Индодикарбоцианиновые красители для флуоресцентного маркирования олигонуклеотидов и белков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, кандидат химических наук Кузнецова, Виктория Евгеньевна

• Кузнецова, Виктория Евгеньевна
• кандидат химических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат химических наук Кузнецова, Виктория Евгеньевна

Принятые сокращения.

Введение.

Литературный обзор

1. Биоанализ.

2. Биологические микрочипы - изготовление и применение.

3. Флуоресцентные маркеры.

4. Цианиновые красители

4.1. Строение.

4.2. Спектральные свойства

4.2.1. Флуоресценция.

4.2.2. Электронные спектры поглощения.

4.2.3. Влияние строения цианиновых красителей на их спектральные свойства.

4.3. Общие методы получения полиметиновых красителей.

5. Индоцианиновые красители

5.1. Спектральные свойства.

5.2. Синтез индоцианиновых красителей.

Обсуждение результатов.

1. Синтез замещенных арилгидразинов и индоленинов на их основе.

2. Синтез 6-метил-7-оксооктановой кислоты и индоленинов на ее основе.

3. Синтез гидрохлорида 4-(2-карбоксиэтил)фенилгидразина и ^ индоленинов на его основе.

4. Гидрохлорид дифенилимина малонового альдегида.

5. Синтез индодикарбоцианиновых красителей.

6. Спектральные исследования цианиновых красителей и их конъюгатов.

Экспериментальная часть.

Выводы.

Благодарности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Индодикарбоцианиновые красители для флуоресцентного маркирования олигонуклеотидов и белков»

Бурное развитие молекулярной биологии позволило исследовать и внедрять новые биохимические методы и технологии. В частности, благодаря гибридизационному анализу стало возможным проводить генную диагностику многих заболеваний, выявляя их на самых ранних этапах развития. Высокоэффективное обнаружение различных мутаций и изучение полиморфизма генов становится возможным при использовании гибридизации анализируемой ДНК с микрочипом — матрицей из геля, фиксированной на стеклянной подложке - на котором иммобилизован набор олигонуклеотидов [21]. Способность качественно и количественно проанализировать смесь нуклеотидных последовательностей делает биологические микрочипы чрезвычайно востребованной технологией с широкой областью применения [114, 108].

Флуоресцентное маркирование является одним из наиболее используемых способов выявления результатов биоанализа [77, 174]. Синтетическая доступность индодикарбоцианиновых красителей, их химическая устойчивость и фотостабильность, высокие молярные коэффициенты экстинкции и квантовые выходы флуоресценции делают их наиболее подходящими маркерами для анализа олигонуклеотидов и белков в технологии биологических микрочипов. Благодаря поглощению и флуоресценции в ближнем ИК-диапазоне, индодикарбоцианиновые красители являются оптимальными для маркирования биомолекул, так как биоматериал в диапазоне длин волн 600-1200 нм имеет низкую собственную флуоресценцию, что приводит к уменьшению фонового сигнала и, следовательно, увеличению чувствительности регистрации флуоресцентного маркера. В качестве источника света для индодикарбоцианиновых красителей используют полупроводниковые лазеры, характеризующиеся высокой интенсивностью свечения, что приводит к повышению флуоресцентного сигнала [185]. Кроме этого, они обладают низкой стоимостью.

Одним из важнейших требований, предъявляемых к красителям, является возможность их ковалентного связывания с маркируемыми веществами, в данном случае, с олигонуклеотидами и белками. Для этих целей наиболее подходящей реакционноспособной группой является карбоксильная. Введение различных заместителей в гетероциклические фрагменты флуорофора, изменение места присоединения реакционноспособной карбоксильной группы и длины полиметиленовой цепочки, отдаляющей карбоксильную группу от флуорофора, приводит к изменению физико-химических свойств маркера.

Таким образом, целью исследования является разработка метода синтеза асимметричных индодикарбоцианиновых красителей, содержащих карбоксиалкильную группу и различные заместители в индолениновом ядре, а также изучение влияния этих функциональных групп на спектрально-люминесцентные характеристики красителей, предназначенных для флуоресцентного маркирования олигонуклеотидов и белков в технологии биологических микрочипов. В соответствии с поставленной целью в работе предполагалось решить следующие основные задачи:

1. Разработка метода синтеза индодикарбоцианиновых красителей, а также их активных производных, необходимых для получения флуоресцентно меченых олигонуклеотидных праймеров, белков и трифосфатов нуклеозидов.

2. Синтез асимметричных индодикарбоцианиновых красителей с карбоксиалкильной группой (карбоксибутил — положение 3 или карбоксиэтил - положение 5) и различными заместителями в положениях 1, Г, 5, 5', Т индолениновых фрагментов.

3. Выявление влияния расположения и природы заместителей в гетероциклических фрагментах на спектральные характеристики красителей.

4. Маркирование индодикарбоцианиновыми красителями олигонуклеотидных праймеров, белков, трифосфатов нуклеозидов и испытание полученных флуоресцентно меченых продуктов в технологии биологических микрочипов.

Литературный обзор 1. Биоанализ.

Многие достоинства биологического анализа способствовали его широкому внедрению в различные области медицины, сельское хозяйство, биологическую промышленность, охрану окружающей среды, а также в научные исследования [18]. В профилактике и лечении болезней человека особое значение приобретают методы ранней биохимической диагностики, что способствует точности диагностики и эффективности лечения.

Используемые для этой цели методы должны быть высокочувствительными, так как обычно речь идет о регистрации незначительного количества вещества, и достаточно эффективными. Поэтому в современной аналитической биохимии наиболее широкое применение нашли флуориметрические методы, основанные на измерении флуоресценции, и спектрофотометрические, основанные на измерении поглощения видимого и ультрафиолетового излучения. К тому же, возможности методов, основанных на флуоресцентном зондировании, расширились после распространения проточной цитофлуорометрии [92, 169] и конфокальной флуоресцентной микроскопии [113], что сделало более доступным изучение метаболизма липидов, путей их движения в клетках и тканях [116, 199]. Применяя лазерное возбуждение и компьютерную обработку данных, появилась возможность следить за поведением зонда внутри единичной живой клетки и регистрировать параметры его флуоресценции в малых объемах [42].

Методы, основанные на измерении флуоресценции, обладают высокой чувствительностью. Понятие чувствительности флуоресцентного анализа определяется абсолютной чувствительностью метки и чувствительностью прибора. Для разбавленных растворов флуоресцирующих соединений интенсивность флуоресценции определяется следующим уравнением:

I=I0-2.3-Q-e-l-C, где I — интенсивность флуоресценции, 10 — интенсивность возбуждающего пучка света, Q - квантовый выход, е - коэффициент экстинкции на длине волны возбуждения, 1 - длина оптического пути, С — концентрация флуоресцирующей метки. Абсолютная чувствительность метки - e-Q [49].

Широкая группа методов, основанная на специфическом взаимодействии антиген-антитело, известна под общим названием шшунохимический анализ. Современный иммуноанализ, как правило, используется в сочетании с высокочувствительными методами детекции — радиохимическими, флуоресцентными или ферментативными [31]. Иммуноанализ - это полуколичественный метод. Анализ можно использовать не только применительно к высокомолекулярным веществам, им можно определять любые соединения, вызывающие образование антител [27].

Иммунохимическая реакция в растворе между антителами и антигенами (идентифицируемыми веществами) протекает в несколько стадий, первой из которых является обратимое образование комплекса 1:1. Для достижения высокой специфичности, воспроизводимости и автоматизации иммунохимических анализов принципиально возможным является использование только первой стадии.

Индикация образовавшегося комплекса антиген-антитело в растворе может быть осуществлена, если в один из исходных компонентов реакционной системы ввести метку, которая легко детектируется соответствующим высокочувствительным физико-химическим методом. Весьма удобными для этой цели оказались флуоресцентные метки, использование которых дало возможность увеличить чувствительность иммунохимических методов в миллионы раз, а время анализа уменьшить до нескольких часов [18]. Количественная оценка осуществляется с помощью градуировочной кривой, которую строят по стандартным образцам с известной концентрацией, проводя несколько параллельных измерений.

Разнообразие объектов исследования от низкомолекулярных соединений до вирусов и бактерий, а также необычайно широкий круг задач, связанных с многообразием условий применения иммуноанализа, обуславливают разработку чрезвычайно большого количества вариантов этого метода.

Альтернативой иммунохимическому анализу является гибридизационный анализ, основанный на реакции гибридизации между анализируемой нуклеиновой кислотой и зондом [27, 49]. Метод применяется для определения вирусов и микроорганизмов по характерным для них нуклеиновым кислотам и для детекции отдельных генов в составе сложных генетических структур различных организмов.

Генетическая кодирующая единица (кодон) является последовательностью из трех нуклеотидов. Таким образом, совокупности о трех нуклеотидов дают 64 (4Л) возможных кодона (число более чем достаточное для кодирования 20 разных аминокислот) [52]. Присутствие специфических последовательностей нуклеотидов в исследуемых образцах можно определить с помощью комплементарных этим последовательностям полинуклеотидов или олигонуклеотидов, которые в этом случае называют ДНК- или РНК-зондами.

Само получение зондов или, точнее, их дискриминирующей части может вестись двумя основными путями. Во-первых, это могут быть комплементарные копии нуклеиновой кислоты анализируемого объекта (полученные с помощью синтеза ДНК на одной из цепей детектируемой ДНК с помощью фермента ДНК-полимеразы) [33, 76, 133, 193]. Достоинством такого подхода является то, что приготовление таких зондов не требует знания первичной структуры, т.е. нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты, подлежащей детектированию.

Второй путь получения зондов - химический синтез олигонуклеотидов с последовательностью, комплементарной к некоторому выбранному участку детектируемой нуклеиновой кислоты. Современные быстрые методы получения олигонуклеотидов с помощью автоматических ген-синтезаторов открывают возможность синтеза зондов к любым выбранным последовательностям.

Достоинством олигонуклеотидных зондов в тех случаях, когда выбрана мишень с известной последовательностью, является значительно большая скорость их гибридизации с мишенью. Легкость введения в синтетические олигонуклеотиды (даже в ходе синтеза) группировок, необходимых для последующего введения фрагментов, позволяет проводить детекцию малого количества зонда [28].

Еще один перспективный подход - создание РНК-зондов. РНК синтезируется на ДНК-матрице в виде одной цепи, которая комплементарна одной из цепей ДНК.

Метод гибридизации основан на том, что молекулы ДНК, состоящие из двух комплементарных последовательностей, связанных водородными связями, при повышении температуры диссоциируют на отдельные цепи. При охлаждении в специально подобранных условиях отдельные цепи ДНК реассоциируют (гибридизуются) с образованием стабильных дуплексов [49].

В ряде случаев сочетание иммунохимических способов и метода полнили олигонуклеотидных зондов существенно расширяет информацию, то есть метод ДНК- и РНК-зондов является не только альтернативой, но и дополнением по отношению к иммунохимическим методам [28].

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Кузнецова, Виктория Евгеньевна

157 ВЫВОДЫ

1. Разработан метод синтеза новых индодикарбоцианиновых красителей, предназначенных для флуоресцентного маркирования белков и олигонуклеотидных праймеров, а также для получения флуоресцентно меченых трифосфатов нуклеозидов.

2. Получено 55 новых соединений, в том числе 32 асимметричных индодикарбоцианиновых красителя с карбоксибутильной группой в положении 3 индоленинового фрагмента и 7 красителей с карбоксиэтильной группой в положении 5 индоленинового фрагмента, различающихся гидрофильными свойствами и суммарным электрическим зарядом.

3. Выявлено влияние расположения и природы заместителей в индолениновом ядре на спектрально-люминесцентные характеристики синтезированных индодикарбоцианиновых красителей.

4. Показано, что применение синтезированных красителей в технологии биологических микрочипов приводит к повышению эффективности анализа генома Mycobacterium tuberculosis и позволяет с высокой дискриминацией выявлять мутации, определяющие устойчивость к противотуберкулезным препаратам. 3-(4-Карбоксибутил)-3,3',3'-триметил-1,Г-ди(4-сульфонатобутил)-индодикарбоцианин вошел в состав пяти сертифицированных коммерческих диагностических тест-систем в виде флуоресцентно меченых олигонуклеотидных праймеров и флуоресцентно меченых антител.

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю признательность и благодарность моему научному руководителю, кандидату химических наук Александру Васильевичу Чудинову, а также заведующему лабораторией биологических микрочипов, доктору физико-математических наук, профессору Александру Сергеевичу Заседателеву за помощь и участие в работе.

Выражаю благодарность группе анализа патогенных бактерий и вирусов под руководством В.М. Михайловича, группе анализа генома человека под руководством Т.В. Наседкиной и группе белковых микрочипов под руководством А.Ю. Рубиной за помощь в изучении свойств индодикарбоцианиновых красителей в условиях проведения анализа на гидрогелевых биологических микрочипах. Также благодарю группу под руководством С.А. Суржикова за синтез праймеров и олигонуклеотидов.

Кроме того, хочу отдельно поблагодарить В.А. Василискова и Н.В. Сорокина за помощь в определении спектральных свойств синтезированных красителей. Также благодарю P.A. Юрасова и Д.В. Прокопенко за помощь в математической обработке данных.

Кроме того, хочу отдельно поблагодарить за участие и поддержку: Алексея Давыдова, Татьяну Лукьянову, Елену Белобрицкую, Дмитрия Трушина, Валерия Шершова, Ольгу Заседателеву, Ольгу Гра, Ольгу Антонову, Евгения Фесенко и Эдуарда Тимофеева, а также выразить свою признательность всем сотрудникам нашей лаборатории, без участия которых выполнение этой работы было бы невозможно.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Кузнецова, Виктория Евгеньевна, 2008 год

1. Арбузов А.Е., Валитова Ф.Г. О некоторых деталях получения свободного радикала а,а-тринитрофенилгидразина. // Журн. Орган. Химии. 1957. - Т. 27. - №9. - С. 2354 - 2356.

2. Бартон Д., Оллис У.Д. Общая органическая химия. Под ред. Кочеткова Н.К. Т. 1.-М.: Химия, 1981.-736 с.

3. Вацуро К.В., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. -М.: Химия, 1976.-528 с.

4. Вейганд К. Методы эксперимента в органической химии. Под ред. Белова В.П. Т. 2. — М.: Изд-во Иностранной литературы, 1952. 737 с.

5. Венкатараман К. Химия синтетических красителей. В 6 томах / Т. 1. Под ред. Порай-Кошиц Б.А Л.: Госхимиздат, 1957. - 803 с.

6. Владимиров Ю.А., Добрецов Г.Е. Флуоресцентные зонды в исследовании биологических мембран. М.: Наука, 1980. - 320 с.

7. Вульфсон Н.С. Препаративная органическая химия. М. Гос. науч-техн. издательство химической литературы, 1959. — 888 с.

8. Глотов A.C., Иващенко Т.Э., Образцова Г.И., Наседкина Т.В.,

9. Баранов B.C. Зависимость между возникновением стабильной артериальной гипертензии у детей и полиморфизмом генов ренин-ангиотензиновой и кинин-брадикининовой систем. // Молекуляр. биология. 2007. - Т. 41. - № 1. - С. 18 - 25.

10. Гранберг И.И., Сорокин В.И. Направление циклизации арилгидразонов и о-фениловых эфиров оксимов несимметричных кетонов в условиях реакции Фишера. // Успехи химии. 1974. - Т. 43. — Вып. 2. - С. 266 — 293.

11. Гуринович Г.П., Севченко А.Р., Соловьев К.Н. Спектроскопия хлорофилла и родственных соединений. Минск: Наука и техника, 1968.-518 с.

12. Джеймс Т.Х. Теория фотографического процесса. Под ред. Картужанского A.JI. JI: Химия. 1980. - 672 с.

13. Добрецов Г.Е. Флуоресцентные зонды в исследовании клеток, мембран и липопротеидов. — М.: Наука, 1989. 277 с.

14. Дьяконов А.Н. Химия фотографических материалов. -М.: Искусство, 1989.-272 с.

15. Дыханов H.H., Егупова JI.M. // Методы получения химических реактивов и препаратов, под ред. Козлова Б.Г. М.: Государственный комитет химической промышленности при Госплане СССР, 1964. — Вып. 9.-С. 65-68.

16. Егоров A.M., Осипов А.П., Дзантиев Б.Б., Гаврилова Е.М. Теория и практика иммуноферментного анализа. — М.: Высшая школа, 1991. -288 с.

17. Жунгиету Г.И., Будылин В.А., Кост А.Н. Препаративная химия индола. Кишинев: Штиинца, 1975. 264 с.

18. Жунгиету Г.И. Суворов H.H., Кост А.Н. Новые препаративные синтезы в индольном ряду. Кишинев: Штиинца, 1983. 118 с.

19. Иванов И.Б., Ершов Г.М., Барский В.Е., Мирзабеков А.Д. Диагностика генетических мутаций на олигонуклеотидных микрочипах. // Молекуляр. биология. 1997.-Т. 31.-№ 1.-С. 159 - 167.

20. Ищенко A.A. Строение и спектрально-люминесцентные свойства полиметиновых красителей. — Киев.: Наукова Думка, 1994. — 207 с.

21. Ищенко A.A. Новые аспекты люминесценции полиметиновых красителей. // Журнал научной и прикладной фотографии. 1997. - Т. 42.-№4.-С. 60-68.

22. Киприанов А.И. Цвет и строение цианиновых красителей. Киев: Наукова Думка, 1979. 666 с.

23. Киприанов А.И. Введение в электронную теорию органических соединений. Киев: Наукова Думка, 1975. 189 с.

24. Киприанов А.И., Толмачев А.И. Получение четвертичных солей слабых органических оснований. // Журн. Общ. Химии. 1957. - Т. 27. - №1. -С. 142-150.

25. Кнорре Д.Г., Мызина С.Д. Биологическая химия: учеб. для хим., биол. и мед. спец. Вузов. -М.: Высшая школа, 2000. — 479 с.

26. Кнорре Д.Г. ДНК- и РНК- зонды как альтернатива и дополнение иммунохимического анализа. // Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева. 1989.-Т. 34.-№1. С. 52-60.

27. Коган И.М. Химия красителей. М.: Госхимиздат, 1956. - 696 с.

28. Колчинский A.M., Грядунов Д.А., Лысов Ю.П., Михайлович В.М., Наседкина Т.В., Турыгин А.Ю., Рубина А.Ю., Барский В.Е.,г

29. Заседателев A.C. Микрочипы на основе трехмерных ячеек геля: история и перспективы. // Молекуляр. биология. 2004. - Т. 38. — № 1. - С. 5 - 16.

30. Кольман Я., Рем К. Наглядная биохимия. М.: Мир, 2000. - 469 с.

31. Корнберг А. Синтез ДНК. М.: Мир, 1977. - 349 с.

32. Красовицкий Б.М., Болотин Б.М. Органические люминофоры. М.: Химия, 1984.-334 с.

33. Левина Р.Я., Шушерина Н.П., Лурье М.Ю. Цианэтилированные кетоны в синтезе непредельных 8-лактонов. II. Синтез и свойства непредельного 5-лактона из у-ацетилвалеронитрила. // Журн. Общ. Химии. 1954. - Т. 24. - №8. - С. 1439 - 1444.

34. Левкоев И.И. Органические вещества в фотографических процессах. -М.: Наука, 1982.-368 с.

35. Левшин Л.В., Салецкий A.M. Оптические методы исследования молекулярных систем. Ч. 1. Молекулярная спектроскопия. М.: Изд-во МГУ, 1994.-320 с.

36. Макин С.М., Монич Н.В., Шаврыгина O.A., Бережная М.И., Хейфец С.А. Новый метод синтеза цианинов на основе ацеталей глутаконового альдегида. // Журн. Орган. Химии. 1970. — Т. 6. —№1. - С. 107 - 112.

37. Мирзабеков А.Д. Биочипы в биологии и медицине XXI века. // Вестник Российской академии наук. — 2003. Т. 73. — №5. - С.412-421.

38. Михайленко Ф.А., Дядюша Г.Г., Богуславская А.Н. Полиметиновыекрасители с несколькими сопряженными хромофорами. // Химия Гетероцикл. Соединений. 1975. - №3. - С. 370 - 377.

39. Молотковский Ю.Г. Флуоресцентные липидные зонды: свойства и применение. // Биоорган, химия. 1999. - Т. 25. - № 11. — С. 855 — 867.

40. Мушкало Л. К., Хабуби М., Мушкало H.H., Федорова Л.В. Норцианины в ряду индоленина. // Укр. Хим. Журн. 1974. - Т. 40. — №9.-С. 957-962.

41. Наседкина Т.В. Использование биологических микрочипов в онкогематологии. // Онкогематология. 2006. - № 1-2. - С. 25 - 37.

42. Николаенко Л.Н. Лабораторный практикум по промежуточным продуктам и красителям. М.: Высшая Школа, 1965. - 312 с.

43. Органические реакции, сборник 8. Под ред. Арбузова Ю.Ю. М.: Издательство иностранной литературы, 1956. - 580 с.

44. Пептиды. Основные методы образования пептидных связей. Под ред. Гросс Э., Майенхофер И. М.: Мир, 1983. - 424 с.

45. Савицкий А.П. Флуоресцентный анализ: иммуноанализ, гибридные ДНК, биосенсоры. // Успехи биологической химии. 1990. - Т. 31. - С. 209-238.

46. Самойлов В.О. Медицинская биофизика. СПб.: Спецлит, 2004. -496 с.

47. Самойлова Н.П., Гальберштам М.А. О некоторых реакциях замещения в ряду фотохромных индолиноспирохроменов. // Химия Гетероцикл. Соединений. —1977. №8. - С. 1065 - 1068.

48. Сингер М., Берг П. Гены и геномы. В 2 Т. / Т. 1. М.: Мир, 1998. -373 с.

49. Современные методы биофизических исследований. Практикум по биофизике. Под ред. Рубина А.Б. М.: Высшая школа, 1988. - 360 с.

50. Спасокукоцкий Н.С, Вомпе А.Ф, Левкоев И.И, Свешников H.H. Влияние вступления аминогруппы в полиметиновую цепь трикарбо-, -ди- и —трикарбоцианинов на их окраску и основность. // Журн. Орган. Химии. 1980. - Т. 16. - №11. - С. 2427 - 2434.

51. Степанов Б.И. Введение в химию и технологию органических красителей. М.: Химия, 1977. - 488 с.

52. Сыч Е.Д. Синтез некоторых производных индо ленина и индокарбоцианинов. III. Влияние заместителей в бензольных кольцах индокарбоцианинов на их спектры поглощения. // Укр. Хим. Журнал. // 1953. -Т. 19. -№6. - С. 657-661.

53. Толмачев A.A., Бабиченко Л.Н., Шейнкман А.К. 5-Винил-р-гетарилзамещенные 2-метил- и 2-метилениндолины и полиметиновые красители на Pix основе. // Укр. Хим. Журн. 1991. - Т. 57. - №2. - С. 183-186.

54. Толмачев А. А, Бабиченко Л.Н, Чмиленко Т.С, Шейнкман А.К.

55. Бензопиридилзамещенные 2-метил- и 2-метилениндолины. // Химия Гетероцикл. Соединений. 1989. - № 10. - С. 1367 - 1372.

56. Устинов Д.А. Свет молекул. М.: Колос, 1966. — 144 с.

57. Фирц-Давид Г.Э., Бланже JI. Основные процессы синтеза красителей. — М.: Издательство иностранной литературы, 1957. 383 с.

58. Фрайфелдер Д. Физическая биохимия. М.: Мир, 1980. - 582 с.

59. Хиккинботтом В. Реакции органических соединений. Под ред. Рутовского Б.Н. М.: ОНТИ, 1939. - 580 с.

60. Хюниг С., Люкке Э., Бреннингер У. В сб. Синтезы органических препаратов. М.: Мир, 1964. - Сб. 12. - С. 96 - 97.

61. Чечеткин В.Р., Прокопенко Д.В., Макаров A.A., Заседателев A.C. Биочипы для медицинской диагностики. // Российские нанотехнологии. 2006. - Т. 1. — №1-2. - С. 13 - 27.

62. Чубабрия М.Я., Майсурадзе Д.П., Павлиншвили И.Я. Синтез 2Н-хромен-2-спиро-2'-М-алкил(фенил)-индолин-3 '-спиро-1 циклопентанов. // Изв. АН ГССР. Сер. хим. 1982. - Т. 8. - №3. - С. 172-180.

63. Чунаев Ю.М., Пржиялговская Н.М. 2-Метилиндоениновые основания. Синтез и свойства. // Итоги науки и техники. Сер. Органическая химия. М.: ВИНИТИ. - 1990. - Т. 14. - 129 с.

64. Шапиро Б.И. Теоретические начала фотографического процесса. М.: Эдиториал УРСС, 2000.-288 с.

65. Яновская Л.А., Юфит С.С., Кучеров В.Ф. Химия ацеталей. Сообщение 1: общий метод синтеза тетраэтилацеталей /?-дикарбонильных соединений. // Известия АН СССР. Сер. Хим. 1960. - №7. - С. 1246

66. Artanari H., Basu S., Kawano T.L., Bolton P.H. Fluorescent dyes specific for quadruplex DNA. // Nucleic Acids Res. 1998. - V. 26. - №16. - P. 3724 -3728.

67. Asanuma N., Suzuki A., Yamakawa K. Method for preparation of benzindolenine. // Chem. Abstr. 2000. -V. 133. - №23. - 308246e.

68. Audrieth L.F., Weisiger J.R., Carter H.E. Alkylation of phenylhydrazine in liquid ammonia. // J. Org. Chem. 1941. - V. 6. - P. 417 - 420.

69. Balaban A.T., Frangopol P.T., Marculescu M., Bally J. Factors affecting stability and equilibria of free radicals. // Tetrahedron. 1961. - V. 13. - P. 259-267.

70. Baltimore D. Viral RNA-dependent DNA Polymerase: RNA-dependent DNA Polymerase in Virions of RNA Tumour Viruses. // Nature. 1970. -V. 226.-P. 1209-1211.

71. Barsky V., Perov A., Tokalov S., Chudinov A., Kreindlin E., Sharonov A., Kotova E., Mirzabekov A. Fluorescence Data Analysis on Gel-Based Biochips. // J. Biomol. Screen. 2002. - №7. - P. 247 - 257.

72. Bean F.R., Russel H.D. Naphthyl hydrazine sulfonic acids in direct positive photographic processes. // US Patent. 2604400. 1951.

73. Bellamy A.J., MacLean L. Synthesis and oxidation of some 1-alkenyl-l-phenylhydrazines and their 1,2-isomers // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. — 1979.-P. 204-210.

74. Bouit P., Piazza E., Rigaut S., Guennic B., Aronica Ch., Toupet L., Andraud Ch., Maury O. Stable near-infrared anionic polymethine dyes: structure, photophysical, and redox properties. // Org. Lett. 2008. - V. 10. - №19. -P. 4159-4162.

75. Brindle J.R., Liard J.L., Berube N. Reactions of NaBH2S3 with some typical organic nitrogen compounds. // Can. J. Chem. 1976. - V. 54. - P. 871-877.

76. Cacchi S., Torre F., Misiti D. iV-Alkylation of tosylhydrazones through phase-transfer catalisis. // Synthesis. 1977. - №5. - P. 301 - 303.

77. Caputo G., Delia C.L. Improved process and method for the preparation of asymmetric monofunctionalised indocyanine labeling reagents and obtained compounds. // EP Patenet. 1211294. 2001.

78. Casarini D., Lunazzi L., Placucci G., Macciantelli D. Conformational studies by dynamic NMR. 32. Enantiomerization of chiral conformers in hindered naphthylamines and naphthyl nitroxides. // J. Org. Chem. — 1987. V. 52. — №21.-P. 4721-4726.

79. Cheng Zh., Levi J., Xiong Zh., Gheysens O., Keren Sh., Chen X., Gambhir S.S. Near-infrared fluorescent deoxyglucose analogue for tumor optical imaging in cell culture and living mice. // Bioconjugate Chem. 2006. - V. 17.-P. 662-669.

80. Chiuman W., Li Y. Efficient signaling platforms built from a small catalytic DNA and doubly labeled fluorogenic substrates. // Nucleic Acids Res. -2007.-V. 35.-№2.-P. 401 -405.

81. Clusius K., Vecchi M. Reaktionen mit 15N. Zum crackmechanismus des N,N-diphenylhydrazins. // Helv. Chim. Acta. 1953. - Bd. 35. - S. 933 -937.

82. Cox W.G., Beaudet M.P., Angew J.Y., Ruth J.L. Possible sources of dye-related signal correlation bias in two-color DNA microarray assays. // Anal. Biochem. 2004. - V. 331. - P. 243 - 254.

83. Dai Z., Peng B. Synthesis and characterization of indodicarbocyanines. // Dyes and pigments. 1998. - V. 36. - №2. - P. 169 - 175.

84. Damjanovich S., Gaspar R., jr., Pieri C. Dynamic receptor superstructures at the plasma membrane. // Q. Rev. Biophys. 1997. - V. 30. - P.67 - 107.

85. Davidson R.S., Hilchensach M.M. The use of fluorescent probes in immunochemistry. // Photochem. Photobiol. 1990. - V. 52. - P. 431 - 438.

86. Dutta P.Ch., Mandai D. Studies in indigoid dyes. Part XIV. Thioindigoid dyes derived from diphenyl-4,4'-disulphonic acid. // J. Indian Chem. Soc. — 1955. V. 32. - №6. - P. 339 - 343.

87. Eichenauer U., Neumann P. Process for the production of alkali salts of biphenyl-4,4'-disulphonic acid. // EP Patent. 0325975. 1989.

88. Eistert B., Wessendorf R. Eine methode zur identifizierung von aus unsymmetrischen ß-diketonen und hydrazinderivaten erhältlichen pyrazolderivaten. // Chem. Ber. 1961. - Bd. 94. - № 10. - S. 2590 - 2595.

89. Ernst L.A., Gupta R.K., Mujumdar R.B., Waggoner A.S. Cyanine dye labeling reagents for sulfhydryl groups. // Cytometry. 1989. - V. 10. - P. 3 -10.

90. Evans F. J., Lyle G.G., Watkins J., Lyle R.E. Molecular rearrangements. VIII. The equilibration of 3,3-dimethyl-2-phenyl- and 2,3-dimethyl-3-phenyl-H-indoles. // J. Org. Chem. 1962. - V. 27. - № 5. - P. 1553 - 1557.

91. Ficken G.E., Kendall J.D. The influence of bridging of the color of polymethin and aza-methin dyes. // Chimia. 1961. — V. 15. — P. 110 - 115.

92. Fierz-David H.E., Blangey L., Streiff H. Zur kenntnis der p-oxo-azo-farbstoffe. //Helv. Chim. Acta. 1946. Bd. 29. S. 1718 1765.

93. Fischer E. Ueber die hydrazinverbindungen. // Liebigs Ann. Chem. — 1877. — Bd. 174.-S. 167- 183.

94. Fisher E. Ueber naphtylhydrazine. // Liebigs Ann. Chem. 1886. - Bd. 232. -S. 236-243.

95. Flanagan J.H., Khan S.H., Menchen S., Soper S.A., Hammer R.P. Functionalized tricarbocyanine dyes as near-infrared probes for biomolecules. // Bioconjug. Chem. 1997. - V. 8. - P. 751 - 756.

96. Fotin A.V., Drobyshev A.L., Proudnikov D.Y., Perov A.N.,

97. Mirzabekov A.D. Parallel thermodynamic analysis of duplexes on oligodeoxyribonucleotide microchips. // Nucleic Acid Res. 1998. - V. 26. - №7. - P. 1515-1521.

98. Frankland P.F, Challenger F, Nicholls N.A. The preparation of monomethylaniline. // J. Chem. Soc. Trans. 1919. - V. 115. - P. 198 - 205.

99. Fritz S, Heinz H. Verfahren zur Herstellung von aromatischen und heterocyclischen Hydrazinen. // DE Patent. 1015442. 1957.

100. Gerhold D, Rushmore T, Caskey C.T. DNA chips: promising toys have become powerful tools. Trends in Biochemical Sciences. 1999. - V. 24. — №5.-P. 168- 173.

101. Gonsalez A. Simple preparation of ALalkyl-ALarylhydrazines from diazotable 7V-arylamines.//Synth. Commun. 1988. - V. 18.-№11.~P. 1225-1229.

102. Hamrick P.J, jr., Hauser C.F, Hauser C.R. Influence of ring size and 2-methyl substituent on two modes of alkaline cleavage of 2-acylcyclanones. Acylations of cycloheptanone and cyclooctanone. // J. Org. Chem. 1959. -V. 24.-№5.-P. 583 -586.

103. Handbook of Biological Confocal Microscopy. Ed. Pawley J.B. N.Y.:

104. Plenum Press, 1990. 662 p.

105. Harshman K., Martinez A.C. DNA microarrays: a bridge between genome sequence information and biological understanding. // Eur. Rev. — 2002. — V. 10. -№ 3. P. 389-408.

106. Hayes B.T., Stevens T.S. The reduction of nitrosamines to hydrazines. // J. Chem. Soc. C. 1970. - №8. - P. 1088 - 1089.

107. Hendrickson H.S. Fluorescence-based assays of lipases, phospholipases, and other lipolytic enzymes. // Anal. Biochem. 1994. - V. 219. - №1. - P. 1 -8.

108. Hilderbrand S.A., Kelly K.A., Niedre M., Weissleder R. Near infrared fluorescence-based bacteriophage particles for ratiometric pH imaging. // Bioconjug. Chem. 2008. - V. 19.- №8. - P. 1635 - 1639.

109. Houben-Weyl. Methoden der Organischen Chemie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1967. Bd. 10. №2. Enders E. Arylhydrazine durch reduktion von N-nitroso- und N-nitro-verbindungen. S. 224-303.

110. Huckin S.N., Weiler L. C-Acetylation of ketones. // Can. J. Chem. 1974. -V. 52.-P. 1379- 1380.

111. Hünig S., Benzing E., Lücke E. Synthesen mit enaminen, I. Acylierung mit carbonsäurechloriden. // Chem. Ber. 1957. - Bd. 90. - № 12. - S. 2833 -2840.

112. Hünig S., Salzwedel M. Systematische synthese methylverzweigter carbonsäuren. // Chem. Ber. 1966. - Bd. 99. - № 3. - S. 823 - 842.

113. Hünig S., Salzwedel M. Beeinflussung der saurespaltung von 2-acyl-2-methyl-cyclohexanonen. // Angew. Chem. 1960. - Bd. 72. - S. 323.

114. Hung S.-C., Ju J., Mathies R., Glaser A.N. Cyanine dyes with high absorption cross section as donor chromophores in energy transfer primers. // Anal. Biochem. 1996. - V. 243. - № 1. - P. 15 - 27.

115. Hunsberger I.M., Shaw E.R., Fugger J., Ketcham R., Lednicer D. The preparation of substituted hydrazines. IV. Arylhydrazines via conventional methods. // J. Org. Chem. 1956. - V. 21. - № 4. - P. 394 - 399.

116. Illy H., Funderburk L. Fisher indole synthesis. Direction of cyclisation of isopropylmethyl keton phenylhydrazone. // J. Org. Chem. 1968. - V. 33. — №11.-P. 4283 -4285.

117. Jacquier R., Maury G. № 60. — Recherches dans la serie des azoles. XIX. -Syntheses et etude des (dinitro-2',4'-phenyl)-1 pyrazoles isomeres dérivant d'acetyl-2 cyclanones (Deuxieme partie). // Bull. Soc. Chim. Fr. 1967. — №1. - P. 316-320.

118. Jacquier R., Maury G. № 61. Acylation de ß-enamino-cetones derivees d'acetyl-2 cyclanones. // Bull. Soc. Chim. Fr. - 1967. - № 1. - P. 320 - 328.

119. Jacquier R., Petrus C., Petrus F., Valentin M. № 466. Recherches dans la serie des azoles. LXXV. - Synthese et identification de tetramethylene— isoxazoles. // Bull. Soc. Chim. Fr. - 1970. - № 7. - P. 2678 - 2685.

120. Jacquier R., Petrus C., Petrus F., Verducci J. № 467. Recherches dans la serie des azoles. LXXVI. - Action de Phydroxylamine sur les ß-cetoesters: synthese d'isoxazolones-3 et 5. // Bull. Soc. Chim. Fr. - 1970. - № 7. - P. 2685-2690.

121. Jelinek Ch.F., Kleinschmidt R.F. Preparation of malonaldehyde dianils. // US Patent. 2549097.- 1951.

122. Johansson M.K., Fidder H., Dick D., Cook R.M. Intramolecular dimers: a new strategy to fluorescence quenching in dual-labeled oligonucleotide probes. // J. Am. Chem. Soc. 2002. - V. 124. - P. 6950 - 6956.

123. Jonczik A., Wlostowska J., Makosza M. Reactions of organic anions. LXX. Catalytic TV-alkylation of phenylhydrazones in aqueous medium. // Synthesis. 1976. - №12. - P. 795 - 796.

124. Koga N., Anselme J.P. The preparation 1,1-diarylhydrazines. // J. Org. Chem. V. 33. - №10. - P. 3963 - 3964.

125. Koji N., Takeshi H., Shunsaku T., Katsuhiko T. Process for producing 4,4'-diphenyldisulfonic acid and its monopotassium salt. // US Patent. 4382896. -1982.

126. Larock R.C. Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparation. New York, 1999

127. Lerch U., Konig J. Selective Alkylation of Phenylhydrazine: a facile and efficient synthesis of 1-alkyl-l-phenylhydrazines. // Synthesis. — 1983. №2. -P. 157- 159.

128. Leung W.-Y., Cheung CH.-Y.,Yue S. Modified carbocyanine dye and their conjugates. // WO Patent. 0226891. 2002.

129. Levine R., Conroy J.A., Adams J.T., Hauser C.R. The acylation of ketones with esters to form ß-diketones by the sodium amide method. // J. Am. Chem. Soc. 1945. -V. 67. - P. 1510 - 1512.

130. Li Q., Tan J., Peng B.-X. Synthesis and characterization of heptamethine cyanine dyes. // Molecules. 1997. - №2. - P. 91 - 98.

131. Lieber D. Uber Indolinone. // Monatsh. Chem. 1908. - Bd. 29. - №5. - S. 421-429.

132. Limpricht H. Vermischte chemische mitthelungen. // Justus Liebigs Ann. Chem.- 1856.-Bd. 99.-S. 117-122.

133. Lin Y., Weissleder R., Tung C.H. Novel near-infrared cyanine fluorochromes: synthesis, properties, and bioconjugation. // Bioconjug. Chem. 2002. - V. 13. - P. 605 - 610.

134. Lüh T.Y., Fung Sh.H. A Convenient one-oot synthesis of A^-alkylanilines from benzanilides. // Synth. Commun. 1979. - V. 8. - P. 757 - 763.

135. Mader O., Reiner K., Egelhaaf H.-J., Fisher R., Brock R. Structure property analysis of pentamethine indocyanine dye: identification of a new dye of lifescince application. // Bioconjug. Chem. 2004. - V. 15. - P. 70 - 78.

136. Mank A.J.G., van der Laan H.T.C., Gooijer C., Brinkman U.A.Th., Velthorst N.H. Visible diode laser induced fluorescence detection in liquid chromatography after precolumn derivatization of amines. // Anal. Chem. -1995. V. 67. - P. 1742 - 1748.

137. Martin T.I., Mychajlowskij W. Process for preparing di-tertiary aryl amines. // GB Patent. 2147897. 1983.

138. Masotti A., Vicennati P., Boschi F., Calderan L., Sbarbati A., Ortaggi G. A novel near-infrared indocyanine dye polyethylenimine conjugate allows DNA delivery imaging in vivo. II Bioconjug. Chem. - 2008. - V. 19 — №5. -P. 983 - 987.

139. Medintz I.L.; Goldman E.R.; Lassman M.E.; Mauro J.M. A Fluorescence resonance energy transfer sensor based on maltose binding protein. // Bioconjug. Chem.-2003.-V. 14.-№5.-P. 909-918.

140. Meister O. Correspondenzen. II Chem. Ber. 1872. - Bd. 5. - S. 283 - 287.

141. Mikhailovich V., Lapa S., Gryadunov D., Sobolev A., Strizhkov B., Chernych N., Skotnikova O., Irtuganova O., Moroz A., Litvinov V.,

142. Morgan G.T., Micklethwait F.M.G. The interactions of aromatic amines and para-diazoimides. //J. Chem. Soc. Trans. 1907. -V. 91. - P. 1512 - 1518.

143. Mujumdar R.B., Ernst L.A., Mujumdar S.R., Lewis C.J., Waggoner A.S. Cyanine dye labeling reagents: sulfoindocyanine succinimidyl esters. // Bioconjug. Chem. 1993. - V. 4. - № 2. - P. 105 - 111.

144. Mujumdar R.B., Ernst L.A., Mujumdar S.R., Waggoner A.S. Cyanine dye labeling reagents containing isothiocyanate groups. // Cytometry. — 1989. — V. 10.-P. 11-19.

145. Mujumdar S.R., Mujumdar R.B., Grant C.M., Waggoner A.S. Cyanine-labeling reagents: sulfobenzindocyanine succinimidyl esters. // Bioconjug. Chem. 1996. - V. 7. - №3. - P. 356 - 362.

146. Mushkalo I.L., Dyadyusha G.G., Turova L.S., Kornilov M.Yu. A macrocyclic bis-cyanine dye. // Tetrahedron Lett. 1980. - V. 21. - № 30. — P. 2977 - 2980.

147. Narasimhachari N., Gabor P. A new method for the synthesis of heptamethine cyanine dyes: synthesis of new near-infrared fluorescent labels. // J. Org. Chem. 1995. - V. 60. - P. 2391 - 2395.

148. Nasedkina T.V., Zharinov V.S., Isaeva E.A., Mityaeva O.N., Yurasov R.N., Surzhikov S.A., Turigin A.Yu., Rubina A.Yu., Karachunskii A.I.,

149. Gartenhaus R.B, Mirzabekov A.D. Clinical screening of gene rearrangements in childhood leukemia using a multiplex PCR-microarray approach. // Clin. Cancer Res. 2003. V. 15. - № 9. - P. 5620 - 5629.

150. Nasipuri D, Biswas K. K. Diazoalkanes. Part I. Reaction of diazomethane with methyl ether of cyclic hydroxymethyleneketones. // J. Indian Chem. Soc. 1967. - V. 44. - № 7. - P. 620 - 627.

151. Neber P.W. Uber die freie o-aminophenyl-essigsaure, ihre ester und Umsetzungen. // Chem. Ber. 1922. - S. 826 - 848.

152. Payne G.B. Reactions of hydrogen peroxide. X. Oxidative rearrangements with certain ß-diketones. // J. Org. Chem. 1961. - № 12. - P. 4793 - 4797.

153. Parinov S, Barsky V, Ershov G, Kirillov E, Timofeev E, Belgovskiy A, Mirzabekov A. DNA sequencing by hybridization to microchip octa- and decanucleotides extended by stacked pentanucleotides. // Nucleic Acid Res. 1996. - V. 24. - P. 2998 - 3004.

154. Petit J.M, Denis Gay M, Ratinaud M.H. Assessment of fluorochromes for cellular structure and function studies by flow cytometry. // Biol. Cell. — 1993.-V. 78.-P. 1 - 13.

155. Pham W, Lai W.-F, Weissleder R, Tung C.-H. High efficiency synthesis of a bioconjugatable near-infrared fluorochrome. // Bioconjug. Chem. 2003. — V. 14.-P. 1048- 1051.

156. Poirier R.H, Benington F. Reduction of 7V-nitrosodiphenylamine to unsym-diphenylhydrazine by lithium aluminum hydride. // J. Am. Chem. Soc. — 1952. V. 74. - №12. - P. 3192.

157. Pritzkow W, Dietrich P. Uber diazoreactionen mit N-nitroso-caprolactam. // Liebigs Ann. Chem. 1963. -Bd. 665. - S. 88 - 90.

158. Proudnikov D, Mirzabekov A. Chemical methods of DNA and RNAfluorescent labeling. // Nucl. Acids Res. 1996. - V. 24. - №22. - P. 4535 -4542.

159. Ranasinghe R.T., Brown T. Fluorescence based strategies for genetic analysis. // Chem. Commun. 2005. - P. 5487 - 5502.

160. Roberts R.M., Vogt P.J. Ortho esters, imidic esters and amidines. VII. TV-Alkyl formanilides from alkyl orthoformates and primary aromatic amines; rearrangement of alkyl N-arylformimidates. // J. Am. Chem. Soc. 1956. — V. 78. - №18. - P. 4778 - 4782.

161. Rosenstock P.D. 2,3-Dimethyl-3H-indole-3-acetic acid. // J. Heterocycl. Chem. 1966. - V. 3. - P. 537 - 539.

162. Rubina A.Yu., Pan'kov S.V., Ivanov S.M., Dement'eva E.I., Mirzabekov A.D. Protein Microchip. // Doklady Biochemistry and Biophysics. 2001. — V. 381.-P. 419-422.

163. Rubina A.Yu., Kolchinsky A.A., Makarov A.A., Zasedatelev A.S. Why 3-D Gel-based microarrays in proteomics. // Proteomics. 2008. - V. 8. P. 817 — 831

164. Rubina A., Duykova V., Dementieva E., Stomakhin A., Nesmeyanov E., Grishin E., Zasedatelev A. Quantitative immunoassay of biotoxins on hydrogel-based protein microchips. // Anal. Biochem. 2005. - V. 340. - P. 317-329.

165. Sen H.K., Bose U. Bildung heterocyclischer Verbindungen, II. // Chem. Zentralbl. 1927. - Bd. 2. - S. 435 - 436.

166. Schobel U., Egelhaaf H.-J., Fröhlich D., Brecht D., Oelkrug D., Gauglitz G. Mechanisms of fluorescence quenching in donor-acceptor labeled antibody — antigen conjugates. // J. Fluoresc. 2000. - V. 10. - №2. - P. 147 - 154.

167. Schueler F.W., Hanna C. A synthesis of unsymmetrical dimethyl hydrazine using lithium aluminum hydride. // J. Am. Chem. Soc. 1951. - V. 73. - P. 4996.

168. Schultz R.G. Preparation of some substituted biphenylsulfonic acids. // J. Org. Chem. 1961.-№12.-P. 5195-5196.

169. Shealy D.B., Lipowska M., Lipowski J. Synthesis, chromatographic separation, and characterization of near infrared — labeled DNA oligomers for use in DNA sequencing. // Anal. Chem. - 1995. - V. 67. - P. 247 - 251.

170. Shinichi Y., Takashi T. Novel spirooxazine compounds. // EP Patent. 0358774.-1990.

171. Southwick P.L., Ernst L.A., Tauriello E.W., Parker S.R., Mujumdar R.B., Mujumdar S.R., Clever H.A., Waggoner A.S. Cyanine dye labeling reagents carboxymethylindocyanine succinimidyl esters. // Cytometry. - 1990. - V. 11.-P. 418-430.

172. Southwick P.L., Cairns J.G., Ernst L.A., Waggoner A.S. "One pot" synthesis of (2,3,3-trimethyl-3-H-indol-5-yl)-acetyc acid. Derivatives as intermediates for fluorescent biolabels. // Org. Prep. Proced. Int. 1988. - V. 20. - № 3. -P. 279-284.

173. Stahel R. Ueber einige derivate des diphenylhydrazins und methylphenylhydrazins. // Liebigs Ann. Chem. 1890. - Bd. 258. - S. 242

174. Sundberg RJ. Chemistry indoles. -N.Y.: Academic Press, 1970. 491 p.

175. Temin H.M, Mizutani S. Viral RNA-dependent DNA polymerase: RNA-dependent DNA polymerase in virions of rous sarcoma virus. // Nature. -1970. V. 226. - P. 1211 - 1213.

176. Terpetschnig E, Szmacinski H., Ozinskas A, Lakowicz J. Synthesis of squaraine-N-hydroxysuccinimide esters and their biological application as long-wavelength fluorescent labels. // Anal. Biochem. 1994. - V. 217. — P. 197-204.

177. The chemistry of heterocyclic compounds. N.Y.: John Wiley&Sons.

178. Tillib S.V, Strizhkov B.N, Mirzabekov A.D. Integration of multiple PCR amplifications and DNA mutation analyses by using oligonucleotide microchip. // Anal. Biochem. 2001. - V. 292. - P. 155 - 160.

179. Tolmachev A.I, Ishchenko A.A, Slominsky Yu.L. Directed synthesis of functional polymethine dyes. In Chemistry of functional dyes. Ed. by Yoshida Z, Kitao T. -Tokio: Mita Press, 1989. P. 108 - 111.

180. Toutchkine A, Nalbant P, Hahn K. Facile synthesis of thiol-reactive Cy3 and Cy5 derivatives with enhanced water solubility. // Bioconjug. Chem. -2002. V. 3. - №3. - P. 387 - 391.

181. Van Meer G. Lipid traffic in animal. // Annu. Rev. Cell. Biol. 1989. - V. 5. -P. 247-275.

182. Veibel S, Hauge N. Identification et dosage des substances a fonction carbonyle a l'aide de l'acide /?-hydrazinobenzoique (p-carboxyphenylhydrazine). // Bull. Soc. Chim. Fr. 1938. - V. 5. - №7. -P. 1506-1509.201. www.biochip.ru

183. Wang L, Peng X, Zhang R, Cui J, Xu G, Wang F. Syntheses and spectral properties of fluorescent trimethine sulfo-3H-indocyanine dyes. // Dyes and Pigments. 2002. - V. 54. - №5. - P. 107 - 111.

184. West R, Bosworth N, Mujumdar R. Cyanine Dye Labelling Reagents. // US1. Patent. 2007203343. 2007.

185. Yamamoto H., Atsuko Hirohashi A., Izumi T., Koshiba M. Process for produsing indolylacetic acid derivatives. // GB Patent. 1324494. 1973.

186. Yu H., Chao J., Patek D., Mujumdar R., Mujumdar S., Waggoner A.S. Cyanine dye dUTP analogs for enzymatic labeling of DNA probes. // Nucleic Acids Res. 1994. - V. 22. - №15. - P. 3226 - 3232.

187. Zangerle J. Uber naphtindolinbasen. // Monatsh. Chem. — 1910. — Bd. 91. -S. 123-134.

188. Zimmermann T. A facile synthesis of 3H-indolium perchlorates by one-pot hydrazone formation / Fisher indolization. // J. Heterocycl. Chem. 2000. — V.37.-№6.-P. 1571 - 1574.

189. Ф ЕДЕРАЛЬ11АЯ С Л УЖБ А. 501. И:С0ЦЙАЛ Ь 1ЮГ() РАЗВИТИЯгтшш1. Вйя: не ограничен

190. Йнсгнту1.моле1^лйрнон биол'оУки им. &.Л\Энгельгардта Российской . Академии Иаукгг Росси^'1199917Москва; уд. Вавилова,Д. 32 у:- . ,, ^ ,.V - 9 ¿у-Ч* ^ишшгве {зждаё-т.7 й й еЖе; м^Дйый не ко ия' .>'

191. А ь . I ^ ; ■ —• г - --' - ■ V"* - . - ^ - - -- --^ —- Т-" ' - .- -- - " . г1. Российской

192. Академии Наук, Россия*Вавилова, 32.с д Р^ици алнногй ;рй6ка2б^ео^етствуйгне^ко• . г. КРД 2(>:о5 от ■ . '.раз^е^пеяо.к произ1}одств%у1Грвдаже и Российской

193. Руководитель Ф^деррь1Гой.служ(Гь1 .' • 'но надзору в сфере адравоохрпненпя '-.■¿Щ^-Н.В.,^Юртелв;й социального рйзвнт11я^ ." V : Л ■:й соцкдльнрго а^АЗВЙТИЯ;23 октября -2ÛÔ8; года

194. Срок-Действий-: не ограничен.

195. Срответствугощсе комп аной^окументадии36685 ptj4.08.20081. ЙтГОрадР0с6ЙЙ(ЖОЙ1. Продаже"соводятел1^ Федеральной^ сЛу рщУч ад 3 о py ф ф ер^ дд p aso oip а H еш№1. ЯШ1шрте»шщш 1Ш11. V Л •

196. ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО НАДЗОРУ В СФЕРЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ

197. РЕГИСТРАЦИОННОЕ УДОСТОВЕРЕНИЕ1. ФС 01202006/5317-06от 28 декабря 2006 года

198. Действительно до 28 декабря 2011 года

199. ИЗДЕЛИЕ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ1. Код ОКП 93 9817

200. Набор .реагентов для. выявления генетической предрасположенности .к развитию/онкологических . заболев аний р аз лично й" этиологии ;и для ,'опр ёделе н иянабиологическом микрочипе (ПФ-БИОЧЙП).1. НОРМАТИВНЫЙ ДОКУМЕНТ1. ТУ 9398-004-02699501-2006

201. ПРЕДПРИЯТИЕ ПРОИЗВОДИТЕЛЬ •

202. Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, Москва, ОЮПО 02699501 '

203. ЗАРЕГИСТРИРОВАНО Й РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ВНЕСЕНО >ГОСУДАРСТВЕННЫЙ РЕЕСТР "ИЗДЕЛИЙ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ Й МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНИКИ

204. Государственная регистрация предусматривает надзор : в целях обеспечения безопасности, качества, эффеь зарегистрированных изделий медицинского назначения и м^^^ф'к'о

205. Руководитель Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития1. Щ'г1. ВЙ1;':'