targets early progenitor cells in the adult brain // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2006. V. 103. P. 8233-8238.

196. Epp J.R., Spritzer M.D., Galea, L.A.M. Hippocampus-dependent learning promotes survival of new neurons in the dentate gyrus at a specific time during cell maturation //Neuroscience. 2007. V. 149. P. 273-285.

197. Eriksen J.L., Sagi S.A., Smith T.E. et al. NSAIDs and enantiomers of flurbiprofen target y-secretase and lower Aß42 in vivo // J. Clin. Invest. 2003. V. 112. P. 440-449.

198. Esteban J.A. Living with the enemy: a physiological role for the ß-amyloid peptide // Trends Neurosci. 2004. V. 27. P. 1-3.

199. Esterbauer H., Schaur R.J., Zollner H. Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes // Free Radic. Biol. Med. 1991. V. 11. P. 81-128.

200. Estevez A.G., Radi R., Barbeito L., et al. Peroxynitrite-induced cytotoxicity in PC 12 cells: evidence for an apoptotic mechanism differentially modulated by neurotrophic factors // J. Neurochem. 1995. V. 65. P. 1543-1550.

201. Estrada C., Murillo-Carretero M. Nitric oxide and adult neurogenesis in health and disease // Neuroscientist. 2005. V. 11. P. 294-307.

202. Fariello R.G., Ghilardi O., Peschechera A. et al. Regional distribution of ubiquinones and tocopherols in the mouse brain // Neuropharmacology. 1988. V. 27. P. 1077-1080.

203. Fedele E., Raiteri M. In vivo studies of the cerebral glutamate receptor/NO/cGMP pathway // Prog. Neurobiol. 1999. V. 58. P.89-120.

204. Feuerstein G., Wang X., Barone F.C. Cytokines in brain ischemia the role of TNFa // Cell. Mol. Neurobiol. 1998. V. 18. P. 695-701.

205. Fillit H., Ding W.H., Buee L. et al. Elevated circulating tumor necrosis factor levels in Alzheimer's disease // Neurosci. Lett. 1991. V. 129. P. 318-320.

206. Fiore M., Probert L., Kollias G. et al. Neurobehavioral alerations in developing transgenic mice expressing TNF-a in the brain // Brain Behav. Immunity. 1996. V. 10. P. 126-138.

207. Fiore M., Alleva E., Probert L. et al. Exploratory and displacement behavior in transgenic mice expressing high levels of TNF-a // Physiol. Behav. 1998. V. 63. P. 571-576.

208. Fiore M., Angelucci F., Alleva E. et al. Learning performances, brain NGF distribution and NPY levels in transgenic mice expressing TNF-alpha // Behav. Brain Res. 2000. V. 112. P. 165-175.

209. Fishman K., Baure J., Zou Y. et al. Radiation-induced reductions in neurogenesis are ameliorated in mice deficient in CuZnSOD or MnSOD // Free Radic. Biol. Med. 2009. V. 47. P. 1459-1467.

210. Flood J.F., Morley J.E., Roberts E. Amnesic effects in mice of four synthetic peptides homologous to amyloid p protein from patients with Alzheimer disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. V. 88. P. 3363-3366.

211. Flood J.F., Morley, J.E., Roberts E. An amyloid P protein fragment, Ap12-28., equipotently impairs post-training memory processing when injected into different limbic system structures. // Brain Res. 1994. V. 663. P. 271-276.

212. Floyd R.A. Antioxidants, oxidative stress, and degenerative neurological disorders //Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1999. V. 222. P. 236-245.

213. Fontaine V., Mohand-Said S., Hanoteau N., et al. Neurodegenerative and neuroprotective effects of tumor Necrosis factor (TNF) in retinal ischemia: Opposite roles of TNF receptor 1 and TNF receptor 2 // J. Neurosci. 2002. V. 22. P. 1-7.

214. Formigli L., Papucci L., Tani A. et al. Aponecrosis: morphological and biochemical exploration of a syncretic process of cell death sharing apoptosis and necrosis // J. Cell Physiol. 2000. V. 182. P. 41-49.

215. Forstermann U., Kleinert H. Nitric oxide synthase: expression and expressional control of the three isoforms // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1995. V. 352. P. 351-364.

216. Frackowiak J., Wisniewski H.M., Wegiel J. et al. Ultrastructure of the microglia that phagocytose amyloid and the microglia that produce beta-amyloid fibrils // Acta Neuropathol. 1992. V. 84. P. 225-233.

217. Frautschy S.A., Cole G. M., Baird A. Phagocytosis and deposition of vascular beta-amyloid in rat brains injected with Alzheimer's beta-amyloid // Am. J. Pathol. 1992. V. 140. P. 1389-1399.

218. Frazer M.E., Hughes J.E., Mastrangelo M.A. et al. Reduced pathology and improved behavioral performance in Alzheimer's disease mice vaccinated with HSV amplicons expressing amyloid-beta and interleukin-4 // Mol. Ther. 2008. V. 16. P. 845-853.

219. Freeman G.B., Gibson G.E. Selective alteration of mouse brain neurotransmitter release with age //Neurobiol. Aging. 1987. V. 8. P. 147-152.

220. Freir D.B., Costello D.A., Herron C.E. A beta 25-35-induced depression of long-term potentiation in area CA1 in vivo and in vitro is attenuated by verapamil // J. Neurophysiol. 2003. V. 89. P. 3061-3069.

221. Freir D.B., Holscher C., Herron C.E. Blockade of long-term potentiation by beta-amyloid peptides in the CA1 region of the rat hippocampus in vivo // J. Neurophysiol. 2001. V. 85. P. 708-713.

222. Fuchs E., Fltigge G., Ohl F. et al. Psychosocial stress, glucocorticoids, and structural alterations in the tree shrew hippocampus // Physiol. Behav. 2001. V. 73. P. 285-291.

223. Gabbita S.P., Lovell M.A., Markesbery W.R. Increased nuclear DNA oxidation in the brain in Alzheimer's disease // J. Neurochem. 1998. V. 71. P. 2034-2040.

224. Gage F.H. Neurogenesis in the adult brain // J. Neurosci. 2002. V. 22. P. 612-613.

225. Gambi F., Reale M., Iarlori C. et al. Alzheimer patients treated with an AchE inhibitor show higher IL-4 and lower IL-1 beta levels and expression in peripheral blood mononuclear cells // J. Clin. Psychopharmacol. 2004. V. 24. P. 314-321.

226. Games D., Khan K.M., Soriano F.G. et al. Lack of Alzheimer pathology after beta-amyloid protein injections in rat brain // Neurobiol. Aging. 1992. V. 13. P. 569-576.

227. Gan L., Qiao S., Lan X. et al. Neurogenic responses to amyloid-beta plaques in the brain of Alzheimer's disease-like transgenic (pPDGF-APPSw,Ind) mice // Neurobiol. Dis. 2008. V. 29. P. 71-80.

228. Gargiulo L., Bermejo M., Liras A. Reduced neuronal nitric oxide synthetase and c-protein kinase levels in Alzheimer's disease // Rev. Neurol. 2000. V. 30. P. 301-303.

229. Gasic G.P., Heinemann U. Receptors coupled to ionic channels: the glutamate receptor family // Curr. Opin. Neurobiol. 1991. V. l.P. 20-26.

230. Ge Y.W., Lahiri D.K. Regulation of promoter activity of the APP gene by cytokines and growth factors: implications in Alzheimer's disease // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2002. V. 973. P. 463-467.

231. Geiger T., Clarke S. Deamidation, isomeriation, and racemization at asparaginyl and aspartyl residues in peptides. Succinimide-linked reactions that contribute to protein degradation // J. Biol. Chem. 1987. V. 262. P. 785-794.

232. Gengier S., Gault V.A., Harriott P., Hölscher C. Impairments of hippocampal synaptic plasticity induced by aggregated beta-amyloid (25-35) are dependent on stimulation-protocol and genetic background // Exp. Brain Res. 2007. V. 179. P. 621-630.

233. Gerber J., Böttcher T., Hahn M. et al. Increased mortality and spatial memory deficits in TNF-a-deficient mice in ceftriaxone-treated experimental pneumococcal meningitis //Neurobiol. Disease. 2004. V. 16. P. 133-138.

234. Ghochikyan A., Vasilevko V., Petrushina I. et al. Generation and characterization of the humoral immune response to DNA immunization with a chimeric beta-amyloid-interleukin-4 minigene // Eur. J. Immunol. 2003. V. 33. V. 3232-3241.

235. Giovannelli L., Casamenti F., Scali C. et al. Differential effects of amyloid peptides ß-(l-40) and ß-(25-35) injections into the rat nucleus basalis // Neuroscience. 1995. V. 66. P. 781-792.

236. Glabinski A., Krajewski S., Rafalowska J. Tumor necrosis factor-a induced pathology in the rat brain: characterization of stereotaxic injection model // Folia Neuropathol. 1998. V. 36. P. 52-62.

237. Glenner G.G., Wong C.W. Alzheimer's disease and Down's syndrome: sharing of a unique cerebrovascular amyloid fibril protein // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1984. V. 122. P. 1131-1135.

238. Golan H., Levav T., Mendelsohn A., Huleihel M. Involvement of tumor necrosis factor alpha in hippocampal development and function // Cerebral Cortex. 2004. V. 14. P. 97-105.

239. Gold P.E., Zornetzer S.F. The mnemon and juices: neuromodulation of memory processes //Behav. Neural Biol. 1983. V. 38. P. 151-189.

240. Goldgaber D., Harris H.W., Hla T. et al. Interleukin 1 regulates synthesis of amyloid beta-protein precursor mRNA in human endothelial cells // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1989. V. 86. P. 7606-7610.

241. Goldman J.E. What are the characteristics of cycling cells in the adult central nervous system? // J. Cell. Biochem. 2003. V. 88. P. 20-23.

242. Gomez-Cabrera M.C., Domenech E., Viña J. Moderate exercise is an antioxidant: upregulation of antioxidant genes by training // Free Radie. Biol. Med. 2008. V. 44. V. 126-131.

243. Gong B., Cao Z., Zheng P. et al. Ubiquitin hydrolase Uch-Ll rescues p-amyloid-induced decreases in synaptic function and contextual memory // Cell. 2006. V. 126. P. 775-788.

244. Gong C., Qin Z., Betz A.L. et al. Cellular localization of tumor necrosis factor-a following focal cerebral ischemia in mice // Brain Res. 1998. V. 801. P. 1-8.

245. Good P.F., Perl D.P., Bierer L.M., Schmeidler J. Selective accumulation of aluminum and iron in the neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease: a laser microprobe (LAMMA) study // Ann. Neurol. 1992. V. 31. P. 286-292.

246. Good P.F., Werner P., Hsu A. et al. Evidence of neuronal oxidative damage in Alzheimer's disease // Am. J. Pathol. 1996. V. 149. P. 21-28.

247. Goodman J.C., Robertson C.S., Grossman R.G., Narayan R.K. Elevation of tumor necrosis factor in head injury // J. Neuroimmunol. 1990. V. 30. P. 213-217.

248. Goodwin J.L., Kehrli M.E., Uemura Jr. E. Integrin Mac-1 and beta-amyloid in microglial release of nitric oxide // Brain Res. 1997. V. 768. P. 279-286.

249. Gótz M.E., Double K., Gerlach M., et al. The relevance of iron in the pathogenesis of Parkinson's disease // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2004. V. 1012. P. 193208.

250. Gould E. How widespread is adult neurogenesis in mammals? // Nat. Rev. Neurosci. 2007. V. 8. P. 481-488.

251. Gould E., Beylin A., Tanapat P. et al. Learning enhances adult neurogenesis in the hippocampal formation // Nat. Neurosci. 1999. Vol. 2. P. 260-265.

252. Gould E., Vail N., Wagers M., Gross C.G. Adult-generated hippocampal and neocortical neurons in macaques have a transient existence // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. V. 98. P. 10910-10917.

253. Gow A.J., Stamler J.S. Reactions between nitric oxide and haemoglobin under physiological conditions //Nature. 1998. V. 391. P. 169-173.

254. Greenwald R.A. (ed.) CRC Handbook of Methods for Oxygen Radical Research. Boca Raton: CRC Press., 1987. 364 p.

255. Gregersen R., Lambertsen K., Finsen B. Microglia and macrophages are the major source of tumor necrosis factor in permanent middle cerebral artery occlusion in mice // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2000. V. 20. P. 53-65.

256. Griffin S., Clark J.B., Canevari L. Astrocyte-neurone communication following oxygen-glucose deprivation// J. Neurochem. 2005. V. 95. P. 1015-1022.

257. Griffiths P.D., Crossman A.R. Distribution of iron in the basal ganglia and neocortex in postmortem tissue in Parkinson's disease and Alzheimer's disease // Dementia. 1993. V. 4. P. 61-65.

258. Guenau G., Privat A., Drouet J., Court L. Subgranular zone of the dentate gyrus of young rabbits as a secondary matrix // Dev. Neurosci. 1982. V. 5. P. 345358.

259. Guglielmotto M., Giliberto L., Tamagno E., Tabaton M. Oxidative stress mediates the pathogenic effect of different Alzheimer's disease risk factors // Frontiers Aging Neurosci. 2010. V. 2: 1.

260. Guglielmotto M., Tamagno E., Danni O. Oxidative stress and hypoxia contribute to Alzheimer's disease pathogenesis: two sides of the same coin // Scientific World J. 2009. V. 9. P. 781-791.

261. Gulyaeva N.V., Stepanichev M.Yu., Onufriev M.V. et al. Cardiac arrest induces decrease of nitric oxide synthase activity and increase of free radical generation in rat brain regions // Neurosci. Let. 1996. V. 220. P. 147-150.

262. Gulyaeva N. V., Onufriev M. V., Stepanichev M. Yu. NO synthase and free radical generation in brain regions of old rats: correlations with individual behaviour //Neuroreport. 1994. V. 6. P. 94-96.

263. Guntern R., Bouras C., Hof P.R., Vallet P.G. An improved thioflavine S method for staining neurofibrillary tangles and senile plaques in Alzheimer's disease//Experientia. 1992. V. 48. P. 8-10.

264. Guo Q., Christakos S., Robinson N., Mattson M.P. Calbindin D28k blocks the proapoptotic actions of mutant presenilin 1: reduced oxidative stress andpreserved mitochondrial function // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. P. 3227-3232.

265. Guo Q., Fu W., Sopher B.L. et al. Increased vulnerability of hippocampal neurons to excitotoxic necrosis in presenilin-1 mutant knock-in mice // Nat. Med. 1999. V. 5. P. 101-106.

266. Guo Q., Furukawa K., Sopher B.L. et al. Alzheimer's PS-1 mutation perturbs calcium homeostasis and sensitizes PC12 cells to death induced by amyloid beta-peptide//NeuroReport. 1996. V. 8. P. 379-383.

267. Gureviciene I., Ikonen S., Gurevicius K. et al. Normal induction but accelerated decay of LTP in APP + PS1 transgenic mice // Neurobiol. Dis. 2004. V. 15. P. 188-195.

268. Haass C., Selkoe D.J. Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer's amyloid beta-peptide // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2007. V. 8. P. 101-12.

269. Hall M.E., Stewart J.M. Theamnesic effects of (3-amyloid fragments on passive avoidance responding in mice are blocked by substance P // Abstr. Soc. Neurosci. 1992. V. 18. P. 164.

270. Halliwell B., Gutteridge J.M. The importance of free radicals and catalytic metal ions in human diseases // Mol. Aspects Med. 1985. V. 8. P. 89-193.

271. Halliwell B., Gutterige J.M.C. Free Radicals in Biology and Medicine. Oxford Univ. Press., 1989. P. 188-256.

272. Hanin I. Molecular mechanisms of AF64A toxicity in the cholinergic neuron // Progress in Alzheimer's and Parkinson's diseases. / Eds. Fisher A. et al. New York, London: Plenum Press, 1997. P. 675-680.

273. Hardy J. The amyloid hypothesis for Alzheimer's disease: a critical reappraisal // J. Neurochem. 2009. V. 110. P. 1129-1134.

274. Hardy J., Allsop D. Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer's disease //Trends Pharmacol. Sci. 1991. V. 12. P. 383-388.

275. Hardy J., Selkoe D.J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics // Science. 2002. V. 297. P. 353356.

276. Harkany Т., Lengyel Z., Soos K. et al. Cholinotoxic effects of beta-amyloid (1-42) peptide on cortical projections of the rat nucleus basalis magnocellularis // Brain Res. 1995. V. 695. P. 71-75.

277. Harkany Т., Mulder J., Sasvan M. et al. N-Methyl-D-aspartate receptor antagonist MK-801 and radical scavengers protect cholinergic nucleus basalis neurons against P-amyloid neurotoxicity//Neurobiol. Disease. 1999. V. 6. P. 109121.

278. Harris-White M.E., Chu T. et al. Estrogen (E2) and glucocorticoid (Gc) effects on microglia and A beta clearance in vitro and in vivo // Neurochem. Int. 2001. V. 39. P. 435-448.

279. Hartmann H., Eckert A., Muller W.E. Beta-Amyloid protein amplifies calcium signalling in central neurons from the adult mouse // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. V.194. P. 1216-1220.

280. Hashimoto K., Fukushima Т., Shimizu E. et al. Possible role of D-serine in the pathophysiology of Alzheimer's disease // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2004. V. 28. P. 385-388.

281. Haughey N.J., Nath A., Chan S.L. et al. Disruption of neurogenesis by amyloid beta-peptide, and perturbed neural progenitor cell homeostasis, in models of Alzheimer's disease // J. Neurochem. 2002b. V. 83. P. 1509-1524.

282. Hauss-Wegrzyniak В., Dobrzanski P., Stoehr J.D., Wenk G.L. Chronic neuroinflammation in rats reproduces components of the neurobiology of Alzheimer's disease // Brain Res. 1998. V. 780. P. 294-303.

283. Hawkins R.D., Son H., Arancio O. Nitric oxide as a retrograde messenger during long-term potentiation in hippocampus // Prog. Brain Res. 1998. V. 118. P. 155-172.

284. Heine V.M., Zareno J., Maslam S. et al. Chronic stress in the adult dentate gyrus reduces cell proliferation near the vasculature and VEGF and Flk-1 protein expression//Eur. J. Neurosci. 2005. V. 21. P. 1304-1314.

285. Hensley K., Carney I.M., Mattson M.P. et al. A model for beta-amyloid aggregation and neurotoxicity based on free radical generation by the peptide: relevance to Alzheimer's disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V. 91. P. 3270-3274.

286. Hensley K., Hall N., Subramaniam R. et al. Brain regional correspondence between Alzheimer's disease histopathology and biomarkers of protein oxidation // J. Neurochem. 1995. V. 65. P. 2146-2156.

287. Hensley K., Maidt M.L., Yu Z. et al. Electrochemical analysis of protein nitrotyrosine and dityrosine in the Alzheimer brain indicates region-specific accumulation// J. Neurosci. 1998. V. 18. P. 8126-8132.

288. Hickman S.E., Allison E.K., El Khoury J. Microglial dysfunction and defective beta-amyloid clearance pathways in aging Alzheimer's disease mice // J. Neurosci. 2008. V. 28. P. 8354-8360.

289. Ho L., Pieroni C., Winger D. et al. Regional distribution of cyclooxygenase-2 in the hippocampal formation in Alzheimer's disease // J. Neurosci. Res. 1999. V.57. P. 295-303.

290. Hong D.J., Pei A.L., Sun F.Y., Zhu C.Q. Aberrant neuronal expression of mitotic protein, tau and Bax in the rat brain after injection of Abeta(25-35) into the amygdala // Sheng Li Xue Bao. 2003. V. 55. P. 142-146.

291. Hope B.T., Michael G.J., Knigge K.M., Vincent S.R. Neuronal NADPH diaphorase is a nitric oxide synthase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. V. 88. P. 2811-2814.

292. Howard C.V., Reed, M.G. Unbiased Stereology. Three-Dimensional measurement in microscopy. Oxford: BIOS Scientific Publishers, 1998.

293. Hsiao K., Chapman P., Nilsen S. et al. Correlative memory deficits, A(3 elevation, and amyloid plaques in transgenic mice // Science. 1996. V. 274. P. 99102.

294. Hsu H., Shu H.B., Pan M.G., Goeddel D.V. TRADD-TRAF2 and TRADD-FADD interactions define two distinct TNF receptor 1 signal transduction pathways // Cell. 1996. V. 84. V. 299-308.

295. Hsu H., Xiong J., Goeddel D.V. The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death andNF-kappa B activation // Cell. 1995. V. 81. V. 495504.

296. Hu J., Akama K.T., Krafft G.A. et al. Amyloid-beta peptide activates cultured astrocytes: morphological alterations, cytokine induction and nitric oxide release //Brain Res. 1998. V. 785. P. 195-206.

297. Hu J., el-Fakahany E.E. Beta-amyloid 25-35 activates nitric oxide synthase in a neuronal clone //NeuroReport. 1993. V. 4. P. 760-762.

298. Huang X., Atwood C.S., Hartshorn M.A. et al. The A beta peptide of Alzheimer's disease directly produces hydrogen peroxide through metal ion reduction // Biochemistry. 1999a. V. 38. P. 7609-7616.

299. Huang X., Cuajungco M.P., Atwood C.S. et al. Cu(II) potentiation of alzheimer abeta neurotoxicity. Correlation with cell-free hydrogen peroxide production and metal reduction // J. Biol. Chem. 1999b. V. 274. P. 37111-37116.

300. Hughes R.N. The value of spontaneous alternation behavior (SAB) as a test of retention in pharmacological investigations of memory // Neurosci. Biobehav. Rev. 2004. V. 28. P. 497-505.

301. Hung A.Y., Koo E.H., Haass C., Selkoe D.J. Increased expression of beta-amyloid precursor protein during neuronal differentiation is not accompanied by secretory cleavage // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. V. 89. P. 9439-9443.

302. Hyman B.T., Marzloff K., Wenniger J.J. et al. Neurons in the hippocampal formation in Alzheimer's disease // Ann. Neurol. 1992. V. 32. P. 818-820.

303. Iadecola C., Xu X., Zhang F. et al. Marked induction of calcium-independent nitric oxide synthase activity after focal cerebral ischemia // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1995. V. 15. P. 52-59.

304. Ikarashi Y., Takahashi A., Ishimaru H. et al. The role of nitric oxide in striatal acetylcholine release induced by N-methyl-D-aspartate // Neurochem. Int. 1998. V. 33. P. 255-261.

305. Iribarren P., Cui Y.-H., Le Y. et al. IL-4 down-regulates lipopolysaccharide-induced formyl peptide receptor 2 in murine microglial cells by inhibiting the activation of mitogen-activated protein kinases // J. Immunol. 2003. V. 171. P. 5482-5488.

306. Ishii K., Muelhauser F., Liebl U., et al. Subacute NO generation induced by Alzheimer's p-amyloid in the living brain: reversal by inhibition of the inducible NO synthase// FASEB J. 2000. V. 14. P. 1485-1489.

307. Ivins K.J., Ivins J.K., Sharp J., Cotman C.W. Multiple pathways of apoptosis in PC 12 cells. CrmA inhibits apoptosis induced by P-amyloid // J. Biol. Chem. 1999. V. 274. P. 2107-2112.

308. Jaffrey S.R., Erdjument-Bromage H., Ferris C.D. et al. Protein S-nitrosylation: a physiological signal for neuronal nitric oxide // Nat. Cell Biol. 2001. V. 3. P. 193-197.

309. Jaholkowski P., Kiryk A., Jedynak P. et al. New hippocampal neurons are not obligatory for memory formation; cyclin D2 knockout mice with no adult brain neurogenesis show learning // Learn. Mem., 2009, Vol. 16, P. 439-451.

310. Janus C., Westaway D. Transgenic mouse models of Alzheimer's disease // Physiol Behav. 2001. V. 73. P. 873-886.

311. Jeandel C., Nicolas M.H., Dubois F. et al. Lipid peroxidation and free radical scavengers in Alzheimer's disease // Gerontology. 1989. V. 35. P. 275-282.

312. Jellinger K., Paulus W., Grundke-Iqbal I. et al. Brain iron and ferritin in Parkinson's and Alzheimer's diseases // J. Neural. Transm. Park. Dis. Dement. Sect. 1990. V. 2. P. 327-340.

313. Jeohn G.H., Kong L.Y., Wilson B. et al. Synergistic neurotoxic effects of combined treatments with cytokines in murine primary mixed neuron/glia cultures // J. Neuroimmunol. 1998. V. 85. P. 1-10.

314. Jesko H., Chalimoniuk M., Strosznajder J.B. Activation of constitutive nitric oxide synthase(s) and absence of inducible isoform in aged rat brain // Neurochem. Int. 2003. V. 42. P. 315-322.

315. Jiang H., Burdick D., Glabe C. G. et al. Beta-Amyloid complement by binding to a specific region of the collagen-like domain of the Clq A chain // J. Immunol. 1994. V. 152. P. 5050-5059.

316. Jin K., Galvan V., Xie L. et al. Enhanced neurogenesis in Alzheimer's disease transgenic (PDGF-APPSw,Ind) mice // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2004. V. 101. P.13363-13367.

317. Jin K., Peel A.L., Mao X.O. et al. Increased hippocampal neurogenesis in Alzheimer's disease // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2004b. V. 101. P. 343-347.

318. Johnson G.V., Simonato M., Jope R.S. Dose- and time-dependent hippocampal cholinergic lesions induced by ethylcholine mustard aziridinium ion: effects of nerve growth factor, GM1 ganglioside, and vitamin E // Neurochem. Res. 1988. V. 13. P. 685-692.

319. Kakimura J., Kitamura Y., Takata K. et al. Microglial activation and amyloid-beta clearance induced by exogenous heat-shock proteins // FASEB J. 2002. V. 16. P. 601-603.

320. Kala S.V., Hasinoff B.B., Richardson J.S. Brain samples from Alzheimer's patients have elevated levels of loosely bound iron // Int. J. Neurosci. 1996. V. 86. P. 263-269.

321. Kamenetz F., Tomita T., Hsieh H. et al. APP processing and synaptic function// Neuron. 2003. V. 37. P. 925-937.

322. Kaminsky Y.G., Kosenko E.A. Effects of amyloid-beta peptides on hydrogen peroxide-metabolizing enzymes in rat brain in vivo // Free Radic. Res. 2008. V. 42. P. 564-573.

323. Kaminsky Y.G., Marlatt M.W., Smith M.A., Kosenko E.A. Subcellular and metabolic examination of amyloid-beta peptides in Alzheimer disease pathogenesis: Evidence for Abeta(25-35) // Exp Neurol. 2009. V. 221. P. 26-37.

324. Kaneko I., Morimoto K., Kubo T. Drastic neuronal loss in vivo by beta-amyloid racemized at Ser(26) residue: conversion of non-toxic D-Ser(26).beta-amyloid 1-40 to toxic and proteinase-resistant fragments // Neuroscience. 2001. V. 104. P. 1003-1011.

325. Kantor D.B., Lanzrein M., Stary S.J. et al. A role for endothelial NO synthase in LTP revealed by adenovirus-mediated inhibition and rescue // Science. 1996. V. 274. P. 1744-1748.

326. Kaplan M.S. Neurogenesis in the 3-month-old rat visual cortex // J. Comp. Neurol. 1981. V. 195. P. 323-338.

327. Kaplan M.S., Bell D.H. Mitotic neuroblasts in the 9-day-old and 11-month-old rodent hippocampus // J. Neurosci. 1984. V. 4. P. 1429-1441.

328. Kaplan M.S., Hinds J.W. Neurogenesis in the adult rat: electron microscopic analysis of light radioautographs // Science. 1977. V. 197. P. 10921094.

329. Kelly A., Lynch A., Vereker E. et al. The anti-inflammatory cytokine, interleukin (IL)-10, blocks the inhibitory effect of IL-1 beta on long term potentiation. A role for JNK // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. V. 45564-45572.

330. Kempermann G., Gast D., Gage F.H. Neuroplasticity in old age: sustained fivefold induction of hippocampal neurogenesis by long-term environmental enrichment // Ann. Neurol. 2002. V. 52. V. 135-143.

331. Kempermann G., Jessberger S., Steiner B., Kronenberg G. Milestones of neuronal development in the adult hippocampus // Trends Neurosci. 2004. V. 27. P. 447-452.

332. Kempermann G., Kuhn H.G., Gage F.H. More hippocampal neurons in adult mice living in an enriched environment // Nature. 1997. V. 386. P. 493-495.

333. Kempermann G., Kuhn H.G., Gage F.H. Experience-induced neurogenesis in the senescent dentate gyrus // J. Neurosci. 1998. V. 18. P. 3206-3212.

334. Kikugawa K., Kato T., Beppu M., Hayasaka A. Fluorescent and cross-linked proteins formed by free radical and aldehyde species generated during lipid oxidation // Adv. Exp. Med. Biol. 1989. V. 266. P. 345-356.

335. Kim G.W., Copin J.C., Kawase M. et al. Excitotoxicity is required for induction of oxidative stress and apoptosis in mouse striatum by the mitochondrial toxin, 3-nitropropionic acid // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2000. V. 20. P. 119129.

336. Kim Y.M., Talanian R.V., Billiar T.R. Nitric oxide inhibits apoptosis by preventing increases in caspase-3-like activity via two distinct mechanisms // J. Biol. Chem. 1997. V. 272. P. 31138-31148.

337. Kitamura Y., Taniguchi T., Kimura H. et al. Interleukin-4-inhibited mRNA expression in mixed rat glial and in isolated microglial cultures // J. Neuroimmunol. 2000. V. 106. P. 95-104.

338. Kiyota Y., Miyamoto M., Nagaoka A. Relationship between brain damage and memory impairment in rats exposed to transient ischemia // Brain Res. 1991. V. 538. P. 295-302.

339. Klementiev B., Novikova T., Novitskaya V. et al. A neural cell adhesion molecule-derived peptide reduces neuropathological signs and cognitive impairment induced by Abeta25-35 //Neuroscience. 2007. V. 145. P. 209-224.

340. Knowles R.G, Moncada S. Nitric oxide synthases in mammals // Biochem. J. 1994. V. 298. P. 249-258.

341. Kong G.Y., Kristensson K., Bentivoglio M. Reaction of mouse brain oligodendrocytes and their precursors, astrocytes and microglia, to proinflammatory mediators circulating in the cerebrospinal fluid // Glia. 2002. V. 37. P. 191-205.

342. Kontush A. Amyloid-beta: an antioxidant that becomes a pro-oxidant and critically contributes to Alzheimer's disease // Free Radic. Biol. Med. 2001. V. 31. P. 1120-1131.

343. Koppal T., Drake J., Yatin S. et al. Peroxynitrite-induced alterations in synaptosomal membrane proteins: insight into oxidative stress in Alzheimer's disease // J. Neurochem. 1999. V. 72. P. 310-317.

344. Kornack D.R., Rakic P. The generation, migration and differentiation of olfactory neurons in the adult primate brain // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. V. 98. P. 4752-4757.

345. Kovacs D.M., Mancini R., Henderson J. et al. Staurosporine-induced activation of caspase-3 is potentiated by presenilin 1 familial Alzheimer's disease mutations in human neuroglioma cells // J. Neurochem. 1999. V. 73. P. 22782285.

346. Kowall N.W., McKee A.C., Yankner B.A., Beal M.F. In vivo neurotoxicity of beta-amyloid beta(l-40). and the beta(25-35) fragment // Neurobiol. Aging. 1992. V. 13. P. 537-542.

347. Kroncke K.D., Fehsel K., Kolb-Bachofen V. Inducible nitric oxide synthase and its product nitric oxide, a small molecule with complex biological activities // Biol. Chem. Hoppe-Seyler. 1995. V. 376. P. 327-343.

348. Krueger J.M., Fang J., Taishi P. et al. Sleep. A physiologic role for IL-1 beta and TNF alpha//Ann. N.-Y. Acad. Sci. 1998. V. 856. P. 148-159.

349. Kubo T., Kumagae Y., Miller C.A., Kaneko I. Beta-amyloid racemized at the Ser26 residue in the brains of patients with Alzheimer disease: implications in the pathogenesis of Alzheimer disease // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2003. V. 62. P. 248-259.

350. Kuge A., Takemura S., Kokubo Y. et al. Temporal profile of neurogenesis in the subventricular zone, dentate gyrus and cerebral cortex following transient focal cerebral ischemia//Neurol. Res. 2009. V. 31. P. 969-976.

351. Kuhn H.G., Dickinson-Anson H., Gage F.H. Neurogenesis in the dentate gyrus of the adult rat: age-related decrease of neuronal progenitor proliferation // J. Neurosci. 1996. V. 16. P. 2027-2033.

352. Kuhn H.G., Winkler J., Kempermann G. et al. Epidermal growth factor and fibroblast growth factor-2 have different effects on neural progenitors in the adult rat brain // J. Neurosci. 1997. V. 17. P. 5820-5829.

353. Kuiper M.A., Mulder C., van Kamp G.J. et al. Cerebrospinal fluid frritin levels of patients with Parkinson's disease, Alzheimer's disease, and multiple system atrophy // J. Neural. Transm. Park. Dis. Dement. Sect. 1994. V. 7. V. 109114.

354. Kurt M.A., Davies D.C., Kidd M. beta-Amyloid immunoreactivity in astrocytes in Alzheimer's disease brain biopsies: an electron microscope study // Exp. Neurol. 1999. V. 158. P. 221-228.

355. Kurt M.A., Davies D.C., Kidd M. et al. Hyperphosphorylated tau and paired helical filament-like structures in the brains of mice carrying mutant amyloid precursor protein and mutant presenilin-1 transgenes // Neurobiol. Dis. 2003 V. 14. P. 89-97.

356. Lamprecht R., LeDoux J. Structural plasticity and memory // Nat. Rev. Neurosci. 2004. V. 5. P. 45-54.

357. Lander H.M., Ogiste J.S., Teng K.K., Novogrodsky A. p21ras as a common signaling target of reactive free radicals and cellular redox stress // J. Biol. Chem. 1995. V. 270. P. 21195-21198.

358. Lahiri D.K., Chen D.M., Lahiri P., Bondy S., Greig N.H. Amyloid, cholinesterase, melatonin, and metals and their roles in aging and neurodegenerative diseases // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2005. V. 1056. P. 430-449.

359. Laskowitz D.T., Matthew W.D., Bennett E.R. et al. Endogenous apolipoprotein E suppresses LPS-stimulated microglial nitric oxide production // NeuroReport. 1998. V. 9. P. 615-618.

360. Latini R., Bianchi M., Correale C. et al. Cytokines in acute myocardial infarction: selective increases in circulating tumor necrosis factor, its soluble receptor, and interleukin-1 receptor antagonist // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994. V. 23. P. 1-6.

361. Lautenschlager M., Onufriev M.V., Gulyaeva N.V. et al. Role of nitric oxide in the ethylcholine aziridinium model of delayed apoptotic neurodegeneration in vivo and in vitro //Neuroscience. 2000. V. 97. P. 383-393.

362. Law A., Gauthier S., Quirion R. Say NO to Alzheimer's disease: the putative links between nitric oxide and dementia of the Alzheimer's type // Brain Res. Rev. 2001a. V. 35. P. 73-96.

363. Laye S., Parnet P., Goujon E., Dantzer R. Peripheral administration of lipopolysaccharide induces the expression of cytokine transcripts in the brain and pituitary of mice // Brain Res. Mol. Brain Res. 1994. V. 27. P. 157-162.

364. Lazarov O., Marr R.A. Neurogenesis and Alzheimer's disease: at the crossroads // Exp. Neurol. 2010. V. 223. P. 267-281.

365. Le W.D, Colom L.V., Xie W.J. et al. Cell death induced by beta-amyloid 1-40 in MES 23.5 hybrid clone: the role of nitric oxide and NMDA-gated channel activation leading to apoptosis // Brain Res. 1995. V. 686. P. 49-60.

366. LeBlanc A., Liu H., Goodyer C., Bergeron C., Hammond J. Caspase-6 role in apoptosis of human neurons, amyloidogenesis, and Alzheimer's disease // J. Biol. Chem. 1999. V. 274. P. 23426-23436.

367. Lee C., Agoston D.V. Vascular endothelial growth factor is involved in mediating increased de novo hippocampal neurogenesis in response to traumatic brain injury //J. Neurotrauma. 2010. V. 27. P. 541-553.

368. Lee S.C., Liu W., Dickson D.W. et al. Cytokine production by human fetal microglia and astrocytes. Differential induction by lipopolysaccharide and IL-1 beta // J. Immunol. 1993. V. 150. P. 2659-2667.

369. Leigh P.N., Connick J.H., Stone T.W. Distribution of NADPH-diaphorase positive cells in the rat brain // Comp. Biochem. Physiol. C. 1990. V. 97. P. 259264.

370. Leonard T.O., Lydic R. Nitric oxide synthase inhibition decreases pontine acetylcholine release//NeuroReport. 1995. V. 6. P. 1525-1529.

371. Li Y., Barger S.W., Liu L. et al. S100P induction of the pro-inflammatory cytokine interleukin-6 in neurons: implications for Alzheimer pathogenesis // J. Neurochem. 2000. V. 74. P. 143-150.

372. Li L., Dai J., Ru L. et al. Effects of transhinone on neuropathological changes induced by amyloid p-peptidel-40 injection in rat hippocampus // Acta Pharmacol. Sin. 2004. V. 25. P. 861-868.

373. Li B., Yamamori H.5 Tatebayashi Y. et al. Failure of neuronal maturation in Alzheimer disease dentate gyrus // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2008. V. 67. P. 78-84.

374. Li X., Zuo P. Effects of Abeta25-35 on neurogenesis in the adult mouse subventricular zone and dentate gyrus // Neurol. Res. 2005. V. 27. P. 218-222.

375. Lie D.C., Song H., Colamarino S.A. et al. Neurogenesis in the adult brain: new strategies for central nervous system diseases // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2004. V. 44. P. 399-421.

376. Limon I.D., Diaz A., Mendieta L. et al. Amyloid-beta(25-35) impairs memory and increases NO in the temporal cortex of rats // Neurosci. Res. 2009. V. 63. P. 129-137.

377. Lin H., Bhatia R., Lai R. Amyloid (beta) protein forms ion channels: implications for Alzheimer's disease pathophysiology // FASEB J. 2001. V. 15. P. 2433-2444.

378. Link C.D. Invertebrate models of Alzheimer's disease // Genes Brain Behav. 2005. V. 4. P. 147-156.

379. Lipton S.A. Janus faces of NF-kB: neurodestruction versus neuroprotection // Nat. Med. 1997. V. 3. P. 20-22.

380. Lipton S.A., Choi Y.-B., Pan Z.-H. et al. A redox-based mechanism for the neuroprotective and neurodestructive effects of nitric oxide and related nitroso-compounds //Nature. 1993. V. 364. P. 626-632.

381. Liu J.S., Amaral T.D., Brosnan C.F., Lee S.C. IFNs are critical regulators of IL-1 receptor antagonist and IL-1 expression in human microglia // J. Immunol. 1998a. V. 161. P. 1989-1996.

382. Liu J., Marino M.W., Wong G. et al. TNF is a potent anti-inflammatory cytokine in autoimmune-mediated demyelination //Nat. Med. 1998b. V. 4. P. 78-83.

383. Liu T., Clark R.K., McDonnell P.C. et al. Tumor necrosis factor-a expression in ischemic neurons // Stroke. 1994. V. 25. P. 1481-1488.

384. Lockhart B.P., Benicourt C., Junien J.L., Privat A. Inhibitors of free radical formation fail to attenuate direct beta-amyloid25-35 peptide-mediated neurotoxicity in rat hippocampal cultures // J. Neurosci. Res. 1994. V. 39. P. 494505.

385. Loddick S.A., Rothwell N.J. Mechanisms of tumor necrosis factor a action on neurodegeneration: interaction with insulin-like growth factor-1 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96. P. 9449-9451.

386. Lois C., Garcia-Verdugo J.M., Alvarez-Buylla A. Chain migration of neuronal precursors // Science. 1996. V. 271. P. 978-981.

387. Loo D.T., Copani A., Pike C.J., et al. Apoptosis is induced by beta-amyloid in cultured central nervous system neurons // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. V. 90. P. 7951-7955.

388. Lopez-Toledano M.A., Shelanski M.L. Neurogenic effect of p-amyloid peptide in the development of neural stem cells // J. Neurosci. 2004. V. 24. P. 5439-5444.

389. Lopez-Toledano MA, Shelanski ML. Increased neurogenesis in young transgenic mice overexpressing human APP(Sw, Ind) // J. Alzheimers Dis. 2007. V. 12. P. 229-240.

390. Lorenzo A., Yuan M., Zhang Z. et al. Amyloid-P interacts with the amyloid precursor protein: a potential toxic mechanism in Alzheimer's disease // Nat. Neurosci. 2000. V. 3. P. 460-464.

391. Lovell M.A., Gabbita S.P., Markesbery W.R. Increased DNA oxidation and decreased levels of repair products in Alzheimer's disease ventricular CSF // J. Neurochem. 1999. V. 72. P. 771-776.

392. Lovell M.A., Markesbery W.R. Amyloid beta peptide, 4-hydroxynonenal and apoptosis // Curr. Alzheimer Res. 2006. V. 3. P. 359-364.

393. Lovell M.A., Markesbery W.R. Oxidative DNA damage in mild cognitive impairment and late-stage Alzheimer's disease // Nucleic Acids Res. 2007. P. 35. P. 7497-7504.

394. Lovell M.A., Markesbery W.R. Oxidatively modified RNA in mild cognitive impairment // Neurobiol. Dis. 2008. V. 29. P. 169-175.

395. Lovell M.A., Robertson J.D., Teesdale W.J. et al. Copper, iron and zinc in Alzheimer's disease senile plaques // J. Neurol. Sci. 1998. V. 158. P. 47-52.

396. Lovell M.A., Xie C., Gabbita S.P., Markesbery W.R. Decreased thioredoxin and increased thioredoxin reductase levels in Alzheimer's disease brain // Free Radic. Biol. Med. 2000. V. 28. P. 418-427.

397. Lu P., Mamiya T., Lu L.L. et al. Silibinin attenuates amyloid beta(25-35) peptide-induced memory impairments: implication of inducible nitric-oxide synthase and tumor necrosis factor-alpha in mice // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009. V. 331. P. 319-326.

398. Lue L.F., Kuo Y.M., Roher A.E. et al. Soluble amyloid beta peptide concentration as a predictor of synaptic change in Alzheimer's disease// Am. J. Pathol. 1999. V. 155. P. 853-862.

399. Lugaresi A., Di Iorio A., Iarlori C. et al. IL-4 in vitro production is upregulated in Alzheimer's disease patients treated with acetylcholinesterase inhibitors // Exp. Gerontol. 2004. V. 39. P. 653-657.

400. Luo Y., Hawver D.B., Iwasaki K. et al. Physiological levels of |3-amyloid peptide stimulate protein kinase C in PC 12 cells // Brain Res. 1997. V. 769. P. 287-295.

401. Luskin M.B. Restricted proliferation and migration of postnatally generated neurons derived from the forebrain subventricular zone // Neuron. 1993. V. 11. P. 173-189.

402. Luth H.J., Holzer M., Gertz H.J., Arendt T. Aberrant expression of nNOS in pyramidal neurons in Alzheimer's disease is highly co-localized with p21ras and pl6INK4a // Brain Res. 2000. V. 852. P. 45-55.

403. Lynch A.M., Lynch M.A. The age-related increase in IL-1 type I receptor in rat hippocampus is coupled with an increase in caspase-3 activation // Eur. J. Neurosci. 2002. V. 15. P. 1779-1788.

404. Lyons A., Downer E.J., Crotty S. et al. CD200 ligand receptor interaction modulates microglial activation in vivo and in vitro: a role for IL-4 // J. Neurosci. 2007a. V. 27. P. 8309-8313.

405. Lyons A., Griffin R.J., Costelloe C.E. et al. IL-4 attenuates the neuroinflammation induced by amyloid-beta in vivo and in vitro // J. Neurochem. 2007b. V. 101. P. 771-781.

406. Lyras L., Cairns N.J., Jenner A. et al. An assessment of oxidative damage to proteins, lipids, and DNA in brain from patients with Alzheimer's disease // J. Neurochem. 1997. V. 68. P. 2061-2069.

407. Makar T.K., Cooper A.J., Tofel-Grehl B. et al. Carnitine, carnitine acetyltransferase, and glutathione in Alzheimer brain // Neurochem. Res. 1995. V. 20. P. 705-711.

408. Mannisto P.T., Tuomainen P., Kutepova O., et al. Effects of bilateral cholinotoxin infusions on the behavior and brain biochemistry oh the rats // Farmacol. Biochem. Behav. 1994. V. 49. P. 33-40.

409. Mantyh P.W., Ghilardi J.R., Rogers S. et al. Aluminum, iron, and zinc ions promote aggregation of physiological concentrations of beta-amyloid peptide // J. Neurochem. 1993. V. 61. P. 1171-1174.

410. Marino M.W., Dunn A., Grail D. et al. Characterization of tumor necrosis factor-deficient mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V. 94. P. 8093-8098.

411. Mark R.J., Lovell M.A., Markesbery W.R. et al. A role for 4-hydroxynonenal, an aldehydic product of lipid peroxidation, in disruption of ion homeostasis and neuronal death induced by amyloid beta-peptide // J. Neurochem. 1997. V. 68. P. 255-264.

412. Martineau M., Baux G., Mothet J.-P. Gliotransmission at central glutamatergic synapses: D-serine on stage // J. Physiol. Paris. 2006. V. 99. P. 103110.

413. Masters P.M., Bada J.L., Zigler J.S., Jr. Aspartic acid racemization in heavy molecular weight crystallins and waterinsoluble protein from normal lenses and cataracts //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1978. V. 75. P. 1204-1208.

414. Matarredona E.R., Murillo-Carretero M., Moreno-Lopez B., Estrada C. Nitric oxide synthesis inhibition increases proliferation of neural precursors isolated from the postnatal mouse subventricular zone // Brain Res. 2004. V. 995. P. 274-284.

415. Matsuzaki H., Tamatani M., Mitsuda N, et al. Activation of Akt kinase inhibits apoptosis and changes in Bcl-2 and Bax expression induced by nitric oxide in primary hippocampal neurons // J. Neurochem. 1999. V. 73. P. 20372046.

416. Mattson M.P. Pathways towards and away from Alzheimer's disease // Nature. 2004. V. 430. P. 631-639.

417. Mattson M.P., Barger S.W., Cheng B. et al. p-Amyloid precursor proteino >metabolites and loss of neuronal Ca homeostasis in Alzheimer's disease // Trends Neurosci. 1993. V. 16. P. 409-414.

418. Mattson M.P., Cheng B., Davis D. et al. p-Amyloid peptides destabilize calcium homeostasis and render human cortical neurons vulnerable to excitotoxicity//J. Neurosci. 1992. V. 12. P. 376-389.

419. Mattson M.P., Culmsee C., Yu Z.F., Camandola S. Roles of nuclear factor kB in neuronal survival and plasticity // J. Neurochem. 2000. V. 74. P. 443-456.

420. Mattson M.P., Guo Q., Furukawa K., Pedersen W.A. Presenilins, the endoplasmic reticulum, and neuronal apoptosis in Alzheimer's disease // J. Neurochem. 1998. V. 70. P. 1-14.

421. Maurice T., Lockhart B.P., Privat A. Amnesia induced in mice by centrally administered beta-amyloid peptides involves cholinergic dysfunction // Brain Res. 1996. V. 706. P. 181-193.

422. Maurice T., Su T.P., Privat A. Sigmal (sigma 1) receptor agonists and neurosteroids attenuate p25-35-amyloid peptide-induced amnesia in mice through a common mechanism//Neuroscience. 1998. V. 83. P. 413-428.

423. Mazur-Kolecka B., Golabek A., Nowicki K. et al. Amyloid-beta impairs development of neuronal progenitor cells by oxidative mechanisms // Neurobiol. Aging. 2006. V. 27. P. 1181-1192.

424. McDonald M.P., Dahl E.E., Overmier Y.B. et al. Reversal of P-amyloid-induced retention deficit after exposure to training and state cues // Neurobiol. Learning Memory. 1996. V. 65. P. 35-47.

425. McDonald M.P., Dahl E.E., Overmeier Y.B. et al. Effects of an exogenous P-amyloid peptide on retention for spatial learning // Behav. Neural Biol. 1994. V. 62. P. 60-67.

426. McDonald M.P., Overmeier Y.B. Present imperfect: a critical review of animal models of mnemonic impairments in Alzheimer's disease // Neurosci. Biobehav. Rev. 1998. V. 22. P. 99-120.

427. McGeer P.L., McGeer E.G. The inflammatory response system of brain: implications for therapy of Alzheimer and other neurodegenerative diseases // Brain Res. Rev. 1995. V. 21. P. 195-218.

428. McGeer P.L., Schulzer M., McGeer K.G. Arthritis and anti-inflammatory agents as possible protective factors for Alzheimer's disease: a review of 17 epidemiological studies //Neurology. 1996. V. 47. P. 425-432.

429. Mcintosh L.J., Trush M.A., Troncoso J.C. Increased susceptibility of Alzheimer's disease temporal cortex to oxygen free radical mediated processes // Free Radic. Biol. Med. 1997. V. 23. P. 183-190.

430. McKinney M. Brain cholinergic vulnerability: relevance to behavior and disease // Biochem. Pharmacol. 2005. V. 70. P. 1115-1124.

431. McLean C.A., Cherny R.A., Fraser F.W. et al. Soluble pool of Abeta amyloid as a determinant of severity of neurodegeneration in Alzheimer's disease// Ann. Neurol. 1999. V. 46. P. 860-866.

432. Mecocci P. Oxidative stress in mild cognitive impairment and Alzheimer disease: a continuum // J. Alzheimers Dis. 2004. V. 6. P. 159-163.

433. Meda L., Baron P., Scarlato G. Glial activation in Alzheimer's disease: the role of Ap and its associated proteins // Neurobiol. Aging. 2001. V. 22. P. 885893.

434. Meng J.Y., Kataoka H., Itoh H., Koono M. Amyloid beta protein precursor is involved in the growth of human colon carcinoma cell in vitro and in vivo // Int. J. Cancer. 2001. V. 92. 31-39.

435. Messier B., Leblond C.P., Smart I. Presence of DNA synthesis and mitosis in the brain of young adult mice // Exp. Cell Res. 1958. V. 14. P. 224-226.

436. Mesulam M.M. Neuroplasticity failure in Alzheimer's disease: bridging the gap between plaques and tangles // Neuron. 1999. V. 24. P. 521-529.

437. Mesulam M.M. A plasticity-based theory of the pathogenesis of Alzheimer's disease // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2000. V. 924. P. 42-52.

438. Meunier J., Ieni J., Maurice T. The anti-amnesic and neuroprotective effects of donepezil against amyloid b25-35 peptide-induced toxicity in mice involve an interaction with the al receptor // Br. J. Pharmacol. 2006. V. 149. P. 998-1012.

439. Miao J., Zhang W., Yin R. et al. S14G-Humanin ameliorates Abeta25-35-induced behavioral deficits by reducing neuroinflammatory responses and apoptosis in mice // Neuropeptides. 2008. V. 42. P. 557-567.

440. Miguel-Hidalgo J.J., Casabelos R. Beta-amyloid (l-40)-induced neurodegeneration in the rat hippocampal neurons of the CA1 subfield // Acta Neuropathol. 1998. V. 95. P. 455-465.

441. Miranda S., Opazo C., Larrondo L.F., et al. The role of oxidative stress in the toxicity induced by amyloid beta-peptide in Alzheimer's disease // Prog. Neurobiol. 2000. V. 62. P. 633-648.

442. Miyamoto M, Coyle JT. Idebenone attenuates neuronal degeneration , induced by intrastriatal injection of excitotoxins // Exp. Neurol. 1990. V. 108. P. 38-45.

443. Miyamoto M., Hirai K., Takahashi H. et al. Effects of sustained release formulation of thyrotropin-releasing hormone on learning impairments caused by scopolamine and AF64A in rodents // Eur. J. Pharmacol. 1993. V. 238. P. 181189.

444. Miyamoto M., Kato J., Narumi S., Nagaoka A. Characteristic of memory impairment following lesioning of the basal forebrain and medial septal nucleus in rats//Brain Res. 1987. V. 419. P. 19-31.

445. Miyasaka T., Ding Z., Gengyo-Ando K. et al. Progressive neurodegeneration in C. elegans model of tauopathy // Neurobiol. Dis. 2005. V. 20. P. 372-383.

446. Molina-Holgado E., Vela J.M., Arevalo-Martin A., Guaza C. LPS/IFN-gamma cytotoxicity in oligodendroglial cells: role of nitric oxide and protection by the anti-inflammatory cytokine IL-10 // Eur. J. Neurosci. 2001. V. 13. P. 493-502.

447. Mollace V., Rodino P., Massoud R. et al. Age-dependent changes of NO synthase activity in the rat brain // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. V. 215. P. 822-827.

448. Monsonego A., Imitola J., Zota V. et al. Microglia-mediated nitric oxide cytotoxicity of T cells following amyloid P-peptide presentation to Thl cells // J. Immunol. 2003. V. 171. P. 2216-2224.

449. Montiel T., Quiroz-Baez R., Massieu L., Arias C. Role of oxidative stress on P-amyloid neurotoxicity elicited during impairment of energy metabolism in the hippocampus: Protection by antioxidants // Exp. Neurol. 2006. V. 200. P. 496508.

450. Moran P.M., Higgins L.S., Cordell B., Moser P.C. Age-related learning deficits in transgenic mice expressing the 751-amino acid isoform of human beta-amyloid precursor protein // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V. 92. P. 53415345.

451. Moreira P.I., Santos M.S., Oliveira C.R. et al. Alzheimer disease and the role of free radicals in the pathogenesis of the disease // CNS Neurol. Disord. Drug. Targets. 2008. V. 7. P. 3-10.

452. Morel F., Doussiere J., Vignais P.V. The superoxide-generating oxidase of phagocytic cells. Physiological, molecular and pathological aspects // Eur. J. Biochem. 1991. V. 201. P. 523-546.

453. Moreno-Lopez B., Noval J.A., Gonzalez-Bonet L., Estrada C. Morphological bases for a role of nitric oxide in adult neurogenesis // Brain Res. 2000. V. 869. P. 244-250.

454. Moreno-Lopez B., Romero-Grimaldi C., Noval J.A. et al. Nitric oxide is a physiological inhibitor of neurogenesis in the adult mouse subventricular zone and olfactory bulb // J. Neurosci. 2004. V. 24. P. 85-95.

455. Morgan D. Amyloid, memory and neurogenesis // Exp. Neurol. 2007. V. 205. P. 330-335.

456. Mori H., Ishii K., Tomiyama T. et al. Racemization: its biological significance on neuropathogenesis of Alzheimer's disease // Tohoku J. Exp. Med. 1994. V. 174. P. 251-262.

457. Morimoto K., Yoshimi K., Tonohiro T. et al. Co-injection of beta-amyloid with ibotenic acid induces synergistic loss of rat hippocampal neurons // Neuroscience. 1998. V. 84. P. 479-487.

458. Mosmann T.R., Yokota T., Kastelein R. et al. Species-specificity of T cell stimulating activities of IL 2 and BSF-1 (IL 4): comparison of normal and recombinant, mouse and human IL 2 and BSF-1 (IL 4) // J. Immunol. 1987. V. 138. P. 1813-1816.

459. Mrak R.E., Griffin W.S. Glia and their cytokines in progression of neurodegeneration // Neurobiol. Aging. 2005. V. 26. P. 349-354.

460. Mullaart E., Boerrigter M.E., Ravid R. et al. Increased levels of DNA breaks in cerebral cortex of Alzheimer's disease patients // Neurobiol. Aging. 1990. V. 11. P. 169-173.

461. Münch G., Mayer S., Michaelis J. et al. Influence of advanced glycation end-products and AGE-inhibitors on nucleation-dependent polymerization of beta-amyloid peptide // Biochim. Biophys. Acta. 1997a. V. 1360. P. 17-29.

462. Münch G., Thome J., Foley P. et al. Advanced glycation endproducts in ageing and Alzheimer's disease // Brain Res. Brain Res. Rev. 1997b. V. 23. P. 134-143.

463. Mufson E.J., Braandabur M.M. Sparing of NADPH-diaphorase striatal neurons in Parkinson's and Alzheimer's diseases // Neuroreport. 1994. V. 5. P. 705-708.

464. Murillo-Carretero M., Ruano M.J., Matarredona E.R. et al. Antiproliferative effect of nitric oxide on epidermal growth factor-responsive human neuroblastoma cells // J. Neurochem. 2002. V. 83. P. 119-131.

465. Murray C.A., Lynch M.A. Evidence that increased hippocampal expression of the cytokine interleukin-1 beta is a common trigger for age- and stress-induced impairments in long-term potentiation // J. Neurosci. 1998. V. 18. P. 2974-2981.

466. Mutisya E.M., Bowling A.C., Beal M.F. Cortical cytochrome oxidase activity is reduced in Alzheimer's disease // J. Neurochem. 1994. V. 63. P. 21792184.

467. Nabeshima T., Nitta A. Memory impairment and neuronal dysfunction induced by p-amyloid protein in rats // Toh. J. Exp. Med. 1994. V. 174. P. 241249.

468. Nagele R.G., D'Andrea M.R., Lee H. et al. Astrocytes accumulate A beta 42 and give rise to astrocytic amyloid plaques in Alzheimer disease brains // Brain Res. 2003. V. 971. P. 197-209.

469. Nakagawa E., Aimi Y., Yasuhara O. et al. Enhancement of progenitor cell division in the dentate gyrus triggered by initial limbic seizures in rat models of epilepsy // Epilepsia. 2000. V. 41. P. 10-18.

470. Nakagawa Y., Yuzuriha T., Iwaki T. Active clearance of human amyloid p 1-42 peptide aggregates from the rat ventricular system // Neuropathology. 2004. V. 24. P. 194-200.

471. Nakagawa T.5 Zhu H., Morishima N., et al. Caspase-12 mediates endoplasmic-reticulum-specific apoptosis and cytotoxicity by amyloid-beta // Nature. 2000. V. 403. P. 98-103.

472. Nakamura S., Murayama N., Noshita T., Annoura H., Ohno T. Progressive brain dysfunction following intracerebroventricular infusion of beta(l-42)-amyloid peptide. Brain Res. 2001. V. 912. P. 128-136.

473. Nalivaeva N.N., Fisk L.R., Belyaev N.D., Turner A.J. Amyloid-degrading enzymes as therapeutic targets in Alzheimer's disease // Curr. Alzheimer Res. 2008. V. 5. P. 212-224.

474. Nathan C.} Xie Q.W. Nitric oxide synthases: roles, tolls, and controls // Cell. 1994. V. 78. P. 915-918.

475. Nawashiro H., Martin D., Hallenbeck J.M. Inhibition of tumor necrosis factor and amelioration of brain infarction in mice // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1997. V. 17. P. 229-232.

476. Nelms K., Keegan A.D., Zamorano J. et al. The IL-4 receptor: signaling mechanisms and biologic functions // Annu. Rev. Immunol. 1999. V. 17. P. 701738.

477. Nelson A., Lebessi A., Sowinski P., Hodges H. Comparison of effects of global cerebral ischaemia on spatial learning in the standard and radial water maze: relationship of hippocampal damage to performance // Behav. Brain Res. 1997. V. 85. P. 93-115.

478. Neuman H., Schweigreiter R., Yamashita T., et al. Tumor necrosis factor inhibits outgrowth and branching of hippocampal neurons by Rho-dependent mechanism // J. Neurosci. 2002. V. 22. P. 854-862.

479. Nguyen V., Benveniste E.N. Interleukin-4 activated STAT-6 inhibits IFN-y induced CD40 gene expression in macrophages/microglia // J. Immunol. 2000. V. 165. P. 6235-6243.

480. Ninkovic J., Götz M. Signaling in adult neurogenesis: from stem cell niche to neuronal networks // Curr. Opin. Neurobiol. 2007. V. 17. P. 338-344.

481. Nishikimi N., Appaji N., Yagi K. The occurrence of the superoxide anion in the reaction of reduced phenazine methosulfate and molecular oxygen // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1972. V. 46. P. 849-854.

482. Nitta A., Itoh A., Hasegawa T., Nabeshima T. ß-amyloid protein-induced Alzheimer's disease animal model //Neurosci. Let. 1994. V. 28. P. 63-66.

483. Nöda M., Nakanishi H., Akaike N. Glutamate release from microglia via glutamate transporter is enhanced by amyloid-beta peptide // Neuroscience. 1999. V. 92. P. 1465-1474.

484. Nolan Y., Mäher F.O., Martin D.S. et al. Role of interleukin-4 in regulation of age-related inflammatory changes in the hippocampus // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. P. 9354-9362.

485. Nordberg A. Neuroreceptor changes in Alzheimer disease // Cerebrovasc. Brain Metab. Rev. 1992. V. 4. P. 303-328.

486. Nunn J.A., LePeillet E., Netto C.A. et al. Global ischemia: hippocampal pathology and spatial deficits in the water maze // Behav. Brain Res. 1994. V. 62. P. 41-54.

487. Nunomura A., Perry G., Aliev G. et al. Oxidative damage is the earliest event in Alzheimer disease // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2001. V. 60. P. 759767.

488. O'Dell T.J., Huang P.L., Dawson T.M., et al. Endothelial NOS and the blockade of LTP by NOS inhibitors in mice lacking neuronal NOS // Science. 1994. V. 265. P. 542-546.

489. O'Keefe G. M., Nguyen V. T., Benveniste E. N. Class II transactivator and class II MHC gene expression in microglia: modulation by the cytokines TGF-(3, IL-4, IL-13, and IL-10 // Eur. J. Immunol. 1999. V. 29. P. 1275-1285.

490. O'Mahony S., Harkany T., Rensink A.A.M. et al. p-amyloid-induced cholinergic denervation correlates with enhanced nitric oxide synthase activity in rat cerebral cortex: Reversal by NMDA receptor blockade // Brain Res. Bull. 1998. V. 45. P. 405-411.

491. Oddo S., Caccamo A., Shepherd J.D. et al. Triple-transgenic model of Alzheimer's disease with plaques and tangles: intracellular Abeta and synaptic dysfunction//Neuron. 2003. V. 39. P. 409-421.

492. Ohkawa H., Ohishi N., Yagi K. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction // Anal. Biochem. 1979. V. 95. P. 351-358.

493. Oka M., Itoh S., Takashima I. The early induction of cyclooxygenase 2 associated with neurofibrillary degeneration in brains of patients with Fukuyama-type congenital muscular dystrophy // Neuropediatrics. 1999. V. 30. P. 34-37.

494. Olton D.S. Spatial memory // Sci. American. 1977. V. 236. P. 82-98.

495. Olsen G.M., Scheel-Kruger J., Moller A., Jensen L.H. Relation of spatial learning of rats in the Morris water maze task to the number of viable CA1neurons following four-vessel occlusion // Behav. Neurosci. 1994. V. 108. P. 681690.

496. Opello K.D., Stackman R.W., Ackerman S., Walsh T.J. AF64A (ethylcholine mustard aziridinium) impairs acquisition and performance of a spatial, but not a cued water maze task // Physiol. Behav. 1993. V. 54. P. 12271233.

497. Oteiza P.I. A mechanism for the stimulatory effect of aluminum on iron-induced lipid peroxidation // Arch. Biochem. Biophys. 1994. V. 308. P. 374-379.

498. Overmier J.B., Patterson J. Animal models of human psychopathology // In: Selected models of anxiety, depression and psychosis. Animal models of psychiatric disorders. V. 1. Eds. Simon P., Soubrie P., Widlocher D. Basel: S.Karger, 1988. P. 1-35.

499. Palmer A.M. Neurochemical studies of Alzheimer's disease // Neurodegeneration. 1996. V. 5. P. 381-391.

500. Pappolla M.A., Omar R.A., Kim K.S., Robakis N.K. Immunohistochemical evidence of oxidative stress in Alzheimer's disease // Am. J. Pathol. 1992. V. 140. P. 621-628.

501. Parent J.M., Janumpalli S., McNamara J.O., Lowenstein D.H. Increased dentate granule cell neurogenesis following amygdala kindling in the adult rat // Neurosci. Lett. 1998. V. 247. P. 9-12.

502. Parker W.D.Jr., Parks J.K. Cytochrome c oxidase in Alzheimer's disease brain: purification and characterization // Neurology. 1995. V. 45. P. 482-486.

503. Passer B.J., Pellegrini L., Vito P., et al. Interaction of Alzheimer's presenilin-1 and presenilin-2 with Bel- X(L). A potential role in modulating the threshold of cell death // J. Biol. Chem. 1999. V. 274. P. 24007-24013.

504. Patel J.R., Brewer G.J. Age-related differences in NFkappaB translocation and Bcl-2/Bax ratio caused by TNFalpha and Abeta42 promote survival in middle-age neurons and death in old neurons // Exp. Neurol. 2008. V. 213. P. 93-100.

505. Paxinos G., Watson C. The rat brain in stereotaxic coordinates. Sydney et al.: Academic Press, 1982.

506. Peng S., Garzon D.J., Marchese M. et al. Decreased brain-derived neurotrophic factor depends on amyloid aggregation state in transgenic mouse models of Alzheimer's disease // J. Neurosci. 2009. V. 29. P. 9321-9329.

507. Pennica D., Nedwin G.E., Hayflick J.S. et al. Human tumour necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin // Nature. 1984. V. 312. P. 724-729.

508. Peretto P., Merighi A., Fasolo A., Bonfanti L. Glial tubes in the rostral migratory stream of the adult rat // Brain Res. Bull. 1997. V. 42. P. 9-21.

509. Perry G., Taddeo M.A., Petersen R.B. et al. Adventiously-bound redox active iron and copper are at the center of oxidative damage in Alzheimer disease // Biometals. 2003. V. 16. P. 77-81.

510. Perry R.T., Collins J.S., Wiener H. et al. The role of TNF and its receptors in Alzheimer's disease //Neurobiol. Aging. 2001. V. 22. P. 873-883.

511. Peunova N., Scheinker V., Cline H., Enikolopov G. Nitric oxide is an essential regulator of cell proliferation in Xenopus brain // J. Neurosci. 2001. V. 21. P. 8809-8818.

512. Pfrieger F.W., Barres B.A. Synaptic efficacy enhanced by glial cells in vitro // Science. 1997. V. 277. P. 1684-1687.

513. Plata-Salaman C.R., Oomura Y., Kai Y. Tumor necrosis factor and interleukin-1 beta: suppression of food intake by direct action in the central nervous system // Brain Res. 1988. V. 448. P. 106-114.

514. Podlisny M.B., Ostaszewski B.L., Squazzo S.L., Koo E.H., Rydell R.E., Teplow D.B., Selkoe D.J. Aggregation of secreted amyloid P-protein into sodium dodecyl sulfate-stable oligomers in cell culture// J. Biol. Chem. 1995. V. 270. P. 9564-9570.

515. Pokorny J. Major factors affecting the autooxidation of lipids // Autooxidation of unsaturated lipids. London etc.: Academ. Press. 1987. P. 141-206.

516. Pollock J., McFarlane S.M., Connell M.C. et al. TNF-alpha receptors simultaneously activate Ca2+ mobilization and stress kinases in cultured sensory neurons//Neuropharmacol. 2002. V. 42. P. 93-106.

517. Prasad M.R., Lovell M.A., Yatin M. et al. Regional membrane phospholipid alterations in Alzheimer's disease // Neurochem. Res. 1998. V. 23. P. 81-88.

518. Prasher V.P., Farrer M.J., Kessling A.M. et al. Molecular mapping of Alzheimer-type dementia in Down's syndrome // Ann. Neurol. 1998. V. 43. P. 380-383.

519. Price J.5 Kemper C., Atkinson J., Morris J. Activation of complement cascade, and lack of regulatory proteins, on plaques and tangles in aging and early Alzheimer's disease // Neurobiol. Aging. 2002. V. 23.P. 223.

520. Puchtler H., Sweat F., Levine M. On the binding of congo red by amyloid // J. Histochem. Cytochem. 1962. V. 10. P. 355-364.

521. Quinn J., Davis F., Woodward W.R., Eckenstein F. (3-Amyloid plaques induce neuritic dystrophy of nitric oxide-producing neurons in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease // Exp. Neurol. 2001. V. 168. P. 203-212.

522. Qiu W.Q., Ye Z., Kholodenko D. et al. Degradation of amyloid beta-protein by a metalloprotease secreted by microglia and other neural and non-neural cells // J. Biol. Chem. 1997. V. 272. P. 6641-6646.

523. Radak Z., Hart N., Sarga L. et al. Exercise plays a preventive role against Alzheimer's disease // J. Alzheimers Dis. 2010. Feb 24. Epub ahead of print.

524. Radak Z., Kumagai S., Taylor A.W. et al. Effects of exercise on brain function: role of free radicals // Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2007. V. 32. P. 942946.

525. Rajendran R., Minqin R., Ynsa M.D. et al. A novel approach to the identification and quantitative elemental analysis of amyloid deposits—insights into the pathology of Alzheimer's disease // Biochem. Biophys. Res. Coramun. 2009. V. 382. P. 91-95.

526. Rakic P. Neurogenesis in adult primate neocortex: an evaluation of the evidence//Nat. Rev. Neurosci. 2002. V. 3. P. 65-71.

527. Ramassamy C., Averill D., Beffert U. et al. Oxidative damage and protection by antioxidants in the frontal cortex of Alzheimer's disease is related to the apolipoprotein E genotype // Free Radic. Biol. Med. 1999. V. 27. P. 544-553.

528. Ravindranath V., Shivakumar B.R., Anandatheerthavarada H.K. Low glutathione levels in brain regions of aged rats // Neurosci. Lett. 1989. V. 101. P. 187-190.

529. Rawlins J.N.P., Deacon R.M.J. Further development of maze procedures // Behavioral Neuroscience. A practical approach . Ed. Sahgal A. Oxford: IRL Press, 1993. V. l.P. 95-106.

530. Regidor J., Montesdeoca J., Ramirez-Gonzalez J.A. et al. Bilateral induction of NADPH-diaphorase activity in neocortical and hippocampal neurons by unilateral injury // Brain Res. 1993. V. 631. P. 171-174.

531. Retz W., Kornhuber J., Riederer P. Neurotransmission and the ontogeny of human brain // J. Neural. Transm. 1996. V. 103. P. 403-419.

532. Reynolds B.A., Weiss S. Generation of neurons and' astrocytes from isolated cells of the mammalian central nervous system // Science. 1992. V. 255. P. 1707-1710.

533. Rice-Evans C.A., Diplock A.T., Symons M.C.R. Techniques in Free Radical Research. Amsterdam ets.: Elsevier. 1991. 291 p.

534. Richardson J.S. Free radicals in the genesis of Alzheimer's disease // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1993. V. 695. P. 73-76.

535. Riederer P., Hoyer S. From benefit to damage. Glutamate and advanced glycation end products in Alzheimer brain // J. Neural Transm. 2006. V. 113. P. 1671-1677.

536. Rinner W.A., Pifl C., Lassmann H., Hortnagl H. Induction of apoptosis in vitro and in vivo by the cholinergic neurotoxin ethylcholine aziridinium // Neuroscience. 1997. V. 79. P. 535-542.

537. Rissman R.A. Stress-induced tau phosphorylation: functional neuroplasticity or neuronal vulnerability? // J. Alzheimers Dis. 2009. V. 18. P. 453-457.

538. Rivas-Arancibia S., Guevara-Guzmán R., López-Vidal Y. et al. Oxidative stress caused by ozone exposure induces loss of brain repair in the hippocampus of adult rats // Toxicol. Sci. 2010. V. 113. P. 187-197.

539. Robakis N.K. Are A(3 and its derivatives causative agents or innocent bystanders in AD? //Neurodegener. Dis. 2010. V. 7. P. 32-37.

540. Robinson S.R., Bishop G.M. Abeta as a bioflocculant: implications for the amyloid hypothesis of Alzheimer's disease // Neurobiol. Aging. 2002. V. 23. P. 1051-1072.

541. Rodrigo J., Fernandez-Vizarra P., Castro-Blanco S. et al. Nitric oxide in the cerebral cortex of amyloid-precursor protein (SW) Tg2576 transgenic mice // Neuroscience. 2004. V. 128. P. 73-89.

542. Rodríguez J.J., Jones V.C., Tabuchi M. et al. Impaired adult neurogenesis in the dentate gyrus of a triple transgenic mouse model of Alzheimer's disease // PLoS One. 2008. V. 3(8):e2935.

543. Rogers J., Cooper N. R., Webster S. et al. Complement activation by p-amyloid in Alzheimer's disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. V. 89. P. 10016-10020.

544. Rogers J., Lue L. F. Microglial chemotaxis, activation, and phagocytosis of amyloid P-peptide as linked phenomena in Alzheimer's disease // Neurochem. Int. 2001. V. 39. P. 333-340.

545. Roher A.E., Lowenson J.D., Clarke S. et al. Structural alterations in the peptide backbone of p-amyloid core protein may account for its deposition and stability in Alzheimer's disease // J. Biol. Chem. 1993. V. 268. P. 3072-3083.

546. Rola R., Raber J., Rizk A. et al. Radiation-induced impairment of hippocampal neurogenesis is associated with cognitive deficits in young mice // Exp. Neurol. 2004. V. 188. P. 316-330.

547. Rosales-Corral S., Tan D.-X., Reiter R.J. et al. Kinetics of the neuroinflammation-oxidative stress correlation in rat brain following the injection of fibrillar amyloid-p onto the hippocampus in vivo // J. Neuroimmunol. 2004. V. 150. P. 20-28.

548. Rossi F., Bianchini E. Synergistic induction of nitric oxide by P-amyloid and cytokines in astrocytes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. V. 225. P. 474-478.

549. Rossig L., Fichtlscherer B., Breitschopf K.et al. Nitric oxide inhibits caspase-3 by S-nitrosation in vivo // J. Biol. Chem. 1999. V. 274. P. 6823-6826.

550. Rossler M., Zarski R., Bohl J., Ohm T.G. Stage-dependent and sector-specific neuronal loss in hippocampus during Alzheimer's disease// Acta Neuropathol. 2002. V. 103. P. 363-369.

551. Rothwell N.J. The role of cytokines in neurodegeneration // Cytokines in the nervous system. Rothwell N., ed. Austin: R.G. Landes Company, 1996. P. 145162.

552. Rush D.R., Aschmies S., Merriman M.C. Intracerebral P-amyloid (25-35) produces tissue damage: is it neurotoxic? //Neurobiol. Aging. 1992. V. 13. P. 591594.

553. Saez-Valero J., Angeretti N., Forloni G. Caspase-3 activation by beta-amyloid and prion protein peptides is independent from their neurotoxic effect // Neurosci. Lett. 2000. V. 293. P. 207-210.

554. Saghal A. Practical behavioural neuroscience: problems, pitfalls, and suggestions // Behavioral Neuroscience. A practical approach . Ed. Sahgal A. Oxford: IRL Press, 1993. V. 1. P. 1-8.

555. Saha R., Pahan K. Tumor necrosis factor-a at the crossroads of neuronal life and death during HIV-associated dementia // J. Neurochem. 2003. V. 86. P. 1057-1071.

556. Saito K., Suyama K., Nishida K. et al. Early increase in TNF-a, IL-6 and IL-ip levels following transient cerebral ischemia in gerbil brain // Neurosci. Lett. 1996. V. 206. P. 149-152.

557. Salazar-Colocho P., Lanciego J.L., Del Rio J., Frechilla D. Ischemia induces cell proliferation and neurogenesis in the gerbil hippocampus in response to neuronal death //Neurosci. Res. 2008. V. 61. P. 27-37.

558. Salminen A., Ojala J., Kauppinen A. et al. Inflammation in Alzheimer's disease: amyloid-beta oligomers trigger innate immunity defence via pattern recognition receptors // Prog. Neurobiol. 2009. V. 87. P. 181-194.

559. Santacana M., Uttenthal L.O., Bentura M.L. et al. Expression of neuronal nitric oxide synthase during embryonic development of the rat cerebral cortex // Brain Res. Dev. Brain. Res. 1998. V. 111. P. 205-222.

560. Saxe M.D., Battaglia F., Wang J.W. et al. Ablation of hippocampal neurogenesis impairs contextual fear conditioning and synaptic plasticity in the dentate gyrus //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. V. 103. P. 17501-17506.

561. Saxe M.D., Malleret G., Vronskaya S. et al. Paradoxical influence of hippocampal neurogenesis on working memory // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. V. 104. P. 4642-4646.

562. Sayre L.M., Perry G., Smith M.A. Redox metals and neurodegenerative disease // Curr. Opin. Chem. Biol. 1999. V. 3. P. 220-225.

563. Sayre L.M., Zelasko D.A., Harris P.L. et al. 4-Hydroxynonenal-derived advanced lipid peroxidation end products are increased in Alzheimer's disease // J. Neurochem. 1997. V. 68. P. 2092-2097.

564. Scherbel U., Raghupathi R., Nakamura M. et al. Differential acute and chronic responses of tumor necrosis factor-deficient mice to experimental brain injury // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96, P. 8721-8726.

565. Schiavon A.P., Milani H., Romanini C.V. et al. Imipramine enhances cell proliferation and decreases neurodegeneration in the hippocampus after transient global cerebral ischemia in rats // Neurosci. Lett. 2010. V. 470. P. 43-48.

566. Schiefer J., Kampe K., Dodt H.U. et al. Microglial motility in the rat facial nucleus following peripheral axotomy// J. Neurocytol. 1999. V. 28. P. 439-453.

567. Schmidt J. New aspects in the pharmacology of kindling implications for mechanism of action in kindling // Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1987. V.39. P. 527536.

568. Schmitz A., Tikkanen R., Kirfel G., Herzog V. The biological role of the Alzheimer amyloid precursor protein in epithelial cells // Histochem. Cell. Biol. 2002. V. 117. P. 171-180.

569. Schoning B., Elepfandt P., Lanksch W.R. et al. Continuous infusion of proinflammatory cytokines into the brain to study brain cytokine induced local and systemic immune effects // Brain Res. Protocols. 1999. V. 4. P. 217-222.

570. Schroeder H., Becker A., Hoellt V. Sensitivity and density of glutamate receptor subtypes in the hippocampal formation are altered in pentylenetetrazole-kindled rats // Exp. Brain Res. 1998. V. 120. P. 527-530.

571. Schwaiger F.W., Hager G., Raivich G., Kreutzberg G.W. Cellular activation in neuroregeneration//Prog. Brain Res. 1998. V. 117. P. 197-210.

572. Sedlak J., Lindsay R. H. Estimation of total, protein-bound, and nonprotein sulfhydryl groups in tissue with Ellman's reagent // Anal. Biochem. 1968. V. 25. P. 192-205.

573. Seidel I., Bernstein H.G., Becker A. et al. Pattern of NADPH-diaphorase active neurons in rat forebrain is unchanged after pentylenetetrazol kindling // Acta Histochem. 1991. V. 91. P. 157-164.

574. Selkoe D.J. Alzheimer's disease is a synaptic failure // Science. 2002. V. 298. P. 789-791.

575. Selkoe D.J. Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy // Physiol. Rev. 2001. V. 81. P. 741-766.

576. Selkoe D.J. Biochemistry and molecular biology of amyloid beta-protein and the mechanism of Alzheimer's disease // Handb. Clin. Neurol. 2008. V. 89. P. 245-260.

577. Selkoe D.J. The molecular pathology of Alzheimer's disease // Neuron. 1991. V. 6. P. 487-498.

578. Seri B., Garcia-Verdugo J.M., McEwen B.S., Alvarez-Buy 11a A. Astrocytes give rise to new neurons in the adult mammalian hippocampus // J. Neurosci. 2001. V. 21. P. 7153-7160.

579. Sessa W.C. The nitric oxide synthase family of proteins // J. Vase. Res. 1994. V. 31. P. 131-143.

580. Seubert P., Vigo-Pelfrey C., Esch F. et al. Isolation and quantification of soluble Alzheimer's beta-peptide from biological fluids // Nature. 1992. V. 359. P. 325-327.

581. Shaffer L.M., Dority M.D., Gupta-Bansal R. et al. Amyloid beta protein (A beta) removal by neuroglial cells in culture // Neurobiol. Aging. 1995. V. 16. P. 737-745.

582. Shalit F., Sredni B., Rosenblatt-Bin H. et. al. Beta-amyloid peptide induces tumor necrosis factor-alpha and nitric oxide production in murine macrophage cultures //Neuroreport. 1997. V. 8. P. 3577-3580.

583. Shao C., Xiong S., Li G.M. et al. Altered 8-oxoguanine glycosylase in mild cognitive impairment and late-stage Alzheimer's disease brain // Free Radic. Biol. Med. 2008. V. 45. P. 813-819.

584. Shapira R., Austin G.E., Mirra S.S. Neuritic plaque amyloid in Alzheimer's disease is highly racemized // J. Neurochem. 1988. V. 50. P. 69-74.

585. Shen J., Kelleher R.J. 3rd. The presenilin hypothesis of Alzheimer's disease: evidence for a loss-of-function pathogenic mechanism // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. V. 104. P. 403-409.

586. Shibata N., Ohnuma T., Takahashi T. et al. The effect of IL4 +33C/T polymorphism on risk of Japanese sporadic Alzheimer's disease // Neurosci. Lett. 2002. V. 323. P. 161-163.

587. Shimohama S., Tanino H., Fujimoto S. Changes in caspase expression in Alzheimer's disease: comparison with development and aging // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. V. 256. P. 381-384.

588. Shimizu E., Kawahara K., Kajizono M., et al. IL-4-induced selective clearance of oligomeric beta-amyloid peptide(l-42) by rat primary type 2 microglia // J. Immunol. 2008. V. 181. P. 6503-6513.

589. Shimizu E., Tang Y.-P., Rampon C., Tsien J. NMDA receptor-dependent synaptic reinforcement as a crucial process for memory consolidation // Science. 2000. V. 290. P. 1170-1174.

590. Sigurdsson E.M., Lee J.M., Dong X.W. et al., Laterality in the histological effects of injections of amyloid-beta 25-35 into the amygdala of young Fischer rats. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1997a. V. 56.- P. 714-725.

591. Sigurdsson E.M., Lorens S.A., Hejna M.J. et al. Local and distant histopathological effects of unilateral amyloid-beta 25-35 injections into the amygdala of young F344 rats //Neurobiol. Aging. 1996. V. 17. P. 893-901.

592. Simon H.U., Haj-Yehia A., Levi-Schaffer F. Role of reactive oxygen species (ROS) in apoptosis induction // Apoptosis. 2000. V. 5. P. 415-418.

593. Skovronsky D.M., Lee V. M.Y., Pratico D. Amyloid precursor protein and amyloid beta peptide in human platelets: role of cyclooxygenase and protein kinase C // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. P. 17034-17043.

594. Slater T.F. Overview of methods for detecting lipid peroxidation // Methods in Enzymology. V. 105. New-York etc.: Academ Press. 1984. P. 283-293.

595. Smith C.V., Anderson R.E. Methods for determination of lipid peroxidation in biological samples // Free Radic. Biol. Med. 1987. V. 3. P. 341-344.

596. Smith M.A., Richey Harris P.L., Sayre L.M. et al. Widespread peroxynitrite-mediated damage in Alzheimer's disease // J. Neurosci. 1997. V. 17. P. 2653-2657.

597. Smith M.A., Sayre L.M., Anderson V.E. et al. Cytochemical demonstration of oxidative damage in Alzheimer disease by immunochemical enhancement of the carbonyl reaction with 2,4-dinitrophenylhydrazine // J. Histochem. Cytochem. 1998. V. 46. P. 731-735.

598. Snyder E.M., Nong Y., Almeida C.G. et al. Regulation of NMD A receptor trafficking by amyloid-P // Nature Neurosci. 2005. V. 8. P. 1051-1058.

599. Song H., Stevens C.F., Gage F.H. Astroglia induce neurogenesis from adult neural stem cells // Nature. 2002. V. 417. P. 39-44.

600. Sotthibundhu A., Li Q.X., Thangnipon W., Coulson E.J. Abeta(l-42) stimulates adult SVZ neurogenesis through the p75 neurotrophin receptor // Neurobiol. Aging. 2009. V. 30. P. 1975-1985.

601. Srikanth V., Maczurek A., Phan T., Steele M., Westcott B., Juskiw D., Munch G. Advanced glycation endproducts and their receptor RAGE in Alzheimer's disease // Neurobiol. Aging. 2009. May 21. Epub ahead of print.

602. Stadtman E.R. Metal ion-catalyzed oxidation of proteins: biochemical mechanism and biological consequences // Free Radic. Biol. Med. 1990. V. 9. P. 315-325.

603. Stadtman E.R., Berlett B.S. Reactive oxygen-mediated protein oxidation in aging and disease // Drug Metab. Rev. 1998. V. 30. P. 225-243.

604. Stanarius A., Topel I., Schulz S. et al. Immunocytochemistry of endothelial nitric oxide synthase in the rat brain: a light and electron microscopical study using the tyramide signal amplification technique // Acta Histochem. 1997. V. 99. P. 411-429.

605. Stanfield B.B., Trice J.E. Evidence that granule cells generated in the dentate gyrus of adult rats extend axonal projections // Exp. Brain Res. 1988. V. 72. P. 399-406.

606. Stein-Behrens B.s Adams K., Yeh M., Sapolsky R. Failure of beta-amyloid protein fragment 25-35 to cause hippocampal damage in the rat // Neurobiol. Aging. 1992. V. 13. P. 577-579.

607. Stephan A., Laroche S., Davis S. Generation of aggregated (3-amyloid in the rat hippocampus impairs synaptic transmission and plasticity and causes memory deficits // J. Neurosci. 2001. V. 21. P. 5703-5714.

608. Stephenson R.C., Clarke S. Succinimide formation from aspartyl and asparaginyl peptides as a model for the spontaneous degradation of proteins // J. Biol. Chem. 1989. V. 264. P. 6164-6170.

609. Strausak D., Mercer J.F., Dieter H.H. et al. Copper in disorders with neurological symptoms: Alzheimer's, Menkes, and Wilson diseases // Brain Res. Bull. 2001. V. 55. P. 175-185.

610. Streit W.J., Mrak R.E. Griffin W.S.T. Microglia and neuroinflammation: a pathological perspective // J. Neuroinflammation. 2004. 1: 14.

611. Streit W.J., Xue Q.S. Life and death of microglia // J. Neuroimmune Pharmacol. 2009. V. 4. P. 371-379.

612. Strohmeyer R., Shen Y., Rogers J. Detection of complement alternative pathway mRNA and proteins in the Alzheimer's disease brain // Mol. Brain Res. 2000. V. 81. P. 7-18.

613. Su J.H., Anderson A.J., Cummings B.J., Cotman C.W. Immunohistochemical evidence for apoptosis in Alzheimer's disease // NeuroReport. 1994. V. 5. P. 2529-2533.

614. Sultana R., Butterfield D.A. Role of oxidative stress in the progression of Alzheimer's disease II J. Alzheimers Dis. 2009a. Sep 11. Epub ahead of print.

615. Sultana R., Perluigi M., Butterfield D.A. Oxidatively modified proteins in Alzheimer's disease (AD), mild cognitive impairment and animal models of AD: role of Abeta in pathogenesis // Acta Neuropathol. 2009b. V. 118. P. 131-150.

616. Sultana R., Poon H.F., Cai J. et al. Identification of nitrated proteins in Alzheimer's disease brain using a redox proteomics approach // Neurobiol. Dis. 2006. V. 22. P. 76-87.

617. Sunderman F.W. Metals and lipid peroxidation // Acta Pharmacol. Toxicol. (Copenh). 1986. V. 59 (Suppl 7). P. 248-255.

618. Sushek C.V., Krischel V., Bruch-Gerharz D. et al. Nitric oxide fully protects against UVA-induced apoptosis in tight correlation with Bcl-2 up-regulation // J. Biol.Chem. 1999. V. 274. P. 6130-6137.

619. Suzumura A., Sawada M., Itoh Y., Marunouchi T. Interleukin-4 induces proliferation and activation of microglia but suppresses their induction of class II major histocompatibility complex antigen expression // J. Neuroimmunol. 1994. V. 53. P. 209-218.

620. Sweeney W., Luedtke J., McDonald M.P., Overmier J.B. Intrahippocampal (3-amyloid impairs win-shift radial maze perfomance in rats // Neurobiol. Learning Memory. 1997. V. 68. P. 97-101.

621. Szabo C. Physiological and pathophysiological roles of nitric oxide in the central nervous system // Brain Res. Bull. 1996. V. 41. P. 131-141.

622. Szczepanik A.M., Funes S., Petko W., Ringheim G.E. IL-4, IL-10 and IL-13 modulate Ab(l-42)-induced cytokine and chemokine production in primary murine microglia and a human monocyte cell line // J. Neuroimmunol. 2001. V. 113. P. 49-62.

623. Szczepanik A.M., Ringheim G.E. IL-10 and glucocorticoids inhibit Abeta(l-42)- and lipopolysaccharide-induced pro-inflammatory cytokine and chemokine induction in the central nervous system // J. Alzheim. Dis. 2003. V. 5. P. 105-117.

624. Szelenyi J. Cytokines and the central nervous system // Brain Res. Bull. 2001. V. 54. P. 329-338.

625. Takahashi R.H., Almeida C.G., Kearney P.F. et al. Oligomerization of Alzheimer's betaamyloid within processes and synapses of cultured neurons and brain// J. Neurosci. 2004. V. 24. P. 3592-3599.

626. Tamagno E., Guglielmotto M., Aragno M. et al. Oxidative stress activates a positive feedback between the gamma- and beta-secretase cleavages of the beta-amyloid precursor protein // J. Neurochem. 2008. V. 104. P. 683-695.

627. Tamagno E., Parola M., Bardini P. et al. Beta-site APP cleaving enzyme up-regulation induced by 4-hydroxynonenal is mediated by stress-activated protein kinases pathways // J. Neurochem. 2005. V. 92. P. 628-636.

628. Tamatani M., Che Y.H., Matsuzaki H. et al. Tumor necrosis factor induces Bcl-2 and Bcl-x expression through NFkappaB activation in primary hippocampal neurons //J. Biol. Chem. 1999. V. 274. P. 8531-8538.

629. Tamatani M., Ogawa S., Niitsu Y., Tohyama M. Involvement of Bcl-2 family and caspase-3-like protease in NO-mediated neuronal apoptosis // J. Neurochem. 1998. V. 71. P. 1588-1596.

630. Tancredi V., D'Arcangelo G., Grassi F. et al. Tumor necrosis factor alters synaptic transmission in rat hippocampal slices // Neurosci. Lett. 1992. V. 146. P. 176-178.

631. Tang Y., Yamada K., Kanou Y. et al. Spatiotemporal expression of BDNF in the hippocampus induced by the continuous intracerebroventricular infusion of beta-amyloid in rats // Brain Res. Mol. Brain Res. 2000. V. 80. P. 188-197.

632. Taniuchi N., Niidome T., Goto Y. et al. Decreased proliferation of hippocampal progenitor cells in APPswe/PSldE9 transgenic mice // NeuroReport. 2007. V. 18. P. 1801-1805.

633. Tao Z., Van Gool D., Lammens M., Dom R. NADPH-diaphorase-containing neurons in cortex, subcortical white matter and neostriatum are selectively spared in Alzheimer's disease // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 1999. V. 10. P. 460-468.

634. Taoufik E., Valable S., Müller G.J. et al. FLIP(L) protects neurons against in vivo ischemia and in vitro glucose deprivation-induced cell death // J. Neurosci. 2007. V. 27. P. 6633-6646.

635. Tarkowski E., Blennow K., Wallin A., Tarkowski A. Intracerebral production of tumor necrosis factor-alpha, a local neuroprotective agent, in Alzheimer disease and vascular dementia // J. Clin. Immunol. 1999. V. 19. P. 223-230.

636. Tartaglia L.A., Rothe M., Hu Y.F., Goeddel D.V. Tumor necrosis factor's cytotoxic activity is signaled by the p55 TNF receptor // Cell. 1993. V. 73. P. 213216.

637. Tchelingerian J.L., Le Seux F., Jacque C. Identification and topography of neuronal cells populations expressing TNF alpha and IL-1 alpha in response to hippocampal lesion // J. Neurosci. Res. 1996. V. 43. P. 99-106.

638. Teichert A.M., Miller T.L., Tai S.C. et al. In vivo expression profile of an endothelial nitric oxide synthase promoter-reporter transgene // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. V. 278. P. H1352-H1361.

639. Terai K., Walker D.G., McGeer E.G., McGeer P.L. Neurons express proteins of the classical complement pathway in Alzheimer disease // Brain Res. 1997. V. 769. P. 385-390.

640. Terranova J.P., Kan J.P., Storme J.J. et al. Administration of amyloid beta-peptides in the rat medial septum causes memory deficits: reversal by SR 57746A, anon-peptide neurotrophic compound//Neurosci. Lett. 1996. V. 213. P. 79-82.

641. Terry R. The pathogenesis of Alzheimer's disease // Progress in Alzheimer's and Parkinson's diseases / Eds. Fisher A., Hanin I., Yoshida M. New York, London: Plenum Press, 1998. P. 1-5.

642. Thomas L.B., Gates D.J., Richfield E.K., O'Brien T.F., Schweitzer J.B., Steindler D.A. DNA end labeling (TUNEL) in Huntington's disease and other neuropathological conditions // Exp. Neurol. 1995b. V. 133. P. 265-272.

643. Thomas L.B., Gates M.A., Steindler D.A. Young neurons from the adult subependimal zone proliferate and migrate along an astrocyte, extracellular matrix-rich pathway//Glia. 1996. V. 17. P. 1-14.

644. Thomas P.J., Qu B.H., Pedersen P.L. Defective protein folding as a basis of human

645. Disease // Trends Biochem. Sci. 1995a. V. 20. P. 456-459.

646. Thorns V., Hansen L., Masliah E. nNOS expressing neurons in the entorhinal cortex and hippocampus are affected in patients with Alzheimer's disease // Exp. Neurol. 1998. V. 150. P. 14-20.

647. Tocco G., Freire-Moar J., Schreiber S.S. et al. Maturational regulation and regional induction of cyclooxygenase-2 in rat brain: implications for Alzheimer's disease // Exp. Neurol. 1997. V. 144. P. 339-349.

648. Tohgi H., Abe T., Yamazaki K. et al. The cerebrospinal fluid oxidized NO metabolites, nitrite and nitrate, in Alzheimer's disease and vascular dementia of Binswanger type and multiple small infarct type // J. Neural Transm. 1998. V. 105. P. 1283-1291.

649. Topel I., Stanarius A., Wolf G. Distribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase in the developing rat brain: an immunohistochemical study // Brain Res. 1998. V. 788. P. 43-48.

650. Townsend M., Shankar G.M., Mehta T., et al. Effects of secreted oligomers of amyloid (3-protein on hippocampal synaptic plasticity: a potent role for trimers // J. Physiol. 2006. V. 572. P. 477-492.

651. Tozuka Y., Fukuda S., Namba T. et al. GABAergic excitation promotes neuronal differentiation in adult hippocampal progenitor cells// Neuron. 2005. V. 47. P. 803-815.

652. Tringali G., Dello R.C., Vairano M.et al. Depolarization and a NO-donor stimulate interleukin-lbeta release from the rat hypothalamus via a mechanism involving caspase 1 //Neurosci. Lett. 1999. V. 276. P. 119-122.

653. Tropepe V., Craig C.G., Morshead C.M., van der Kooy D. Transforming growth factor-alpha null and senescent mice show decreased neural progenitor cell proliferation in the forebrain subependyma // J. Neurosci. 1997. V. 17. P. 78507859.

654. Trouche S., Bontempi B., Roullet P., Rampon C. Recruitment of adult-generated neurons into functional hippocampal networks contributes to updating and strengthening of spatial memory // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. V. 106. P. 5919-5924.

655. Tuppo E.E., Arias H.R. The role of inflammation in Alzheimer's disease // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2005. V. 37. P. 289-305.

656. Uno H., Matsuyama T., Akita H. et al. Induction of tumor necrosis factor-a in the mouse hippocampus following transient forebrain ischemia // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1997. V. 17. P. 491-499.

657. Van der Borght K., Meerlo P., Luiten P.G. et al. Effects of active shock avoidance learning on hippocampal neurogenesis and plasma levels of corticosterone // Behav. Brain Res. 2005. V. 157. P. 23-30.

658. Van Dyke K. The possible role of peroxynitrite in Alzheimer's disease: a simple hypothesis that could be tested more thoroughly // Med. Hypotheses. 1997. V. 48. P. 375-380.

659. Varadarajan S., Kanski J., Aksenova M. et al. Different mechanisms of oxidative stress and neurotoxicity for Alzheimer's A beta(l-42) and A beta(25-35) // J. Am. Chem. Soc. 2001. V. 123. P. 5625-5631.

660. Varadarajan S., Yatin S., Aksenova M., Butterfield D.A. Alzheimer's amyloid beta-peptide- associated free radical oxidative stress and neurotoxicity // J. Struct. Biol. 2000. V. 130. P. 184-208.

661. Varfolomeev E.E., Ashkenazi A. Tumor necrosis factor: an apoptosis junkie? // Cell. 2004. V. 116. P. 491-497.

662. Vaucher E., Linville D., Hamel E. Cholinergic basal forebrain projections to nitric oxide synthase-containing neurons in the rat cerebral cortex // Neuroscience. 1997. V. 79. P. 827-836.

663. Venters H.D., Dantzer R., Kelley K.W. A new concept in neurodegeneration: TNFa is a silencer of survival signals // Trends Neurosci. 2000. V. 23. P. 175-180.

664. Venturini G., Colasanti M., Persichini T. et al. Beta-amyloid inhibits NOS activity by subtracting NADPH availability // FASEB J. 2002. V. 16. P. 19701972.

665. Verge V.M., Xu Z., Xu X.J. et al. Marked increase in nitric oxide synthase mRNA in rat dorsal root ganglia after peripheral axotomy: in situ hybridization and functional studies // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. V. 89. P. 11617-11621.

666. Verret L., Jankowsky J.L., Xu G.M. et al. Alzheimer's-type amyloidosis in transgenic mice impairs survival of newborn neurons derived from adult hippocampal neurogenesis // J. Neurosci. 2007. V. 27. P. 6771-6780.

667. Victorov I.V., Prass K., Dirnagl U. Improved selective, simple, and contrast staining of acidophilic neurons with vanadium acid fuchsin // Brain Res. Brain Res. Protoc. 2000. V. 5. P. 135-139.

668. Villard V., Espallergues J., Keller E. et al. Antiamnesic and neuroprotective effects of the minotetrahydrofuran derivative ANAVEX1-41 against amyloid beta(25-35)-induced toxicity in mice // Neuropsychopharmacology. 2009. V. 34. P. 1552-1566.

669. Vinogradova O.S. Hippocampus as comparator: role of two input and two output systems of the hippocampus in selection and registration of information // Hippocampus. 2001. V. 11. P. 578-598.

670. Vitek M.P., Bhattacharya K., Glendening J.M. et al. Advanced glycation end products contribute to amyloidosis in Alzheimer disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V. 91. P. 4766-4770.

671. Vitek M.P., Snell J., Dawson H., Colton C.A. Modulation of nitric oxide production in human macrophages by apolipoprotein-E and amyloid-beta peptide // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. V. 240. P. 391-394.

672. Vodovotz Y., Lucia M.S., Flanders K.C. et al. Inducible nitric oxide synthase in tangle-bearing neurons of patients with Alzheimer's disease // J. Exp. Med. 1996. V. 184. P. 1425-1453.

673. Volpe B.T., Davis H.P., Towle A., Dunlap W.P. Loss of hippocampal CA1 pyramidal neurons correlates with memory impairment in rats with ischemic or neurotoxic lesions // Behav. Neurosci. 1992. V. 106. P. 457-464.

674. Wallace M.N., Geddes J.G., Farquhar D.A., Masson M.R. Nitric oxide synthase in reactive astrocytes adjacent to beta-amyloid plaques // Exp. Neurol: 1997. V. 144. P. 266-272.

675. Walker D.G., Dalsing-Hernandez J.E., Campbell N.A., Lue L.F. Decreased expression of CD200 and CD200 receptor in Alzheimer's disease: a potential mechanism leading to chronic inflammation // Exp. Neurol. 2009. V. 215. P. 5-19.

676. Walsh T.J. Models of cholinergic degeneration: AF64A and 192-IgG-saporin. // Progress in Alzheimer's and Parkinson's diseases / Eds. Fisher A. et al. N.Y.: Plenum press, 1997. P. 667-674.

677. Walsh D.M., Klyubin I., Fadeeva J.V. et al. Naturally secreted oligomers of amyloid p protein potently inhibit hippocampal longterm potentiation in vivo // Nature. 2002. V. 416. P. 535-539.

678. Walsh D.M., Tseng B.P., Rydel R.E. et al. The oligomerization of amyloid P-protein begins intracellularly in cells derived from human brain // Biochemistry. 2000. V. 39. P. 10831-10839.

679. Wang A.M., Creasey A.A., Ladner M.B. et al. Molecular cloning of the complementary DNA for human tumor necrosis factor // Science. 1985. V. 228. P. 149-154.

680. Wang C.X., Shuaib A. Involvement of inflammatory cytokines in central nervous system injury // Progr. Neurobiol. 2002. V. 67. P. 161-172.

681. Wang H.H., Chou C.J., Liao J.F., Chen C.F. Dehydroevodiamine attenuates beta-amyloid peptide-induced amnesia in mice // Eur. J. Pharmacol. 2001. V. 413. P. 221-225.

682. Wang J., Xiong S., Xie C. et al. Increased oxidative damage in nuclear and mitochondrial DNA in Alzheimer's disease // J. Neurochem. 2005. V. 93. P. 953962.

683. Webster S., Bradt B., Rogers J., Cooper N. Aggregation state-dependent activation of the classical component pathway by the amyloid beta peptide // J. Neurochem. 1997. V. 69. P. 388-398.

684. Weggen S., Eriksen J.L., Das P. et al. A subset of NSAIDs lower amyloidogenicA|342 independently of cyclooxygenase activity // Nature. 2001. V. 414. P. 212-216.

685. Weggen S., Eriksen J.L., Sagi S.A. et al. Evidence that nonsteroidal antiinflammatory drugs decrease amyloid 342 production by direct modulation of y-secretase activity // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. P. 31831-31837.

686. Weiner H.L., Lemere C.A., Maron R. et al. Nasal administration of amyloid-beta peptide decreases cerebral amyloid burden in a mouse model of Alzheimer's disease // Ann. Neurol. 2000. V. 48. P. 567-579.

687. Wendel A. Measurement of in vivo lipid peroxidation and toxicological significance // Free Radical. Biol. Med. 1987. V. 3. P. 355-358.

688. Wenk G.L., Willard L.B. The neural mechanisms underlying cholinergic cell death within the basal forebrain // Int. J. Devi. Neuroscience. 1998. V. 16. P. 729-735.

689. Westerman M.A., Cooper-Blacketer D., Mariash A. et al. The relationship between A(3 and memory in the Tg2576 mouse model af Alzheimer's disease // J. Neurosci. 2002. V. 22. P. 1858-1867.

690. Wieloch T. Endogenous excitotoxins as possiblemediators of ischemic and hypoglycemic brain damage // Adv. Exp. Med. Biol. 1986. V. 203. P. 127-138.

691. Wiskott L., Rasch M.J., Kempermann G. A functional hypothesis for adult hippocampal neurogenesis: avoidance of catastrophic interference in the dentate gyrus // Hippocampus. 2006. V. 16. P. 329-343.

692. Wittenberg G.M., Tsien G.Z. An emerging molecular and cellular framework for memory processing by the hippocampus // TINS. 2002. V. 25. P. 501-505.

693. Wolozin B., Behl C. Mechanisms of neurodegenerative disorders. Part 2: control of cell death//Arch. Neurol. 2000. V. 57. P. 801-804.

694. Wortwein G., Stackman R.W., Walsh T.J. Vitamin E prevents the place learning deficit and the cholinergic hypofunction induced by AF64A. // Experim. Neurol. 1994. V. 125. P. 15-21.

695. Wu J., Anwyl R., Rowan MJ. beta-Amyloid-(l-40) increases long-term potentiation in rat hippocampus in vitro // Eur. J. Pharmacol. 1995. V. 284. P. Rl-3.

696. Wu M.N., He Y.X., Guo F., Qi J.S. Alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptors are required for the amyloid-beta protein-induced suppression of long-term potentiation in rat hippocampal'CAlregion in vivo // Brain Res. Bull. 2008. V. 77. P. 84-90.

697. Wu S.Z., Bodies A.M., Porter M.M. et al. Induction of serine racemase expression and D-serine release from microglia by amyloid beta-peptide // J. Neuroinflammation. 2004. V. 1 (1): 2.

698. Wyss-Coray T., Loike J.D., Brionne T.C. et al. Adult mouse astrocytes degrade amyloid-beta in vitro and in situ // Nat. Med. 2003. V. 9. P. 453-457.

699. Xiao X.Q., Zhang H.Y., Tang X.C. Huperixine A attenuates amyloid p-peptide fragment 25-35-induced apoptosis in rat cortical neurons via inhibiting reactive oxygen species formation and caspase-3 activation // J. Neurosci. Res. 2002. V. 67. P. 30-36.

700. Yaar M., Zhai S., Pilch P.F. et al. Binding of beta-amyloid to the p75 neurotrophin receptor induces apoptosis: possible mechanism for Alzheimer's disease // J. Clin. Invest. 1997. V. 100. P. 2333-2340.

701. Yagi K. (ed). Lipid Peroxides in Biology and Medicine. New-York ets.: Academ. Press., 1982. 321 p.

702. Yamada K. Role of nitric oxide in learning and memory processes // Nippon YakurigakuZasshi. 1998. V. lll.P.87-96.

703. Yamada K., Iida R., Miyamoto Y. et al. Neurobehavioral alterations in mice with a targeted deletion of the tumor necrosis factor-a gene: implications for emotional behavior// J. Neuroimmunol. 2000. V. 111. P 131-138.

704. Yamaguchi F., Richards S.J., Beyreuther K. et al. Transgenic mice for the amyloid precursor protein 695 isoform have impaired spatial memory // NeuroReport. 1991. V. 2. P. 781-784.

705. Yamaguchi Y., Kawashima S. Effects of amyloid-P-(25-35) on passive avoidance, radial-arm maze learning and choline acetyltransferase activity in the rat // Eur. J. Pharmacol. 2001. V. 412. P. 265-272.

706. Yamamoto M., Ooyama M., Ozawa Y. et al. Effects of indeloxazine hydrochloride, a cerebral activator, on passive avoidance learning impaired by disruption of cholinergic transmission in rats // Neoropharmacology. 1993. V. 32. P. 695-701.

707. Yan S.D., Chen X., Fu J. et al. RAGE and amyloid-beta peptide neurotoxicity in Alzheimer's disease // Nature. 1996. V. 382. P. 685-691.

708. Yan Q., Zhang J., Liu H. et al. Anti-inflammatory drug therapy alters P-amyloid processing and deposition in an animal model of Alzheimer's disease // J.Neurosci. 2003. V. 23. P. 7504-7509.

709. Yang S.N., Hsieh W.Y., Liu D.D. et al. The involvement of nitric oxide in synergistic neuronal damage induced by beta-amyloid peptide and glutamate in primary rat cortical neurons // Chin. J. Physiol. 1998. V. 41. P. 175-179.

710. Yang L., Lindholm K., Konishi Y. et al. Target depletion of distinct tumor necrosis factor receptor subtypes reveals hippocampal neuron death and survival through different signal transduction pathways // J. Neurosci. 2002. V. 22. P. 3025-3032.

711. Yankner B.A. Mechanisms of neuronal degeneration in Alzheimer's disease //Neuron. 1996. V. 16. P. 921-932.

712. Yankner B.A., Duffy L.K., Kirschner D.A. Neurotrophic and neurotoxic effects of amyloid beta protein: reversal by tachykinin neuropeptides // Science. 1990. V. 250. P. 279-282.

713. Yasojima K., McGeer E. G., McGeer P. L. Complement regulators CI inhibitor and CD59 do not significantly inhibit complement activation in Alzheimer's disease // Brain Res. 1999. V. 833. P. 297-301.

714. Yehuda S., Carraso R.L., Mostofsky D.I. Essential fatty acid preparation (SR-3) rehabilitates learning deficits induced by AF64A and 5:7-DHT // Neuroreport. 1995. V. 6. P. 511-515.

715. Yew D.T., Wong H.W., Li W.P. et al. Nitric oxide synthase neurons in different areas of normal aged and Alzheimer's brains // Neuroscience. 1999. V. 89. P. 675-686.

716. Yun H.Y., Gonzalez-Zulueta M., Dawson V.L., Dawson T.M. Nitric oxide mediates N-methyl-D-aspartate receptor-induced activation of p21ras // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. P. 5773-5778.

717. Zhang J., Snyder S.H. Nitric oxide in the nervous system // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995. V. 35. P.213-233.

718. Zhang C., McNeil E., Dressier L., Siman R. Long-lasting impairment in hippocampal neurogenesis associated with amyloid deposition in a knock-in mouse model of familial Alzheimer's disease // Exp. Neurol. 2007. V. 204. P. 7787.

719. Zhang J.M., Wu M.N., Qi J.S., Qiao J.T. Amyloid beta-protein fragment 31-35 suppresses long-term potentiation in hippocampal CA1 region of rats in vivo// Synapse. 2006. V. 60. P. 307-313.

720. Zhao C., Deng W., Gage F.H. Mechanisms and functional implications of adult neurogenesis // Cell. 2008. V. 132. P. 645-660.

721. Zheng H., Jiang M., Trumbauer M.E. et al. Mice deficient for the amyloid precursor protein gene // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1996. V. 777. P. 421-426.

722. Zhou Y., Su Y., Li B. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs can lower amyloidogenic Ap42 by inhibiting Rho // Science. 2003. V. 302. P. 1215-1217.

723. Zweig R.M., Ross C.A., Hedreen J.C. et al. Neuropathology of aminergic nuclei in Alzheimer's disease // Prog. Clin. Biol. Res. 1989. V. 317. P. 353-365.

724. СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ СТАТЕЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

725. Онуфриев M.B., Степаничев М.Ю., Митрохина O.C., Моисеева Ю.В., Лазарева Н.А., Гуляева Н.В. Влияние окислительного стресса на активность синтазы оксида мозга in vivo и in vitro // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1999. Т. 85. С. 531-538.

726. Трубецкая В.В., Степаничев М.Ю., Онуфриев М.В., Лазарева Н.А., Маркевич В.А., Гуляева Н.В. Повышение активности NO-синтазы в гиппокампе крыс сопровождает длительную потенциацию in vivo // Нейрохимия. 2001. Т. 18. № 1. С. 55-61.

727. Моисеева Ю.В., Онуфриев М.В., Лазарева Н.А., Степаничев М.Ю., Гуляева Н.В. Свободно-радикальные механизмы септо-гиппокампальной нейродегенерации, вызванной холинотоксином AF64A у крыс in vivo. // Нейрохимия. 2001. Т. 18. Р. 287-289.

728. Павлова Т.В., Яковлев А.А., Степаничев М.Ю., Менджерицкий A.M., Гуляева Н.В. Пентилентетразоловый киндлинг вызывает окислительный стресс в мозге крыс // Нейрохимия. 2002. Т. 19. С. 118-121.

729. Степаничев М.Ю., Моисеева Ю.В., Гуляева Н.В. «Инъекционные» модели болезни Альцгеймера: окислительный стресс в механизме токсичности AF64A и Р-амилоидного пептида у грызунов // Нейрохимия. 2002. Т. 19. С. 165-175.

730. Stepanichev M.Yu., Zdobnova I.M., Zarubenko I.I., Moiseeva Y.V., Lazareva N.A., Onufriev M.V., Gulyaeva N.V. Amyloid-beta(25-35)-induced memory impairments correlate with cell loss in rat hippocampus // Physiol. Behav. 2004. V. 80. P. 647-655.

731. Степаничев М.Ю. Цитокины как нейромодуляторы в центральной нервной системе // Нейрохимия. 2005. Т. 22. № 1. С. Р. 6-11.

732. Хренов А.И., Воронцова О.Н., Перегуд Д.И., Лазарева Н.А., Степаничев М.Ю., Гуляева Н.В. Эффекты центрального введения фрагмента (25-35) бета-амилоидного пептида на нитрергическую систему мозга крыс// Нейрохимия. 2005. Т. 22. № 4. С. 279-285.

733. Степаничев М.Ю., Флегонтова О.В., Лазарева Н.А., Егорова Л.К., Гуляева Н.В. Влияние противовоспалительного цитокина интерлейкина-4 на нейродегенерацию у крыс, вызванную бета-амилоидным пептидом // Нейрохимия. 2006. Т. 23. № 1. С. 67-72.

734. Pavlova Т., Stepanichev M., Gulyaeva N. Pentylenetetrazole kindling induces neuronal cyclin B1 expression in rat hippocampus// Neurosci. Let. 2006. 392. 154158.

735. Степаничев М.Ю., Либе М.Л., Чернышевская И.А., Мойсеенок А.Г., Гуляева Н.В. Экспрессия НАДФН-диафоразы в мозге крыс в отдаленные сроки после введения холинотоксина AF64A // Нейрохимия. 2007. Т. 24. № 2. С. 161-165.

736. Stepanichev M.Yu., Onufriev M.V., Yakovlev A.A., Khrenov A.I., Peregud D.I., Vorontsova O.N., Lazareva N.A., Gulyaeva N.V. Amyloid-beta (25-35) increases activity of neuronal NO-synthase in rat brain // Neurochem. Int. 2008. V. 52. № 6. P. 1114-1124.

737. Попова M.C., Степаничев М.Ю. Индукция клеточного цикла, амилоид-бета и свободные радикалы в механизме развития нейродегенеративных процессов в мозге // Нейрохимия. 2008. Т. 25. № 3. С. 170-178.

738. Павлова T.B., Степаничев М.Ю., Гехт А.Б., Гуляева Н.В. Выработка реакции активного избегания у крыс и морфологические изменения в гиппокампе при пентилентетразоловом киндлинге // Журн. высш. нерв. деят. 2009. Т. 59. № 2. С. 213-220.

739. Степаничев М.Ю., Гуляева Н.В. Инъекционные модели болезни Альцгеймера // Нейродегенеративные заболевания. Фундаментальные и прикладные аспекты. Под ред. Угрюмова М.В. М.: Наука, 2010. С. 364-380.

740. Gulyaeva N.V., Stepanichev M.Yu. Abeta(25-35) as proxyholder for amyloidogenic peptides: in vivo evidence // Exp. Neurol. 2010. V. 222. № 1. P. 6-9.