Физические основы лазерных методов в онкологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 01.04.01, доктор физико-математических наук Иванов, Андрей Валентинович

• Иванов, Андрей Валентинович
• доктор физико-математических наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор физико-математических наук Иванов, Андрей Валентинович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Исследование термических механизмов действия лазерного излучения на биологические объекты.

РАЗДЕЛ I. Особенности повреждающего действия лазерного излучения на животные ткани.

1.1.1. Повреждающее действие лазерного излучения на животные ткани.

1.1.2. Повреждающее действие лазерного излучения на клетки крови.

Ф 1.1.3. Влияние параметров лазерного излучения на характер повреждения животных тканей.

РАЗДЕЛ II. Экспериментально-теоретическое обоснование методов деструкции опухолей высокоинтенсивным излучением.

1.11.1. Фототермический эффект в кварцевом световоде, контактирующем с биотканью.

1.И.2. Контактная лазерная хирургия.

1.11.3. Математическая модель нестационарного тепловыделения в биотканях при действии лазерного излучения ближнего ИК диапазона.

I.И.4. Экспериментальная проверка предложенных методов контактной деструкции биотканей.

1.11.5. Лазерная хирургическая установка «ЛАСКА».

ГЛАВА И. Фотохимические механизмы действия лазерного излучения на опухоли и пути повышения их эффективности.

РАЗДЕЛ I. Фотодинамическая терапия: механизмы и пути повышения эффективности.

II.1.1. Фотодинамический эффект, фото динамическая терапия.

П.1.2. Структурно-функциональный подход - основа направленного синтеза фотосенсибилизаторов.

Н.1.3. Оценка биологической активности ряда отечественных фЬтосенсибилизаторов.

П.1.4. Пути повышения эффективности фотодинамической терапии опухолей.

РАЗДЕЛ II. Физические основы и технические приемы повышения эффективности фото динамической терапии.

11.11.1. Оптические характеристики биотканей.

11.11.2. Активные оптические системы на парах металлов для избирательного воздействия.

11.11.3. Активные проекционные системы для биологических исследований.

11.11.4. Управление лазерным излучением в фото динамической терапии опухолей.

11.11.5. Диагностико-терапевтический комплекс для фотодинамической терапии опухолей «ФОТОС» и его возможности.

ГЛАВА III. Низкоэнергетическое лазерное излучение в онкологии.

РАЗДЕЛ I. Феноменологические механизмы биостимулирующего действия низкоэнергетического лазерного излучения.

111.1.1. Регенерация ран.

111.1.2. Влияние излучения He-Ne-лазера на метастазирование опухолевых штаммов мышей.

III.I.3. Изменение иммунологических показателей лимфоцитов человека под действием низкоэнергетического лазерного излучения.

III Л .4. Изменение поверхностной ультраструктуры лимфоцитов.

111.1.5. Изменение магнитных свойств лимфоцитов.

111.1.6. Лазерная адоптивная иммунокоррекция.

РАЗДЕЛ II. Идентификация первичного фотоакцептора при низкоэнергетической лазерной терапии.

III.IL1. Современные гипотезы о ПФА (обзор).

111.11.2. Аппаратурно-методическое обеспечение.

111.11.3. Лазерный цитодифрактометр.

111.11.4. Исследование ФДЭ методом лазерной цитодифрактометрии.

111.11.5. Спектры действия.

111.11.6. Роль воды.

111.11.7. Светокислородный эффект в экспериментальной онкологии.

ГЛАВА IV. Физические основы спектрально-оптических методов диагностики опухолей.

РАЗДЕЛ I. Спектрофотометрические методы диагностики опухолей.

1У.1.1. Спектрально-оптические характеристики тканей - основа для разработки диагностических методик.

1У.1.2. Использование акустооптического спектрофотометра для диагностики опухолей.

1У.1.3. Спектроанализатор изображений и его использование для морфометрии биологических микропрепаратов.

РАЗДЕЛ II. Релеевское рассеяние света в диагностике злокачественных новообразований.

IV.II. 1. Теоретические основы релеевского рассеяния света в жидкости.

IV.11.2. Биофизические основы диагностической методики.

1УЛ1.3. Метод динамического рассеяния света в диагностике злокачественных опухолей.

1У.И.4. Аппарат ЛКА-1 и его возможности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Физические основы лазерных методов в онкологии»

Важность проблемы "Злокачественные новообразования" определяет постоянный поиск новых и совершенствование имеющихся средств и методов диагностики и лечения опухолей. Исследования в области применения лазерного излучения (ЛИ) в онкологии ведутся уже около 40 лет и направлены в основном на поиск путей разрушения опухолей [1-10]. Определенные успехи в разработке лазерных методов лечения опухолей [1125] и промышленный выпуск специализированных лазерных медицинских установок [26-39] создали условия для использования лазерного излучения в практической онкологии. При этом в каждом конкретном случае в зависимости от вида, локализации и распространенности опухолевого заболевания встает вопрос о выборе источника излучения и оптимального режима воздействия на опухоль для достижения большего лечебного эффекта. Однако набор применяемых в онкологических клиниках лазерных методов повреждения опухолей и самих лазеров весьма ограничен, хотя современная промышленная технология предоставляет широкие аппаратурные и методические возможности деструктивно-термической обработки очагов патологии.

Многие приемы лазерной обработки материалов [40-48] еще не нашли , применения в отечественной медицине, хотя области их применения • очевидны. Несомненно, что привлечение в медицину, и в онкологию в частности, отработанных и апробированных в промышленности приемов лазерной технологии в ближайшем же времени даст значительный положительный эффект. В связи с этим экспериментальное и теоретическое обоснование привлечения для целей практической онкологии новых источников излучения и новых режимов обработки злокачественных новообразований, разработка на этой основе новых методов и средств лечения опухолей представляются важными и актуальными.

В последние два десятилетия в онкологии повышенный интерес проявляется к новому направлению лечения опухолей - фотодинамической терапии (ФДТ), являющейся результатом совместной работы ученых разных областей науки: медиков, биологов, химиков, физиков [49-55, 64]. Это активно развивающееся направление в России еще не вышло за стены крупных онкологических институтов и клиник [56-59]. Тем не менее, накопленный клинический опыт уже заставляет ставить вопрос о поиске путей повышения эффективности ФДТ опухолей [60, 61].

С созданием лазеров начался также новый этап в развитии светолечения [62, 63], приведший к разработке методов низкоэнергетической лазерной терапии (НЛТ) [65-69]. Экспериментальные исследования и данные клиники показывают, что низкоэнергетическое лазерное излучение (НЛИ) обладает отчетливо выраженной биологической активностью, оказывает болеутоляющее, сосудорасширяющее и противовоспалительное действие [70-74]. Однако для широкого применения методов НЛТ в практической онкологии необходимо проведение углубленного исследования, направленного на отработку оптимальных условий лазерной терапии, выяснение механизмов биостимулирующего действия НЛИ и специфики его действия на опухолевый процесс.

При всем многообразии биологических эффектов ЛИ, обнаруживаемых на различных уровнях биологической организации и закономерно связанных между собой временной последовательностью проявления, до сих пор крайне недостаточно исследованы начальные фотофизические стадии преобразования кванта света в реакцию биологической системы [75-82]. Остается нерешенным принципиальный вопрос о первичном фотоакцепторе (ПФА), который в результате первичного фотофизического акта запускает цепь последовательных биохимических, структурных и физиологических изменений, проявляющихся на организменном уровне в виде эффектов биостимуляции. Идентификация ПФА составляет основное звено научного обоснования практических методик лазерной терапии.

Рост заболеваемости злокачественными новообразованиями во всем мире выдвигает проблему их ранней диагностики в ряд первоочередных [8587]. Имеющиеся в распоряжении онкологов методы скринингового обследования с целью формирования групп повышенного онкологического риска, последующее клиническое обследование которых позволяет выявить заболевание на ранней стадии, далеки от совершенства [88-90]. Необходимо развитие объективных аппаратурных методов и создание соответствующих методик и приборов для диагностики рака, простых и доступных для оперативного применения в повседневной практике.

Совершенно очевидно, что конечный клинический результат применения лазерных методов лечения и диагностики определяется пониманием физических явлений [92], лежащих в их основе и обеспечивающих их адекватное использование.

Цель и задачи.

Целью работы является исследование биологических эффектов и изучение механизмов биологического действия ЛИ, экспериментально-теоретическое обоснование и разработка на их основе новых методов и , средств диагностики и лечения опухолевых заболеваний с использованием свойств лазерного излучения.

В соответствии с этим задачами настоящей работы было: 1) исследовать физические эффекты, возникающие при воздействии мощного ЛИ на биологические ткани, и на их основе предложить новые эффективные способы деструкции опухолей ЛИ; изучить возможность технической реализации этих способов;

2) оценить возможности ФДТ опухолей с использованием фотосенсибилизаторов отечественного производства; дать рекомендации по повышению эффективности ФДТ опухолей;

3) выявить основные звенья механизма биостимулирующего действия НЛИ; изучить влияние ЛИ различных длин волн на клетки крови, определить оптимальные условия лазерного воздействия для разработки методик клинического использования методов НЛТ онкологических больных;

4) провести исследования по идентификации первичного фотоакцептора биостимулирующего действия ЛИ;

5) исследовать спектрально-оптические характеристики нормальных и . опухолевых тканей и изучить возможность разработки на их основе спектральных методик диагностики опухолей; провести поиск путей усиления спектральных различий нормальных и опухолевых тканей.

Научная новизна.

Научная новизна проведенных исследований определяется следующими положениями, выдвинутыми на защиту.

1. Практически весь спектр технологических возможностей лазеров может быть использован в медицинских целях при корректной медико- , технической постановке задачи.

Сформулирована математическая модель нестационарного тепловыделения в биологической ткани при действии ЛИ ближнего ИК диапазона, обладающая прогностической ценностью,, подтвержденной исследованиями в клинике экспериментальных животных [93, 94, 95]. Теоретически предсказаны (рассчитаны) и экспериментально реализованы режимы работы лазера, позволяющие производить рассечение любых биологических тканей, включая костные, на заданную глубину [96, 97, 98]. Для целей хирургии, в частности, онкохирургии предпочтительным является импульсно-периодический режим работы лазера, который может быть рекомендован для разработки специализированных лазерных хирургических установок [96, 99-101].

Предложен и аппаратурно реализован метод контактной лазерной хирургии с использованием импульсно-периодического YAG : Nd+3 - лазера [102]. Разработаны и реализованы методика лазерной внутритканевой термодеструкции метастазов в печени и методика лазерной декомпрессии межпозвонковых дисков [103, 104].

2. Наиболее эффективное использование возможностей ФДТ опухолей определяется разработкой наукоемких медицинских технологий, включающих комплексное использование направленного химического синтеза соединений с заданными фотофизическими характеристиками и биотехнологических подходов в сочетании с искусственной регуляцией метаболической активности тканей и современной лазерной и оптоэлектронной техникой [105-110]. Активные оптические системы с лазерными усилителями яркости, а также пространственно-временными модуляторами света (ПВМС) являются эффективным средством для повышения избирательности воздействия ЛИ на патологически измененные ткани [95, 97, 111-115].

Предложен аппаратурный метод повышения селективности лазерной фото- и фотодинамической терапии опухолей на основе активных оптических систем с усилителями яркости [116]; исследованы различные схемы повышения контраста изображения. Впервые осуществлено избирательное воздействие ЛИ на опухоль путем формирования действующего пучка по форме очага патологии на основе спектрально-оптических характеристик ткани с использованием ПВМС и управлением параметрами потока ЛИ от персональной ЭВМ [117-120].

3. Впервые проведено комплексное исследование, раскрывающее один из механизмов биологического действия оптического излучения от первичного фотофизического акта (поглощения фотона) до тканевых реакций и реакций отдельных систем организма [121-126]. Начальным звеном биостимуляции, вызываемой ЛИ, является обратимая модификация плазматических мембран клеток, в частности, мембран форменных элементов крови и структурная перестройка водной матрицы [125, 127]. Низкоэнергетическое лазерное излучение является биологически активным модификатором иммунитета и может быть использовано на различных этапах лечения больных [123, 128130].

4. Одним из основных ПФА, ответственных за биологические эффекты низкоэнергетического излучения оптического диапазона, является молекулярный кислород, в значительном количестве содержащийся во всех живых биологических объектах [131-133]. Впервые получены детальные спектры биологического действия оптического излучения в диапазоне 570600 нм, 615-650 нм, 740-830 нм и 1240-1290 нм, выявившие полное совпадение их с полосами поглощения молекулярного кислорода [134-137].

Этими экспериментами впервые был надежно идентифицирован один из первичных фотоакцепторов, ответственных за биологические эффекты НЛИ видимого и ближнего ИК диапазона: молекулярный кислород -универсальный фотоакцептор для всех живых биологических систем.

Предложен принципиально новый метод беспрепаратной фототерапии опухолей, основанный на действии излучением в полосах основного эндогенного фотоакцептора - молекулярного кислорода, по первичному фотопродукту аналогичный ФДТ [99, 132, 138]. Открыт светокислородный эффект (СКЭ), лежащий в основе новой медицинской технологии -светокислородной терапии (СКТ).

5. Даже незначительные различия спектрально-оптических характеристик нормальных и опухолевых тканей являются отличительным признаком для разработки объективных аппаратурных методов диагностики опухолей. Проведено изучение спектрально-оптических характеристик нормальных и патологически измененных тканей человека in vitro и in vivo; обнаружены спектральные отличия между нормальными, воспаленными, доброкачественно и злокачественно измененными тканями [139-142].

Усиление спектральных различий нормальных и опухолевых тканей может быть достигнуто применением туморотропных контрастирующих соединений как за счет их люминесцентных, так и абсорбционных свойств

143, 144]. На основе проведенных исследований предложено несколько способов и устройств для диагностики опухолей, доступных для визуального t и эндоскопического обследования [145-148].

Разработан способ морфометрии тканевых структур в гисто- и цитологических исследованиях с использованием акустооптического микроспектрофлуориметра; создан макет устройства для реализации этого способа, и проведены его испытания [149-156].

На основе изучения методом лазерной корреляционной спектроскопии подвижности белковых молекул в растворе разработана методика массового онкологического скрининга с целью формирования групп повышенного онкологического риска [157, 158].

Научная новизна проведенных исследований подтверждена 19 авторскими свидетельствами и патентами на изобретения, полученными в процессе выполнения работы [101-104, 116, 127, 131-137, 143-151, 159-163].

Научно-практическая значимость.

Получены новые данные в области фундаментальных проблем фотобиологии животной клетки, позволяющие выйти на физический структурно-функциональный уровень понимания фотобиологических реакций клеток, а в ряде случаев и первичных механизмов патогенеза [125, 127, 135, 136]. Выявленные закономерности действия ЛИ видимого и ближнего ИК-диапазона на опухолевый процесс значительно углубляют существующие представления о характере и механизмах действия ЛИ на " биологические системы.

Создана научная основа для разработки новых биомедицинских технологий, в том числе методов фототерапии широкого круга заболеваний, включая онкологические. Разработаны и внедрены в практику ряда лечебных учреждений метод адоптивной лазерной фотоиммунотерапии [159] для ранней профилактики рецидивов и метастазирования у онкологических больных и метод HJ1T постлучевых, послеоперационных и воспалительных осложнений [160, 164-173].

Проведенные экспериментальные исследования по идентификации ПФА определяют направления технической реализации наиболее оптимальной лечебно-диагностической аппаратуры, в основе которой могут лежать не только лазеры, но и достаточно широкополосные источники излучения.

Созданы теоретические основы и проведено экспериментальное обоснование новой медицинской технологии - контактной лазерной хирургии и ее сочетание с тепловой деструкцией опухолей. Разработаны медико-технические требования на лазерную медицинскую установку для деструкции опухолей, на основе которых создана современная лазерная медицинская установка для контактной хирургии опухолей "ЛАСКА", разрешенная к серийному производству и нашедшая уже применение в клинической практике.

Проведенное комплексное исследование физико-химических и биологических свойств ряда фотосенсибилизаторов является основой для создания научных критериев отбора и оценки фотодинамической эффективности при скрининге потенциальных фотосенсибилизаторов [174177]. Предложены и представлены к клиническим испытаниям новые фотосенсибилизаторы на основе хлорина ев - «Фотодитазин» и «Радахлорин» [163].

Реализованный в работе метод повышения селективности фототерапии опухолей на основе активных оптических систем с усилителями яркости и пространственно-временными модуляторами света может быть использован не только в онкологии, но и для воздействия на любые очаги патологии, имеющие спектральные отличия от окружающей нормальной ткани, локализованные как на поверхности организма, так и во внутренних органах при использовании эндоскопической техники с регулярными световолоконными жгутами, передающими изображения [161-162]. Разработанный и созданный для этих целей диагностико-терапевтический комплекс «ФОТОС» удостоен медали «Лауреат ВВЦ» [118].

Установленные спектральные различия нормальных и патологически измененных тканей человека явились базой для разработки ряда диагностических методик и аппаратуры; созданная по разработанным медико-техническим требованиям спектрометрическая приставка к эндоскрпу «Кварц 3102-В-ГЭ» прошла клинические испытания и рекомендована к применению и серийному производству.

Принципы диагностического обследования, положенные в основу представленной в работе методики массового онкологического скрининга с целью формирования групп повышенного онкологического риска и онкологического мониторинга получивших лечение пациентов, могут быть использованы в диспансерном наблюдении пациентов и с другими заболеваниями, например, сердечно-сосудистыми или при патологии печени на уже разработанной аппаратурной базе; созданный для этих целей лазерный компьютерный анализатор находится на сертификации в Комитете по новой медицинской технике МЗ РФ.

Некоторые результаты работы внедрены в практику лечебных учреждений Москвы и ряда регионов России. Часть результатов диссертации использована в лекционном курсе для студентов МГИЭМ.

Заключение диссертации по теме «Приборы и методы экспериментальной физики», Иванов, Андрей Валентинович

Основные результаты работы могут быть сформулированы следующим образом.

1. При действии лазерного излучения на биологические системы с многокомпонентным составом и сложной структурной и функциональной организацией очень важно наличие в них хромофорсодержащих компонентов и структурно выделенных путей утилизации поглощенной энергии. Специфика действия излучения связана с распределением и локализацией резонансно поглощающих включений. Характер выявляемых различными методами пострадиационных изменений исследованных биосистем, вызываемых резонансным поглощением ЛИ, совершенно определенно указывает на протекание при облучении термических и ударно-механических явлений, сопровождающихся обычно сенсибилизированными фотохимическими реакциями в условиях светового насыщения. При наличии резонансного поглощения определяющую роль играет скорость поступления энергии на поглощающие центры, что и определяет возникновение высоких пространственно-временных градиентов температуры, лежащих в основе ударно-механических деструктивных изменений структуры. Для фотохимического повреждения биомембраны специфическим является предварительное насыщение (блокирование) защитных стабилизирующих систем, в первую очередь, эндогенных антиоксидантов.

2. На основании рассмотрения нестационарного тепловыделения в пористой среде, пронизываемой жидкостью, построена математическая модель внутритканевой лазерной термодеструкции для тканей печени и солитарных метастазов в ней.

Установлено, что в развитии процессов термического повреждения ткани характерен выход на стационар. Размер поражения - как испаренной области, так и коагулированной - не зависит от продолжительности воздействия после выхода на стационарный уровень и определяется мощностью излучения и эффективностью теплообмена. Для онкологии это имеет особый смысл, поскольку выгодно отличает лазерные методики деструкции опухолей от широко распространенных химио- и лучевых методов терапии, где передозировка ведет подчас к катастрофическим последствиям.

Сравнение различных режимов контактного воздействия — непрерывного и импульсно-периодического при одинаковой средней мощности - показывает, что при использовании импульсно-периодического режима работы лазера быстрее достигается больший объем деструктивных изменений ткани. Именно импульсно-периодический режим работы лазеров является оптимальным для рассечения биоткани и может быть рекомендован для разработки методов контактной лазерной хирургии и соответствующей лазерной медицинской аппаратуры.

3. Проведенное изучение свойств новых хлориновых фотосенсибилизаторов «Фотодитазин» и «Радахлорин», созданных в рамках структурно-функциональной концепции синтеза ФС с заданными физико-химическими свойствами, показало их перспективность использования в клинике.

Систематизированы представления о путях повышения эффективности ФДТ, включающие помимо традиционных химических и биотехнологических направлений пути регуляции метаболической активности — как локальной, так и общей — и физико-технические возможности современной оптоэлектронной аппаратуры.

4. Предложен аппаратурный метод повышения селективности лазерной фото- и фотодинамической терапии опухолей на основе активных оптических систем с усилителями яркости; показана возможность управления контрастом усиливаемого изображения в системах с многопроходным усилением. Предложены и реализованы системы, в которых для формирования распределения энергии в обрабатывающем пучке используется как изображение объекта, полученное непосредственно в резонаторе системы, так и его «копия», образованная с помощью пространственно-временного модулятора света. Впервые осуществлено избирательное воздействие ЛИ на опухоль путем формирования действующего пучка по форме очага патологии на основе спектрально-оптических характеристик ткани с использованием ПВМС и управлением параметрами ЛИ от персональной ЭВМ.

Реализованный в работе метод повышения селективности фототерапии опухолей на основе активных оптических систем с усилителями яркости может быть использован для воздействия на любые очаги патологии, имеющие спектральные отличия от окружающей нормальной ткани, локализованные как на поверхности организма, так и во внутренних органах, при использовании эндоскопической техники с регулярными световолоконными жгутами, передающими изображение.

5. Впервые проведено комплексное исследование, раскрывающее один из механизмов биологического действия оптического излучения от первичного фотофизического акта (поглощения фотона) до тканевых реакций и реакций отдельных систем организма. Установлено, что начальным звеном эффектов биостимуляции, является не деструктивная модификация клеточных и плазматических мембран, вызываемая появлением свободно-радикальных продуктов первичных фотохимических реакций, запускаемых поглощением фотона первичным фотоакцептором, и структурной перестройкой водной матрицы.

Низкоэнергетическое лазерное излучение является биологически активным модификатором иммунитета и может быть использовано на различных этапах лечения больных. Разработан и внедрен в практику ряда лечебных учреждений метод адоптивной лазерной фотоиммунотерапии для ранней профилактики рецидивов и метастазов у онкологических больных.

6. Впервые получены детальные спектры биологического действия оптического излучения в диапазоне 570-600 нм, 615-650 нм, 740-800 нм и 1240-1290 нм. Акцептором фотонов, запускающим стимуляционные эффекты НЛИ во всех исследованных спектральных участках видимого и ближнего ИК диапазона является молекула кислорода. Присутствуя во всех живых биосистемах кислород является универсальным неспецифическим ПФА, чем можно объяснить удивительную широту терапевтических эффектов НЛИ.

Показано, что помимо химического канала дезактивации синглетного кислорода !Ог в биологическом действии НЛИ значительную роль играет физический канал тушения 102, по которому энергия возбуждения 0.98 эВ при возращении молекулы кислорода в основное состояние (Б-Т-переход) «сбрасывается» в окружающую водную среду, вызывая в ней структурные перестройки водородных связей. Явление, которое предложено называть светокислородным эффектом (СКЭ), представляет собой первый и пока единственный однозначно установленный пусковой механизм НЛТ.

7. В результате комплексных экспериментальных исследований установлен единый механизм биостимулирующего и фотодеструктивного действия НЛИ. Обнаружен новый вид возбуждения клеток, проявляющийся как увеличение эластичности их мембраны и представляющий собой раннюю стадию фотодинамического эффекта (ФДЭ). Установлена идентичность этапов проявления ФДЭ и СКЭ.

Предложен новый метод беспрепаратной фототерапии опухолей, основанный на действии излучением в полосах основного эндогенного фотоакцептора - молекулярного кислорода - по первичному фотопродукту аналогичный ФДТ. Создана научная основа для разработки методов фототерапии широкого круга заболеваний, включая некоторые онкологические.

8. Разработана методика спектрофотометрии и сравнения спектральных характеристик отраженного от биоткани излучения, созданы устройства для ее использования, позволяющие проводить скоростные измерения широкополосного излучения. Проведенные исследования спектрально-оптических характеристик нормальных и патологически измененных тканей человека in vitro и in vivo выявили спектральные отличия между ними. Обнаруженные спектральные различия могут быть усилены использованием контрастирующих туморотропных соединений.

На основе проведенных исследований предложено несколько способов и устройств для диагностики опухолей, доступных для визуального и эндоскопического обследования. Разработан способ морфометрии тканевых структур в гисто- и цитологических исследованиях с использованием акустооптического микроспектрофлуориметра, создан макет устройства для реализации этого способа.

На основе изучения методом лазерной корреляционной спектроскопии подвижности белковых молекул в растворе разработана методика массового онкологического скрининга с целью формирования групп повышенного онкологического риска и онкологического диспансерного мониторинга.

9. На основе выдвинутых и обоснованных в диссертации положений сформулированы медико-технические требования к ряду созданных в дальнейшем лазерных медицинских аппаратов: лазерной хирургической установке «JIACKA» на основе импульсно-периодического YAG:Nd+3 лазера, диагностико-терапевтического комплекса для фото- и фотодинамической терапии «ФОТОС», спектрометрической приставки к эндоскопу «КВАРЦ

3102-В-ГЭ», лазерного компьютерного анализатора «ЛКА 1» для диагностики онкологических заболеваний.

10. Проведенные экспериментальные исследования по идентификации первичного фотоакцептора определяют направления технической реализации наиболее оптимальных терапевтических приборов, в основе которых могут лежать не только лазеры, но и достаточно широкополосные источники излучения, уточняют спектральные диапазоны для создания новых, близких к оптимальным фотосенсибилизаторов и открывают перспективы для развития новых биомедицинских технологий, где уже получены первые результаты [323, 324].

Выявленные закономерности действия лазерного излучения видимого диапазона на опухолевый процесс значительно углубляют существующие представления о характере и механизмах действия лазерного излучения на биологические системы.

330

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Очевидно, что в основе всех медицинских применений лазеров лежат фундаментальные исследования механизмов взаимодействия ЛИ с биологическими структурами, проведение которых возможно лишь с привлечением высокоточных, чувствительных и специфичных приборов и методов экспериментальной физики. Именно этому - исследованию физических основ механизмов биологического действия ЛИ - и посвящена в основном настоящая работа. Казалось бы, с вопросами деструктивного действия ЛИ, лежащего в основе лазерной хирургии, все более-менее ясно, поскольку на тепловых и термомеханических механизмах работает промышленная лазерная технология, однако специфика биологических объектов вносит определенные коррективы. Основная особенность биообъектов — их иерархическая функционально-структурная организация с наличием высокочувствительных регуляторных и защитных систем.

Для рассматриваемой в данной работе проблемы можно отметить два важных момента. Во-первых, очень ограниченный диапазон физиологических температур 34-43°С, выход за которые приводит к повреждению определенных структурных компонентов, а следовательно, и к изменению функциональной активности объекта в целом. И второе - наличие выделенных путей диссипации поглощенной энергии, определяющих локализацию возможных повреждений структуры объекта. В наших ранних работах [321, 322] была показана возможность селективного повреждения ЛИ отдельных звеньев фотосинтетического аппарата высших растений. В животном мире столь развитых и организованных пигментных систем (кроме зрительных) нет. Однако имеется целый класс цитохромов, имеющих четко выраженные спектральные свойства и, во многих случаях, осуществляющих определенные регуляторные функции в процессе жизнедеятельности. Воздействие в полосах поглощения выбранных цитохромов может приводить к селективным изменениям функциональной активности биообъекта.

При деструктивных термических или термомеханических воздействиях необходимо четко соразмерять силу воздействия с объемом необходимых и допустимых повреждений биосистемы. В практическом плане это означает четкую конкретизацию медицинской задачи: какие структуры, в каком объеме должны быть повреждены, качество повреждения и размеры неизбежных пограничных изменений. При наличии этих данных знание механизмов деструктивного действия ЛИ позволяет наиболее оптимальным образом решить поставленную медицинскую задачу выбором параметров излучения и режимов воздействия. При таком подходе с помощью одной лазерной установки с регулируемыми энергетическими параметрами можно решать целый спектр задач. В данной работе на примере только одного УАС:Кс1-лазера показано, как можно, меняя характеристики ЛИ, решать различные задачи клинической медицины.

1. Рассечение любых тканей организма (хирургия).

2. Коагуляция солитарных метастазов в паренхиматозных органах.

3. Лазерная декомпрессия межпозвонковых дисков.

4. Термотерапия (43° - 50°).

5. Разрушение почечных и желчных камней за счет фотогидроакустического эффекта (лазерное дробление камней).

Созданная по нашим МТТ ЛХУ «ЛАСКА» вошла в клиническую практику и уже решает все перечисленные задачи. На очереди - методы ФДТ, что сдерживается пока что отсутствием нетоксичных туморотропных ФС с поглощением на 1,06 мкм. Создание такого ФС позволит резко поднять эффективность ФДТ и расширит диапазон ее клинического применения.

При всей казалось бы ясности и подробно описанной очевидности тепловых механизмов действия ЛИ реально остается неосвоенным огромный пласт технологических возможностей использования этих механизмов для решения конкретных задач практической медицины. Во многом это определяется еще недостаточной подготовленностью врачей к восприятию новых неожиданных технологий и их традиционной - и надо признать, оправданной — консервативностью.

Прогресс в разработке достаточно мощных полупроводниковых и волоконных лазеров в диапазоне 0,8 — 1,5 мкм с их лучшими эргономическими, весо-габаритными и эксплоатационными характеристиками несомненно приведет к их предпочтительному применению для деструктивных воздействий в клинике и замещению ими существующих ЛХУ. Как показано в настоящей работе, для подавляющего большинства хирургических применений достаточно иметь среднюю выходящую мощность ЛИ до 50 Вт. Однако при этом остается неизменной рекомендация, установленная в этой работе, о предпочтительности для рассечения тканей импульсно-периодического режима работы с тимп 10" си /сл Ю Гц.

Одним из важнейших результатов работы является четкое доказательство существования светокислородного эффекта, лежащего в основе многочисленных терапевтических применений ЛИ -светокислородной терапии (СКТ).

СКЭ имеет много общего с известным ФДЭ и при" больших дозах облучения перспективен для применения в терапии опухолей, а при меньших дозах - для светокислородной стимуляции клеток в различных медико-биологических- приложениях. Вследствие универсальности кислорода как ПФА СКЭ имеет место во всех живых биологических системах. Причем механизм СКЭ не накладывает ограничений на конкретный тип биосистем. Это открывает путь к разнообразным практическим применениям эффекта, в частности, при работе с культурами клеток, при культивировании микроорганизмов - продуцентов, дрожжей в бродильных производствах, и пр. Первые результаты применения СКЭ в биотехнологии нами уже получены [323, 324]. На наш взгляд, именно биомедицинские технологии являются основной сферой применения СКЭ.

При действии излучением в полосах поглощения молекулярного кислорода появляется возможность в зависимости от дозировки вызывать все виды модификаций биологических мембран от стимуляции до деструкции, что, собственно, и продемонстрировано в данной работе. С целью биостимуляции целесообразно использовать излучение дальнего красного и ближнего ИК диапазона, лежащего в полосе наибольшего пропускания БТ. Однако передозировка и этих видов излучения приводит к развитию нежелательных явлений: усугублению течения некротических процессов, обострению воспалительных заболеваний, замедленной регенерации ран, что предполагает разработку оптимальных режимов облучения.

Проведенные в нашей лаборатории исследования по оптимизации параметров лазерного воздействия при СКТ позволили предложить для клинического применения методику лечения и профилактики лучевых реакций и поражений слизистых и кожных покровов при лучевой и химиотерапии и постлучевых осложнений глубокой органной локализации у онкологических больных. Исследования, проведенные в РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН по комплексному использованию СКТ, лучевой и химиотерапии, показали, что сроки полного излечения указанных осложнений сокращаются в 2 раза. Лечение осложнений с помощью СКТ позволяет точно соблюдать режим лекарственного и лучевого лечения, в большом числе случаев избегать симптоматического назначения противовоспалительных препаратов и анальгетиков, улучшает качество жизни пациентов в процессе лечения [171-173].

Несомненный интерес представляет возможность использования РЖ ЛИ в качестве радиосенсибилизатора при лучевой терапии опухолей для повышения ее эффективности. Имеющиеся к настоящему времени предварительные клинические результаты дают основание для постановки серьезного исследования в этом направлении.

Одно из перспективных направлений - использование СКТ с целью стимуляции кроветворения, лечения токсических поражений печени токсических гепатитов) в процессе химиотерапии, коррекция иммунитета методом чрескожного лазерного облучения крови. Внутрисосудистое лазерное облучение крови уже показало высокую эффективность в лечении панкриатитов, перитонитов, генерализованных инфекционных процессов. Имеющиеся данные дают надежду на то, что со временем этот метод займет прочное место в профилактике одного из самых тяжелых осложнений химиотерапии - угнетения костномозгового кроветворения.

Справедливости ради, необходимо отметить, что СКТ не является альтернативным способом лечения в онкологии. Несмотря на большое разнообразие клинических эффектов и отсутствие абсолютных противопоказаний СКТ не рассматривается как метод, заменяющий другие лечебные мероприятия. Задача онкологов состоит в том, чтобы на основании современных технических разработок и достижений медицинской науки снизить до минимума побочные эффекты лекарственной и лучевой терапии, облегчить пациенту борьбу с тяжелым заболеванием. И одним из лучших вариантов решения этой задачи является использование СКТ.

Среди общепризнанных физических методов лечения злокачественных новообразований заметное место занимают лучевая терапия, гипертермия и ФДТ. Однако применение каждого из них в отдельности не всегда позволяет достичь надежной инактивации всей опухолевой массы не вызывая при этом неблагоприятных • побочных эффектов как локального, так и общефизиологического характера. При комплексном использовании нескольких из этих методов .появляется возможность оптимизировать параметры и режимы воздействия с точки зрения получения максимального лечебного эффекта.

Известно, что гипертермия является наиболее мощным средством повышения эффективности основных способов лечения рака - лучевой и химиотерапии. Гипертермия, создаваемая с помощью ЛИ, является новым и специфическим способом воздействия на опухоли. Резко повышая локальность воздействия, такая гипертермия может сочетать в себе как тепловую компоненту, так и специфические эффекты, присущие лазерной ФДТ, при воздействии в соответствующих полосах спектра. При действии излучением в полосах поглощения молекулярного кислорода - прежде всего, 1264 нм - появляется возможность беспрепаратной фототерапии опухолей, в основных своих чертах аналогичной ФДТ.

При использовании излучения ближнего ИК диапазона, где проницаемость БТ максимальна, за счет большого энергетического диапазона ЛИ появляется возможность создавать тепловые эффекты различной степени выраженности, от чисто деструктивных до незначительного локального нагрева. При этом различные эффекты лазерного воздействия будут реализовываться в зависимости от распределения излучения в БТ (рис. 5.1). Зоны выраженной термодеструкции (испарение, коагуляция) будут сменяться зоной гипертермических повреждений, переходящих через слой (зону) паранекротических фотохимических изменений ткани в зону выраженной стимуляции репаративных и биосинтетических процессов с положительными сдвигами параметров местного иммунитета.

При наличии эффективных средств канализации и доставки энергии ЛИ такой мощности к опухолевой ткани возможна реализация режима лазерной гипертермии с параллельно протекающими фотохимическими процессами, т.е. речь идет о комплексной беспрепаратной фототерапии опухолей [95, 99]. По нашим оценкам, для этого необходим лазер на 1264 ± 5 нм со средней выходной мощностью —10 Вт. Сочетание этих процессов с локальным лучевым воздействием должно резко повысить эффективность ингибирования опухолевого процесса и деструкции опухолевой ткани. При этом по периферии зоны воздействия за счет рассеянного БТ лазерного излучения создаются условия, используемые обычно в большинстве лазерных терапевтических методик. Эти же условия, как известно, используются для лазерной фоторепарации первичных лучевых реакций и поражений ткани, а также фотопротекции нормальных тканей по периферии

Лазерное излучение

Внешнее воздействие

1- зона испарения

2 - обугливание (спекание)

3 - коагуляция Лазерное излучение

4 - гипертермия + фотохимия Волокно

5 - фотостимуляция

Внутритканевое воздействие

Рис. 5.1. Схема комплексной беспрепаратной фототерапии опухолей опухоли в ближней зоне воздействия. Указанные факторы в комплексе способствуют общему повышению эффективности противоопухолевой терапии и улучшению качества лечения. На наш взгляд, разработка методик комплексной беспрепаратной фототерапии опухолей является весьма перспективным направлением применения ЛИ в онкологии.

Представленный в диссертации метод лазерной корреляционной спектроскопии плазмы крови позволяет дополнить существующие скрининговые системы ранней диагностики рака простым и объективным тестом. Минимальный объем исследуемого материала, простая процедура подготовки образцов к анализу, быстрое получение качественной и количественной информации, регистрация и обработка которой полностью объективизированы, позволяет использовать данный метод для формирования групп повышенного риска в отношении наиболее вероятных отдаленных последствий действия канцерогенных факторов на население. Последующее обследование людей, имеющих повышенный риск развития онкологических заболеваний, позволит обеспечить эффективное медицинское наблюдение, профилактику и лечение.

Преимущества этого метода перед другими общепринятыми методами, используемыми в клинической практике: широкий динамический диапазон исследуемых субфракций и возможность изучения нативных биологических жидкостей. Ни один из альтернативных методов клинического исследования не позволяет анализировать одновременно частицы размером от мономерных альбулярных, глобулярных белков, гликолипопротеиновых комплексов и до высокополимерных иммунных комплексов. Кроме того, все альтернативные методы исследования обязательно предполагают предварительные стадии препаративного выделения отдельных субфракций. Это приводит к усложнению процедуры анализа, что немаловажно при мониторинговых исследованиях. Более того, выделение отдельных субфракций не позволяет, учитывать эффекты межмолекулярных взаимодействий, свойственные молекулярным структурам в нативной биологической жидкости. Характер межмолекулярных взаимодействий является функциональной характеристикой анализируемых ингредиентов. Таким образом, ЛКС-метод в отличие от структурных методов дает уникальную возможность структурно-функционального анализа молекулярных ингредиентов биологических жидкостей. В перспективе ЛКС плазмы крови может приобрести особое значение не только как метод широкомасштабного скрининга населения с целью формирования групп повышенного риска и проведения ранней доклинической диагностики злокачественных новообразований, а также как метод, позволяющий отслеживать динамику патологического процесса, оценивать и прогнозировать эффективность лечебных мероприятий.

Список литературы диссертационного исследования доктор физико-математических наук Иванов, Андрей Валентинович, 2003 год

1. Shawlow A.L. 1.frared and Optical Masers. - Bell Lab. Report, 1960, 38, II, p. 403407.

2. Fine S., Klein E., Scott R.E. Laser i г radiation of biological systems. JEEE Spectrum, 1964, 1, H, p. 81-86.

3. Goldman L., Igelman J., Richfield D., Impact of laser on nevi and melanoma. Arch. Derm., 1964, 90, p. 71-75.4. . Klein E., Fine S., Laor J., Sympson L., Ambrus J., Richter W., Smith G.K., Aranson

4. C. Interaction of laser radiation wich biological systems. II. Experimental tumours. Fed Proc., 1965,24, 1, III: Supplement, 14, p. 143-149.

5. Ketchman A.S., Minton J.P. Laser radiation as a clinical tool in cancer therapy. Fed. Proc., 1965,24,1, p. 159-163.

6. Fine S., Klein E. Biological effects of laser radiation. In: Advances in Biomedical and Medical Physics, 10, N.-Y., Academic Press, 1965, p. 149-226.

7. Hoye R.C., Wliss G.H., Further Evidence of Enchanced Tumour Destruction with combined Laser Energy and Chemotherapy. Natura, 1966, 210, 5034, p. 432-433.

8. Кавецкий P.E., Сидорик Е.П., Когут T.C. «Применение излучения оптических квантовых генераторов (лазеров) в онкологии» Вестник АМН СССР, 1968, 12, с. 62-68.

9. Kozlov А.Р., Moskalik K.G., Pulsed laser radiation therapy of skin tumors. Cancer, 1980, v. 46, № 10, p. 2172-2178.

10. Кавецкий P.E., Чудаков В. Г., Сидорик Е.П., Гамалея Н.Ф., Когут Т.С. Лазеры в биологии и медицине. «Здорой е», Киев, 1969, с. 257.

11. Гамалея Л.Ф. «Лазеры в эксперименте и клинике». М., Медицина, 1972, с. 232.

12. Плетнев С.Д., Девятков Н.Д., Абдуразанов М.Ш. «Газовые лазеры в экспериментальной и клинической онкологии» К., Медицина, 1978, с. 184.

13. Лазарев И.Р., «Лазеры в онкологии», Киев, «Здоровье», 1977, 134.

14. Вишневский А.А. (мл), «Возможности использования оптических квантовых генераторов в хирургии (клинико-морфологическое исследование)», Дисс. Д.м.н., Москва, 1973, ЗЬ2.

15. Пономарев И.В., «Применение лазеров на парах металлов в медицине», ФИАН, препринт №16, Москва, 1997, 57 с.

16. Грудинин А.Б., Дианов Е.М., Прохоров A.M., Серкин В.Н., «Волоконная оптика: фундаментальные и прикладные аспекты, перспективы развития», Изв. АН СССР, Сер. Физическая, 1987, том 51, №8, с. 1419-1424.

17. Артюшенко В.Г., Блинов Л.М., Володько В.В. и др., «Кварцевые волоконные световоды для передачи мощного лазерного излучения», Изв. АН СССР, Сер. Физическая, 1990, том 54, №8, с. 1570-1573.

18. Артюшенко В.Г., Дианов Е.М., Калайджан К.И. и др., «Световоды с линзами на торцах для медицинских применений», Москва, 1988, №35, Препринт ИОФАН СССР.

19. Антипенко Б.М., Березин Ю.Д., Дубровин А.Н. и др., «Волоконные световоды для эндоскопических ИК лазерных хирургических установок», Изв. АН СССР, Сер. Физическая, 1990, том 54, №10, с. 1886-1887.

20. Katzir A., "Lasers and Optocal Fibers in Medicine", San Diego et aL, Academic Press, Inc., 1993.

21. Tuchin V.V., "Lasers and Fiber Optics in Biomedicine", Laser Physics, 1993, vol. 3, no. 3,4, pp. 767-820; 925-950.

22. Sliney D.H., Trockel S.L., "Medical Lasers and Their Safe Use", N.Y. et al., Academic Press, Inc., 1993.

23. Ванюков М.Ц., Гаврилов H.M., Серебряков B.A. и др., «Оптический квантовый генератор для онкологических целей «Пульсар-1000»», ОМП, 1975, №12, с. 3133.

24. Беляев В.П., Лагузов В.П., Плетнев С.Д., «Лазерная медицинская установка ЛГМ-2», Электронная промышленность, 19766 №4, с. 52.

25. Ларюшин А.И., «Лазерная техника», Казань, ФЭН, 1995, 121 с.

26. Bondarenko A.L., Kochiev D.G., Minaev V.P., "High-power Laser Surgical Systems for Oncology in Russia", In: "Laser Use in Oncology: CIS Selected Papers", Andrey V. Ivanov, Mishik A. Kazaryan, Editors, Proc. SPIE vol. 2728, pp. 110-118 (1996).

27. Анисимов С.И., Имас JI.C., Романов Г.С., Ходыко Ю.В., «Действие излучения большой мощности на металлы», Москва, Наука, 1970, 272.

28. Миркин Л.И., «Физические основы обработки материалов лучами лазеров», Москва, Изд. МГУ, 1976, 383.

29. Реди Дж., «Действие мощного лазерного излучения», Москва, Мир, 1974; «Промышленное применение лазеров», Москва, Мир, 1981.

30. Алейников B.C., Масычев В.И., «Лазеры на окиси углерода», Москва, Радио и Связь, 1990,312 с.

31. Дианов Е.М., Кашин В.В., Масычев В.И. и др., «Управление процессом изготовления световодов с помощью лазерного нагревателя», Инженерно-физический журнал, 1988, т. 54, №2, с. 242-248.

32. Алейников B.C., Демидов И.С., Масычев В.И. и др., «Лазерная сварка узлов стеклооболочек ЭЛП», Электронная промышленность, 1988, №12, с. 55.

33. Abakumov А.О., Aleinikov V.S., Masychev V.I. et al., "Coagulation and Destruction of Biological Tissue by CO Laser in Radiation Using Fibre Optic Cable", Optics and Laser Technology, 1986, vol. 8, pp. 190-192.

34. Бужинский О.И., «Эволюция исследований Cu-лазера и возможности его практического применения», обзор, Институт атомной энергии им. И.В. Курчатова, 1983.

35. Батенин В.М., Бучанов В.В., Казарян М.А. и др., «Лазеры на самоограниченных переходах атомов металлов», Москва, Научная книга, 1998, 544 с.

36. Dougherty Т., Boyle D., Weishaupt et al., "Phototherapy of Human Tumors", In: "Research in Photobiology", New York, 1977, pp. 435-446.50. "Photodynamic Therapy: Mechanisms", Thomas J. Dougherty, Editor, Proc. SPIE, 1990, vol. 1203, 303 p.

37. McCaughan J.S. Jr., "Photodynamic Therapy of Malignancies: A Clinical Manual", R.J. Landes Company, Austin, Georgetown, 1992, p. 248.

38. Pass H.J., "Photodynamic Therapy in Oncology: Mechanismsm and Clinical Use", J. Nat. Cancer Inst., 1993, vol. 85, no. 6, pp. 443-456.

39. Миронов А.Ф., «Фотодинамическая терапия рака», В: «Успехи химии порфиринов», том 1, Санкт-Петербург, НИИ химии СПбГУ, 1997, с. 357-373.

40. Иванов А.В., «Современные тенденции развития методов фотодинамической терапии опухолей», В: «Использование лазеров для диагностики и лечениязаболеваний», Научно-информационный сборник, вып. 3, Москва, 2001, с. 2833.

41. Соколов В.В., Странадко Е.Ф., Жаркова Н.Н и др., «Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей основных локализаций с препаратами Фотогем и Фотосенс (результаты трехлетних наблюдений)», Вопросы онкологии, 1995, т. 41, №2, с. 134-138.

42. Levy J.G., "Photodynamic Therapy", Trends in Biotechnology, 1995, vol. 13, no. 1(132), pp. 14-18.

43. Камалов В.Ф., Степанова H.B., Черняева Е.Б., Чикишев А.Ю., «Избирательное воздействие лазерного излучения на раковые клетки и лазерная спектроскопия клетки», Квант. Электроника, 1985, том 12, №10, с. 1997-2023.

44. Hausmann W., Volk R., «Руководство по светолечению», перевод с немецкого д-ра Э.Б. Соловейчика под редакцией проф. С.А. Бруштейна, Гос. Мед. Изд., Москва, 1929, 387 с.

45. Илларионов В.Е., «Основы лазерной терапии», Москва, Респект, 1992, 122 с.

46. Козлов В.И., «Современные направления в лазерной медицине», Лазерная медицина, 1997, №1, с. 6-12.

47. Утц С.Р., Волнухин В.А., «Низкоинтенсивная лазеротерапия в дерматологии», Саратов, Изд. Саратовского Ун-та, 1998, 92 с.

48. Козлов В.И., Буйлин В.Л., «Лазеротерапия», Москва, Центр «Астр», 1993, 275 с.

49. Т. Oshiro, R.G. Calderhead, "Low Level Laser Therapy: A Practical Introduction", John Wiley and Sons, Chichester, New York, 1988.71. «Лазер в лечении ран», под редакцией проф. Кошелева В.Н., Изд. СГУ, 1980, 125 с.

50. Ernst Е., Fialka V., "Low-dose Laser Therapy: Critical Analysis of Clinical Effects", Schweiz-Med-Wochenschr., 1993, 123:949-954.

51. Крюк A.C., Мостовников B.A., Хохлов И.В., Сердюченко И.С., «Терапевтическая эффективность низкоинтенсивного лазерного излучения», Минск, Наука и техника, 1986, 231 с.

52. Козлов В.И., Буйлин В.А., Самойлов Н.Г., Марков И.И., «Основы лазерной физио- и рефлексотерапии», Самара-Киев, 1993,216 с.

53. Владимиров Ю.А., «Три гипотезы о механизме действия лазерного облучения на клетки и организм человека», в сборнике «Эфферентная медицина», Москва, ИБМХ РАМН, 1994, с. 51-67.

54. Девятков Н.Д., Зубкова С.М., Лапрун И.Б., Макеева Н.С., «Физико-химические механизмы биологического действия лазерного излучения», Успехи совр. Биол., 1987, т. 103, с. 31-43.

55. Lubart R., Malik Z., Rochkind S., Fisher Т., "A possible mechanism of low-level laser-living cellmteraction", Laser Theor., 1990, vol.2, no. 1, pp. 65-68.

56. Клебанов Г.И., Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В., Башкуева Т.Ю., Модестова Т.М., Стеклова Л.С., Владимиров Ю.А., «Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на функциональный потенциал лейкоцитов», Бюлл. Эксп. Биол. мед., 1997, Т. 123, №4, С. 395-398.

57. G.I. Klebanov, Yu.O. Teselkin, I.V. Babenkova, T.Yu. Bashkueva, T.V. Chichuk, and Yu.A. Vladimirov, "Low Power Laser Irradiation Induces Leukocyte Priming", Gen. Physiol Biophys., 1998, vol. 17, № 4, pp. 365-376.

58. Tiina Karu, "Primary and secondary mechanisms of action of visible and near infra red radiation on cells", J. Photochem. Photobiol., 1999, vol. 49, no. 1, pp. 1-17.

59. Горбатенкова E.A., Владимиров Ю.А., Парамонов H.B., Азизова О.А., «Красный свет гелий-неонового лазера реактивирует супероксидцисмутазу», Бюлл. эксп. биол. мед. 1989, 57:302-305.

60. Брилль Г.Е., Брилль А.Г., «Гуанилатциклаза и NO-синтаза возможные первичные акцепторы энергии низкоинтенсивного лазерного излучения», Лазерная медицина 1997; 1: 39-42.

61. Гамалея Н.Ф., Шишка Е.В., Яниш А.П., «Новые данные о фотосенсибилизации животных клеток и механизмах лазерной биостимуляции», ДАН СССР, том 273, с. 224-227, 1983.

62. Т. Karu, "Mollecular Mechanism of Therapeutic Effects of Low Intensity Laser Radiation", Laser Life Sci., vol. 2, pp. 53-74, 1988.

63. H.H. Трапезников, E.M. Аксель, «Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1998 году», Москва, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2000, 270 с.

64. С.П. Дарьялова, В.И. Чиссов, «Диагностика и лечение злокачественных опухолей», Москва, Медицина, 1993, 256 с.

65. Давыдов М.И., Демидов Л.В., Поляков Б.И., «Основы современной онкологии», Москва, 2002,240 с.

66. Власов В.В., «Эффективность диагностических исследований», Москва, Медицина, 1988, 56 с.89. «Ранняя комплексная диагностика и лечение злокачественных новообразований», под ред. Н.Е. Ехонтовой, Горький, 1981, с. 110.

67. Казначеев В.П., Баевский P.M., Барсенева А.П., «Донозологическая диагностика в практике массовых обследований населения», Л., Медицина, 1980, 207 с.

68. Кошелев В.Н., Серебряник М.Н., «Лазерокоагуляция опухолей кожи», Изд. Саратовского Ун-та, 1983,104 с.

69. Делоне Н.Б., «Взаимодействие лазерного излучения с веществом: курс лекций», Москва, Наука, Гл. ред. Физ.-мат. Лит., 1989, 280 с.

70. Ivanov A.V., Molodykh E.I., Romanovsky Yu.M., Schetinkina T.A., Borisov D.V. Physical and mathematical models of heat action of laser radiation on biotissue. Proceeding SPIE, "Laser Applications in Life Sciences", 1994, vol. 2370, pp. 509514.

71. Ivanov A.V., "Laser Methods in Oncology", Proc. of International Symposium "Development of Medical Equipment Technology Converted from Weapons Sciences", 19-23 February 1996, Podolsk, Moscow Region, pp. 28-31.

72. Иванов A.B., Зубов Б.В., Мурина T.M., Роттенберг В.И. Перспективы применения эрбиевого лазера в онкологии. Лазеры в онкологии, Ташкент, 1987, с. 11-14.

73. Иванов А.В. Комплексная фототерапия опухолей перспективное направление лазерной медицины. "Медицинская физика. Техника, биология, клиника", № 2, 1995, с. 99-100.

74. Козлов А.А., Жаров В.П., Иванов А.В., Литвинов Ю.О., Шашков Е.В. Многофункциональная лазерная медицинская установка на основе импульсно-периодического лазера. Лазерная биофизика и новые применения лазеров в медицине, Тарту, 1990, с. 220-229.

75. Колосов В.А., Пророков В.В., Иванов A.B., Ли И.А. Лазерное устройство для проведения промежностного этапа при операции на прямой кишке. Авторское свидетельство № 1660242, 01.03.1991

76. Иванов A.B., Чвыков В.В., Жаров В.П., Шашков Е.В., Кувшинов Ю.П., Литвинов Ю.О., Шабаров В.Л., Фаенов АЛ. Способ деструкции опухолей. Авторское свидетельство № 1607149, 15.07.1990

77. Иванов A.B. Фотодинамическая терапия опухолей: пути повышения эффективности. Медицинская физика, 1996, №3, с.55-60.

78. Ivanov А.V., Kazaryan A.M., Kazaryan M.A., Kuvshinov Yu.P., Poddubnyi V.K. Increasing The Effectiveness Of Photodynamic Tumor Therapy Using Active Metal Vapor Laser Media. Moscow Physics Société Journal, no. 7, 1997, pp. 421-426.

79. Bier J., J. Electrophoresys, N.Y., 1968

80. Иванов A.B., Петраш Г.Г., Казарян M.A., Земсков К.И., Фаенов А .Я., Чвыков В.В., Шабаров B.J1. Избирательность действия лазерного излучения на биоткани. Доклады Академии Наук СССР, 1989, т.305, № 3, с. 736-739.

81. Васильев Ю.Н., Земсков К.И., Иванов A.B., Казарян М.А., Петраш Г.Г., Чвыков В.В. Применение активных оптических систем для биологии и медицины. Труды ФИАН СССР, Москва: "Наука", 1991, т. 206, с. 136-148.

82. Петраш Г.Г., Казарян М.А., Иванов A.B., Шабаров В.Л., Фаенов А.Я., Чвыков В.В. Способ облучения патологических образований. Авторское свидетельство № 1543615, 15.10.1989

83. Иванов A.B., Карменян A.B., Полутов А.Г. Управление параметрами лазерного излучения для воздействия на злокачественные новообразования. «Медицинская физика», №5, 1998, с. 61-65.

84. Иванов A.B., Карменян A.B., Полутов А.Г. Диагностико-терапевтичнский комплекс для фотодинамической терапии и его возможности. Лазерная медицина, т. 3, №3/4, 1999, с. 86-89.

85. Ковтонюк Н.Ф., Иванов А.В., Полутов А.Г. Управление лазерным излучением в фотодинамической терапии опухолей. Биомедицинская радиоэлектроника, № 10 (2000), с. 14-20.

86. Kovtonyuk N.F., Ivanov A.V., Polutov A.G., "Laser Radiation control in photodynamic therapy of tumors", Crit. Rev. Biomed. Eng., 2001, vol. 29, no. 3, pp. 493-501.

87. Kupin V.I., Bykov B.S., Ivanov A.V., Larichev V.Yu. Potentaiting Effects of Laser Radiation on Some Immunological Traits. Neoplasma, vol. 29, № 4,1982, pp. 403404.

88. Сенин B.M., Иванов A.B., Афанасьева A.B., Бунцевич A.M. Новые органотропные метастазирующие переваренные опухоли мышей и . их использование для изучения влияния лазерного излучения на процесс диссеминации. Вестник АМН СССР, 1984, № 5, с. 85-91.

89. Трапезников Н.Н., Купин В.И., Иванов А.В., Машковцев Ю.В., Бескова Т.К., Полевая Е.Б., Кадагидзе З.Г. Действие излучения He-Ne лазера на лимфоциты человека. Вестник АМН СССР, 1984, № 5, с. 40-43,

90. Иванов А.В., Мороз JI.B. Задачи лазерной терапии в онкологии. Вопросы онкологии, 1985, т. 31, № 6, с. 114-115.

91. A.V. Ivanov. Oncological aspects of the biological action of low-level laser radiation. I. Experimental foundation for LLLR use in oncology. Laser Use in Oncology II, Andrei V. Ivanov, Mishik A. Kazaryan, Eds., Proc. SPIE, vol. 4059, pp. 90-100.

92. Ревазова E., Брызгалов И., Сорокина Ю., Иванов А.В., Себастиан Дж., Келлер Г., Ватсон Дж. Низкосиловое лазерное облучение стимулирует рост человеческой опухоли. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2001, Том 132, № 8, с. 195-196

93. Kupin V.I., Sorokin A.M., Ivanov A.V., Lapteva R.M., Polevaia B.M. The Effect of Nondamaging Intensity Laser Irradiation on the Immune System. Neoplasma, 1987, vol. 34, №3, pp. 325-331.

94. Купин В.И., Сорокин A.M., Иванов А.В., Лаптева P.M., Полевая Е.Б. Влияние лазерного излучения неповреждающей интенсивности на систему иммунитета. Советская медицина, 1985, № 7, с. 8-12.

95. Антонив В.Ф., Дмитриев А.А., Дайхес Н.А., Иванов А.В., Давудов Х.Ш., Перекосова Ю.В., Лаптев В. П. Адоптивная лазерная иммунотерапия и фотодинамическая терапия в ЛОР-онкологии. Вестник оториноларингологии, 1990, №5, с. 3-8.

96. Armichev A.V., Ivanov A.V., Panasenko N.A., Perov S.N., Zakharov S.D. Spectral Dependence of Erytrocyte Response of Low-Intensity Irradiation at 570-590 nra. Journal of Russian Laser Research, 1995, vol.16, pp. 186-188.

97. Захаров С.Д., Иванов A.B. Светокислородный эффект в клетках и перспективы его применения в терапии опухолей. Квантовая электроника, т. 29, №3, -1999, с. 192-214.

98. Иванов A.B., Захаров С.Д., Перов С.Н., Панасенко H.A. Гибель опухолевых клеток при их облучении гелий-неоновым лазером. Лазерная биофизика и новые применения лазеров в медицине, Тарту, 1990, с.52-54.

99. Эскин В.Е., «Рассеяние света растворами полимеров», Москва, 1973.

100. Воробьев Н.С., Иванов A.B., Подгаецкий В.М., Терещенко С.А. Способ определения онкологических заболеваний. Патент № 2077342, 20.04.1997

101. Горбунова Ю.Г., Дюмаев K.M., Иванов A.B., Подгаецкий В.М., Томилова Л.Г. Состав для контрастирования внутренней структуры биологических объектов при лазерной томографии. Патент № 2098092, 10.12.1997

102. Поддубный Б.К., ., Пустовойт В.И., Газаров Х.В., Жогун В.Н., Иванов A.B., Скобелев И.Ю., Фаенов А.Я, Чвыков В.В., Шабаров В.Л., Шеховцов В.Н. Способ колориметрического обнаружения опухолевой ткани. Авторское свидетельство № 1433192, 22.06.1988

103. Поддубный Б.К., Иванов A.B., Шабаров В.Л., Аверьянов К.П., Агранат М.Б., Таурин Н.Ф., Чалкин С.Ф. Спектрофлуориметрический эндоскоп. Авторское свидетельство № 1363549, 01.09.1987

104. Поддубный Б.К., Пустовойт В.И., Визен Ф.Д., Иванов A.B., Газаров Х.В., Жогун В.Н., Фаенов А.Я., Шабаров В.Л. Способ диагностики опухолей,доступных для эндоскопического и визуального обследования. Авторское свидетельство № 1363995, 01.09.1987.

105. Поддубный Б.К., Пустовойт В.И., Визен Ф.А., Газаров Х.В., Жогун В.Н., Латышев Л.М., Иванов A.B., Фаенов А.Я., Чалкин С.Ф., Шабаров В.Л., Шеховцов В.Н. Спектрофотометрический эндоскоп. Авторское свидетельство № 1504835,01.05.1989.

106. Белоусов A.B., Иванов A.B., Фаенов А.Я., Чвыков В.В., Шабаров В.Л. Способ контроля положения дистального конца гибкого эндоскопа и устройство для его осуществления. Авторское свидетельство № 1717099, 08.11.991

107. Белоусов A.B., Беляев М.В., Горбенко A.B., Иванов A.B., Чвыков В.В. Лазерный проекционный микроскоп в биологических исследованиях. Методы исследования оптических свойств высокотемпературной плазмы. Сборник научных трудов, Москва, 1989, с. 92-96.

108. Петрова Г. П., Петрусевич Ю. М., Алексеев С. Г., Иванов А. В. Метод рэлеевского рассеяния света в диагностике онкологических заболеваний. "Медицинская физика". Сборник научных трудов.- М., физ. фак. МГУ, 2002, с. 156-167.

109. Petrova G., Petrusevich Yu., Alexeev V., Ivanov A. Laser Light Scattering in Diagnosis of Widespread Diseases. Proc. SPIE v. 4762 pp 356-365 (2002) ALT-01, Intern. Confer, on Advanced Laser Technology, Roumania 2001

110. Иванов A.B., Купин В.И., Буачидзе Л.H. Способ воздействия на иммунологический статус онкологических больных. Авторское свидетельство № 1341768, 1.06.1987

111. Заплавнова Л.Д., Иванов A.B. Способ лечения предопухолевых заболеваний и начальных форм рака шейки матки. Авторское свидетельство № 1374499, 15.10.1987

112. Полутов А.Г., Карменян A.B., Иванов A.B., Хохлова Н.М., Кирюхин В.И. Способ и эндоскоп для избирательной фототерапии. Патент № 2116745, 10.08.1998

113. Полутов А.Г., Карменян A.B., Иванов A.B. Устройство для спектральной диагностики и избирательной фототерапии. Патент №2138306, 27.09.1999

114. Решетников А. В., Залевский И. Д., Кемов Ю. В., Иванов А. В., Карменян А. В., Градюшко А.Т., Лаптев В. П., Неугодова Н. П., Абакумова О. Ю., Привалов В. А., Романов В. А. "Фотосенсибилизатор и способ его получения". Патент РФ №2183956,27.06.2002

115. Подцубный Б.К., Кувшинов В.П., Ефимов О.Н., Иванов A.B., Серебряков С.Н. Лечение язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки лазерным излучениемнеповреждающей интенсивности. Медицинская радиология, 1983, № 10, с. 7576.

116. Заплавнова Л.Д., Иванов A.B., Малышев Б.Н. Лазеры в лечении предопухолевых заболеваний шейки матки и вульвы. Электронная техника, Серия II: Лазерная техника и оптоэлектроника, 1984, т. 4(30), с. 73-77.

117. Заплавнова Л.Д., Козаченко В.П., Иванов A.B. Применение лазерного излучения в лечении предопухолевых и опухолевых заболеваний шейки матки и вульвы. Вестник АМН СССР, № 12, 1984.

118. Кныш В.И., Ананьев B.C., Барсуков Ю.А., Иванов A.B., Спицина Т.А., Мухаммедаминов Ш.К. Ведение промежностной раны в послеоперационном лечении больных раком прямой кишки. Вестник хирургии им. Грекова, 1985, т. 134, № 1, с. 65-68.

119. Цветков В.Н. и др., «Структура макромолекул в растворах», Москва, 1964.

120. Балакирев С.А., Цыганкин В.И., Иванов A.B., Атрощенко В.И., Яновский А.Н., Сарфундин М. Методика применения лазерной и фототерапии в комплексном лечении злокачественных опухолей и гемобластозов у детей. «Вопросы онкологии», том 43, №4, с. 445-447.

121. Иванов A.B., Ефимов О.Н., Цыганкин В.И., Балакирев С.А., Полевая Е.Б., Карташова Е.О. Неповреждающая лазерная терапия в комплексном лечении опухолей. Вопросы онкологии, 1995, т.41, № 2, с.141-143.

122. A.V.Ivanov, A.V.Reshetnickov, G.V.Ponomarev. One more PDT application of chlorin еб. Optical Methods for Tumor Treatment and Detection: Mechanisms and Techniques in Photodynamic Therapy IX. T.J.Dougherty, ed., Proc. SPIE, Vol. 3909, 131-137 (2000).

123. Тучин В.В., «Лазеры и волоконная оптика в биомедицинских исследованиях», Саратов, Изд. Саратовского ун-та, 1998, 384 с.184185186187,188,189,190,191.192.193.194,195.196,197.

124. Граменицкий Е.М., «Прижизненная окраска клеток и тканей»,Л-д, Медгиз. 1963.

125. Лордкипанидзе А.Т., Рощупкин Д.И., «Механизм перекисного фотоокисления липидов в мембранах эритроцитов», в кн.: «Фотобиология животной клетки», Л-д, Наука, 1979, с. 56-60.

126. Черницкий Е.А., Воробей A.B., «Структура и функции эритроцитарных мембран», Минск, Наука и техника, 1981.

127. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте», Москва, Наука, 1975.

128. Конев C.B., Волотовский И.Д., «Фотобиология», Минск, Наука и техника, 1975, 392.

129. Фельдман H.JL, «О причинах подавления гранулообраэования красителей при повреждении клеток», ДАН СССР, 1953, 39, 2, 345-346.

130. Васильева H.H., Иванов A.B., Поляков Б.И., Малышев Б.Н. Изучение повреждающего действия на кожу и подлежащие ткани излучения различных лазерных источников. Вестник дерматологии и венерологии, 1978, № 3, с. 13-16.

131. Рубин Л.Б., Ахобадзе В.В., Иванов A.B., Масиновский З.Б. О механизме действия несфокусированного лазерного излучения на фотосенсибилизиованную суспензию эритроцитов. Научные доклады высшей школы. Биологические науки, 1973, № 11, с. 50-54.

132. Иванов A.B., Ганаго А.О. Селективное действие излучения рубинового лазера на пигментный аппарат фотосинтеза. Биофизика, 1983, т. 18, № 1, с. 45-49.

133. Рубин Л.Б., Кренделева Т.Е., Низовская Н.В., Иванов A.B. Действие излучения ОКГ на рубине на первичные биохимические реакции фотосинтеза. Биохимия, 1972, т. 37, № 1, с. 158-162.

134. Зверев Г.М., Толяев Ю.Д., «Лазеры на алюмоиттриевом гранате с неодимом», Москва, Радиосвязь, 1985, 144 с.

135. Дьюлик У., «Лазерная технология и анализ материалов», Москва, Мир, 1986, 504 с.

136. Тихонов А.И., Самарский A.A., «Уравнения математической физики», Москва, Наука, 1977, 736 с.

137. Левтов В.А., Регирер С.А., Шадрина Н.Х., «Реология крови», Москва, Медицина, 1982, 272 с.

138. Guy A.W., "Physical Aspects of Electromagnetic heating of Issue Volumes", Proc. Int. Symp. Cancer Therapy by Hyperthermia and Radiation, Washington, D.C., August 1975, pp. 105-108.

139. Владимиров Ю.А., Потапенко А.Я., «Физико-химические основы фотобиологических процессов», Москва, Высшая школа, 1989.

140. Шинкаренко Н.В., Алесковский В.Б., «Химические свойства синглетного молекулярного кислорода и значение его в биологических системах», Успехи химии, 1982, т. LI, №5, с. 713-735.

141. Шинкаренко Н.В., Алесковский В.Б., «Синглетный кислород, методы получения и обнаружения», Успехи химии, 1981, т. L, №3, с. 406-408.220221222223224225226227228229230,231232,

142. Красновский A.A. мл., «Фосфоресцентный анализ синглетного молекулярного кислорода в фотобиохимических системах», Биологические мембраны, т. 15, №5, 1998, с. 530-548. •

143. Reshetnickov A.V., Yashunsky D.V., Shvets V.l., Moser J.G., Ponomarev G.V., II

144. Abstracts of XVI Mendeleev Congress on General and Applied Chemistry (Sectionof Life Chemistry), Russia, SPb, 25-29 May 1998, pp. 99-100.

145. Yarmush M.L, Thorpe W.P., Strong L., Rakestraw S., Toner M., Tompkins R., II

146. Crit. Rev. Therap. Drug Carr. Syst., 1993, vol. 10, pp. 197-252.

147. Dagari A., Gatt S., Cerbu-Karabat S., Mazier J.-K., Maziere C., Santus R.,

148. Engelhardt E.L., Yeh K.A., Stobbe C.C., Fanning M.C., Chapman J.D, Int. J. Cancer,1995, vol. 63, pp. 831-839.

149. Bergstrom, Vucenic I., Hagen L.K., Chemomorsky S.A., Poretz R.D., J. Photochem. Photobiol. B- Biol., 1994, vol. 24, pp. 17-23.

150. Akhlynina T.V., Jans D.A., Rozenkranz A.A., Statsyuk N.V, Balashova I.Y., Toth G., Pavo I., Rubin A.B., Sobolev A.S., J. Biol. Chem., 1997, vol. 272, pp. 2032820331.

151. Jiang X., Pandey R.K., Smith K.M., J. Chem. Soc. Perkin Trans., vol. 1, 1996, pp. 1607-1615.

152. Pandey R.K., Sumin A.B., Constantine S., Auodia M., Potter W.R., Smith K.M., Dougherty T.J., Photochem. Photobiol., 1996, vol. 64, no.l, pp. 194-204. Kessel D., "Biochemistry", 1977, vol. 16, pp. 3443-3449.

153. Решетников A.B., Швец В.И., Пономарев Г.В., «Водорастворимые тетрапиррольные фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии рака», обзор РАВ в: «Успехи химии порфиринов», том 2, 1999.233234235,236,237,238,239,240,241,242,243,244,245,

154. Миронов А.Ф., Нокель А.Ю., Скобелкин O.K., Чиссов В.И., Соколов В.В., Странадко Е.Ф., Патент РФ №2063971, Б.И., 1996, №20.

155. Harrigan P.R., Wang K.F., Redelmayer Т.Е., Wheeler I.I., Cullis P.R., Biochem. Biophys Acta, 1993, vol. 1149, pp. 329-338.

156. New R.R.C., Ed. "Liposomes: A Practical Approach", Oxford, JRL Press at Oxford Universyty Press, 1993, 186 p.

157. Moan J., Berg K., "Photochemotherapy of Cancer: experimental research", Photochem. Photobiol., 1992, vol. 55, pp. 931-948.

158. Sakata I., Nakajima S. et al., "Pheophorbide Derivatives and Alkaline Salts Thereof',

159. C.A., 1985, vol. 103, no. 15, 123271s; Pat. 4709022 (11/1987) USA.

160. Bonnett, R., "Photosensitizers of the Porphyrin and Phtolocyanine Series for

161. Photodynamic Therapy", Chem. Soc. Reviews, 1995, no. 24, pp. 19-33,

162. Moan, J., "Proporties for Optimal PDT Sensitizers", Photochem. Photobiol., B:

163. Biology, 1990, no. 5, pp. 521-524.

164. Rosenthal, I., "Phthalocyanine as Photodynamic Sensitizers", Photochem. Photobiol., 1991, vol. 53, pp. 859-870.

165. Golubeva, N.A., Demcheva, M.V., Chernyaeva, E.B., et. al., "Bioconjugates of Photosensitizers Relevant for PDT", in Laser Use in Oncology: CIS Selected Papers, Andrei V. Ivanov, Mishik A. Kazaryan, Editors, Proc. SPIE 2728, 1996, pp. 165-180.

166. Klyashnhitsky, B.A., Mitina, V.Kh., Frantsuzova N.A., et. al., "Use of Biospecific Interactions of Collagen, Fibronectin and Their Fragments in Affimily Chromatography", J. Chromatogr., 1992, vol. 577, pp. 267-273.

167. Oseroff, A.R., Ära, G., Ohnoha, D., et. al., "Strategies for Selective Cancer Photochemo-therapy: Antibody-targeted and Selective Carcinoma Cell Photolysis", Photochem. Photobiol., 1987, vol. 46, pp. 83-96.

168. Yarmush, L.M., Thorpe, W.P., Strong, L., et. al., "Antibody Targeted Photolysis", Crit. Rev. Therap. Drug Carr. Syst., 1993, vol. 10., no. 3, pp. 197-252.

169. Pottier, R. and Kennedy, J.C., "The Possible Role of Ionic Species in Selective Biodistribution of Photochemotherapeutic Agents Toward Neoplastic Tissue", J. Photochem.Photobiol, B: Biology, 1990, no. 8, pp. 1-16.

170. Болодон B.H., Воробей A.B., Черницкий Е.А., "Влияние анестетиков на сенсибилизируемое порфиринами фотоповреждение клеток", Биофизика, 1986, т. 31, №6, с. 990-992.

171. Bachowsky, G.J., Morehouse, К.М, and Girotti A.W., "Porphyrin-sensitized Photoreactions in the Presence of Ascorbate: Oxidation of Cell Membrane Lipids and Hydroxyl Radical Traps", Photochem. Photobiol., 1988, vol. 47, no. 5, pp. 635-645.

172. Böhmer, R.M. and Morstin, G., "Uptake of Hematoporphyrine Derivative by Normal and Malignant Cells: Effect of Serum, pH, Temperature and Cell Size", Cancer Research, 1985, no. 45, pp. 5328-5334.

173. Iinuma, S., Farshi, S.S., Ortel, В., and Husan, Т., "A Mechanistic Study of Cellular Photo-destruction Which 8-Aminolaevulinic Acid-Induced Porphyrin", Br. J. Cancer, 1994, vol. 70, no. l,pp. 21-28.

174. Панферова Н.Г., Иванов A.B., Дейчман A.M., Лаптев В.П., "Фотодинамические реакции у мышей с опухолями в условиях умеренного гипометаболизма",

175. Актуальные вопросы лазерной медицины и операционной эндоскопии, Материалы 3 Международной конференции, 30 мая 1июня 1994 г., Москва — Видное, 1994, с. 454.

176. Земсков К.И., Казарян M.A., Петраш Г.Г., Скрипниченко А.С., Чвыков В.В., «Внутрирезонаторная обработка объектов в активной оптической системе», Крат, со-общ. по физике ФИАН, 1988, № 5, с. 30-32.

177. Казарян М. А., Матвеев В. М., Петраш Г. Г., «Проекционная система с усилителем яркости и автономным источником света», Изв. АН СССР, Сер. физ., 1982, том 46, № 10, с. 1898-1904.

178. Земское К. И., Казарян М. А., Матвеев В. М., Петраш Г. Г., «Исследование характеристик негативного изображения в оптической системе с усилителем яркости на парах меди», Квантовая электроника, 1983, том 10, № 11, с. 2278-2282.

179. Алейников B.C., Бункин Ф.В., Дианов Е.М., Земское К.И., Казарян М.А., Петраш Г.Г., Прохоров A.M., Савранский В.В., «Волоконный жгут в оптической системе с усилителями яркости», ДАН СССР, 1984, том 274, № 6, с. 1373-1375.

180. Белоусов А.В., Беляев М.В., Горбешко Т.П., Иванов А.В., Чвыков В.В., «Лазерный проекционный микроскоп в биологических исследованиях»,

181. Методы исследования оптических свойств высокотемпературной плазмы, Сб. науч. тр. ВНИИФТРИ, Москва, 1989, с. 131-134.

182. Теренин А.Н., «Фотоника молекул красителей и родственных органический соединений», Ленинград, Наука, 1967, 726 с.

183. Думаревский Ю.Д., Ковтонюк Н.Ф., Савин А.И., «Преобразование изображений в структурах полупроводник-диэлектрик», Москва, Наука, 1987, 176 с.

184. Иванов A.B. Влияние неионизирующего излучения на гематогенную диссеминацию высокометастазирующих опухолей мышей. Метастазирование злокачественных опухолей: новые подходы, I Всесоюзный симпозиум, Тезисы докладов, Киев, 1987, с.53-54.

185. Саркисян А.П., «Воздействие низкоинтенсивного гелий-неонового лазера на систему кроветворения кроликов в условиях интоксикации бензолом», в сб.: «Применение лазеров и средств лазерной техники в биологии и медицине», Киев, Наукова думка, 1981.

186. Ровенский Ю.А., «Растровая электронная микроскопия нормальных и опухолевых клеток», Москва, Медицина, 1979, 151 с.

187. Иванов A.B., Шалыгин A.M. Изменение магнитных свойств лимфоцитов под влиянием низкоинтенсивного лазерного излучения 633 нм. Магнитобиология и магнитотерапия в медицине, Тезисы докладов, Всесоюзный симпозиум, Куйбышев, 1991, с.32-33.

188. Кондорский Е.И., Норина С.Б., Шалыгин А.Н., «Действие неоднородного магнитного поля на эритроциты человека», Биофизика, 1980, том 25, №1-2, с. 353-355.

189. Kupin V.l., Polevaya Е.В., Ivanov A.V. Laser Adoptive Photoimmunotherapy in Breast Cancer Patients. Inernational Conference of Photodynamic Therapy and Laser Medicine, Oktober 15-17, 1991, Beiying, China, Abstracts, p. 93 L91.

190. Владимиров Ю.А., «Лазерная терапия: настоящее и будущее», Соровский образовательный журнал, 1999, №12, с. 2-8.

191. Зубкова С.М., «О механизме биологического действия излучения гелий неонового лазера», Биол. науки, 1978, №7, с. 30-37.

192. Кару Т.И., «Клеточные механизмы низкоинтенсивной лазерной терапии», Успехи совр. Биологии, 2001, том 121, №1, с. 110-120.

193. Мостовников В.А., Мостовникова Г.Р., Плавский Ю.В., Третьяков С.А., «О молекулярном механизме терапевтического действия низкоинтенсивного лазерного излучения видимого спектрального диапазона», Изв. АН СССР, Сер. физ., 1990, том 54, № 8, с. 1636-1642.

194. Karu T.I., "The science of Low Power Laser Therapy", London: Gordon and Breach Sei. Publ, 1998, p. 320.

195. Мостовников B.A., Мостовникова Г.Р., Плавский В.Ю., Третьяков С.А., «О молекулярных механизмах терапевтического действия низкоинтенсивного лазерного излучения», В сб.: «Современная оптика и лазерная физика», Минск, 1993, с. 254-312.

196. Захаров С.Д., Скопинов С.А., Чудновский В.М. и др., «Первичные механизмы неспецифического воздействия низкоинтенсивного лазерного излучения на эритроциты с участием молекулярного кислорода», Изв. АН СССР, Сер. Физ., 1990, том 54, №8, с. 1629-1635.

197. Чудновский В.М., Леонова Г.Н., Скопинов С.А., Дроздов А.Л., Юсунов В.И., «Биологические модели и физические механизмы лазерной терапии», Владивосток, Дальнаука, 2002, 157 с.

198. Минаев В.П., «О возможном механизме влияния когерентности лазерного излучения на взаимодействие с биотканью при низкоинтенсивной лазернойтерапии», в: «Использование лазеров для диагностики и лечения заболеваний», Москва, ЛАС, 1996, с. 5-7.

199. Семенов А.Н., Хохлов А.Р, «Статистическая физика жидкокристаллических полимеров», УФН, 1988, том 156, №3, с. 427-472.

200. Зельдович Б.Я., Табирян Н.В., «Ориентационная оптическая нелинейность жидких кристаллов», УФН, 1985, том 147, №4, с. 633-674.

201. Иванов A.B., «Экспериментальное обоснование режимов применения лазерного излучения в онкологии», дисс. канд. биол. наук, Москва, 1985, 169 с.

202. КлебановГ.И., Владимиров. Ю.А., «Клеточные механизмы прайминга и активации фагоцитов», Успехи совр. Биол., 1999, том 119, №5, с. 462-475.

203. Снайдер C.X., Бредт Д.С., «Биологическая роль азота», В мире науки, 1992, №7, с. 16-26

204. Ambartsumyan R.V., "Lasers in cardiology", Proc. SPIE EKOOSA'86, Florence, Monduzzi, 1987, pp. 341-342.

205. Long S., Keaurus D.R., J. Chem. Phys., 1973, vol. 59, p. 5729.

206. Амбарцумян P.B., Елисеев П.Г., Еремеев Б.В., Захаров С.Д., «Биологическое действие лазерного излучения на эритроциты в инфракрасной полосепоглощения молекулярного кислорода», Кратк.сообщ. по физике, ФИАН, 1987, №10, с. 35-37.

207. Грин Н., Стаут У., Тейлор Д., «Биология», том 2, Москва, Мир, 1990; Сетлоу Р., Поллард Э., «Молекулярная биофизика», Москва, Мир, 1964.

208. Matheson I.B.C., Lee J., Chem. Phys. Letts., 7, 475, (1970).

209. Еремеев Б.В., «Селективное действие низкоинтенсивного ИК-лазерного излучения на эритроциты», дисс. Канд. Физ.-мат. наук, ФИАН, Москва, 1989.

210. Zakharov S.D., Ргос. SP1E 1884, 181 (1993).

211. Захаров С.Д., Перов С.Н., Панасенко H.A., «Краткие сообщения по физике», 1989, №1, с. 26.

212. Чудновский Ю.Р., Бондарев И.Р., Оратовская C.B., «Люминесценция эндогенного порфирина крови», Биофизика, 1996, том 41, Вып. 5, с. 1121-1124.

213. Zakharov S.D., Soldatov A.N., Korochkin I.M., Eremeev B.V., Sukhanov V.B., Shumeyko A.S., Babenko E.V., Kapustina G.M. Journal of Russian Laser Research, 1995, vol.16, pp.179-185.

214. Всеволодов H.H., «Биопигменты-фоторегистраторы», Москва, наука, 1988.

215. Приезжев A.B., Тучин B.B., Шубочкин Л.П., «Лазерная диагностика в диагностике и медицине», Москва, Наука, 1989.

216. Yong. A.R., "Chomosphores in human skin", Phys. Med. Biol., 1997, vol. 42, pp. 779-802.

217. Фабелинский И.Л., «Молекулярное рассеяние света», Москва, Наука, 1965, 511 с.

218. Ленинджер А., «Биохимия», Москва, 1974.316. «Спектроскопия оптического смешения и корреляция фотонов», под ред. Камминс Г., Пайк Э., Москва, Мир, 1978, 583 с.

219. Лебедев А.Д., Левчук Ю.Н., Ломакин А.В., Носкин В А., «Лазерная коррреляционая спектроскопия в биологии», Киев, Наукова думка, 1987, 526 с.

220. Edsall J.T. et al., "Lighr scattering in solutions of serum albumin: effects of charge and ionic strength", J. Am. Chem. Soc., 1950, vol. 72, p. 1641.

221. Петрусевич Ю.Н., «Взаимодействие биополимеров в растворе», дисс. док. физ.-мат. наук, Москва, 1992.

222. Петрова Г.П., «Молекулярная подвижность и молекулярные взаимодействия в оптически анизотропных жидких системах», дисс. док. физ.-мат. наук, Москва, 1999.

223. Krendeleva Т.Е., Nizovskaya N.V., Rubin L.B. On Selected Damage of Photosystem I of Isolated Pea Chloroplast After Treatment with Ruby Laser Radiation. Nature, New Biology, vol. 240, 13 December 1972, pp. 223-224.

224. Иванов A.B., Рубин Л.Б., Ганаго A.O. О механизме селективного повреждающего действия излучения рубинового лазера на фотосистему I в хлоропластах гороха. Биофизика, 1973, т.18, № 6, с. 1117-1119.

225. Ревазова Е., Брызгалов И., Сорокина Ю., Иванов А., Себастиан Дж., Келлер Г., Ватсон Дж., «Использование низкосилового лазерного облучения для ускорения васкуляризации тканевых трансплантатов», Бюлл. Эксп. Биол. мед., 2001, том 132, №9, с. 306-309.

226. Захаров С.Д., Исмаилов М.Ш., Аминова Э.М., Стародуб А.Н., Иванов А.В., Данилов В.П., Рыков С.В., «Способ повышения продуктивности микроорганизмов», Патент РФ №2202049, 10.07.2003.