Исследование биофизических механизмов противоязвенного действия хондроитинсульфата тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат биологических наук Трапков, Владимир Александрович

• Трапков, Владимир Александрович
• кандидат биологических наук
• 1984

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Трапков, Владимир Александрович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ХАРАКТЕРИСТИКА СВОЙСТВ ХОЬЩРОИТИНСУЛМАТА.

Химический состав, структура и физико-химические свойства хондроитинсульфата

Взаимодействие хондроитинсульфата с биологически активными веществами.

Биологическая доступность и фармакологическое использование хондроитинсульфата

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕХАНИЗМАХ ПАТОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКЙХ ШЕШЕНТОВ И ГИСТАМИНА ПРИ ФОРМИРОВАНИИ ЯЗВЕННОГО ПРОЦЕССА В ГАСТГОДУОДЕНАЛЬНОЙ СТЕНКЕ. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СУЛЬЭДТЙРОВАННЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ В

КАЧЕСТВЕ АНТИУЛЩЕРОГЕННЫХ ВЕЩЕСТВ.

Протеолитические ферменты гастродуоденальной системы как агрессивные факторы при ульцерогенезе

Механизмы патогенетического действия гистамина при ульцерогенезе

Противоязвенное действие сульфатированных полисахаридов растительного происхождения и искусственных сульфатированных полисахаридов

Глава II. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДЫ ИХ ИЗУЧЕНИЯ

Материалы.

Идентификация препаратов хондроитинсульфата

Определение концентрации хондроитинсульфата

Применение метода микрокалориметрии для изучения мол : лекулярных реакций: принцип работы проточного микрокалориметра определение термодинамических параметров комплек-сообразования малых молекул с биополимерами методом микрокалориметрии использование метода проточной микрокалориметрии для изучения ферментативных реакций

Оценка взаимодействия низко- и высокомолекулярных биологически активных соединений с хондроитинсульфатом методом измерения интенсивности метахроматической реакции.

Статистическая обработка результатов

Глава III. ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОЯЗВЕННОГО ДЕЙСТВИЯ ХОНДРОИТИН-СУЛШАТА НА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МОДЕЛЯХ УЛЬЦЕРОГЕНЕЗА . 68 Методики моделей ульцерогенеза в гастродуодетальной области:. гистаминовая язва желудка у морских свинок . 69 цистеаминовая язва двенадцатиперстной кишки у крыс

Результаты и обсуждение.

Глава 1У. ИЗУЧЕНИЕ ДЕЙСТВИЯ ХОНДРОЙТИНСУЛШАТА НА ПР0ТЕ0

ЛИТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ ПЕПСИНА.

Методики проведенных измерений: определение протеолитической активности пепсина . 77 спектрофотометрические измерения в видимой области

Результаты.

Обсуждение.

Глава У. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ХОНДРОИТИНСУЛЬШАТА НА ФЕШЕНТА

ТИВНУЮ АКТИВНОСТЬ ТРИПСИНА.

Методики проведенных измерений: определение эстеразной активности трипсина определение протеолитической активности трипсина L микрокалориметрическим методом. спектрофотометрическое определение взаимодеиствия трипсина с хондроитинсульфатом в УФ- и видимой области.

Результаты.

Обсуждение.

Глава У1. ИЗУЧЕНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ГИСТАМИНА С ХОНДРОИТИНСУЛЬФАТОМ

Методики проведенных измерений микрокалориметрические измерения спектрофотометрические измерения в видимой области 108 определение стимулированной введением гистамина секреции соляной кислоты изолированным желудком мыши рН-метрическим методом.

Результаты.III

Обсуждение.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛНГАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование биофизических механизмов противоязвенного действия хондроитинсульфата»

Сульфатированные полисахариды играют важную роль в процессах жизнедеятельности организма. В силу уникальных физико-химических характеристик /сульфатированные полисахариды являются полимерами с высокой плотностью отрицательного заряда в физиологических условиях ввиду высокого содержания сульфатных и карбоксильных групп/ соединения этого класса макромолекул обладают способностью взаимодействовать с биологически активными низко- и высокомолекулярными веществами.

Многочисленные исследования показали, что сульфатированные полисахариды животного происхождения входят в большом количестве в состав гранул клеток, содержащих низкомолекулярные биологически активные вещества ^базофильные гранулы тучных клеток, разнообразные катехоламинсодержащие гранулы, пролак-тинсекретирующие гранулы гипофиза^, где, как предполагается, играют роль своеобразных хранилищ эндогенных биологически активных веществ.

Связывание сульфатированных полисахаридов с другими макромолекулами обеспечивает широкий спектр биологических функций сульфатированных полисахаридов: структурную организацию внеклеточного матрикса в соединительных тканях, контроль го-меостаза, специфическое связывание белков плазмы крови с сосудистой стенкой, регуляцию клеточного метаболизма, дифферен-цировки и аггрегации клеток. При исследовании влияния гли-козаминогликанов, в частности, гепарина как наиболее изученного сульфатированного полисахарида на активность ферментов было установлено, что комплексообразование между гликозами-ногликанами и ферментами может приводить к стабилизации ферментов или к усилению их инактивации, регулируя таким образом интенсивность протекания ферментативных реакций в организме.

К числу важных биологических свойств сульфатированных полисахаридов растительного происхождения и искусственных сульфатированных полисахаридов /каррагинаны, декстрансульфат, ами-лопектинсульфат/ относится их способность оказывать антиульце-рогенное действие в гастродуоденальной области. В ряде работ установлено, что противоязвенное действие сульфатированных полисахаридов связано с ингибированием активности протеолитичес-кого фермента желудочного сока - пепсина. Однако, указанные сульфатированные полисахариды не нашли широкого применения в качестве противоязвенных препаратов ввиду их разнообразных побочных эффектов и, в первую очередь, выраженной антикоагулянт-ной активно сти.

Настоящая работа посвящена выявлению антиульцерогенных свойств сульфатированного полисахарида животного происхождения - хондроитинсульфата и изучению физико-химическими методами биофизических механизмов его противоязвенного действия.

Согласно современным представлениям процесс язвообразова-ния в гастродуоденальной стенке имеет место при нарушении баланса между агрессивными факторами желудочного сока, дуоденального содержимого и защитным барьером слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. К числу агрессивных факторов воздействия на слизистую относятся протеолитические ферменты желудочного сока и дуоденального содержимого /пепсин, трипсин/, a IJ также биогенный амин - гистамин, усиливающий секрецию соляной кислоты париетальными клетками и вызывающий нарушения трофики желудка и двенадцатиперстной кишки вследствие его влияния на процессы микроциркуляции в гастродуоденальной зоне и участия гистамина в формировании воспалительной реакции в слизистой оболочке.

В связи с изложенным для выявления биофизических механизмов антиульцерогенного действия хондроитинсульфата была поставлена задача изучить влияние данного сульфатированного полисахарида на активность протеолитических ферментов гастродуо-денальнон зоны и гистамина.

Комплексное использование микрокалориметрического, спек-трофотометрических методов и рН-метрического метода регистрации секреции соляной кислоты позволяет выяснить природу взаимодействий хондроитинсульфата с вышеуказанными факторами ульцероге-неза, выявить особенности комплексообразования биологически активных веществ с сульфатированными^полисахаридами.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Трапков, Владимир Александрович

Результаты исследования взаимодействия гистамина с хондроитинсульфатом, представленные в главе У1, свидетельствуют

- 128 о способности сульфатированного гликозаминогликана связывать гистамин в широком диапазоне значений рН и ионной силы среды, полученные зависимости тепловых эффектов взаимодействия биогенного амина с сульфатированным гликозаминогликаном от рН и ионной силы указывают на участие электростатических сил в стабилизации комплекса гистамин-хондроитинсульфат. Образование комплекса гистамин-хондроитинсульфат в физиологических условиях приводит к снижению биологической Л^-рецепторной/ активности гистамина, что показано рН-метрическим методом на изолированном желудке мыши.

Согласно современным предетавлениям формирование язвенного процесса в гастродуоденальной зоне является следствием совокупности нарушений различной этиологии /87,88/. В связи с этим в настоящее время представляется перспективным использование в качестве противоязвенных веществ соединений, обладающих многофакторным действием. Именно к таким соединениям можно отнести и хондроитинсульфат, так как этот сульфатированный полисахарид не только угнетает активность протеолитических ферментов гастродуоденальной зоны, но и уменьшает биологическую /й^-рецепторную/ активность гистамина.

Одним из наиболее серьёзных побочных эффектов, ограничивающих применение сульфатированных полисахаридов в качестве ульцеропротекторов, является их способность понижать свертываемость крови, что является крайне нежелательным при кровоточащих язвах желудка и двенадцатиперстной кишки. Сравнительное исследование антикоагулянтной активности сульфатиро-ванных полисахаридов свидетельствует об очень слабом противо-свертывающем действии хондроитинсульфата в отличии от сулыг фатированных гликозаминогликанов, в состав которых входят остатки идуроновой кислоты /дерматансульфата, гепарансульфата, гепарина/, и синтетических сульфатированных полисахаридов /амилопектинсульфата, декстрансульфата/. Так, Бкернссон с соавт. /24В/ установили, что антикоагулянтная активность хондроитинсульфата составляет 0,4% от активности стандартного гепарина. Данные о слабом противосвертывающем действии хондроитинсульфата являются основанием для предпочтительного использования этого эндогенного сульфатированного полисахарида в качестве ульцеропротектора по отношению к другим представителям класса гликозаминогликанов.

В пользу целесообразности использования хондроитинсульфата свидетельствуют также полученные в последние годы многочисленные данные о нарушении обмена гликозаминогликанов при язвенной болезни /249-253/.

Определение общего содержания гликозаминогликанов в желудочном соке здоровых людей и больных язвой желудка показало, что при язвенной болезни концентрация кислых гликозаминогликанов в соке снижена в двенадцать раз, причем желудочный сок больных практически не содержал хондроитин-4-сульфата и хон-дроитин-6-сульфата, хотя содержание изомеров хондроитинсульфатов у здоровых людей составляет около двадцати процентов от общего количества сульфатированных гликозаминогликанов в желудочном соке /249/. Установлено существенное уменьшение содержания сульфатированных гликозаминогликанов в биопсийном материале слизистой оболочки и стенке желудка у больных язвенной болезнью /250/. Снижение количества сульфатированных гликозаминогликанов в тканях желудка и двенадцатиперстной кишки отмечено у животных на модели ацетатной язвы /251/.

Перечисленные факты свидетельствуют о дефиците сульфатированных гликозаминогликанов, в частности, хондроитинсульфата, в тканях и биологических жидкостях при язвенной болезни который обусловлен, как предполагается,/253/, нарушением синтеза хондроитинсульфата.

Уменьшение содержания сульфатированных гликозаминогликанов в ластродуоденальной зоне приводит к ослаблению резистентности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки к воздействию рассмотренных в диссертационной работе агрессивных факторов желудочного сока и дуоденального содержимого и, как следствие, к активации патологического процесса.

Необходимо отметить, что помимо рассмотренных в работе биофизических механизмов непосредственного блокирования хон-дроитинсульфатом на молекулярном уровне агрессивных факторов воздействия на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, в совокупное протективное действие хондроитинсульфата при ульцерогенезе могут вносить вклад и другие механизмы, рассмотрение которых не входило в задачи данного исследования. К их числу следует отнести влияние хондроитинсульфата на реге-нерационные процессы, которое связано со стимуляцией синтеза рибонуклеиновых кислот и коллагена в присутствии сульфатиро-ванного гликозаминогликана и с его влиянием на фибриллогенез /75-78/, а также известное противовоспалительное действие сульфатированных полисахаридов.

Таким образом, установленные в диссертационной работе биофизические механизмы противоязвенного действия хондроитинсульфата и имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о перспективности использования хондроитинсульфата в качестве противоязвенного агента.

Комплекс использованных в работе физико-химических и биологических методов изучения биофизических механизмов протек-тивного действия хондроитинсульфата может быть применен для поиска и отбора химических соединений с потенциальной противоязвенной активностью.

Диссертационная работа "Исследование биофизических механизмов противоязвенного действия хондроитинсульфата" связана с планом научно-исследовательских работ НИИ по биологическим испытаниям химических соединений по теме "Разработка системы поиска регуляторов секреторной и регенераторной функции гас-тродуоденальной системы", утвержденной Минмедпромом 11.04.83 г. номер государственной регистрации 01830032082.

1. Показано, что противоязвенное действие хондроитинсульфата связано с его способностью блокировать на молекулярном уровне агрессивные факторы ульцерогенеза - пепсин, трипсин, гистамин.

2. Хондроитинсульфат проявляет противоязвенную активность на экспериментальных моделях острой гистаминовой язвы желудка, острой и хронической цистеаминовой язвы двенадцатиперстной кишки.

3. Выявлено ингибирующее действие хондроитинсульфата на про-теолитическую активность пепсина при физиологическом значении рН 2,0 среды. Механизм угнетения активности фермента связан со способностью хондроитинсульфата уменьшать эффективную концентрацию субстрата в растворе.

4. Установлено усиление процесса самопереваривания трипсина под действием хондроитинсульфата при физиологическом значении рН 8,0 среды. Усиление автолиза трипсина связано с концентрированием молекул фермента вблизи полисахаридных цепей хондроитинсульфата и увеличением количества частично денатурированной формы фермента.

5. Установлена способность хондроитинсульфата связывать гистамин в физиологических условиях среды. Показано существование комплекса гистамин-хондроитинсульфат в области значений рН 2,0-8,0 и ионной силы 0,01-0,15.

6. Величины равновесных термодинамических параметров связывания гистамина с хондроитинсульфатом свидетельствуют в пользу участия слабых нековалентных сил в комплекс©образовании. Выявлено участие электростатических сил в образовании комплекса гистамин-хондроитинсульфат. Показано участие амино

- 133 групп гистамина в электростатическом связывании. 7. Найдено уменьшение желудочной секреции соляной кислоты под влиянием хондроитинсульфата, свидетельствующее о способности хондроитинсульфата угнетать биологическую Л^-рецептор-ную/ активность гистамина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Трапков, Владимир Александрович, 1984 год

1. Muir Н. Chondroitin sulphates and sulphated polysaccharidesr rof connective tissue. In: Biochemical Society Symposium Ho. 20. The "biochemistry of mucopolysaccharides of connective tis4 t i- ->• 4"sue. Cambridge e.a., 1961, p.4-22.

2. Jeanloz R.W. Current comment: The nomenclature of mucopoly-г г r -rsaccharides. -Arthr. Rheumat., 1960, v.3, N 3, p.233-237.

3. Серов B.B., Шехтер А.Б. Соединительная ткань. /Функциональная морфология и общая патология/. М.:Медицина, 1981.- 312 с.г

4. Hardingham Т. Proteoglycans: their structure, interactions-г* -г*and molecular organization in cartilage. Biochem.Soc.Trans0 r ract., 1981, v.9, N 6, p.489-497.

5. Бычков C.M., Захарова M.M. Новые данные о гликозаминогликанах и протеогликанах.- Вопр.мед.химии, 1979, т.25, № 3, с.227-237.

6. Casu В. Structure and biological activity of heparin and- г -r 1" • rother glycosaminoglycans. Pharmacol.Res.Commun., 1979, v.11, N 1, p.1-18.

7. Casu В., Torri J.R., Yercellotti J.R. Fractionation and cha•rracterization of glycosaminoglycans of mammalian origin. 1. Г • "Г T

8. Pharmacol.Res.Commun., 1979, v.11, N 4, p.297-310.

9. Silbert J.E. Biosynthesis of chondroitin sulfate. Chain termination. J.Biol.Chem., 1978, v.253, N 19, p.6888-6892.г- -f

10. Lindahl U., Hook M., BackstrBm G., Jacobson I., Riesenfeld• • -4 t~ 'Г 'Г

11. J., MalmstrcSm A., Roden L., Feingold D.S. Structure and bio•r -r- *r*synthesis of heparin-like polysaccharides. Ped.Proc., 1977,Tv.36, К 1, p.19-23.

12. Kanke Y., Bashey R.I. , Mori Y. Biochemistry of glycosaminoglycans. Present Knowledge. N.Y.State J.Med., 1981, v.81,. f1. N 9, p.1322-1327.

13. Yamaguchi H. The molecular weight distribution of thechondroitin sulfates of bovine and whale nasal septum. J. Biochem., 1980, v.87, N 3, p.969-977.

14. Robinson H.C., Hopwood J.J. The alkaline cleavage and bo1. Г -I- 7"rohydride reduction of cartilage proteoglycans. Biochem.J., 1973, v.133, H 3, p.457-470.

15. V/asteson A. A method for the determination of molecular weight dispersion in chondroitin sulphate on a microgramm level. Biochim.Biophys♦Acta, 1969, v.177, N 1, p.152-154.

16. Mathews M.B. Acid strength of carboxyl groups in isomeric•г г г -rchondroitin sulphates. Biochim.Biophys.Acta, 1961, v.48, 12, p.402-403.-»-- ■ г

17. Park J.W., Chakrabarti B. Optical characteristics of car-boxyl groups in relation to the circular dichroic propertiesr- -fand dissociation constants of glycosaminoglycans. Biochim. Biophys.Acta, 1978, v.544, N 3, p.667-675.

18. Atkins E.D.T. Molecular architecture of animal and some microbial extracellular polysaccharides. In: Proc.lst Cleveland Symp. Macromol. Amsterdam e.a., 1977, p.61-85.

19. Arnott S., Winter W.T. Details of glycosaminoglycan confor1. Г -Г- "Гmations and intermolecular interactions. Ped.Proc., 1977, v.36, N 1, p.73-78.4. Г -f~ 'Г ■»- T* "Г T

20. Tfinter W.T., Arnott S., Isaac Б.Н., Atkins E.D.T. Chondroitin 4-sulfate: the structure of a sulfated glycosaminoglycan. J.Mol.Biol., 1978, v.125, N 1, p.1-19.

21. Cael J.J., Winter W.T., Arnott S. Calcium chondroitin 4-sulfate: molecular conformation and organization of polysaccha4. 4" 'Г' -Г -Г"ride chains in proteoglycan. J.Mol.Biol., 1978, v.125, N 1, p.21-42.

22. Tanaka K. X-ray analysis of the conformation of chondro-гitin-4-sulfate calcium salt. J.Biochem., 1978, v.83, N 1,p.325-327.21.йкада И., Сузуки М., Ивата X. Вода в^укополисахаридах. -В кн.: Вода в полимерах. М.: Мир, 1984, с.288-303.

23. Tanaka К. Physicochemical properties of chondroitin sulfate. II. Molecular weight dependence of intrinsic viscosityand sedimentation coefficient, and analysis as a semi-flex* ■ -r- * -r -7ible coil. J.Biochem., 1978, v.83, N 3, p.655-659.

24. Tanaka JC. Physicochemical properties of chondroitin sulfate. I. Ion binding and secondary structure. J.Biochem, 1978, v.83, N 3, p.647-653.

25. Tsuge H., YoneseM., Kishimoto H. Entalpies of dilution of-r -raqueous sodium chondroitin 4-sulfate and 6-sulfate. Bull. Chem.Soc.Japan, 1979, v.52, N 10, p.2846-2848.

26. Моравец Г. Макромолекулы в растворе.- М.: Мир, IS67. 398 с,

27. Mathews М.В. Macromolecular properties of isomeric chonr -r* *rdroitin sulfates. Biochim.Biophys.Acta, 1959, v.35, N 1,»p.9-17.*

28. Mathews M.B. Chondroitinsulfuric acid a linear polyelec-trolyte. - Arch.Biochem.Biophys., 1953, v.43, N 1, p.181-193.

29. Waste-'son A. Properties of fractionated chondroitin sul0 -Г* ' t~ ■phate from ox nasal septa. Biochem.J., 1971, v.122, N 4, p.477-485.

30. Косагонов Ю.Н., Трифонов Э.Н. Гидродинамические методы.

31. В кн.: Физические методы исследования белков и нуклеиновых кислот. М.: Наука, 1967, с.222-288.1. / »•■ •»- 'l1- т

32. Tivant P., Turq P., Drifford М., Magdelenat Н., Menez R. Effect of ionic strength on the diffusion coefficient of chondroitin sulfate and heparin measured by quasie elastic lightr~ -r- -»scattering. Biopolymers, 1983, v.22, N 2, p.643-662.

33. Scott J.E., Heatley P., Jones M.N., Wilkinson A., Olavesen А.К". , Secondary structure of chondroitin sulphate in dimethyl sulfoxide. Eur.J.Biochem., 1983, v.130, N 3, p.491-495.

34. Bait S., DeBolster M.B.G-., Vigger-buirink G. A C15-HMR study of binding of ytterbium (III) to chondroitin sulfate andj- •*- -I- it -r- Ji~ ■ -rchondroitin. Carbohydr.Res., 1983, v.121, Sept., p.1-11.

35. Noguchi H. Interactions of plasma proteins and polymeric4. , f Г I "Г" -*materials. Suppl.Progr.Theor.Phys., 1961, N 17, p.41-53.1.r

36. Laurent T.C. Interactions between proteins and glycosamino• »■ г г V -гglycans. Fed.Proc., 1977, v.36, Ж 4, p.24-27.r t

37. Laurent T.C. Interactions between polysaccharides and ot- -f- г Ther substanses. Equilibrium conditions. Uppsala J.Med.Sci.,• г1977, v.82, N 2, p.90-91.

38. LindahlU., Шэбк M. Glycosaminoglycans and their binding-г Г" 'f с -rto biologycal macromolecules. In: Ann.Rev.Biochem. Vol.47. Palo Alto, Calif., 1978, p.385-417.

39. Ляпина Л.А., Ульянов A.M. Комплексообразование гепарина с белками и его физиологическая роль в организме. Сообщение 2. -Физиол.человека, 1978,-т.4, W 2, с.295-305.

40. Gellman R.A., Blackwell J. Mucopolysaccharide polypepti-de interactions. Effect of the position of the sulfate group.-Biochim.Biophys.Acta, 1973, v.297, К 2, p.452-455.1. /- »•

41. Blackwell J., Schodt K.P., Gelman R.A. Polysaccharideтpolypeptide systems as models for heparin interactions. Fed. Proc., 1977, V.36, 0 1, p.98-101.i -I

42. Hukins D. Shock absorbing biopolymers. - Hew Scientist,1. Г- ~r1975, v.67, H 967, p.636-638.

43. Gelman R.A., Blackwell J. Interaction between collagen and-r -rchondroitin-6-sulfate. Connect.Tissue Res., 1973, v.2, IT 1, p.31-35.

44. Gelman R.A., Blackwell J. Collagen mucopolysaccharideinteractions at acid pH. BiochimBiophys.Acta, 1974, v.542, Ж 2, p.254-261.

45. Obrink В., Waste-fson A. Nature of the interaction of chon-droitin 4-sulfate and chondroitin sulfate proteoglycan with collagen. - Biochem.J., 1971, v.121, N 2, p.227-233.

46. Nemeth-Csoka M., Kajtar J., Zajtar M. Biologycal signi-ficanoe of helical conformation of acid polysaccharides.-Г- Г" 'f ' 'f

47. Connect.Tissue fies., 1975, v.3, N 4, p.207-211.1. Г »• ->• -r

48. Nemeth-Csoka M., Kajtar M., Kajtar J. Secondary structurer -r* -v* 't~of glycosaminoglycans. Acta morphol.Acad.Sci.Hung., 1976,rv.24, N 3, p.261-277.

49. Wood G.C. The formation of fibrils from collagen solutions. 3. Effect of chondroitin sulphate and some other natural•r ~f -1ly occurring polyanions on the rate of formation. Biochem.J.,1960, v.75, U 3, p.605-612.г г

50. Mathews M*B., Decker Ъ. The effect of acid mucopolysaccha-rride proteins on fibril formation from collagen solutions. ' * *

51. Oldberg A., Ruoslahti E. Interactions between chondroitinf '»- 'Vsulphate proteoglycan, fibronectin and collagen. J.Biol.1. J - 139 -f г~

52. Chem., 1982, v.257, IT "9, p.4859-4863.t- »■ -r

53. Aplin J.D., Hughes E.C. Complex carbohydrates of the extracellular matrix. Structures, interactions and biological roles. Biochim.Biophys.Acta, 1982, v.694, N 4, p.375-418.

54. Stamatoglou S. СKeller J.M. Interactions of cellular glycosaminoglycans with plasma fibronectin and collagen.f- , . t--r- 1 т

55. Biochim. Biophys. Acta, 1982, v.719, N 1, p.90-97.

56. Fransson Ь.-А., Johansson B.G. Glycosaminoglycan lipoprotein interactions: 1. Effect of uronic acid composition1. T *r 'Г rfand charge density of the glycan. Int. J. Biol. Macromol., 1981, v.?, U 1, p. 25-30. .

57. Fransson Ъ.-А. ,Havsmark B. GlycosamiAoglycen i-^ lipopro-r- *tein interactions. 3. Structure of dermatan sulphate variantsf T- "Г*with high affinity for low density lipoprotein. Int.J.Biol. Macromol. , 1982, v.4, N 1, p.50-54.

58. Кузнецов А.С., Попов А.В., Лозовский В.Т. Изучение диссоциации комплексов липопротеидов низкой плотности, выделенных из аорты человека, с гликозаминогликанами. Кардиология, I960,т.20, Р 8, с.31-34.г -г- -г -г -г- "Г*

59. Nakashima Y., Di Ferrante N., Jackson Е.Ь., Pownall H.J. The interaction of human plasma glycosaminoglycans with plasma-r- r- -«- Г ■ -r- -f -Гlipoproteins. J.Biol.Chem., 1975, v.250, N 14, p.5386-5392.

60. Mourao P.A.S., Pillai S., Di Ferrante N. The binding of-rchondroitin 6-sulfate to plasma low density lipoproteins. -Biochim.Biophys.Acta, 1981, v.674, N 2, p.178-187. 1. T ч • -»— ~r~

61. Mourao P.A.S., Bracamonte C.A. The binding of human glycosaminoglycans and proteoglycans to plasma low density lipo-proteins. Atherosclerosis, 1984, v.50, N 2, p.133-146.

62. Skrzjrdlewsky Z., Worowsky K., Wishniewsky b., Roszkowska W'^ Kompleksy bialek zasadowych z chondroitynosiarczanami. Pathol.- 140 1. Г -г*

63. Polska, 1981, rok 32, N 1, p.121-128.

64. Avila J.L., Convit J. Inhibition of leucocytic lysosomal-I- T ■ Г*enzymes by glycosaminoglycans in vitro. Biochem.J., 1975,• ■ ~т~v.152, N 1, p.57-64.ft- •>*

65. Avila J.L., Convit J. Physicochemical characteristics of•rthe glycosaminoglycan-lysosomal enzyme interaction in vitro. * - f ■ ■*-■ ■ -щ

66. Biochem.J., 1976, v.160, N 2, p.129-136.- 7- 'Г"

67. Bait S., DeBolster M.W.G., Visser-buirink G. Binding df me1. Г r~tal ions to polysaccharides. 2. Binding of metal ions to chon•г т -rdroitin sulfate in alkaline media. Inorg.Chim.Acta, 1983, v.78, N 3, p.121-127.г г < T -»- •»*

68. DeBolster M.W.G., Booij М., Ruessirik В.Н., Visser-buirink G. Binding of metal ionif to polysaccharides. III. Partial molarf r~ -r*volumes of chondroitin sulphate systems. Inorg.Chim.Acta, 1983, v.78, N 3, p.129-134.

69. Mukherjee D.C., Park J.W., Chakrabarti B. Optical properties of Си (II) complexes with heparin and related glycosaminoglyi -»- -r- ' • ~T- -fcans. Arch.Biochem.Biophys., 1978, v.191, N 1, p.393-399.г- -г

70. Schoenberg M.D., Moore R.D. The conformation of hyaluronic acid and chondroitin sulphate С : the metachromatic reaction.-r -I- r- ■ -IT

71. Biochim.Biophys.Acta, 1964, v.83, H 1, p.42-51.

72. Ohkuma S. Furunata T. Interaction of chondroitin sulfate A with methylene blue. Proc.Jap.Acad., 1970, v.46, N 9, p.974-978.

73. Andermann G., Dietz M. The influence of the route of administration on the stability of an endogenous macromolecule: chondroitin sulphate. Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet., 1982,■ - • -rv.7, N 1, p.11-16.-» t- » r -Г- r

74. Wood K.M., Wusterman P.S., Curtis C.G. The degradation ofrintravenously injected chondroitin 4-sulphate in the rat. 1. •»* r "»*•

75. Biochem.J., 1973, v.134, N 4, p.1009-1013.

76. Niada R., Mantovani M., Pescador R. Antithrombotic activity-rof glycosaminoglycans of mammalian origin. In vivo experimentr- -r- t- -гin the rabbit. Pharmacol.Res.Commun., 1979, v.11, N 4, p.349-356.

77. Корочкин Й.М. Применение гепариноида для лечения больных коронарным атеросклерозом. Клинич.медицина, 1963, т.41, № 10, с.49-55.

78. Захаров В.Н. Изучение гиполипедимической эффективности атероида при ишемической болезни сердца с различными типами гиперли-ипопротёйемий. Сов.медицина, 1978, Р I, с.147-148.- I -Г- ■»""

79. Pescador R., Diamantini G., Mantovani M., Malandrino S., Riva A., Casu B., Oreste P. Absorption by the rat intestinalтtract of fluorescein-labelled pig duodenal glycosaminoglycans. -Arzneira.-Forsh., 1980, v.30, N11, p.1893-1896.

80. Хонсурид (Chonsuridum). 3 кн.: Новые лекарственные средства. Вып. 7. М.: Медицина, 1965, с.95-104.

81. Касавина Б.С., Рихтер А.И., Зенкевич Г.Д., Аренберг А.А. Влияние хондроитинсульфата /хонсурида/ на процесс коллагено-образования in yivo . Бюлл.эксперимент.биол.мед., 1961, Р 6, с.85-87.

82. Касавина B.C., Рихтер А.И., Зенкевич Г.Д., Аренберг А.А. Влияние хондроитинсульфата на процесс заживления ран. Экспе-рим.хирург.анестезиол., 1961, т.6, Р 5, с.10-13.4 »- т

83. Рыженков В.E., Хечинашвили Г.Г., Мосина И.В. Действие хонсурида и хондроитинсульфата А на липидный обмен и экспериментальный атеросклероз у кроликов. Патологич.физиол.эксперим. терапия, 1977, № 5, с."79-81.

84. Morrison М. Therapeutic applications of chondroitin-4-sul-г -гfate. Appraisal of biologycal properties. Polia angiol., 1977, v.25, N 9-Ю, p.225-233.r »■••*- ■»- v nr -r r -r

85. Beard E.b., Briggs G.D., Smith C.M., Donahue J.M., The effect of chondroitin sulfate injection on fibrinolytic activity 1 in rabbits maintained on atherogenic diet. Ped.Proc., 1983,v. 42, N 4, p.806.-t -r- -I

86. Kearney G.P., Bjornsson T.D., Sellers J., Clark H. A novel antithrombogenic mechanism. Antifibrinic effect of chondror T' *ritin-4-sulfate. Clin.Pharm., 1983, v.33, N 2, p.220.

87. Copley A.L., King E.G., Chien S. On the antithrombogenic action of low molecular weight heparins and of chondroitin-A,4 -Г"chondroitin-B and chondroitin-C. Biorheology, 1983, v.20, H 5, p.697-704.

88. Rotter J.I., Rimoin D.b. Peptic ulcer disease a hetero-genous group of disorders ? - Gastroenterology, 1977, v.73* N 3, p.604-607.

89. Рысс E.C. Актуальные вопросы учения о язвенной болезни. -Клинич.медицина, 1981, т.59, № 2, с.II-15.

90. Василенко В.Х., Гребенев А.Л. Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. М.: Медицина, 1981. - 342 с.t ~ -у

91. Grossman M.I. Peptic ulcer the pathophysiological backgro» -r r ■»- -r- rund.- Scand.J.Gastroenterol., 1980, v.15, Suppl.H 58, p.7-16.1. Г 4

92. Goldberg D.M., Functional, chemical and clinical aspects of-л -f ~r~proteolytic enzymes in the alimentary canal. Clin.Biochem.,• t- t1976, v.9, N 3, p.131-135.

93. Циммерман Я.С. Протеолитическая активность желудочного сока при язвенной болезни1и хроническом гастрите и возможности её фармакологической коррекции.-Клинич.мед., 1976, т.54, №7, с.63-68.t

94. Maceвич Ц.Г., Эмская К.М. Особенности кислотно-пептической агрессии у больных язвенной болезнью. - Сов.медицина, 1980, № 9, с.7-10.г- -1- г- -г

95. Samloff I.M. Pepsinogens and pepsins. Scand.J.Gastroenterol. , 1980, v.15, Suppl.H 63, p.67-71.

96. McPhie P. A spectrophotometric investigation of the pepsino-gen-pepsin conversion. J.Biol.Chem., 1972, v.247, H 13, p.4277-4281.

97. Herriott R.M. Isolation, crystallization and properties of- 144 1. Г и -г- ч- -гpepsin inhibitor. J.Gen.Physiol., 1941, v.24, N 3, p.325-338.

98. Березов Т.Г., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М.: Медицина, 1983. - 750 б.• '»- -г

99. Fruton J.S. The mechanism of pepsin action. In: Soi.and Sci.Essays Biochem., Biol, and Chem. Tokyo e.a., 1981, p.123-128.

100. Диксон M., Уэбб Э. Ферменты. Том 2.- М.:Мир, 1982. 515 с.

101. Moravek Ъ., Kostka V. Amino acid sequence of cyanogen bromide fragment CB3 of hog pepsin. Collect.Czech.Chem.Commun.,r . -*1981, v.46, N 3, p.655-666.• « г -f r- T- r

102. Andreeva U.S., Zdanov A.A., Fedorov A.A., Arragement of the•rcharged groups in the there dimentional structure of pepsin. . .f "Г -r

103. FEBS Lett., 1981, v.125, N 2, p.239-241.• r r т

104. Etherington D.J., Taylor W.H. Nomenclature of the pepsins.-t" -T- -r

105. Nature, 1967, v.216, N 5112, p.279-280.1. Г г г

106. Taylor W.H. Biochemistry and pathological physiology ofг Г -rpepsin I. In: Multiple Forms Enzymes. ■£ Leonor-Michaelis Symp.1. Г -Г '»-* "Г" "»- -r

107. Weimar, Nov.13-15, 1980. Basel e.a., 1982, p.79-91.ft Г т •

108. Walker V., Taylor W.H. Pepsin 4 secretion in chronic pepr I- Г "Г* •»tic ulceration. Gut., 1980, v.21, N 9, p.766-771.

109. Taylor W.H., Roberts N.B. Pepsin 1: its characterizationrand role in peptic ulceration. Hepato-Gastroenterology, 1980,- * r1. Suppl., p.53.

110. Achord J.L. Gastric pepsin and acid secretion in patients with acute and healed duodenal ulcer. Gastroenterology, 1981, v.81, N 1, p. 15-18.

111. Wormsley K.G. Agression and protection in the pathogenesis of duodenal ulceration perspectives. - In: Peptischer ->basion im Lichte von Agression und Protection. Baden-Baden e.a.,1978, p.21-32.

112. Keil В. Trypsin. In: The Enzymes Vol.?. N.Y.:Academic-r1. Press, 1971, p.249-275.-Г" *■

113. Hubert R., Bode W. Structural basis of the activation and action of trypsin. Accounts Chem.Res., 1978, v.11, Ж 3,1. T~p.114-122.

114. Мосолов В.В. Протеолитические ферменты. М.: Наука, 1971, - 414 с.

115. Клесов А.А., Березин И.В. Ферментативный катализ. Часть I. Специфичность ферментативного катализа /простые субстраты/. -М.: йзд-во Моск.Ун-та, 1980. 264 с.

116. Blow D.M. Stereochemistry of substrate binding and hydror T Tlysis in the trypsin family of enzymes. In: Bayer - Symp.Y.$ • • *- *

117. Proteinase inhibitors. Berlin e.a.: Springer-Verlag, 1974, p.473-483.1. T

118. DuPlessis D.J. Pathogenesis of gastric ulceration. ban-cet, 1965, v.1, N 7393, p. 974-978.4 Г 'Г

119. Duodenogastrie Reflux. Int.Symp., Brunnen, June 26-28, 1980 Scand.J.Gastroenterolog., 1980, v.16, Suppl.H 67, p.1-259.

120. Гутманас Э. К вопросу о наличии трипсина в желудке. В кн.: Материалы 21-ой научной конференции Каунасского медицинского института. Каунас, 1972, с. 392-394.

121. Коротько Г.Ф., Сухотерин В.Г. Стимулирующее влияние трипси-ногена на ферментовыделительную деятельность желез желудка. -Физиол.журн.СССР им. Сеченова, 1979, т.65, № 3, с.449-455.

122. Алейник В.А. Влияние пепсиногена на ферментовыделительную деятельность поджелудочной железы. Мед.журн.Узбекистана, 1982, № I, с.43-45.1. Г -Г»

123. Chapman M.L. Peptic ulcer: a medical perspective. -Med.Clin.N.Amer., 1978, v.62, N 1, p.39-51.- 146 -* •i- -г*

124. Trapnell J.E. Pathophysiology of acute pancreatitis.4~ !■ Г »' T

125. World J.Surg., 1981, v.5, H 3, p.319-327.

126. Dale H.H., baidlow P.O. The physiological action of iminazolethylamine. -J.Physiol., 1910, v.41, N 2, p.318-344.

127. Калинин Ф.Л., Лобов В.П., Жидков В.А. Справочник по биохимии. Киев: Наукова-Думка, 1971. - 1016 с.• Г- Т'

128. Ganellin C.R. The discovery of drugs acting at histaminet ■ 'Г 'Г

129. Hg-receptors. In: Recent Advances in Drugs Research. Proc.• •-«•• -r~ -f *r • т

130. Symp., London, 1978. London e.a., 1979, p.31-67.- t- -r- *r

131. Richards W.G. Physico-chemical properties of histamine.r- ■ -r- ~r~1.: Medical Chemistry YI. Proc. 6th Int.Symp. Brighton, 1978.-»- -r- T ' *»"■

132. Main lect. Porest Grove e.a., 1979, p.179-187.

133. Вайсфельд И.Л., Кассиль Г.Н. Гистамин в биохимии и физиологии. М.: Наука, IQ8I. - 277 с.

134. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. Гистамин и антигистаминные средства. В кн.: Биохимическая фармакология. М.: Высшая школа, 1982, с.146-169.г Ч- -Г- Т- 'Г Г

135. Guth P.H., Code C.P. Histamine release and gastric muco-l- -Г- 4sal damage. Gastroenterology, 1978, v.74, N 3, p.622-623.

136. Soli A.H., Lewin &.J., Beaven M.A. Isolation of histamine-j—containing cells from canine mucosa. Gastroenterology, 1979, v.77, H 6, p.1283-1290.f r -r- -I- T

137. Soil A.H., Lewin K.J., Beaven M.A. Isolation of histamine -containing cells from rat gastric mucosa: biochemical and morphological differences from mast cells. Gastroenterology,1981, v.80, N 4, p.717-727.

138. UvnSs В. Degranulation, an initial or final process in the histamine release from mast cells. In: Advances in histamine-* * r- rresearch. Prос.Int.Histamine Symp., Okayama, 26-27 July, 1981,r- -r

139. Oxford e.a.: Pergamon press, 1982, p.25-28.

140. Paton W. Histamine release by compound of simple chemical-г r T ~r~ T*structure. Pharmacol.Hev., 1957, v.9, H 2, p.269-328. .

141. Businco b. Histamine the main pathogenetic factor of gastroduodenal ulcer. Our priority research between 1938-1942. -Clinica europea, 1980, v.19, N 1, p.31-36.

142. Дейнеко Н.Ф., Шустваль Н.Ф., Осадчая Е.Н., Ихненко Р.И., Савченко И.И., Наземец А.Ф. Система гистамин-гистаминопексия и капиллярное кровобращение у больных язвенной болезнью.- В кн.: Гастроэнтерология. Вып.6. Киев: Здоров'я, 1974, с.18-21.

143. Чернин В.В., Шабанов A.M., Быстров В.Н. Обмен гистамина у больных язвенной болезнью. Клинич.медицина, 1981, т.59, № 5, с.31-35.

144. Быстров В.Н., Павлова Н.И., ГорожанкинаМ.А. Состояние микроциркуляции и показатели обмена гистамина при рецидиве язвенной болезни. Врачеб.дело, 1982, № 5, с.93-96.1. Г"

145. Александрович А.Г. Содержание гистамина и серотонина в желудочном -соке больных язвенной болезнью желудка. В кн.: Вопросы патогенеза и активная терапия в современной клинике. Хабаровск, 1980, с.40-42.

146. GrayyS.P. Gastric juice histamine in duodenal ulcer. -J.ClinvChem.and Clin.Biochem., 1981, v.19, N8, p.683.

147. Rees W.D.W., Rhodes J., Williams B.C., Owen E., Newcombe R.G. Effect of mast cell degranulation on gastric mucosal damage produced Ъу sodium taurocholate in the rat. Gastroenterology , 1978, v. 74, N 3, p.492-495.

148. Pop^ielski L.^S-imidasolylathylamine und die Organ extrak-tejyS- imidasolylathylamine ab machtiger Erreger der Magen-drusen. Pfluger Arch., 1920, v.178, N 3, p.214-226.t i- I »• Г -»• -#- -r- 7" 't*

149. Black J.W., Duncan W.A.M., Duran't C.J., Ganellin C.R., Parsons E.M. Definition and antagonism of histamine ^-receptors. Nature, 1972, v. 236, N 5347, p.385-390.

150. Рысс E.C. Современные антигистаминные препараты в лечении язвенной болезни.- Клинич.медицина, IS78, т.56, №6, с.17-24.

151. Ионов И.Д. Антигистаминные препараты /Обзор литературы/.-Хим.-фарм.журнал, 1978, т.12, № 3, с.33-43.

152. Davenport H.W. Back diffusion of acid through the gastric mucosa and its physiological consequences. In: Progress in1. Г ft- i- -I

153. Gastroenterology. N.Y.: Grune and Stratton, 1970, p.42-56.

154. Guth P.H., Smith E. H,.- and Hp-histamine receptor in the gastric microcirculation. In: Histamine receptor . N.Y. -London: SP Medical&Scientific Books, 1979, p.131-141.

155. Idebow C., Pranklin J.E. Histamine stimulation of digestive enzyme secretion by in vitro rabbit pancreas. Dig.Dise• -г- -r- ■ fases and Sci., 1982, v.27, N 3, p.234-241.

156. Rotschild A.M., Rotschild Z.B. Enz&mas proteoliticas e- »- 'Г*liberacao de histamine. Cienc. e cult., 1971, v.23, N 4, p.481-485.

157. Фишзон-Рысс Ю.И., Котова O.JI. Влияние гистамина на желудочное ферментообразование. -Сов.медицина, 1972, т.35, № 8, с.3-7.

158. Линар Е.Ю. Кислотообразовательная функция желудка в норме и патологии. Рига: Зинатне, 1968. - 438 с."»- '»' 'Г*

159. Hirschowitz B.I., Rentz J., Molina E. Histamine H?-recep-tor stimulation and inhibition of pepsin secretion in dog. -J.Pharmacol.and Exp.Ther., 1981, v.218, N 3, p.676-680.1. Г r •»- -г

160. Bunce K.T., Grewal M., Parsons M.E. The effect of cimeti-dine on basal and stimulated pepsin secretion in the isolated•r r- -I- 'Г Twhole stomach of the rat. Brit.J.Pharmacol., 1981, v.73» К 1, p.41-46.-4

161. Parsons M.E. Recent advances in our understanding of the- *rrole of histamine in gastric physiology. In: Adv.Histamine1. -T- ■ "I

162. Res.Proc.Int.Histamine Symp., Okayama, 26-27 July, 1981. Oxford e.a.: Pergamon Press, 1982, p.145-151.- » -i ■/• r

163. Sekino Т., Murata K., Sayto Y., Tsubura K. A study ofpacidic glycosaminoglycans in human gastric tissue. Digestion, 1977, v.16, N 1-2, p.28-39.

164. Fogelson S.J. The treatment of peptic ulcer with gastricf Г- -t- '»• ' • -r Tmucin. J#Amer.Med.Assoc., 1931, v.96, H 9, p.673-675.

165. Levey S., Sheinfeld S. The inhibition of the proteolytic•r*action oof pepsin by sulfate-containing polysaccharides. 4. 'T

166. Gastroenterology, 1954, v.27, N 5, p.625-628.

167. Cook D.L., Eich S., Cammarata P.S. Comparative pharmacorlogy and chemistry of synthetic sulfated polysaccharides. -r • *" r r

168. Arch.Int.Pharmacodyn., 1963, v.144, N 1, p.1-19.

169. Bianchi R.G., Cook B.L. Antipeptic and antiulcerogenicproperties of a synthetic sulfated polysaccharide (SN-263). •i- -r

170. Gastroenterology, 1964, v.47, N 4, p.409-414.

171. Cammarata P.S., Eich S. Amilopectin sulfates. United States Patent Office 3, 271, 388. (Кл. 260-233.5).

172. Anderson W., Hargreaves G.P. Gastrointestinal therapeuг» -rtic. United States Patent Office 3, 175, 942 (Кл. 424-158).t. -r * > f- ->- r -t* -r*

173. Barnes W.A., Eus H.H.N.J., Redo S.F. Dextran sulphate treatment of peptic ulcers. United States Patent Office-r- ■ -*3, 487, 150 far .' 424-180).-r- -r

174. Yamaguchi M., Takemoto Т., Sakamoto K., Acaho Т., Uchi-mura M., Masuda I. Prevention of gastric ulcers in swine by feeding of sodium polyacrylate. Amer.J.Vet.Res., 1981, v.42, N 6, p.960-962.

175. Anderson W., Baillie A.J. Carrageenans and the proteoly•r -r- -»- -rtic activity of human gastric secretion. J.Pharm.Pharmacol., 1967, v.19, N 11, p.720-728.

176. Baillie A.J., Anderson W. Macroanionic inhibition of peptic activity by high and low molecular weight macroanions.f ' -r*

177. Nature, 1968, v.218, N 5143, p.770-771.4 '*•» -г- г T

178. Anderson W., Baillie A.J., Harthill J.E. Peptic inhibition•r »- т -Г- T- T •by macroanions. J.Pharm.Pharmacol., 1968, v.20. N 9, p.715-722-r- -r- f -r

179. Martin P., Vuez J.L., Andree C.,Lambert R., Berard A.

180. A study of the mechanisms of inhibition of peptic proteolysis by a sulphated polysaccharide. Digestion, 1968, v. 1, N 2, p.165-174.

181. Zimmon D.S., Guy R. Estimation of in vivo gastric proteo-lysis. Gastroenterology, 1971, v.60, N 4, p.738.

182. Cammarata P.S., Bianchi R.G., Pago P.J. Mechanism of the antipeptic action- of amylopectin sulfate (SN-263), an antiulcer, mucin-like agent. Gastroenterology , 1971, v.61, N 6,-»-- . •гp.850-857.4 -i- -Г- -г* -г- -Г- -#»

183. Kim Y.S., Bella A.Jr., Whitehead J.S., Isaacs R., Remer L. Studies on the binding of amylopectin sulfate with gastric1. TP- T- ♦ T*mucin. Gastroenterology, 1975, v.69, N 1, p.138-145.- г T

184. Anderson W. The effect of a sulphated polysaccharide upon-IT чг- 1- -r- -y • 'the diffusion through mucin. J.Pharmacol.Exp.Ther., 1961, v. 13, Suppl., p.122T-125T.•#■ -f- r r- -I

185. Watt J., Eagleton G.B., Marcus R. Effect of degraded car-rageenan on gastric secretion stimulated by histamine and "Hi-r- ^stalog". Nature, 1966, v.211, N 5052, p.989.

186. Anderson W., Soman P.D. Intravenous degraded carrageenan and histamine gastric ulceration in the quinea-»pig. Nature,1. I" f r1967, v.5090, p.823-824.r- -r- -r- . -I* -r

187. Prancavilla A., Pahsini P., Panella C., Niada R., Prino G.,r

188. Albano 0., Pasano V. L'effecto dei poli-anioni solfati sulla proteino-kinasi 3*,5,~cAMP dipendente isolatanda muscolo bo•r ' тvino e da mucose di stomaco di coniglio. Atti e relaz. Accad.r -r •»*- • г тpugl.sci., 1973, v.31, Parte 2, p.255-265.

189. Semb L.S. The effect of heparin on histamine-stimulated1.'gastric secretion in Heidengain pouch dogs. Acta Hepatogas•г- ' "r* • T- -r"troenterol., 1972, v.19, N 5, p.373-376.1. Г -Г- 'f 7*

190. Barnes W., Redo P., Ecker R. Dextran sulfate. A new andf Г- T"potent antiulcer agent. Amer.J.Surg., 1967, v. 113, N 1, p.27-31.-jr- •»• *r- T *r

191. Sun D.C.H., RyarTM.L. A controlled study oh the use of propantheline and amylopectine sulfate (SN-263) for reccurence. ' -г» ' • "in duodenal ulcer. Gastroenterology, 1970, v.58, N 6,•i • 'Гp.756-761.

192. Abraham R., Coulston P. Ulcerative lesions due to carra-geenan. Z.fiir Gastroenterologie, 1979, v.17, Suppl., p.1541. Г"163. .

193. Watt J., Mareus R.', Quinea-pig model: rapid production ofvulcerative disease of the colon using degraded carrageenan. r т *T" 'Iй T" T"1.: Anim.Qual.and Models Biomed.Res.7th Symp.Int.Counc.Lab.Anim.• •»*- -r- • -г- -Г»

194. Sci., Utrecht, 1979. N.Y., 1980, p.55-57.1. Г »- -r -»- -г»

195. Thompson A.W., Fowler E.F. Carrageenan: a rewiew of its effects on immune system. Agents and Actions, 1981, v.11,•r -»1. N 3, p.265-273.

196. Lewis B.A. Physical and biological properties of structu•r -r -r- T- *rral and other nondigestive carbohydrates. Amer.J.Clin.Nutr.,• . T- -г* т1978, v.31, N 10, Suppl., p.82-85.

197. Tourtellotte C., Dziewiatkowski 3). A disorder of endochon•t* -rdral ossification induced by dextran sulphate. J.Bone and Surg., 1965, v.A-47, H 6, p.1185-1202.r V -r*

198. Sackler J.P., Lin L. Heparin-induced osteoporosis. Brit. J.Radiol., 1973, v.46, N 547, p.548-550.

199. Маслаков Д.А., Эйсмонт К.А. Биологическая активность некоторых полисахаридов и vtx. клиническое применение. Минск: Беларусь, 1977. - 128 с.•г . -г

200. Einbinder J., Schubert М. Separation of chondroitinn sulfaf -r- -r- -r- - -rte fromocartilage. J.Biol.Chem., 1950, v.185, H 2, p.725-730.•r

201. Зенкевич Г.Д. Химическая характеристика препарата хонсурид. Лаб.дело, 1963, т.№ 4, с.23-26.г- -г- г- -Г- -Г- -г- "Г" 'г

202. Lowry О.Н., Rosenbrough H.J., Fall A.L., Randall R.J.r т

203. Protein measurement with the Folin phenol reagent. J*Biol." -r . • ' -r- f

204. Chem., 1951, v.193, H'1, p.265-275.

205. Wessler E. Analytical and preparative separation of glycaswr *raminoglycans Ъу electrophoresis in barium acetate. Anal.Bioг г тchem., 1968, v.26, N 3, p.439-444., t. r *r

206. Gold E.W. The quantitative spectrophotometry estimation ofгtotal sulfated glycosaminoglycan level. Formation of soluble-r- ->- -»-'. '■ralcian blue complexes. Biochim.Biophys.Acta, 1981, v.673, N 4,. ■ ip.408-415.1. T т -r

207. Application of CalSrimetry in I»ife Sciences. ProoInt.Conf., Berlin, Aug., 2-3. 1976. Berlin: Walter de Gruyter, 1977.339 p.- r r r

208. Barisas G.B., Gill S.J. Microcalorimetry :of biological sys*t г г T r * f rtems. In: Annu.Rev.Phys.Chem. Vol.29 Palo Alto, Calif., 1978,i- *rp.141-166.

209. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Микрокалориметрия в медико-биологических исследованиях. Успехи совр.биологии, 1982, т. 93,3, с.448-465.

210. Ландау М.А., Маркович М.Н., ГУдзит Э.А. Исследование термодинамики комплексообразования малых молекул с белками методом микрокалориметрии. Шурн.физ.химии, 1977, т. 51, Р 6, с. 14951497.1. Г "t- "Г"

211. Landau М.А., Markovich M.N., Piruzyan L.A. Studies of the thermodynamics and nature of interaction between serum albumin4 ' f • "T* ' ' "T"and penicillins. BiochimBiophys.Acta, 1977, v.493, N 1, p.1-9.

212. Beezer A.E., Tyrrel H.J.V. Applications of flow microcalo•r ' -r -«rimetry to biological problems. Part I. Theoretical aspects. -r- ■ *r- -f

213. Sci.Tools, 1972, v.19, N 1, p.13-16.19в! Брагинская Ф.И., Элытинер И.Е. Комплексы белковых молекул с полианионами и влияние на них ультразвуковых волн. Биофизи• 154 -ка, 1963, т.8, № I, с.34-39.г ' -Г~ -г

214. Ohkuma S., Fukawa К., Furuhata Т. Interaction of dextran•f 'Г ' -jsulphates with positively charged substances. Proc.Jap.Acad.,-r- -r1970, v.46, H 7, Suppl., p.798-802.

215. Jooyandeh P., Moore J.S., Davies J.V. Interaction of basicг -г- "Гamino acids, polypeptides and proteins with heparin. Int.J. Radiat.Biol., 1979, v.35, H 5, p.4-87-491.• г г г 'Г* Ч- T

216. Jooyandeh F., Moore J.S., Davies J.V. The mechanism of his•r~ T *Г" -r* *f"tamine binding to heparin. Int.J.Radiat.Biol., 1979, v.35, Ж 2, p.177-182.

217. Jooyandeh F., Moore J.S., Davies J.V. Mode of interaction of heparin with antithrombin, thrombin and other basic proteinsr -r- -r- "r* -r~ *»• T"and polypeptides. In: Radiat.Biol.and Chem.Res.Develop.Proc.1. J F- ■ T- -I- -Г

218. Assoc.Radiat.Res. Winter Meet., 1979. Amsterdam e.a. 1979, p.155-160.

219. Вознесенский В.JI. Первичная обработка экспериментальных данных. Практические приемы и примеры. Ленинград: Наука, 1969. - 83 с.-г- -Г- 'г -г- 'Г

220. Code C.F., Vacro R.b. Chronic histamine action. Proc. Soc.Exp.Biol.Med., 1940, v.44, H 282, p.475-477.- т т

221. Pfeiffer C.J. Experimental studies on the pathophysiology of peptic ulcer disease. Scand.J.Gastroenterol., 1982, v.17, Suppl. Iff 72, p.19-24.

222. Szabo S. Animal model of human disease. Duodenal ulcerf -г -r- -T- Tdisease. Amer.J.Pathol., 1978, v.93, N 1, p.273-276.-j- -r- -»- -I- -I

223. Kirkegaard P., Poulsen S.S., Loud F.B., Halse C., Christiansen J. Cysteamine-induced duodenal ulcer and acid secretion in the rat. Scand.J.Gastroenterol., 1980, v.15, N 5, p.621-624r- Т"

224. Kirkegaard P., Poulsen S.S., Halse C., boud F.B., Skov 01-sen , Christiansen j! The effect of cysteamine on the brunner- 155 1. Г- *г*gland secretion in the rat. Scand.J.Gastroenterol., 1981,» •»- • -гv.16, N 1, p.93-96.r- т T

225. Ikeda У., Kitajima M., Ueda M., Sohma S. Experimental studies on pathogenesis"of cysteamine-induced duodenal ulcer int- ■» -t~ -г»rats. Microvase.Res., 1982, v.24, N 2, p.220.f r r -r -f- -r

226. Воеshy S., Man W.K., Mendez-Diaz R., Spencer J. Effect of cysteamine on gastroduodenal histamine in rat. Gut, 1983, v.24, N 10, p.935-939.

227. Eagleton G.B., Watt J. The selective production of gastric•r -T- -rduodenal ulceration using histamine. In: Peptic Ulcer. Int.- » r f

228. Work. Conf.Exp.Ulcer. July 13, 1970, Copenhagen. Copenhagen:1. Т r1. Munksgaard, 1971, p.34.7" I- Г"

229. Abe K., Sakai K., Uchida M. Effects of bergenin on expeтrimental ulcers prevention of stress induced ulcers in rats.f- -r -f ' -.--r

230. Gen.Pharmacol., 1980, v.11, N4, p.361-368.

231. Hunt J.N. A method for estimating peptic activity in gas-r- »r* -г- 'f • -г- "Г»trie contents. Biochem.J., 1948, v.12, N 1, p.104-109.

232. Окулов В.И. Применение спектрофотометрии в ультрафиолете дляисследования белков."- В кн.: Успехи биологической химии. Том 12. М.: Наука, 1971, с.28-61.г- г

233. Gold E.W. An interaction of albumin with hyaluronic acid and chondroitin sulfate. A study of affinity chromatography-»• vr ■and circular-dichroism. Biopolymers, 1980, v.19, N 7, p.1407-1414.

234. Nakagaki M., Sano Y. bight-scattering studies of the interr*action of sodium chondroitin sulfateCwith bovine serum albumin.* I- I- -r- -*- . -I

235. Bull.Chem.Soc.Jap., 1972, v.45, N4, p.1011-1018.-• ■»• -r

236. Malamud D., Drysdale W. Isoelectric points of proteins: a table. Anal.Biochem.,'1978, v.86, N 2, p.620-647.

237. Geratz J.D.«С-keto analogues of amino acids as inhibitors-r- -rof oC-chymo trypsin, carboxypeptidase A and pepsin. Arch.Bio1.r- • • ' trchem.Biophys., 1965, v.111, p.134-141.-» -r- -«• •»

238. Ong E.B., Perlman G.E. Specific inactivation of pepsin byrbenzyl-oxycarbonil-b-phenylalan^rldiazomethane. Nature, 1967,f rv.215, N 5109, p.1492-1494.1. 4- -г -Г -г

239. Anderson W., Harthill J.E., Rahmatalla R. The influence of molecular size and pH on the macnoCadbionic inhibition of1. I" -#- r *r- -r- tpepsin by polylysins. J.Pharm.Pharmacol., 1980, v.32, N 4, p. 248-255.1.r I -r

240. Schwert G.W., Тйкепака Y. A spectrodlo tome trie determiг» *T*nation of trypsin and chymotrypsin. Biochim.Biophys.Acta, 1955, v.16, N 4, p.570-575.

241. Миргородская O.A., Иванова Г.Н., Панарин Е.Ф., Москвичев Б.В. Исследование взаимодействия трипсина с линейными поликарбоновыми кислотами. Биоорганич.химия, 1976, т.2, № 12, с.1695-1699.- г -Г* *г

242. Johnson P., Whateley Т.Ь. The effect of surface and mac-romolecule interactions on the kinetics of inactivation of-r -r- -r- -«- trypsin and ^-chymotrypsin. Biochem.J., 1981, v.193, N 1,* p.285-294.f '*- 4* T -r- vr*

243. Lieberman J., McGaughey C., Trimmer B.M., Kurnick N.B.-r- т»1.hibition of trypsin by deoxyribonucleic acid. Arch.Bio-f- 1- -f ■ ' ' Tchem.Biophys., 1965, v.110, N 3, p.601-610.

244. Horwitt M.K. The anti-tryptic properties of heparin.i- -Г* T

245. Science, 1940, v.90, Ж 2378, p.89-90.• f » i" r -1

246. Dellert E.E., Stahmann M.A. Inhibition, restoration andenhancement of proteolytic action by polylysin and polygluta1. Г • r • -r- • ' *rmic acid. Nature, 1955, v.176, N 4491, p.1028-1029.

247. Kornguth S.E., Stahmann M.A. Studies on the effect of so1. -rme polyelectrolytes upon the activity of trypsin. Arch.Bio-chem.Biophys., 1960, v.91, N 1, p.32-38.

248. Миргородская O.A., Тенникова Т.Б., Москвичев Б.В. Некоторые особенности взаимодействия трипсина с гепарином. Биохимия, 1978, т.43, W 10, с.1924-1928.

249. Kunitz М., Northrop J.H. Inactivation of crystalline tryp1. Г f •»- г- т • • 'Iеsin. J.Gen.Physiol., 1934, v.17, N 4, p.591-615.

250. Ерзинкян К.Л., Трапков В.А., Нижний С.В., Алавердян К.Г. Исследование взаимодействия трипсина с гепарином. Известия АН СССР. Сер.биол., 1979, № I, с.119-122.

251. Демченко А.П. Ультрафиолетовая спектрофотометрия и структура белков. Киев: Наукова думка, 1981. - 208 с.7. Т Г Ч

252. Herskovits Т.Т. Difference spectroscopy. In: Meth.Enzy-гmol., 1967, v.11, p.748-775.

253. Мосолов В.В. Влияние жирных кислот на структуру молекулы трипсина. Докл.АН СССР, 1964, т.155, № 4, с.953-956.

254. Мосолов В. В. Влияние жирных кислот и мочевины на эстераз-ную активность и структуру трипсина. Биохимия, 1965, т.30,3, с.597-604.-I- f- г -г -г

255. Zajicek J.b., Carter R.M., Ghiron С.A. A spectroscopicanalysis of the termally induced folding-unfolding transiti-Г- r •»" -Г" -ron of ^-trypsin. Biophys.J., 1981, v.35, N 1, p.23-29.• r Т т

256. Angus J.A., Black J.W. Production of acid secretion in thet- -rmouse isolated stomach Ъу electrical field stimulation. Brit. J.Pharmacol., 1978, v.62, N 3, p.460P.1. I *r "t- «Г

257. Kobayashi Y. Histamine binding Ъу heparin. Arch.Biochem.1. Г- -f

258. Biophys., 1962, v. 96, N 1, p.20-27.

259. Barlow G.H. Macromolecular properties and biologycal acti• r*vity of heparin. III. Paper electrophoretic studies of histamir -r- T- -r- **■ne binding. Biochim.Biophys.Acta, 1964, v.83, N 1, p.120-122.

260. Ерзинкян К.JI., Алавердян К.Г., Нижний С.В., Пирузян Л.А. Исследование молекулярной природы косплекса гистамин-гепарин. -Изв.АН СССР. Сер.биол., 1977, Н? 6, с.813-818.

261. Menter J.M., Hurst R.E., Nakamura N., West S.S. Thermodynaimics df mucopolysaccharide-dye binding. III.Thermodynamics and1cooperativ&ty parameters of acridine orange-heparin system. • f i

262. Biopolymers, 1979, v.18, N 3, p.493-505.

263. Park J.W., Chakrabarti B. Acid-base and optical propertiesi- r -r* •»- r -rof heparin. BiochemiBiophys.Res.Commun., 1977, v.78, N 2,p.604-608.4 * "Г"

264. Parrot J.b., Mordelet-Dambrine M. Histamine and 5-hydroxitryptamine uptake by some mucopolysaccharides. Agents and Ac* Г "Гtions, 1973, v.3, N 5, p.292-296.

265. Bjornsson T.D., Nash P.V., Schaten R. The anticoagulant•Г •»- 7* • Чeffect of chondrоitih-4-sulfate. Thromb.Res., 1982, v.27,4 t'1. N 1, p.15-21.

266. Chocha A., Chmiel J. Mukopolisacharydy soku zoladkowego u•r -rosob zdrowych i chorych z wrzodem zoladka. II. Zmiany w zalc —-J- -r- -rrezie kwasnych mukopolisacharydow. Diagn.lab., 1975, v.11, N 2, p.111-120.- 159

267. Chmiel J., Suszka В., Chocha A., Smolen T. Zawartose i sklad glicosaminoglicanow blony sluzowej i sciany zoladka u czlowieka w chorobie wrzodowej zoladka i dwunastnicy. Pol*i . 4 i '*- -Гarch.med.wewn., 1980, v.63, N 5, p.435-441.

268. Suzuki У., Ito M., Sudo Y. Changes in connective tissue components in ulcer tissue during the healing process of acetic acid ulcer in rats. Japan.J.PharmacolT, 1979, v.29, N 6, p.821-828.

269. Потапова Р.Я., Герасимович А.И. Содержание веществ, обладающих гепариновой активностью, в тканях желудка и в моче у больных язвенной болезнью гастродуоденальной системы. В кн.: Физиология и патология системы гемостаза. Чита, 1980, с.ПЗ-115.

270. Рабинович П.Д., Герасимович А.И. Гликозаминогликаны в моче больных язвенной болезнью, хроническим гастритом и здоровых людей. Вопр.мед.химии, 1980, т.26, № 4, с.545-548.