Клинико-иммунологические критерии лечения больных бронхиальной астмой ингаляциями низких доз иммунодепрессивных препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Рвачева, Анна Валерьевна

• Рвачева, Анна Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рвачева, Анна Валерьевна

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1. Патогенез бронхиальной астмы

1.2. Препараты для лечения бронхиальной астмы

Глава П. Материалы и методы

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Методы исследования

Глава П1. Результаты собственных исследований

3.1. Клинико-иммунологическая характеристика больных до лечения

3.2. Клинико-иммунологическая характеристика больных контрольной группы после лечения

3.3. Клинико-иммунологическая характеристика больных группы Мелфалана после лечения

3.4. Клинико-иммунологическая характеристика больных группы Циклоспорина А после лечения

Глава IV. Обсуждение 82 Практические рекомендации 107 Выводы 107 Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ИЛ - интерлейкин ИС - индекс стимуляции ИФН - интерферон мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

НК - натуральные киллеры

НСТ - нитросиний тетразолий

СЦК - средний цитохимический коэффициент

ФАН - фагоцитарная активность нейтрофилов

ФВД - функция внешнего дыхания

ФНО - фактор некроза опухолей

ФР - фагоцитарный резерв

ФЧ - фагоцитарное число

CD - кластеры дифференцировки

FEV1 - объем форсированного выдоха за первую секунду

FVC - форсированная жизненная емкость легких

Ig- иммуноглобулин

IL-R - рецептор интерлейкина

MEF- максимальные потоки выдоха

PEF- пиковая скорость выдоха sIL-R - растворимый рецептор интерлейкина

Th- Т-лимфоцит хелпер

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические критерии лечения больных бронхиальной астмой ингаляциями низких доз иммунодепрессивных препаратов»

Хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ) и особенно, хронический бронхит и бронхиальная астма являются частой патологией. Около 10% взрослого населения нашей планеты страдают бронхиальной астмой. Эпидемиологические исследования показали увеличение количества пациентов с тяжелыми формами заболевания - около 3% от всех больных бронхиальной астмой (20, 54).

В США количество больных бронхиальной астмой возросло с 6 миллионов в 1960 году до 15 миллионов к настоящему времени, что составляет около 5% населения. Уровень смертности от бронхиальной астмы в США составляет 2 на 100 тысяч, прежде всего за счет возрастной группы от 5 до 34 лет (26, 74).

Согласно данным страховых компаний, в Германии около 6% населения страдают бронхиальной астмой. Расходы на лечение пациентов с бронхиальной астмой в 1999году в этой стране составили 2 миллиарда евро (161).

Объективная оценка эпидемиологической ситуации с бронхиальной астмой в России представляет определенные трудности. Не смотря на высокие показатели инвалидизации, продолжительности госпитализации и нетрудоспособности по данным Министерства здравоохранения распространенность бронхиальной астмы в России не превышает 2-3 промили (самые низкие показатели в мире) (5). Это связано с тем, что, как правило, учитываются только пациенты с тяжелой формой заболевания. Однако, исследования, проведенные в последние годы, показали, что в России около 7 миллионов больных бронхиальной астмой, из них около 1 миллиона имеют тяжелые формы болезни (20, 42). Среди взрослого населения, страдающего бронхиальной астмой, 30% составляют больные с легким течением заболевания, 50% - больные бронхиальной астмой средней тяжести и 20% - больные тяжелой астмой (22). Бронхиальная астма г,

I'1 сокращает среднюю продолжительность жизни мужчин на 6,6 лет и женщин - на 13,5 лет, является причиной инвалидности в 1,5% от общего числа инвалидов по всем причинам и 1,4% всех госпитализаций (22).

Несмотря на большое число исследований механизмов развития бронхиальной астмы, следует отметить, что не все звенья патогенеза расшифрованы. При этом, известно, что иммунная система играет ключевую роль, как в развитии, так и в поддержании данной патологии (17, 36, 146).

Основными лекарственными препаратами, применяемыми для лечения бронхиальной астмы, являются {32-агонисты, БЯ-формы теофилина, кромолин натрия, глюкокортикостероиды, как в виде ингаляций, так и перорально в зависимости от тяжести заболевания (13, 19). Но, несмотря на большой арсенал лекарственных препаратов, вопрос адекватной патогенетической терапии тяжелой бронхиальной астмы, остается не решенным. Учитывая роль иммунной системы в патогенезе бронхиальной астмы, представляется целесообразным использование иммунотропных препаратов для лечения данной патологии. Разработаны теоретические обоснования для применения иммунодепрессивных препаратов у пациентов с тяжелой формой заболевания, однако применение данных препаратов в практике лечения бронхиальной астмы ограничено из-за небольшого клинического опыта и большого количества побочных эффектов (79, 81, 82). В тоже время есть данные, что применение иммунодепрессивных препаратов, и в частности, таких как ауранофин и циклоспорин А у стероидрезистентных пациентов оказывает положительный эффект (52, 63, 96). Учитывая, что использование ингаляционных лекарственных форм является наиболее физиологичным способом введения препарата при патологии легких, работа в данном направлении является целесообразной и представляет большой интерес. В лаборатории пульмонологии НИМСИ МГМСУ под руководством академика РАМН, профессора Е.И.Соколова была разработана методика ингаляций ультранизких доз иммунодепрессивных препаратов для лечения бронхиальной астмы и показана клиническая эффективность и безопасность данной методики (34, 191).

Настоящее исследование позволит детально изучить роль иммунологических показателей в оценке результатов лечения больных бронхиальной астмой ингаляциями ультранизких доз иммунодепрессивных препаратов, а также уточнить иммунологические механизмы действия ингаляций ультранизких доз иммунодепрессивных препаратов. Предполагается проведение динамического наблюдения за клиническим состоянием пациентов и исследование иммунного статуса (клеточный и гуморальный) до лечения и в динамике после проведенной терапии.

Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Целью работы является выявление наиболее адекватных клинико-иммунологических критериев для оценки результатов лечения больных бронхиальной астмой ингаляциями ультранизких доз иммунодепрессивных препаратов.

Задачи исследования

1. Провести сравнительную оценку динамики показателей клеточного иммунитета (CD3, CD4, CD8, CD 16, CD20, CD25, CD95) в контрольной группе и в группах Мелфалана и Циклоспорина А.

2. Исследовать особенности динамики показателей фагоцитоза у больных контрольной группы и в группах Мелфалана и Циклоспорина А.

3. Исследовать особенности динамики показателей цитокинового статуса (ИЛ-4, 5, 8; ИФН-у, ФНО-а) больных контрольной группы и в группах Мелфалана и Циклоспорина А.

4. Выявить взаимосвязь динамики клинического состояния больных и изменений показателей иммунного статуса.

5. Определить ценность иммунологических показателей для оценки и прогнозирования эффективности лечения Научная новизна

Впервые определены клинико-иммунологические критерии оценки эффективности ингаляций ультранизких доз Мелфалана и Циклоспорина А.

Впервые выявлена взаимосвязь динамики клинических и иммунологических показателей при использовании ингаляций ультранизких доз Мелфалана и Циклоспорина А

Показано отсутствие иммунодепрессивного действия и побочных эффектов при применении ингаляций ультранизких доз Мелфалана и Циклоспорина А, характерных для терапевтических дозировок данных препаратов.

Практическая значимость

Разработано научное обоснование использования ингаляций ультранизких доз Циклоспорина А в комплексной терапии больных тяжелой бронхиальной астмой.

Предлагаемый метод лечения тяжелой бронхиальной астмы с использованием ингаляций ультранизких доз Мелфалана и Циклоспорина А позволяет снизить частоту и тяжесть обострений заболевания и как следствие продолжительность госпитализаций.

Разработанные клинико-иммунологические критерии позволяют провести адекватную оценку эффективности ингаляций ультранизких доз Мелфалана и Циклоспорина А.

Данные о клинической эффективности и безопасности ингаляций ультранизких доз Мелфалана и Циклоспорина А позволяют рекомендовать данный метод для применения в клинике.

Внедрение

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения пульмонологии ГКБ №70, лаборатории пульмонологии НИМСИ МГМСУ, а также используются в педагогическом процессе кафедры клинической иммунологии МГМСУ.

Материалы работы доложены на XXIV Юбилейной Итоговой научной конференции молодых ученых, посвященной 80-летию МГМСУ, в Москве в 2002 году, XXV Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, в Москве в апреле 2003 года, представлены в виде стендового доклада на конференции «Актуальные проблемы пульмонологии», в Москве в 2004 году. По материалам диссертации опубликовано 7 работ: в сборнике трудов 4 конгресса Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ), Москва, май 2001, в Journal "Asthma" - 2003, V. 4, S. 1, в сборнике научных трудов конференции «Актуальные проблемы пульмонологии», Москва, 2004, в Journal Pulmonology, June 2004, в European Respiratory Journal, Vol.24, Supl. 48, Sept. 2004, в сборнике трудов научной конференции «Актуальные вопросы клинической медицины», Москва, 2005, в сборнике научных трудов конференции «Актуальные проблемы пульмонологии», Москва, 2006.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Рвачева, Анна Валерьевна

Выводы:

1. Ингаляции ультранизких доз Мелфалана и Циклоспорина А не оказывают иммунодепрессивного действия на лимфоцитарное звено иммунитета.

2. Снижение экспрессии С025 и СБ95 служит маркером противовоспалительной активности ингаляций ультранизких доз Мелфалана и Циклоспорина-А.

3. Ингаляции ультра-низких доз Мелфалана и Циклоспорина А не оказывают иммунодепрессивного действия на показатели фагоцитарного звена иммунитета, приводя к нормализации показателей фагоцитоза -фагоцитарной активности нейтрофилов и фагоцитарного числа.

4. ИЛ-5, ИЛ-8, растворимый рецептор ИЛ-2 и ИФН-у участвуют в реализации иммунотропного действия ингаляций ультранизких доз Мелфалана и Циклоспорина-А.

5. Выявлена взаимосвязь клинических и иммунологических показателей. У пациентов, получавших ингаляции ультранизких доз Мелфалана кашель, тяжесть приступов и нарушение толерантности к физической нагрузке коррелируют с CD95, а степень выраженности одышки с фагоцитарным числом. У пациентов, получавших ингаляции ультранизких доз Циклоспорина А частота приступов коррелирует с CD8 и с фагоцитарной активностью нейтрофилов, а кашель, частота использования р2-агонистов, частота и тяжесть приступов с фагоцитарным числом, и нарушение толерантности к физической нагрузке с CD20.

6. Выявлена взаимосвязь эндоскопических признаков воспаления и иммунологических показателей. У пациентов, получавших ингаляции ультранизких доз Мелфалана вязкость и характер секрета коррелируют с CD95 и фагоцитарным числом.

7. Иммунологические параметры - CD25, CD95, фагоцитарная активность нейтрофилов и фагоцитарное число, ИФН-у, ИЛ-5 и ИЛ-8, растворимый рецептор ИЛ-2 являются дополнительными критериями для оценки эффективности проводимой терапии.

Практические рекомендации:

1. Учитывая полученные данные, больным бронхиальной астмой в комплекс обследования необходимо включение иммунологических методов исследования с определением СБ лимфоцитов периферической крови, показателей фагоцитоза и уровней цитокинов в сыворотке крови и жидкости бронхиального смыва для оценки проводимого лечения.

2. Для мониторинга состояния больных бронхиальной астмой в план периодического обследования необходимо включение комплексного исследования иммунного статуса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рвачева, Анна Валерьевна, 2006 год

1. Алексеев В.Г., Яковлев В.Н. Очерки клинической пульмонологии. М.: Воениздат, 1998, с. 100-108.

2. Анаев Э.Х., Чучалин А.Г. Роль эозинофилов в патогенезе бронхиальной астмы./ Бронхиальная астма. Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997, с.82-99.

3. Барышников А.Ю., Тоневицкий А.Г. Моноклональные антитела в лаборатории и клинике. М.: 1997, с.212.

4. Борель Дж.Ф. Циклоспорин./ Руководство по иммунофармакологии. Пер. с англ. под. ред. Б.С.Утешева. М.: Медицина, 1998, с.269-279.

5. Бронхиальная астма. Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997, с.3-9, с.400-419.

6. Бронхиальная астма. Глобальная концепция. Журнал Пульмонология, приложение, 1996, с. 165.

7. Варфоломеев С.Д., Гуревич К.Г. Биокинетика. Практический курс. М.: Фаир-пресс, 1999, с.720.

8. Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСервис, 2005, с. 1033.

9. Внутренние болезни. Под. ред. Е.Б. Браунвальда, К.ДЖ. Иссельбахера, Р.Г. Петерсдорфа, Д.Д. Вилсона, Д.Б. Мартина, A.C. Фаучи. М.: Медицина, 1995, т.6, с.42-44.

10. Ю.Галактионов В.Г. Иммунология. М.: Издательство Московского Университета, 1998, с. 123.11 .Гринберг П.А. Бронхиальная астма./ Аллергические болезни. Диагностика и лечение. Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Геотар Медицина, 2000, с. 541-542.

11. Гуревич К.Г. Вероятностное описание системы «лиганд-рецептор». Биофизика, 1999, т.44, в.6, с. 1022-1026.

12. З.Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: Фармарус Принт, 1998, с.250.

13. Н.Гущин И.С. Регуляторы и стабилизаторы клеточных функций./ Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: Фармарус Принт, 1998, с. 197-222.

14. Клиническая аллергология. Под ред. акад. РАМН, проф. P.M. Хаитова. М.: МЕДпресс-информ, 2002, с.234-240.

15. Клиническая иммунология. Руководство для врачей. Под. ред. акад. РАМНЕ.И. Соколова. М.: Медицина, 1998, с.27-42.

16. Клиническая иммунология и аллергология. Под. ред. Г. Лолора-мл., Т. Фишера, Д. Адельмана. М.: Практика, 2000, с. 174-178.

17. Княжеская Н.П. Тяжелая бронхиальная астма. Consilium medicum, 2002, т.4, №4, с. 189

18. Колганова Н.А. Интал и его аналоги в лечении бронхиальной астмы./ Бронхиальная астма. Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997, т.2, с.336.

19. Лешукович Ю.В. Эпидемиология бронхиальной астмы./ Бронхиальная астма. Под ред. Г.Б. Федосеева. С-Петербург: Медицинское информационное агентство, 1996, с.5-12.

20. Лукомский Г.И., Шулутко М.Л., Винер М.Г. Бронхопульмонология. М.: Медицина, 1982, с.399.

21. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. Под. ред. Г.Б. Федосеева. С-Петербург: «Нордмед-Издат», 1998, с.335-354.

22. Нечаев В.И. О качественно-количественной оценке воспалительных изменений слизистой бронхов у больных хроническим бронхитом. Тер. архив, 1980, т.52, №3, с.52-54.

23. Паттерсон Р., Греммер JI.K., Гринбергер П.А. Аллергические болезни. Диагностика и лечение. Пер. с англ. М: Геотар Медицина, 2000, с.489-491.

24. Подколзин A.A., Гуревич К.Г. Действие биологически активных веществ в малых дозах. М.: КМК, 2002, с. 17, с.95-96.

25. Подколзин A.A., Донцов В.И. Факторы малой интенсивности: новый эффективный и безопасный подход к биологической активации организма. Ежегодник Национального геронтологического центра, 1998, с.64-73.

26. Райзинг Т.Дж., Норрис Д.Б. Золото./ Руководство по иммунофармакологии. Пер. с англ. под. ред. Б.С.Утешева. М.: Медицина, 1998, с.322-325.

27. Регистр лекарственных средств России. М.: PJIC-Патент, 2005, с.542.

28. Ройт А., Бростоф Дж., Мейл Д. Иммунология. М.: Мир, 2000, с.173-174.

29. Сергеев П.В., Шимановский H.JI., Петров В.И. Рецепторы. Волгоград: Семь ветров, 1999, с.637.

30. Соколов A.C., Скачилова С.Я., Покудин Н.И., Павлов В.М., Кисляк JI.B. Селективные ß-2- агонисты адренергических рецепторов./ Бронхиальная астма. Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997, с.270.

31. Соколов Е.И., Зыков К.А., Пухальский A.JI. Цыпленкова В.Г., Шевелев В.И. Ингаляции ультрамалых доз алкилирующих препартов в лечении бронхиальной астмы. Ж. Пульмонология, №3, 2002, с.82-87.

32. Туев A.B., Мишланов В.Ю. Бронхиальная астма иммунитет, гемостаз, лечение. Пермь: ИПК «Звезда», 2001, с. 10-14, с.20-30.

33. Турк Дж.Л. Иммуносупрессивные препараты./ Руководство по иммунофармакологии. Пер. с англ. под. ред. Б.С.Утешева. М.: Медицина, 1998, с.322-325.

34. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов. С-Петербург: Медицинское информационное агентство, 1995, с.58-62, с.95-130.

35. Флауэр Р.Дж., Дейл М.М. Противовоспалительное действие кортикостероидов./ Руководство по иммунофармакологии. Пер. с англ. под. ред. Б.С.Утешева. М.: Медицина, 1998, с.250.

36. Черняев A.JI., Гробова О.М. и др. Морфология и цитология бронхиальной астмы./ Бронхиальная астма. Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997, с. 10-51.

37. Чучалин А.Г. Новая версия Федерального руководства по бронхиальной астме. Ж. Concilium medicum, 2001, экстра выпуск, с.4.

38. Чучалин Г.А. Тяжелая бронхиальная астма. РМЖ, 2000, т.8, №12 (113), с.484.

39. Чучалин А.Г. Тяжелые формы бронхиальной астмы. Труды VII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». М.: 2000, с.446-449.

40. Чучалин А.Г., Колманова E.H. Теофиллины в лечении бронхиальной астмы./ Бронхиальная астма. Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997, т.2, с.308-314.

41. Чучалин А.Г., Антонов Н.С., Сокорова Г.М., Белевский A.C., Медникова О.Б., Беда М.В. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия «Метод оптимизации антиастматической терапии». Москва, 1997, с.4-10.

42. Шмушкович Б.И. Воспалительная природа морфологических и биохимических изменений дыхательных путей (неспецифической гиперреактивности)./ Бронхиальная астма. Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997, с. 199-209.112

43. П1мушкович Б.И. Глюкокортикоидные гормоны в лечении больных бронхиальной астмой./ Бронхиальная астма. Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997, т.2, с.216.

44. Шмушкович Б.И. Клиническая эффективность и механизмы противовоспалительного действия глюкокортикоидных гормонов в лечении больных бронхиальной астмой./ Бронхиальная астма. Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997, т.2. с.224.

45. Ярилин А.А. Основы иммунологии: учебник. М.: Медицина, 1999. с.250-252.

46. Aaron S.D., Dales R.E., Pham В. Management of steroid-dependent asthma with methotrexat: a meta-analysis of randomized clinical trials. Respir Med, 1998,92(8), p. 1059-1065.

47. Alexander A.G., Barnes N.S., Kay A.B., Corrigan C.J. Clinical response to cyclosporine in chronic severe asthma is associated with reduction in serum soluble interleukin-2 receptor concentrations. Eur Respir J, 1995, 8 (4), p.574-578.

48. Alexander S. Niven, Gregory Argyros. Alternate treatment in asthma. Chest, 2003, 123, p.1254-1256.

49. Annesi-Maesano I. Asthma epidemiology. Rev Prat. 2005 Jun 30; 55 (12): 1295-8.

50. Athlin L., Domellof L., Norberg B. Therapeutic concentrations of melphalan do not affect yeast cell phagocytosis by monocytes. Int J Immunopharmacol, 1988, 10(4).

51. Bai T.R. Animal models of airway inflamation and remodeling. Can Respir J, 1998 Jan-Feb, 5(1), 41-41.

52. Barner M., Mohrs M., Brombacher F., Kopf M. Differences between IL-4Ra-deficient and IL-4-deficient mice reveal a role for IL-13 in the regulation of Th2 responses. Curr Biol, 1998, 8, p.669.

53. Barnes P.J. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol. 2006 Apr 10.

54. Barnes P.J. Molecular mechanism of antiasthma therapy. Ann Med, 1995, 27 (5), p.531-535.

55. Barnes P.J., Adcock I.M. Steroid resistance in asthma. QJM, 1995, 88 (7), p.455-468.

56. Bellavite P., Semizzi M., Lussignolli S., Andrioli G., Bartocci U. A computer model of the "five elements" theory of traditional Chinese medicine. Complementary therapies in medicine, 1998, vol.6, p. 133-140.

57. Belvisi M.G. Regulation of inflammatory cell function by corticosteroids. Proc Am Thorac Soc 2004; 1(3): 207-214.

58. Bonini S. The role of inflammation. Perspectives of Allergy. Abstracts Interasthma, 1993, p.28.

59. Borchers M.T., Carty M.P., Leikauf G.D. Regulation of human airway mucins by acrolein and inflammatory mediators. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 1999, vol.276, p.549-555.

60. Broide D.H., Negrao-Correa D., Teixeira M.M. Inhibition of eosinophil rolling and recruitment in P-selectin and intracellular adhesion molecule-deficient mice. Blood, 1998, 91, p.2847-2856.

61. Budhecha S., Albert R.K., Chi E., Lewis D.B. Kinetic relationship between IL-4 and muc5 gene expression with presence of airway mucus in a murine asthma model. Am J Respir Crit Care Med, 1997, 155, p.A756.

62. Campbell A.M. Bronchial epithelial cells in asthma. Allergy, May 1997, 52 (5), p.483-489.

63. Carroll N., Cooke C., James A. The distribution of eosinophils and lymphocytes in the large and small airways of asthmatics. Eur Respir J, 1997, 10 (2), p.292-300.

64. Chung K.F., Mann B.S. Blood neutrophil activation markers in severe asthma: lack of inhibition by prednisolone therapy. Respir Res 2006 Apr 6; 7(1): 59.

65. Cohn L., Homer R.J, MacLeod H., Mohrs M., Brombacher F., Bottomly K. Th2-induced airway mucus production is dependent on IL-4Ra, but not on eosiniphils. J of Immunology, 1999,162, p.6178-6183.

66. Cohn L., Whittaker L., Niu N., Homer R.J. Cytokine regulation of mucus production in a model of allergic asthma. Novartis Found Symp, 2002, 248, p.201-213.

67. Cullinan P., Newman, Taylor A.J. Aetiology of occupation asthma. Clin Exp Allergy, May 1997, suppl 1, p.41-46.

68. Current trends: asthma United States, 1982-1992. MMWR, 1995, Vol.43, p.952.

69. Cutolo M., Barone A., Accardo S., Setti M., Vilaggio B. Effect of cyclosporine on apoptosis in human cultured monocytic THP-1 cells and synovial macrophages. Clin Exp Rheumatol, 1988,16, p.417-422.

70. Davies H., Olson L., Gibson P. Methotrexate as a steroid sparing agent for asthma in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2000; (2): CD000391.

71. Dennis A. Casciato, Barry B. Lowits. Manual of clinical oncology. 1995.

72. Dorsheid D.R., Wojcik K.R., Sun s., Marraquin B., White S.R. Apoptos of airway epithelial cells induced by corticosteroids. Am Respir J Crit Care Med, 2001, 164 (10 Ptl), p.1939-1947.

73. Dykewicz M.S. Newer and altemarive non-steroid treatment for asthmatic inflammation. Allergy Asthma Proc, 2001,22 (1), p. 11-15.

74. Evans D.J., Cullinan P., Geddes D.M. Gold as an oral corticosteroid sparing agent in stable asthma. Cochrane database Syst Rev, 2001,2, CD 002985.

75. Floreani A.A., Rennard S.I. Experimental treatment for asthma. Curr Opin Pulm Med, 1997, 3 (1), p.30-41.

76. Frew A.J., Plummeridge M.J. Alternative agents in asthma. J Allergy Clin Immunol, 2001,108 (1), p.3-10.

77. Friedlander S.L., Busse W.W. The role of rinovirus in asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2005 Aug; 116 (2): 267-73.

78. Garcia-Zepeda E.A., Rothenberg M.E., Ownbey R.T. Human eotaxin is a specific chemoattractant for eosinophil cells and provides a new mechanism to explain tissue eosinophilia. Nat Med, 1996, 2 (4), p.449-456.

79. Gelfand E.W., Dakhama A. CD8+ T lymphocytes and leukotriene B4: novel interactions in the persistence and progression of asthma. J Allergy Clin Immunol 2006 Mar; 117(3): 577-82.

80. Gray T., Coakley R., Hirsh A., Thornton D., Kirkham S. Koo J.S. et al. Regulation of MUC5AC mucin secretion and airway surface liquid metabolism by IL-l(beta) in human bronchial epithelia. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2004, 286 (2), L320-330.

81. Hallstrand T.S., Ault K.A., Bates P., Mitchell J., Schoene R.B. Peripheral blood manifestations of Th2 lymphocyte activation in stable atopic asthmf and during exercise-induced bronchospasm. Ann Allergy Astma Immunol, 1998, 80 (5), p.424-432.

82. Heng W., Wang G., Wang Z. The role of platelet activation in the pathogenesis of asthma. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi, 2000,23 (6), p.343-346.

83. Honma M., Tamura G., Shirato K., Takishima T. Effect of oral gold compound, auranofin, on non-specific bronchial hyperresponsiveness in mild asthma. Thorax, 1994,49 (7), p.649-651.

84. Jaffuel D., Mathieu M., Torado-de-la-Fuente P. et. al. Corticoid therapy and bronchial inflammation in asthma. The use of bronchial biopsy. Rev Mai Respir, Jun 1998,15 (3), p.225-238.

85. Jatakanon A., Lim S., Kharitonov S.A. Correlation between exhaled nitric oxid, sputum eosinophils and methacholin responsiveness in patients with mild asthma. Thorax, 1998, 53 (2), p.95-91.

86. Jovisic Z., Bogirc M., Raskovic S., Peric-Popadic A. The role of thrombocytes in allergic inflammation. Srp Arh Celoc Lek, 1998, 126 (1-2), p.54-60.

87. Kaminuma O., Mori A., Ogawa K., Nakata A., Kikkawa H., Ikerawa K., Okudaira H. Cloned Th cells confer eosinophilic inflammation and bronchial hyperresponsiveness. Int Arch Allergy Immunol, 1999, 118 (2-4), p. 136-139.

88. Kotsimbos A.T., Hamid Q. IL-5 and IL-5 receptor in asthma. Mem Inst Oswaldo Cruz, 1997, 92 suppl 2, p.75-91.

89. Kraemer S. Aethiology of asthma. Arch. Dis. Child, 1997, 77 (2), p. 188.

90. Lai C.K., Chan C.H., Ho S.S., Hui A.C., Lai K.N. Inhaled salmeterol and albuterol in asthmatic patients receving high-dose inhaled corticosteroids. Chest, 1995, 108 (l),p.36-40.

91. Laurien H. Ulfinan, Dianne P.H. Joosten, Corneli W. van Aalst et al. Platelets promote eosinophil adhesion of patients with asthma to endothelium under flow conditions. Am J Respir Cell Mol Biol, 2003, vol.28, p.512-519.

92. Lee J J., McGarry M.P., Farmer S.C., Denzler K.L., Larson K.A., Carrigan P.E., Brenneise I.E. et al. Interleukin-5 expression in the lung epithelium of transgenic mice leads to pulmonary changes pathognomonic of asthma. J Exp Med, 1997, 185, p.2143.

93. Lee Y.C., Kim S.H., Seo Y.B., Roh S.S., Lee J.S. Inhibitory effects of Actinidia polygama extract and cyclosporine A on OVA-induced eosinophilia and bronchial hyperresponsiveness in a murine model of asthma. Int Immunopharmacol 2006 Apr; 6(4): 703-13.

94. Legg J., Warner J. Asthma the changing face of drug therapy. Indian J Pediatr, 2000, 67 (2), p.147-153.

95. Leung D.Y., de Castro M. et al. Mechanisms of glucocorticoid-resistant asthma. Ann NY Acad Sei, 1998, 840, p.735-746.

96. Leung D.Y., Martin R.J., Szefler S.J., Sher E.R., Ying S., Kay A.B., Hamid Q. Dysregulation of interleikin-4, interleikin-5, and interferon gamma gene expression in steroid-resistant asthma. J Exp Med, 1995,181 (1), p.33-40.

97. Leung D.Y., Spahn J.D., Szefler S.J. Immunologic basis and management of steroid-resistant asthma. Allergy Asthma Proc, 1999,20 (10), p.9-14.

98. Leung D.Y., Szefler S.J. Diagnosis and management of steroid-resistant asthma. Clin Chest Med, 1997,13 (6), p.611-625.

99. Leung D.Y., Szefler S.J. New insights into steroid resistant asthma. Pediatr Allergy Immunol, 1998, 9 (1), p.3-12.

100. Levine S.J., Larivee P., Logun C., Angus C.W., Ognibene F.P., Shelhamer J.H. Tumor necrosis factor-a induces mucin hypersecretion and MUC2 gene expression by human airway epithelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol, 1995, 12, p. 196-204.

101. Lock S.H., Kay A.B., Barnes N.C. Double blind placebo controlled study of cyclosporine A as a corticosteroid-sparing agent in corticosteroid-dependent asthma. Am J Respir Crit Care Med, 1996, 153, p.509-514.

102. Longphre M., Li D., Gallup M., Drori E., Ordonez C.L. et al. Allergen-induced IL-9 directly stimulates mucin transcription respiratory epithelial cells. J Clin Invest, 1999, 104 (10), p.1375-1382.

103. Macchioni P., Bioardi L., Cremonesi T., Battistel B. et al. The relationship between serum-soluble interleukin-2 receptor and radiological evolution in psoriatric arthritis patients treated with cyclosporine-A. Reumatol Int, 1998, 18 (1), p.27-33.

104. Majori M., Piccoli M.L., Bertacco S., Cuomo A., Cantini L., Pesci A. Inhaled beclomethasone dipropionate downregulates CD4 and CD8 T-lymphocyte activation in peripheral blood of patients with asthma. J Allergy Clin Immunol, 1997, 100 (3), p.379-382.

105. Marin J.M., Carrizo S.J., Garsia R., Ejea M.V. Effects of nedocromil sodium in steroid-resistent asthma: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol, 1996,97 (2), p.602-610.

106. Matsumano K., Taki F., Miura M, Matsuzaku M., Takagi K. Serum levels of soluble IL-2R, IL-4, and soluble Fc epsilon RII in adult bronchial asthma. Chest, 1994, 105 (3), p.681-686.

107. McKenzie G.J., Emson C.L., Bell S.E., Anderson S., Fallon P., Zurawski G. et al. Impaired development of Th2 cells in IL-13-deficient mice. Immunity, 1998, 9, p.423.

108. Mori A., Kaminuma O., Suco M. et. all. Cellular and molecular mechanisms of IL-5 synthesis in atopic diseases: a study with allergen-specific human helper t-cells, J Allergy Clin Immunol, 1997, 9 (6 Pt2), p.56-64. (55)

109. Mori A., Kaminuma O., Suco M., Inoue S. et all. Two distinct pathways of interleikin-5 synthesis in allergen specific human T-cell clones are suppressed by glucocorticoids. Blood, 1997, 89 (8), p.2891-2900.

110. Morishita Y., Hirayma Y., Miyaysu K., Tabata K., Kawamura A., Ohkubo Y., Mutoh S. FK506 aerosol locally inhibits antigen-induced airway inflammation in Guinea pigs. Int Arch Allergy Immunol. 2005 Apr; 136 (4): 372-8.

111. Motojima S., Hirata A., Kushima A., Tateishi K., Numao T., Fucuda T., Macino S. Serum levels of soluble interleukin-2 receptor in asthma patients. J Asthma, 1995,32 (2), p.151-158.

112. Nagy L., Ozosz M., Tolney E., Suetto Z. Eosinophil activation markers (ECP, EPX) in bronchial asthma. Abstracts of Interasthma, 1993, p.28

113. Nevzorova V.V., Konovalova T.N., Pazych S.A., Kostiushko A.V. Content of antigenic determinants Cdl6, CD25, CD95, and HLA-DR in induced sputum of patients with bronchial asthma and chronic obstructive bronchitis. Ter Arkh, 2003,75(11), p.61-64.

114. Ngoe P.L., Gold D.R., Tzianabos A.O., Weiss S.T., Celedon J.C. Cytocines, allergy, and asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005 Apr; 5(2): 161-6.

115. Nimmagadda S.R., Spahn J.D., Leung D.Y., Szefler S.J. Steroid-resistant asthma: evalution and management. Ann allergy Asthma Immunol, 1996, 77 (5), p.345-355.

116. Noben-Trauth N., Shultz L.D., Brombacher F., Urban J.F., Gu H., Paul W.E. An interleukin 4 (IL-4)-independent pathway for CD4+ T cell IL-4 production is revealed in IL-4 receptor-deficient mice. Proc Natl Acad sei USA, 1997,94, p.10838.

117. Nomura S., Kanazawa H., Asai K., Nomura N., Hirata K., Yoshikawa J. Potential mechanisms of improvement of airway hyperresponsiveness by inhaled corticosteroid therapy in asthmatic patients. J Asthma, 2006 mar; 43 (2): 113-7.

118. Oganov R.G., Maslennikova G.Y. Asthma mortality in Russia between 1980 and 1989. Eur. Respir. J., 1999, 13 (2), p.287-289.

119. Oldera S., Silvestri M., Scarso L., Testi R., Rossi G.A. Salmeterol inhibits the allergen-induced mononuclear cell proliferation and downregulaters GM-CSF release and HLA-DR expression by monocytes. Pulm Pharmacol Ther, 1997, 10 (1), p.43-49.

120. Low-dose melphalan for treatment of high-risk mielodisplastic syndrome. Leukemia, 1996, 10 (4), p.609-614.

121. Parke S., Lee S.M., Chung S.m., Kim H.T., Kim Y.H. Interleukin-2 and soluble interleukin-2 reseptor in bronchoalveolar lavage fluid from patients with bronchial asthma. Chest, 1994, 106 (2), p.400-406.

122. Peec E.J., Richards D.F., Faith A., Lavender P., Lee T.H., Corrigan C.J., Hawrylowicz C.M. Interleukin-10 secreting "regulatory" T cells induced by glucocorticoids and beta2-agonists. Am J Respir Cell Mol Biol 2005 Jul; 33(1): 105-11.

123. Pitchford S.C., Momi S., Giannini S., Casali L., Spina D. et al. Platelet P-selectin is required for pulmonary eosinofll and lymphocyte recruitment in a murine model of allergic inflammation. Blood, 2005, 105 (5), p.2074-2081.

124. Pitchford S.C., Riffo-Vasquez Y., Sousa A., Momi S., Gresele P., Spina D, Page C.P. Platelets are necessary for airway wall remodeling in a murine model of chronic allergic inflammation. Blood, 2004,103 (2), p.639-647.

125. Pukhalsky A.L., Shmarina G.V. Stimulatory and protective effects of alkylating agent applied in ultra-low concentrations. Pharmacology, 2001, 62, p.129-132.

126. Pukhalsky A.L., Toptygina A.P. Do mafosfamide and cyclosporine A really effect of different chain of receptor to interleukin-2? Int J Immunopharmac, 1991, vol.13, №6, p.787.

127. Pukhalsky A., Toptygina A., Khaudukov S. Interleukin-2 receptor p chain as a possible target for low doses of mafosfamide. Mediators Inflam, 1995, 4, p.175-180.

128. Puthothu B., Krueger M., Heinze J., Forster J., Heinzmann A. Impact of IL-8 and IL-8-Receptor alpha polymorphisms on the genetics of bronchial asthma and severe RSV infections. Clin Mol Allergy. 2006 Feb 17; 4: 2.

129. Ramage L., Cree I.A., Dhillon D.P. Comparison of salmeterol with plasebo in mild asthma: effect on peripheral blood phagocyte function and cytokine levels. Int Arch allergy Immunol, 1994, 105 (2), p. 181-184.

130. Ricci M. T-cells cytokines, IgE and airway allergic inflammation. Perspectives of Allergy. Abstracts Interasthma, 1993, p.20.

131. Rose M.C., Nickola T.J., Voynov J.A. Airway mucus obstruction: mucin glycoproteins, MUC gene regulation and goblet cell hyperplasia. Am J Respir Cell Mol Biol, 2001, 25 (5), p.533-537.

132. Rubus L., Droszcz W. The role of methotrexate in the management of severe steroid-dependent asthma. Wiad Lek. 1999; 52 (7-8): 363-6.

133. Saji S., Jensen E.V., Nilsson s., Rylander T., Warner M., Gustafsson J.A. Estrogen receptor aa and bb in the rodent mammary gland. Proc Natl Acad Sci USA, 2000, vol.97, №1, p.337-342.

134. Sakamoto S., Okik, Takahashi H., arakawa Y., Sugita H., Kawabata Y., Takeuchi K., Tomichi N. Surface antigens on eosinophils in bronchial asthma and eosinophilic pneumonia. Int Arch Allergy Immunol, 1995, 108 suppl.l, p.6-8.

135. Schaller M.A., Lundy S.K., Huffnagle G.B., Lukacs N.W. CD8+ T cell contributions to allergen induced pulmonary inflammation and airway hyperreactivity. Eur J Immunol 2005 Jul; 35(7): 2061-70.

136. Schuster M, Tscherning T, Krug N., Pabst R. Lymphosytes migrate from the blood into the bronchoalveolar lavage and lung parenchyma in the asthma model of the brown Norway rat. Am J Respir Crit Care Med, 2000,161 (2 Ptl), p.558-566.

137. Shimbara A. et al. IL-9 and its reseptor in allergic and non-allergic lung disease. Am J Respir Crit Care Med, 1999,159, p.A854.

138. Shulimzon T.R., Shiner R.J. A risk-benefit assessment of methotrexat in corticosteroid-dependent asthma. Drug Saf, 1996, 114 (10), p.283-290.

139. Sole D., Costa-Carvalho B.T., Soares F.G., Rullo V.V., Naspitz C.K. Methotrexat in the treatment of corticodependent asthmatic children. J Investig Allergol Clin Immunol, 1996, 6 (2), p. 126-130.

140. Sousa A.R., Lane S.J., Cidlowski J.A., Staynov D.Z., Lee T.H. Glucocorticod resistance in asthma is associated with elevated in vivo expression of the glucocorticoid receptor beta-isoform. J Allergy Clin Immunol, 2000, 105 (5), p.943-950.

141. Spahn J.D., Leung D.Y., Szefler S.J. New insights into the pathogenesis and management of steroid-resistant asthma. J Asthma, 1997, 34 (3), p. 177-194.

142. Spector S.L. Alternative treatment in the patient with intractable asthma. Curr Opin Pulm Med, 1997, 3(1), p.23-29.

143. Stanciu L.A., Roberts K., Papadopoulos N.G., Cho S.H., Holgate S.T., Coyle A.J., Johnston S.L. IL-4 increases type 2, but not type 1, cytokine production in CD8+ t cells from mild atopic asthmatics. Respir Res 2005 Jul7; 6: 67.

144. Stock S., Redaelli M., Luengen M., Wendland G., Civello D., Lauterbach K.W. Asthma: prevalence and cost of illness. Eur Respir J. 2005 Jan; 25 (1): 47-53.

145. Strausz J. Pathomorphology of the airways in asthma. Act Microbiol Immunol, 1998, 45 (1), 15-18.

146. Sun Y., Luo W., Zhao R., Gao T. Steroid-resistant asthma: effects of glucocrticoids on interleikin-4 and interleikin-5 gene expression. Chin Med J,1998, 111 (9),p.775-778.

147. Syed F., Blakemore S.J., Wallace D.M., Trower M.K., Jonson M., Markham A.F., Morrison J.F. CCR7 (EB11) receptor down-regulation in asthma: differential gene expression in human CD4+ T lymphocytes. QJM,1999, 92 (8), p.463-471.

148. Takafuji S., Ohtoshi T., Takizawa H. et. al. Eosinophil degranulation in the presence of bronchial epithelial cells. Effect of cytokines and role of adhesion. J Immunol, 1996,156 (10), 3980-3985.

149. Takafuji S., Ohtoshi T., Takizawa H. et. al. Human aurway epithelial tight junctions. Microc Res Tech, 1997, seppl. 1, p.488-499.

150. Takafuji S., Ohtoshi T., Takizawa H. et. al. Various aspects of pathogenesis and pathology of bronchial asthma. Arkh Pathol, 1998, 156 (10), 63-69.

151. Tanaka H., Miyazaki N., Oashi M., teramoto S., Shiratozi M., Hashimoto M., Ohmichi M., Abe s. IL-18 migth reflect disease activity in mild and moderate asthma exacerbation. J Allergy Clin Immunol, 2001, 107 (2), p.331-336.

152. Teixeira L.K., Fonseca B.P., Barboza B.A., Viola J.P. The role of interferon-gamma on immune and allergic responses. Mem Inst Oswaldo Cruz 2005 Mar; 100 Suppl 1: 137-44.

153. Temann U.A., Geba G.P., Rankin J.A., Flavell R.A. Expression of interleukin 9 in the lungs of transgenic mice causes airway inflammation, mast cell hyperplasia, and bronchial hyperresponsiveness. J Exp Med, 1998, 188, p.1307.

154. Temann U.A., Prasad B.G., Basbaum W.C., Ho S.B., Flavell R.A., Rankin J.A.A novel role for murine IL-4 in vivo: induction of MUC5AC gene expression and mucin hypersecretion. Am J Respir Cell Mol Biol, 1997, 16, p.471.

155. Truyen E., Coteur L., Dilissen E., Overbergh L., Dupont L.J., Ceuppens J.L., Bullens D.M. Evaluation of airway inflammation by quantitative Thl/Th2 cytokine mRNA measurement in sputum of asthma patients. Thorax 2006 Mar; 61(3): 2002-8.

156. Tutluoglu B., Gurel C.B., Osdas S.B., Muselim B. Erturan S. et al. Platelet function and fibrinolytic activity in patients with bronchial asthma. Clin Appl Thromb Hemost, 2005,11 (1), p.77-81.

157. Venge P. Serum measurement of eosinophilic cationic protein (ECP) in bronchial asthma. Clin Exp Allergy, 1993, v.23, suppl 2, p.3-7.

158. Vermetten F.A., Boermans A. Postmortem serum levels of tryptase and total and specific IgE in fatal asthma. Allergy Asthma Proc, 1998, 36 (1), p.131-133.

159. Vrugt B., Wilson S., Underwood J., Bron A., de Bruyn R., Bradding P., Holgate S.T., Djukanovich R. Mucosal inflammation in severe glucocrticoid-dependent asthma. Eur Respir J, 1999, 13 (6), p. 1245-1252.

160. Wardlow A.J., Walsh G.M., Symon F.A. Adhesion interaction involved in eosinophil migration through vascular endothelium. Ann NY Acad Sci, 1996, 72 (7), p. 124-37.

161. Wheatly D.N. Diffusion theory, the cell and the synapse. Biosystems, 1998, vol.45, p.151-163.

162. Whelan R., Kim C., Chen M., Leiter J., Grunstein M.M. Role and regulation of interleukin-1 molecules in pro-asthmatic sensitized airway smooth muscle. Eur Respir J. 2004 Oct; 24 (4): 559-67.

163. Wilson J.W., Djucanovich R., Howarth P.H., Holgate S.T. Inhaled beclomethasone dipropionate downregulates airway lymphosyte activation in atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med, 1994,149 (1), p.86-90.

164. Woerly G, Roger N. et al. Identification of interleukin-2 in human peripheral blood eosinophils. Immunology, 1996,190 (4), p. 155-161.

165. Woltman G., Ward R.J., Symon F.A. Objective quantitative analysis of eosinophils and bronchial epithelial cells in induced sputum by laser scanning cytometry. Torax, 1999, 18 (6), p. 124-130.

166. Woolcock A.J., Dusser D., Fajac I. Severity of chronic asthma (editorial). Thorax, Jun 1998, 53 (6), p.142-144.

167. Wu W.C., Kao Y.H., Hu D.N. A comparative study of effects of antiproliferative drugs on human retinal pigment epithelial cells in vitro. J Ocul Pharmacol Ther, 2002, 18 (3), p.251-261.

168. Yamagata T., Ichinose M. Agents against cytokine synthesis or receptor. Eur J Pharmacol. 2006 Mar 8; 533 (1-3): 288-301.

169. Yang J.P., Renzi P.M. Interleikin-2 and lymphosyte-induced eosinophil proliferation and survival in asthmatic patient. J Allergy Clin Immunol, 1993, 91 (3), p.792-801.

170. Yew W.W., Lee J., Wong P.C., Wong C.F., Chau C.H. Low-dose methotrexat in the management of Chinese patients with steroid-dependent asthma. Drugs Exp clin Res, 1996,22 (6), p.317-321. (120)

171. Ying S., Khan L.N., Meng Q., Barnes N.C., Kay A.B. Cyclosporin A, apoptosis of BAL T-cells and expression of Bcl-2 in asthmatics. Eur Respir J, 2003,22, p.207-212.

172. Zetterlund A., Larsson P.H., Muller-Suur C., Palmberg L., Larssson K. Budesonide but not terbutaline decreases phagocytosis in alveolar macrophages. Respir Med. 1998 Feb; 92 (2): 162-6.

173. Zykov K.A., Shevelev V.I., Rvatcheva A.V., Lebedev S.N., Socolov E.I. New method of treatment of steroid-dependent asthma with ingalations of ultra-low doses of alkylating drug melphalan. Journal "Asthma" 2003, V.4, S.I., P.93.