Исследование фармакологической активности композиций дигидрокверцетина и арабиногалактана (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Шаманаев, Александр Юрьевич

• Шаманаев, Александр Юрьевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Шаманаев, Александр Юрьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиология и патогенез хронической венозной недостаточности нижних конечностей

1.2 Современная фармакотерапия хронической венозной недостаточности нижних конечностей

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.2. Характеристика растворимости исследуемых субстанций в воде

2.3. Методы исследования

2.4. Дизайн исследования

2.5 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Исследование общей антиоксидантной активности дигидрокверцетина, арабиногалактана и их композиций in vitro

3.2. Исследование противовоспалительной активности дигидрокверцетина, арабиногалактана и их композиций

3.3. Исследование капилляропротекторной активности дигидрокверцетина арабиногалактана и их композиций

3.4 Исследование лимфокинетической активности дигидрокверцетина, арабиногалактана и их композиции

3.5 Влияние дигидрокверцетина, арабиногалактана и их композиции на сократительную активность воротной вены крыс

3.6 Исследование противоотечной активности композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана у крыс в условиях модели хронической венозной недостаточности

3.7 Исследование влияния композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана на показатель микроциркуляции у крыс в условиях модели хронической венозной недостаточности

3.8 Исследование влияния композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана на показатели плазменного гемостаза у крыс в условиях модели хронической венозной недостаточности

3.9 Исследование влияния композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана на адгезионную активность лейкоцитов в условиях модели хронической венозной недостаточности

3.10 Исследование антитромбогенной активности композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана на модели венозного тромбоза у крыс

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование фармакологической активности композиций дигидрокверцетина и арабиногалактана (экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Хроническая венозная недостаточность (ХВН) нижних конечностей из-за ее широкой распространенности является одной из актуальных проблем современной медицины. По данным эпидемиологических исследований в развитых странах более 20% взрослого населения имеют выраженные признаки данной болезни, причем у 0,5-1% больных наблюдаются венозные язвы [Callam M. J., 1994; Evans С J. et al, 1999; Criqui M.H. et al., 2003; Carpentier P.H. et al., 2004; Beebe-Dimmer J.L. et al., 2005; Bergan J.J., 2007; Robertson L. et al., 2009; Taute B.M., 2010]. В России число больных с разными формами ХВН составляет около 35 млн. человек, при этом примерно две трети из них женщины [Яблоков Е. Г. и др., 1999].

Из-за своей широкой распространенности, высокой стоимости обследования и лечения, а также временной или полной потери трудоспособности пациентов, ХВН связана с существенными финансовыми затратами [Allegra С., 2003; Nicolaides A.N., 2008]. Так, известно, что 1-3 % годового бюджета, выделяемого на здравоохранение в развитых странах, занимают затраты на медицинское обслуживание пациентов с ХВН [Ruckley C.V., 1997; Van den Oever R. et al., 1998; Hafner J., 2010]. В исследованиях с использованием различных видов вопросников показано, что ХВН значительно снижает качество жизни больных, является причиной потери трудоспособности и вынужденного выхода на пенсию [Kurz X. et al., 1999]. Кроме того, пациенты с тяжелыми формами ХВН страдают от длительно незаживающих трофических язв, что часто приводит к социальной изоляции и депрессиям [Jull A. et al., 2007; Forssgren A. et al., 2008].

Важно отметить, что ХВН характеризуется длительным многолетним развитием, начинаясь субъективными ощущениями и функциональными расстройствами и заканчиваясь необратимыми изменениями венозной стенки и клапанов [Nicolaides A.N., 2005; Зубарев А.Р. и др., 2007]. При этом хирургическая коррекция ХВН, выполняемая на стадии органических изменений (варикоз, трофические язвы), показана далеко не всем больным и часто

сопровождается рецидивами [Веденский А.Н., 1983; Billmann М.К. et al., 2004]. Поэтому все большее значение в последнее время приобретает разработка методов консервативной терапии ХВН, включая применение флеботропных препаратов [Yuwono H.S., 2000; Кириенко А.И., 2003; Стойко Ю.М., 2003; Ramelet А.А. et al., 2005; Стуров Н.В., 2008; Perrin M. et al., 2011; Котаев А.Ю. и др., 2012].

К основным патофизиологическим процессам при ХВН, на которые может быть направлено действие флеботропных средств, относятся повышение проницаемости сосудов, затруднение лимфооттока, снижение венозного тонуса, нарушение гемореологических и гемостатических показателей, воспалительные процессы и внутрисосудистое тромбообразование [Alguire P.C. et al., 1999; Boisseau M.R. et al., 2002; Rathbun S.W. et al., 2007; Баешко A.A., 2008; Серов B.H., 2008]. К сожалению, препараты, присутствующие на фармацевтическом рынке, не обладают достаточной широтой фармакологической активности или являются слишком дорогими [Nicolaides A.N., 2008]. В связи с этим, актуальной проблемой является разработка новых флеботропных средств, способных корригировать как можно больший спектр нарушений и доступных для широкого круга потребителей.

Как известно, поиск новых лекарственных веществ (JIB) сопряжен с большими финансовыми и временными затратами [Beg S. et al., 2011]. С этой точки зрения, более привлекательным является разработка способов повышения биодоступности уже известных молекул. Одним из таких способов является использование JIB в композиции с водорастворимыми синтетическими или природными полимерами [Душкин А.В. и др., 2010; Толстикова Т.Г. и др., 2010]. Показано, что значительного повышения фармакологической активности можно достигнуть, используя природный полисахарид арабиногалактан в комплексе с различными плохо растворимыми лекарственными субстанциями [Tolstikova T.G. et al., 2009].

В нашей работе в качестве основы флеботропного препарата был выбран дйгидрокверцетин, поскольку он обладает антиоксидантными,

противовоспалительными, капилляропротекторными и антиагрегантными свойствами, способен корректировать показатели гемореологии и микроциркуляции [Колхир В.К. и др., 1995; Сидехменова A.B., 2012].

Степень разработанности. Проблемам повышения эффективности флеботропных препаратов в последнее время уделяется много внимания. Это связано с тем, что наиболее часто используемые в клинической практике препараты, основанные на веществах флавоноидной природы (рутин, диосмин, гесперидин), имеют одно общее ограничение - слишком высокую суточную дозу (порядка 1000-2000 мг). Для решения этой проблемы используют различные дорогостоящие технологии физической модификации (например, микронизирование) [Garner R.C. et al, 2002]. Другим менее затратным и перспективным способом повышения активности является создание комплексов JIB с веществами, увеличивающими их растворимость в воде (гликозиды и полисахариды) [Толстикова Т.Г. и др., 2010; Khvostov M.V. et al., 2013]. Существенный вклад в изучении влияния различных водорастворимых агентов на активность JIB внесли A.B. Душкин и соавторы [Душкин A.B. и др., 2010, 2013]. В частности, они показали возможность увеличения фармакологической активности флавоноида (дигидрокверцетина) при использовании его в комплексе с природным полисахаридом (арабиногалактаном). Однако в работе этих авторов оценивался только эффект композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана на скорость кровотока в сосудах оболочки аллантоиса куриного эмбриона. Между тем, дигидрокверцетин, обладает широким спектром фармакологических свойств, которые делают его перспективным в качестве основы для разработки эффективного флебопротектора.

Цель исследования. Изучение фармакологической активности композиций дигидрокверцетина и арабиногалактана.

Задачи исследования.

1. Оценить антиоксидантную, противовоспалительную и капилляропротекторную активность композиций дигидрокверцетина и

арабиногалактана в различных соотношениях в сравнении с эффектами отдельных компонентов композиции.

2. Изучить влияние композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана на скорость лимфооттока и тонус венозных сосудов у крыс.

3. Исследовать влияние композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана на показатели отека, микроциркуляции, плазменного гемостаза и адгезию лейкоцитов в условиях модели хронической венозной недостаточности.

4. Изучить антитромбогенную активность композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана на модели венозного тромбоза.

Научная новизна. Впервые получены данные об усилении капилляропротекторной, лимфокинетической и противовоспалительной активности дигидрокверцетина при использовании его в композиции с арабиногалактаном. Новыми являются данные о способности арабиногалактана снижать угнетающий эффект дигидрокверцетина на сокращение, индуцируемое KCl. В условиях модели ХВН установлено, что композиция дигидрокверцетина и арабиногалактана проявляет противоотечную активность, снижает адгезию лейкоцитов и улучшает микроциркуляцию. Кроме того, выявлено, что присутствие арабиногалактана в композиции с дигидрокверцетином не оказывает существенного влияния на антиоксидантную и антитромбогенную активность последнего.

Теоретическая и практическая значимость. Получены данные фундаментального характера об увеличении специфической активности дигидрокверцетина при использовании его в композиции с арабиногалактаном. Результаты исследований флеботропной активности композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана позволяют рекомендовать ее в качестве основы для разработки средства для лечения хронической венозной недостаточности.

Методология и методы исследования. Согласно поставленным задачам выбраны современные высокоинформативные методические подходы, имеющиеся в научно-исследовательских лабораториях ФГБНУ «НИИ

фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга». В качестве объектов исследования использованы половозрелые крысы-самцы сток Вистар, а также половозрелые мыши-самцы сток СО-1. Основные методы исследования: физиологические и биофизические (оценка капилляропротекторной, противовоспалительной, венотонической, лимфокинетической, противоотечной активности и микроциркуляции), а также гистологичекие (изучение отека мышечной ткани) и гематологические (определение показателей плазменного гемостаза, изучение адгезии лейкоцитов и антитромбогенной активности). Основные исследования фармакологической активности дигидрокверцетина, арабиногалактана и их композиций проведены на адекватных моделях: неспецифического воспаления, ХВН и венозного тромбоза.

Положения, выносимые на защиту:

1. При использовании дигидрокверцетина в композиции с арабиногалактаном в соотношении 1:5 наблюдается увеличение противовоспалительной, капилляропротекторной и лимфокинетической активности дигидрокверцетина.

2. Курсовое введение композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана в соотношении 1:5 позволяет предотвратить развитие отека, ограничивает нарушения микроциркуляции и повышенную адгезию лейкоцитов у крыс с моделью хронической венозной недостаточности.

3. Профилактическое введение композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана в соотношении 1:5 оказывает антитромбогенный эффект на модели венозного тромбоза у крыс.

Степень достоверности и апробация материалов. Материалы диссертации представлены на II Всероссийской молодежной научной конференции «Молодежь и наука на Севере» (Сыктывкар, 2013); международной научно-практической конференции «Свободные радикалы и антиоксиданты в химии, биологии и медицине» (Новосибирск, 2013); IX международной научно-практической конференции «Образование и наука без границ» (Пшемысль, 2013); III межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых «Человек: здоровье и экология» (Иркутск, 2013); XIII Всероссийской молодежной научной

конференции «Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике» (Сыктывкар, 2014); юбилейной X научно-практической конференции Ассоциации флебологов России (Нижний Новгород, 2014); научно-практической конференции, посвященной 30-летию НИИ MKBJI "Актуальные вопросы профилактической и восстановительной медицины" (Владивосток, 2014).

По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 3 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора.

Автор принимал непосредственное участие в планировании работы и разработке дизайна исследования, постановке его цели и задач. Автором лично осуществлен анализ литературных данных, получение и интерпретация основных результатов исследования, их статистическая обработка и подготовка к печати статей и тезисов по теме диссертации.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста. Состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы. Библиографический указатель включает 302 источника, из них 81 отечественный и 221 зарубежный. Иллюстративный материал представлен 7 рисунками и 12 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиология и патогенез хронической венозной недостаточности нижних конечностей

Хроническая венозная недостаточность - это сложный синдромокомплекс, характеризующийся нарушением возврата крови к сердцу [Стуров Н.В., 2008; Швальб П.Г., 2009]. Венозная недостаточность в подавляющем большинстве случаев связана с нарушением оттока из венозного бассейна нижних конечностей [Савельев B.C., 2001]. Помимо нижних конечностей, ХВН может формироваться при затруднении оттока крови из вен головного мозга и печени [Rajani R. et al., 2009; Zamboni P. et al., 2009].

Для понимания причин ХВН нижних конечностей необходимо учитывать следующие анатомо-физиологические особенности венозной системы ног. В бассейне вен нижних конечностей выделяют три взаимосвязанных части: поверхностная, глубокая, и, соединяющая их, коммуникантная (перфорантная) система вен [Камкин А.Г. и др., 2004]. Благодаря наличию клапанов в венах этих отделов, кровь не может течь в обратном от сердца направлении. При этом клапаны, находящиеся в заполненной жидкостью замкнутой системе, не способны снижать гидростатическое давление, так как большую часть времени находятся в открытом состоянии [Савельев B.C., 2001; Швальб П.Г., 2002]. В связи с этим, стенки вен даже у здорового человека испытывают значительную нагрузку из-за давления, которое в стопах при вертикальном положении достигает 80-90 мм. рт. ст. [Bergan J J. et al., 2006].

Как известно, стенки венозных сосудов обладают менее выраженными мышечным и эластическим слоями по сравнению с артериями, вследствие чего они способны значительно деформироваться в зависимости от условий [Веденский А.Н., 1983]. Поэтому вены способны значительно увеличивать свою емкость при повышении давления в условиях низкого трансмурального давления,

что связано с изменением геометрической формы сосудов при участии гладкомышечных элементов венозной стенки [Камкин А.Г. и др., 2004].

По мнению П.Г. Швальба, венозная гипертензия является совершенно естественной реакцией сосудистого русла на вертикальное положение [Швальб П.Г., 2002]. Однако при длительном и систематическом воздействии факторов, вызывающих депонирование крови, дилатацию венозных сосудов, застойную гипоксию и увеличение капиллярной фильтрации, венозная гипертензия динамического типа (т.е. проявляющаяся при ходьбе) может стать одним из пусковых механизмов развития ХВН [Веденский А.Н., 1983; Швальб П.Г., 2009].

В настоящее время большинство авторов основными причинами развития ХВН нижних конечностей считают первичные изменения венозной стенки и клапанов и/или вторичные расстройства вследствие перенесенного тромбоза вен [Yuwono H.S., 2000; Савельев B.C., 2001; Швальб П.Г., 2002, 2009; Поташов Л.В. и др., 2005; Bergan J.J., 2007; Стуров Н.В., 2008]. С гемодинамической точки зрения, эти две причины можно рассматривать соответственно как патологию механизмов, обеспечивающих венозный отток в ортостазе и количественную недостаточность путей оттока, то есть уменьшение пропускной способности венозного русла [Савельев B.C., 2001].

Гораздо реже ХВН развивается вследствие врожденных пороков венозных сосудов, при которых варикозные изменения регистрируются уже в течение первых недель и месяцев жизни ребенка [Rodesch G. et al., 1994]. Однако клинически врожденные изменения могут проявить себя и позже, например, при синдромах Клиппеля-Треноне (Klippel-Trenaunay; врожденные варикозные изменения вен, патология капилляров, гипертрофия конечностей, деформация костей) и Паркса Вебера (F. Parkes Weber; множественные врожденные артериовенозные свищи и аневризмы, гипертрофия пораженных конечностей, варикозное расширение подкожных вен) [Стуров Н.В., 2008].

Развитию первичной ХВН способствует множество факторов риска. К наиболее изученным из них относятся: возраст, женский пол, длительные статические нагрузки в вертикальном положении, сидячий образ жизни,

избыточная масса тела, этническая принадлежность и наличие ХВН у родителей и родственников [Criqui М.Н. et al., 2003; Jawien А., 2003; Carpentier Р.Н. et al., 2004; Ramelet A.A. et al., 2004; Beebe-Dimmer J.J. et al., 2005; Rij A.M. et al., 2008; Svestková S. et al., 2008; Vlajinac H.D. et al., 2013]. Также к важным, но менее изученным, факторам риска относятся: потребление пищи с низким содержанием клетчатки (волокон), отсутствие физической активности и условия окружающей среды [Callejas J.M. et al., 2004; Jawien А., 2003; Lee AJ. et al., 2003].

Согласно данным эпидемиологических исследований, с возрастом вероятность развития ХВН повышается [Evans C.J. et al., 1999; Lee A.J. et al., 2003; Баешко A.A., 2008]. У людей старше 60 лет встречаемость различных стадий заболевания составляет порядка 50-60% [Beebe-Dimmer J.J. et al., 2005]. Возрастные изменения клеток и тканей, снижение двигательной активности, ослабление защитных механизмов и наличие других заболеваний — все это провоцирует развитие ХВН [Robertson L. et al., 2009].

Раннее появление и быстрое развитие ХВН у женщин наблюдается при наличии у них таких предрасполагающих факторов как беременность, роды, а также прием гормональных контрацептивов [Золотухин И.А., 2006; Bamigboye A.A. et al., 2006; Krasinski Z. et al., 2006]. При вынашивании плода, как и при избыточном весе, давление в абдоминальной полости значительно повышается, что препятствует венозному возврату и приводит к патологическим изменениям в венах нижних конечностей [Bamigboye A.A. et al., 2006; Vlajinac H.D. et al., 2013]. В исследовании влияния эстрогена на тонус сосудов у крыс выявлено, что этот гормон усиливает NO-опосредованную релаксацию гладких мышц и снижает сократительную активность вен [Raffetto J.D. et al., 2010]. Вместе с тем, в некоторых исследованиях не было выявлено взаимосвязи прогрессирования ХВН с такими факторами как количество беременностей и прием гормонов [Kostas T.I. et al., 2010]. Несмотря на общеизвестный факт ускорения развития болезни после родов, тем не менее, у мужчин это заболевание встречается не намного реже, чем у женщин [Веденский А.Н., 1983; Callejas J.M. et al., 2004].

Для популяций развитых стран характерны такие важные факторы риска ХВН как гиподинамия, сидячий образ жизни и, связанное с ними, ожирение [Lee A.J. et al., 2003; Chiesa R. et al., 2007; Ry A.M. et al., 2008; Vlajinac H.D. et al., 2013]. У людей, страдающих ожирением, клинические проявления ХВН, как правило, более выраженные и имеют тенденцию более быстрому прогрессированию. Это связывают с повышением давления в абдоминальной полости, приводящем к увеличению депонирования крови и расширению диаметра вен, а также усилению рефлюкса [Rij A.M. et al., 2008]. Причем исследования показали, что ожирение больше повышает риск развития отеков и кожных проявлений ХВН, чем собственно варикозной болезни [Rabe Е. et al., 2006].

Эпидемиологические исследования подтверждают, что ХВН имеет большее распространение среди людей европеоидной расы независимо от места их проживания [Criqui М.Н. et al., 2003]. Распространенность варикозной болезни в странах Западной Европы и США, например, варьирует в диапазоне от 26% до 38% среди женщин и от 10% и до 20% среди мужчин [Jawien А., 2003]. При этом европеоидное население, в отличие от азиатов, афро- и латиноамериканцев, больше подвержено венозной болезни [Criqui М.Н. et al., 2003; Jawien А., 2003].

Еще одним фактором риска, выявленным в большинстве исследований, является повышенная частота развития ХВН у людей, имеющих родственников с этим же заболеванием. Следует отметить, что эта зависимость пропадает с возрастом [Beebe-Dimmer J.J. et al., 2005; Chiesa R. et al., 2007]. С другой стороны, у иммигрантов из стран с меньшей распространенностью ХВН, приезжающих в США, ХВН развивается чаще, что видно на примере афроамериканцев, заболеваемость которых сопоставима с европеоидным населением [Jawien А., 2003]. Поэтому наследственный фактор трудно отделить от влияния окружающей среды и некоторых приобретенных признаков.

В последние годы возрастает интерес к поиску генетической предрасположенности к развитию ХВН [Pistorius М.А., 2003; Fiebig A. et al., 2010]. Давно было замечено, что пациенты с варикозной болезнью чаще имеют

родственников с той же патологией [Веденский А.Н., 1983]. Хотя в эпидемиологических исследованиях уже повсеместно признается роль генетического фактора в общей клинической картине заболевания, но на молекулярном уровне мало что известно о наследовании ХВН [Pistorius М.А., 2003]. Выявление генетических дефектов, ответственных за развитие венозной болезни, ведется в тех семьях, где возможна передача данного заболевания по доминантному или рецессивному типу [Jawien А., 2003]. Методом анализа родословных было показано, что риск развития варикозной болезни у детей может достигать 90%, если оба родителя страдают этим заболеванием [Pistorius М.А., 2003]. При этом, если только один из родителей имеет данный диагноз, не наблюдается связи с развитием варикозной болезни у ребенка того же пола. Учитывая этот факт, считается маловероятным сцепленный с полом тип наследования ХВН [Fiebig А. et al., 2010].

Развитие признаков ХВН может произойти после перенесенного тромбоза вен нижних конечностей. В таком случае говорят о вторичной ХВН [Nicolaides A.N., 2008]. Было показано, что при вторичном развитии ХВН патологические изменения наступают быстрее, чем при первичной форме заболевания [Labropoulos N. et al., 2009].

На протяжении многих десятилетий этиология и патогенез первичной ХВН являются предметом научных исследований и дискуссий. За это время выдвинуто большое число теорий, среди которых теория фибриновых манжет, «клапанная теория», теория лейкоцитарной агрессии [Bergan J J., 2007]. Возможно, сложности построения причинно-следственных связей патогенеза ХВН кроются в полиэтиологической природе заболевания [Веденский А.Н., 1983]. Несмотря на это можно с уверенностью говорить о достаточно полном изучении ряда патогенетических факторов, играющих ведущую роль при развитии данного заболевания (Рисунок 1).

Важнейшим патогенетическим механизмом развития первичной ХВН является венозная гипертензия [Bergan J.J., 2006, 2007; 2008; Meissner М.Н. et al., 2007; PerrinM. et al., 2011].

Рисунок 1 - Общая картина патогенеза первичной ХВН (по Bergan J.J.,

2006).

При этом, несмотря на огромную ее роль, в настоящее время невозможно с уверенностью сказать приведет ли повышенное давление в венах к появлению симптомов ХВН у конкретного человека или нет [Швальб П.Г., 2009].

Известно, что длительная венозная гипертензия со временем может привести к ретроградному кровотоку или рефлюксу, который усиливается с течением болезни [Christopoulos D. et al., 1988; Allan P.L. et al., 2000]. На поздних стадиях заболевания развитие клапанной недостаточности приводит к нарушению механизмов снижения давления в венах ног за счет работы мышц. Нарушение смыкания клапанов является причиной того, что при сокращении мышц кровь по сосудам не движется в направлении от поверхности вглубь и вверх к сердцу, а

переполняет поверхностные вены, вызывая их растяжение [Bergan J J., 2007]. Кроме поражения клапанов, затруднение оттока крови из вен нижних конечностей может быть обусловлено также мышечной слабостью и потерей подвижности суставов, что также может быть причиной венозной гипертензии [Araki С.Т. et al., 1994].

Роль повышенного венозного давления в развитии ХВН изучалась в экспериментах на животных [Dalsing М.С. et al., 1998; Bergan J.J., 2006, 2007]. На модели венозной гипертензии, вызванной созданием артериовенозной фистулы, давление в венах повышалось в 8-9 раз относительно нормы, что приводило к развитию рефлюкса в течение двух дней. Причем развитие рефлюкса хорошо коррелировало с прогрессированием морфологических изменений клапанов [Bergan J.J., 2007]. Конечно, данная модель не является вполне адекватной, так как повышение венозного давления при развитии ХВН не бывает таким резким и происходит не за счет артериальной крови [Dalsing М.С. et al., 1998]. Помимо этого было показано, что венозная окклюзия приводит к серьезным повреждениям тканей, появлению микрогеморрагий, повышенной миграции лейкоцитов из кровяного русла в окружающие ткани и гибели клеток паренхимы [Takase S. et al., 2000].

Застой крови в дистальных отделах нижних конечностей, приводящий к дилатации вен, негативно влияет на стенку венозных сосудов, так как является причиной снижения сдвигового напряжения [Bergan J.J., 2006]. Так как нормальный поток крови, производя физиологический уровень напряжения сдвига жидкости на эндотелиальных клетках сосудов, может ингибировать воспаление путем нескольких механизмов, в том числе, снижения экспрессии молекул адгезии и активации антиоксидантных защитных механизмов, то снижение скорости, полная остановка или обратное направление тока крови по венам, наоборот, провоцирует воспалительные явления [Passerini A.G. et al., 2003]. Этот механизм также действует и в артериальной системе, где лежит в основе атеросклеротических повреждений.

Одним из главных клинических и патофизиологических проявлений ХВН является отек [Стуров Н.В., 2008]. Отеки при ХВН являются следствием, с одной стороны, увеличения депонирования крови в дистальных отделах нижних конечностей, повышения внутрисосудистого давления и капиллярной проницаемости, а с другой, затруднения реабсорбции жидкости из мягких тканей из-за перегрузки лимфатической системы [Boisseau M.R. et al., 2002].

Повышение капиллярной проницаемости связано с нарушением функции сосудистой стенки. Было показано, что у пациентов с ХВН наблюдается понижение резистентности капилляров к действию различных повреждающих стимулов, т.е. повышается их «ломкость» [Franzeck U.K. et al., 1989]. Патология микрососудов проявляется самым ранним клиническим симптомом ХВН телеангиэктазиями или «звездочками» [Серов В.Н., 2008]. При микроскопическом исследовании участков кожи у пациентов с поздними стадиями заболевания, выявлено, что капилляры становятся сильно извилистыми и гипертрофированными, принимая клубочкообразную форму [Pappas P.J. et al., 1997; Козлов В.И. и др., 2008]. Это объяснятся повышенной экспрессией фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) при изменении напряжения сдвига, что приводит к сильной извитости капилляров [Gourdin F.W. et al., 1993; Bergan J.J., 2007].

При ХВН наблюдаются патологические изменения стенок сосудов в условиях постоянной гипертензии, что связано с выходом компонентов крови, в том числе белков, в окружающие ткани. Транссудация компонентов крови более выражена в венулах, чем в крупных венах, особенно в коже [Boisseau M.R. et al., 2002]. У пациентов с поздними стадиями ХВН (5-6 по классификации СЕАР) на микрофотографиях вокруг венул были обнаружены так называемые «фибриновые манжеты», формирующиеся вследствие экстравазации фибрина в периваскулярные ткани [Falanga V. et al., 1993]. Это открытие послужило основанием для разработки теории о нарушении диффузии кислорода в ткани, что, как предполагали, приводит к трофическим расстройствам кожи. Хотя перикапиллярные манжеты существуют, в исследованиях не было доказано, что они действуют в качестве барьера для питательных веществ или диффузии

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шаманаев, Александр Юрьевич, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова, Т.В. Повышение биодоступности и гепатозащитной активности флавоноидов рутина, силимарина и кверцетина с помощью полиэтиленгликоля / Т.В. Александрова, Е.А. Морина, Н.Д. Лужнов и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. -2011.-№7.-С. 3-7.

2. Бабкин, В.А. Биологически активные экстрактивные вещества из древесины лиственницы / В.А. Бабкин, Л.А. Остроухова, Ю.А. Малков и др. // Химия в интересах устойчивого развития. - 2001. - № 9. - С. 363367.

3. Баешко А.А. Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей / А.А. Баешко // Лечебное дело. - 2008. - Т. 1, № 1. - С. 5363.

4. Баранов, В.Д. Средство, обладающее гепатозащитным и противовоспалительным действием, и способы его получения (варианты) / В.Д. Баранов, П.С. Сотников, В.Н. Буркова и др. // Патент РФ № 2406496; заявитель и патентообладатель ООО "Биолит"; опубл. 20.12.2010.

5. Богачев, В.Ю. Консервативное лечение хронической венозной недостаточности нижних конечностей с точки зрения доказательной медицины / В.Ю. Богачев // Consilium Medicum. -2005. - Т. 7, № 5. - С. 415-418.

6. Богачев, В.Ю. Системная фармакотерапия хронической венозной недостаточности нижних конечностей. Современное состояние вопроса / В.Ю. Богачев // Русский медицинский журнал. - 2004. - № 17. - С. 994999.

7. Богачев, В.Ю. Современная фармакотерапия хронической венозной недостаточности нижних конечностей / В.Ю. Богачев // Фармацевтический вестник. - 2002. -№ 12. - С. 21-22.

8. Богачев, Ю.П. Хронические заболевания вен нижних конечностей: от патогенеза к лечению и профилактике / Ю.П. Богачев // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Т. 14, № 2. - С. 65-72.

9. Веденский, А.Н. Варикозная болезнь / А.Н. Веденский - JI: Медицина, 1983.-207 с.

Ю.Гольдберг, Е.Д. Методы культуры ткани в гематологии / Е.Д. Гольдберг, A.M. Дыгай, В.П. Шахов // Томск: Изд-во Том. ун-та, 1992. -264 с.

11 .Гороховская Г.Н. Антитромбоцитарная терапия: современное представление и комплексный подход к проблеме атеротромбоза / Г.Н. Гороховская, B.JI. Юн // Русский медицинский журнал. - 2013. - № 34. -С. 1737-1741.

12.ГОСТ Р 53434-2009. Принципы надлежащей лабораторной практики. -М.: Стандартинформ, 2010. - 17 с.

13.ГОСТ Р ИСО 10993-2-2009. Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 2. Требования к обращению с животными. - М.: Стандартинформ, 2009. - 16 с.

Н.Грязев, С.М. Динамика изменения микроциркуляции при различных методах лечения больных с хронической венозной недостаточностью / С.М. Грязев, C.B. Петров, H.A. Бубнова и др. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2008. - Т. 7, № 4. - С. 42-46.

15.Даниленко, С. А. Коррекция дигидрокверцетином нарушений микрогемоциркуляции у больных хронической обструктивной болезнью легких / С.А. Даниленко // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - № З.-С. 59-62.

16.Дибиров, М.Д. Профилактика и лечение тромбоза поверхностных и глубоких вен нижних конечностей / М.Д. Дибиров // Consilium Medicum. -2004..-№4.-С.

17. Душкин, A.B. Композиция с повышенной фармакологической активностью на основе дигидрокверцетина и растительных полисахаридов (варианты) / A.B. Душкин, Е.С. Метелева, В.П. Тихонов и

др. // Патент РФ № 2421215; заявитель и патентообладатель ОАО завод экологической техники и экопитания «ДИОД»; опубл. 20.06.2011.

18.Душкин, A.B. Механохимическое получение и свойства твердых дисперсий, образующих водорастворимые супрамолекулярные системы / A.B. Душкин, Е.С. Метелева, Ю.С. Чистяченко и др. // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 1. - С. 741-749.

19.Душкин, A.B. Механохимическое получение и фармакологическая активность водорастворимых межмолекулярных комплексов арабиногалактана и лекарственных веществ / A.B. Душкин, Е.С. Метелева, Т.Г. Толстикова и др. // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2008. - № 6. - С. 1-9.

20.Душкин, A.B. Фармакологические и физико-химические свойства механохимически синтезированных супрамолекулярных комплексов ацетилсалициловой кислоты и полисахарида арабиногалактана из лиственниц Larix sibirica и Larix gmelinii / A.B. Душкин, Ю.С. Чистяченко, Т.Г. Толстикова и др. // Доклады Академии Наук. - 2013. -Т. 451, № 1.-С. 107.

21.Ерофеев, Н.П. Лимфатическая система — необходимый элемент жидкостного гомеостаза организма человека новый взгляд на старые проблемы / Н.П. Ерофеев, P.C. Орлов // Вестник Санкт-Петербургского Университета. - 2008. - Сер. 11. - Вып. 4. - С. 78-86.

22.Жуков, Б.Н. Сочетанные оперативные вмешательства при хронической лимфовенозной недостаточности нижних конечностей / Б.Н. Жуков, Г.В. Яровенко, Каторкин С.Е. и др. // Флебология. - 2008. - Т. 2, № 4. - С. 6267.

23.Золотухин, И. А. Алгоритм лечения хронической венозной недостаточности нижних конечностей // Consilium-medicum. - 2005. - Т. 7, №6.-С. 509-510.

24.Золотухин, И.А. Лимфедема нижних конечностей в клинической практике: возможности диагностики и лечения / И.А. Золотухин // Справочник поликлинического врача. - 2004. - № 2. - С. 51-54.

25. Золотухин, И.А. Факторы риска хронической венозной недостаточности нижних конечностей и возможности ее медикаментозного лечения / И.А. Золотухин // Consilium Medicum. - 2006. - № 1. С. 40-43.

26.3убарев, А.Р. Варикозная болезнь нижних конечностей. Современные диагностические подходы / А.Р. Зубарев, Н.В. Кривошеева / Радиология-практика. - 2007. - № 3. - С. 31—43.

27.Иванов, И.С. Антитромбогенная активность липовертина на модели венозного тромбоза / И.С. Иванов, А.В. Сидехменова, В.И. Смольякова и др. // Medline.ru. - 2010. - Т. 11. - С. 590-595.

28.Ильясов, И.Р. Индукционный период образования ABTS'+ как . характеристика антирадикальной активности ряда природных антиоксидантов / И.Р. Ильясов, В.Л. Белобородое, Н.А. Тюкавкина и др. // Фармация. - 2008. - № 8. - С. 14-17.

29.Ильясов, И.Р. Применение радикал-катионов ABTS'+ в оценке антиоксидантной активности флавоноидов / И.Р. Ильясов, В.Л. Белобородов, Н.А. Тюкавкина и др. // Фармация. - 2008. - № 6. - С. 1518.

30.Камкин А.Г. Фундаментальная и клиническая физиология / А.Г. Камкин, А.А. Каменский // М.: Академия. - 2004. - 1073 с.

31 .Кириенко, А.И. Фармакотерапия хронической венозной недостаточности нижних конечностей / А.И. Кириенко, Р.А. Григорян, В.Ю. Богачев и др. // Consilium medicum. - 2000. - Т. 2, № 4. - С. 42-44.

32.Кириенко, А.И., Григорян Р.А., Золотухин И.А. Современные принципы лечения хронической венозной недостаточности / А.И. Кириенко, Р.А. Григорян, И.А. Золотухин др. // Consilium medicum. - 2003. - Т. 5, № 6. -С. 361-366.

33.Козлов, В.И. Применение новых вазоактивных препаратов в лечении хронической венозной недостаточности нижних конечностей / В.И. Козлов, O.A. Гурова, Г.А. Азизов и др. // Справочник поликлинического врача. - 2008. - № 7. - С. 32-36.

34.Колхир, В.К. Диквертин - новое антиоксидантное и капилляропротекторное средство / В.К. Колхир, H.A. Тюкавкина, В.А. Быков и др. // Хим.-фарм. журн. - 1995. - № 9. - С. 61-64.

35. Котаев, А.Ю. Консервативное лечение хронической венозной недостаточности / А.Ю. Котаев, A.M. Николаев // Фарматека. - 2012. - № 17.-С. 88-92.

36.Кошкин, В.М. Микро- и макроциркуляция в нижних конечностях у больных с различными формами хронической венозной недостаточности / В.М. Кошкин, A.B. Каралкин, Г.Д. Саитова и др. // Региональное кровообращение и циркуляция. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 47-51.

37.Кравченко, JI.B. Оценка антиоксидантной и антитоксической эффективности природного флавоноида дигидрокверцетина / JI.B. Кравченко, C.B. Морозов, Л.И. Бабкин и др. // Токсикологический вестник. - 2005. -№1. - С. 14-20.

38.Кубатиев, A.A. Диквертин - эффективный ингибитор агрегации тромбоцитов флавоноидной природы / A.A. Кубатиев, З.Т. Ядигарова, И.А. Рудько и др. // Вопр. биол., мед. и фармацевтич. химии. - 1999. -№3. - С. 47-50.

39.Кубатиев, A.A. Подавление диквертином АДФ- и тромбин-индуцированного накопления цитоплазматического кальция в тромбоцитах человека / A.A. Кубатиев, H.A. Тюкавкина, И.А. Рудько и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 1999. -№ 12. - С.3-4.

40.Кузнецов, A.B. Новый способ забора лимфы у животных / A.B. Кузнецов // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1993. - Т. 116, № 9. - С. 329-331.

41. Ларионов, М.В. Патогенез развития хронической венозной недостаточности и основные направления лечебной тактики / М.В.

Ларионов, С.А. Обыденнов, Р.Х. Хафизьянова и др. // Казанский медицинский журнал. - 2004. - Т. 85, № 6. - С. 433-436.

42.Ли О.Н. Антиоксидантные свойства арабиногалактана в условиях холодового стресса /О.Н. Ли, В.А. Доровских, М.А. Штарберг // Дальневосточный медицинский журнал. - 2011. - № 2. - С. 87-90.

43. Лобов В.И. Транспорт лимфы по лимфатическим узлам механизмы регуляции / В.И. Лобов, М.Н. Панькова // Российский физиологический журнал.-2012.-№ 11.-С. 1350-1361.

44.Машковский, М. Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. - М.: Новая Волна, 2005. - С. 629-630. - 1200 с.

45.Медведева, E.H. Арабиногалактан - уникальный продукт из древесины лиственницы / E.H. Медведева, В.А. Бабкин, Л.А. Остроухова и др. // Хвойные бореальной зоны. - 2003. - № 1. - С. 100-108.

46.Медведева, E.H. Арабиногалактан лиственницы - свойства и перспективы использования / E.H. Медведева, В.А. Бабкин, Л.А. Остроухова и др. // Химия растительного сырья. - 2003. - № 1. - С. 2737.

47.Наставшева, О.Д. Регионарная макро - и микрогемодинамика при хронической венозной недостаточности нижних конечностей: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.27 / Наставшева Ольга Дмитриевна. - М., 2006. -136.

48.Небылицин, Ю.С. Дисфункция эндотелия при экспериментальном моделировании острой венозной недостаточности / Ю.С. Небылицин, С.А. Сушков, А.П. Солодков и др. // Вестник ВГМУ. - 2007. - Т. 6, № 2. -С. 48-55.

49.Низамов, Ф.Х. Консервативное лечение заболеваний вен нижних конечностей: коррекция отечного синдрома / Ф.Х. Низамов // Справочник поликлинического врача. - 2008. - №5. - С. 64-66.

50.0йвин, И. А. Методика количественного изучения противовоспалительных средств / И.А. Ойвин, К.Н. Монакова // Фармакол. и токсикол. - 1953. - Т. 16, № 6. - С. 50-51.

51.Пахомов, В.П. Антиоксидантная активность субстанции дигидрокверцетина различной чистоты / В.П. Пахомов, O.A. Горошко // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. -2010. - № 9. - С.52-54.

52.Петров, C.B. Расстройства микроциркуляции при хронической венозной недостаточности нижних конечностей и их коррекция при комплексном лечении с применением дигидрокверцитина: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.27 / Петров Сергей Владимирович. - М., 2008. - 115.

53.Петров, C.B. Расстройства микроциркуляции при хронической венозной недостаточности нижних конечностей и ее оценка неинвазивными методами исследования / Петров C.B., Азизов Г.А., Козлов В.И. и др. // Фундаментальные исследования. - 2007. - № 12. - С. 235-240.

54.Плотников, М.Б. Лекарственные препараты на основе диквертина / М.Б. Плотников, H.A. Тюкавкина, Т.М. Плотникова. - Томск. Изд-во Том. унта, 2005.-228 с.

55.Плотников, М.Б. Моделирование хронической венозной недостаточности нижних конечностей / М.Б. Плотников, И.С. Иванов, A.B. Сидехменова и др. // Биомедицина. - 2013. - № 1. - С. 55-66.

56.Побединский Н.М. Механизмы лечебно-профилактического действия антиоксидантов-флавоноидов / Н.М. Побединский, М.В. Беришвили // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 3. - С. 28-33.

57.Пожарицкая, О.Н. Твердая нанокомпозиция для доставки биологически активных веществ / О.Н. Пожарицкая, И.Н. Уракова, А.Н. Шиков // Патент РФ № 2351352; заявитель и патентообладатель ЗАО "Санкт-Петербургский институт фармации"; опубл. 10.04.2009.

58.Поташов, Л.В. Патогенетические основы развития варикозной болезни вен нижних конечностей по данным динамической радионуклидной

флебографии / JI.B. Поташов, В.И. Амосов, C.B. Лапенкин и др. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2005. - № 2 - С. 1319.

59.Савельев, B.C. Флебология / B.C. Савельев. - М: «Медицина», 2001. -660 с.

60.Сапелкин, C.B. Отек как мера тяжести ХВН и критерий эффективности проводимой терапии / C.B. Сапелкин // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - № 3. - С. 79-81.

61.Сергиенко В.И. Методические рекомендации по статистической обработке результатов доклинических исследований лекарственных средств / В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева, Е.И. Маевский // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К., 2013. - С. 901- 902.

62.Сидехменова, A.B. Исследование фармакологической активности композиции дигидрокверцетина и липоевой кислоты: дис. ...канд. мед. наук: 14.03.06 / Сидехменова Анастасия Витальевна. - М., 2012. - 95 с.

63.Сиротин, Б.З. Состояние микроциркуляции и влияние Детралекса у больных хронической венозной недостаточностью нижних конечностей / Б.З. Сиротин, К.В. Жмеренецкий и др. //Ангиология и сосудистая хирургия. - 2003. - №3. - С. 60-65.

64. Соколов, С.Я. Антиоксидантное, капилляропротекторное, противовоспалительное и антигистаминное средство / С.Я. Соколов, H.A. Тюкавкина, В.К. Колхир // Патент РФ № 2014841; заявитель и патентообладатель международная ассоциация фитотерапии и традиционной медицины "Фитосан-Интер"; опубл. 30.06.1994.

65.Стойко, Ю.М. Консервативная терапия хронической венозной недостаточности нижних конечностей в стадии трофических расстройств (клинические и фармакоэкономические аспекты) / Ю.М. Стойко, H.A. Ермаков, Е.В. Шайдаков др. // Флеболимфология. - 2003. - № 19. - С. 12-16.

66.Стуров H.B. Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей: эпидемиология, патогенез, клиника и принципы терапии / Врач. - 2008. - № 4. - С. 22-24.

67.Толстикова, Т.Г. Арабиногалактан - растительный полисахарид как новое средство для клатрирования фармаконов / Т.Г. Толстикова, М.В. Хвостов, А.О. Брызгалов и др. / Доклады Академии Наук. - 2010. - Т. 433, №5.-С. 713-714.

68.Тутельян, В.А., Кравченко JI.B., Авреньева Л.И., Морозов C.B., Бабкин В. А. Оценка антиоксидантной и антитоксической эффективности природного флавоноида дигидрокверцетина / В.А. Тутельян, Л.В. Кравченко, Л.И. Авреньева и др. // Токсикологический вестник. - 2005. -№ 1.-С. 14-20.

69.Тюкавкина, H.A. Механизм ингибирующего действия дигидрокверцетина на процесс пероксидного окисления фосфолипидов мембран / H.A. Тюкавкина, Ю.А. Колесник, Л.П. Смирнова й др. // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. - 2003. - № 6. - С. 3743.

70.Фионик, О.В. Патогенетические механизмы трофических расстройств, возникающих на фоне хронической венозной недостаточности нижних конечностей / О.В. Фионик, С.М. Грязев, А.Ю. Семенов др. // Вестник Санкт-Петербурского университета. - 2006. - Cep.l 1, Вып.З. - С. 39-50.

71.Харкевич, Д.А. Венотропные (флеботропные) средства / Д.А. Харкевич // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2004. - № 1. - С. 6977.

72.Харкевич, Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич. - 10-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.-908 с.

73.Хафизьянова, Р.Х. Лимфотропное действие димефосфона, мексидола и кеторолака реализуется посредством активации деятельности лимфангиона и усиления лимфообразования / Р.Х. Хафизьянова, Г.Н.

Алеева, Д.А. Мухутдинов и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2007. - Т. 143, №4.-С. 423-426.

74.Цуканов Ю.Т. Сравнительное исследование морфологии вен, содержания тканевых гормонов роста и метаболитов соединительной ткани при вариконом синдроме / Ю.Т. Цуканов, А.Ю. Цуканов, В.В. Василевич и др. // Флебология. - 2008. - Т. 2, № 1. - С. 14-20.

75.Черняк, Ю.И Состояние процессов пероксидации у крыс в отдаленном периоде после хронического введения дигидрокверцетина / Ю.И. Черняк, О.Г. Щукина // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2009. - Т. 147, № 5. - С. 532-535.

76.Швальб П.Г., Ухов Ю.И. Патология венозного возврата из нижних конечностей / П.Г. Швальб, Ю.И. Ухов. - Рязань, 2009. - 152 с.

77.Швальб, П.Г. Системный подход к патогенезу хронической венозной недостаточности нижних конечностей / П.Г. Швальб // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2002. - Т. 8, № 3. - С. 30-35.

78.Шварц, Г.Я. Методологические рекомендации по доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных лекарственных средств / Г.Я. Шварц, Р.Д. Сюбаев // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К., 2013.-С. 746-758.

79.Штильман, М.И. Полимеры в биологически активных системах / М.И. Штильман // Сорос, образов, журн. - 1998. - 5. - С. 48-53.

80.Яблоков Е.Г., Кириенко А.И., Богачев В.Ю. Хроническая венозная недостаточность. М.: Берег, 1999, - 127 с.

>*t I

81.Ядигарова, З.Т. Влияние ДКВ на содержание [Ca ] цит. и циклических нуклеотидов в моноцитактивированных тромбоцитах / З.Т. Ядигарова, A.A. Кубатиев, H.A. Тюкавкина и др. // Человек и лекарство: Материалы IX Рос. Конгресса М., 2002. - С. 730.

82.Alguire, P.C. Chronic venous insufficiency and venous ulceration / P.C. Alguire, B.M. Mathes // J. Gen. Intern. Med. - 1999. - Vol. 12, № 6. - P. 374-383.

83.Allaert, F.A. Correlation between improvement in functional signs and Plethysmographie parameters during venoactive treatment (Cyclo 3 Fort) / F.A. Allaert, C. Hugue, M. Cazaubon et al. // Int. Angiol. - 2011. - Vol. 30, № 3. - P. 272-277.

84.Allan, P.L. Patterns of reflux and severity of varicose veins in the general population. Edinburgh Vein Study / P.L. Allan, A.W. Bradbury, C.J. Evans et al. // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. - 2000. - Vol. 20, № 5. - P. 470-477.

85. Allegra, C. Chronic venous insufficiency: the effects of healf-care reforms on the cost of treatment and hospitalization - an Italian perspective / C. Allegra // Current Medical Res Opinion. - 2003. - Vol. 19, № 8. - P. 761-769.

86.Araki C.T. The significance of calf muscle pump function in venous ulceration / C.T. Araki, T.L. Back, F.T. Padberg et al. // J. Vase. Surg. -1994. - Vol. 20, №6.-P. 872-877.

87.Araujo D. Diosmin therapy alters the in vitro metabolism of noradrenaline by the varicose human saphenous vein / D. Araujo, F. Viana, W. Osswald // Pharmacol. Res. - 1991. - Vol. 24, №3.-P. 253-256.

88.Baggio C.H. In vivo/in vitro studies of the effects of the type II arabinogalactan isolated from Maytenus ilicifolia Mart, ex Reissek on the gastrointestinal tract of rats / C.H. Baggio, C.S. Freitas, A. Twardowschy et al. // Z. Naturforsch. C. - 2012. - Vol. 67, № 7-8. - P. 405^10.

89.Bamigboye, A.A. Interventions for leg edema and varicosities in pregnancy. What evidence? / A.A. Bamigboye, G.J. Hofmeyr // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2006. - Vol. 129, № 1. - P. 3-8.

90.Becker, C. New aspects of the pathogenesis of CVI and the site of action of Venoruton / C. Becker, J.A. Zijlstra // Phlebology Digest. - 2001. - № 14. - P. 8-11.

91 .Beebe-Dimmer, J.L. The epidemiology of chronic venous insufficiency and varicose veins / J.L. Beebe-Dimmer, J.R. Pfeifer, J.S. Engle et al. // Ann. Epidemiol.-2005.-Vol. 15, №3.-P. 175-184.

92.Beg, S. Bioavailability enhancement strategies: basics, formulation approaches and regulatory considerations / S. Beg, S. Swain, M. Rizwan et al. // Curr. Drug Deliv. - 2011. - Vol. 8, № 6. - P. 691-702.

93.Belcaro, G. HR (VenorutonlOOO, Paroven, 0-[beta-hydroxyethyl]-rutosides) vs. Daflon 500 in chronic venous disease and microangiopathy: an independent prospective, controlled, randomized trial / G. Belcaro, M.R. Cesarone, P. Bavera et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol. 7. -№ 3. - P. 139-145.

94.Benakis, A. Disposition of 14C-labelled ENDOTELON in humans / A. Benakis, C. Schopfer, J. Ritschard et al. // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. - 2008. Vol. 33, № 1 - P. 37-43.

95.Bergan, J J. Chronic Venous Disease / J.J. Bergan, M.D. Geert, G.W. Schmid-• Schönbein et al. // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355, № 5 - P. 488-498.

96.Bergan, J.J. Molecular mechanisms in chronic venous insufficiency / J.J. Bergan // Ann. Vase. Surg. - 2007. - № 21 - P. 260-266.

97.Bergan, J.J. Pathogenesis of primary chronic venous disease: Insights from animal models of venous hypertension / J.J. Bergan, L. Pascarella, G.W. Schmid-Schönbein et al. // J. Vase. Surg. - 2008 - Vol. 47, № 1 - P. 183-192.

98.Bergan, J.J. The Vein book / J.J. Bergan. - Elsevier Academic Press, 2007. -617 p.

99.Bergan, J.J., Schmid-Schönbein G.W., Coleridge Smith P.D. et al. Chronic venous disease / JJ. Bergan, G.W. Schmid-Schönbein, P.D. Coleridge Smith et al. // N. Engl. J. Med. 2004. - V. 355. - № 5. - P. 488-^98.

100. Billmann, M.K. Conservative therapy adapted to findings of superficial chronic venous ulcers / M.K. Billmann, Ch. Köhler, X. Varelas // Vasa. -2004. - Vol. 33, № 2. - P. 97-101.

101. Bisler H. Effects of horse-chestnut seed extract on transcapillary filtration in chronic venous insufficiency / H. Bisler, R. Pfeifer, N. Kliiken et al. // Dtsch. Med. Wochenschr. - 1986.-Vol. 11, №35.-P. 1321-1329.

102. Bito, T. Flavonoids differentially regulate IFNy-induced ICAM-1 expression in human keratinocytes: molecular mechanisms of action / T. Bito, S. Roy, C.K. Sen et al. // FEBS Letters. - 2002. - Vol. 520 - P. 145-152.

103. Blomgren, L. Coagulation and fibrinolysis in chronic venous insufficiency / L. Blomgren, G. Johansson, A. Siegbahn // Vasa. - 2001. - Vol. 30, № 3. - P. 184-187.

104. Boisseau, M.R. Leukocyte involvement in the signs and symptoms of chronic venous disease. Perspectives for therapy / M.R. Boisseau // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2007. - Vol. 37, № 3. - P. 277-290.

105. Boisseau, M.R. Pharmocological targets of drugs employed in chronic venous and lymphatic insufficiency / M.R. Boisseau // Int. Angiol. - 2002. -Vol. 21.-P. 33-39.

106. Bombardelli, E. Aesculus hippocastanum L. / E. Bombardelli, P. Morazzoni // Fitoterapia. - 1996. - № 67. - P. 483-511.

107. Boudet C. Comparative effect of tropolone and diosmin on venous COMT and sympathetic activity in rat / C. Boudet, L. Peyrin // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. - 1986. - Vol. 283, № 2. - P. 312-320.

108. Bouskela, E. Effects of Ruscus extract on the internal diameter of arterioles and venules of the hamster cheek pouch microcirculation / E. Bouskela, F.Z. Cyrino, G. Marcelon // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1993. Vol. 22, №2.-P. 221-214.

109. Bouskela, E. Effects of daflon 500 mg on increased microvascular permeability in normal hamsters / E. Bouskela, K.A. Donyo, T.J. Verbeuren // Int. J. Microcirc. - 1995. - № 15. P. - 22-26.

110. Bouskela, E. Possible mechanisms for the inhibitory effect of Ruscus extract on increased microvascular permeability induced by histamine in

hamster cheek pouch / E. Bouskela, F.Z. Cyrino, G. Marcelon // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1994. - № 24. - P. 281-285.

111. Callam, M J. Epidemiology of varicose veins / M.J. Callam // Br. J. Surg. -1994. - Vol. 81, № 2. - P. 167- 173.

112. Callejas, J.M. Epidemiology of chronic venous insufficiency of the lower limbs in the primary care setting / J.M. Callejas, J. Manasanch // Int. Angiol. -2004.-Vol. 23, №2.-P. 154-163.

113. Carpentier, P.H. Prevalence, risk factors, and clinical patterns of chronic venous disorders of lower limbs: A population-based study in France / P.H. Carpentier, H.R. Maricq, C. Biro et al. // J. Vase. Surg. - 2004. - Vol. 40, № 4.-P. 650-659.

114. Carrasco O.F. Endothelium protectant and contractile effects of the antivaricose principle escin in rat aorta / O.F. Carrasco, H. Vidrio // Vase. Pharmacol. - 2007. - № 47. - P. 68-73.

115. Carrasco, O.F. Endothelium protectant and contractile effects of the antivaricose principle escin in rat aorta / O.F. Carrasco, H. Vidrio // Vascul. Pharmacol. - 2007. - Vol. 47. - P. 68-73.

116. Cavezzi A, Michelini S. Phlebolymphoedema. From diagnosis to therapy / A. Cavezzi, S. Michelini. - Italy: Edizioni P.R. Bologna, 1998. - 421 p.

117. Cesarone, M.R. Clinical improvement in chronic venous insufficiency signs and symptoms with Venoruton® (HR): an 8-month, open-registry, cost-efficacy study / M.R. Cesarone, G. Belcaro, E. Ippolito et al. // Panminerva Med. - 2010. - Vol. 52, Suppl. 1. - P. 43-48.

118. Cesarone, M.R. Variations in plasma free radicals in patients with venous hypertension with HR (Paroven, Venoruton; O-(beta-hydroxyethyl)-rutosides): a clinical, prospective, placebo-controlled, randomized trial / M.R. Cesarone, L. Incandela, M.T. De Sanctis et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. - 2002. -Vol. 7, Suppl l.-P. 25-28.

119. Cheatle, T.R. Drug treatment of chronic venous insufficiency and venous ulceration: a review / T.R. Cheatle, J.H. Scurr, P.D. Smith et al. // J. R. Soc. Med. - 1991. - Vol. 84, № 6. - P. 354-358.

120. Chiesa, R. Effect of chronic venous insufficiency on activities of daily living and quality of life: correlation of demographic factors with duplex ultrasonography findings / R. Chiesa, E.M. Marone, C. Limoni et al. // Angiology. - 2007. - Vol. 58, № 4. - P. 440-449.

121. Chiesa, R. Effect of chronic venous insufficiency on activities of daily living and quality of life: correlation of demographic factors with duplex ultrasonography findings / R. Chiesa, E.M. Marone, C. Limoni et al. // Angiology. - 2007. - Vol. 58, № 4. _ p. 440-449.

122. Chiwororo, W.Dh. Dual effect of quercetin on rat isolated portal vein smooth muscle contractility / W.Dh. Chiwororo, J.A. Ojewole // Cardiovasc. J. Afr. - 2010. - Vol. 21, № 3. - P. 132-136.

123. Christopoulos D. Venous reflux: quantification and correlation with the clinical severity of chronic venous disease / D. Christopoulos, A.N. Nicolaides, G. Szendro // Br. J. Surg. - 1988. - Vol. 75. - P. 352-356.

124. Clais, B. ENDOTELON 150 mg in veno-lymphatic failure and surface signs / B. Clais, M. Dournen, D. Queval at al. // Tribune Medicale. - 1992. -Vol. 350.-P. 30-35.

125. Condezo-Hoyos, L. A plasma oxidative stress global index in early stages of chronic venous insufficiency / L. Condezo-Hoyos, M. Rubio, S.M. Arribas et al. // J. Vase. Surg. - 2013. - Vol. 57, № 1. - P. 205-213.

126. Cotonat, A. Lymphalogue and pulsatile activities of Daflon 500 mg on canine lymph duct / A. Cotonat, J. Cotonat // Inter. Angio. - 1989. - Vol. 8, № 4.-P. 15-18.

127. Criqui, M.H. Chronic venous disease in an ethnically diverse population / M.H. Criqui, M. Jamosmos, A. Fronek et al. // Am. J. Epidemiol. - 2003. -Vol. 158, №5.-P. 448-456.

128. D'Adamo, P. Larch Arabinogalactan is a Novel Immune Modulator / P. D'Adamo // J. Naturopath. Med. - 1996. - № 4. - P. 32-39.

129. Dalsing, M.C. Animal models for the study of lower extremity chronic venous disease: Lessons learned and future needs / M.C. Dalsing, J.J. Ricotta, T. Wakefield et al. // Annals of Vascular Surgery. - 1998. - Vol. 12, № 5 - P. 487- 494.

130. Doutremepuich, J.D. Effect of Endotelon (procyanidolic oligomers) on experimental acute lymphedema of the rat hindlimb / J.D. Doutremepuich, A. Barbier, F. Lacheretz // Lymphology. - 1991. - Vol. 24, № 3. P. - 135-139.

131. Duarte J. Vasodilatory effects of flavonoids in rat aortic smooth muscle, structure-activity relationships / J. Duarte, F. Perez-Vizcaino, P. Utrilla et al. // Gen. Pharmac. - 1993. - Vol. 24, №. 4. - P. 857-862.

132. Eriksson, E.E. Powerful inflammatory properties of large vein endothelium in vivo / E.E. Eriksson, E. Karlof, K. Lundmark et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2005. - Vol. 25, № 4. - P. 723-728.

133. Evans, C.J. Prevalence of varicose veins and chronic venous insufficiency in men and women in the general population: Edinburgh Vein Study / C.J. Evans, F.G. Fowkes, C.V. Ruckley et al. // J. Epidemiol. Community Health. -1999. - Vol. 53, № 3. - P. 149-153.

134. Falanga V. The "trap" hypothesis of venous ulceration / V. Falanga, W.H. Eaglstein // Lancet. - 1993. - Vol. 17, № 341. - P. 1006-1008.

135. Felixsson, E. Horse chestnut extract contracts bovine vessels and affects human platelet aggregation through 5-HT(2A) receptors: an in vitro study / E. Felixsson, I.A. Persson, A.C. Eriksson et al. // Phytother. Res. - 2010. - Vol. 24, №9.-P. 1297-1301.

136. Fiebig A. Heritability of chronic venous disease / A. Fiebig, P. Krusche, A. Wolf et al. // Hum. Genet. - 2010. - № 127. - P. 669-674.

137. Forssgren, A. Leg Ulcer Point Prevalence can be Decreased by Broad-scale Intervention: a Follow-up Cross-sectional Study of a Defined Geographical

Population / A. Forssgren, I. Franson, O. Nelzen et al. // Acta Derm. Venereol. - 2008. - Vol. 88, № 3. - P. 252-256.

138. Franzeck, U.K. Morphologic and dynamic microvascular abnormalities in chronic venous incompetence (CVI) / U.K. Franzeck, D. Speiser, P. Haselbach et al. // Phlebologie. - 1989. pp 104-107.

139. Frick, R.W. Three treatments for chronic venous insufficiency: escin, hydroxyethylrutoside, and daflon / R.W. Frick // Angiology. - 2000. - Vol. 51, №3.-P. 197-205.

140. Gajraj, H. Fibrinolytic activity of the arms and legs of patients with lower limb venous disease / H. Gajraj, N.L. Browse // Br. J. Surg. - 1991. - Vol. 78, №7.-P. 853-856.

141. Gallasch, G. Efficacy of troxerutin on the flow properties of blood under defined conditions of circulation. A double-blind study of patients with diabetic retinopathy and arteriosclerotic retinopathy / G. Gallasch, C. Dorfer, T. Schmitt et al. // Klin. Monbl. Augenheilkd. - 1985. - Vol. 187, № 1. P. -30-35.

142. Garner, R.C. Comparison of the absorption of micronized (Daflon 500 mg) and nonmicronized 14C-diosmin tablets after oral administration to healthy volunteers by accelerator mass spectrometry and liquid scintillation counting / R.C. Garner, J.V. Garner, S. Gregory et al. // J. Pharm. Sci. - 2002. - Vol. 91, № 1. - P. 32-40.

143. Gerhard, H. Drug discovery and evaluation: pharmacological assays. 3 Edithion / H. Gerhard. - Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York. -2008.-2071 p.

144. Glowinski, J. Generation of Reactive Oxygen Metabolites by the Varicose Vein Wall / J. Glowinski, S. Glowinski // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. -2002. - Vol. 23, № 6. - P. 550-555.

145. Gohel, M.S. Pharmacological agents in the treatment of venous disease: an update of the available evidence /M.S. Gohel, A.H. Davies // Curr. Vase. Pharmacol. - 2009. - Vol. 7, № 3. - P. 303-308.

146. Gohel, M.S. Pharmacological treatment in patients with C4, C5 and C6 venous disease / M.S. Gohel, A.H. Davies // Phlebology. - 2010. - Vol. 25, Suppl. 1.-P. 35-41.

147. Golledge, J. Pathogenesis of varicose veins / J. Golledge, F.G. Quigley // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. - 2003. - Vol. 25, № 4. - P. 319-324.

148. Gourdin F.W. Etiology of venous ulceration / F.W. Gourdin, J.G. Smith // Jr. South Med. J. - 1993. - Vol. 86, 10. - P. 1142-1146.

149. Gschwandtner, M.E. Microcirculation in chronic venous insufficiency / M.E. Gschwandtner, H. Ehringer // Vase. Med. - 2001. - Vol. 6, № 3. - P. 169-179.

150. Guex, J.J. Assessment of quality of life in Mexican patients suffering from chronic venous disorder - impact of oral Ruscus aculeatus-hesperidin-methyl-chalcone-ascorbic acid treatment - 'QUALITY Study' / J.J. Guex, D.M. Enriquez Vega, L. Avril // Phlebology. - 2009. - Vol. 24, № 4. P. - 157-165.

151. Guex, J.J. Quality of life improvement in Latin American patients suffering from chronic venous disorder using a combination of Ruscus aculeatus and hesperidin methyl-chalcone and ascorbic acid (quality study) / J.J. Guex, L. Avril, E. Enrici // Int. Angiol. - 2010. - Vol. 29, № 6. - P. 525-532.

152. Gupta, M.B. Anti-inflammatory activity of taxifolin / M.B. Gupta, T.N. Bhalla, G.P. Gupta // Japan. J. Pharmacol. - 1971. - № 21. - P. 377-382.

153. Guzik, B. Mechanisms of increased vascular superoxide production in human varicose veins / B. Guzik, M. Chwala, P. Matusik et al. // Pol. Arch. Med. Wewn. - 2011. - Vol. 121, № 9. - P. 279-286.

154. Hafner, J. Chronic venous insufficiency in postthrombotic syndrome and varicose veins / J. Hafner, D. Mayer, B. Amann et al. // Praxis. - 2010. - Vol. 99, №20.-P. 1195-1202.

155. Hafner, J. Conservative therapy in varicose symptom complex / J. Hafner // Praxis. - 2001. - Vol. 90, № 6. - P. 197-204.

156. Hahn T.L. Increased hindlimb leukocyte concentration in a chronic rodent model of venous hypertension / T.L. Hahn, J.L. Unthank, S.G. Lalka // J. Surg. Res. - 1999. -№ 81. -P. 38-41.

157. Hämäläinen, M. Effects of flavonoids on prostaglandin E2 production and on COX-2 and mPGES-1 expressions in activated macrophages / M. Hämäläinen, R. Nieminen, M.Z. Asmawi et al. // Planta Med. - 2011. - Vol. 77, № 13.-P. 1504-1511.

158. Henriet, J.P. Veno-lymphatic insufficiency. 4,729 patients undergoing hormonal and procyanidol oligomer therapy / J.P. Henriet // Phlebologie. -1993. - Vol. 46, № 2. - P. 313-325.

159. Herrick S.E. Sequential changes in histologic pattern and extracellular matrix deposition during the healing of chronic venous ulcers / S.E. Herrick, P. Sloan, M. McGurk et al. // Am. J. Pathol. - 1992. - Vol. 141, № 5. - P. 1085-1095.

160. Howlader M.H. Microangiopathy in chronic venous insufficiency: quantitative assessment by capillary microscopy / M.H. Howlader, P.D. Smith // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. - 2003. - Vol. 26, № 3. - P. 325-331.

161. Incandela, L. HR (Paroven, Venoruton; O-(beta-hydroxyethyl)-rutosides) in venous hypertensive microangiopathy: a prospective, placebo-controlled, randomized trial / L. Incandela, G. Belcaro, S. Renton et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. - 2002. - № 7, Suppl. 1. - P. 7-10.

162. Jacobs, H. Identification of the metabolites of the antioxidant flavonoid 7-mono-0-(ß-hydroxyethyl)-rutoside in mice / H. Jacobs, R. Peters, G.J. den Hartog et al. // Drug. Metab. Dispos. - 2011. - Vol. 39, № 5. - P. 750-756.

163. Janssens, D. Effect of venotropic drugs on the respiratory activity of isolated mitochondria and in endothelial cells / D. Janssens, E. Delaive, A. Houbion et al. // Br. J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 130, № 7. - P. 1513-1524.

164. Jantet G. RELIEF study: fist consolidated European data. Reflux assEssment and quaLity of life improvEment with micronized Flavonoids / G. Jantet // Angiology. - 2000. - Vol. 51, № 4. - P. 31-37.

165. Jantet, G. Chronic venous insufficiency: worldwide results of the RELIEF study. Reflux assEssment and quaLity of life improvEment with micronized Flavonoids / G. Jantet // Angiology. - 2002. - Vol. 53, № 3. - P. 245-256.

166. Jawien, A. The influence of environmental factors in chronic venous insufficiency / A. Jawien // Angiology. - 2003. - Vol. 54, Suppl. 1. - P. 1931.

167. Jones, G.T. Animal models in chronic venous disease / G.T. Jones // Medicographia. - 2008. - Vol. 30, № 2. - P. 154-156.

168. Jones, G.T. Characterization of a porcine model of chronic superficial varicose veins / G.T. Jones, M.W. Grant, I.A. Thomson et al. // J. Vase. Surg.

- 2009. -Vol. 49, № 6. - P. 1554-1561.

169. Jull, A.B. Pentoxifylline for treating venous leg ulcers / A.B. Juli, B. Arroll, V. Parag et al. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2007. - Vol. 18. № 3.

- CD001733.

170. Junger, M. Microcirculatory dysfunction in chronic venous insufficiency (CVI) / M. Junger, A. Steins, M. Hahn et al. // Microcirculation. - 2000. -Vol. 7.-P. 3-12.

171. Kahn, S.R. Relationship between deep venous thrombosis and the postthrombotic syndrome / S.R. Kahn, J.S. Ginsberg // Arch. Intern. Med. -2004.-Vol. 164, № i._p. 17-26.

172. Kanwar, K.C. Alterations in the hematological profile in rat following whole body gamma radiation with and without Venoruton pretreatment / K.C. Kanwar, A. Verma // J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. - 1992. - Vol. 11, № 4.-P. 235-239.

173. Karatepe, O. The impact of valvular oxidative stress on the development of venous stasis ulcer valvular oxidative stress and venous ulcers / O. Karatepe, O. Unal, M. Ugurlucan et al. // Angiology. - 2010. - Vol. 61, № 3. - P. 283288.

174. Katsenis, K. Micronized purified flavonoid fraction (MPFF): a review of its pharmacological effects, therapeutic efficacy and benefits in the management

of chronic venous insufficiency / K. Katsenis // Curr. Vase. Pharmacol. -

2005. - Vol. 3,№ l.-P. 1-9.

175. Kelly, G.S. Larch Arabinogalactan: Clinical Relevance of a Novel Immune-Enhancing Polysaccharide / G.S. Kelly // Altern. Med. Rev. - 1999. -Vol. 4, №2.-P. 96-103.

176. Khalil R.A. Sustained contraction of vascular smooth muscle: calcium influx or C-kinase activation? / R.A. Khalil, C. van Breemen // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1988. - Vol. 244, № 2. - P. 537-542.

177. Khodabandehlou T. Blood rheology as a marker of venous hypertension in patients with venous disease / T. Khodabandehlou, M.R. Boisseau, C. Le Devehat // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2004. - Vol. 30, Iss. 3-4. - P. 307312.

178. Khvostov, M.V. Effect of Complexation with Arabinogalactan on Pharmacokinetics of "Guest" Drugs in Rats: For Example, Warfarin / M.V. Khvostov, A.A. Chernonosov, T.G. Tolstikova et al. // BioMed Research International. - 2013. - Vol. 2013, Article ID 156381, 4 pages.

179. Korthui, R.J. Anti-inflammatory actions of a micronized, purified flavonoid fraction in ischemia/reperfusion / R.J. Korthui, D.C. Gute // Adv. Exp. Med. Biol. - 2002. - № 505. - P. 181-190.

180. Kostas, T.I. Chronic venous disease progression and modification of predisposing factors / T.I. Kostas, C.V. Ioannou, I. Drygiannakis et al. // J. Vase. Surg. -2010. - Vol. 51, № 4. - P. 900-907.

181. Krasinski, Z. Pregnancy as a risk factor in development of varicose veins in women / Z. Krasinski, S. Sajdak, R. Staniszewski et al. // Ginekol. Pol. -

2006. - Vol. 77, № 6. - P. 441-449.

182. Krasinski, Z. Pregnancy as a risk factor in development of varicose veins in women / Z. Krasinski, S. Sajdak, R. Staniszewski et al. // Ginekol. Pol. -2006. - Vol. 77, № 6. - P. 441^149.

183. Krupinski, K. Effect of troxerutin on laser-induced thrombus formation in rat mesenteric vessels, coagulation parameters and platelet function / K.

Krupinski, J. Giedrojc, M. Bielawiec et al. // Pol. J. Pharmacol. - 1996. - Vol. 48, Iss. 3.-P. 335-339.

184. Krzysciak, W. Generation of reactive oxygen species by a sufficient, insufficient and varicose vein wall / W. Krzysciak, M. Kozka // ActaBiochim. Pol.-2011.-Vol. 58, № l.-P. 89-94.

185. Kuppusamy U.R. Effects of flavonoids on cyclic AMP phosphodiesterase and lipid mobilization in rat adipocytes / U.R. Kuppusamy, N.P. Das // Biochem. Pharmacol. - 1992. - Vol. 44, № 7. - P. 1307-1315.

186. Kurz, X. Chronic venous disorders of the leg: epidemiology, outcomes, diagnosis and management: summary of an evidence-based report of the VEINES task force / X. Kurz, S.R. Kahn, L. Abenhaim et al. // Int. Angiol. -1999. - Vol. 18, № 2. - P. 83-102.

187. Labrid C. A lymphatic function of Daflon 500 mg / C. Labrid // Int. Angiol. - 1995. - Vol. 14, № 3 Suppl. l.-P. 36-38.

188. Labropoulos, N. Secondary chronic venous disease progresses faster than primary / N. Labropoulos, A.P. Gasparis, D. Pefanis et al. // J. Vase. Surg. -2009. - Vol. 49, № 3. - P. 704-710.

189. Lalka, S.G. Elevated Cutaneous Leukocyte Concentration in a Rodent Model of Acute Venous Hypertension / S.G. Lalka, J.L. Unthank, J.C. Nixon // J. Surg. Res. - 1998. - Vol. 74, № 1. - P. 59-63.

190. Lawson, C.A. Monocytes and tissue factor promote thrombosis in a murine model of oxygen deprivation / C.A. Lawson, S.D. Yan, S.F. Yan et al. // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 99, № 7. - P. 1729-1738.

191. Le Devehat C. Venous insufficiency and hemorheology. Influence of venous stasis on erythrocyte aggregation and disaggregation / C. Le Devehat, M. Vimeux, A. Bertrand // J. Mai. Vase. - 1989. - Vol. 14, № 4. - P. 307311.

192. Leach, M.J. Clinical efficacy of horsechestnut seed extract in the treatment of venous ulceration / M.J. Leach, J. Pincombe, G. Foster // J. Wound Care. -2006. - Vol. 15, № 4. - P. 159-167.

193. Lee, A.J. Haemostatic factors and risk of varicose veins and chronic venous insufficiency: Edinburgh Vein Study / A.J. Lee, G.D. Lowe, A. Rumley et al. // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2000. - Vol. 11, № 8. - P. 775-781.

194. Lee, A.J. Lifestyle factors and the risk of varicose veins: Edinburgh Vein Study / J. Clin. Epidem. // A.J. Lee, C.J. Evans, P.L. Allan et al. // J. Clin. Epidem. - 2003. - № 56. - C. 171-179.

195. Lee, C.W. Study of skin anti-ageing and anti-inflammatory effects of dihydroquercetin, natural triterpenoids, and their synthetic derivatives / C.W. Lee, N.H. Park, J.W. Kim et al. // Bioorg. Khim. - 2012. - Vol. 38, № 3. - P. 374-381.

196. Lee, S.B. The Chemopreventive Effect of Taxifolin Is Exerted through ARE-Dependent Gene Regulation / S.B. Lee, K.H. Cha, D. Selenge et al. // Biol. Pharm. Bull. - 2007. - Vol. 30, № 6. - P. 1074-1079.

197. Lim, C.S. Pathogenesis of primary varicose veins / C.S. Lim, A.H. Davies // Br. J. Surg. - 2009. - Vol. 96, № 11. - P. 1231-1242.

198. Lim, S. EGb761, a Ginkgo Biloba Extract, Is Effective Against Atherosclerosis In Vitro, and in a Rat Model of Type 2 Diabetes / S. Lim, J.W. Yoon, S.M. Kang et al. // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6, № 6. - e20301.

199. Lopez J.A. Deep Venous Thrombosis / J.A. Lopez, C. Kearon, A.Y. Lee // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2004. - P. 439-456.

200. Lukjan H. The effect of HR (O-Beta-Hydroxyethylo-Rutoside, Venoruton) on the deformability of erythrocytes in patients with arteriosclerosis obliterans of lower limbs / H. Lukjan, D. Rose, R. Chyzy et al. // Folia Haematol. Int. Mag. Klin. Morphol. Blutforsch. - 1985. - Vol. 112, № l.-P. 191-196.

201. Lyseng-Williamson, K.A. Micronised purified flavonoid fraction: a review of its use in chronic venous insufficiency, venous ulcers and haemorrhoids / K.A. Lyseng-Williamson, C.M. Perry // Drugs. - 2003. - Vol. 63, № l.-P. 71-100.

202. Lopez, J.A. Deep Venous Thrombosis / J.A. Lopez, C. Kearon, A.Y. Lee // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2004. - P. 439^56.

203. Maffei Facino R. Free radicals scavenging action and anti-enzyme activities of procyanidines from Vitis vinifera. A mechanism for their capillary protective action / R. Maffei Facino, M. Carini, G. Aldini et al. // Arzneimittelforschung. - 1994. - Vol. 44, № 5. - P. 592-601.

204. Marinovic Kulisic S. Pharmacological treatment in patients with chronic venous disease / S. Marinovic Kulisic, D. Lupi // Phlebology. - 2010. - Vol. 25, Suppl. 1.- P.-35-41.

205. Martinez, M.J. Phlebotonics for venous insufficiency / M.J. Martinez, X. Bonfill, R.M. Moreno et al. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2005. -№ 3. -CD003229.

206. Meissner, M.H. The hemodynamics and diagnosis of venous disease / M.H. Meissner, G. Moneta, K.P. Burnand et al. // J. Vase. Surg. - 2007. - Vol. 46, Suppl. S.-P. 4-23.

207. Merisko-Liversidge E. Nanosizing: a formulation approach for poorly-water-soluble compounds / E. Merisko-Liversidge, G.G. Liversidge, E.R. Cooper // Eur. J. Pharm. Sei. - 2003. - Vol. 18, № 2. - P. 113-120.

208. Mortimer P.S. Implications of the lymphatic system in CVI-associated edema / P.S. Mortimer // Angiology. - 2000. - Vol. 51, № 1. - P. 37.

209. Nicolaides, A.N. Chronic venous disease and the leukocyte-endothelium interaction: from symptoms to ulceration / A.N. Nicolaides // Angiology. -2005.-Vol. 56, Suppl. l.-P. 11-19.

210. Nicolaides, A.N. From symptoms to leg edema: efficacy of Daflon 500 mg / A.N. Nicolaides // Angiology. - 2003. - Vol. 54, Suppl. l.-P. 33-44.

211. Nicolaides, A.N. Management of chronic venous disorders of lower limbs, guidelines according to seicutific evidence / A.N. Nicolaides, C. Allegra, J.J. Bergan et. al. // Int. Ang. - 2008. - Vol. 27, № 1. - P. 1-59.

212. Nicolaides, A.N. Primary chronic venous disease: a painful disease process linked to leukocyte-endothelium interaction / A.N. Nicolaides // Medicographia. - 2006. - Vol. 28, № 2. - P. 97-98.

213. Nokhodchi A. The effect of type and concentration of vehicles on the dissolution rate of a poorly soluble drug (indomethacin) from liquisolid compacts / A. Nokhodchi, Y. Javadzadeh, M.R. Siahi-Shadbad et al. // J. Pharm. Sei. -2005. - Vol. 8, № 1. - P. 18-25.

214. Norgauer J. Elevated expression of extracellular matrix metalloproteinase inducer (CD 147) and membrane-type matrix metalloproteinases in venous leg ulcers / J. Norgauer, T. Hildenbrand, M. Idzko et al. / Br. J. Dermatol. -2002. - Vol. 147, № 6. - P. 1180-1186.

215. Ojdana, D. The inflammatory reaction during chronic venous disease of lower limbs / D. Ojdana, K. Safiejko, A. Lipska et al. // Folia Histochem. Cytobiol. - 2009. - Vol. 47, № 2. - P. 185-189.

216. Ono T. Monocyte infiltration into venous valves / T. Ono, J.J. Bergan, G.W. Schmid-Schönbein et al. // J. Vase. Surg. - 1998. - № 27. - P. 158-166.

217. Pappas P.J. Morphometric assessment of the dermal microcirculation in patients with chronic venous insufficiency / P.J. Pappas, D.O. De Fouw, L.M. Venezio et al. // J. Vase. Surg. - 1997. - Vol. 26, № 5. - P. 784-795.

218. Pascarella, L. An animal model of venous hypertension: The role of inflammation in venous valve failure / L. Pascarella, G.W. Schmid-Schönbein, J. Bergan // J. Vase. Surg. - 2005. - Vol. 41,2.- P. 303-311.

219. Pascarella, L. Mechanisms in experimental venous valve failure and their modification by Daflon 500 mg / L. Pascarella, D. Lulic, A.H. Penn et al. // Eur J Vase Endovasc Surg. - 2008. - Vol. 35, № 1. - P. 102-110.

220. Pascarella, L. Venous hypertension and the inflammatory cascade: Major manifestations and trigger mechanisms / L. Pascarella, A. Penn, G.W. Schmid-Schönbein // Angiology. - 2005. - Vol. 56, Suppl. 1. - P. 3-10.

221. Passerini A.G. Shear stress magnitude and directionality modulate growth factor gene expression in preconditioned vascular endothelial cells / A.G. Passerini, A. Milsted, S.E. Rittgers // J. Vase. Surg. - 2003. - № 37. - P. 182190.

222. Paysant, J. Different flavonoids present in the micronized purified flavonoid fraction (Daflon 500 mg) contribute to its anti-hyperpermeability effect in the hamster cheek pouch microcirculation / J. Paysant, P. Sansilvestri-Morel, E. Bouskela // Int. Angiol. - 2008. - Vol. 27, № 1. - P. 81-85.

223. Perez-Vizcaino F. Endothelial function and cardiovascular disease: Effects of quercetin and wine polyphenols / F. Perez-Vizcaino, J. Duarte, R. Andriantsitohaina // Free Radical Research. - 2006. - Vol. 40, № 10. - P. 1054-1065.

224. Perrin, M. Pharmacological treatment of primary chronic venous disease: rationale, results and unanswered questions / M. Perrin, A.A. Ramelet // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. - 2011.-Vol. 41, № 1.-P. 117-125.

225. Petruzzellis, V. Oxerutins (Venoruton): efficacy in chronic venous insufficiency—a double-blind, randomized, controlled study / V. Petruzzellis, T. Troccoli, C. Candiani et al. // Angiology. - 2002. - Vol. 53, № 3. - P. 257263.

226. Pistorius, M.A. Chronic venous insufficiency: the genetic influence / M.A. Pistorius // Angiology - 2003. - Vol. 54, Suppl. 1. - P. 5-12.

227. Pittler, M.H. Horse chestnut seed extract for chronic venous insufficiency / M.H. Pittler, E. Ernst // Cochrane Database Syst. Rev. - 2006. - № 1. -CD003230.

228. Pokrovskii, A.V. The assessment of medical therapy effectiveness of patients with lower limb chronic venous insufficiency: the results of prospective study with Ginkor Fort / A.V. Pokrovskii, S.V. Sapelkin, L.A. Galaktionova et al. // Angiol. Sosud. Khir. - 2005. - Vol. 11, № 3. - P. 47-52.

229. Prieto, P. Spectrophotometric quantitation of antioxidant capacity through the formation of a phosphomolybdenum complex: specific application to the determination of vitamin E / P. Prieto, M. Pineda, M. Aguilar // Anal. Biochem. - 1999. - Vol. 269, № 2. -P. 337-341.

230. Pulvertaft, T.B. General practice treatment of symptoms of venous insufficiency with oxerutins. Results of a 660 patient multicentre study in the UK / T.B. Pulvertaft // Vasa. - 1983. - Vol. 12, № 4. - P. 373-376.

231. Puruhito. Pathophysiology of microcirculation in venous disease / Puruhito // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2000. - Vol. 23, № 2. - P. 239-242.

232. Rabe, E. Efficacy and tolerability of a red-vine-leaf extract in patients suffering from chronic venous insufficiency - results of a double-blind placebo-controlled study / E. Rabe, M. Stiicker, A. Esperester et al. // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. - 2011. - Vol. 41, № 4. - P. 540-547.

233. Raffetto, J.D. A. Ca -dependent contraction by the saponoside escin in rat vena cava: implications in venotonic treatment of varicose veins / J.D. Raffetto, R.A. Khalil // J. Vase. Surg. - 2011. - Vol. 54, № 2. - P. 489-496.

234. Raffetto, J.D. Estrogen receptormediated enhancement of venous relaxation in female rat: implications in sex-related differences in varicose veins / J.D. Raffetto, X. Qiao, K.G. Beauregard // J. Vase. Surg. - 2010. Vol. 51, № 4. -P. 972-981.

235. Raffetto, J.D. Matrix metalloproteinase 2-induced venous dilation via hyperpolarization and activation of K+-channels: relevance to varicose vein formation / J.D. Raffetto, R.L. Ross, R.A. Khalil // J. Vase. Surg. - 2007. -Vol. 45, №2.-P. 373-380.

236. Raffetto, J.D. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in vascular remodeling and vascular disease / J.D. Raffetto, R.A. Khalil // Biochem.

Pharmacol. - 2008. - Vol. 75, № 2. - P. 346-359.

237. Raffetto, J.D. Mechanisms of varicose vein formation: valve dysfunction and wall dilation / J.D. Raffetto, R.A. Khalil // Phlebology. - 2008. - Vol. 23, №2.-P. 85-98.

238. Rajani, R. Budd-Chiari syndrome in Sweden: epidemiology, clinical characteristics and survival - an 18-year experience / R. Rajani, T. Melin, E. Bjornsson et al. // Liver International. - 2009. - Vol. 29, № 2. - P. 253-259.

239. Ramelet, A.A. Lifestyle, physical therapy and prevention. In Varicose veins and telangiectasias / A.A. Ramelet, P. Kern, M. Perrin // Paris: Elsevier SAS.-2004.-P. 139-148.

240. Ramelet, A.A. Veno-active drugs in the management of chronic venous disease. An international consensus statement: Current medical position, prospective views and final resolution / A.A. Ramelet, M.R. Boisseau, C. Allegra et al. // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2005. - Vol. 33, № 4. - P. 309319.

241. Rathbun, S.W. Treatment of chronic venous insufficiency / S.W. Rathbun, A.C. Kirkpatrick // Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med. - 2007. - Vol. 9, № 2.-P. 115-126.

242. Reyers, I. Venostasisinduced thrombosis in rat is not influenced by circulating platelet or leukocyte number / I. Reyers, G. de Gaetano, M.B. Donati // Agents Action. - 1989. - Vol. 28, Iss. 1-2. - P. 137-141.

243. Rij A.M. Obesity and Impaired Venous Function / A.M. Rij, C.S. De Alwis, P. Jiang et al. // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. - 2008. - № 35. - P. 739-744.

244. Robert, A.M. Effect of procyanidolic oligomers on corneal collagen fibrillogenesis / A.M. Robert, L. Robert, G. Renard // J. Fr. Ophtalmol. -2005. - Vol. 28, № 10. - P. 1017-1025.

245. Robert, A.M. Effect of procyanidolic oligomers on . corneal collagen of rabbits treated by excimer laser photoablation / A.M. Robert, M. Savoldelli, J.M. Legeais // Biomed. Pharmacother. - 2006. - Vol. 60, № 3. - P. 113-120.

246. Robert, A.M. Effect of procyanidolic oligomers on the permeability of the blood-brain barrier / A.M. Robert, Tixier J.M., Robert L. et al. // Pathol Biol (Paris). - 2001. - Vol. 49, № 4. P. - 298-304.

247. Robertson, L. Incidence of chronic venous disease in the Edinburgh Vein Study / L. Robertson, A.J. Lee, C.J. Evans et al. // J. Vase. Surg. Venous and Lymphatic Disorders. - 2013. - Vol. 1, Iss. 1. - P. 59-67.

248. Robertson, L. Risk factors for chronic ulceration in patients with varicose veins: a case control study / L. Robertson, A.J. Lee, K. Gallagher et al. // J. Vase. Surg. - 2009. - Vol. 49, № 6. - P. 1490-1498.

249. Rodesch, G. Prognosis of antenatally diagnosed vein of Galen aneurysmal malformations / G. Rodesch, F. Huit, H. Alvarez et al. // Child's Nerv. Syst. -1994. - Vol. 10, № 2. - P. 79-83.

250. Roland, I.H. Effect of hydroxyethilrutosides on hypoxial-induced neutrophil adherence to umbilical vein endothelium / I.H. Roland, C. Bougelet, N. Ninane et al. // Cardiovasc. Drugs Ther. - 1998. - Vol. 12, № 4. -P.-375-381.

251. Rotelli, A.E. Comparative study of flavonoids in experimental models of inflammation / A.E. Rotelli, T. Guardia, A.O. Juarez et al. // Pharmacol. Res. -2003. - Vol. 48, № 6. - P. 601-606.

252. Roztocil, K. Efficacy of a 6-month treatment with Daflon 500 mg in patients with venous leg ulcers associated with chronic venous insufficiency / K. Roztocil, V. Stvrtinova, J. Strejcek // Int. Angiol. - 2003. - Vol. 22, № 1. -P. 24-31.

253. Ruckley C.V. Socioeconomic impact of chronic venous insufficiency and leg ulcers / C.V. Ruckley // Angiology. - 1997. - Vol. 48, № 1. - P. 67-69.

254. Saharay, M. Endothelial activation in patients with chronic venous disease / M. Saharay, D.A. Shields, S.N. Georgiannos et al. // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. - 1998. - Vol 15, № 4. - P. 342-349.

255. Saito, S. Role of matrix metalloproteinases 1, 2, and 9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 in chronic venous insufficiency / S. Saito, M.J. Trovato, R. You et al. // J. Vase. Surg. - 2001. - Vol. 34, № 5. - P. 930-938.

256. Sakata, K. Inhibition of inducible isoforms of cyclooxygenase and nitric oxide synthase by flavonoid hesperidin in mouse macrophage cell line / K. Sakata, Y. Hirose, Z. Qiao et al. // Cancer Lett. - 2003. - Vol. 199, № 2. - P. 139-145.

257. Sales C.M. The valvular apparatus in venous insufficiency: A problem of quantity? / Sales C.M., Rosenthal D., Petrillo I.C., et al. // Ann. Vase. Surg. -1998. -№ 12.-P.153.

258. Sändor, T. Chronic venous disease. A state of art / T. Sändor // Orv. Hetil. -2010.-Vol. 151, №4.-P. 131-139.

259. Sansilverti-Morel, P. Chronic venous insufficiency: Dysregulation of Collagen Synthesis / P. Sansilverti-Morel, A. Rupin, C. Badier-Commander et al. // Angiology. - 2003. - Vol. 54, Suppl. 1. - P. 13-18.

260. Saponara S. Quercetin antagonism of Bay K 8644 effects on rat tail artery L-type Ca2+ channels / S. Saponara, G. Sgaragli, F. Fusi // Europ. J. Pharmacol. - 2008. - № 598. - P. 75-80.

261. Sato, I. Antiinflamatory effect of Japans horse chestnut seeds / I. Sato, H. Kotujita, T. Suzuku et al. // J. Vet. Med. Sei. - 2006. - Vol. 68, № 5. - P. 487-489.

262. Shi, J. Polyphenols in Grape Seeds - Biochemistry and Functionality. Review / J. Shi, J. Yu, J.E. Pohorly et al. // J. Med. Food. - 2003. - Vol. 6, № 4.-P. 291-299.

263. Shikov, A.N. Nanodispersions of taxifolin: Impact of solid-state properties on dissolution behavior / A.N. Shikov, O.N. Pozharitskaya, I. Miroshnyk et al. // Int. J. Pharm. - 2009. - Vol. 377, Iss. 1-2. - P. 148-152.

264. Shoab S.S. Endothelial activation response to oral micronised flavonoid therapy in patients with chronic venous disease - a prospective study /S.S. Shoab, J. Porter, J.H. Scurr et al. // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. - 1999. -Vol. 17, №4.-P. 313-318.

265. Siebert, U. Efficacy, routine effectiveness, and safety of horse chestnut seed extract in the treatment of chronic venous insufficiency. A meta-analysis of randomized controlled trials and large observational studies / U. Siebert, M. Brach, G. Sroczynski et al. // Int. Angiol. - 2002. - Vol. 21, № 4. - P. SOS-SIS.

266. Slagsvold, C.E. Venous insufficiency in the lower limbs / C.E. Slagsvold, E. Stranden, A. Rosales // Tidsskr. Nor. Laegeforen. - 2009. - Vol. 129, № 21.-P. 2256-2259.

267. Smith P.D. Drug treatment of varicose veins, venous oedema, and ulcers. In: Gloviczki P, editor. Handbook of venous disorders: guidelines of the American venous Forum. 3rd ed. London, UK: Hodder Arnold, 2009. - P. 359-365.

268. Smith, P.D. From skin disorders to venous leg ulcers: pathophysiology and efficacy of Daflon 500 mg in ulcer healing / P.D. Smith // Angiology. - 2003. -Vol. 54, Suppl. l.-P. 45-50.

269. Smith, P.D. Neutrophil activation and mediators of inflammation in chronic venous insufficiency / P.D. Smith // J. Vase. Res. - 1999. - Vol. 36, Suppl. 1. -P. 24-35.

270. Stahl, P.H. Handbook of pharmaceutical salts: properties, selection and use / P.H. Stahl, C.G. Wermuth. - New York: VHCA: Wiley-VCH. - 2002. - 374 P-

271. Stranden, E. Edema in venous insufficiency / E. Stranden // Phlebolymphology. - 2011. -Vol. 18, № l.-P. 3-14.

272. Stvrtinova, V. Inflammatory mechanisms involving neutrophils in chronic venous insufficiency of lower limbs / V. Stvrtinova, E. Jahnova, S. Weissova et al. // Bratisl. Lek. Listy. - 2001. - Vol. 102, № 5. - P. 235-239.

273. Suter, A. Treatment of patients with venous insufficiency with fresh plant horse chestnut extract: A review of 5 clinical studies / A. Suter, S. Bommer, J. Rechner // Adv. Ther. - 2006. - Vol. 23, № 1. - P. 179-190.

274. Svensjo E. Antipermeability effects of Cyclo 3 Fort in hamsters with moderate diabetes / E. Svensjo, E. Bouskela, F.Z. Cyrino et al. // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 1997. - Vol. 17, № 5. - P. 385-388.

275. Svestkovä S. Risk factors of chronic venous disease inception / S. Svestkovä, A. Pospisilovä // Scripta Medica. - 2008. Vol. - 81, № 2. - P. 117-128.

276. Takase, S. Expression of adhesion molecules and cytokines on saphenous veins in chronic venous insufficiency / S. Takase, J.J. Bergan, G.W. Schmid-Schônbein // Ann. Vase. Surg. - 2000. - Vol. 14, № 5. - P. 427-435.

277. Takase, S. Leukocyte activation in patients with venous insufficiency / S. Takase, G. Schmid-Schônbein, J.J. Bergan // J. Vase. Surg. - 1999. - Vol. 30, №1. -P.148-156.

278. Takase, S. The inflammatory reaction during venous hypertension in the rat / S. Takase, L. Lerond, J.J. Bergan et al. // Microcirculation. - 2000. - Vol. 7, №1.-P. 41-52.

279. Takase, S. Venous hypertension, inflammation and valve remodeling / S. Takase, L. Pascarella, L. Lerond et al. // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. - 2004. - Vol. 28, № 5. - P. 484-493.

280. Taute, B.M. Chronic venous insufficiency / B.M. Taute // Internist. - 2010. -Vol. 51, № 3.-P. 351—357.

281. Tikhonov, V.P. Efficacy of (±)-taxifolin from Larix sibirica (Mûnchh.) Ledeb. on blood pressure in experiments in vivo / V.P. Tikhonov, M.N. Makarova, M.A. Zajtseva et al. // Planta Med. - 2006. - № 72. - P. 174

282. Tolstikova, T.G. The complexes of drugs with carbohydrate-containing plant metabolites as pharmacologically promising agents / T.G. Tolstikova, M.V. Khvostov, A.O. Bryzgalov // Mini. Rev. Med. Chem. - 2009. - Vol. 9, № 11.-P. 1317-1328.

283. Unkauf M. Investigation of the efficacy of oxerutins compared to placebo in patients with chronic venous insufficiency treated with compression stockings / M. Unkauf, D. Rehn, J. Klinger et al. // Arzneimittelforschung. -1996. - Vol. 46, № 5. - P. 478-482.

284. Van Cleef J.F. Etude endoscopique des refl ux valvulaires sapheniens / J.F. Van Cleef, P. Desvaux, J.P. Hugentobler et al. // J. Mal. Vase. - 1992. - № 17. -P. 113-116.

285. Van den Oever, R. Socio-economic impact of chronic venous insufficiency. An underestimated public health problem / R. Van den Oever, B. Hepp, B. Debbaut et al. // Int. Angiol. - 1998. - Vol. 17, № 3. - P. 161-167.

286. Vandendries, E.R. Role of P-selectin and PSGL-1 in coagulation and thrombosis / E.R. Vandendries, B.C. Furie, B. Furie // Thromb. Haemost. -2004. Vol. 92, № 3. - P. 459^166.

287. Vanscheidt, W. Efficacy and safety of a Butcher's broom preparation (Ruscus aculeatus L. extract) compared to placebo in patients suffering from chronic venous insufficiency / W. Vanscheidt, V. Jost, P. Wolna et al. // Arzneimittelforschung. - 2002. - Vol. 52, № 4. - P. 243-250.

288. Vlajinac H.D. Body mass index and primary chronic venous disease - a cross-sectional study / H.D. Vlajinac, J.M. Marinkovic, M.Z. Maksimovic et al. // Europ. J. Vase. Endovasc. Surg. - 2013. - Vol. 45, Iss. 3. - 293-298.

289. Wang, Y.H. Prevention of macrophage adhesion molecule-1 (Mac-1)-dependent neutrophil firm adhesion by taxifolin through impairment of protein kinase-dependent NADPH oxidase activation and antagonism of G protein-madiated calcium influx / Y.H. Wang, W.Y. Wang, J.F. Liao et al. // Biochem. Pharmacol. - 2004. - Vol. 67, № 12. - P. 2251-2262.

290. Wang, Y.H. Taxifolin ameliorates cerebral ischemia-reperfusion injury in rats through its anti-oxidative effect and modulation of NF-kappa B activation / Y.H. Wang, W.Y. Wang, C.C. Chang et al. // J. Biomed. Sci. - 2006. - Vol. 13, № i._p. 127-141.

291. Wauwe, J.P. Arabinogalactan- and dextran-induced ear inflammation in mice: Differential inhibition by Hi-antihistamines, 5-HT-serotonin antagonists and lipoxygenase blockers / J. P. van Wauwe, J. G. Goossens // Agents and Actions. - 1989. - Vol. 28, Iss. 1- 2. - P. 78-82.

292. Weidmann, A.E. Dihydroquercetin: More than just an impurity / A.E. Weidmann // Europ. J. Pharmacol. - 2012. - Vol. 684. -P. 19-26.

293. Weyl, A. Expresión of the adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1 and E-selectin and their ligands VLA-4 and LFA-1 in chronic venous leg ulcers / A.

Weyl, W. Vanscheidt, J.M. Weiss et al. // J. Amer. Acad. Dermatol. - 1996. -Vol. 34, №3.-P. 418^23.

294. Woodside, K.J. Morphologic characteristics of varicose veins: possible role of metalloproteinases / K.J. Woodside, M. Hu, A. Burke et al. // J. Vase. Surg. - 2003.-Vol. 38, № i.-p. 162-169.

295. Xu Y.C. Structure-activity relationships of flavonoids for vascular relaxation in porcine coronary artery / Y.C. Xu, S.W.S. Leung, D.K.Y. Yeung et al. // Phytochemistry. - 2007. - № 68. - P. 1179-1188.

296. Yuwono, H.S. Diagnosis and treatment in the management of chronic venous insufficiency / H.S. Yuwono // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2000. -Vol. 23, Iss. 1-2. - P. 233-237.

, 297. Zafirov D. Antiexudative and capillaritonic effects of procyanidines isolated from grape seeds (V. Vinifera) / D. Zafirov, G. Bredy-Dobreva, V. Litchev et al. // Acta Physiol. Pharmacol. Bulg. - 1990. - Vol. 16, № 3. - P. 50-54.

298. Zamboni, P. Chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis / P. Zamboni, R. Galeotti, E. Menegatti et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. - 2009. - Vol. 80, № 4. - P. 392-399.

299. Zhang, Z.F. Troxerutin protects the mouse liver against oxidative stressmediated injury induced by D-galactose / Z.F. Zhang, S.H. Fan, Y.L. Zheng // J. Agric. Food. Chem. - 2009. - Vol. 57, № 17. - P. 7731-7736.

300. Zhou, J. Inferior vena cava ligation rapidly induces tissue factor expression and venous thrombosis in rats / J. Zhou, L. May, P. Liao et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2009. - Vol. 29, № 6. - P. 863-869.

301. Zu, S. Micronization of Taxifolin by Supercritical Antisolvent Process and Evaluation of Radical Scavenging Activity / S. Zu, L. Yang, J. Huang et al. // Int. J. Mol. Sei.-2012.-Vol. 13, №7.-P. 8869-8881.

302. Zu, Y. Enhancement of solubility, antioxidant ability and bioavailability of taxifolin nanoparticles by liquid antisolvent precipitation technique / Y. Zu,

W. Wu, X. Zhao et al. // Int. J. Pharm. -2014. - Vol. 471, № 1-2. - P. 366376.