Использование аутологичных стромальных клеток костного мозга при дефектах суставной поверхности (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.27, кандидат медицинских наук Белогородцев, Сергей Николаевич

• Белогородцев, Сергей Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Белогородцев, Сергей Николаевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Частота, виды и причины возникновения дефектов суставного хряща.

1.2 Морфологические, биохимические и физиологические особенности суставного хряща.

1.3 Регенерация суставного хряща при полнослойном и неполнослойном дефектах.

1.4 Развитие дегенеративно-дистрофических процессов в суставе при дефектах суставного хряща.

1.5 Современные методы лечения дефектов суставного хряща.

1.6 Применение клеточных технологий при дефектах суставного хряща.

1.7 Характеристика и обоснование применения мезенхимальных стволовых клеток при дефектах хряща.

1.8 Резюме.

ГЛАВА П. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Модель эксперимента.

2.2. Получение и культивирование и подготовка к имплантации стромальных клеток костного мозга.

2.3. Формирование дефектов суставной поверхности и имплантация мезенхимальных стромальных клеток.

2.4. Проведение макроскопического и гистологического исследования регенерата

2.5. Проведение цитофлоуметрического исследования.

2.6. Методы статистической обработки

ГЛАВА Ш. РЕГЕНЕРАЦИЯ ПОЛНОСДОЙНОГО ДЕФЕКТА СУСТАВНОЙ ПОВЕРХНОСТИ

3.1 Регенерация полнослойного дефекта суставной поверхности без имплантата.

3.2 Регенерация полнослойного дефекта суставной поверхности после имплантации плазматического сгустка.

3.3 Регенерация полнослойного дефекта суставной поверхности имплантации мезенхимальных стромальных клеток в плазматическом сгустке.

3.4 Регенерация полнослойного дефекта суставной поверхности! после имплантации мезенхимальных стромальных клеток в виде суспензии.

3.5 Сравнение морфологических характеристик регенерации при полнослойном дефекте суставной поверхности в различных условиях. 80"

3.6 Резюме.

ГЛАВА IV. РЕГЕНЕРАЦИЯ НЕПОЛНОСЛОЙНОГО ДЕФЕКТА СУСТАВНОЙ ПОВЕРХНОСТИ

4.1 Регенерация неполнослойного дефекта суставного хряща контроль).

4.2 Регенерация неполнослойного дефекта суставного хряща после имплантации суспензии стромальных клеток ' костного мозга.

4.3 Распределение суспензионно введенных клеток в суставе.

4.4 Резюме.

Обсуждение результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Использование аутологичных стромальных клеток костного мозга при дефектах суставной поверхности (экспериментальное исследование)»

Актуальность проблемы

Крайне низкие способности суставного хряща к самостоятельной регенерации давно известны ученым и врачам, занимающимся этой проблемой. Еще в 1743 году W. Hunter писал: «Если мы обратимся к классикам хирургии от Гиппократа до наших дней, мы обнаружим, что изъязвленный хрящ является мучительным заболеванием, лечение которого сложнее, чем кариозной кости, и который, будучи разрушенным, никогда не восстанавливается» (цит. по Peterson J.P., Ruecker A. et al., 2003 [152], перевод автора). Однако интерес к восстановлению хрящевого покрова крупных суставов значительно вырос в последние десятилетия, что связано с увеличением частоты дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов [18,23,119,126,138,152,], более глубоким пониманием общебиологических закономерностей регенерации хряща [7,19,20, 85,125,142,200] и появлением малоинвазивных артроскопических технологий. По данным разных авторов патологические изменения суставного хряща при артроскопиях встречаются у более 60% людей с травмами и заболеваниями суставов, при этом в 11 — 19% наблюдаются дефекты хрящевого покрова с преимущественной локализацией в нагружаемых областях сустава [43,75,101]. Отмечается также увеличение частоты посттравматических дефектов суставного хряща у молодых лиц, ведущих активный образ жизни, детей и спортсменов [22,49,142,196].

Значение дефектов суставного хряща в развитии и прогрессировании дегенеративно-дистрофических изменений в суставе в настоящее время не вызывает сомнений [20,109,125,134,142,152]. Скорость развития подобных изменений зависит от локализации и величины дефекта, а также от уровня физической активности пациента. Но, из-за невозможности полноценной регенерации дефекта хряща, а также значительных нарушений биофизических и биохимических свойств синовиальной среды сустава, дегенерация хряща имеет только одно направление развития и приводит к прогрессирующей утрате хрящевой ткани и механодеструкции хряща, когда единственным выходом остается эндопротезирование сустава. Однако, по мнению многих исследователей, эндопротезирование подходит к пределу своего технического совершенства и, тем не менее, сопровождается большим процентом осложнений, частота которых обратно пропорциональна возрасту больного [10,15,142,196].

Существующие в настоящее время методы оперативного лечения дефектов суставного хряща можно разделить на заместительные и костномозговую стимуляцию [142,152,178,186]. Клинический эффект при использовании заместительных (перемещение костно-хрящевых цилиндров [96,105,196], трансплантация лоскутов надкостницы, надхрящницы [54,140,196] и т.д.) методов достигается в 70 - 80%. Но применение их ограничено небольшими по размеру дефектами, кроме того, трансплантированная ткань отличается от нормальной по целому ряду характеристик и со временем подвергается дегенеративным изменениям [196,186,210].

При костномозговой стимуляции (создание перфораций и микрофрактур дна дефекта) регенерация хрящевой ткани происходит за счет мигрирующих из костномозгового пространства мезенхимальных стволовых клеток (МСК), которые способны дифференцироваться в хондроциты. Но из-за присутствия гемопоэтических клеток, сложных межклеточных взаимодействий и малого количества МСК, вновь образованная ткань носит характер фиброхряща или фиброзной ткани, которая значительно отличается от нормальной хрящевой и не способна полноценно выполнять ее функции [114,134,142]. Клинический значимое уменьшение симптомов наблюдается не более чем у 60-70% больных и сохраняется 3-5 лет.

Консервативные методы лечения [13,14,18,152,196], как и различные санирующие операции [189,196] носят симптоматический характер и не способны существенно повлиять на регенераторные способности хрящевой ткани.

Исследование методов, предоставляемых клеточными технологиями, для лечения дефектов суставной поверхности проводится более 30 лет. Применение аутогенных хондроцитов для замещения дефектов суставного хряща предложено в • 1968 году [196]. Несмотря на полученные первоначально скромные результаты (не более 40% успешных исходов) в настоящее время этот метод усовершенствован и доработан (метод «CARTICEL»). Результаты клинических исследований последних лет в США и ряде стран Западной Европы показывают более 90% хороших и отличных результатов лечения в течение более 5 лет [56,105,142,179] . Высокая трудоемкость и стоимость процесса культивации, а также проведение оперативного лечения в несколько этапов, ограничивает широкое применение этого метода.

В качестве альтернативы дифференцированным хондроцитам рассматриваются малодифференцированные И' недифференцированные клетки других источников. Из них более перспективными считаются мезенхимальные стволовые клетки (МСК) костного мозга, которые, как показано в множестве исследований, способны дифференцироваться с образованием хондроцитов [51,117,147,215]. Однако использование МСК в варианте, аналогичном CARTICEL привело только к 40% положительных результатов [196]. Причина этого нам видится недостаточном учете свойств МСК и создании условий, необходимых для их дифференцировки в нужном направлении.

Одним их таких условий является создание высокой плотности клеток в области дефекта, необходимость которой для хондрогенной дифференцировки МСК показана в опытах in vitro [48,116,117,165,188].

Кроме того, конденсация мезенхимальных клеток наблюдается в процессе развития хрящевой ткани в период эмбриогенеза [11,116], а, по мнению некоторых авторов [163] повторение условий эмбрионального развития является основой в успешном применении тканевых технологий.

Еще одним необходимым условием может быть доступ к МСК синовиальной- жидкости (при- методе САКПСЕЬ клетки изолируются от полости сустава лоскутом надкостницы), которая обладает выраженными хондрогенными свойствами [42,69].

Теоретической предпосылкой к пункционному введению суспензии МСК в полость сустава является хоуминг-эффект. Это явление, определяющее особенности распределения стволовых клеток при системном введении, в настоящее время активно изучается, но в целом может считаться доказанным [77,81,98,199]. В отношении суставной патологии данный« эффект не проверялся. Однако логично предположить, что МСК, на* поверхности которых находится широкий спектр рецепторов к межклеточному матриксу, будут иметь тропность к зоне повреждения-суставного хряща.

Здесь же необходимо отметить, что в настоящее время не удается* получить гомогенную популяцию МСК. Используются прилипающая к культуральному пластику фракция фибробластоподобных стромальных клеток костного мозга (СККМ). Поэтому в дальнейшем мы будем использовать определение «СККМ», подразумевая гетерогенную популяцию, среди которых имеются истинные полипотентные МСК.

Цель работы.

Разработать в эксперименте методы использования аутологичных культивированных стромальных клеток костного мозга для улучшения регенерации полнослойного и неполнослойного дефектов суставной поверхности.

Задачи исследования:

1. Показать способность аутогенных культивированных стромальных клеток костного мозга, имплантированных в дефект суставной поверхности, подвергаться хондрогенной дифференцировке.

2. Установить морфологические особенности регенерации полнослойного дефекта суставного хряща при имплантации стромальных клеток костного мозга в носителе с высокой плотностью клеток в сравнении с регенерацией при имплантации носителя без клеток и спонтанной регенерацией.

3. Определить возможность регенерации неполнослойного дефекта суставного хряща при имплантации стромальных клеток костного мозга в виде суспензии и изучить морфологические особенность регенерационной ткани.

4. Исследовать распределение в полости сустава трансплантированных в виде суспензии стромальных клеток костного мозга, оценить их тропность к дефекту суставной поверхности.

Научная новизна.

Впервые на основании гистологических и гистохимических методов показана способность аутологичных культивированных стромальных клеток костного мозга при имплантации в дефект суставной поверхности в носителе с высокой плотностью клеток и контакте с синовиальной средой сустава подвергаться хондроцитарной дифференцировке с образованием гиалиновой хрящевой ткани.

Впервые с использованием полуколичественных шкал макроскопических и микроскопических характеристик регенерата проведено определение морфологических характеристик вновь образованной ткани в разные сроки при имплантации стромальных клеток костного мозга в плазматическом сгустке и плазматического сгустка без клеток в сравнении со спонтанной регенерацией. В работе впервые показано, что плазматический сгусток при имплантации в полнослойный дефект суставной поверхности замедляет регенерацию. Определены перспективы дальнейших исследований в области имплантации стромальных клеток костного мозга в носителе.

Впервые показано, что введение стромальных клеток костного мозга в сустав в виде суспензии вызывает регенерацию острого неполнослойного дефекта суставного хряща с образованием регенерата, максимально приближенного к нормальному гиалиновому хрящу по морфологическим' свойствам.

Впервые с использованием цитофлоуметрического метода показано, что суспензионно введенные стромальные клетки костного мозга неравномерно распределяются в волости сустава с преимущественным накоплением в зоне повреждения суставного хряща.

Практическая значимость.

Полученные данные расширяют имеющиеся данные о биологических свойствах мезенхимальных стволовых клетках костного мозга, возможности и условиях их хондрогенной дифференцировки и использования для восстановления дефектов суставного хряща. Показанная тропность стромальных клеток костного мозга к зоне повреждения суставного хряща показывает перспективность исследований и использования данного вида клеток в виде суспензии.

Органотипическая регенерации суставного хряща при использовании стромальных клеток костного мозга позволит значительно улучшить качество лечения больных с дефектами хряща как травматического, так и дегенеративного генеза

Использование стромальных клеток костного мозга по сравнению с другими источниками клеток позволяет упростить методы тканевых биотехнологий для лечения заболеваний суставов и сделать их доступными большему количеству больных.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Стромальные клетки костного мозга, полученных путем адгезии к культуральному пластику, содержат в своем составе мезенхимальные стволовые клетки, способные при имплантации в область дефекта суставной поверхности подвергаться хондрогенной дифференцировке с образованием гиалинового суставного хряща.

2. Имплантация в полнослойный дефект суставной поверхности аутологичных стромальных клеток костного мозга в плазматическом сгустке улучшает качество регенерационной ткани.

3. Стромальные клетки костного мозга неравномерно распределяются в полсти сустава с преимущественным накоплением в области, поврежденного суставного хряща.

4. Введение аутологичных стромальных клеток костного мозга в сустав в виде суспензии позволяет индуцировать органотипическую регенерацию суставного хряща.

Апробация работы и публикации.

Результаты работы доложены на: научно-практической конференции «Клинические и фундаментальные проблемы клеточных биотехнологий» (Новосибирск, 2005); регионарной научно-практической конференции «Современные технологии в ортопедии, травматологии и хирургии» (Томск, 2005); на научно-практических конференциях студентов и молодых ученых НГМА «Авиценна 2005» и «Авиценна 2006» (Новосибирск, 2005, 2006); научно-практической конференции «Современные методы лечения больных с травмами и их осложнениями» (Курган, 2006).

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ.

Реализация и внедрение результатов работы.

Материалы диссертации использованы при клинических испытаниях «Использование мезенхимальных стволовых клеток костного мозга в лечении дегенеративно-дистрофических заболеваний крупных суставов» в ГУ НИИ Клинической Иммунологии СО РАМН (г. Новосибирск). Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры травматологии, ортопедии и медицины катастроф НГМУ Росздрава с октября 2005 года.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, двух глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Белогородцев, Сергей Николаевич

ВЫВОДЫ

1. Аутологичные стромальные клетки костного мозга, полученные путем адгезии к пластику, и размноженные посредством культивирования их in vitro, при попадании4 в область дефекта суставного хряща подвергаются хондроцитарной дифференцировке с образованием суставного хряща, о чем свидетельствует хондроцитарная морфология клеток, а также синтез ими протеогликанов и коллагена П типа (в 100% случаев).

2. Регенерация полнослойного дефекта суставной поверхности при имплантации стромальных клеток костного мозга в плазматическом сгустке происходит с образованием гиалинового суставного хряща (100%); при имплантации плазматического сгустка без клеток регенерат носит характер фиброзной соединительной ткани (100%); при спонтанной регенерации полнослойного дефекта суставной поверхности вновь образованная ткань представляет собой смесь фиброзного и гиалинового хряща (100%).

3. Имплантация стромальных клеток костного мозга в виде суспензии вызывает регенерацию неполнослойного дефекта суставной поверхности с образованием гиалиновой хрящевой ткани (100%). Спонтанной регенерации неполнослойного дефекта не происходит.

4. Аутологичные культивированные стромальные клетки костного мозга обладают при введении в полость сустава обладают тропностью к зоне повреждения суставного хряща, что проявляется в их накоплении в зоне неполнослойного дефекта суставного хряща в 2 раза превышающем накопление в зоне неповрежденной суставной поверхности

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для получения полипотентных мезенхимальных стволовых клеток костного мозга использовать метод адгезии к культуральному пластику, наращивание клеток производить до получения клеточного монослоя.

2. При неполнослойных дефектах суставного хряща имплантировать суспензию культивированных стромальных клеток костного мозга.

3. Провести дальнейшие исследования по распределению суспензионно введенных клеток при дегенеративно-дистрофических изменениях заболеваниях сустава и влиянию их на суставной хрящ.

4. Провести исследования по улучшению механических свойств фибринового сгустка и приближению их к свойствам суставного хряща.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Белогородцев, Сергей Николаевич, 2006 год

1. Беневоленская Л.И. Бржезовский М.М. Эпидемиология ревматических болезней // М.: Медицина, 1988. 238 с.

2. Булатов A.A., Савельев В.И., Калинин A.B. Применение костных морфогенетических белков в эксперименте и клинике // Травматологи и ортопедия России. -2005. № 1. - С. 47-54.

3. Бушуев Ю.И., Ежов Ю.И., Ежов И.Ю. Гистоморфологическая характеристика тканей тазобедренного сустава при механической травме // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. 1997. - № 2. -С. 56-59.

4. Бышевсьсий А.Ш., Терсенов O.A. Биохимия для врача. Екатеринбург: Уральский рабочий, 1994. - 384 с.

5. Виноградова Т.П. Биологические особенности хрящевой ткани и. их значение в клинической ортопедии и травматологии: Актовая речь. — М.: Медицина, 1964. 46 с.

6. Волков М.В., Оганесян О.В., Восстановление формы и функции суставов и костей- М.: Медицина, 1986. 256 с.

7. И. Зирне P.A., Аршанская Т.В. Динамика ультраструктуры хондрогенной ткани в процессе ее развития: Атлас. — Рига: Зинатне, 1990. — 112 с.

8. Каземирский A.B., Корнилов Н.В., Новоселов К.А. Особенности асептического некроза мыщелков бедренной и болыпеберцовой костей (обзор литературы) // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. 2003. - № 1. - С. 76-80.

9. Корнилов H.H., Новоселов К.А., Куляба Т.А. Роль артроскопии в хирургическом лечении деформирующего артроза коленного сустава (обзор литературы) // Травматология и ортопедия России. 2004. - № 1. -С. 75-79.

10. Куляба Т.А., Новоселов К.А., Корнилов H.H., Печинский А!.И. Мозаичная костно-хрящевая аутопластика1 в лечении локальных повреждений хряща коленного сустава // Травматология и ортопедия России. 2003. - № 1. с. 11-15.

11. Купчинов Б.И., Ермаков С.Ф., Белоенко Е.Д. Биотрибология синовиальных суставов. Минск: Веды, 1997. — 272 с.

12. Лавршцева Г.И. Итоги разработки теоретических вопросов репаративной регенерации опорных органов // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. 1996. - № 3. - С 58-61.

13. Лавршцева Г.И., Оноприенко Г.А. Морфологические и клинические аспекты репаративной регенерации опорных органов и тканей. М.: Медицина, 1996. - 208 с.

14. Меркулов В.Н., Карам Е.А., Соколов О.Г., Ельцин А.Г. Артроскопическая диагностика и лечение повреждений хряща коленного сустава у детей // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. 2003. - №2. - С. 74-78.

15. Миронов С.П., Омельяненко Н.П., Орлецкий А.К., Марков Ю.А., Карпов И.Н. Остеоартроз: современное состояние проблемы (аналитическийобзор) // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. — 2001. №2. - С.96-99

16. Миронова З.С., Фалех Ф.Ю. Артроскопия и артрография коленного сустава. -М.: Медицина, 1982. — 108 с.

17. Михайлова JI.H., Иванников C.B., Омельяненко Н.П. Морфологические изменения суставного хряща после хирургического воздействия лазерным лучом // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. -1996. № 4. - С. 62-64.

18. Модяев В.П., Анкина М:А. О строении и функции наружной части суставного хряща // Архивы анатомии. 1978. - № 4. - С. 57-62.

19. Модяев В.П. Строение и функции волокнистой стромы суставного хряща // Архивы анатомии. 1980. - № 9. - С. 50-55.

20. Павлова В.Н. Синовиальная среда суставов. М.: Медицина, 1980. - 295 с.

21. Павлова В.Н., Копьева Т.Н., Слуцкая Л.И., Павлов Г.Г. Хрящ. М.: Медицина, 1988. - 295 с.

22. Павлова М.Н. Патоморфологическое изучение поврежденного суставного хряща при хондромаляции // Повреждения и заболевания костей и суставов: Сб. науч. тр. к 60-летию ЦИТО / ЦИТО / Отв. ред. — Волков М.В. М.: ЦИТО, 1981. - С .*

23. Подчалимова В.В. Распространенность и некоторые патогенетические аспекты деформирующего остеоартроза // Вопросы ревматизма. — 1982. -№1.-С. 44-48.

24. Сапожников А.Г., Доросевич А.Е. Гистологическая и микроскопическая техника: Руководство. Смоленск: САУ, 2000. — 476 с.

25. Световая микроскопия в биологии: Методы: Пер. с англ. / Под ред. А. Лейси. -М: Мир, 1992. 464 с.

26. Сергеев C.B., Жмотова Е.А., Киммельфельд И.М., Золотухин И.Д., Пирожкова Т.А. Эволюция коксартроза в свете экспертизы трудоспособности // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. 1996 - № 2. - С. 3-10.

27. Скипин Г.Б. Пути совершенствования лечения внутрисуставных переломов // Лечение повреждений и заболеваний суставов: Межвуз. сб. науч. тр. / Алма-атинский медицинский институт / Отв. ред. К.А. Пальгов. Алма-Ата: АМИ, 1989. - 242 с.

28. Abe T., Yamada H., Nakajama H., Kikuchi T., Takashi H., Tadakuma T., Fujikawa K., Toyama Y. Repair of fiill-thickness cartilage defects using liposomal transforming growth factor-bl // Journal of Othropaedic Science, 2003. — N. 8. — P. 92-101.

29. Ahmad C.S., Guiney W.B., Drinkwater С.J. Evaluation of donor site intrinsic healing response in autologous osteochondral grafting of the knee // Arthroscopy. 2002. Vol. 18. - P. 95-98.

30. Akino K., Mineta T., Fukui M., Fujii T., Akita S. Bone morphogenic protein-2 regulates proliferation of human mesenchymal stem cells // Wound Repair and Regeneration. 2003. - Vol. 11. - N. 5. - P. 354-360.

31. Akmal M., Singh A., Anand A., Kesani A., Aslam N., Goodship A., Bentley G. The effect of hyaluronic acid on articular chondrocytes // J. Bone Joint Surg.-2005.-Vol. 87-B.-N. 8.-P. 1143-1149.

32. Aroen A. Articular cartilage lesions in 993 consecutive knee arthroscopies / A. Aroen, S. Loken, S. Heir // Am. J. Sport Med. 2004. - Vol. 32. - P. 211215.

33. Aston J.E., Bentley G. Repair of articular cartilage by allografts of articular and growth-plate cartilage // J. Bone Joint Surg. 1986. - Vol. 68-B. — N. 1. — P. 29-35.

34. Bader D.L., Kempson G.E., Egan J., Gilbey W., Barrett A.J. The effects of selective matrix degradation on the short-term compressive properties of adult human-articular cartilage // Biochim. Biophys. Acta. 1992. - Vol. 1116. - P. 147-154.

35. Baragi V.M., Renkiewicz R.R., Qiu L. Transplantation of adenovirally transduced allogeneic chondrocytes into articular cartilage defects in vivo // Osteoarthritis Cartilage. 1997. - Vol. 5. - P. 275-282.

36. Beiser I.H., Kanat I.O. Subchondral bone drilling: a treatment for cartilage defects // J. Foot Surg. 1990. - Vol. 29. - P. 595-601.

37. Bensaid W., Triffit J.T., Blancht C., Oudina K., Sedel L., Petit H. A biodegradable fibrin scaffold for mesenchymal stem cell transplantation // Biomaterials, 2003. -V. 24. P. 2497-2502.

38. Bentley G., Minas T. Treating joint damage in young people. British Med. J. -2000-Vol. 320.-P. 1585-1588.

39. Berry L., Grant M.E., McClure J. Bone-marrow-derives chondrogenesis in vitro//J. Cell Sci.- 1992.-Vol. 101.-P. 333-342.

40. Bianco P., Riminucci M., Gronthos S., Robey P.G., Bone marrow stem cells: nature, biology, and potential applications // Stem Cells. 2001. — Vol. 19 — P. 180-192.

41. Blain E.J., Gilbert S.T., Wardale' R.J: Up-regulation of matrix metalloproteinase expression and activation following cyclical compressive loading of articular cartilage in vitro // Arch. Biochem. Biophys. 2001. — Vol. 396.-P. 49-55.

42. Bonnet D. Biology of human bone marrow stem cells // Clin. Exp. Med. — 2003.-Vol. 3.-P: 140-149.

43. Bouwmeester S.J., Beckers J.M.Y., Kuijer R., van der Linden^ A J., Bulstra S.K. Long-term results of rib' perichondrial grafts for repair of cartilage defects in the human knee // International Orthopaedics (SICOT). 1997. -Vol. 21.-P. 313-317.

44. Brittberg M. Articular, cartilage repair in the knee joint with autologous chondrocytes and periosteal graft // Orthopedics and Traumatology. — 2001. — Vol.13.-P. 198-207.

45. Brittberg M., Faxen E., Peterson L. Carbon fiber scaffold in the treatment of early knee osteoarthritis: a prospective 4-year follow up of 37 patients // Clin. Orthop. 1994.-307.-P. 155-164.

46. Brittberg Ml, Lindahl A., Nilsson A., Ohlsson C., Isaksson O., Peterson L. Treatment of deep cartilage defects in the knee with autologous chondrocyte transplantation // N Engl. J Med. 1994. - Vol. 331. - P. 889-895.

47. Brittberg M., Tallheden T., Sjorgren-Jansson E., Lindahl A., Peterson L. Autologous chondrocytes used for articular cartilage repair // Clin. Orthop. Rel. Res. 2001. - Vol. 391. - P. 337-348.

48. Buckwalter J.A., Mankin H.J. Articular cartilage: part H-degeneration and osteoarthrosis, repair, regeneration and transplantation // J Bone Joint Surg. -1997. Vol. 79A. - P. 612-632.

49. Buckwalter J.A., Mankin H.J. Articular cartilage: tissue design and chondrocyte-matrix interaction // AAOS Inst. Course Lect.- 1998. — Vol. 47. — P. 477-486.

50. Burton-Wurster N., Vernier-Singer M., Farquhar T., Lust G. Effect of compressive loading and unloading on the synthesis of total protein, proteoglycan, and fibronectin by canine cartilage explants // J. Orthop. Res. -1993. Vol. 11.-P. 717-729.

51. Buchanan W.W. William Hunter (1718-1783) // Rheumatology. 2003. -Vol. 42.-P. 1260-1261.

52. Cao T., Ho K.H., Teoh S.H. Scaffold design and in vitro study of osteochondral coculture in a three-dimensional porous polycaprolactone scaffold fabricated by fused deposition modeling // Tissue Eng. 2003. — Suppl. 1.-P. 103-112.

53. Carlberg A.L., Pucci B., Rallapalli R., Tuan R.S., Hall D.J. Efficient chondrogenic differentiation of mesenchymal cells in micromass culture by retroviral gene transfer of BMP-2 // Differentiation. 2000. - Vol. 67. - P. 128-138.

54. Caterson B., Mahmoodian F., Sorrell J.M., Hardingham T.E., Bayliss M.T., Ratcliffe A., Muir H. Modulation of native chondroitin sulphate structure in tissue development and in disease // J. Cell Sci. 1990. - Vol 97. - P. 411— 417.

55. Chen F.S., Frenkel S.R., Di Cesare P.E. Repair of articular cartilage defects: part II: treatment options // Am.J. Orthop. 1999. - Vol. 28. - P. 88-96.

56. Chen J., Wang C., Lu S., Wu J., Guo X., Duan C., Dong L., Song Y., Zhang J., Jing D., Wu L., Ding J., Li D. In vitro chondrogenesis of adult bone-marrow-derived autologous mesenchymal stem cells // Cell Tissue Res. -2005. Vol. 319. -P. 429-438.

57. Chubinskaya S., Kuettner K.E. Regulation of osteogenic proteins by chondrocytes // The International Journal of Biochemistry and'Cell Biology. — 2002. Vol. 35. - 1323-1340.

58. Coen MJ. The dimpling phenomenon: articular cartilage injury overlying an occult osteochondral lesion at the time of anterior cruciate ligament reconstruction // Arthroscopy. 1996. - Vol. 12. - P: 502-505.

59. Cohen N.P., Foster RJ., Mow V.C. Composition and dynamics of articular cartilage: structure; function, and maintaining healthy state // J. Orthop. Sports Phys. 1998. - Vol. 28. -P. 203-215.

60. Coutts R.D., Sah R.L., Amiel D. Effect of growth factors on cartilage repair // AAOS. Inst Course Lect. 1997. - Vol. 46. - P. 487-495.

61. Coutts R.D., Healey R.M., Ostrander R., Sah R.L., Goomer R., Amiel D. Matrices for Cartilage Repair // Clinical Orthopaedics and Related Research. -2001.-Vol. 391 S.-P. 271-279.

62. Doitsidou M. Guidance of primordial germ cell migration by the chemokine SDF-1 // GelL 2002. - Vol. 111. - P. 647-659;

63. Dragoo J.L., Samimi B., Zhu M., Hame S.L., Thomas B.J., Lieberman JR. Tissue-engineered cartilage and bone using stem cells from human infrapatellar fat pads // J. Bone Joint Surg.-2003. Vol: 85-B. - P. 740-747.

64. Eyre D. Articular cartilage and changes in arthritis: collage of articular: cartilage // Arthritis Res. 2002. - Vol. 4. - N. 1. - P. 30-35.

65. Fernandez M., Herrera G., Cao C., Del Favero H., Minguell J.J:, Detection of stromal" cells in peripheral blood cell collection from breast cancer patients // Bone Marrow Transplant. 1997. - Vol. 20. - P. 265-271.

66. Friedenstein A.J., Chailakhjan R.K., Lalykina K.S. The development of fibroblast colonies in monolayer culture of guinea-pig bone marrow and spleen cells // Cell Tissue Kinet. Morphol. 1970. -N. 3. - P. 393-403.

67. Friedenstein A.J., Latzinik N.M., Grosheva A.G. Marrow microenvironment transfer by heterotopic transplantation of freshly isolated and cultured cells in porous sponges//Exp. Hematol. 1982. -N. 10. -P. 217-227.

68. Fujimoto E., Ochi M., Kato Y., Mochizuki Y., Sumen Y., Ikuta Y. Beneficial effect of basic fibroblast growth factor on the repair of fiill-thickness defects in rabbit articular cartilage // Arch Orthop Trauma Surg, 1999. -V. 119. P. 139-145.

69. Furukawa T., Eyre D.R., Koide S., Glimcher M.J. Biochemical studies on repair cartilage resurfacing experimental defects in the rabbit knee // J. Bone Joint Surg. 1980. - Vol. 62-A. - N. 1. - P. 79-89.

70. Gao J., Dennis J.E., Solchaga L.A. Tissue-engineered fabrication of an osteochondral composite graft using rat bone marrow-derived mesenchymal stem cells // Tissue Eng. 2001. - Vol. 7. - P. 363-371.

71. Gigante A., Bevilacqua C., Cappella M., Manzotti S., Greco F. Engineering articular cartilage: influence of the scaffold on cell phenotype and proliferation // Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 2003. — V. 14.-P. 713-716.

72. Gillogly S.D., Voight M., Blackburn T. Treatment of articular cartilage defects of the knee with autologous chondrocyte implantation // J. Orthop. Sports Phys. Ther. 1998. - Vol. 28. -N. 241-251.

73. Ghost P., Smith M. Osteoarthritis, genetic and molecular mechanisms // Biogerontology. 2002. - Vol. 3. - P. 85-88.

74. Griffith L.G., Naughton G. Tissue engineering: current challenges and expanding opportunities // Science. 2002. - Vol. 295. - P. 1009-1014.

75. Grigolo B., Lisignoli G., Piacentini A. Evidence for redifferentiation of human chondrocytes grown on a hyaluronan-based biomaterial (Hyaff-ll): molecular, immunohistochemical and ultrastructural analysis // Biomaterials. -2002.-Vol. 23.-P. 1187-1195.

76. Grigolo B., Roseti L., Fiorini M., Fini M.,Giavaresi G. Transplantation of chondrocytes seeded in a hyaluronan derivate (Hyaff-11) into cartilage defects in rabbit //Biomaterials. 2003. - Vol. 22. - P. 2417-2424.

77. Gronthos S., Simmons P.J. The growth factor requirements of STRO-1-positive human bone marrow stromal precursors under serum-deprived conditions in vitro // Blood. 1995. - Vol. 85. - P. 929-940.

78. Hangody L., Rish G., Karpati Z., Szeb I., Udvarhelyi I. Arthroscopic autogenous osteochondral mosaicplasty for treatment of condylar articular cartilage defects: a preliminary report // Knee Surg. Sports Traumatol. Artheosc. 1997. - N. 5. - P. 262-267.

79. Hangody L., Rathonyi G.K., Duska Z., Vasarnelyi G., Fules P., Modis L. Autologous osteochondral mosaicplasty: surgical technique // J. bone Joint Surg. 2004. - Vol. 86-A. - N. 1. - P. 65-74.

80. Hardaker W.T., Gerret W.E., Bassett F.N. Evaluation of acute traumatic hemarthrosis of the knee joint // Southern Med. J. 1990. - Vol. 83. - P. 640644.

81. Hattori K. Plasma elevation of stromal cell derived factor-1 induces mobilization of mature and immature hematopoietic progenitor and stem cells // Blood: 2001. - Vol. 97. - P. 3354-3360:

82. Hench L.L., Polak J.M. Third-generation biomedical materials // Science. -2002/-Vol. 295.-P. 1014-1017.

83. Hjelle K. Articular cartilage defects in 1,000 knee arthroscopies / K. Hjelle, E. Solhein, T. Strand, R. Muri, M. Brittberg //Arthroscopy. 2002. - Vol. 18. -P. 730-734.

84. Hoch D.H., Grodzinsky A.J., Koob T.J., Albert M.L., Eyre D.R. Early changes in material properties of rabbit articular cartilage after meniscectomy // J. Orthop. Res. 1983. - Vol. 1. - P. 4-12.

85. Homminga G.N., Bulstra S.K., Buuwmeester P.S., van der Linden A.J. Perichondrial grafting for cartilage lesions of the knee // J. Bone Joint Surg. -1990. Vol. 72-B. -P. 1003-1007.

86. Honda K., Ohno S., Tanimoto K. The effects of high magnitude tensile strength on cartilage matrix metabolism in cultured chondrocytes // Eur. J. Cell Biol. 2000. - Vol. 79. - P. 601-609.

87. Horas U., Schnettler R. Chondral defects of the knee treated by transplantation of autogenous osteochondral plugs // Orthopedics and Traumatology. 2002. - Vol. 14. - P. 237-252.

88. Herbertson A., Aubin J.E. Cell sorting enriches osteogenic populations in rat bone marrow stromal cultures // Bone. 1997. - Vol. 21. - P. 491-500.

89. Hung C.T., Lima E.G., Mauck R.L. Anatomically shaped osteochondral* constructs for articular cartilage repair // J. Biomech. 2003. - Vol. 36. — P. 1853-1864.

90. Hunt S.A., Jazrawi L.M., Sherman O.H. Arthroscopic management of osteoarthritis of,the knee // J. Am. Acad. Orthop. Surg. 2002. - Vol. 10. - P. 356-363.

91. Hunziker E.B., Driesang I.M.K. Functional barrier principle for growth-factor-based articular cartilage repair // Osteoarthritis Cartilage. — 2003. — Vol. 11.-P. 320-327.

92. Jackson D.W., Simon T.M., Aberman H.M. Symptomatic articular cartilage degeneration: the impact in the new millennium // Clin. Orthop. 2001. -Vol. 391(S). - P. 14-25.

93. Jakob R.P., Franz T., Gautier E., Mainil-Varlet P. Autologous osteochondral grafting in the knee: indication, results, and reflections // Clin. Orthop. -2002.-Vol. 401.-P. 170-184

94. Jung J.U., Barthel T.S., Nishimura K., Solchaga L., Caplan A.L., Goldberg V.M., Johnstone B. The chondrogenic potential of human bone-marrow-derived mesenchymal progenitor cells // J. Bone Join Surg. 1998. - Vol. 80-A.-N. 12.-P. 1745-1757.

95. Katsube K., Ochi M., Uchio Y., Maniwa S., Matsusaki M., Tobita M., Iwasa J. Repair of articular cartilage defects with cultured chondrocytes in Atelocollagen gel // Archives of Orthopedy and Trauma Surgery 2000. - V. 120.-P. 121-127.

96. Katsumi A., Harada Y., Wada Y., Kanisawa I., Ishima M., Moriya H. Effect of hyaluronan on periosteal grafts for large full-thickness defect in rabbit articular cartilage // Journal of Orthopedic Science, 1999. V. 4. - P. 127134.

97. Kim H.K., Moran M.E., Salter R.B. The potential for regeneration of articular cartilage in defects created by chondral shaving and subchondral abrasion. An experimental investigation in rabbits // J. Bone Joint Surg. 1991. - Vol. -73-A.-P. 1301-1315.

98. Knutsen G., Engebretsen L., Ludvigsen T.C. Autologous chondrocyte implantation compared with microfracture in the knee: a randomized trail // J. Bone Joint Surg. 2004. - Vol. 86-A. - P. 455-464.

99. Kramer J., Hegert C., Hargus G., Rohwedel J. Chondrocytes derived from mouse embryonic stem cells // Cytotechnology. 2003. - Vol. 41. - P. 177187.

100. Kotobuki N., Hirose M., Takakura Y., Ochushi H. Cultured autologous human cells for hard tissue regeneration: preparation and characterization of mesenchymal stem cells from bone marrow // Artificial Organs. — 2004. — Vol. 28(1).-P. 33-39.

101. Koveker G.B. Growth factors in clinical practice // Int. J. Clin. Pract 2000 -Vol. 54.-P. 590-593.

102. Lalan S., Pomerantseva I., Vacanti J. Tissue engineering and its potential impact on surgery // World J. Surg. 2001. - Vol. 25. - P: 1458-1466.

103. LaPrade R.F., Botker J.C. Donor-site morbidity after osteochondral autograft , transfer procedures I I Arthroscopy. 2004. - Vol. - 20. - P. 69-73.

104. Lazarus H.M., Haynesworth S.E., Gerson S.L., Caplan A.L. Human bone marrow derived mesenchymal (stromal) progenitor cells (MSC) cannot be recovered from peripherial blood progenitor cell collections // J. Hematother. 1997. - Vol. 6. - P. 447-455.

105. Larsson T., Aspden R.M., Heinegard D. Effects of mechanical load on cartilage matrix biosynthesis in vitro // Matrix. 1991. - Vol. 11. — P. 388394.

106. Lynn A.K., Brooks R.A., Bonfield W., Rushton N. Repair of defects in articular joints: prospects for material-based solutions in tissue engineering // J. Bone Joint Surg.-2004.-Vol. 86-B.-N. 8.-P. 1093-1099.

107. Majumdar M.K., Thiede M.A., Mosca J.D. Moorman M., Gerson S.L. Phenotypic and functional comparison of cultures of marrow-derived mesenchymal stem cells (MSCs) and stromal cells // J. Cell Physiol. 1998. -Vol. 176.-P. 57-66.

108. Mankin H.J. The response of articular cartilage to mechanical injury // J. Bone Joint Surg. 1982. - Vol. 64-A. - N. 3. - P. 460-466.

109. Martin J.A., Buckwalter J.A. Aging, articular cartilage chondrocyte senescence and osteoarthritis // Biogerontology. 2002. - N. 3. - P. 257-264.

110. Mather J.E., Roberts P.E. Introduction to Cell and Tissue Culture. New York, Plenum Press, 1998. - 241 p.

111. Meister K., Cobb A., Bently G. Treatment of painful articular cartilage defects of the patella by carbon-fibre implants // J. Bone Joint Surg. — 1998. — Vol. 80-B.-P. 965-970.

112. Meyer-Ingold W., Eichner W. Platelet-derived growth factor // Cell Biology International. 1995. - Vol. 19. - N. 5. - P. 389-395.

113. Mow V.C, Kuei S.C, Lai W.M., Armstrong C.G. Biphasic creep and stress relaxation of articular cartilage in compression? Theory and experiments // J. Biomech. Eng. 1980. - Vol. 102. - P. 73-84.

114. Muraglia A., Cancedda R., Quarto R. Clonal mesenchymal progenitors from human bone marrow differentiate in vitro according to a hierarchical model // J. Cell Sci. 2000. - Vol. - 113. - P. 1161-1166.

115. Nakajima H., Goto T., Horikawa O., Kikuchi T., Shinmei M. Characterization of the cells in the repair tissue of full-thickness articular cartilage defects // Histochemical Cell Biology- 1998.-Vol. 109.-P. 331-338.

116. Newman A.P. Articular cartilage repair // Am. J. Sports Med. 1998. - Vol. 26.-P. 309-24.

117. Niederauer G.G., Slivka M.A., Leatherbury N.C., Korvick D.K., Harro H.H., Ehler J.W., Dunn C.J, Kieswetter K. Evaluation of multiphase implants for repair of focal osteochondral defects in goats // Biomaterials 2000. - Vol. 21.-P. 2561-2574.

118. Noyes F.R., Bassett R.W., Grood E.S., Butler D.L. Arthroscopy in acute traumatic hemarthrosis of the knee: incidence of anterior cruciate ligament and other injuries // J. Bone Joint Surg. 1980. - Vol. 62-B. - P. 687-695.

119. Oreffo R.O.C., Bord S., Trifñtt J.T. Skeletal progenitor cells and ageing of human populations // Clin. Sci. 1998. - Vol. 94. - P. 549-555:

120. Otto W.R., Rao J. Tomorrow's skeleton staff: mesenchymal stem cells and the repair of bone and cartilage // Cell Prolif. 2004. Vol. 37. - P. 97-110.

121. Owen M. Marrow stromal stem cells // J. Cell Sei. Suppl. 1988. -N. 10.-P. 63-76.

122. Padua R., Bondi R. Focal articular cartilage defects of the knee: surgical treatment // Journal of Orthopedy and Traumarology. 2004. - Vol.1. - P. 6365.

123. Pavelka K., Gatterova J., Olejarova M. Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study // Arch. Intern. Med. 2002. - Vol. 162. - N. 18. - P. 2113-2123

124. Pecina M., Jelic M., Martinovic S., Haspl M., Vucicevic S. Articular cartilage repair: the role of bone morphogenetic proteins // International Orthopedics (SIGOT), 2002. V. 26. -P131-136.

125. Peterson J.P., Ruecker A., von Stechov D., Adamietz P., Poerter R., Reuger J.M., Meenen N.M. Present and future therapies of articular cartilage defect // European Journal of Trauma. 2003. - Vol. 29. - P. 1-10.

126. Pineda S., Pollack A., Stevenson S., Goldberg V., Caplan A. A semiquantative scale for histologic grading of articular cartilage repair // Acta Anat. 1992. - Vol. 143. - P. 335-340.

127. Pittenger M.F., Mackay A.M., Beck S.C., Jaiswal R.K., Dopuglas R., Mosca J.D. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells // Sciense. 1999. - Vol. 284. - P. 143-147.

128. Pittenger M.F., Marshak D.R. Mesenchymal stem cells of human adult bone marrow // Stem Cell biology / Ed. D.M Marshak, R.L. Gardner, D. Gottlieb -Gold Spring Harbor Press, 2001. P. 349-373.

129. Prockop D.J. Marrow stromal cells as stem cells for nonhematopoietic tissues // Science. -1997. Vol. 276. - P. 71-74.

130. Pujalte J.M., Lavore E.R., Ylescupidez F.R. Double-blind clinical evaluation of oral Glucosamine sulphate in the basic treatment of osteoarthrosis // Curr. Med. Res. Opin. 1980 - Vol. 7. - P. 110-114.

131. Quarto R.C., Thomas D., Liang T. Bone progenitor cell deficits and the age-associated decline of bone repair capacity // Calcif. Tissue Int. Vol. 56. - P. 123-129.

132. Reddi A.H. Role of morphogenic proteins in skeletal tissue engineering and regeneration // Nat. Biotechnol. 1998. - Vol. 16. - P. 247-252.

133. Reinholz G.G., Lu L., Saris D.B.F., Yaszemski M.J., O'Driscoll S.W. Animal models for cartilage reconstruction // Biomaterials, 2004. V. 25. — P. 15111521.

134. Rhodes N.P., Srivastaya J.K., Smith R.F., Longinotti C. Heterogeneity in proliferative potential of ovine mesenchymal stem cell colonies // J. Materials Sci.: Materials in medicine. 2004. - Vol. 15. - P. 397-402.

135. Ringe J., Kaps C., Schmitt B., Buscher K., Bartel J., Smolian B., Schultz O., Burmester G.R., Haupl T., Sittinger M. Porcine mesenchymal stem cells: induction of distinct mesenchymal cell lineages // Cell Tissue Res. — 2002. — Vol. 307.-P. 321-327.

136. Ringe J., Kaps C., Sittinger M. Stem cells for regenerative medicine: advances in the engineering of tissue and organs // Naturwissenschaften. 2002. — Vol. 89.-P. 338-351.

137. Ritsila V.A., Santavirta S., Alhopulo S. Periosteal and perichondrial gradting in reconstructive surgery // Clin. Orthop. 1994. - Vol. 302. - P. 259-265.

138. Roughley P.J. Articular cartilage changes in arthritis: noncollagenous proteins and proteoglycans in the extracellular matrix of cartilage // Arthritis Res. — 2001. Vol. 3. -N. 6. - P. 342-347.

139. Rucklidge G.J., Milne G., Robins S.P. Collagen type X: a component of the surface of normal human, pig and rat articular cartilage // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996. - Vol. 224. - P. 297-302.

140. Sakou T. Bone morphogenetic proteins: from basic studies to clinical approaches // Bone. 1998. - Vol. 22. - N. 6. - P. 591-603.

141. Sams A.E., Nixon A.J. Chondrocyte-laden collagen scaffolds for resurfacing extensive articular cartilage defects // Osteoarthritis Cartilage. 1995. - Vol. 3.-P. 47-59.

142. Sandell L.J., Aigner T. Articular cartilage changes in arthritis: cell biology of osteoarthritis// Arthritis Res.-2001.-Vol. 3.-N. l.-P. 107-113.

143. Satomura K., Krebsbach P., Bianco P. Osteogenic imprinting upstream of marrow stromal cell differentiation // J. Cell Biochem. 2000. - Vol. 78. — P. 391-403.

144. Schacht E. Chondroprotection a perspective // EULAR Bull. - 1986. - Vol. 15.-N4.-P. 128-132.

145. Schaefer D., Martin I., Shastri P. In vitro generation of osteochondral composites // Biomaterials. 2000, - Vol. 21. - P. 2599-2606.

146. Seller R., Peluso D;, Morris E. The effect of recombinant human bone morphogenetic protein-2 (rhBMP-2) on the healing of full-thickness defects of articular cartilage // J. Bone Joint surg. 1997. - Vol. 79A. - P. 1452-1462.

147. Shannon F.J., Devitt A.T., Poynton A.R., Fitzpatrick P., Walsh M.G. Short-term benefit of arthroscopic washout in degenerative arthritis of the knee // Int. Orthop. 2001. - Vol. 25. - P. 242-245.

148. Shinmei M., Miyauchi S., Machida A., Miyazaki K. Quantitation of chondroitin 4-sulfate and chondroitin 6-sulfate in pathologic joint fluid // Arthritis Rheum. 1992. - Vol. 35. - P. 1304-1308.

149. Shultz O., SittingerM., Haepl T., Burmester G.R. Emerging strategies of bone and joint repair // Arthritis Res. 2000. - Vol. 2. -N. 6. - P. 433-436.

150. Smith G.D., Kuntsen G., Richardson J.B. A clinical review of cartilage repair techniques // J. Bone Joint Surg. 2005. - Vol. 87-B. - N. 4. - P. 445-449.r

151. Solchaga L.A., Dennis J.E., Goldberg V.M. Hyaluronic acid-based polymers as cell carriers for tissue-engineered repair of bone and cartilage // J. Orthop. Res. 1999. - Vol. 17. -N. 2. - P. 205-213.

152. Sottile V., Halleux C., Bassilana F., Keller H., Seuwen K. Stem cell characteristics of human trabecular bone-derived cells // Bone. — 2002. — Vol. 30. -N. 5. P. 699-704.

153. Spahn G., Wittig R. Short-term effect of different artroscopic techniques in treatment of chondral defects (shaving, coblation, and microfracturing) // European Journal of Trauma. 2002. - Vol. 28. -N. 6. - P. 349-354.

154. Spindler J.P., Prospective study of osseous, articular, and meniscal lesions in recent anterior cruciate ligament tears by magnetic resonance imaging and arthroscopy // Am. J. Sports Med. 1993. - Vol. 21. - P. 551-557.

155. Steadman J.R., Rodkey W.G., Singleton S.B., Briggs K.K. Microfracture technique for full-thickness chondral defects: Technique and clinical results // Operative Tech. Orthop. 1997. - Vol. 7. - P. 300-304.

156. Steadman J.R., Briggs K.K., Rodrigo J J., Kocher M.S., Gill T.J., Rodkey W.G. Outcomes of microfracture for traumatic chondral defects of the knee: average 11-year follow-up // Arthroscopy. 2003. - Vol. 19. - P. 477-484.

157. Steinmeyer J., Ackermann B. The effect of continuously applied cyclic mechanical loading on the fibronectin metabolism of articular cartilage explants // Res. Exp. Med. 1999. - Vol. 198. - P. 247-260.

158. Talbott J.H., Altman R.D., Gottlieb NX., Howell D.S. Chondroprotection // Sem. Arthritis Rheumatism. 1987. - Vol. 17. - N2.-P; 1-2.

159. Tallheden T., Dennis J.E., Lennon D.P., Sjogren-Jansson E., Caplan A.I., Lindahl A. Phenotypic plasticity of human articular chondrocytes // J. Bone Joint Surg. 2003. - Vol. 85-A. - Suppl. 2. - P. 93-100.

160. Temenoff J.S;, Mikos A.G. Review: tissue engineering for regeneration of articular cartilage//Biomaterials. 2000. - Vol. 21. - P. 431-440.

161. Tonnesen H:Hi, Karlsen J. Alginate in drug delivery systems // Drug Dev. Ind. Pharm. 2002. - Vol. 28. - P. 621-630.

162. Triantafillopoulos I.O., Papagelopoulos P.J., Politi P.K., Nikoforidis P.A. Articular changes in experimentally induced patellar trauma // Knee Surg. Sport Traumatol, Arthrosc. 2002. - N 10. - P. 144-153.

163. Vanwanseele B., Lucchinetti E., Stussi E. The effects of immobilization on the characteristics of articular cartilage: current concepts and future directions // Osteoarthritis Cartilage. 2002. - Vol. 10. - P: 408-419.

164. Vincent T., Hermanssen M., Bolton M., Wait R., Sakalvala J. Basic FGF mediates an immediate response of articular cartilage to mechanical injury // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - Vol. 99. - N. 12. - P. 8259-8

165. Wagers A. J., Weissman I. Plasticity of adult stem cells // Cell. 2004. - Vol 116.-P. 639-648.

166. Wakitani S., Kimura T., Hirooka A., Ochi T., Yoneda M., Yasui N., Owaki K., Ono K. Repair of rabbit articular surfaces with allograft chondrocytes embedded in collagen gel // J. Bone Joint Surg. — 1989. Vol. 71 -B. - N. 1. -P. 74-80.

167. Wakitani S., Goto T., Pineda S J., Young R.G., Mansour J.M., Caplan A.I., Goldberg V.M. Mesenchymal cell-based repair of large, full-thickness defects of articular cartilage // Journal of Bone and Joint Surgery 1994. — Vol. 76-A. -N 4. -P 579-592.

168. Wakitani S., Imoto K., Yamamoto T. Human autologous culture expanded bone marrow mesenchymal cell transplantation for repair of cartilage defects in osteoarthritic knees // Osteoarthritis Cartilage. 2002. -Vol. 10. - P.199206.

169. Wang C-J., Chen H-S., Cheng S-M., Chen C.Y.C., Huang H-Y., Chen W-J., Yeh W-L. Cartilage repair by osteochondral graft in the knees of pigs — a histological study // Journal of Musculoskeletal Research. 2000. - Vol. 4. -N.2.-P. 135-143.

170. Wang C-J. Treatment of focal articular cartilage lesions of the knee with autogenous osteochondral grafts. A 2-to 4 year follow-up study // Arch Orthop Trauma Surg. -2002. Vol.122. - P. 169-172.

171. Yanai T., Ishii T., Chang F., Ochiai N. Repair of large full-thickness articular cartilage defects in the rabbit // Journal of Bone and Joint Surgery 2005. — V. 87-B. — N. 5.-P. 721-729.

172. Yokoyama A., Sekiya I., Miyazaki K., Ichinose S., Hata Y.} Muneta T. In vitro cartilage formation of composites of synovium-derived mesenchymal stem cells with collagen gel // Cell. Tissue Res. 2005. - Vol. 322. - P. 289298.

173. Yoo J.U., Bartel T.S., Nishimura K., Solchaga L., Caplan A.I., Goldberg V.M., Johnstone B. The chondrogenic potential of human bone-marrow-derived mesenchymal progenitor cells // J. Bone Joint Surg. 1998. - Vol. 80-A.-N. 12.-P. 1745-1757.

174. Zohar R., Sodek J., McCulloch C.A. Characterization of stromal progenitor cells enriched by flow cytometry // Blood. 1997. - Vol. 90. - P. 3471-3481.

175. Zuk P.A., Zhu M., Mizuno H. Multilineage cells from human adipose tissue: implications for cell-based therapies // Tissue Eng. 2001. - Vol. 7. - P. 211228.