Иммунологические критерии прогнозирования эффективности высокоактивной антиретровирусной терапии при ВИЧ-инфекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Елисеева, Виктория Сергеевна

• Елисеева, Виктория Сергеевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Елисеева, Виктория Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО ОТВЕТА ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ НА ФОНЕ ВААРТ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Иммунологические особенности при ВИЧ-инфекции

1.1.1 Иммунологические изменения при острой ВИЧ-инфекции

1.1.2 Дисфункция Т-лимфоцитов при хронической ВИЧ-инфекции

1.1.3 Изменения цитокинового статуса при хронической ВИЧ-инфекции

1.2 Изменения показателей иммунной системы на фоне ВААРТ

1.3 Факторы со стороны ВИЧ, влияющие на эффективность ВААРТ

1.3.1 Генетическое разнообразие ВИЧ-1

1.3.2 Мутационный процесс в популяции ВИЧ-1

1.4 Существующие критерии эффективности ВААРТ

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика контингента обследованных больных с ВИЧ-инфекцией

2.2 Направления, методы и объем исследований

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ВЫСОКОАКТИВНОЙ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ С УЧЕТОМ ВИРУСОЛОГИЧЕСКОГО

И ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА

3.1 Клинико-лабораторные особенности пациентов, достигших вирусологического и иммунологического ответа на фоне ВААРТ (I группа),

до начала терапии

3.2 Клинико-лабораторные особенности пациентов с ВИЧ-инфекцией, не достигших вирусологического и иммунологического ответа на фоне лечения (II группа), до начала терапии

3.3 Сравнительные данные оценки клинико-лабораторных параметров

у пациентов до начала ВААРТ

3.4 Сравнение клинико-лабораторных показателей пациентов с ВИЧ-инфекцией I и II групп на фоне ВААРТ

3.5 Характеристика результатов молекулярно-генетического исследования лекарственной устойчивости у ВИЧ-инфицированных пациентов

3.5.1 Характеристика результатов молекулярно-генетического исследования лекарственной устойчивости к ингибиторам протеазы у ВИЧ-инфицированных пациентов

3.5.2 Характеристика результатов молекулярно-генетического исследования лекарственной устойчивости к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы у ВИЧ-инфицированных пациентов

3.5.3 Характеристика результатов молекулярно-генетического исследования лекарственной устойчивости к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы у ВИЧ-инфицированных пациентов

3.5.4 Распространенность мутаций резистентности к ИП, НИОТ и ННИОТ у пациентов с ВИЧ-инфекцией

ГЛАВА 4 ЦИТОКИНОВЫЙ СТАТУС И ЕГО ОЦЕНКА У ПАЦИЕНТОВ С

УЧЕТОМ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ ВИЧ

4.1 Оценка профиля цитокинов на фоне развития лекарственной устойчивости ВИЧ

4.1.1 ИЛ-2 в сыворотке крови у пациентов с ВИЧ-инфекцией с учетом лекарственной устойчивости

4.1.2 ИЛ-6 в сыворотке крови у пациентов с ВИЧ-инфекцией с учетом лекарственной устойчивости

4.1.3 ИЛ-16 в сыворотке крови у пациентов с ВИЧ-инфекцией с учетом лекарственной устойчивости

4.1.4 ИЛ-23 в сыворотке крови у пациентов с ВИЧ-инфекцией с учетом лекарственной устойчивости

4.1.5 ФНО-а в сыворотке крови у пациентов с ВИЧ-инфекцией с учетом лекарственной устойчивости

ГЛАВА 5 ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ ВИЧ К ВЫСОКОАКТИВНОЙ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ

ТЕРАПИИ

5.1 Анализ корреляций между показателями цитокинов, СЭ4+-лимфоцитов и вирусной нагрузки с учетом лекарственной устойчивости ВИЧ

5.2 Оценка иммунологических предикторов с учетом лекарственной

устойчивости ВИЧ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В МЕДИЦИНСКУЮ НАУКУ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунологические критерии прогнозирования эффективности высокоактивной антиретровирусной терапии при ВИЧ-инфекции»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

За период, прошедший с момента первого описания случаев синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) в 1981 г, инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), приобрела характер пандемии, стирая географические, государственные и социальные границы [163]. Ежегодно пандемия охватывает от 2.7 до 3 млн человек [49]. Реальная пораженность ВИЧ-инфекцией составляет от 0,5 до 1% взрослого населения России [41; 269].

Благодаря быстрому появлению новых фармакологических групп антиретровирусных препаратов и внедрению концепции высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) появилась возможность добиваться длительной супрессии репликации вируса, тем самым предотвращая дальнейшее прогрессирование инфекции и превращая смертельное заболевание в хроническое, поддающееся терапии [103; 219; 248]. Однако внедрение ВААРТ породило ряд проблем: токсичность препаратов в комбинированных схемах, необходимость их пожизненного приема, соблюдение высокой степени приверженности лечению, формирование резистентности вируса [112]. При этом возникновение мутантных штаммов ВИЧ, резистентных к антиретровирусным препаратам (АРВП), является одной из основных причин неэффективности ВААРТ [66].

Учитывая современные тенденции развития мониторинга за течением ВИЧ-инфекции и постоянно увеличивающееся количество пациентов с большой давностью заболевания [45; 98], особое внимание уделяется наблюдению за болезнью на поздних стадиях. Это позволяет устанавливать факторы, в том числе со стороны иммунной системы, влияющие на лечебно-диагностический процесс [33; 119].

Несмотря на многочисленные исследования, механизмы повреждения иммунной системы при ВИЧ-инфекции по-прежнему до конца не ясны. Это

относится и к случаям вирусологического и иммунологического неуспеха, поскольку формирование в организме больного вирусов с мутациями в геноме может иметь существенное значение при развитии иммунного ответа [56]. Это связано с тем, что изменения биологических свойств вируса, таких как фитнес, значимы для адаптации вирусной популяции и позволяют нейтрализовать противовирусную активность организма. Механизмы, лежащие в основе иммунных нарушений при формировании резистентности на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, изучаются мало. Исследования цитокинового статуса при хронической ВИЧ-инфекции противоречивы.

В эпоху ВААРТ главным прогностическим признаком развития становится не степень активации Т-лимфоцитов, как это имеет место у больных до назначения антиретровирусной терапии, а активация системы врожденного иммунитета и провоспалительных маркеров, в частности цитокинов [75]. Изменение подхода в прогнозировании летальности и осложнений при ВИЧ -инфекции связано с восстановлением числа CD4+Т-лимфоцитов на фоне ВААРТ, которое, однако, сочетается с сохраняющейся иммунной активацией.

Кроме того, весьма интересным и практически неизученным остается вопрос о распространении на территории Приморского края различных субтипов ВИЧ-1. Этот вопрос значим с точки зрения исследования развития эпидемического процесса на отдельной территории и формирования генетически отличающихся вирусных популяций, могущих в дальнейшем вызвать новые вспышки эпидемии [43].

Цель исследования

Проанализировать особенности иммунных нарушений у пациентов с ВИЧ-инфекцией на фоне антиретровирусной терапии для определения дополнительных предикторов оценки ее эффективности.

Задачи исследования

1. Исследовать особенности изменений показателей СЭ4+Т-лимфоцитов и репликативной активности ВИЧ (вирусная нагрузка) в зависимости от характера ответа на проведение высокоактивной антиретровирусной терапии.

2. Изучить спектр мутаций лекарственной резистентности на основе данных, полученных методом секвенирования генома ВИЧ-1.

3. Провести иерархический кластерный анализ показателей цитокинового статуса (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-16, ИЛ-23, ФНО-а) в зависимости от формирования лекарственной устойчивости ВИЧ ВИЧ.

4. Установить корреляционные взаимосвязи между показателями цитокинового статуса и формированием лекарственной резистентности.

Научная новизна

Проведен комплексный анализ результатов молекулярно-генетического исследования вторичной лекарственной устойчивости к ингибиторам протеазы, нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы у ВИЧ-инфицированных пациентов Приморского края.

Впервые проведена оценка профиля цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-16, ИЛ-23, ФНО-а) с учетом развития лекарственной устойчивости ВИЧ. Установлено повышенное содержание ИЛ-6, ИЛ-16 и ФНО-а и снижение уровней ИЛ-2 и ИЛ-23 в группе пациентов, не достигших вирусологического и иммунологического успеха ВААРТ. Уровни ИЛ-23 не зависели от выявления лекарственной устойчивости ВИЧ.

На основе иерархического кластерного анализа показаны особенности распределения исследуемых иммунологических показателей (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-16, ИЛ-23, ФНО-а) между группами пациентов, достигших и не достигших вирусологического и иммунологического успеха ВААРТ. При оценке средних показателей в полученных кластерах выявлено достоверно значимое увеличение уровней ИЛ-16 у пациентов с успешной высокоактивной антиретровирусной терапией и ФНО-а у пациентов со сформированной лекарственной резистентностью.

Методом логистической регрессии интерлейкин-16 охарактеризован как иммунологический предиктор формирования лекарственной резистентности.

Теоретическая и практическая значимость работы

В структуре вторичной лекарственной устойчивости ВИЧ у пациентов Приморского края, преобладает картина сочетания мутаций резистентности к нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Установлены важные информативные иммунологические предикторы формирования лекарственной резистентности с учетом интерлейкинов при неэффективности ВААРТ. На основании выявленного дисбаланса цитокиновой сети предложено использовать логистическую модель, основанную на исследовании ИЛ-16, в качестве скринингового маркера для выявления вероятности наступления лекарственной устойчивости до проведения секвенирования генома ВИЧ.

Отдельные фрагменты исследования легли в основу учебного пособия: ВИЧ-инфекция: иммуногенез, диагностика, лечение и профилактика : учебное пособие / Л. Ф. Скляр, С. Н. Бениова, Е. В. Маркелова, Н. А. Боровская, В. С. Елисеева - Владивосток: Изд-во ДВФУ, 2017. - 96 с., внедренного в учебный процесс кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (акт внедрения от 15.02.2018г.).

Полученные данные внедрены в деятельность КГБУЗ «Уссурийская ЦГБ» (акт внедрения от 30.10.2014г.), ФГКУ «439 Военный госпиталь» Министерства обороны Российской Федерации (акт внедрения от 31.01.2015г.), ГБУЗ ККБ № 2 (Центр СПИД) г. Владивостока (акт внедрения от 31.01.2015г.), КГБУЗ «Анучинская ЦРБ» (акт внедрения от 31.03.2015г.) в форме методических рекомендаций «Лекарственная устойчивость ВИЧ-1».

Материалы диссертационной работы применяются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (акт внедрения от 07.07.2015г.).

Оформлено свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ «Верификация лекарственной устойчивости у ВИЧ-инфицированных» (№ 2018614585 от 10.04.2018г.).

Методология и методы исследования

Настоящее исследование является самостоятельным фрагментом плановой научно-исследовательской работы Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (№ гос. регистрации 01201376966). Исследование проспективное, сравнительное, контролируемое, соответствует основным методологическим принципам (комплексность, целостность, объективность и достоверность). Предметом исследования явились иммунологические предикторы формирования лекарственной резистентности ВИЧ при неудаче ВААРТ. Работа базируется на принципах доказательной медицины и выполнена в соответствии с современными представлениями об иммунопатогенезе ВИЧ-инфекции на поздних стадиях заболевания и механизмах течения мутационного процесса ВИЧ. В работе применялись общеклинические, иммунологические, молекулярно-генетические и статистические методы. В исследование было включено 83 пациента с ВИЧ-инфекцией. С учетом цели и поставленных задач, исследование состояло из двух этапов: на первом этапе проводился анализ мутаций лекарственной резистентности и особенностей цитокинового статуса основной группы и группы сравнения; на втором этапе осуществлен поиск иммунологических предикторов с помощью математических методов. Комплексное клинико-лабораторное исследование проводили в амбулаторных условиях по единой схеме, включающей молекулярно-генетическое и иммунологическое обследование для изучения иммунологических механизмов неудачи ВААРТ. Клиническое исследование одобрено локальным Междисциплинарным комитетом по этике ГБОУ ВПО ТГМУ Министерства здравоохранения РФ № 2, дело № 8 от 18.11.2013 г.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с ВИЧ-инфекцией, имеющих вторичную лекарственную резистентность на фоне ВААРТ, значения показателей цитокинового профиля имеют различия в сравнении с пациентами без лекарственной резистентности.

2. При формировании лекарственной устойчивости ВИЧ в сравнении с пациентами, имеющими эффективный ответ на проведение ВААРТ, наблюдается снижение продукции цитокинов ИЛ-2 и ИЛ-16 в сочетании с замедлением восстановления популяции CD4+Т-лимфоцитов, что свидетельствует о нарушении антигензависимого иммунного ответа и прогрессировании заболевания.

3. Исследование уровня ИЛ-16 позволяет предположить формирование лекарственной резистентности у пациента с ВИЧ-инфекцией.

Степень достоверности, апробация результатов

Степень достоверности результатов определяется соответствием дизайна исследования критериям доказательной медицины, достаточным объемом наблюдений, репрезентативностью комплексного обследования пациентов с использованием современных лабораторных методов исследования и обработки полученных данных адекватными поставленным задачам методами статистического анализа с использованием программных пакетов анализа «SPSS Statistics v.22», «RStudio v.1.0.153», «Statistica 10». Математическая обработка полученных показателей проводилась методами описательной вариационной статистики. Предварительно, используя критерий Колмогорова-Смирнова для проверки нормальности распределения количественных признаков, определяли характер распределения исследуемых показателей. Достоверность различий между двумя средними величинами определяли по таблице Стьюдента с учетом уровня значимости (p) и степени свободы в зависимости от величины выборки. Статистическую достоверность различий между сравниваемыми группами определяли по методу Манна-Уитни. Для определения направления и характера связи между признаками, измерения ее степени и оценки статистической значимости различий полученных результатов использовали метод

корреляционного анализа - коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для выявления чувствительности и специфичности изменений выбранных параметров использовали метод логистической регрессии с построением ROC-кривых и тест отношения правдоподобия. Выбор модели выполнялся с помощью информационного критерия Акаике (AIC), который позволяет по наименьшему значению выбрать наилучшую логистическую регрессионную модель. С целью распределения исследуемых показателей на однородные группы применялся метод кластерного анализа. Качество кластеризации оценивалось методами дисперсионного анализа. Объем выполненных исследований позволял оценить результаты с достоверностью 95-99% при использовании соответствующих статистических методов.

Сформулированные задачи соответствуют цели исследования. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научных форумах: первая всероссийская конференция «Гетерогенность популяций бактерий и вирусов и ее отражение в эпидемиологии и клинике инфекционных болезней» (Владивосток, 2013); краевая научно-практическая конференция «Опыт 25-летней работы службы оказания лечебной и профилактической помощи по ВИЧ-инфекции в Приморском крае» (Владивосток, 2014); научно-практическая конференция «Приоритетные направления противодействия распространению ВИЧ-инфекции в Приморском крае» (Владивосток, 2014); японско-российская международная конференция «Социально-значимые заболевания человека. Медицинские, экологические и технические проблемы и их решения» (Владивосток, 2015); пятая научно-практическая конференция «HIV experience exchange» (Мадрид, 2016); слет молодых ученых «Медицина будущего: научные идеи и новаторство - 2016» VII Дальневосточного творческого фестиваля студентов и молодежи медицинских вузов с международным участием «Город у моря» (Владивосток, 2016); дальневосточная научно-практическая конференция «ВИЧ-медицина: современные вопросы диагностики и лечения» (Владивосток, 2016); краевой семинар «О выполнении показателей Государственной стратегии по противодействию распространения ВИЧ-инфекции на территории Приморского

края по итогам 2016 года и перспективы» (Владивосток, 2017); региональная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции» (Владивосток, 2017); XIV Тихоокеанский медицинский конгресс с международным участием (Владивосток, 2017); региональная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы социально значимых заболеваний: ВИЧ-инфекция, парентеральные гепатиты, туберкулез» (Владивосток, 2018).

Личный вклад автора состоит в участии планирования исследования, подготовке аналитического обзора литературных источников по проблеме исследования, изучении медицинской документации пациентов (истории болезни и амбулаторные карты), самостоятельном выполнении молекулярно-генетических (генотипирование ВИЧ и определение мутаций резистентности) и иммуноферментных (цитокиновый статус) исследований, статистической обработке полученных данных, формулировке выводов и практических рекомендаций, подготовке публикаций и докладов на научных конференциях. Доля личного участия автора в получении и анализе материалов исследования составляет не менее 80%.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (285 источников, из них 103 публикации в отечественных изданиях и 182 - в иностранных). Работа иллюстрирована 36 таблицами и 27 рисунками.

ГЛАВА 1. ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО ОТВЕТА ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ НА ФОНЕ ВЫСОКОАКТИВНОЙ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Иммунологические особенности при ВИЧ-инфекции 1.1.1 Иммунологические изменения при острой ВИЧ-инфекции

ВИЧ-инфекция характеризуется длительным хроническим прогрессирующим течением со множеством сопутствующих и оппортунистических заболеваний на фоне генерализованного истощения иммунной системы [11]. Острая ВИЧ-инфекция развивается на раннем этапе заболевания и сопровождается «мононуклеозоподобным синдромом», симптомами поражения нервной системы и/или вторичными заболеваниями (герпетическая инфекция, кандидоз и другие) [53; 166]. Эти события связаны с относительно эффективным сопротивлением иммунной системы вирусной диссеминации. Если в инкубационном периоде вирус беспрепятственно размножается и вызывает гибель значительного числа восприимчивых CD4+Т-клеток, то в стадию острых проявлений отмечается их рост - в среднем до 800 кл/мл [270; 281], хотя состояния предшествующей нормы этот показатель не достигает. По-видимому, на ранних этапах поражения вирус оказывает прямое цитопатическое действие на клетки, избирательно уничтожая покоящиеся CCR5 Т-лимфоциты эффекторной памяти [234; 244]. При этом основным условием инфицирования является наличие на поверхности клетки одного из двух корецепторов CD4 - CCR5 либо CXCR4 [11].

Для ВИЧ-инфекции характерны не только количественные, но и качественные нарушения в популяции CD4+Т-лимфоцитов. Традиционно считается, что клетки этой субпопуляции не выполняют прямой эффекторной функции по уничтожению патогенов, а лишь помогают в этом другим клеткам иммунной системы с помощью секреции набора цитокинов [16]. Нарушение их

функции приводит к нарушению ответа на встречавшиеся ранее и новые антигены, что, вероятно, и вызывает развитие вторичных заболеваний в острую стадию ВИЧ-инфекции, а также нарушению функции CD8+Т-лимфоцитов [123].

С другой стороны, антитела при ВИЧ-инфекции не обладают защитой, поэтому ведущая роль в снижении вирусной нагрузки на этапе острой инфекции принадлежит цитотоксическим CD8+T-клеткам. Сила и длительность ответа со стороны клеток памяти CD8+ зависит от наличия ответа со стороны CD4+Т-лимфоцитов. Так, было установлено, что воздействие ИЛ-21, вырабатываемого CD4+Т-клетками, способствует сохранению функции CD8+Т-лимфоцитов [171]. На этой стадии происходит интенсивное размножение клеток этого компартмента, которые способны уничтожать инфицированные ВИЧ клетки как напрямую с помощью цитолиза, так и посредством вырабатываемых ими цитокинов, которые препятствуют образованию новых вирусных частиц.

Активность иммунного ответа тесно связана с устанавливающимся впоследствии уровнем вирусной нагрузки. У каждого пациента он индивидуален и служит важным прогностическим фактором в отношении скорости дальнейшего прогрессирования инфекции.

Другой важной иммунопатогенетической особенностью течения ВИЧ-инфекции на ранней стадии является резкое увеличение образования одних цитокинов и снижения других. Это явление получило название «цитокиновый шторм» [284]. При этом результаты различных исследований, проведенных в когортах пациентов с острой ВИЧ-инфекцией, разнятся. Согласно некоторым литературным данным, повышаются показатели ИЛ-2, ИЛ-15 и ИФН-у, а снижаются MIP-1а и SDF-lp [118]. Авторы другого исследования, проведенного в ЮАР, указывают на преобладающую роль ИЛ-12p40, ИЛ-12p70, ИФН-у, ИЛ-7 и ИЛ-15 [238].

Поиски биологически активных молекул, имеющих важное значение при ВИЧ-инфекции, ведутся постоянно. Так, было обнаружено, что при острой инфекции наблюдается сильная корреляция между уровнем вирусной нагрузки

ВИЧ (ВН ВИЧ) и интерлейкином-23 (ИЛ-23), при этом повышение его уровня было устойчивым в течение всего периода наблюдения [182].

В целом же уровни цитокинов повышаются по мере роста вирусной нагрузки до максимальных индивидуальных уровней, что еще раз подчеркивает взаимообусловленность процессов вирусной репликации и иммунного ответа. Чрезмерный цитокиновый ответ вносит неблагоприятный вклад в нарушение иммунного реагирования на ранней стадии ВИЧ-инфекции [115]. Согласно некоторым работам, при моно-инфекции ВИЧ происходит уменьшение продукции ИЛ-2 и ИФН-у на фоне роста содержания ИЛ-1Р и ИЛ-10, что способствует переключению иммунного ответа с Th1-зависимого на Th2-зависимый [32]. Переход клеточного иммунитета в гуморальный знаменует собой в целом окончание стадии острой инфекции и ассоциируется с прогрессированием заболевания.

Таким образом, очевидно, что имеют место не отдельные нарушения в некоторых звеньях регуляции иммунного ответа при ВИЧ-инфекции, а системная глубоко взаимосвязанная дисфункция всех уровней иммунной регуляции. Тесный контакт CD4+Т-лимфоцитов и антигенпрезентирующих клеток (АПК) и изобилие провоспалительных цитокинов поддерживают вирусную репликацию и на стадии хронической инфекции. Снижение числа CD4+Т-лимфоцитов и хроническая антигенная стимуляция, берущая свое начало уже на стадии острой инфекции, являются основными причинами функциональной недостаточности иммунного ответа со стороны CD8+Т-лимфоцитов, которая возникает вскоре при переходе заболевания в субклиническую стадию [109].

1.1.2 Дисфункция Т-лимфоцитов при хронической ВИЧ-инфекции Ведущим звеном патогенеза ВИЧ-инфекции является глубокое нарушение иммунной системы, связанное в первую очередь с массивной деструкцией CD4+ Т-лимфоцитов. При естественном течении заболевания у большинства пациентов их количество постепенно снижается, а уровень вирусной нагрузки в крови неуклонно растет [134]. Количество CD4+Т-лимфоцитов продолжает оставаться основным лабораторным маркером прогрессии ВИЧ-инфекции и является

критерием для назначения антиретровирусной терапии. Многочисленными исследованиями показано, что их уровень перед началом лечения определяет его эффективность и прогноз течения болезни [210; 282].

Масштабная хроническая активация иммунной системы характеризуется генерализованной лимфаденопатией, увеличением уровней циркулирующих лимфоцитов, активированных Т-лимфоцитов, МК-клеток,

антигенпрезентирующих клеток, гипергаммаглобулинемией и ростом других сывороточных маркеров иммунной активации у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению с неинфицированными больными [74; 93]. Вклад хронической иммунологической стимуляции в патогенез ВИЧ-инфекции подтверждается наблюдениями за циркулирующими активированными (HLA-DR +) моноцитами и активированными (CD38 +) CD8+Т-лимфоцитами, уровни которых коррелируют с потерей CD4+Т-лимфоцитов и прогрессированием заболевания [132; 231]. При этом соотношение CD4+ / CD8+ более точно описывает общую иммунную дисфункцию, позволяя оценить степень прогрессии заболевания и ответ на лечение [216].

Генерализованная активация иммунной системы, начавшаяся в период острой инфекции, приводит к истощению иммунитета и развитию синдрома приобретенного иммунодефицита в дальнейшем [52; 58] Активация затрагивает различные паттерны иммунокомпетентных клеток - Т- и В-лимфоцитов и естественных киллеров, что сопровождается гибелью клеток; также сохраняется высокий уровень провоспалительных цитокинов и хемокинов [96; 225; 251]. Среди причин активации называют сам вирус и его продукты, сопутствующие инфекционные агенты (вирус Эпштейн-Барр, цитомегаловирус, микобактерия туберкулеза), провоспалительные цитокины, повышение проходимости кишечного барьера для липополисахаридов бактерий [97; 159; 229; 271].

У Т-лимфоцитов происходит снижение пролиферации и образования антигенспецифических клонов [172]. Для них характерна утрата способности продуцировать ИЛ-2, который является Т-клеточным ростовым фактором и влияет на дифференцировку Т-клеток в различные функциональные

субпопуляции - CD4+ и CD8+Тлимфоциты [51; 266]. У больных ВИЧ-инфекцией CD4+ и CD8+Т-лимфоциты имеют ряд аномалий фенотипа, в частности, увеличение экспрессии CD25-рецептора к ИЛ-2, CD95-маркера, обусловливающего повышенную чувствительность к апоптозу (FAS антиген), а также маркера активации CD38 [13; 146; 176; 263]. Кроме того, наблюдается изменение соотношения «наивных» Т-клеток (зрелых неиммунных лимфоцитов) -ранее не встречавшихся с антигеном, и клеток памяти: уменьшение доли «наивных» клеток и увеличение доли клеток памяти [261]. Под влиянием ВААРТ происходит прирост этих субпопуляций, увеличение соотношения «наивных» клеток и клеток памяти за счет большего числа «наивных» лимфоцитов [73; 131; 274].

Т-лимфоциты при ВИЧ-инфекции имеют повышенный уровень экспрессии CD57, являющегося маркером деградации и старения Т-клеток [70]. В то же время вопрос о клиническом значении этих маркеров и возможности коррекции иммунных нарушений под влиянием антиретровирусной терапии остается открытым.

Хроническая иммунологическая стимуляция приводит к активации апоптоза индуцированных клеток, в частности, CD4+T-лимфоцитов, с помощью Fas-зависимых и Fas-независимых механизмов [83]. Усиление апоптоза не ограничивается CD4+Т-лимфоцитами, оно также способствует истощению пула CD8+Т-лимфоцитов [132; 228].

Согласно проведенным исследованиям, корреляции между прогрессированием ВИЧ-инфекции на поздней стадии и уровнем цитотоксических лимфоцитов не существует [30]. На поздней стадии инфекции наблюдается снижение активности CD8+T-лимфоцитов, однако механизмы этого явления изучены не в полной мере. Таких причин несколько, и действовать они могут совокупно. В литературе рассматриваются следующие механизмы [113; 124; 275]: утрата CD4-хелперной активности при резком падении числа CD4+T-лимфоцитов; переключение иммунного ответа на Th-2 тип с утратой ИЛ-2 и ИФН-у (поддерживают дифференцировку и активность CD8+Т-лимфоцитов);

ВИЧ-индуцированный апоптоз; отсутствие CD8+Т-клеток, несущих рецепторы к ИЛ-7; мутации в иммунодоминантных пептидах с последующим нарушением представления антигена.

Подобные изменения в субпопуляционном составе Т-лимфоцитов приводят к значительным изменениям в характере выработки разнообразных цитокинов. 1.1.3 Изменения цитокинового статуса при хронической ВИЧ-инфекции Как известно, CD4+Т-лимфоциты в зависимости от набора секретируемых цитокинов делятся на Т-хелперы первого и второго типов, а также Т-хепперы 17 и Т^. Т-хелперы 1-го типа вырабатывают ИЛ-2 и ИФН-у, которые стимулируют эффекторные механизмы иммунной системы и оказывают свое влияние на CD8+Т-лимфоциты, натуральные киллеры и макрофаги [211]. Т-хелперы 2-го типа вырабатывают ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-13, активирующие гуморальный иммунный ответ [90]. Кроме того, при ВИЧ-инфекции большая роль принадлежит моноцитам/макрофагам, продуцирующим цитокины и хемокины. Их функция нарушается в результате снижения числа CD4+Т-хелперных лимфоцитов и их активности [221]. Провоспалительный клон макрофагов М1 продуцирует ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО, внося свой вклад в дисбаланс цитокиновой сети [230]. Установлено, что увеличение провоспалительных цитокинов в плазме ВИЧ-инфицированных пациентов приводит к усилению активности рецептора запрограммированной смерти PD-1 на моноцитах [245].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Елисеева, Виктория Сергеевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Банержи, А. Медицинская статистика понятным языком: вводный курс / А. Банержи. - М. : Практическая медицина, 2014. - 287 с.

2. Барлетт, Дж. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции : 2009-2010 / Дж. Барлетт, Дж. Галлант, П. Фам. - М. : Р. Валент, 2010. - 490 с.

3. Бартлетт, Дж. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции : 2012 / Дж. Бартлетт, Дж. Галант, П. Фам. - М. : Р. Валент, 2012. - 528 с.

4. Беляева, Н.М. ВИЧ-инфекция и токсоплазменный энцефалит / Н.М. Беляева, И.П. Трякина // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2011. - №1. -С.22-26.

5. Беляков, Н.А. Формирование приверженности к лечению у больных с ВИЧ-инфекцией / Н.А. Беляков, О.С. Левина, В.Ю. Рыбников // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2013. - Т. 5, № 1. - С. 7-33.

6. Бобкова, М.Р. История и некоторые результаты генотипирования ВИЧ / М. Р. Бобкова // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2015. -Т. 7, № 4. - С. 7-16.

7. Бобкова, М.Р. Лекарственная устойчивость ВИЧ / М.Р. Бобкова. - М.: Человек, 2014. - 288с.

8. Бойчук, С.В. Цитокины способны регулировать процессы репликации ВИЧ-1 и апоптоза лимфоцитов in vitro / С.В. Бойчук, П.Д. Дунаев, И.Г. Мустафин // Казан. мед. журн. - 2013. - Т. 94, № 6. - С.906-910.

9. Борисов, А.Г. Клиническая характеристика нарушения функции иммунной системы / А.Г. Борисов // Мед. иммунология. - 2013. - Т. 15, № 1. - С. 45-50.

10. Вехова, Е.В. Ретроспективный анализ уровня CD4-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных при первом исследовании иммунного статуса / Е.В. Вехова // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2014. - Т. 6, № 2. - С. 66-73.

11. Вирус иммунодефицита человека - медицина : рук. для врачей / под ред. Н.А. Белякова, А.Г. Рахмановой. - 2-е изд. - СПб. : БМОЦ, 2011. - 656 с.

12. Влияние ВИЧ-инфекции и высокоактивной антиретровирусной терапии на биомаркеры воспаления в популяционной когорте женщин / S.M. Keating, E.T. Golub, M. Nowicki [et al.] // AIDS. - 2011. - №4. - С.321-330.

13. Влияние ВИЧ-инфекции и туберкулеза на степень дифференцировки Т-лимфоцитов периферической крови / Е.В. Васильева, И.В. Кудрявцев, Г.В. Максимов [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2017. -Т.7, № 2. - С. 151-161.

14. Влияние препарата антител к гликопротеину CD4 и гамма-интерферону человека на клеточное звено иммунитета и концентрации цитокинов у пациентов с ВИЧ и сочетанной инфекцией вирусом гепатита С на фоне антиретровирусной терапии / А.В. Стрыгин, А.М. Доценко, А.О. Стрыгина [и др.] // Мед. вестник Юга России. - 2017. - Т. 8, № 2. - С. 39-45.

15. Вопросы эпидемиологии и моделирования ВИЧ-инфекции: медицинский тематический архив / под ред. Н.А. Белякова, В.В. Розенталя, В.В. Рассохина, Т.Н. Виноградовой. - СПб.: БМОЦ, 2015. - № 10. - 368 с.

16. Выявление и характеризация цитолитических CD8+ и CD4+ Т-клеток / М.В. Пащенков, М.Е. Муругина, В.В. Муругин, Б.В. Пинегин // Иммунология. -2010. - №1. - С.4-12.

17. Генетические варианты ВИЧ-1 в азиатской части России / Е.В. Казеннова, А.В. Васильев, И.А. Лаповок [и др.] // Вопр. вирусологии. - 2013. - №4. - С.28-35.

18. Глобальные тенденции в молекулярной эпидемиологии ВИЧ-1-инфекции в 2000-2007 гг. / J. Hemelaar, E. Gouws, P.D. Ghys [et al.] // AIDS. - 2010. - №2. - С. 203-214.

19. Григорьев, А.А. Кластерный анализ как инструмент обработки данных при анализе информационных систем / А.А. Григорьев // Известия рос. эконом. ун-та им. Г.В. Плеханова. - 2013. - Т.1, № 11. - С. 36-48.

20. Григорьев, С.Г. Роль и место логистической регрессии и ROC-анализа в решении медицинских диагностических задач / С.Г. Григорьев, Ю.В. Лобзин, Н.В. Скрипченко // Журн. инфектологии. - 2016. - Т.8, №4. - С. 36-45.

21. Динамика уровня интерлеикина -6 у ВИЧ-инфицированных больных с опоясывающим герпесом / А.Л. Якубенко, А.А. Яковлев, В.Б. Мусатов [и др.] // Журн. инфектологии. - 2015. - Т.7, № 2. - С. 83-91.

22. Дунаев, П.Д. Свойства и роль фактора некроза опухолей альфа в патогенезе ВИЧ-инфекции / П.Д. Дунаев, С.В. Бойчук, И.Г. Мустафин // Казан. мед. журн. - 2012. - №2. - С.290-293.

23. Еремин, В.Ф. Новая уникальная рекомбинантная форма ВИЧ-1, выявленная в Беларуси / В.Ф. Еремин, Е.Л. Гасич, С.В. Сосинович // Вопр. вирусологии. - 2012. - №3. - С.9-13.

24. Живица, Д.Г. Влияние степени иммуносупрессии и высокоактивной антиретровирусной терапии на сывороточные показатели ИЛ-17 и ИЛ-10 у больных ВИЧ-инфекцией / Д.Г. Живица // Рос. медико-биолог. вестн. им. акад. И. П.Павлова. - 2013. - №3. - С.65-69.

25. Затолока, П.А. Метод прогнозирования вероятности прогрессирования клинической стадии ВИЧ-инфекции / П.А. Затолока, М.Л. Доценко // Эпидемиология и инфекц. болезни. - 2013. - №2. - С.37-39.

26. Зуев, В.А. Медленные инфекции человека и животных / В.А. Зуев // Вопр. вирусологии. - 2014. - №5. - С.5-12.

27. Иммунология: структура и функции иммунной системы: учебное пособие / Р. М. Хаитов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 280 с.

28. Интерлейкин-1 и интерлейкин-6 как главные медиаторы воспаления при развитии рака: обзор / О.С. Дмитриева, И.П. Шиловский, М.Р. Хаитов, С.И. Гривенников // Биохимия. - 2016. - Т. 81, № 2. - С. 166-178.

29. Использование кластерного анализа при разработке подходов по выбору и назначению схем лечения ВИЧ-инфицированным пациентам / Н.А. Гудилина, Э.С. Иванова, А.В. Сибиряков [и др.] // Бюл. сибир. медицины. - 2017. - Т.16, № 3. - С. 52-60.

30. Кетлинский, С.А. Цитокины в иммунопатогенезе и терапии синдрома приобретенного иммунодефицита / С.А. Кетлинский // Цитокины : монограф. / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев. - СПб. : Фолиант, 2008. - С. 453-476.

31. Киреев, Д.Е. Генетические характеристики ВИЧ и эффективность его передачи половым путем / Д.Е. Киреев, А.В. Покровская // Эпидемиология и инфекц. болезни. Актуальные вопросы. - 2015. - №1. - С.56-60.

32. Клинико-иммунологический и цитокиновый профиль у пациентов с ВИЧ-инфекцией на ранних сроках заболевания при различных путях инфицирования /

B.Х. Фазылов, Э.Р. Манапова, М.Л. Гольц, А.Т. Бешимов // Цитокины и воспаление. - 2013. - Том 12. - №3. - С.35-39.

33. Клинико-лабораторные и эпидемиологические аспекты ВИЧ-инфекции в «продвинутых» стадиях в Чеченской Республике / А.А. Агошков, Н.Ю. Пшеничная, Х.А. Айдамирова [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2014. - №3. -

C.70-71.

34. Ковальчук, Л.В. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунопатологии / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, Р.Я. Мешкова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 640 с.

35. Козлов, В.А. Гомеостатическая пролиферация как основа неизбежного формирования тотального иммунодефицита / В.А. Козлов // Мед. иммунология. -2014. - Т. 16, № 5. - С. 403-408.

36. Концентрация и динамика интерлейкина-2, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли альфа в крови при хронических заболеваниях печени / В.Е. Куликов, М.А. Тонеева, В.А. Корнилова [и др.] // Изв. высш. учеб. заведений. Поволжский регион. Мед. науки. - 2015. - Т. 35, № 3. - С. 71-77.

37. Котова, В.О. Анализ лекарственной устойчивости ВИЧ-1 в регионах Дальневосточного федерального округа / В.О. Котова, Л.А. Балахонцева, О.Е. Троценко // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2016. - Т. 8, № 3. - С. 53-58.

38. Кудрявцев, И.В. Опыт измерения параметров иммунного статуса с использованием шестицветного цитофлуориметрического анализа / И.В. Кудрявцев, А.И. Субботовская // Мед. иммунология. - 2015. - Т. 17, № 1. - С. 1926.

39. Леви, Дж.Э. Патогенез ВИЧ-инфекции: 25 лет открытий и загадок / Дж.Э. Леви // AIDS. - 2009. - №2. - С.99-112.

40. Макаров, П.В. Клинико-лабораторные особенности ко-инфекции ВИЧ в стадии 4А и туберкулёза лёгких / П.В. Макаров, А.В. Асеев, В.К. Макаров // Врач-аспирант. - 2017. - Т. 85, № 6.2. - С.283-288.

41. Маркин, В.А. Оценка минимальных инфицирующих доз ВИЧ при распространении ВИЧ-инфекции / В.А. Маркин // Вопр. вирусологии. - 2012. -№1. - С.4-8.

42. Матиевская, Н.В. Синдром реконституции иммунной системы у больных ВИЧ-инфекцией / Н.В. Матиевская, В.М. Цыркунов // Мед. панорама. - 2009. -№1. - С.42-45.

43. Молекулярная эпидемиология ВИЧ-1 в Московской области / А.В. Гилязова, П.В. Зенин, А.Ю. Пронин [и др.] // Вопр. вирусологии. - 2010. - №5. -С.25-29.

44. Молекулярно-эпидемиологический анализ эпидемии ВИЧ-инфекции в Благовещенске и Хабаровске (Дальний Восток России) / Е.В. Казеннова, Д.А. Нешумаев, Д.В. Рукавицин [и др.] // Вопр. вирусологии. - 2014. - № 4. - С. 31-36.

45. Москвичева, М.Г. Анализ мирового опыта противодействия эпидемии ВИЧ/СПИДА / М.Г. Москвичева, М.В. Радзиховская // Урал. мед. журн. - 2016. -№ 4. - С. 132-137.

46. Носик, М.Н. Проблема резистентности вируса иммунодефицита человека к антиретровирусным препаратам / М.Н. Носик // Вопр. вирусологии. - 2014. -Т.59, № 4. - С.5-9.

47. Олейник, А.Ф. Значение коморбидности при ВИЧ-инфекции / А.Ф. Олейник, В.Х. Фазылов // Инфекц. болезни: новости, мнения, обучение. - 2017. -№ 1. - С. 101-108.

48. Олейник, А.Ф. Причины иммунологической неэффективности антиретровирусной терапии у пациентов с ВИЧ-инфекцией / А.Ф. Олейник, В.Х. Фазылов // Казан. мед. журн. - 2014. - Т.95, №4. - С.581-588.

49. Онищенко, Г.Г. Выполнение решений «группы восьми» по борьбе с инфекционными болезнями, принятых на саммите в Санкт-Петербурге / Г.Г. Онищенко // Иммунология. - 2010. - №4. - С.172-176.

50. Оппортунистические инфекции небактериальной природы как причина летальных исходов у ВИЧ-инфицированных пациентов. Часть I. Цитомегаловирусная инфекция, токсоплазмоз / И.Б. Акинфиев, Д.Н. Кубрак, И.П. Балмасова [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2015. - №3. - С. 24-33.

51. Основные поверхностные маркеры функциональной активности Т-лимфоцитов / Л.С. Литвинова, А.А. Гуцол, Н.А. Сохоневич [и др.] // Мед. иммунология. - 2014. - Т. 16, № 1. - С. 7-26.

52. Особенности течения ВИЧ-инфекции при развитии синдрома системного воспаления: клинические случаи / П.Г. Филиппов, О.Л. Огиенко, Т.Ю. Смирнова [и др.] // Инфекц. болезни: новости, мнения, обучение. - 2016. - № 3. - С. 93-99.

53. Острая ВИЧ-инфекция: проблемы ранней диагностики (клиническое наблюдение) / П.Г. Филиппов, О.Л. Тимченко, О.Л. Огиенко [и др.] // Инфекц. болезни: новости, мнения, обучение. - 2017. - № 5. - С. 77-82.

54. Подымова, А.С. Использование определения уровня ВИЧ в крови для мониторинга качества антиретровирусной терапии в Свердловской области / А.С. Подымова // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2016. - Т.8, №2. - С. 17-22.

55. Показатели CD4-клеток и вирусной нагрузки у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1) / Л.М. Селимова, Л.В. Серебровская, Л.А. Иванова [и др.] // Вопр. вирусологии. - 2015. -№2. - С.31-34.

56. Показатели CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов пациентов, инфицированных вариантами вируса иммунодефицита человека 1-го типа подтипа А, несущими мутации V77I в протеазе и A62V в обратной транскриптазе / Л.М. Селимова, Л.В. Серебровская, Л.А. Иванова, Д.Н. Носик // Вопр. вирусологии. - 2010. - №2. -С.22-26.

57. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. - Смоленск.: НИИАХ СГМА, 2007. - 418с.

58. Причины неблагоприятных исходов у больных с ВИЧ-инфекцией, принимавших ВААРТ. Часть I / Н.Г. Захарова, С.И. Дворак, С.Л. Плавинский [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2015. - Т.7, № 3. - С. 48-55.

59. Причины неблагоприятных исходов у больных с ВИЧ-инфекцией, принимавших ВААРТ. Часть II / Н.Г. Захарова, С.И. Дворак, З.В. Губа [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2015. - Т.7, № 4. - С. 52-63.

60. Проблемы субтипирования ВИЧ-1 на основе анализа гена pol и способы их разрешения / Е.В. Казеннова, И.А. Лаповок, А.В. Васильев [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2010. - №3. - Том 2. - С.42-48.

61. Прогностические факторы благоприятного исхода лечения больных ВИЧ-инфекцией в отделении интенсивной терапии / Г.М. Кожевникова, С.Л. Вознесенский, Т.Н. Ермак [и др.] // Инфекц. болезни. - 2017. - Т.15, № 3. - С. 2024.

62. Прогностическое значение результатов генотипирования вирусов иммунодефицита человека, выделенных от больных первичной ВИЧ-инфекцией в 2009 и 2011 годах в Санкт-Петербурге / В.Б. Мусатов, А.А. Яковлев, Т.В. Тыргина [и др.] // Вестн. Санкт-Петерб. ун-та. - 2013. - Сер. 11: Медицина. - № 1. - С. 171-178.

63. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией / В.В. Покровский, О.Г. Юрин, А.В. Кравченко [и др.] // Эпидемиология и инфекц. болезни. Актуальные вопросы. - 2015. - №6. - С.1-43.

64. Пути повышения безопасности и эффективности высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) / Н.Г. Захарова, Н.В. Сизова, Г.А. Ефимов [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2013. - Т. 5, № 2. - С. 7-14.

65. Радзиховская, М.В. Сравнительный анализ динамики и направленности эпидемиологического процесса по ВИЧ-инфекции в Челябинской области, Уральском Федеральном округе и Российской Федерации / М.В. Радзиховская, М.Г. Москвичева // Урал. мед. журн. - 2017. - №1. - С.135-141.

66. Распространенность мутаций, ответственных за резистентность к антиретровирусным препаратам, среди вариантов ВИЧ-1, циркулирующих в

Новосибирской области / Н.М. Гашникова, В.В. Богачев, П. . Барышев [и др.] // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2012. - №6. - С.56-60.

67. Распространенность мутаций резистентности ВИЧ-1 к препаратам АРВТ в Приморском крае / В.С. Елисеева, С.П. Кругляк, Л.Ф. Скляр [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2015. - Т. 7, № 2. - С. 49-54.

68. Роль цитокинов в патогенезе заболеваний. Сообщение 1 / И.Ж. Семинский, С.Н. Серебринникова, Е.В. Гузовская, Н.В. Семенов // Сиб. мед. журн. - 2014. - №8. - С.30-33.

69. Роль цитокинов в патогенезе заболеваний. Сообщение 2 / И.Ж. Семинский, С.Н. Серебринникова, Е.В. Гузовская [и др.] // Сиб. мед. журн. - 2015. - №1. - С.14-17.

70. Сайдакова, Е.В. Характеристики Т-лимфоцитов ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением восстановления иммунитета при проведении антиретровирусной терапии : автореф. дис. ... канд. биол. наук : 14.03.09 / Сайдакова Евгения Владимировна; [Ин-т инженерной физики]. - Екатеринбург, 2009. - 195 с.

71. Сизова, Н. В. Особенности клинического течения и иммунологических проявлений ВИЧ-инфекции как показателя для начала антиретровирусной терапии на разных этапах эпидемии у больных в Санкт-Петербурге / Н. В. Сизова, О. В. Пантелеева // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2014. - Т. 6, № 2. - С. 58-65.

72. Сизова, Н.В. Прогнозирование риска развития резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам при назначении первой схемы ВААРТ / Н.В. Сизова, З.В. Губа // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2016. - Т. 8, № 3. -С. 45-52.

73. Сизякина, Л.П. Особенности кооперации популяций лимфоцитов в динамике прогрессии ВИЧ-инфекции / Л.П. Сизякина, И.И. Андреева, Л.А. Котиева // Мед. вестн. юга России. - 2016.- №2. - С.67-71.

74. Симбирцев, А.С. Иммунопатогенез и перспективы иммуномодулирующей терапии ВИЧ-инфекции. Часть 1. Общие вопросы иммунологии и ВИЧ 1 / А.С. Симбирцев // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. -2017. - Т.9, №1. - С. 22-35.

75. Симбирцев, А.С. Иммунопатогенез и перспективы иммуномодулирующей терапии ВИЧ-инфекции. Часть 2. Медицинские вопросы / А.С. Симбирцев // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2017. - Т. 9, № 3. - С. 715.

76. Симбирцев, А.С. Цитокины в лабораторной диагностике / А.С. Симбирцев, А.А. Тотолян // Инфекц. болезни: новости, мнения, обучение.- 2015. - № 2. -С. 82-98.

77. Симбирцев, А.С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболевании человека / А.С. Симбирцев // Мед. академ. журн. -2013. -Т.13, №3. - С.18-41.

78. Симбирцев, А.С. Цитокины: классификация и биологические функции / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. -2004. - Т. 3, № 2. - С. 16-21.

79. Системный воспалительный ответ и прогрессирование ВИЧ-инфекции / Г.Р. Хасанова, О.И. Биккинина, Л.Б. Акчурина [и др.] // Вестн. современ. клин. медицины. - 2013. - Том 6, №3. - С.21-27.

80. Ситдыкова, Ю.Р. Влияние высокоактивной антиретровирусной терапии на систему иммунитета больных с ВИЧ-инфекцией / Ю.Р. Ситдыкова, Л.В. Серебровская, А.В. Кравченко // Тер. архив. - 2002. - №11. - С.80-82.

81. Современные молекулярно-генетические методы исследования в характеристике изолятов ВИЧ-1 инфицированных пациентов учреждений пенитенциарной системы / Н.Н. Зайцева, О.Ю. Пекшева, О.В. Парфенова [и др.] // Мед. альманах. - 2015. - № 5. - С. 148-151.

82. Создание коллекции современных изолятов ВИЧ-1, включающей основные российские генетические варианты вируса / Н.В. Богачева, Н.А. Бледных, А.В. Тотменин [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2017. -Т.9, №1. - С. 65-76.

83. Сомова, Л.М. Апоптоз и инфекционные болезни / Л.М .Сомова, Н.Н. Беседнова, Н.Г. Плехова // Инфекция и иммунитет. - 2014. - Т.4, № 4.- С. 303318.

84. Стигматизация, качество жизни, приверженность диспансерному наблюдению и лечению больных ВИЧ-инфекцией / М.И. Дессау, Д.А. Лиознов, С.Л. Николаенко [и др.] // Инфекц. болезни: новости, мнения, обучение. - 2017. -№ 4. - С. 76-81.

85. Тарасова, СА. Прогнозирование в клинической медицине / С. А. Тарасова // Инновации в науке: сб. ст. по матер. XXX междунар. науч.-практ. конф. Часть II. - Новосибирск: СибАК, 2014. - С.57-60.

86. Файнзильберг, Л.С. Гарантированная оценка эффективности диагностических тестов на основе усиленного ROC-анализа / Л.С. Файнзильберг, Т.Н. Жук // Управляющие системы и машины. - 2009. - № 5. - С. 3-13.

87. Факторы риска развития резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам у пациентов, получающих ВААРТ / Н.В. Сизова, З.В. Губа, Н.Е. Дементьева [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2013. - Т. 5, № 4. - С. 34-41.

88. Федяева, О.Н. Прогнозирование приверженности антиретровирусной терапии у пациентов с ВИЧ-инфекцией / О.Н. Федяева, Н.Д. Ющук, Н.А. Сирота // Казан. мед. журн. - 2014. - № 5. -С 715-721.

89. Федяева, О.Н. Социодемографические факторы влияния на приверженность антиретровирусной терапии больных ВИЧ-инфекцией / О.Н. Федяева, Н.Д. Ющук, И.П. Балмасова // Здоровье населения и среда обитания. -2014. - № 6. - С. 32-35.

90. Фенотипическая характеристика и функциональные особенности Т- и В-клеток иммунной памяти / Н.А. Сохоневич, О.Г. Хазиахматова, К.А. Юрова [и др.] // Цитология. - 2015. - Т. 57, № 5. - С. 311-318.

91. Хаитов, Р.М. Иммунология. Норма и патология / Р.М. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. - М. : Медицина, 2010. - 752 с.

92. Хаитов, Р.М. Иммунология: структура и функции иммунной системы: учебное пособие. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 280 с.

93. Хасанова, Г.Р. Варианты течения и прогрессирования ВИЧ-инфекции / Г.Р. Хасанова, Л.Б. Акчурина, В.А. Анохин // Инф. болезни. - 2013. - Т.11, №1. -С.72-77.

94. Хасанова, Г.Р. Микробная транслокация и системный воспалительный ответ при ВИЧ-инфекции / Г.Р. Хасанова, О.И. Биккинина, В.А. Анохин // Саратов. науч.-мед. журн. - 2013. - № 5. - С.508-512.

95. Хоффман, К. Лечение ВИЧ-инфекции / К. Хоффман, К.Ю. Рокштро. - М. : Р.Валент, 2012. -736 с.

96. Шмагель, К.В. Активация иммунитета при ВИЧ-инфекции / К.В. Шмагель, Н.Г. Шмагель, В.А. Черешнев // Мед. иммунология. - 2017. - Т. 19, № 5. - С. 489-504.

97. Шмагель, К.В. Роль иммунных комплексов в активации иммунокомпетентных клеток при ВИЧ-инфекции (гипотеза) / К.В. Шмагель, Л.Б. Королевская, В.А. Черешнев // Иммунология. - 2014. - №2. - С.117-120.

98. Экономические и клинические вопросы ВИЧ-инфекции: Медицинский тематический архив / под ред. Н.А. Белякова, Н.Г. Захаровой, Н.В. Сизовой. -СПб.: БМОЦ, 2014. - № 6. - 210 с.

99. Эпидемиологические и молекулярно-генетические особенности ВИЧ у инфицированных лиц на территории Сибирского федерального округа / А.Н. Коломеец, Г.А. Калачева, Л.И. Левахина [и др.] // Мед. альманах. - 2016. - № 3. -С. 85-88.

100. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. - СПб.: ВМедА, 2002. - 266 с.

101. Юрин, О.Г. Выбор режима антиретровирусной терапии с учетом данных по резистентности / О.Г. Юрин, Н.Н. Ладная, З.К. Суворова // Мед. совет. - 2017. - №4. - С.63-66.

102. Юрин, О.Г. Развитие клинической классификации ВИЧ-инфекции / О.Г. Юрин // Эпидемиология и инфекц. болезни. Актуальные вопросы. - 2015. - №1. -С.67-74.

103. Яковлев, А.А. Причины летальных исходов у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию / А.А. Яковлев, В.Б. Мусатов, М.А. Савченко // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2015. - Т. 7, № 1. - С. 84-89.

104. Ярилин, Д.А. Роль фактора некроза опухолей в регуляции воспалительного ответа моноцитов и макрофагов / Д.А. Ярилин // Иммунология. -2014. - №4. - С. 9-28.

105. A review of drug-drug interactions in older HIV-infected patients / А. Chary, N.N. Nguyen, K. Maiton, M. Holodniy // Expert. Rev. Clin. Pharmacol. - 2017. -Vol.10, №12. - Р. 1329-1352.

106. A strongly selected mutation in the HIV-1 genome is independent of T cell responses and neutralizing antibodies / D. Liu, C. Wang, B. Hora [et al.] // Retrovirology. - 2017. - Vol. 14, № 1. - Р. 46.

107. A uniquely prevalent nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance mutation in Russian subtype A HIV-1 viruses / A.N. Kolomeets, V. Varghese, P. Lemey [et al.] // AIDS. - 2014. - Vol. 28, № 17. - Р. F1-F8.

108. Achhra, A.C. Relationship between CD4 cell count and serious long-term complications among HIV-positive individuals / A.C. Achhra, K. Petoumenos, M.G. Law // Curr. Opin. HIV AIDS. - 2014. - № 9. - Р. 63-71.

109. Altfeld, M. Innate immunity against HIV-1 infection / М. Altfeld, M.Jr. Gale // Nat. Immunol. - 2015. - Vol. 16, № 6. - Р. 554-62.

110. Amar, N. C. Anti-viral drug treatment along with immune activator IL2: a control-based mathematical approach for HIV infection / N.C. Amar, K.R. Priti // Int. J. Control. - 2012. - Vol. 85, № 2. - P. 220-237.

111. Antiretroviral therapy for the prevention of HIV-1 transmission / M.S. Cohen, Y.Q. Chen, M. McCauley [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2016. - Vol. 375, № 9. - Р. 830839.

112. Antiretroviral treatment of HIV-1 prevents transmission of HIV-1: where do we go from here? / M.S. Cohen, M.K. Smith, K.E. Muessig [et al.] // Lancet. - 2013. -Vol. 382, № 9903. - P.1515-1524.

113. Appay, V. Immune activation and immune aging in HIV infection / V. Appay, A.D. Kelleher // Curr. Opin. HIV AIDS. - 2016. - Vol. 11, № 2. - P. 242-249.

114. Association of functional impairment with inflammation and immune activation in HIV type 1-infected adults receiving effective antiretroviral therapy / K.M. Erlandson, A. A. Allshouse, C.M. Jankowski [et al.] // J. Infect. Dis. - 2013. - Vol. 208.

- P. 249-259.

115. Association of HIV clinical disease progression with profiles of early immune activation: results from a cluster analysis approach / R. Karim, W.J. Mack, T. Stiller [et al.] // AIDS. - 2013. - Vol. 27, № 9. - P. 1473-1481.

116. Associations of inflammatory markers with AIDS and non-AIDS clinical events after initiation of antiretroviral therapy: AIDS clinical trials group A5224s, a substudy of ACTG A5202 / G.A. McComsey, D. Kitch, P.E. Sax [et al.] // J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. - 2014. - Vol. 65, № 2. - P. 167-174.

117. Beyrer, C. HIV drug resistance - an emerging threat to epidemic control / C. Beyrer, A. Pozniak // N. Engl. J. Med. -2017. - Vol. 377, № 17. - P. 1605-1607.

118. Borrow, P. Innate immune response in primary HIV-infection / P. Borrow, N. Bhadwaj // Curr. Opin. HIV AIDS. - 2008. - Vol.3. - P.36-44.

119. Braciale, T.J. Immunity to viruses / T.J. Braciale, Y.S. Hahn // Immunol. Rev.

- 2013. - Vol. 255, № 1. - P. 5-12.

120. Cardiovascular disease, interleukin-6, and risk of mortality in older women: the women's health and aging study / S. Volpato, J.M. Guralnik, L. Ferrucci [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol.103, № 7. - P. 947-953.

121. CD4+ and viral load outcomes of antiretroviral therapy switch strategies after virologic failure of combination antiretroviral therapy in perinatally HIV-infected youth in the United States / L. Fairlie, B. Karalius, K. Patel [et al.] //AIDS. - 2015. - Vol. 29, № 16. - P. 2109-2119.

122. CD4 T-cell hyperactivation and susceptibil3ty to cell death determine poor CD4 T-cell recovery during suppressive HAART / М. Massanella, Е. Negredo, N. Perez-Alvarez [et al.] // AIDS. - 2010. - Vol. 24, № 7. - Р. 959-968.

123. CD4+/CD8+ ratio, age, and risk of serious noncommunicable diseases in HIV-infected adults on antiretroviral therapy / J.L. Castilho, B.E. Shepherd, J. Koethe [et al.] // AIDS. - 2016. - Vol. 30, № 6. - Р. 899-908.

124. CD8+ T cells are activated in an antigenindependent manner in HIV-infected individuals / S. Bastidas, F. Graw, M.Z. Smith [et al.] // J. Immunol. - 2014. - Vol. 192, № 4. - Р. 1732-1744.

125. Chun, T.W. HIV reservoirs: pathogenesis and obstacles to viral eradication and cure / T.W. Chun, A.S. Fauci // AIDS. - 2012. - Vol.26, № 10. - P.1261-1268.

126. Clavel, F. HIV drug resistance / F. Clavel, A.J. Hance // N. Engl. J. Med. -2004. - Т.350. - Р. 1023-1035.

127. Compartmentalized replication of R5 T-cell-tropic HIV-1 in the central nervous system early in the course of infection / C.B. Sturdevant, S.B. Joseph, G. Schnell [et al.] // PLoS Pathog. - 2015. - Vol. 11, № 3. - Р. e1004720.

128. Context-based modeling for expeditious typing [Электронный ресурс]. -Режим доступа: https://comet.lih.lu/.

129. Continued slow decay of the residual plasma viremia level in HIV-1-infected adults receiving long-term antiviral therapy / S. Riddler, E. Aga, R. Bosch [et al.] // J. Infect. Dis. -2016. - Vol. 213, № 4. - P. 556-560.

130. Coreceptor and cytokine concentrations may not explain differences in disease progression observed in HIV1 clade A and D infected Ugandans / Е. Wright, S. Mugaba, P. Grant [et al.] // PLOS One. - 2011. - Vol. 6, № 5. - Р. e19902.

131. Course and clinical significance of CD8 counts in a large HIV cohort / M. Helleberg, G. Kronborg, H. Ullum [et al.] // J. Infect. Dis - 2015. - Vol. 211, № 11. - Р. 1726-1734.

132. Cummins, N.W. Mechanisms of HIV-associated lymphocyte apoptosis: 2010 / N.W. Cummins, A.D. Badley // Cell Death Dis. - 2010. - Vol.1. - P. e99.

133. Deeks, S.G. Systemic effects of inflammation on health during chronic HIV infection / S.G. Deeks, R. Tracy, D.C. Douek // Immunity. - 2013. - Vol. 39, № 4. - P. 633-645.

134. Deeks, S.G. The end of AIDS: HIV infection as a chronic disease / S.G. Deeks, S.R. Lewin, D.V. Havlir // Lancet. - 2013. - Vol. 382, № 9903. - P.1525-1533.

135. Delayed switch of antiretroviral therapy after virologic failure associated with elevated mortality among HIV-infected adults in Africa / M.L. Petersen, L. Tran, E.H. Geng [et al.] // AIDS. - 2014. - Vol. 28, № 14. - P. 2097-2107.

136. De Mendoza, C. Mechanisms of resistance to antiviral drugs - clinical implications / C. De Mendoza, O. Gallego, V. Soriano // AIDS Review. - 2002. - № 4.

- P. 64-82.

137. Dendritic cells maturated by co-culturing withHIV-1 latently infected Jurkat T cells or stimulating with AIDS-associated pathogens secrete TNF-a to reactivate HIV-1 from latency / X.X. Ren, L. Ma, W.W. Sun [et al.] // Virulence. - 2017. - Vol. 8, № 8.

- P. 1732-1743.

138. Determinants of immunological and virological responses to antiretroviral therapy amongst HIV-infected adults in central Argentina: negative influence of hepatitis C infection / A.A. Farias, L.E. Kremer, L. Allende [et al.] // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. - 2013. - Vol. 107, № 7. - P. 432-437.

139. Differential relationships among circulating inflammatory and immune activation biomediators and impact of aging and human immunodeficiency virus infection in a cohort of injection drug users / G.D. Kirk, S. Dandorf, H. Li [et al.] // Front. Immunol. - 2017. - Vol. 8. - P. 1343.

140. Differential removal of thymidine nucleotide analogues from blocked DNA chains by HIV reverse transcriptase in the presence of physiological concentrations of 2-deoxynucltoside triphosphates / P.R. Meyer, S.E. Matsuura, R.F. Schinazi [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2000. - Vol.44. - P. 3465-3472.

141. Discordances between interpretation algorithms for genotypic resistance to protease and reverse transcriptase inhibitors of HIV are subtype dependent / J. Snoeck,

R. Kantor, R.W. Shafer [et al.] // Antimic. Agents. Chemoth. - 2006. - Vol. 50, № 2. -P.694-701.

142. Drug resistance mutations for surveillance of transmitted HIV-1 drug-resistance: 2009 Update / D.E. Bennett, R.J. Camacho, D. Otelea [et al.] // PLoS One. -2009. - Vol. 4, № 3. - P. e4724.

143. Dynamic HIV-1 genetic recombination and genotypic drug resistance among treatment-experienced adults in northern Ghana / N.I. Nii-Trebi, J.A.M. Brandful, S. Ibe [et al.] // J. Med. Microbiol. - 2017. - Vol. 66, № 11. - P. 1663-1672.

144. E138K and M184I mutations in HIV-1 reverse transcriptase coemerge as a result of APOBEC3 editing in the absence of drug exposure / S. Fourati, I. Malet, S. Lambert // AIDS. - 2012. - Vol. 26, № 13. - P. 1619-1624.

145. Early and prolonged antiretroviral therapy is associated with an HIV-1 specific T-cell profile comparable to that of long-term non-progressors / C. Cellerai, A. Harari, H. Stauss [et al.] // PLOS One. - 2011. - Vol.6. - № 4. - P. e18164.

146. Effect of age on the CD4(+) T-cell impairment in HIV-infected persons without and with cART / K. Allers, D. Bosel, H.J. Epple [et al.] // J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. - 2014. - Vol. 66, № 1. - P. 7-15.

147. Endotoxemia is associated with altered innate and adaptive immune responses in untreated HIV1 infected individuals / A.R. Bukh, J. Melchjorsen, R. Offersen [et al.] // PLOS One. - 2011. - Vol. 6. - P. e21275.

148. Epeldegui, M. Immune activation: contribution to AIDS-associated non-Hodgkin lymphoma / M. Epeldegui, O. Martínez-Maza // Immunopathol. Dis. Therap. -2015. - Vol. 6, № 1-2. - P.79-90.

149. Estimating the in-vivo HIV template switching and recombination rate / D. Cromer, A.J. Grimm, T.E. Schlub [et al.] // AIDS. - 2016. - Vol. 30, № 2. - P. 185192.

150. Excessive conversion and impaired thymic output contribute to disturbed regulatory T-cell homeostasis in AIDS patients with low CD4 cell counts / H. Zhou, H. Zhao, Y. Hao [et al.] // AIDS. - 2013. - Vol. 27, № 7. - P. 1059-1069.

151. Expansion of viral load testing and the potential impact on human immunodeficiency virus drug resistance / H.M. Chun,Y.F. Obeng-Aduasare, L.N. Broyles, D. Ellenberger // J. Infect. Dis. - 2017. - Vol. 216, № 9. - P. 808-811.

152. Factors associated with plasma IL-6 levels during HIV infection / A.H. Borges, J.L. O'Connor, A.N. Phillips [et al.] // J. Infect. Dis. - 2015. - Vol. 212, № 4. -P. 585-595.

153. Factors contributing to dropping out from and returning to HIV treatment in inner city primary care HIV clinic in the United States / A. Pecoraro, C. Royer-Malvestuto, B. Rosenwasser [et al.] // AIDS Care. - 2013. - Vol. 25. - P. 1399-1406.

154. Failure to achieve a CD4+ cell count response on combination antiretroviral therapy despite consistent viral load suppression / J.L. O'Connor, C.J. Smith, F.C. Lampe [et al.] // AIDS. - 2014. - Vol. 28, № 6. - P. 919-924.

155. Fatal and nonfatal AIDS and non-AIDS events in HIV-1-positive individuals with high CD4 cell counts according to viral load strata / J. Reekie, J.M.b. Gatell, I. Yust [et al.] // AIDS. - 2011. - Vol. 25, № 18. - P. 2259-2268.

156. First evidence of transmission of an HIV-1 M/O intergroup recombinant virus / P.A. Ngoupo, S.A. Sadeuh-Mba, F. De Oliveira [et al.] // AIDS. - 2016. - Vol. 30, № 1. - P. 1-8.

157. Foley, J.H. Cross talk pathways between coagulation and inflammation / J.H. Foley, E.M. Conway // Circ. Res. - 2016. - Vol. 118, № 9. - P. 1392-1408.

158. Garg, A. Interleukin-23 produced by myeloid dendritic cells contributes to T-cell dysfunction in HIV type 1 infection by inducing SOCS1 expression / A. Garg, P. Rawat, S.A. Spector // J. Infect. Dis. - 2015. -Vol. 211, № 5. - P. 755-768.

159. Gianella, S. Cytomegalovirus and HIV: a dangerous Pas de Deux / S. Gianella, S. Letendre // J. Infect. Dis. - 2016. - Vol. 214, № 2. - P. 67-74.

160. Glesby, M.J. Cardiovascular complications of HIV infection / M.J. Glesby // Top. Antivir. Med. - 2017. - Vol. 24, № 4. - P. 127-131.

161. Glynn, M.T. CD4 counting technologies for HIV therapy monitoring in resource poor settings-state of the art and emerging microtechnologies / M.T. Glynn, D.J. Kinahan, J. Ducree // Lab. Chip. - 2013. - Vol. 13. - P. 2731-2748.

162. Gouveia, A.I. Herpes simplex virus and cytomegalovirus co-infection presenting as exuberant genital ulcer in a woman infected with human immunodeficiency virus / A.I. Gouveia, J. Borges-Costa, L. Soares-Almeida // Clin. Exp. Dermatol. - 2014. - №8. - P.915-917.

163. Gutiérrez, F. HIV/AIDS infection: the beginning of the end for today's greatest pandemic? / F. Gutiérrez // Rev. Clin. Esp. -2017. - Vol. 217, № 8. - P. 468472.

164. Haas, A. Antigen-dependent and -independent mechanisms of T- and B cell hyperactivation during chronic HIV-1 infection / A. Haas, K. Zimmermann, A. Oxenius // J. Virol. - 2011. - Vol.85. - P.12102-12103.

165. Hartman, J. Inflammation and atherosclerosis: a review of the role of Interleukin-6 in the development of atherosclerosis and the potential for targeted drug therapy / J. Hartman, W.H. Frishman // Cardiol. Rev. - 2014. - Vol. 22, № 3. - P. 147151.

166. Henn, A. Primary HIV infection: clinical presentation, testing, and treatment / A. Henn, C. Flateau, S. Gallien // Curr. Infect. Dis. Rep. - 2017. - Vol. 19, № 10. - P. 37.

167. High systemic levels of interleukin-10, interleukin-22 and C-reactive protein in Indian patients are associated with low in vitro replication of HIV1 subtype C viruses / J.F. Arias, R. Nishihara, M. Bala, K. Ikuta // Retrovirology. - 2010. - Vol. 7, № 15. -P. 15-19.

168. Higher CD27+CD8+ T cells percentages during suppressive antiretroviral therapy predict greater subsequent CD4+ T cell recovery in treated HIV infection / L. Seu, G.M. Ortiz, L. Epling [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 12. - P. e84091.

169. Highly active antiretroviral therapy for critically ill HIV patients: a systematic review and meta-analysis / H.B. Andrade, C.R. Shinotsuka, I.R.F. da Silva [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 10. - P. e0186968.

170. Hileman, C.O. Inflammation, immune activation, and antiretroviral therapy in HIV / C.O. Hileman, N.T. Funderburg // Curr. HIV/AIDS Rep. - 2017. - Vol. 14, № 3. - P. 93-100.

171. HIV-1-specifîc interleukin-21+CD4+ T-cell responses contribute to durable viral control through the modulation of HIV-specific CD8+ T-cell function / M.F. Chevalier, D. Julg, A. Pyo [et al.] // J.Virol. - 2011. - Vol.85. - P.733-741.

172. HIV-1-infected T-cells dynamics and prognosis: an evolutionary game model / B. Khazaei, J.S. Sartakhti, M.H. Manshaei [et al.] // Comput. Methods Programs Biomed. - 2017. - Vol. 152. - P.1-14.

173. HIV drug resistance detected during low-level viraemia is associated with subsequent virologic failure / L.C. Swenson, J.E. Min, C.K. Woods [et al.] // AIDS. -2014. - Vol. 28, № 8. - P.1125-1134.

174. HIV dynamics linked to memory CD4+ T cell homeostasis / J.M. Murray, J. Zaunders, S. Emery [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 10. - P. e0186101.

175. HIV infection induces age-related changes to monocytes and innate immune activation in young men that persist despite combination antiretroviral therapy / A.C. Hearps, A. Maisa, W.J. Cheng [et al.] // AIDS. - 2012. - Vol.26, № 7. - P.843-853.

176. HIV-specific CD8+ T cells exhibit reduced and differentially regulated cytolytic activity in lymphoid tissue / M.A. Reuter, P.M. Del Rio Estrada, M. Buggert [et al.] // Cell Rep. - 2017. - Vol. 21, № 12. - P. 3458-3470.

177. HIV status, burden of comorbid disease, and biomarkers of inflammation, altered coagulation, and monocyte activation / K.A. Armah, K. McGinnis, J. Baker [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2012. - Vol. 55, № 1. - P. 126-136.

178. HIV viral load levels and CD4+ cell counts of youth in 14 cities / J.M. Ellen, B. Kapogiannis, J.D. Fortenberry [et al.] // AIDS. - 2014. - Vol. 28, № 8. - P. 12131219.

179. HIV viral load suppression in adults and children receiving antiretroviral therapy-results from the IeDEA collaboration / A. Jiamsakul, A. Kariminia, K.N. Althoff [et al.] // J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. - 2017. - Vol. 76, № 3. - P. 319329.

180. IL-1ß enriched monocytes mount massive IL-6 responses to common inflammatory triggers among chronically HIV-1 infected adults on stable anti-retroviral

therapy at risk for cardiovascular disease / E. Jalbert, T.Q. Crawford, M.L. D'Antoni [et al.] // PloS One. - 2013. - Vol. 8, № 9. - P. e75500.

181. IL-2, IL-7, and IL-15: multistage regulators of CD4(+) T helper cell differentiation / KA. Read, M.D. Powell, P.W. McDonald, K.J. Oestreich // Exp. Hematol. - 2016. - Vol. 44. - P. 799-808.

182. IL-23 and IL-12p70 production by monocytes and dendritic cells in primary HIV1 infection / S. Louis, C.A. Dutertre, L. Vimeux [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 2010. -Vol. 87. - P. 645-653.

183. Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-infected immigrants / М. Pérez-Rueda, М. Hernández-Cabrera, A. Francés-Urmeneta [et al.] // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 2017. - Vol. 97, № 4. - P. 1072-1077.

184. Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV infection: taking the bad with the good / C.S. Wong, E.S. Richards, L. Pei, I. Sereti // Oral Dis. - 2017. -Vol. 23, № 7. - P. 822-827.

185. Impact of baseline plasma HIV-1 RNA and time to virological suppression on virological rebound according to first-line antiretroviral regimen / F. Raffi, M. Hanf, T. Ferry [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. - 2017. - Vol. 72, № 12. - P. 3425-3434.

186. Impact of HIV-1 viral subtype on disease progression and response to antiretroviral therapy / P.J. Easterbrook, M. Smith, J. Mullen [et al.] // J.Int. AIDS Soc.

- 2010. - Vol.13, № 4. - Режим доступа: http://paperity.org/p/56565653/impact-of-hiv-1-viral-subtype-on-disease-progression-and-response-to-antiretroviral.

187. Impact on life expectancy of HIV-1 positive individuals of CD4+ cell count and viral load response to antiretroviral therapy / М.Т. May, М. Gompels, V. Delpech [et al.] // AIDS. - 2014. - Vol. 28, № 8. - P.1193-1202.

188. Impact of point-of-care CD4 testing on linkage to HIV care: а systematic review / E. Wynberg, G. Cooke, A.J. Shroufi [et al.] // Int. AIDS Soc. -2014. - Vol. 17, № 1. - P. 18809.

189. Increased turnover of T lymphocytes in HIV-1 infection and its reduction by antiretroviral therapy / H. Mohri, A.S. Perelson, K. Tung [et al.] // J. Exp. Med. - 2001.

- Vol.194. - P. 1277-1287.

190. Induction of systemic immunity by expression of interleukin-23 in murine colon carcinoma cells / Y.Q. Wang, S. Ugai, O. Shimozato [et al.] // Int. J. Cancer. -2003. - Vol. 105, № 6. - P. 820-824.

191. Inflammatory and coagulation biomarkers and mortality in patients with HIV infection / L.H. Kuller, R. Tracy, W. Belloso [et al.] // PLoS Med. - 2008. - Vol. 5, № 10. - P. 203.

192. Inflammatory cytokines and mortality in a cohort of HIV-infected adults with alcohol problems / D. Fuster, D.M. Cheng, E.K. Quinn [et al.] // AIDS. - 2014. - Vol. 28, № 7. - P. 1059-1064.

193. Iniesta-Navalon, C. Identification of potential clinically significant drug interactions in HIV-infected patients: a comprehensive therapeutic approach / C. Iniesta-Navalon, J.J. Franco-Miguel, J.J. Gascon-Canovas // HIV Med. - 2015. - Vol. 16, № 5. - P. 273-279.

194. Initiation of antiretroviral therapy at high CD4+ cell counts is associated with positive treatment outcomes / V.D. Lima, A. Reuter, P.R. Harrigan [et al.] // AIDS. -2015. - Vol. 29, № 14. - P. 1871-1882.

195. Intensification of antiretroviral therapy through addition of enfuvirtide in naive HIV-1-infected patients with severe immunosuppression does not improve immunological response: results of a randomized multicenter trial (ANRS 130 Apollo) / V. Joly, C. Fagard, C. Grondin [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2013. - Vol. 57, № 2. - P. 758-765.

196. Interleukin-16 (IL-16) inhibits human immunodeficiency virus replication in cells from infected subjects, and serum IL-16 levels drop with disease progression / C. Amiel, E. Darcissac, M.J. Truong [et al.] // J. Infect. Dis. - 1999. - Vol. 179, № 1. - P. 83-91.

197. Interleukin-16 serum levels during the course of HIV-1 infection / A. Bader, N. Brockmeyer, E. Schnaitmann [et al.] // AIDS. - 2001. - Vol. 15, № 4. - P. 528-529.

198. Interleukin-2 inhibits HIV-1 replication in some human T-cell lymphotrophic virus-1-infected cell lines via the induction and incorporation of APOBEC3G into the

virion / R.M. Oguariri, L. Dai, J.W. Adelsberger [et al.] // J. Biol. Chem. - 2013. - Vol. 288, № 24. - P. 17812-17822.

199. Interleukin-23: a key cytokine in inflammatory diseases / E. Duvallet, L. Semerano, E. Assier [et al.] // Ann. Med. - 2011. - Vol. 43, № 7. - P. 503-511.

200. Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain / D.J. Cua, J. Sherlock, Y. Chen [et al.] // Nature. - 2003. - Vol. 421, № 6924. - P. 744-748.

201. Interleukin-6 and D-dimer levels at seroconversion as predictors of HIV-1 disease progression / E. Hamlyn, S. Fidler, W. Stöhr [et al.] // AIDS. - 2014. - Vol. 28, № 6. - P. 869-874.

202. Ipp, H. The paradox of the immune response in HIV infection: when inflammation becomes harmful / H. Ipp, A. Zemlin // Clin. Chim. Acta. - 2013. - Vol. 416. - P. 96-99.

203. Is etravirine and two nucleosides an option for HIV with an isolated K103N mutation? / M. Estebanez, N. Stella-Ascariz, G. Ruiz-Carrascoso [et al.] // AIDS. -2013. - Vol. 27, № 1. - P. 141-144.

204. Jean Beltran, P.M. The life cycle and pathogenesis of human cytomegalovirus infection: lessons from proteomics / P.M. Jean Beltran, I.M. Cristea // Expert. Rev. Proteomics. - 2014. - №6. - P. 697-711.

205. Kestens, L. Thirty-five years of CD4 T-cell counting in HIV infection: from flow cytometry in the lab to point-of-care testing in the field / L. Kestens, F. Mandy // Cytometry B. Clin. Cytom. - 2017. - Vol. 92, № 6. - P. 437-444.

206. Klatt, N.R. Microbial translocation, immune activation, and HIV disease / N.R. Klatt, N.T. Funderburg, J.M. Brenchley // Trends Microbiol. - 2013. -Vol. 21, № 1. - P. 6-13.

207. Kumar, A. TNF and TNF receptor superfamily members in HIV infection: new cellular targets for therapy? / A. Kumar, W. Abbas, G. Herbein // Mediators Inflamm. -2013. - Vol. 2013. - P. e484378

208. Land, S. Capacity building and predictors of success for HIV-1 drug resistance testing in the Asia-Pacific region and Africa // S. Land, J. Zhou, P. Cunningham // J. Int. AIDS Soc. - 2013. - Vol. 16. - Р. 1-10.

209. Lee, S. IL-23 and IFN- deficiency in immunodeficient HIV patients who achieved a long-term increase in CD4 T-cell counts on highly active antiretroviral therapy / S. Lee, M.A.H. French, P. Price // AIDS. - 2004. - Vol. 18, № 9. - Р. 13371340.

210. Low nadir CD4 cell count predicts sustained hypertension in HIV-infected individuals / I.W. Manner, M. Troseid, O. Oektedalen [et al.] // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). - 2013. - Vol. 15. - Р. 101-106.

211. Ma, C.S. Here, there and everywhere: T-follicular helper cells on the move / C.S. Ma, T.G. Phan // Immunology. - 2017. - Vol. 152, № 3. - Р. 382-387.

212. Maartens, G. HIV infection: epidemiology, pathogenesis, treatment and prevention / G. Maartens, C. Celum, S. Lewin // Lancet. - 2014. - Vol. 384. - Р. 258271.

213. Major HIV-1 drug resistance mutations [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://hivdb.stanford.edu/assets/media/resistance-mutation-handout-Dec2017. b8f72e32.pdf.

214. Markers of inflammation and activation of coagulation are associated with anemia in antiretroviral-treated HIV disease / A.H. Borges, J.I. Weitz, G. Collins [et al.] // AIDS. - 2014. - Vol. 28, № 12. - Р. 1791-1796.

215. Masso, M. Accurate and efficient gp120 V3 loop structure based models for the determination of HIV1 co-receptor usage / М. Masso, I.I. Vaisman // BMC Bioinformatics. - 2010. - Vol. 11. - P. 494-511.

216. McBride, J.A. Imbalance in the game of T cells: what can the CD4/CD8 T-cell ratio tell us about HIV and health? / J.A. McBride, R. Striker // PLoS Pathog. -2017. - Vol. 13, № 11. - Р. e1006624.

217. Mechanisms and factors that drive extensive human immunodeficiency virus type-1 hypervariability: an overview / М.М. Yaseen, N.M. Abuharfeil, M.A. Alqudah, M.M. Yaseen // Viral. Immunol. - 2017. - Vol. 30, № 10. - Р. 708 - 726.

218. Mechanistic basis for reduced viral and enzymatic fitness of HIV-1 reverse transcriptase containing both K69R and M184V mutations / J. Deval, K.L. White, M.D. Miller [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. - T. 279. - P. 509-516.

219. Modeling of antilatency treatment in HIV: what is the optimal duration of antiretroviral therapy-free HIV remission? / D. Cromer, M. Pinkevych, T.A. Rasmussen [et al.] // J. Virol. - 2017. - Vol. 91, № 24. - P. e01395-17.

220. Moderate influence of human APOBEC3F on HIV-1 replication in primary lymphocytes / L.C. Mulder, M. Ooms, S. Majdak [et al.] // J. Virol. - 2010. - Vol. 84, № 18. - P. 9613-9617.

221. Monocyte-activation phenotypes are associated with biomarkers of inflammation and coagulation in chronic HIV infection / E.M.P. Wilson, A. Singh, K.H. Hullsiek [et al.] // J. Infect. Dis. - 2014. - Vol. 210, № 9. -P. 1396-1406.

222. Multi-analyte profiling of ten cytokines in South African HIV-infected patients with Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS) / C.M. Worsley, M.S. Suchard, W.S. Stevens [et al.] // AIDS Res. Ther. - 2010. - Vol. 7. - P. 36-47.

223. Multidrug-resistant HIV-1 infection despite preexposure prophylaxis / D.C. Knox, P.L. Anderson, P.R. Harrigan, D.H.S. Tan // N. Engl. J. Med. - 2017. -Vol. 376, № 5. - P. 501-502.

224. New players in cytokine control of HIV infection / M. Alfano, A. Crotti, E. Vicenzi, G. Poli // Curr. HIV/AIDS Rep. - 2008. - Vol. 5, № 1. - P.27-32.

225. Nou, E. Inflammation, immune activation, and cardiovascular disease in HIV / E. Nou, J. Lo, S.K. Grinspoon // AIDS. - 2016. - Vol. 30, № 10. - P. 1495-1509.

226. Nucleotide reverse transcriptase inhibitors: a thorough review, present status and future perspective as HIV therapeutics / A.D. Holec, S. Mandal, P.K. Prathipati, C.J. Destache // Curr. HIV Res. - 2017. - Vol. 15, № 6. - P. 411-421.

227. O'Brien, M. Plasmacytoid dendritic cells in HIV infection / M. O'Brien, O. Manches, N. Bhardwaj // Adv. Exp. Med. Biol. - 2013. - Vol. 762. - P. 71-107.

228. Okoye, A.A. CD4 (+) T-cell depletion in HIV infection: mechanisms of immunological failure / A.A. Okoye, L.J. Picker // Immunol. Rev. - 2013. - Vol. 254, № 1. - P. 54-64.

229. Oxidized lipoproteins are associated with markers of inflammation and immune activation in HIV-1 infection / T. Kelesidis, N. Jackson, G.A. McComsey [et al.] // AIDS. - 2016. - Vol. 30, № 17. - P. 2625-2633.

230. Paiardini, M. HIV-associated chronic immune activation / M. Paiardini, M. Muller-Trutwin // Immunol. Rev. - 2013. - Vol. 254. - P. 78-101.

231. Pathogenesis of infections in HIV-infected individuals: insights from primary immunodeficiencies / Q. Zhang, P. Frange, S. Blanche, J.L. Casanova // Curr. Opin. Immunol. - 2017. - Vol. 48. - P.122-133.

232. Patterns and rates of viral evolution in HIV-1 subtype B infected females and males / M.J. Dapp, K.M. Kober, L. Chen [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 10.

- P. e0182443.

233. Peripheral T follicular helper cells make a difference in HIV reservoir size between elite controllers and patients on successful cART / M. García, M. Górgolas, A. Cabello [et al.] // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7, № 1. - P. 16799.

234. Persistent, albeit reduced, chronic inflammation in persons starting antiretroviral therapy in acute HIV infection / I. Sereti, S.J. Krebs, N. Phanuphak [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2017. - Vol. 64, № 2. - P. 124-131.

235. Persistent HIV-1 replication maintains the tissue reservoir during therapy / R. Lorenzo-Redondo, H.R. Fryer, T. Bedford [et al.] // Nature. - 2016. -Vol. 530, № 7588.

- P. 51-56.

236. Plasmacytoid dendritic cells and myeloid cells differently contribute to B-cell-activating factor belonging to the tumor necrosis factor superfamily overexpression during primary HIV infection / G. Borhis, C. Burelout, N. Chaoul [et al.] // AIDS. -2016. - Vol. 30, № 3. - P. 365-376.

237. Plasma cytokine levels and risk of HIV type 1 (HIV-1) transmission and acquisition: a nested case-control study among HIV-1-serodiscordant couples / E.M. Kahle, M. Bolton, J.P. Hughes [et al.] // J. Infect. Dis. - 2015. - Vol. 211, № 9. - P. 1451-1460.

238. Plasma cytokine levels during acute HIV-1 infection predict HIV disease progression / L. Roberts, J.A. Passmore, C. Williamson [et al.] // AIDS. - 2010. -Vol.24, № 6. - P.819-831.

239. Plasma levels of cytokines and chemokines and the risk of mortality in HIV-infected individuals: a case-control analysis nested in a large clinical trial / M.A. French, A. Cozzi-Lepri, R.C. Arduino [et al.] // AIDS. - 2015. - Vol. 29, № 7. - P. 847-851.

240. Pre-ART levels of inflammation and coagulation markers are strong predictors of death in a South African cohort with advanced HIV disease / L. Ledwaba, J.A. Tavel, P. Khabo [et al.] // PLOS One. - 2012. - Vol. 7, №3. - P. e24243.

241. Predictors of non-adherence to antiretroviral therapy among HIV infected patients in northern Tanzania / S.K. Semvua, C. Orrell, B.T. Mmbaga [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 12. - P. e0189460

242. Predictors of weight loss after HAART initiation among HIV-infected adults in Tanzania / N.Li, D. Spiegelman, P. Drain [et al.] // AIDS. - 2012. - Vol. 26, №5 - P. 577-585.

243. Prevalence of HIV-1 transmitted drug resistance in the incarcerated population / J. Sapozhnikov, J.D. Young, M. Patel [et al.] // HIV Med. - 2017. - Vol.18, № 10. - P. 756-763.

244. Primary HIV-1 infection is associated with preferential depletion of CD4+ T-lymphocytes from effector sites in the gastrointestinal tract / S. Mehandru, M.A. Poles, K. Tenner-Racz [et al.] // J.Exp.Med. - 2004. - Vol.6. - P.761-770.

245. Programmed death-1-induced interleukin-10 production by monocytes impairs CD4+ T cell activation during HIV infection / E.A. Said, F.P. Dupuy, L. Trautmann [et al.] // Nature Medicine. - 2010. - Vol. 16. - P. 452-459.

246. Reduced community viral load does not coincide with a reduction in the rate of new HIV diagnoses and recent infections: data from a region of southern Italy / L. Monno, A. Saracino, L. Scudeller [et al.] // HIV Med. - 2017. - Vol.18, № 10. - P. 711- 723.

247. Regional challenges in the prevention of human immunodeficiency virus drug resistance / C. Godfrey, M. Bobkova, C. Boucher [et al.] // J. Infect. Dis. - 2017. - Vol. 216, № 9. - P. 816-819.

248. Research on HIV cure: mapping the ethics landscape / K. Dubé, L. Sylla, L. Dee [et al.] // PLoS Med. - 2017. - Vol. 14, №12. - P. e1002470.

249. Residual immune activation in combined antiretroviral therapy-treated patients with maximally suppressed viremia / A. Guihot, C. Dentone, L. Assoumou [et al.] // AIDS. - 2016. -Vol. 30, № 2. - P. 327-330.

250. Restoring cytokine balance in HIV-positive individuals with low CD4 T cell counts / A. Valdivia, J. Ly, L. Gonzalez [et al.] // AIDS Res. Hum. Retroviruses. -2017. - Vol. 33, № 9. - P. 905-918.

251. Role of inflammation in HIV-1 disease progression and prognosis / H. Ipp, A. Zemlin, R. Erasmus, R.H. Glashoff // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. - 2014. - Vol. 51, № 2. - P. 98-111.

252. Sedger, L.M. TNF and TNF-receptors: from mediators of cell death and inflammation to therapeutic giants - past, present and future / L.M. Sedger, M.F. McDermott // Cytokine Growth Factor Rev. - 2014. - Vol. 25, № 4. - P. 453-472.

253. Sensitive sentinel mutation screening reveals differential underestimation of transmitted HIV drug resistance among demographic groups / J.F. Li, L. Linley, R. Kline [et al.] // AIDS. - 2016. - Vol. 30, № 9. - P. 1439-1445.

254. Shiro, I. Clinical significance of HIV reverse-transcriptase inhibitor-resistance mutations / I. Shiro, S. Wataru // Future Microbiol. - 2011. - №6. - P. 295-315.

255. Slow or fast viral load decay as a predictor of residual viremia level in HIV-infected patients undergoing successful first-line cART / A. Amendola, G. Bibbolino, A. Navarra [et al.] // New Microbiol. - 2017. - Vol. 40, № 4. - P. 234-241.

256. Soluble markers of inflammation and coagulation but not T-cell activation predict non-AIDS-defining morbid events during suppressive antiretroviral treatment / A.R. Tenorio, Y. Zheng, R.J. Bosch [et al.] // J. Infect. Dis. - 2014. - Vol. 210, № 8. -P. 1248-1259.

257. Stanford University HIV Drug Resistance database [Электронный ресурс]. -Режим доступа: https://hivdb.stanford.edu/.

258. Systemic inflammation and microglial activation: systematic review of animal experiments / I.C. Hoogland, C. Houbolt, D.J. van Westerloo [et al.] // J. Neuroinflamm.

- 2015. - Vol. 12. - P. 114.

259. Subbaiah, M.A.M. Design strategies in the prodrugs of HIV-1 protease inhibitors to improve the pharmaceutical properties / М.А.М. Subbaiah, N.A. Meanwell, J.F. Kadow // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 139. - P. 865-883.

260. Sustainable HIV treatment in Africa through viral load-informed differentiated care / A.N. Phillips, A. Shroufi, L. Vojnov [et al.] // Nature. - 2015. -Vol. 528. - P. 68-76.

261. T follicular helper cells and B cell dysfunction in aging and HIV-1 infection / S. Pallikkuth, L. de Armas, S. Rinaldi, S. Pahwa // Front. Immunol. -2017. - Vol. 8. -P.1380.

262. Tanaka, T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease / Т. Tanaka, М. Narazaki, Т. Kishimoto // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2014. - Vol. 6, № 10. -Р. е016295.

263. T-cell phenotypes predictive of frailty and mortality in elderly nursing home residents / J. Johnstone, R. Parsons, F.J. Botelho [et al.] // Am. Geriatr. Soc. - 2017. -Vol. 65, № 1. - Р. 153-159.

264. Tebit, D.M. Tracking a century of global expansion and evolution of HIV to drive understanding and to combat disease / D.M. Tebit, E.J. Arts // Lancet Infect. Dis.

- 2011. - Vol.11. - P. 45-56.

265. The CD4/CD8 ratio as a marker T-cell activation, senescence and activation/exhaustion in treated HIV-infected children and young adults / Т. Sainz, S. Serrano-Villar, L. Diaz [et al.] // AIDS. - 2013. - Vol. 27, № 9. - Р. 1513-1516.

266. The CD4/CD8 ratio in HIV-infected subjects is independently associated with T-cell activation despite long-term viral suppression / S. Serrano-Villar, C. Gutierrez, A. Vallejo [et al.] // J. Infect. - 2013. - Vol. 66. - Р. 57-66.

267. The effect of HAART-induced HIV suppression on circulating markers of inflammation and immune activation / N.I. Wada, L.P. Jacobson, J.B. Margolick [et al.] // AIDS. - 2015. - Vol. 29, № 4. - P. 463-471.

268. The effect of plasma auto-IgGs on CD4+ T cell apoptosis and recovery in HIV-infected patients under antiretroviral therapy / Z. Luo, Z. Zhou, E. Ogunrinde [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 2017. - Vol. 102, № 6. - P. 1481-1486.

269. The expanding epidemic of HIV-1 in the Russian Federation / C. Beyrer, A.L. Wirtz, G. O'Hara [et al.] // PLoS Med. - 2017. - Vol. 14, № 11. - P. e1002462.

270. The immune response during acute HIV-1 infection: clues for vaccine development / A.J. Michael, P. Borrow, G.D. Tomaras [et al.] // Nat. Rev. Immunol. -2010. - Vol.10. - P.14-23.

271. The impact of antiretroviral therapy on iron homeostasis and inflammation markers in HIV-infected patients with mild anemia / E. Quiros-Roldan, F. Castelli, P. Lanza [et al.] // J. Transl. Med. - 2017. - Vol. 15. - P. 256.

272. The role of HIV-1 drug-resistant minority variants in treatment failure / N. Stella-Ascariz, J.R. Arribas, R. Paredes, J.Z. Li // J. Infect. Dis. - 2017. - Vol. 216, №9. - P. 847-850.

273. The size of the expressed HIV reservoir predicts timing of viral rebound after treatment interruption / J.Z. Li, B. Etemad, H. Aga E. Ahmed [et al.] // AIDS. - 2016. -Vol. 30, № 3. - P. 343-353.

274. The who's who of T-cell differentiation: human memory T-cell subsets / Y.D. Mahnke, T.M. Brodie, F. Sallusto [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2013. - Vol. 43, № 11. -P. 2797-2809.

275. Thymic function impacts the peripheral CD4/CD8 ratio of HIV-infected subjects / I. Rosado-Sanchez, I. Herrero-Fernandez, M. Genebat [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2017. - Vol. 64, № 2. - P. 152-158.

276. Timely HAART initiation may pave the way for a better viral control / P. Paci, F. Martini, M. Bernaschi [et al.] // BMC Infect. Dis. - 2011. - Vol. 11. - P. 1-9.

277. Treatment interruption in chronically HIV-infected patients with an ultralow HIV reservoir / R. Calin, C. Hamimi, S. Lambert-Niclot [et al.] // AIDS. - 2016. - Vol. 30, № 5. - P. 761-769.

278. Trends in CD4 cell count response to first-line antiretroviral treatment in HIV-positive patients from Asia, 2003-2013: TREAT Asia HIV Observational Database Low Intensity Transfer / N.L. De La Mata, P.S. Ly, O.T. Ng [et al.] // Int. J. STD AIDS.

- 2017. - Vol. 28, № 13. - P. 1282-1291.

279. Vanangamudi, M. HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: SAR and lead optimization using CoMFA and CoMSIA Studies (1995-2016) / M. Vanangamudi, V. Poongavanam, V. Namasivayam // Curr. Med. Chem. - 2017. - Vol. 24, № 34. - P. 3774-3812.

280. Viremic and virologically suppressed HIV infection increases age-related changes to monocyte activation equivalent to 12 and 4 years of ageing respectively / T.A. Angelovich, A.C. Hearps, A. Maisa // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. - 2015. -Vol. 69, № 1. - P. 11-17.

281. Virological and immunological characteristics of HIV-infected individuals at the earliest stage of infection / J. Ananworanich, C.P. Sacdalan, S. Pinyakorn [et al.] // J. Virus. Erad. - 2016. - Vol. 2. - P. 43-48.

282. Vital signs: HIV diagnosis, care and treatment among persons living with HIV - United States 2011 / H. Bradley, H.I. Hall, R.J. Wolitski [et al.] // Morb. Mortal. Wkly. Rep. - 2014. - Vol. 63, № 47. - P. 1113-1117.

283. Walczak, H. TNF and ubiquitin at the crossroads of gene activation, cell death, inflammation, and cancer / H. Walczak // Immunol. Rev. - 2011. - Vol. 244. -P.9-28.

284. Wang, Z. Chemokines and chemokine receptors: accomplices for human immunodeficiency virus infection and latency / Z. Wang, H. Shang, Y. Jiang // Front. Immunol. - 2017. - Vol. 8. - P.1274.

285. Wilson, K.C. The effect of interleukin-16 and its precursor on T lymphocyte activation and growth / K.C. Wilson, D.M. Center, W.W. Cruikshank // Growth Factors.

- 2004. - Vol. 22, № 2. - P. 97-104.