Иммунофармакологические свойства тимоцина (экспериментальное и клиническое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Джаборов, Курбонали Маджидович

• Джаборов, Курбонали Маджидович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Джаборов, Курбонали Маджидович

Содержание 2

Сокращения, принятые в работе 4

ВВЕДЕНИЕ 8

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 11

1. Низкомолекулярные тимусные пептиды 11

1.1. Выделение и биологические функции тимусных пептидов 11

1.2. Синтез тимусных пептидов и их аналогов 12

1.3. Лекарственные средства на основе иммуноактивных пептидов 17

2. Роль цинка в иммунитете 22

3. Вирусные гепатиты и перспективы применения при их терапии 25иммуномодулирующих препаратов СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. Материалы и методы 30-43 2.1. Исследование токсических свойств тимоцина 302.1.1. Выбор доз

2.1.2. Определение острой токсичности

2.1.3. Изучение хронической токсичности 30-31 . 2.2. Исследование иммуностимулирующих свойств (первичной 31фармакодинамики) тимоцина

2.2.1. Комплексное применение тимоцина с ассоциированной 31 ГОАЛ формолвакциной ВИЭВ против рота-, коронавирусных энтеритов и колибактериоза телят

2.2.2. Комплексное применение тимоцина с живой 31-32 противотейлериозной вакциной ВИЭВ

2.2.3. Определение дозы и кратности введения тимоцина при 32-33 комплексном применении с ассоциированной ГОАЛ формолвакциной ВИЭВ против рота-, коронавирусных энтеритов и колибактериоза телят

2.2.4. Изучение влияния тимоцина на эффективность лечения 33 пневмоэнтеритов телят (вторичная фармакодинамика)

2.2.5. Производственные испытания тимоцина 33

2.3. Клинические испытания 34

2.4. Методы лабораторных исследований 35

2.4.1. Взятие крови у животных

2.4.2. Постановка РДСК 35

2.4.3. Определение содержания общего белка сыворотки крови 37

2.4.4. Определение содержания белковых фракций сыворотки 38-39 крови

2.4.5. Определение содержания гемоглобина 39 цианметгемоглобиновым методом

2.4.6. Определение содержания билирубина в сыворотке крови 39

2.4.7. Определение содержания креатинина в сыворотке крови

2.4.8. Определение лизоцимой активности сыворотки крови 40

2.4.9. Определение бактерицидной активности сыворотки крови 42

2.4.10. Методы оценки биохимических показателей при 43 клинических исследованиях

ГЛАВА 3. Результаты исследований 44

3.1. Токсические свойства тимоцина 44

3.1.1. Острая токсичность 44

3.1.2. Хроническая токсичность 45

3.2. Специфическая активность тимоцина 46

3.2.1. Первичная фармакодинамика 47

3.2.1.1. Влияние тимоцина на иммунный ответ к вирусным и 47-48 бактериальным АГ

3.2.1.2. Влияние тимоцина на титр антител при введении 49-50 паразитарного АГ

3.2.1.3. Определение дозы и кратности введения тимоцина с АГ 50

3.2.2. Вторичная фармакодинамика 52

3.3. Производственных испытаний тимоцина 53

3.4. Механизм действия тимоцина 56

3.5. Клинические испытания тимоцина 62

3.5.1. Применение тимоцина при лечении ХВГ 63

3.5.1.1. Моноинфекции 64

3.5.1.2. Микстинфекции 68

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунофармакологические свойства тимоцина (экспериментальное и клиническое исследование)»

Актуальность проблемы. В настоящее время уже не вызывает сомнений тот факт, что большинство заболеваний или возникает или сопровождается нарушениями деятельности иммунной системы, для коррекции которых используют большое количество синтетических иммуномодулирующих препаратов, являющихся чужеродными для живого организма и обусловливающих побочные явления. Альтернативой таким препаратам являются средства, созданные на основе эндогенных пептидов, обладающих иммуномодулирующей активностью.

В 1970-х годах из тимуса в разных странах получены экстракты, обладающие иммуномодулирующими свойствами [53]. На основе этих экстрактов было разработано несколько препаратов - тималин, тактивин и другие, представляющие собой смесь большого количества пептидов, из которых в дальнейшем были выделены индивидуальные пептиды. Установлено, что некоторые триптофансодержащие дипептиды обладают ярко выраженными иммуномодулирующими свойствами. В число этих дипептидов входят H-Glu-Trp-OH, на основе которого создан препарат тимоген, и Н-11е-Тгр-ОН, который в отличие от первого оказывает влияние как на Т-хелперные (CD4+), так и на Т-супрессорные (CD8+) клетки, поэтому потенциальные препараты на его основе, возможно, будут обладать более широким спектром иммунологической активности. Вышеизложенное определяет актуальность разработки новых иммуномодулирующих препаратов на основе синтетических пептидов эндогенного происхождения, обладающих иммунотропной активностью.

В функционировании иммунной системы значительную роль, в том числе в клеточном и гуморальном ответе при вирусных, бактериальных, паразитарных заболеваниях и патологических опухолевых процессах, играют некоторые микроэлементы, наиболее значимым из которых является цинк [24, 40, 137, 138, 147].

Установлено, что при комплексообразовании ионов различных металлов с биологически активными соединениями, в том числе и иммуноактивными, происходит увеличение их специфической и расширение спектра биологической активности [39]. Было показано, что координационные соединения цинка и изолейцил-триптофана являются нетоксичными и в концентрации 0,04% обладают высокой иммуностимулирующей активностью, на основе которых разработана лекарственная форма иммуностимулирующего препарата тимоцин, представляющая собой водный раствор координационных соединений дипептида изолейцил-триптофан и цинка при их эквимолярном соотношении с концентрацией 157 мкг/мл, внедрение которого в медицинскую и ветеринарную практику является актуальным.

Цель исследования - проведение иммунофармакологических исследований лекарственной формы тимоцина и изучение путей применения тимоцина в медицине и ветеринарии.

Для достижения поставленной цели решены следующие задачи:

- изучить токсические свойства лекарственной формы тимоцина, исследовать первичную и вторичную фармакодинамику лекарственной формы тимоцина,

- исследовать фармакологическую активность лекарственной формы тимоцина при лечении хронических вирусных гепатитов (ХВГ) и фиброза печени.

Научная новизна. Впервые показано, что лекарственная форма иммуномодулирующего препарата тимоцин (157 мкг/мл) на основе координационных соединений изолейцил-триптофана с ионом цинка является нетоксичной, при комплексном применении с вакцинами значительно повышает уровень гуморального иммунного ответа у иммунизированных животных, с химотерапевтическими препаратами увеличивает эффективность и сокращает срок лечения заболеваний человека и животных, сопровождающихся развитием вторичных иммунодефицитных состояний. Впервые обнаружено, что тимоцин (157 мкг/мл) является эффективным гепатозащитным средством, так как снижает повышенные концентрации общего билирубина, аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), увеличивает концентрации общего белка и холестерина крови. Впервые показано наличие у тимоцина антиокислительной активности.

Практическая значимость. Внедрен в медицинскую практику новый иммуномодулирующий препарат тимоцин, зарегистрированный в Республике Таджикистан (рег. №000085Т), Туркмении (рег. №006371) и Кыргызской Республике (КР № 7137).

Положения, выносимые на защиту.

1. Тимоцин (157 мкг/мл) является нетоксичным.

2. Тимоцин (157 мкг/мл) обладает высокой иммуностимулирующей активностью при совместном применении с вакцинами.

3. Тимоцин (157 мкг/мл) значительно повышает эффективность комплексного лечения пневмоэнтеритов телят.

4. Тимоцин (157 мкг/мл) при лечении ХВГ и фиброза печени оказывает иммуномодулирующее, гепатозащитное и антиоксидантное действия, нормализуя клинические, биохимические и иммунологические показатели организма человека.

Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на Международной конференции «Вакцинология-2008» (Москва, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ, из них 5 тезисов докладов и 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 107 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, списка литературы, включающего 152 источника, в том числе 66 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Джаборов, Курбонали Маджидович

ВЫВОДЫ

1. Проведены иммунофармакологические исследования нового иммуномодулирующего препарата тимоцин, что позволило внедрить его в широкую медицинскую практику.

2. Показано, что тимоцин не обладает токсическими свойствами.

3. Установлено, что при совместном применении с вакцинами тимоцин увеличивает уровень гуморального антибактериального, противовирусного и противопаразитарного иммунитета в 2 - 8 раз и факторы неспецифической резистентности организма — бактерицидную и лизоцимную активность сыворотки крови соответственно в 1,5 и 1,2 раза.

4. Показано, что терапия ХВГ тимоцином приводит к нормализации измененных иммунологических показателей, увеличивая пониженное содержание Т- и В-лимфоцитов, Т-хелперов, рецепторов к трансферрину.

5. Установлено, что тимоцин при лечении ХВГ является эффективным гепатозащитным средством, снижающим повышенные концентрации общего билирубина, активность АсАТ, АлАТ, ЩФ, увеличивающим содержание общего белка крови.

6. Установлено, что при лечении ХВГ тимоцин проявляет антиоксидантные свойства, нормализуя показатели ПОЛ и АОС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Разработанные в процессе данного исследования практические рекомендации вошли в Инструкцию по медицинскому применению препарата тимоцин, утвержденную Фармакологическим комитетом Республики Таджикистан 27 мая 2008 года.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Джаборов, Курбонали Маджидович, 2010 год

1. Авруцкий Г.Я. Руководство по психиатрии / Авруцкий ГЛ., Мосолов С.Н.; под ред. A.C. Тиганова. - М., 1999. - С. 202 - 206.

2. Белокрылов Г.А. Сходство иммуно-, фагоцитозстимулирующих и антитоксических свойств дипептидов и составляющих их аминокислот / Г.А. Белокрылов, О .Я. Попова, Е.И. Сорочинская // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1999. - Т. 127, №6. - С. 674 - 676.

3. Березняков И.Г. Глюкокортикоиды: клиническое применение (пособие для врачей) / Березняков И.Г. Харьков: ХИУВ, 2002. - С. 16 -19,

4. Беседнова H.H. Регуляция иммунных процессов пептидами природного происхождения / H.H. Беседнова И Антибиотики и химиотерапия. 1999. — №1. - С. 31 -35.

5. Бобиев Г.М. Иммуноактивные пептиды и их координационные соединения в медицине / Бобиев Г.М., Бунятян Н.Д. М., 2009. - 239 с.

6. Бобиев Г.М. Способ получения иммуностимулирующего препарата «Тимоцин». Патент РТ TJ №282. Опубл. Бюл. №4(20), 13.12.2000.

7. Буеверов А.О. Апоптоз и вирусные гепатиты / А.О. Буеверов // Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы. Информ. бюлл. // medi.ru, март 2003.

8. Быкова В.П. Морфофункциональная организация лимфоэпителиальных органов глотки человека / В.П. Быкова, Г.П. Сатдыкова // Изв. РАН. Серия биол. 2002. - 4. - С. 28 - 33.

9. Бенедиктова М.Г. Применение тактивина и иммунофана при лечении больных аденокарциномой эндометрия / М.Г. Бенедиктова // Эксперимент, и клинич. фармакол. 2001. - №5.

10. Ветлугина Т.П. Иммунная система при шизофрении / Ветлугина Т.П. Томск: Раско, 2000.

11. И. Влияние модификации структуры интерлейкина-lß на его физиологическую активность / С.Р. Рушковский и др. //Рос. физиол. журн. 1999. - Т. 85, №11. - С.1420 - 1427.

12. Влияние тимических пептидов на синтез и внутриклеточное содержание некоторых цитокинов / К.Ф. Ким и др. // Иммунология. -2002.-№5.

13. Влияние тимодепрессина на пролиферацию кроветворных клеток-предшественников человека / Е.Б. Владимирская и др. // X Российский конгресс «Человек и лекарство» (10 апреля 2003).

14. Горбаков В.В. Естественное течение сочетанных вирусных гепатитов В и С / В.В. Горбаков, А.И. Хазанов, Н.П. Блохина // Клин. микр. . и антимикр. химиотер. 2001. - Т. 3. - С. 209 - 214.

15. Действие вилона на нейроэндокринный статус и поведение.-старых самцов крыс / Т.А. Кудрявцева и др. // Успехи геронтол. 2006. — Вып. 19.-С. 97-101.

16. Димант Л.Е. Терапия больных псориазом с учетом иммуноморфологических маркеров воспаления и пролиферативной активности кератиноцитов кожи: автореф. дис. . канд. мед. наук / Димант JI.E. Место издания, 2001 .-16 с.

17. Дмитриева М.И. Применение тимогена при лечении гепатита С у взрослых / М.И. Дмитриева, А.Г. Рахманова, B.C. Смирнов; Медико-биологический НПК «Цитомед». СПб., 2006. - 13 с.

18. Добрынина H.A. Биокоординационная химия. Метод рН-метрического титрования в изучении комплексообразования биометалов с биолигандами // Координац. Химия. 1992. - Т. 18, вып. 7. - С. 760 - 767.

19. Жаров С.Н. Гепатит С / С.Н. Жаров, Б.И. Санин, В.И. Лучшев // Лечащий врач. 2008. - №2 / http://lvrach.ru/doctore/2008/02/.

20. Жмуровская JI.С. Клинико-иммунологические особенности и исходы гепатитов В, С и В+С у больных наркоманией: автореф. дис. . канд. мед. наук / Жмуровская Л.С. СПб., 2001. - 23 с.

21. Заболевания иммунной системы. Диагностика и фармакотерапия / Калинина Н.М. и др.. -М.: Эксмо, 2008.-496 с.

22. Задаксин. Инструкция по применению. http://www.zadaxin.ru.2009.

23. Игнатов П.Е. Иммунитет и инфекция / Игнатов П.Е. М.: Время, 2002.-352 с.

24. Иммунофармакология микроэлементов / Кудрин A.B. и др.. М.: КМК, 2000. 537 с.

25. Индивидуальная иммунокоррекция в комплексном лечении вторичного бесплодия / И.К. Малашенкова и др. // Лечащий врач. — 2006. №3 // http://lvrach.ru/ doctore/2006/03/4533582/

26. Интерферон и другие цитокины при основной нервно-психической патологии / H.H. Найденова и др. // Бюлл. экспер. биол. и мед.-2001.-Т. 85, №7.

27. Казанский Д.Б. Внутритимусная селекция и иммунотерапия рака / Д.Б. Казанский // СПИД, рак и общественное здоровье. 2007. - Т. 11, №1. — С. 25-32.

28. Калинина Е.П. Цитокиновый дисбаланс у больных хроническим обструктивным бронхитом / Е.П. Калинина, Е.В. Исаченко, Г.И. Цывкина // Клин. мед. 2003. - Т. 81, №7. - С. 21 - 27.

29. Калмыкова Е.А. Изменение характера иммунологических нарушений в процессе комплексной терапии хронического вирусного гепатита С / Е.А. Калмыкова, А. Йонгарнукул // Infomedcenter.ru

30. Караулов A.B. Молекулярно-биологическое обоснование применения иммунофана в клинической практике / A.B. Караулов // Лечащий врач. 2000. - №4 / http://lvrach.ru/doctore/2000/04/.

31. Кетлинский С.А. Иммунология для врача / Кетлинский С.А., Калинина Н.М. СПб.: ТОО Изд-во Гиппократ, 1998. - 156 с.

32. Клиническая иммунология / Под ред. A.B. Караулова. М.: Мед. информ. агентство, 1999. — 604 с.

33. Клиническая фармакология тимогена / Ред. B.C. Смирнов. — СПб, 2003.- 106 с. .

34. Кожные и венерические болезни / Скрипкин Ю.К. и др.. — Место издания, 1999. Т. 2. - 879 с.

35. Коньюгаты' 2,,3'-дидегидро-3'-дезокситимидина с тимогеном. Синтез, анти-ВИЧ-активность / В.В. Ряховский и др. // Биоорг. химия. — 1999. Т. 25, №7. - С. 499 - 504.

36. Корнева Е.А. Гормоны и иммунная система / Е.А. Корнева, Э.К. Шхинек. Л.: Наука, 1988. - 251 с.

37. Короткий Н.Г. Терапевтические возможности тимодепрессина у больных псориазом и механизмы его лечебного действия / Н.Г. Короткий, В.Ю. Урджужу // Вестн. дерматол. и венерол. 2002. - №4. — С. 58 — 60.

38. Кратенок Б.В. Особенности влияния лизил-глутамата на гуморальный иммунный ответ у мышей /Б.В. Кратенок // Белорусский мед. журн. 2006. - 3 (17). - С.

39. Крисс Е. Координационные соединения металлов с лекарствами -новые эффективные терапевтические агенты / Е. Крисс, И.И. Волченскова, Л.И. Бударин // Координац. химия. 1990. - Т. 16, вып. 1. -С. 11—21.

40. Кудрин A.B. Микроэлементы в иммунологии и онкологии / Кудрин A.B., Громова O.A. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 544 с.

41. Кузник Б.И. Влияние вилона на иммунитет у детей с хроническими заболеваниями легких / Б.И. Кузник, И.Н. Гаймоленко, Б.Ц. Цыбенова // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2, №4. - С. 21 - 26.

42. Кузник Б.И. Цитомедины: 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований / Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. — СПб.: Наука, 1998.-310 с.

43. Куликов C.B. Способ получения Ь-глутамил-Ьтриптофана и его солей / Куликов C.B., Смирнов B.C., Стукань И.А. Патент РФ №2120446. 2000.

44. Кунгуров Н.В. Иммуномодулятор полиоксидоний в терапии больных псориатической болезнью / Кунгуров Н.В. — М.: Медицина, 2004. -250 с.

45. Лесная И.Н. Вирусные гепатиты В и С у подростков, злоупотребляющих психоактивными веществами: автореф. дис. . канд. мед. наук / Лесная И.Н. Саратов, 2002. - 23 с.

46. Маер К.П. Гепатит и последствия гепатита / Маер К.П. М.: Гэотар-Мед, 2001. - 424 с.

47. Малашенкова И.К. Принципы иммунокорригирующей терапии вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с хронической вирусно-бактериальной инфекцией / И.К. Малашенкова // Рос. мед. журн. 2002. — Т. 10.-№21.

48. Микроэлементозы человека (этиология, классификация, органопатология) / Авцын А.П. и др.. М.: Медицина, 1991. - 496 с.

49. Молоковский Д.С. Хронический гепатит С: Принципы и перспективы фитотерапии / Д.С. Молоковский, Е.В. Эсауленко, О.О. Павлова // Инфекц. болезни. 2006. - Т. 7. - С. 320 - 336 /www.medline.ru.

50. Мордовцев В.Н. Современные концепции по патогенезу псориаза / В.Н. Мордовцев // Вестн. дерматол. и венерол. 1999. - №3. - С. 28 - 33.

51. Морозов В.Г. Пептидные биорегуляторы (25-летний опыт экспериментального и клинического изучения) / Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. СПб.: Наука, 1996. - 74 с.

52. Морозов В.Г. Пептидные тимомиметики / Морозов Ffr.Г Хавинсон В.Х., Малинин В.В. СПб.: Наука, 2000. - 158 с.

53. Нейроиммуноэндокринология тимуса / Кветной И.М. и др.. — СПб.: Деан, 2005. 160 с.

54. Оковитый C.B. Иммунные механизмы реализации гепатопротекторных эффектов этомерзола и тимогена / C.B. Оковитый, В.В. Гайворонская //Эксперимент, и клинич. фармакол. 2002. - №3.

55. Олейник A.A. Рецепторы и механизмы реализации нейротропных эффектов цитокинов и факторов роста / A.A. Олейник, P.C. Вастьянов // Успехи физиол. наук. 2008. - Т. 39, №2. - С. 47 - 57.

56. О роли водной среды в механизмах действия иммуноактивных пептидов в сверхмалых дозах / Е.И. Григорьев и др. // Бюлл. эксперимент, биол. и медицины. 2003. - Т. 138, №8. - С. 173 - 178.

57. Пептидные регуляторы гуморального иммунитета / A.B. Степанов и др.. Чита, 2002.

58. Пигарева Н.В. Характеристика иммуностимулирующего действия синтетического дипептида «бестим» / Н.В. Пигарева, Н.М. Калинина, A.C. Симбирцев // Мед. иммунология. 1999. - Т. 1. - №3 - 4. - С. 127.

59. Повещенко А.Ф. Цитокины факторы нейроэндокринной регуляции / А.Ф. Повещенко, В.В. Абрамов, В.А. Козлов // Успехи физиол. наук. - 2007. - Т. 38, №3. - С. 40 - 46.

60. Полякова В.О. Экспрессия ключевых регуляторных белков апоптоза. Их роль в возрастной инволюции тимуса человека / В.О. Полякова, В.В. Бенберин // Успехи геронтол. 2006. - Вып. 19. - С. 28 -32.

61. Попова Т.В. Сравнительное изучение водных растворов диэтилентриаминпентаацетатов меди (И) / Т.В. Попова, Н.В. Щеглова // Структура и динамика молекулярных систем: сб. статей. Яльчик, 2006. — 4.2.-С. 129- 132.г

62. Предварительные результаты применения нового иммуномодулятора ронколейкина в комплексной терапии детей, больных шизофренией / Г.В. Козловская и др. // Психиатрия и психофармакотерапия. 2005. - Т. 7, - №5.

63. Ройт А. Иммунология / Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д.; пер. с англ. -М.: Мир, 2000. 592 с.

64. Самонина C.B. Клинические особенности и эффективность иммуномодулирующей терапии вирусного гепатита С у подростков, употребляющих наркотические вещества: автореф. дис. . канд. мед. наук / Самонина C.B. М., 2002. - 24 с.

65. Серова Л.Д. Иммунология старения / Л.Д. Серова // Мед. вестн. — 2001. -№27. С. 13-16.

66. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, №2. — С. 16-22.

67. Система FAS — FASL в норме и патологии / С.Г. Аббасова и др. // Вопр. биол., мед., фарм. химии. 1999. - №3. - С. 3 - 17.

68. Способ профилактики сепсиса у детей после хирургического вмешательства / Дударев И.В. и др.. Патент РФ №2202375. Опубликовано: 2003.04.20.

69. Сравнительная оценка антиоксидантных свойств иммунорегуляторных препаратов / Тутельян A.B. и др. // Бюлл. эксперимент, биол. и медицины. 2003. - Т. 138, №8. - С. 179 - 183.

70. Средство, стимулирующее репаративные процессы, и способ его применения / Хавинсон В.Х. и др.. Патент РФ №2139085, 1999.

71. Стоссел Т.П. Механизмы иммунопатологии / Стоссел Т.П. М., 1983. -С. 306-324.

72. Струков А.И. Общая патология человека: Руководство для врачей / Струков А.И., Пауков B.C., Кауфман О .Я.; под ред. А.И. Струкова. В.Серова, Д.С.Саркисова. М., 1990. - Т. 2. - С. 373.

73. Сычев С.Н. Высокоэффективная жидкостная хроматография на микроколоночных хроматографах «Милихром» / Сычев С.Н., Сучев К.С., Гаврилина В.А. Орел, 2002. - 134 с.

74. Тимодепрессин, ингибирующий развитие реакции трансплантат против хозяина / A.M. Поверенный и др. // Иммунол. 2002. - №2.

75. Фармакологическая модель анализа взаимодействия нервной и иммунной систем / Т.П. Ветлугина и др. // Бюлл. эксп. биол. и мед. — 2000.-Т. 129.-С. 47-50.

76. Феденко Е.С. Принципы патогенетической терапии атопического дерматита / Е.С. Феденко // Лечащий врач. 2001. - №4.

77. Хавинсон В.Х. Влияние вилона на показатели биологического возраста и продолжительность жизни мышей / В.Х. Хавинсон, В.Н. Анисимов, Н.Ю. Заварзина // Бюлл. эксперимент, биол. и медицины. — 2000. Т. 130, №7. - С. 88 - 91.

78. Цветкова Г.М. Патоморфология болезней кожи: руководство для врачей / Цветкова Г.М., Мордовцева В.В., Вавилов A.M. М.: Медицина, 2003.-496 с.

79. Цепелев В.Л. Изучение активности синтетических бурсопептидов при иммунодефиците, вызванном циклофосфамидом / В.Л. Цепелев, С.Л. Цепелев, С.И. Курупанов // Бюлл. СО РАМН. 2003. - Т. 107, №1. - С. 84 -86.

80. Цепелев В.Л. Способ получения вещества, обладающего иммуностимулирующей активностью / Цепелев В.Л., Цепелев С.Л., Цыбиков H.H. Патент РФ №2177325 от 27.12.2001 г.

81. Цепелев С.Л. Способ получения вещества, стимулирующего антигеннезависимую дифференцировку В-лимфоцитов / Цепелев С.Л., Цепелев В.Л., Цыбиков H.H. Патент РФ №2155068 от 27.08.2000 г.

82. Цитокиновый статус больных хроническими обструктивными болезнями легких и его связь с функциональным состоянием костной ткани / Е.А. Кочеткова и др. // Тер. арх. 2004. - Т. 76, №3. - С. 23 - 27.

83. Шаров С.В. Физико-химическое исследование комплексообразования металлов IIIA подгруппы с комплексонами смешанного типа: автореф. дис. . канд. хим. наук / Шаров С.В. Тверь, 2006.-21 с.

84. Шатаева Л.К. Пептидная саморегуляция живых систем (факты и гипотезы) / Шатаева Л.К., Хавинсон В.Х., Ряднова И.Ю. СПб.: Наука, 2003.-222 с.

85. Ярилин А.А. Основы иммунологии / Ярилин А.А. М.: Медицина, 1999.-608 с.

86. Adding low-dose antidepressants to unterferon alpha treatment for chronic hepatitis С improved psychiatric tolerability in a patient with schizoaffective psychosis / M. Schafer et al. // Neuropsychobiology. 2000. — Vol. 42, N1.-P. 43-45.

87. Alison M.R., Lovell M.J. Liver cancer: the role of stem cells //Cell Prolif. 2005 Dec. - 38(6). - P. 407-421.

88. Anti-apoptotic function of thymosin-beta in developing chick spinal motoneurons / S.Y. Choi et al. // Biochemical Biophysical Research Communications. 2006. - Vol. 346, issue 3. - P. 872 - 878.

89. Antimitochondrial antibodies in patients with chronic hepatitis С vims infection: description of 18 cases and review of the literature / M. Ramos-Casals et al. // J. Viral. Hepat. 2005. - Vol. 12, N6. - P. 648 - 654.

90. A randomized, controlled study of thymosin-alphal therapy in patients with anti-HBe, HBV-DNA-positive chronic hepatitis В / С. Zavaglia et al. // Dig. Dis. Sci. 2000. - Vol. 45. - P. 690 - 696.

91. Aspinal R. Thymic atrophy in the mouse is a soluble problem of the thymic environment / R. Aspinal, D. Andrew // J. Vaccine. 2000. - Vol. 18. -P. 1629- 1637.

92. Baker J. Immunology of psoriasis: the role of immune system / Baker J. London: Medicine at St. Mauris, 2000.

93. Beasley RP. Hepatitis В virus. The major etiology of hepatocellular carcinoma// Cancer 1988;61:1942-1956.

94. Bosch FX, Ribes J, Cleries R, Diaz M. Epidemiology of hepatocellular carcinoma. Clin Liver Dis 2005; 9:191-211.

95. Caccilova I. Occult hepatitis В Virus Infection in Patients with Chronic Hepatitis С Liver Disease / I. Caccilova, T. Pollicino, J. Squadrito // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 341. - P. 22 - 26.

96. Cell mediated immune response to the hepatitis С virus / B. Rehermann et al. // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2000. - Vol. 242. - P. 299-325.

97. Cytokines & Cells Online Pathfinder Encyclopaedia Version 22.6 (Winter 2008 / Spring 2009)) //

98. Cytotoxic T lymphocytes derived from patients with chronic hepatitis С virus infection kill bystander cells via Fas-FasL interaction / C. Gremion et al. // J. Virol. 2004. - Vol. 78, N4. - P. 2152 - 2157.

99. Direct Evidence for Thymic Function in Adult Humans / J.-F. Poulin et al. // J. Exp. Med. 1999. - Vol. 190, N4. - P. 479 - 486.

100. Epidemiology of hepatocellular carcinoma / F.X. Bosch et al. // Clin. Liver Dis. 2005. - Vol. 9. -P. 191-211.

101. Expression of cytokines and factors modulating apoptosis by human sinusoidal leucocytes / J.R. Jonsson et al. // J. Hepatol. 2000. - Vol. 32. — P. 392-398.

102. Fabrizi F. Meta-analysis: the adjuvant role of thymopentin on immunological response to hepatitis В virus vaccine in end-stage renal disease / F. Fabrizi, V.M. Dixit // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2006. — Vol. 23, N1.-P. 1559- 1566.

103. Fabry Z. Название / Z. Fabry, C.S. Raine, M.N. Hart // Immunol. Today. 1994. - Vol. 15, N5. - P. 218 - 224.

104. Faubion W.A. Death receptors in liver biology and pathobiology / W.A. Faubion, G.J. Gores // Hepatology. 1999. - Vol. 29. - P. 1 - 4.

105. Fung S.K. Hepatitis B virus genotypes: do they play a role in the outcome of HBV infection? / S.K. Fung, A.S. Lok //Hepatology. 2004. - Vol. 40.-P. 790-792.

106. Genetic diversity of hepatitis B virus strains derived worldwide: genotypes, subgenotypes, and HBsAg subtypes / H. Norder et al. // Intervirology. 2004. - Vol. 47. - P. 289 - 309.

107. Gish R.G. Treating HCV with ribavirin analogues and ribavirin-like molecules // J. Antimicrob. Chemother. 2006 Jan.- v. 57(1). - P. 8-13.

108. Guilnou J.J.Immunopathogenesis of psoriasis / J.J. Guilnou // New Old Concept. Dermatol. 2002. - Vol. 197. - P. 310 - 312.

109. HCV-hepatocellular carcinoma: new findings and hope for effective treatment / Dash S, Haque S., Joshi V. et al. // Microsc. Res. Tech. 2005 Nov. - v.68(3-4). - P. 130-148.

110. Hepatic expansion of a virus specific regulatory CD8(+)T cell population in chronic hepatitis C virus infection / D. Accapezzato et al. // J. Clin. Invest. 2004. - Vol. 113, N7. - P. 963 - 972.

111. Hormonal function and proliferative activity of thymic cells in humans: immunocytochemical correlations / I.M. Kvetnoy et al. // Neuroendocrinol. Lett. 2003. - Vol. 24, N3 - 4. - P. 157 - 162.

112. Hsu H.-C. Genetic regulation of thymic involution / H.-C. Hsu // Mechanisms of ageing and development. 2005. - Vol. 126. - P. 87 - 97.

113. Hughes C.A., Shafran S.D. Chronic hepatitis C virus management: 2000-2005 update //.Ann. Pharmacother. -. 2006 Jan. v. 40(1). - P. 74-82.

114. Increased concentrations of human beta-defensins in plasma and bronchoalveolar lavage fluid of patients with diffuse panbronchiolitis / T. Hiratsuka et al. // Thorax. 2003. - Vol. 58, N5. - P. 425 - 430.

115. Islet cell and thyroid antibody prevalence in patients with hepatitis C virus infection: effect of treatment with interferon. Piquer S., Hernandez C., Enriquez J. et al. // J. lab. clin. med. 2001. - v. 137 (1). - P. 38-42.

116. Isolation and Identification of a New Thymic Peptide from Calf Thymus / X.-M. Qin et al. // Biochemistry (Moscow). 2004. - Vol. 69, N8. -P. 921 - 1133.

117. Kalden J.R. Apoptosis and autoimmunity. From mechanism to treatment / Kalden J.R., Herrmann M. Weinheim, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KgaA, 2003. - 387 p.

118. Khavinson V.Kh. Age dynamics of regulatory peptides / V.Kh. Khavinson,- LP. Ashmarin, V.V. Malinin // Science of Longevity. — 2001. — N1. -P. 18-22.

119. Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures / D. Lavanchy // J. Viral Hepat. 2004. - Vol. 11. - P. 97 - 107.

120. Liver cancer: the role of stem cells / M.R. Alison et al."// Cell Prolif. 2005. - Vol. 38, N6. - P. 407 - 421.

121. Lok A.S.F. Chronic Hepatitis B / A.S.F. Lok, J. Brian, B.J. McMahon // Hepatology. 2007. - Vol. 45, N2. - P. 507 - 539.

122. Maino V.C. Cytokine flow cytometry: a multiparametric approach for assessing cellular immune responses to viral antigens / V.C. Maino, H.T. Maecker // Clin. Immunol. 2004. - Vol. 110, N3. - P. 222 - 231.

123. Management of Hepatitis C: 2002, NIH Consensus Development Conference, June 10-12,2002, USA. http://consensus.nih.gov/.

124. Marked up-regulation of T lymphocytes and expression of interleukin-9 in bronchial biopsies from patients with chronic bronchitis with obstruction / P. Panzner et al. // Chest. 2003. - Vol. 124, N5. - P. 1909 -19.15.

125. Matsushita I. Genetic variants of human beta-defensin-1 and chronic obstructive pulmonary disease / I. Matsushita, K. Hasegawa, K. Nakata // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - Vol. 291, N1. - P. 17 - 22.

126. Ma Y. Chronic hepatitis C virus infection and post-liver transplantation diabetes mellitus / Y. Ma, W.W. Yan // World J. Gastroenterol. — 2005. Vol. 11, N39. - P. 6085 - 6089.

127. Mohsen A., Norris S. Chronic hepatitis C // Clin. Evid. 2005 Dec. -v. 14. - P. 920-930.

128. Molecular Analysis of Thymopentin Binding to HLA-DR Molecules / Z. Liu et al. // PLoS ONE. 2007. - Vol. 2, N12. - P. 1348.

129. Moss S.F., Blaser M.J. Mechanisms of disease: Inflammation and the origins of cancer //Nat. Clin. Pract. Oncol. 2005. - Vol. 2, N2. - P. 90 - 97.

130. Palekar N.A. Extrahepatic manifestations of hepatitis C / N.A. Palekar, S.A. Harrison // South. Med. J. 2005. - Vol. 98, N10. - P. 1019 -1023.

131. Pobezinskaya Y. Initial stages of mammary tumor virus infection are superantigen independent / Y. Pobezinskaya, A.V. Chervonsky, T.V. Golovkina //J. Immunol. -2004. -Vol. 172.-P. 5582 5587.

132. Raman N. Copper (II), cobalt (II), nickel (II) and zinc (II) complexes of Schiff base derived from benzil-2,4-dinitrophenylhydrazone with aniline / N. Raman, S. Ravichandran, C. Thangaraja // J. Chem. Sci. 2004. - Vol. 116, N4. -P. 215-219.

133. Review of thymic hormones in cancer diagnosis and treatment / B. Bodey et al. // Int. J. Immunopharmacol. 2000. - Vol. 22, N4. - P. 261 -273.

134. Rosen H.R. Hepatitis C pathogenesis ¡mechanisms of viral clearance and liver injury //Liver Transpl. 2003 Nov. - v.9(l 1). - S. 35-43.

135. Savino W. Neuroendocrine Control of Thymus Physiology / W. Savino, M. Dardenne // Endocrine Reviews. 2000. - Vol. 21, N4. - P. 412 -443.

136. Segurado M. Zinc status in patients with alveolar echinococcosis is related to disease progression / M. Segurado // Parasite Immunol. 1999. - Vol. 21,N5.-P. 237-241.

137. Serological markers of autoimmunity in patients infected with hepatitis C virus: impact of HIV co-infection / O.M. Adeyemi et al. // HIV Med. 2005. - Vol. 6, N6. - P. 371 - 374.

138. Stephen C. Thymulin evokes IL-6-C/EBP regenerative repair and TNF- silencing during endotoxin exposure in fetal lung explants / C. Stephen, S.C. Land, F. Darakhshan // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2004. -Vol. 286. - L473 -L487.

139. Synthesis and angiogenetic activity in the chick chorioallantoic membrane model of thymosin beta-15 / V. Koutrafouri et al. // Peptides. — 2003.-Vol. 24, issue l.-P. 107-115.

140. Synthesis of a precursor dipeptide of thymopentin in organic solvents by an enzymatic method / Shi-Jun Li et al. // Preparative Biochemistry and Biotechnology. -2008. Vol. 38, issue 2. - P. 158 - 171.

141. Takahashi K. Staphylococcal enterotoxin H display unique MHC class II-binding propertoes / K. Takahashi //J. Immunol. 1999. - Vol. 163, N12.-P. 6686-6693.

142. The efficacy of thymosin in the treatment of chronic hepatitis B virus infection: a meta-analysis / H.L. Chan et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2001.-Vol. 15.-P. 1899- 1905.

143. The pluripolent keratinocyte: molecular characterization of epidermal cytokines / D.N. Sauder et al. // J. Invest. Dermatol. 1999. - Vol. 90.-P. 605-607.

144. Thymosin alphal treatment of chronic hepatitis B: results of a phase III multicentre, randomized, double-blind and placebo-controlled study / M.G. Mutchnick et al. // J. Viral Hepat. 1999. - Vol. 6. - P. 397 - 403.

145. Trace Elements in Man and Animals / Chesters J.K. et al.; eds M. Anke, D. Meissner, C.F. Mills. Dresden, 1993. - P. 136 - 140.

146. Tran C.D. Dietary intake and biochemical, hematologic andimmune status of vegans compared with nonvegetarians / C.D. Tran // Am. J. Clin. Nutr. 1999. - Vol. 70, suppl. 3. - P. 586S - 593S.

147. Tsoumakidou M. Induced sputum in the investigation of airway inflammation of COPD / M. Tsoumakidou, N. Tzanakis, N.M. Siafakas // Respir. Med. 2003. - Vol. 97, N8. - P. 863 - 871.

148. Tsukamoto H. Macrophage control of mycobacterial growth induced by picolinic acid is dependent on host cell apoptosis / H. Tsukamoto // J. Immunol. 2000. - Vol. 164, N1. - P. 389 - 397.

149. Vinokurov E.G. Prediction of stability constants for Cr (III) and Cr (II) complexes / E.G. Vinokurov, V.V. Bondar' // Russian J. of Coordination Chemistry.-2003.-Vol. 29, N1,- P. 66-72.

150. Wedemeyer H. Immunopathogenesis and therapy of hepatitis C / H. Wedemeyer, H. Cornberg, M.P. Manns // Liver Immunology / Edt. Gershwin M. et al.. 2003. Ch. 16. - P. 223 - 248.

151. Yarilin A.A. Cytocines in the thymus production and reception of cytocines / Yarilin A.A. // J. Cytokines & Inflammation. 2003. - N1.