Иммуногенетическая (HLA) характеристика пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами акне тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Рябова Вера Владимировна

• Рябова Вера Владимировна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Рябова Вера Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Акне: современные данные (обзор литературы)

1.1. Вопросы этиологии и патогенеза акне

1.2. Иммунологические характеристики при акне

1.3. Иммуногенетические маркеры акне

1.3.1. Антигены системы ИЬЛ

1.3.2. Варианты генов гаптоглобина как иммуногенетические маркеры ... 20 ГЛАВА II. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Методы тканевого типирования

2.2.2. Методы иммунологического анализа

2.2.3. Статистический анализ

ГЛАВА III. Клиническая характеристика обследованных больных

3.1. Особенности клинического течения акне

ГЛАВА IV. Анализ ассоциативной связи тяжелой и среднетяжелой форм

акне с иммуногенетическими параметрами

4.1. Антигены ИЬЛ классов I и II у пациентов с тяжелой и

среднетяжелой формами акне

4.1.1. Характер распределения антигенов ИЬЛ класса I

4.1.2. Характер распределения антигенов ИЬЛ класса II

4.1.3. Характер распределения типов гаптоглобина

ГЛАВА V. Иммунологическая характеристика обследованных

пациентов

5.1. Состояние иммунологической реактивности организма у пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами акне

5.1.1. Показатели клеточного и гуморального иммунитета

5.2. Значение ИЬЛ-фенотипа в формировании иммунологических

нарушений у пациентов с акне

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Acne vulgaris (обыкновенные акне) - хроническое воспалительное мультифакториальное заболевание, которым страдает до 85% лиц в возрастной группе от 12 до 24 лет, 8% в возрасте от 25 до 34 лет и 3% в возрасте от 35 до 44 лет (Самцов А.В., Аравийская Е.Р., 2015). Манифестируют акне, как правило, в возрасте 8-10 лет, клинические проявления достигают пика в возрасте около 17 лет (Salvaggio H. L., Zaenglein A. L., 2010). Заболеваемость акне в подростковом возрасте практически одинакова у представителей обоих полов, однако, по данным некоторых авторов, у юношей заболевание имеет более распространенный и тяжелый характер (Львов А.Н., Кирилюк А.В., 2008; Colleir Ch. et al., 2008; Горячкина М.В., Белоусова Т.А., 2012). У многих пациентов к 25-м годам происходит обратное его развитие, в 20% случаев регресс идет медленно, и акне сохраняются в возрасте 25-34 лет (8% случаев) и в возрасте 35-44 лет (3%), причем в клинической картине заболевания преобладают смешанные формы (60%), при которых на коже пациентов одновременно присутствуют полиморфные высыпания. У 5-10% больных (чаще женщин) они не разрешаются даже в зрелом возрасте. (Львов А.Н., Кирилюк А.В., 2008; Перламутров Ю.Н. и соавт., 2011). В последние годы многими авторами отмечается увеличение количества поздних форм акне. (Масюкова С.А. и соавт., 2011; Матушевская Е.В. и соавт., 2013). Как правило, заболевание затрагивает области, богатые сальными железами (лицо, шея, верхняя часть туловища) (Lichtenberger R. et al., 2017). В клинической картине зачастую преобладают явления дисморфофобии, при этом характер жалоб пациентов и их эмоциональная окраска не соответствуют степени выраженности клинических проявлений (Шварц Н.Е. и соавт., 2008). Тяжелое течение заболевания особенно при игнорировании своевременного и полноценного лечения может привести к тяжелым последствиям, в том числе к рубцеванию. (Gollnick H. et al., 2003). Акне не представляет серьезной угрозы для жизни пациента, но присутствующий косметический дефект, вызывает травмирующее психологическое воздействие с формированием тревожно-

депрессивных расстройств, что является одной из основных причин нарушения межличностной и социальной коммуникации. Заболевание оказывает огромное влияние на качество жизни пациентов. (Бутарева М.М. и соавт., 2011; Абдухаликова М.Л. и соавт., 2015; Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., 2015). Негативный эффект, вызываемый акне у пациентов, сравним с таковым при бронхиальной астме, сахарном диабете и эпилепсии (Knutsen-Larson S. et al., 2012). Среди взрослых с тяжелым течением заболевания отмечают повышенный уровень безработицы и высокий процент одиноких людей в сравнении со здоровым населением (Малова И.О. и соавт., 2013; Tanghetti Emil A., 2013). Высокий уровень стресса у пациентов оказывает крайне негативное воздействие на течение заболевания. Известно, что в клетках сальных желез присутствуют рецепторы к нейропептидам (кортикотропин-релизинг гормон, субстанция Y, кальцитонин, генетически связанный пептид). Образующаяся при стрессе субстанция Р оказывает стимулирующее влияние на себоциты, вызывая их гипертрофию и увеличение количества сальных вакуолей, что ведет к ухудшению клинической картины заболевания. Таким образом, повышенный уровень стресса у пациентов можно рассматривать в качестве одного из этиологических факторов заболевания (Quigley C.A. et al., 1995; Sabroe R.F. et al., 2003; Бутарева М.М. и соавт., 2011; Mooney Т., 2014). В связи с вышеперечисленным, представляется актуальным детальное изучение причин, механизма возникновения и влияния на степень выраженности клинической картины акне.

В течение последних 30 лет многие исследователи изучали наследуемость акне и в настоящее время многие авторы отмечают существенное генетическое влияние на течение и прогноз заболевания. Наследственность при этом выявляется в 50-90% случаев, акне у близнецов и семейные случаи конглобатных акне также не исключают роль генетических факторов (Зарецкая Ю.М., 1983; Friedman G.D., 1984; Адаскевич В.П., Катина М.А., 2004; Самцов А.В., 2009; Дрождина М.Б. и соавт., 2009; Pang Y., Liu J Y., 2009; Yang Z. et al., 2009; Layton A.M., 2010; Wei В. et al., 2010; Перламутров Ю.Н. и соавт., 2011; Тлиш М.М., 2011; Zhang Mingfeng et al., 2014; Zoubouliset С.С. al., 2014; Ribero S., 2017).

Известно, что способность организма реагировать на определенный антиген и степень выраженности иммунного ответа генетически детерминированы и различия в характере иммунного ответа в могут зависеть от групповой и резус-принадлежности индивида, а также HLA-фенотипа (Лвербах М.М., Мороз Л.М., 1985; Матушевская Е.В. и соавт., 2013; Lichtenberger R. et al., 2017). Исходя из этого, представляется возможным использовать антигены крови в качестве генетических маркеров предрасположенности к тому или иному заболеванию (Pang Y., Liu J Y., 2009; Рябова В.В. и соавт., 2012; Gaigher Л. et al., 2016; Ribero S., 2017). Несмотря на многолетнее изучение генетической предрасположенности к акне, данные об особенностях HLA-фенотипа у больных немногочисленны (Bataille V. et al., 2002; Herane M.I., Ando I., 2003; Szabó K., Kemény L., 2011; Санакоева Э.Г., 2018). Изучены HLA-антигены у пациентов с себореей и себорейным дерматитом (Полеско И.В., 2007). Практически отсутствуют сведения о характере распределения типов гаптоглобина у данной категории пациентов. Исходя из вышеизложенного, представляется целесообразным изучить особенности иммуногенетического профиля у больных тяжелой и среднетяжелой формами акне. Детальный анализ данного вопроса позволит определить прогноз течения заболевания и, возможно, оптимизировать результаты лечения.

Настоящая работа посвящена изучению антигенов системы HLA, типов гаптоглобина, а также ассоциативных связей различных типов иммунных нарушений и антигенов гистосовместимости у пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами акне. Исследования в этом направлении позволят определить прогноз тяжести течения заболевания и оптимизировать тактику ведения пациентов.

Цель исследования

Разработать критерии, позволяющие осуществить персонифицированный подход к прогнозированию у пациентов предрасположенности к развитию тяжелой и среднетяжелой форм акне с использованием антигенов HLA классов I, II, типов гаптоглобина и ассоциированных с ними изменений показателей

иммунной системы (клеточного и гуморального звеньев).

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения акне у пациентов - жителей Кировской области.

2. Изучить характер распределения лейкоцитарных антигенов ИЬЛ класса I, их фенотипических и гаплотипических сочетаний у пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами акне.

3. Провести исследование частоты встречаемости лейкоцитарных антигенов ИЬЛ класса II у пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами акне для установления ИЬЛ-маркеров, обусловливающих индивидуальную предрасположенность к развитию выраженной клинической картины заболевания.

4. Определить особенности распределения типов гаптоглобина у пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами акне.

5. Установить наличие ассоциативных связей различных типов иммунных нарушений и антигенов гистосовместимости у пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами акне.

Научная новизна исследования

У пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами акне исследованы антигены системы гистосовместимости ИЬЛ I и II классов, установлен характер распределения типов гаптоглобина. Выявлено, что у носителей сочетаний антигенов ИЬЛ А1-В17, ИЬЛ А2-В7, ИЬЛ А2-В12 имеется предрасположенность к развитию папуло-пустулезной и узловатой форм акне. Антиген ИЬЛ-А3 и внутрилокусные сочетания ИЬЛ А2-А3, ИЬЛ А2-Ах являются протективными иммуногенетическими маркерами. Выявлена предрасполагающая роль ИЬЛ-ОКБ1*13 к развитию тяжелой и среднетяжелой форм акне. В свою очередь, аллель ЭРБ 1*0303 имеет протективное значение в отношении формирования акне. Тип гаптоглобина Нр 2-2 выполняет протективную роль, тип гаптоглобина

Нр1-1 имеет предрасполагающее значение к развитию папуло-пустулезной и узловатой форм акне. Выявлено, что у носителей антигена В12 и сочетаний А1-В8, А1-В17 и А2-В35 наблюдается снижение показателей клеточного звена иммунной системы. У пациентов - носителей ИЬЛ-специфичности ЭКБ1*13 (ВЯ6) и сочетания А1-В8 отмечается снижение уровня иммуноглобулинов одного из основных классов.

Практическая значимость

Практическая ценность полученных данных заключается в том, что комплексное изучение ИЬЛ-антигенов, их фенотипических и гаплотипических сочетаний, показателей клеточного, гуморального звеньев иммунной системы, рекомендованных Институтом иммунологии для оценки иммунного статуса индивида, позволит уточнить прогноз тяжести течения акне, основные элементы стратегии и тактики в лечении этой патологии, что даст возможность оптимизировать результаты с учетом своевременно назначенной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Антигены системы НЬА, их фенотипические и гаплотипические сочетания являются критериями, которые обусловливают предрасположенность к возникновению тяжелой и среднетяжелой форм акне.

2. Установлена ассоциативная связь типов гаптоглобина с развитием тяжелой и среднетяжелой форм заболевания.

3. Выявлены ИЬЛ-антигены и их сочетания, с повышенной частотой встречающиеся у пациентов с различными типами иммунных нарушений.

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы диссертации используются в практической деятельности врачей-дерматовенерологов г. Кирова и Кировской области, в учебном процессе кафедр дерматовенерологии и косметологии Кировского государственного медицинского университета и кафедры терапии института непрерывного

дополнительного образования Кировского государственного медицинского университета, кафедры кожных и венерических болезней с курсом медицинской косметологии Смоленского государственного медицинского университета, кафедры дерматовенерологии Пермского государственного медицинского университета им Е.А. Вагнера.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуногенетическая (HLA) характеристика пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами акне»

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на Конференции дерматовенерологов (Ижевск, 2011), I, II, IV и V Международных научно-практических конференциях для врачей дерматовенерологов и косметологов «Актуальные вопросы дерматовенерологии и эстетической медицины» (Киров -2015, 2016, 2018, 2019). По теме работы на регулярной основе проводятся тематические семинары и круглые столы для врачей дерматовенерологов и косметологов в научно-методическом центре ООО «Эсте Плаза» (Москва - 2016, 2017, 2018, 2019, 2020 гг.).

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором лично выполнялось клинико-диагностическое обследование больных и их лечение, определялся комплекс необходимых иммунологических и иммуногенетических исследований. Автор самостоятельно провела анализ и статистическую обработку результатов, сделала обобщение, научно обосновала выводы, разработала практические рекомендации.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 1 7 печатных работ, из них 8 в научных изданиях, входящих в перечень рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа Рябовой В.В. соответствует паспорту специальности 14.01.10 - Кожные и венерические болезни. Медицинские науки и области исследования:

п.1 Различные аспекты патогенеза кожных болезней и заболеваний, передаваемых половым путем (клинические, патоморфологические, генетические, иммунологические, биохимические, функциональные, серологические исследования в динамике болезни).

п.5 Совершенствование методов первичной и вторичной профилактики дерматозов и инфекций, передаваемых половым путем. Диспансерные методы работы с кожными и венерическими больными.

Диссертационная работа Рябовой В.В. соответствует паспорту специальности 14.03.09 - Клиническая иммунология, аллергология. Медицинские науки и области исследования:

Фундаментальные исследования, посвященные изучению строения, функционирования иммунной системы и механизмов иммунной защиты. Изучение патогенеза иммунозависимых заболеваний (иммунодефицитных состояний, аллергической и аутоиммунной патологии. Разработка и усовершенствование методов диагностики, лечения и профилактики аллергических и иммунопатологических процессов.

Структура и объем диссертации

Диссертация включает следующие разделы и главы: «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы исследований», «Клиническая характеристика обследованных больных», 2 главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, «Выводы», «Практические рекомендации», «Список литературы». Материал диссертации изложен на 1 25 страницах компьютерного набора, содержит 27 таблиц, 11 рисунков и 2 диаграммы. Список литературы включает 88 отечественных и 113 иностранных источников.

11

ГЛАВА I.

АКНЕ: СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ (Обзор литературы) 1.1. Вопросы этиологии и патогенеза акне

Acne vulgaris - полиморфное, хроническое заболевание сальных желез, проявляющееся комедонами и воспалительными элементами на коже (Дашкова Н.А., Логачев М.Ф., 2006; Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., 2014; Самцов А.В., Аравийская Е.Р., 2015). Заболевание часто имеет упорное рецидивирующее течение, что обусловлено сложностью его патогенеза и требует комплексного подхода к лечению. Акне составляют около 30% от всех дерматологических диагнозов, на его лечение расходуется около 18% от общего объема затрат на лечение кожных заболеваний во всем мире (Terasaki P.I. et al., 1970; Кульчицкая Д.Б. и соавт., 2013; Матушевская Е.В. и соавт., 2013; Alexis A.F. et al., 2014).

По данным многочисленных исследований, элементами многофакторного патогенеза заболевания являются: андроген-индуцированная гиперфункция сальных желез, изменение липидного состава кожного сала, аномальная дифференцировка фолликулярных кератиноцитов с развитием сально -кератиновых пробок, с последующей колонизацией резидентной анаэробной микрофлоры (Cutibacterium (Propionibacterium) acnes) (Дашкова Н.А., Логачев М.Ф., 2006; Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В., 2012; Del Rosso J.Q., Kircik L.H., 2013; Круглова Л.С., Талыбова А.М., 2018).

Акне является одним из клинических вариантов синдромокомплекса гиперандрогении, которая может быть абсолютной, что выражается в виде увеличения количества гормонов или в виде повышения чувствительности рецепторов к нормальному количеству андрогенов (относительная гиперандрогения) (Львов А.Н., Кирилюк А.В., 2008; Перламутров Ю.Н. и соавт., 2011). По некоторым данным, до 30% женщин с проявлениями акне имеют клинические и/или лабораторные проявления гиперандрогении, до 50 % пациенток имели акне в анамнезе (Анисимова М.Ю., 2010). Абсолютная гиперандрогения может развиваться при заболеваниях, сопровождающихся

избытком андрогенов (синдром поликистозных яичников, неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, андрогенпродуцирующие опухоли); проявления себореи и акне могут возникнуть у пациентов, длительно получающих анаболические стероиды и андрогены по медицинским показаниям (Голоусенко И.О., Перламутров Ю.Н., 2010; Ба1у১ю И. Ь., 7аеп§1ет Л. Ь., 2010; Гродницкая Е.Э., 2015). Согласно исследованиям, андрогенные рецепторы экспрессируются в эпителиальных клетках сальных желез, закодированных на хромосоме X при Xq11-q12, а их гиперстимуляция может усиливать воспалительную реакцию макрофагов и нейтрофилов, напрямую увеличивать выработку кожного сала и провоцировать акне (Ош§1еу С.Л. е1 а1., 1995; СИиа^ К.И. е1 а1., 2009). Наличие в коже андрогеновых рецепторов и фермента 5 а-редуктазы, который обеспечивает периферическую конверсию тестостерона в его более активный метаболит дигидротестостерон, обеспечивают восприимчивость ее дериватов к андрогенам. По научным данным, содержание дигидротестостерона в крови при акне в тридцать раз выше, чем у здоровых. Андрогены стимулируют пролиферацию себоцитов и значительно усиливают выработку кожного сала. В пользу того, что сальная железа является андрогензависимой субстанцией говорит и то, что на ее активность влияют определенные пищевые продукты. Есть данные, указывающие на влияние в развитии акне или обострении процесса молочных продуктов, которые содержат стероидные гормоны, а также около 60 других ростовых факторов. Коровье молоко вызывает повышение в крови инсулиноподобного ростового фактора (ЮБ-1), что ведет к повышению уровня 5а-дигидротестостерона, этот факт необходимо учитывать при назначении диеты пациентам с акне. В целом, необходимо ограничить употребление не только молочных, но и высокогликемичных продуктов, по крайней мере, на 6 месяцев, чтобы оценить возможное участие этих факторов в случае конкретного пациента. Доказано, что безмолочная и низкогликемичная диеты существенно улучшают течение акне (Иоу ^ а1., 2005; Тге1оаг V. е1 а1., 2008; ЭапЬу БЖ, 2010; Яеу^ I., 2010; Ме1шк В.С., 2011). Липогенная активность клеток сальной железы определяется

лигандами рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR), это группа ядерных рецепторов, стимулирующих дифференцировку клеток, являясь фактором транскрипции (Chen W. et al., 2003; Монахов С.А., 2004; Michalik L. et al., 2006; Гродницкая Е.Э., 2015).

На фоне гормональных изменений происходит гипертрофия сальных желез и усиленная секреция себума, сопряженная с изменением его качественного состава (повышение уровня сквалена, восков, жирных кислот, снижение содержания линолевой и линоленовой кислот, изменение церамидов, межкератиноцитарного цемента) (Дашкова Н.А., Логачев М.Ф., 2006; Юцковская Я.А. и соавт., 2012). В коже нарушается баланс между полярными и нейтральными липидами, что оказывает значительное влияние на трансдукцию внутриклеточных сигналов и стимулирует продукцию себоцитами как про, так и противовоспалительных цитокинов. В результате снижения концентрации а-линоленовой кислоты повышается экспрессия фермента трансглутаминазы (ТГ), участвующего в синтезе основных компонентов цементирующей межклеточной субстанции корнеоцитов (кератина 1-й и 10-й фракций, белков инволюкрина, лорикрина и филлагрина), что стимулирует фолликулярный гиперкератоз в устье воронки сально-волосяного фолликула. Фолликулярный гиперкератоз, как правило, затрагивает сально-волосяные фолликулы (СВФ), располагающиеся в себорейных зонах (лицо, грудь, межлопаточная область). Сальные железы на этих участках имеют более крупные размеры по сравнению с железами другой локализации и многодольчатое строение, впадая в один фолликулярный канал на разных уровнях (Монахов С.А., 2004). Известно, что проток сальной железы состоит из концентрически расположенных слоев кератинизированных клеток, а процессы ороговения в устье фолликула контролируются специфическим белком профилаггрином, который трансформируется в филаггрин и накапливается в кератогиалиновых гранулах зернистого слоя эпидермиса. При акне у пациентов определяется избыточное накопление профилаггрина и филаггрина, что способствует повышенному ороговению внутри фолликула (Скрипкин Ю.К.,

1999; Кубанова А.А. и соавт., 2003). Преобладание процессов пролиферации и дискератоза над десквамацией эпителия приводит к закрытию протока СВФ, в результате чего развивается закупорка сальной железы с образованием микрокомедонов. Если устье волосяного фолликула не расширяется и постепенно весь канал заполняется секретом, на коже формируется закрытый комедон. При расширении выводного отверстия и окислении липидов кожного сала, в основном сквалена, на коже образуется открытый комедон. Также есть мнения, что черный цвет комедона может быть связан с усилением синтеза меланина (Монахов С.А., 2004; Khodker L., Khan S.I., 2014).

Усиленное выделение кожного сала с измененным составом, недостаточное опорожнение сальных желез в связи с аномальной дифференцировкой и повышением адгезии фолликулярных кератиноцитов стимулируют образование сально-кератиновых пробок, что создает оптимальные условия для колонизации резидентной анаэробной микрофлоры (Cutibacterium acnes).

Известно, что на коже постоянно присутствуют сапрофитные микроорганизмы. В патогенезе развития акне особое внимание уделяется Cutibacterium acnes, плотность заселения которыми на коже лица и головы

л

начинает увеличиваться в пубертатном периоде и может достигать 1.105 КОЕ/см . (Leyden J.J. et al., 1975; McGinley K.J. et al., 1978). По мнению некоторых авторов, деятельность этих бактерий, как и среда кожного сала, препятствуют колонизации кокковой флорой (Ushijima Т. et al., 1984). Этот фактор необходимо учитывать при назначении антибиотикотерапии (Ghali F. et al., 2009; Thiboutot D., 2011). Несомненно, что Cutibacterium acnes имеют ключевое значение в развитии заболевания, однако, по научным данным, они не всегда обнаруживаются в акне-элементах и до 28% воспалительных образований на коже могут развиваться, минуя стадию комедонов, что дает основания для взаимосвязи воспаления и присутствия других микроорганизмов (Do T.T. et al., 2008; Zouboulis С.С., 2009; Percival S.L. et al., 2012). Помимо Cutibacterium acnes, неоспоримо участие в развитии воспаления эпидермального стафилококка и липофильных грибов рода Malassezia, что подтверждается многими исследованиями (Монахов С.А., 2004;

Graham G.M. et al., 2004; Зайнуллина О.Н. и соавт, 2013; Каратаева Н. Н., 2013; Khodker L., Khan SI., 2014). Грибы рода Malassezia обладают липофильными свойствами и принимают активное участие в метаболизме кожного сала. Есть материалы о влиянии на картину воспалительного процесса при акне дрожжеподобных грибов рода Candida, которые активно колонизируют кожу при нерациональном и бесконтрольном использовании топических антибактериальных препаратов (Абдухаликова М.Л. и соавт., 2015). Данные факты подтверждаются благотворным влиянием кетоконазола на клиническую картину заболевания. Кетоконазол блокирует цитохром Р-450, который способствует окислению активных форм ретиноевой кислоты в более полярные, но неактивные ее гидроксипроизводные. Таким образом, применение его позволяет поддерживать высокие концентрации активных изомеров ретиноевой кислоты (Leeming J. et al., 1988; Самгин Н.А., Монахов С.А., 2003).

Пусковым фактором воспалительной реакции в дерме при акне являются цитокины, большинство исследователей рассматривают Cutibacterium acnes как участника воспаления за счет индукции каскада цитокиновых реакций и лиганда рецепторов кератиноцитов и иммунокомпетентных клеток (интегрины, Toll-подобные рецепторы); причем степень колонизации Cutibacterium acnes не влияет на тяжесть заболевания (Кубанова А.А. и соавт., 2003; Graham G.M. et al., 2004; Jugeau S. et al., 2005; Jarrousse V. et al., 2007; Самцов В.А., 2011). Есть исследования о влиянии Cutibacterium acnes на метаболизм липидов (Iinuma К. et al., 2009). Ранее считалось, что иммунные механизмы при акне имеют второстепенное значение, однако, в настоящее время доказано, что некоторые иммунные нарушения, а именно, экспрессия маркера CD4 и интерлейкина-1 в биоптатах кожи пациентов с акне повышается задолго до начала гиперкератоза (Jeremy А.Н. et al., 2003; Kim J., 2005).

1.2 Иммунологические характеристики при акне

Известно, что для защиты организма активно взаимодействуют два компонента иммунной системы: врожденный и адаптивный. Система

врожденного иммунного ответа, сформированная в процессе развития позвоночных, осуществляется с помощью клеток - эффекторов, участвующих в первой линии защиты от всех антигенно-чужеродных соединений. К факторам врожденного иммунитета относят клетки, осуществляющие фагоцитоз, эндогенно синтезируемые антибактериальные пептиды, которые обеспечивают элиминацию патогена или подготавливают его к взаимодействию с Т-лимфоцитами для последующего развития адаптивного иммунного ответа. Такая структура является важнейшей целенаправленной защитой, обеспечивающей патогенспецифический иммунный ответ с формированием иммунологической памяти (Хаитов Р.М., 2009; Gibson J.et al., 2010; Катунина О.Р., 2011; Сорокина Е.В., 2012;). Механизмы врожденной защиты представляют собой разнообразные рецепторы, молекулы и их комплексы, которые конституционально присутствуют на разных клетках и имеют одинаковое функциональное предназначение - распознавание сходных фрагментов молекул, присутствующих у различных патогенов. Существует гипотеза о патогенассоциированных молекулярных «образах» (pathogen-associated molecular patterns — PAMPs), которые закодированы в геноме микроорганизмов и передаются из поколения в поколение. Наиболее известными PAMPs являются липополисахариды бактериальной стенки, липопротеины, гликолипиды, флагеллин, липотейхоевые кислоты, маннаны, зимозан грибов, ДНК и РНК бактерий и вирусов. Все PAMPs имеют общее свойство: их компоненты значительно отличаются от молекулярных структур любой клетки макроорганизма (Janeway С.А., 1989; Меджитов Р., Джаневей Ч., 2004; Симбирцев А.С., 2005; Takeda К., Akira S., 2005; Быкова В.П., Калинин Д.В., 2009). Идентификация PAMPs осуществляется с помощью специфических белковых структур - рецепторов PRRs (pattern recognition receptors — PRRs), закодированных в геноме макроорганизмов. В зависимости от предназначения, PRRs подразделяют на три семейства: секретируемые, эндоцитозные и сигнальные, функция которых осуществлять передачу сигнала в ядро клетки для активации генов адаптивного ответа иммунной системы организма. К одному из семейств сигнальных PRRs, локализующихся на мембранах клетки или в ее

цитозоле, относят Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLRs); в настоящее известно 13 TLRs, из них у человека изучено 10 TLRs (Симбирцев А.С., 2005; Хаитов Р.М. и соавт., 2009; Cario Е. , 2010; Gibson J. et al., 2010; Schmidt М. et al., 2010; Takeuchi О., Akira S., 2010; Valins W. et al., 2010; Xiang M., Fan J., 2010). Рецепторы могут располагаться на цитоплазматической мембране, тогда они распознают поверхностные структуры микроорганизмов: липопротеин, липополисахариды, флагеллин, зимозан. Лигандами для рецепторов, расположенных на мембранах внутриклеточных органелл, являются компоненты ядерных структур микроорганизмов, также они могут приходить в активное состояние при контакте с поврежденными молекулярными структурами собственного организма. После распознавания молекулярных патогенов TLRs запускают каскад реакций передачи сигнала в ядро клетки, что стимулирует синтез провоспалительных цитокинов, молекул адгезии, с последующей активацией структур адаптивного иммунитета (Sabroe R.F. et al., 2003; Akira А., Takeda К., 2004; Rifkin I.R. et al., 2005; Takeda К., Akira S., 2005; Marshak-Rothstein А., 2006; Rzany В., Kahl С., 2006; Valins W. et al., 2010; Катунина О.Р., Резайкина А.В., 2012).

Кожа человека является важнейшим барьером, обеспечивающим неизменность и постоянство внутренней среды организма. Эта структура постоянно контактирует с различными внешними агентами. По данным научных исследований некоторых авторов, кератиноциты кожи экспрессируют TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5 и TLR9 (Mempel М. et al., 2003; Pivarcsi А. et al., 2003; James Е. et al., 2005; Renn C.N. et al., 2006). Наиболее значимы в патогенезе акне Toll-подобные рецепторы 2-го типа (TLR2), в большом количестве присутствующих на мембранах лейкоцитов в сосудах вокруг фолликула. Лигандами для них являются пептидогликан стенки бактериальной клетки и генетический материал бактерий. При гистологическом исследовании из очагов пораженной кожи пациентов с акне обнаружено повышение экспрессии TLR2 на макрофагах по сравнению с видимо здоровой кожей, а также выявлена положительная корреляция между выраженностью клинических проявлений и

количеством макрофагов, экспрессирующих TLR2 (Balashov К.Е. et al., 1997; Holland D.B. et al., 2004; Arancibia S.A. et al., 2007; Jarrousse V. et al., 2007; Lai Y., Gallo R.L., 2008; Miller L.S., 2008). Помимо TLR2, в литературе есть данные о влиянии на патогенез акне TLR4, лигандами для которых считают липополисахариды клеточной стенки Cutibacterium acnes (Jugeau S. et al., 2005). Согласно некоторым исследованиям, применение ретиноидов при акне значительно снижает экспрессию TLR2 (Liuet Р.Т. al., 2005; Tenaud I. et al., 2007; Сорокина Е.В., Масюкова С.А., 2011). При терапии системными ретиноидами снижение экспрессии TLR2 сохраняется в течение нескольких месяцев после окончания лечения (Dispenza М.С. et al., 2012; Leuden J.J. et al., 2014).

Антигены Cutibacterium acnes привлекают к сально-волосяному фолликулу из периферической крови мононуклеарные фагоциты и нейтрофилы, формируя иммунный ответ со стимуляцией выработки IL-1a, что способствует усугублению фолликулярного гиперкератоза и стимулирует комедоногенез за счет образования биопленки, благодаря которой происходит стойкое слипание корнеоцитов. Помимо выработки IL-1a при активации TLR2 увеличивается образование провоспалительных цитокинов ИЛ-12 и ИЛ-8, что способствует хемотаксису нейтрофилов и высвобождению ими лизосомальных ферментов и монооксида азота (Самгин Н.А., Монахов С.А., 2003). Разрыв фолликулярного эпителия с выходом содержимого сальной железы в дерму обусловливает картину воспаления, что проявляется в виде папул, пустул, узлов и кист. Тип акне, который возникает на коже, зависит от воспалительного ответа. Если в очаге превалируют нейтрофилы, возникает гнойная пустула, Т-хелперы провоцируют появление папул, узлов и кист. От характера иммунного ответа зависит образование рубцов, ведь чем дольше длится воспаление, тем более вероятно их появление у пациента (Guy R. et al., 1996; Downie М.М. et al., 2002; Кубанова А.А. и соавт., 2003; Holland D.B. et al., 2004; Алексеев Л.П., Болдырева М.Н., 2004; Arancibia S.A. et al., 2007; Nakatsuji Т. et al., 2009; Самцов В.А., 2011; Knutsen-Larson S. et al., 2012; Мурашкин Н.Н., 2013; Selway J.L. et al., 2013; Tanghetti Emil A., 2013; Torzecka J.D. et al., 2017).

1.3. Иммуногенетические маркеры акне 1.3.1. Антигены системы HLA

В человеческом организме присутствует множество генов, кодирующих факторы крови, которые объединены в системы антигенов. Одним из аспектов изучения антигенов является установление их значения в формировании предрасположенности к развитию патологии. Известно, что главная роль в регуляции иммунного ответа организма принадлежит антигенам тканевой совместимости - HLA (human leukocyte antigen, синоним: МНС - major histocompatibility complex). Комплекс генов HLA расположен на коротком плече 6-хромосомы человека. HLA принадлежит важная роль в поддержании иммунного гомеостаза организма, поскольку антиген может быть распознан иммунной системой только при условии встраивания его фрагмента в состав молекул главного комплекса гистосовместимости (Абрамов В.Ю., 1993; Geraghty D.E., 1993; Алексеев Л.П., Болдырева М.Н., 2004; Семин Е.В. и соавт., 2012; Астрелина Т.А и соавт., 2013). Антигены HLA I класса экспрессируются на Т-лимфоцитах и других ядросодержащих клетках организма, за исключением роговицы глаза и плацентарного трофобласта. Антигены HLA II класса экспрессируются в больших количествах на макрофагах, В-лимфоцитах, дендритных клетках, клетках Лангерганса и других, т.е. на тех клетках, которые вовлекаются в процесс взаимодействия с Т-лимфоцитами - хелперами во время иммунной реакции (Malnati M.S. et al., 1992; Pfeifer I.D., Wick M.I., 1993; Сачек М.Г. и соавт., 1994).

Гены главного комплекса гистосовместимости способны определять предрасположенность индивида к развитию той или иной патологии. Знания о геномике системы HLA формируют основу для повсеместного использования метода тканевого типирования на этапе доклинической диагностики и прогнозирования течения заболеваний различной этиологии (Черешнев В.А. и соавт., 2002).

В настоящее время установлена большая группа болезней, в определенной степени ассоциированных с отдельными антигенами и гаплотипами. Много работ посвящено сахарному диабету. (Cinek О. et al., 2001; Urcelay Е. et al., 2005;

Skrodeniene Е. et al., 2010; Kaossarath A. Fagbemi et al., 2017) Выявлены коррелятивные связи между антигенами главного комплекса гистосовместимости и реализацией защитного механизма противоопухолевого иммунитета (Хаитов Р.М., Алексеев Л.П., 2003; Mezquita L. et al., 2017).

Данных об особенностях HLA-фенотипа у пациентов с акне в современной литературе немного. Таким образом, представляется целесообразным изучить ассоциации тяжелой и среднетяжелой форм акне с HLA-фенотипом пациента. Можно полагать, что полученные результаты будут способствовать изучению клинического полиморфизма акне с позиции эндогенной детерминированности; также появится возможность оценить характер иммунореактивности пациентов в зависимости от их HLA-фенотипа.

1.3.2. Варианты генов гаптоглобина как иммуногенетические маркеры

В настоящее время многие авторы свидетельствуют о широком диапазоне функций гаптоглобина (Нр) (Graves K.L., Vigerust D.J., 2016; Василевский И.В., 2017). Это фракция сывороточных глобулинов, способных связываться с гемоглобином. Известно, что гаптоглобин у человека характеризуется молекулярной гетерогенностью, обусловленной генетическим полиморфизмом, что проявляется в различиях молекулярной массы фенотипов гаптоглобина (Langlois M.R., Delanghe J.R., 1996). Считается, что носители гена Нр-2 обладают какими-то преимуществами перед носителями гена Нр-1, поскольку первый, возникнув в процессе эволюции, стал превалирующим в ходе естественного отбора (Эфроимсон В.П., 1971). Известно, что основные функции гаптоглобина заключаются в предотвращении потерь железа и защите стенки сосудов (Schaer С.А. et al., 2016). В литературе имеются указания на иммуномодулирующие свойства гаптоглобина, а именно, их способность ингибировать биосинтез простагландинов посредством воздействия на ферменты циклоксигеназу и липооксигеназу (Saeed S.A. et al., 2007). Согласно исследованиям Carter K. и Worwood M. лица с фенотипом Нр 2-2 обладают большей иммунологической реактивностью по сравнению с лицами, имеющими фенотипы Нр 1-1 и Нр 2-1

(Carter К., Worwood М., 2007; Василевский И.В., 2017). Современные данные указывают на наличие антиоксидантных свойств гаптоглобина, бактериостатического эффекта относительно целого ряда микроорганизмов, а также влияние этого специфического белка на течение многих инфекционных заболеваний, артрита, псориаза, системной красной волчанки, целиакии, сахарного диабета 1-го типа, воспалительных заболеваний кишечника (Guetta J. et al., 2007; MacKellar M., Vigerust D.J., 2016). Есть указания на взаимосвязь типа Нр и развития ряда распространенных сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных новообразований (Jaffe R. et al., 2014; Navarrete-Perea J. et al., 2016). Можно полагать, что тип гаптоглобина имеет определенное значение и при развитии акне.

В работе будет проанализирована взаимосвязь возникновения тяжелой и среднетяжелой форм акне с основными иммуногенетическими параметрами: HLA-антигенами, типами гаптоглобина. Исследования с целью идентификации маркеров развития тяжелой и среднетяжелой форм акне позволят оптимизировать результаты терапии с учетом индивидуальных особенностей пациента.

22

ГЛАВА II

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре дерматовенерологии и косметологии ФГБОУ ВО Кировский государственный медицинский университет Минздрава России.

2.1. Материалы исследования

Проконсультировано и пролечено 715 пациентов с разными формами акне. Лечение проводилось в зависимости от степени тяжести заболевания и включало системную и наружную терапию. В клиническое исследование включено 56 пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами акне в возрасте от 18 до 28 лет, жителей Кировской области, считающих себя русскими на основании языковой и этнической принадлежности; продолжительность заболевания - 3-5 лет. Из 56 обследуемых 39 составили пациенты мужского пола; 17 человек - женского. Со всеми пациентами было заключено соглашение о добровольном участии в исследовании. 56 обследованных пациентов составили I (общую) группу. В связи с разницей выраженности клинической картины на коже и дифференцированного подхода к терапии, из этой группы выделено 19 пациентов с узловатой (II группа -34%) и 37 - с папуло-пустулезной (III группа - 66%) формами заболевания. Тяжелая форма акне (узловатая) диагностировалась при наличии на коже папуло-пустулезных элементов и более 5 узловатых (ДИА - 11-15). Среднетяжелая (папуло-пустулезная) форма - более 40 папуло-пустул, единичные узлы (ДИА - 610).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рябова Вера Владимировна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Абдухаликова М.Л. Терапия среднетяжелых форм acne vulgaris системным изотретиноином: выбор доз и схем приема препарата / М.Л. Абдухаликова, И.О. Малова, И.М. Михалевич // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). -2015. Т.134(3). 27С7 63-67.

2. Абрамов В.Ю. Система генов HLA / В.Ю. Абрамов // Гематология и трансфузиология. -1993. Т.38(4). С. 25-27.

3. Авербах М.М. Иммуногенетика инфекционных заболеваний/ М.М.Авербах,

A.М. Мороз // М.: Медицина. -1985. 255 С.

4. Адаскевич В.П. Лечение акне у женщин препаратами Регулон и Новинет /

B.П. Адаскевич, М.А. Катина // Медицина. -2004. (4). С. 71-73.

5. Алексеев Л.П. Физиологические функции системы HLA - новые представления / Л.П. Алексеев, М.Н. Болдырева // Аллергология и иммунология. -2004. 5(1). С. 27.

6. Андреева В.В. Современный взгляд на классификацию рубцовых деформаций кожи / В.В. Андреева, Е.Н. Кузьмина // Медицинские технологии. Оценка и выбор. -2018. Т.4(34). С. 83-86.

7. Анисимова М.Ю. Акне (acne vulgaris) с позиции доказательной медицины / М.Ю. Анисимова // Вестник репродуктивного здоровья. -2010. (3-4). С. 14-23.

8. Аравийская Е.Р. Комбинированные препараты в наружном лечении акне: современные данные /Е.Р. Аравийская, Е.В. Соколовский // Вестник дерматологии и венерологии. -2012. (3). С.111—114.

9. Астрелина Т.А. Особенности антигенов системы HLA в патогенезе развития миелодиспластического синдрома / Т.А. Астрелина, М.В. Яковлева, А.А. Чумак // Гематология и трансфузиология. -2013. Т.58 (1) С. 38-42.

10.Ахтямов С.Н. / С.Н. Ахтямов, Ю.С. Бутов //Практическая дерматокосметология / учеб. пособие. -М.: Медицина, 2003. С. 270-277.

11.Белокриницкий Д.Б. Лабораторные методы исследования в клинике. / Справочник под ред. Меньшикова В.В. М., 1987. С. 277-310.

12. Боровая А.С. Применение системного изиотретиноина в лечении вульгарных угрей (обзор литературы) / А.С. Боровая, О.Ю. Олисова // Российский журнал кожных и венерических болезней. -2012. (5). С. 47-51.

13.Бутарева М.М. Принципы комбинированной терапии акне / М.М. Бутарева, Л.Ф. Знаменская, И.А. Каппушева, Е.В. Спиридонова, Ю.Ю.Егорова // Вестник дерматологии и венерологии. -2011. (6). С. 13-17.

14.Быкова В.П. Иммунный барьер слизистых оболочек в современном прочтении: Клиническая лекция / В.П. Быкова, Д.В. Калинин // Рос. ринол. -2009 (1). С. 40—42.

15. Вавилова Л.М. Определение функциональной активности системы комплемента / Л.М. Вавилова, Л.В. Козлов, Т.В. Голосова // Лаб. дело. — 1984. №12. С.743-746.

16.Василевский И.В. Фенотипы гаптоглобина - биологические маркеры бронхиальной астмы / И.В. Василевский // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. -2017. № 1.С.47 - 59.

17.Виксман М.Е., Маянский А.Н. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия: матодические рекомендации. // Казань. 1976. - С. 16.

18.Галлямова Ю.А. Гипертрофические и келоидные рубцы / Ю.А. Галлямова, З.З. Кардашова // Лечащий врач. -2009. №10.

19.Голоусенко И.О. Лечение акне у женщин с различными формами гиперандрогении / И.О. Голоусенко, Ю.Н. Перламутров // Вестник дерматологии и венерологии. -2010 (5). С. 74-76.

20.Горячкина М.В. Современные представления о патогенезе, клинике и терапии акне у женщин / М.В. Горячкина, Т.А. Белоусова // Русский медицинский журнал. -2012. Т.8(22). С. 1153-1157.

21.Гродницкая Е.Э. Комбинированные оральные контрацептивы в терапии акне / Е.Э. Гродницкая // Акушерство и гинекология. -2015. (3). С.100-102.

22. Дашкова Н.А. Акне: природа возникновения и развития, вопросы систематизации и современные ориентиры в выборе терапии / Н.А. Дашкова,

М.Ф. Логачев // Вестник дерматологии и венерологии. -2006. (4). С. 8-13.

23.Дворянкова Е.В. К вопросу терапии акне системными ретиноидами / Е.В. Дворянкова, Д.Р. Мильдзихова, И.М. Корсунская // Медицинский совет. -2018. (12). С. 128-130.

24. Дрождина М.Б. Значение антигенов гистосовместимости ИЬА I и II классов в формировании серорезистентности после перенесенного сифилиса / М.Б. Дрождина, С.В. Кошкин, Г.А. Зайцева // Клиническая дерматология и венерология. -2009. (3). С. 21-24.

25. Дрождина М.Б. Фульминантные акне. Современное решение проблемы / М.Б. Дрождина // Вестник дерматологии и венерологии. -2019. 95(4) . С.79-86.

26.Зайнуллина О.Н. Коррекция дисбиотических нарушений кишечной микрофлоры у подростков с акне / О.Н. Зайнуллина. З.Р. Хисматуллина, Т.Б. Хайретдинова // Медицинский вестник Башкортостана. -2013. 8(1). С.49-53. 27.Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. — М.: Медицина, 1983. 208с.

28.Калинина Н.А. Дифференцированный подход к лечению угревой болезни и гирсутизма у женщин с гиперандрогенией / Н.А. Калинина, И.М. Канаузова, О.В. Медведева // Вестник дерматологии и венерологии. - 2004. (3). С. 30- 32.

29.Калюжная Л.Д. Тяжелые формы угревой болезни / Л.Д. Калюжная // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. -2009. (6-7). С. 2526.

30.Каратаева, Н. Н. Проблемы резистентности к антибиотикам микрофлоры кожи лица у больных акне / Н. Н. Каратаева // Клиническая дерматология и венерология. - 2013. - № 2. - С. 33-36.

31.Катунина О.Р. Функции То11-подобных рецепторов как компонента врожденного иммунитета и их участие в патогенезе дерматозов различной этиологии / О.Р. Катунина // Вестник дерматологии и венерологии. -2011 (2). С. 18-23.

32.Катунина О.Р. Иммуногистохимический и морфометрический анализ содержания Толл-подобных рецепторов 2 и 4, клеток Лангерганса и субпопуляций Т-лимфоцитов в пораженной коже больных псориазом /О.Р.

Катунина, А.В. Резайкина // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2012 (2) С.51-54.

33.Клименкова Н.В. Современные подходы к лечению акне и постакне / Н.В. Клименкова, И.Г. Шиманская // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. -2017. (3). С.59-68.

34.Кочергин Н.Г. Дерматологический индекс акне. / Н.Г. Кочергин, Н.А. Самгин, С.А. Монахов, Д.В. Игнатьев // Эстетическая медицина. -2004. Т. 3(1). С. 62.

35.Кошкин С.В. Урогенитальный хламидиоз: клинико-иммунологическая характеристика, иммуногенетические маркеры, вопросы прогноза и лечения // Дисс. докт. мед. наук. М. - 2008.

36.Круглова Л.С. Обзор современных методов коррекции рубцов постакне / Л.С. Круглова, П.А. Колчева, Н.Б. Корчажкина // Вестник новых медицинских технологий. -2018. Т. 25(4). С. 155-163.

37.Круглова Л.С. Эффективность применения системного препарата на основе изотретиноина при различной степени тяжести акне / Л.С. Круглова, А.М. Талыбова, Н.В. Грязева // РМЖ «Медицинское обозрение». - 2018 (4). С. 5356.

38.Кубанов А.А. Клинические рекомендации. Акне вульгарные / А.А. Кубанов, Е.А. Аравийская, А.В. Самцов, И.Н. Кондрахина, Ю.Б. Махакова, Д.И. Ласеев // М. - 2020.

39.Кубанова А.А. Современные особенности патогенеза и терапии акне / А.А.Кубанова, В.А. Самсонов, О.В. Забненкова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2003 (1). С. 9-15.

40.Кубанова А.А. Системное лечение тяжелых форм акне: опыт использования изотретиноина в Российской Федерации / А.А. Кубанова, Е.Р. Аравийская, Е.В. Соколовский, Е.К. Дворова, Е.И. Фадеева // Вестник дерматологии и венерологии. - 2013 (5). С. 102—113.

41. Кульчицкая Д.Б. Оптимизация физиотерапевтического лечения больных акне методом комбинированного применения ультразвукового и химического пилингов / Д.Б. Кульчицкая, Е.С. Васильева, П.А. Успенская, Э.М. Орехова,

Т.В. Кунгурова // Физиотерапевт. -2013. №4. С. 71-78.

42.Кунгуров Н.В. Опыт терапии больных среднетяжелыми и тяжелыми акне препаратом Акнекутан / Н. В. Кунгуров, М.М. Кохан, О.В. Шабардина // Вестник дерматологии и венерологии. - 2013 (1). С. 56—62.

43.Львов А.Н. Рокккутан в терапии угревой болезни: новая схема низких доз /А.Н. Львов, А.В. Кирилюк // Вестник дерматологии и венерологии. -2008. (2). С. 88-93.

44.Малова И.О. Клиническая и фармакоэкономическая эффективность лечения низкими дозами изотретиноина среднетяжелой формы acne vulgaris / И.О. Малова, М.Л. Абдухаликова, И.М. Кенсовская // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). -2013. Т.116(1). С. 76-78.

45.Мантурова Н.Е. Профилактика и лечение атрофических рубцов постакне / Н.Е. Мантурова, А.М. Талыбова, Л.С. Круглова, А.Г. Стенько // Клиническая дерматология и венерология. - 2018. Т.17(5). С. 85-100.

46.Масюкова С.А. Фотосенибилизирующее действие препаратов, применяющихся в лечении акне / С.А. Масюкова, Э.В. Кулакова, Н.Л. Шимановский // Клиническая дерматология и венерология. -2011. 9(3). С. 4551.

47.Матушевская Е.В. Показатели социальной и качества жизни пациентов с акне / Е.В. Матушевская, Р.Н. Загртдинова, Н.Ю. Бычкова // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. -2013. Т.8. -№5(28). С. 25-27.

48.Маянский Н.А. Номенклатура и функции главного комплекса гистосовместимости / Н.А. Маянский, А.Н. Маянский // Иммунология. -2006. (1). - С.43-46.

49.Меджитов Р. Врожденный иммунитет / Р. Меджитов, Ч. Джаневей // Казанский медицинский журнал. -2004. 85 (3). С. 161—167.

50.Монахов С.А. Современный взгляд на патогенез акне и новые возможности терапии заболевания / С.А. Монахов //Русский медицинский журнал. -2004. (18). С. 1056-1063.

51.Мурашкин Н.Н. Антибиотикорезистентность P. acnes в терапии акне. Пути решения проблемы / Н.Н. Мурашкин // Вестник дерматологии и венерологии.

- 2013 (6). С. 128-131.

52.Острецова М.Н. Современный взгляд на проблему этиопатогенеза и классификации рубцовых проявлений симптомокомплекса акне / М.Н. Острецова // Российский журнал кожных и венерических болезней. -2017. Т. 20(3). С. 167-173.

53. Перламутров Ю.Н. Инновационная терапия акне / Ю.Н. Перламутров, К.Б. Ольховская, А.О. Ляпон, Ю.В. Царькова // Вестник дерматологии и венерологии. -2011.(5). С. 132-136.

54. Перламутров Ю.Н. Терапия больных с тяжелой и средней степенью тяжести акне / Ю.Н. Перламутров, К.Б. Ольховская // Вестник дерматологии и венерологии. -2015. (3). С. 141-146.

55.Перламутров Ю.Н. Современные аспекты эффективной терапии acne vulgaris / Ю. Н. Перламутров, К.Б. Ольховская // Российский журнал кожных и венерических болезней. -2014. (5). С.51-54.

56. Полеско И.В. Особенности распределения антигенов I и II классов системы HLA у больных себорейным дерматитом / Полеско И.В. // Детские инфекции .

- 2007. (3). С. 30-34.

57.Потапова С.Г. Изучение поглотительной способности нейтрофилов крови с использованием инертных частиц латекса /С.Г. Потапова, В.С. Хрустиков, Н.В. Демидова, Г.И. Козинец // Проблемы гематологии и переливания крови. -1977. №9. С.58-59.

58.Рябова В.В. Клинический случай фульминантных акне / В.В. Рябова, С.В. Кошкин, Г.А. Зайцева, А.Л. Евсеева // Вятский медицинский вестник. - 2017. №1(53) С. 16-19.

59. Рябова В.В. Immunologic and immunogenetic indicators in patients with severe forms of acne / В.В. Рябова, С.В. Кошкин, Т.В. Чермных, Г.А. Зайцева // Allergy, Asthma & immunopathology: from basic science to clinical application. -2012. Р. 167-170.

60. Рябова В.В. Характер изменений иммунологических показателей у пациентов с тяжелыми формами акне / В.В. Рябова, С.В. Кошкин, Г.А. Зайцева, А.Л. // Вятский медицинский вестник. - 2017. (4). С. 23-27.

61.Рябова В.В. Розацеа. Себорея. Угревая болезнь. Иллюстрированное учебное пособие для врачей / В.В. Рябова, С.В. Кошкин, Т.В. Чермных // Киров. -2011: 155 С.

62.Самгин Н.А. Новое в патогенезе и местной терапии угревой сыпи / Н.А. Самгин, С.А. Монахов // Вестник дерматологии и венерологии. - 2003 (2). С.31-38.

63. Самцов, А.В. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных акне / А.В. Самцов, Е.Р. Аравийская // М. -2015: 6.

64. Самцов А.В. Акне и акнеформные дерматозы / А.В. Самцов // М. -2009. С. 3245.

65.Самцов В.А. Топические антибиотики в лечении акне / В.А. Самцов // Вестник дерматологии и венерологии. - 2011(1). С. 84-85.

66.Санакоева Э.Г. Многофакторный анализ особенностей течения, диагностики и лечения акне средней и тяжелой степеней тяжести как основа совершенствования качества медицинской помощи: дис. ...докт. мед. наук: 14.01.10 / Санакоева Элина Георгиевна. - Москва., 2018. - 267 с.

67.Сачек М.Г. Иммунологические аспекты хирургической инфекции: монография / М.Г. Сачек, А.Н. Косинец, Г.П. Адаменко // Витебск, 1994. -140 С.

68.Свечникова Е.В. Современные представления о постакне. Новые возможности коррекции / Е.В. Свечникова, Л.Х. Дубина, К.В. Кожина // Медицинский альманах. - 2018. Т. 3 (54). С. 137-140.

69. Семин Е.В. Система: ИЬА строение, функции, очевидная и возможная связь с аутоиммунными и атопическими заболеваниями / Е.В. Семин, Б.М. Блохин, К.Г. Каграманова, О.А. Майорова // Лечебное дело. -2012. №1 С. 4-9.

70. Силина Л.В. Азелаиновая кислота и пилинги в лечении акне / Л.В. Силина, С.А. Хардикова, М.С. Колбина, М.П. Трактирова, О.А. Волкова // Эффективная фармакотерапия. -2017. (40). С. 32-36.

71.Симбирцев А.С. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета / А.С. Симбирцев // Иммунология. - 2005. (6). С. 368—377.

72.Скорогудаева И.Н. Комплексная терапия различных форм угревой болезни с использованием препаратов иммуностимулирующего и антидепрессивного действия / И.Н. Скорогудаева, Н.М. Короткий // Современные проблемы дерматовенерологии иммунологии и врачебной косметологии. -2009. Т.(6). С.20-26.

73.Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. В двух томах. - 2-е изд., перераб. и доп. - Т.1 / под редакцией Ю.К. Скрипкина, В.Н. Мордовцева. - М., Медицина, 1999. - 880С.: ил. С. 27.

74.Смирнова И.О. Изотретиноин: эффективность и безопасность / И.О. Смирнова, Я.Г. Петунова, Е.А. Куликова, А.С. Еремеева // Клиническая дерматология и венерология. - 2015. 14(6). С. 20-27.

75.Сорокина Е.В. Toll - подобные рецепторы и первичное распознавание патогена при дерматозах инфекционной и неинфекционной этиологии / Е.В. Сорокина // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2012 (2). С.6-15.

76.Сорокина Е.В. Роль Toll-подобных рецепторов в патогенезе некоторых дерматозов / Е..В. Сорокина, С.А. Масюкова // Клиническая дерматология и венерология. -2011. 9 (5). С. 13-20.

77.Тлиш М.М. Опыт лечения больных акне препаратом акнекутан / М.М. Тлиш // Вестник дерматологии и венерологии. -2011. (3). С. 110-112.

78. Тлиш М. М. Изотретиноин в терапии акне / М. М. Тлиш, М. Е. Шавилова // Вестник дерматологии и венерологии. -2017. (4). С. 90-96.

79.Туманов А.К. / Сывороточная система крови. // М.: Медицина. 1968. -С.189-194.

80.Хаитов Р.М. Иммунология. Норма и патология: Учебник. 3-е изд., перераб. и доп / Р. М. Хаитов, Г.А.Игнатьева, И.Г. Сидорович // М.: «Медицина». 2010.

81.Хаитов Р.М. Роль паттерн-распознающих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете / Р.М. Хаитов, М.В. Пащенков, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2009. (1). С. 66—76.

82.Хаитов Р.М., Алексеев Л.П. Геномика HLA: новые возможности молекулярной генетика человека в диагностике и терапии // Молек.Мед. -

2003. - №1. - С.17-31.

83.Халдин А.А. Патогенетические подходы к терапии вульгарных угрей / А.А. Халдин, Е.Б. Мареева, А.И. Скворцова // Российский журнал кожных и венерических болезней. -2012. (3). С. 34-37.

84.Черешнев В.А. В.А. Черешнев, В.М. Баев, Б.В. Головской // Реология крови в диагностической и профилактической работе врача общей практики. -Пермь: ГОУВПО «ПГМА Минздрава России» 2002. С.10-11. 85.Шварц Н.Е. Качество жизни больных угревой болезнью и его изменение вследствие проведения различных видов терапии // Н.Е. Шварц, Л.В. Силина,

B.А. Лазаренко // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». -2008 (1). С. 91-95.

86.Эфроимсон В.П. Иммуногенетика. / В.П. Эфроимсон // М.: Медицина. -1971.

C. 264-268.

87.Юцковская Я.А. Принципы наружного лечения акне в сочетании с аппаратными методами воздействия / Я.А. Юцковская, М.Г. Таран, И.Е. Дворянинова // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. -2012. (3). С.20-23.

88.Янец О.Е. Оптимизация комплексной терапии угревой болезни и оценка кардиффского индекса акнеАинвалидизации (САБ1) / О.Е. Янец, О.Б. Немчанинова // Сибирский медицинский журнал (Томск). -2012. Т.27(3). С. 120-122.

89.Akira A. Toll-like receptor signaling / А. Akira, К. Takeda // Nat Rev Immun. -

2004. Vol. 4(7). Р. 499—511.

90.Arancibia S.A. Toll-like receptors are key participants in innate immune responses / S.A. Arancibia, J. B. Caroll, I. M. Aguirre, P. Silva et al. // Biol Res 2007. -Vol.40. Р. 97—112.

91.Alexis AF. A subgroup analysis to evaluate the efficacy and safety of adapalene-benzoyl peroxide topical gel in black subjects with moderate acne / AF Alexis, LA

Johnson, N Kerrouche VD Callender // Jornal of drugs in dermatology. -2014. Vol. 13(2). P. 170-174.

92.Balashov K.E. Increased interleukin 12 production in progressive multiple sclerosis: Induction by activated CD4+ T cells via CD 40 ligand / K.E. Balashov, D.R. Smith, S.J. Khoury et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1997. Vol. 94. P.599-603.

93.Bataille V. The influence of genetic and environmental factors in the pathogenesis of acne: a twin study of acne in women / Bataille V, Sneider H, MacGregor A.J. et al // J Invest Dermatol. - 2002. Vol. 119(6). P. 1317-1322.

94.Burns R.E. Acne conglobata with septicemia / R.E. Burns, J.M. Colville // Arch Dermatol. - 1959. Vol. 79. P.361-3.

95.Cario E. Toll-like receptors in inflammatory bowel diseases: a decade later / E. Cario // Inflamm. Bowel Dis. - 2010. Vol.16 (9). P. 1583—1597.

96.Carter K. Haptoglobin a review of the major allele frequencies worldwide and their association with diseases / K. Carter K, M. Worwood // Int J Lab Hematol. - 2007. Vol. 29. P. 92 - 110.

97.Chen W. Expression of peroxisome proliferator-activated receptor and CCAAT/enhancer binding protein transcription factors in cultured human sebocytes / W., Chen C.C., Yang H.M., Sheu H., Seltmann C.C. Zouboulis // J. Invest. Dermatol. -2003.Vol. 121(3). P.441-7.

98.Chuang KH Neutropenia with impaired host defense against microbial infection in mice lacking androgen receptor / KH Chuang, S Altuwaijri, G Li et. Al. // J Exp Med. -2009. Vol. 206 (5). P. 1181-1199.

99.Cinek O. HLA class II genetic association of type 1 diabetes mellitus in Czech children / O. Cinek, S. Kolouskova, M. Snajderova, et al. // Pediatric Diabetes. -2001. Vol.2(3). P.98-102.

100. Colleir Ch. The prevalence of acne in adults 20 years and older / Ch. Colleir, J. Haper, W. Cantell // J. Am. Acad. Dermatol. -2008. Vol. 58. P.56.

101. Cunliffe W.J. Comedogenesis: some aetiological, clinical and therapeutic strategies / W.J. Cunliffe, D.B. Holland, S.M. Clark, G.I. Stables // Dermatology. -2003. Vol. 206(1). P. 11-6.

102. Dall'Oglio F. Acne fulminans / F. Dall'Oglio, DF. Puglisi, MR. Nasca, G. Micali // G Ital Dermatol Venereol. - 2020 Oct 21.

103. Danby FW. Nutrition and acne / FW. Danby // Clin Dermatol. -2010. Vol. 28(6). P. 598-604.

104. Del Rosso JQ. The sequence of inflammation, relevant biomarkers, and the pathogenesis of acne vulgaris: what does recent research show and what does it mean to the clinician? / JQ Del Rosso, LH Kircik // J Drugs Dermatol. -2013. Vol.12(8 Suppl). P.109-115.

105. Dispenza MC. Systemic isotretinoin therapy normalizes exaggerated TLR-2-mediated innate immune responses in acne patients / MC Dispenza, EB Wolpert, KL Gilliland, et al // J Invest Dermatol. -2012. Vol. 132. P. 2198-2205.

106. Do TT Computer-assisted alignment and tracking of acne lesions indicate that most inflammatory lesions arise from comedones and de novo / TT Do, S Zarkhin, JS Orringer, S Nemeth, N Hamilton, D Sachs, JJ Voorhees, S Kang // J Am Acad Dermatol. -2008 Vol.58(4). P. 603-8.

107. Downie MM. Modelling the remission of individual acne lesions in vitro / MM. Downie, DA Sanders, T Kealey // Br J Dermatol. -2002. Vol. 147. P. 869-878.

108. Iinuma K. Involvement of Cutibacterium acnes in the augmentation of lipogenesis in hamster sebaceous glands in vivo and in vitro / K Iinuma, T Sato, N Akimoto et al. // J Invest Dermatol. -2009. Vol. 129(9). P. 2113-2119.

109. Fagbemi Kaossarath A. HLA Class II Allele, Haplotype, and Genotype Associations with Type 1 Diabetes in Benin: A Pilot Study / Kaossarath A. Fagbemi, Thierry C. M. Medehouenou et al. // Journal of Diabetes Research. -2017. Vol. 2017:6053764

110. Friedman GD. Twin studies of disease heritability based on medical records: application to acne vulgaris / GD Friedman // Acta Genet Med Gemellol. -1984. Vol. 33. P. 487-495.

111. Gaigher A. Family-assisted inference of the genetic architecture of major histocompatibility complex variation / A. Gaigher, R. Burri, W.H. Gharib, P. Taberlet, A. Roulin, L. Fuma- galli // Molecular Ecology Resources. -2016. Vol.

16(6).1353-64.

112. Ganceviciene R. Isotretinoin: state of the art treatment for acne vulgaris / Ganceviciene R, Zouboulis CC. // J Dtsch Dermatol Ges. -2010. (8(Suppl 1)). P.47-59.

113. Geraghty DE Structure of the HLA class 1 region and expression of its resident genes / DE Geraghty // Curr. Opin. Immunol. - 1993. Vol.5 (1). P.3-7.

114. Ghali F. Changing the face of acne therapy / F Ghali, S Kang, J Leyden et al // Cutis. -2009. Vol. 83 (2) Suppl). P. 4-15.

115. Giavedoni P. Acne fulminans successfully treated with cyclosporine and isotretinoin. / P. Giavedoni, J. M. Mascaró-Galy, P. Aguilera, T. Estrach-Panella // Journal of the American Academy of Dermatology. - 2014. Vol. 70(2). P. 38-39.

116. Gibson J. Expression and Funktion of innate Pattent Recognition Receptors in T and B cells / J. Gibson, N. Gow, S.Y. Wong // Endocrine & Metabolic Agents in Medicinal Chemistry. -2010. Vol. 10(1). P. 11-20.

117. Gollnick H., Management of acne: a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne// H. Gollnick, W. Cunliffe, D. Berson //J. Am. Acad. Dermatol. -2003; Vol 49 (1). P. 1-37.

118. Graham GM. Proinflammatory cytokine production by human keratinocytes stimulated with Cutibacterium acnes and P. acnes GroEL / GM Graham, MD Farrar, JE Cruse-Sawyer, KT Holland, E Ingham // Br J Dermatol. - 2004. Vol. 150 (3). P. 421-428.

119. Grando L.R. Pseudo-acne fulminans associated with oral isotretinoin. / L.R. Grando, O.G. Leite, T.F. Cestari // Anais Brasileiros de Dermatologia. - 2014. Vol. 89(4). P. 657-659.

120. Graves K.L. Hp: an inflammatory indicator in cardiovascular disease / K.L. Graves, D.J. Vigerust // Future Cardiol., -2016. Vol.12. P. 471 -481.

121. Guetta J. / J. Guetta, M. Strauss, M. Papp, et al. // Dig. Dis. Sci. -2007. Vol. 52. P.1279-1284.

122. Guy R. Modeling acne in vitro / R. Guy, MR Green, T. Kealey // J Invest Dermatol. -1996. Vol.106. P. 176-182.

123. Hayem G SAPHO syndrome: A long-term follow-up study of 120 cases / G Hayem, Bouchaud-Chabot A, Benali K, Roux S, Palazzo E, Silbermann-Hoffman O, Kahn M-F, Meyer O // Seminars in Arthritis and Rheumatism. -1999. Vol. 29 (3). P. 159-171.

124. Hazen PG. Depression — a side effect of 13-cis-retinoic acid therapy / Hazen PG, Carney JF, Walker AE, et al // JAAD. -1983. (9). P.278-279.

125. Herane MI. Acne in infancy and acne genetics / Herane MI, Ando I. // Dermatology. -2003. Vol. 206(1). P. 24-8.

126. Holland D.B. Inflammation in the acne scarring: a comparrison of the responses in the lesions from patients prone and not prone to scar / D.B. Holland, A.N Jeremy, S.G. Roberts et al. // Br. J. Dermatol. -2004. Vol. 150 (1). P. 72- 81.

127. Hoyt G. Dissociation of the glycaemic and insulinaemic responses to whole and skimmed milk / G. Hoyt, MS. Hickey, L. Cordain // Br J Nutr. - 2005. Vol.93. P.175-177.

128. Jaffe R. / R. Jaffe, E. Harari, T. Gaspar, et al. // Int. J. Cardiol. -2014. Vol. 171. P. 307-308.

129. James E. The role of toll-like receptors in the pathogenesis and treatment of dermatological disease / E. James, R. Mclnturff, J. K. Modlin // J Invest Dermatol. -2005. Vol. 1. P. 1—8.

130. Janeway C.A. Approachingasymptome? Evolutionandrevolution in immunology / C.A. Janeway // Cold. Spring. Harb. Symp Quant Biol. -1989. Vol. 54. P. 1—13.

131. Jarrousse V. Modulation of integrins and filaggrin expression by Cutibacterium acnes extracts on keratinocytes / V Jarrousse, N Castex-Rizzi, A Khammari et al. // Arch Dermatol Res. - 2007. Vol. 299 (9): 441-7.38.

132. Jeremy AH Inflammatory events are involved in acne lesion initiation / AH Jeremy et al. // Journal of Investigation Dermatology. - 2003. Vol.121. P. 20-27.

133. Jugeau S. Induction of toll-like receptors by Cutibacterium acnes / S Jugeau, I Tenaud, AC Knol et al. // Br J Dermatol. -2005. Vol. 153(6): 1105-13.

134. Khodker L. Acne vulgaris related to androgens - a review/ L. Khodker, SI. Khan // Mymensingh Med J. -2014. Vol. 23 (1). 181-5.

135. Kim J. Review of the innate immune response in acne vulgaris: activation of Toll- like reseptor 2 in acne triggers inflfmmatory citokine responses / J. Kim // Dermatology. - 2005 Vol.211 (3). P. 193- 198.

136. Knutsen-Larson S. Acne vulgaris: pathogenesis, treatment, and needs assessment / S. Knutsen-Larson, AL Dawson, CA Dunnick, RP Dellavalle // Dermatol Clin. -2012. Vol. 30(1). P. 99-106.

137. Lai Y. Toll-like receptors in skin infections and inflammatory diseases / Y. Lai, R.L. Gallo // Infect Disord Drug Targets. -2008. Vol. 8: 3. P.144—155.

138. Langlois M.R. Biological and clinical significance of haptoglobin polymorphism in humans / M.R. Langlois, J.R. Delanghe // Clin Chem. -1996. Vol. 42. P. 15891600.

139. Layton A.M. Disorders of the sebaceous glands / In: Burns T., Breathnach S., Cosx N., Griffiths C., eds. Disorders of the sebaceous glands // Rook's Textbook of Dermatology. Oxford: Wiley-Blackwell. -2010. 38-9.

140. Layton AM. Isotretinoin for acne vulgaris-10 years later: a safe and successful treatment / Layton AM, Knaggs H, Taylor J, et al. // Br J Dermatol. -1993. Vol.129(3). P. 292-296.

141. Leeming J. The microbial coloni- zation of inflamed acne vulgaris lesions. / J Leeming, K Holland, WJ Cunliffe // Br J Dermatol. - 1988; Vol. 118(2). P. 203-8.

142. Leyden JJ. Age-related changes in the resident bacterial flora of the human face / JJ Leyden, KJ McGinley, OH Mills, AM Kligman // J Invest Dermatol. -1975 Vol. 65(4). P. 379-81.

143. Leyden JJ. The use of isotretinoin in the treatment of acne vulgaris: clinical considerations and future directions / JJ Leuden, JQ Del Rosso, EW Baum // J Clin Aesthet Dermatol. -2014. Vol. 7(2 Suppl). P. 3-21.

144. Lichtenberger R. Genetic architecture of acne vulgaris / R. Lichtenberger, M. A. Simpson, C. Smith, J Barker, A.A. Navarini // Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. -2017; Vol. 31(12). P.1978-1990.

145. Liu P.T. Cutting edge: all-trans retinoic acid down-regulates TLR2 expression and function / P.T. Liu, S.R. Krutzik, J. Kim, R.L. Modlin // J. Immunol. - 2005.

Vol.174 (5). P. 2467—2470.

146. MacKellar M. / M. MacKellar, D.J. Vigerust // Clin. Diabetes. -2016. Vol. 34. P. 147-157.

147. McGinley KJ. Regional variations of cutaneous propionibacteria / KJ McGinley, GF Webster, JJ Leyden // Appl Environ Microbiol. -1978. Vol. 35(1). P. 62-6.

148. Malnati M.S. Processing pathways for presentation of cytosolic antigen to MHC class II - restricted T-cells / M.S. Malnati, M. Marti, T. Lavante // Nature. - 1992. Vol.357 (6) P.702-704.

149. Marshak-Rothstein A. Toll-like receptors in systemic autoimmune disease. A. Marshak-Rothstein // Nat. Rev. Immunol. - 2006. Vol. 6(11). P. 823—835.

150. Melnik BC. Evidence for acne-promoting effects of milk and other insulinotropic dairy products / B.C. Melnik // Nestle Nutr Workshop Ser PediatrProgram. -2011. Vol.67. P. 131-45.

151. Mempel M. Toll-like receptor expression in human keratinocytes: Nuclear factor kappa B controlled gene activation by Staphylococcus aureus is toll-like receptor 2 but not toll-like receptor 4 or platelet activating factor receptor dependent / M. Mempel M., V. Voelcker, G. Kollisch et al // J Invest Dermatol. - 2003. Vol. 121. P. 1389—1396.

152. Mezquita L Prognostic value of HLA-A2 status in advanced non-small cell lung cancer patients / L Mezquita, M Charrier, L Faivre, et al. // Lung Cancer. - 2017. Vol. 112. P. 10-15.

153. Michalik L. «International Union of Pharmacology. LXI. Peroxisome proliferator-activated receptors» / L. Michalik, J. Auwerx, JP. Berger, VK. Chatterjee, CK. Glass, FJ. Gonzalez, PA. Grimaldi, T. Kadowaki, MA. Lazar, S. O'Rahilly CN. Palmer, J, Plutzky JK. Reddy, BM. Spiegelman, B. Staels, W. Wahli // Pharmacol. Rev. -2006. Vol 58 (4) P. 726-41.

154. Miller L.S. Toll-like receptors in skin / L.S. Miller // Adv Dermatol. - 2008. Vol. 24. P. 71—87.

155. Mooney T. Preventing psychological distress in patients with acne / T. Mooney // Nurs Stand. -2014. 4; 28 (22) 42- 8.

156. Nakatsuji T. Antimicrobial Property of Lauric Acid Against Cutibacterium Acnes: Its Therapeutic Potential for Inflammatory Acne Vulgaris Nakatsuji T. MC Kao, JY Fang, CC Zouboulis, L Zhang, RL Gallo, C-M Huang // Journal of Investigative Dermatology. -2009. Vol.129 (10). P. 2480-2488.

157. Navarrete-Perea J. / J. Navarrete-Perea, Y.T. Magana, P. Torre, et al. // Molecular Biochemical Parasitology. -2016. Vol. P. 61-67.

158. Pang Y, Combination of short CAG and GGN repeats in the androgen receptor gene is associated with acne risk in North East China / Y Pang, Y Liu J // Eur Acad Dermatol Venerol. -2009. Vol. 23(1) P. 113.

159. Percival SL. Microbiology of the skin and the role of biofilms in infection / SL Percival, C Emanuel, KF Cutting, DW Williams // Int Wound J. -2012. Vol. 9(1). P. 14-32.

160. Pfeifer I.D. Phagocytic processing of bacterial antigens for class I MHC presentation to T-cells / I.D. Pfeifer, M.I. Wick // Nature. - 1993. Vol.361 (3). P.359-362.

161. Pivarcsi A. Expression and function of Toll- like receptors 2 and 4 in human keratinocytes / A. Pivarcsi, L. Bodai, B. Rethi et al. // Int Immunol. - 2003. Vol. 15. P. 721—730.

162. Quigley CA Androgen receptor defects: historical, clinical, and molecular perspectives / CA Quigley, A De Bellis, KB Marschke, MK el-Awady, FS French // Endocr Rev. -1995. Vol. 16 (3). P. 271-321.

163. Rademaker M. Isotretinoin: dose, duration and relapse. What does 30 years of usage tell us? / M. Rademaker // Australas J Dermatol. 2013 Aug; 54(3). P. 157162.

164. Renn C.N. TLR activation of Langerhans cell-like dendritic cells triggers an antiviral immune response / C.N. Renn, D.J. Sanchez, M.T. Ochoa et al. // J of Immunol 2006. Vol.177(1). P. 298—305.

165. Revuz J. Acne and diet / J. Revuz // Ann Dermatol Venereol. -2010. Vol. 11 (137). P. 60-61.

166. Ribero S. Acne and Telomere Length: A New Spectrum between Senescence and

Apoptosis Pathways / M. Sanna, A. Visconti, A. Navarini, A. Aviv, D. Glass, T.D. Spector, C. Smith, M. Simpson, J. Barker, M. Mangino, M. Falchi, V. Bataille // Journal of Investigative Dermatology Journal. -2017. Vol. 137(2) P. 513-515.

167. Rifkin I.R. Toll-like receptors, endogenous ligands, and systemic autoimmune disease / I.R. Rifkin, E.A. Leadbetter, L. Busconi et al. // Immunol Rev. - 2005. Vol. 204. P. 27—42.

168. Roodsari MR The effect of isotretinoin treatment on plasma homocysteine levels in acne vulgaris / MR Roodsari, MR Akbari // Clin and Experimental Dermatology. -2010. Vol.35(6). P. 624-626.

169. Rzany B. Epidemiology of acne vulgaris / B. Rzany, C. Kahl // J Dtsch Dermatol Ges. - 2006. Vol. 4 (1). P. 8-9.

170. Sabroe R.F. Toll-like receptors in health and disease: complex questions remain / R.F. Sabroe, R.C. Read, M.K. Whyte et al. // Immunol. - 2003. Vol. 17. P. 1630— 1638.

171. Salvaggio H. L. Examining the use of oral contraceptives in the management of acne./ H. L. Salvaggio, A. L. Zaenglein // International Journal of Women's Health. -2010.Vol. 2(1). P. 69-76.

172. Saeed SA Dual inhibition of cyclooxygenase and lipoxygenase by human haptoglobin: its polymorphism and relation to hemoglobin binding / SA Saeed, N Ahmad, S Ahmed // Biochem Biophys Res Commun. -2007. Vol 353. P. 915-920.

173. Schaer C.A. Haptoglobin Preserves Vascular Nitric Oxide Signaling during Hemolysis / C.A. Schaer, J.W. Deuel, D. Schildknecht, et al. // Am. J. Res. Critical Care Med. -2016. Vol.193. P.1111-1122.

174. Schmidt M. Crucial role for human Toll-like receptor 4 in the development of contact allergy to nickel / M. Schmidt, B. Raghavan, V. Müller et al // Nature Immunol. - 2010. Vol. 11. P. 814—819.

175. Selway JL Toll-like receptor 2 activation and comedogenesis: implications for the pathogenesis of acne / JL Selway, T Kurczab, T Kealey, K Langlands // BMC Dermatology. - 2013. Vol. 13 (10).

176. Siadat A.H. Successful Treatment of Facial Acne Fulminans:

Antimicrobial Agents and Oral Prednisolone as Promising Regimes / A.H. Siadat, A. Bostakian, B. Abtahi-Naeini, M. Shahbazi // Case Rep Dermatol Med. - 2017.

177. Skrodeniene E. HLA class II alleles and haplotypes in Lithuanian children with type 1 diabetes and healthy children (HLA and type 1 diabetes) /E. Skrodeniene, D. Marciulionyte, Z. Padaiga, et al. // Medicina. -2010. Vol.46 (8). P.505-510.

178. Szabo K. Studying the genetic predisposing factors in the pathogenesis of acne vulgaris / Szabo K, Kemeny L. // Hum Immunol. 2011. Vol. 72(9). P.766-73.

179. Takeda K. Toll-receptors in innate immunity / K. Takeda, S. Akira // International Immunology 2005. - Vol. 17 (1) P. 1—14.

180. Takeuchi O. Pattern recognition receptors and inflammation / O. Takeuchi, S. Akira // Cell. -2010. Vol. 140 (6). P. 805—820.

181. Tanghetti Emil A. The Role of Inflammation in the Pathology of Acne / Emil A. Tanghetti // J Clin. Aesthet Dermatol. -2013. Vol. 6(9). P.27-35.

182. Tenaud I. In vitro modulation of TLR-2, CD1d and IL-10 by adapalene on normal human skin and acne inflammatory lesion / I. Tenaud, A. Khammari, B. Dreno // Exp. Dermatol. -2007. Vol. 16 (6). P. 500—506.

183. Terasaki PI Presensitization and kidney transplant failures / PI Terasaki, MR Mickey, M. Kreisler // Postgrad Med. - 1970. Vol. 47. P. 89-100.

184. Thiboutot D. Rethinking treatment of acne in the severe patient / D Thiboutot // J Drugs Dermatol. -2011. Vol.10(6). P.8-12.

185. Thiboutot D New insights into the management of acne: an update from the Global Alliance to Improve Outcomes in Acne group / D Thiboutot, H Gollnick et. al. // J Am Acad Dermatol. -2009. Vol.60 (5 Suppl). P.1-50.

186. Thorsby E. The Hl-A system: evidence of a third sub-locus // E. Thorsby M.D., Lena Sandberg M.D., Annika Lindholm M.D., F. Kissmeyer-Nielsen M.D. // Scand J Haematol. -1970. Vol.7. P. 195-200.

187. Torzecka JD The use of isotretinoin in low doses and unconventional treatment regimens in different types of acne: a literature review / JD Torzecka, B. Dziankowska-Bartkoviak, Z. Gerlicz-Kovalczuk, A. Wozniacka // Postepy

Dermatologii I Alergologii -2017. Vol. 34(1). P. 1-5.

188. Treloar V. Comment on acne and glycemicindex / V. Treloar, AC. Logan, FW. Danby, L. Cordain, N J. Mann // J Am Acad Dermatol. - 2008. Vol. 58. P. 175-177.

189. Urcelay E. Type 1 diabetes in the Spanish population: additional factors to class II HLA-DR3 and -DR4 / E. Urcelay, J. L. Santiago, H. Calle, et al.// BMC Genomics. -2005. Vol.6. P. 56.

190. Ushijima T. Acetic, propionic and oleic acid as possible factors influencing the predominant residence of some species of Cutibacterium and coagulase negative staphylococci on normal human skin / T Ushijima, M Takahashi, Y Ozaki // Can J Microbiol. -1984 Vol.30(5). P. 647-652.

191. Valins W. The expression of Toll-like receptors in dermatological diseases and the therapeutic effect of current and newer topical Toll-like receptor modulators / W. Valins, S. Amini, B. Berman //J Clin Aesthet Dermatol. - 2010. Vol. 3 (9). P. 20—29.

192. Wei B The epidemiology of adolescent acne in North East China / B Wei, Y Pang, H Zhu et al. // J Eur Acad Dermatol Venereol. -2010. Vol. 24. P. 953-957.

193. Williams H. Acne vulgaris / H.C Williams, R.P Dellavalle, S. Garner // THE LANCET. -2012. Vol. 379 (9813). P. 287-384.

194. Xiang M. Pattern recognition receptor-dependent mechanisms of acute lung injury. M. Xiang, J. Fan // Mol Med. - 2010. Vol. 16 (1—2). P. 69—82.

195. Yang Z. Relationship between the CAG repeat polymorphism in the androgen receptor gene and acne in the Han ethnic group / Z. Yang, H. Yu, B. Cheng // Dermatology. -2009. Vol. 218(4). P. 302-6.

196. Zaba R. Acne fulminans: explosive systemic form of acne / R. Zaba, RA. Schwartz, S. Jarmuda, M. Czarnecka-Operacz, W. Silny // Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. - 2011. Vol.25(5). P.501 -507.

197. Zaenglein A.L. Guidelines of care for the management of acne vulgaris / A.L. Zaenglein, A.L. Pathy, B.J. Schlosser et al. // J. Am. Acad. Dermatol. -2016. Vol. 74. (5). P. 945-973.e33.

198. Zhang Mingfeng A genome-wide association study of severe teenage acne in European Americans / Zhang Mingfeng, A. Abrar Qureshi, David J. Hunter, Jiali Han // Ham Genet. -2014. Vol.133 (3). P. 259-264.

199. Zouboulis C.C. Acne is an inflammatory disease and alterations of sebum composition initiate acne lesions / C.C. Zouboulis, E Jourdan, M Picardo // J Eur Acad Dermatol Venerol. -2014. Vol.28(5):527-32.

200. Zouboulis CC. Cutibacterium acnes and sebaceous lipogenesis: a love-hate relationship? / CC Zouboulis // J Invest Dermatol. -2009. Vol.129(9) P. 2093-2096.

201. Zouboulis CC Update and future of systemic acne treatment / CC Zouboulis, J Piquero-Martin // Dermatology. -2003. Vol. 206(1). P. 37-53.