Фармакологические свойства тимогара и его натриевой соли (сравнительное экспериментальное и клиническое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Салимов, Джунайдулло Махмадалиевич

• Салимов, Джунайдулло Махмадалиевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Салимов, Джунайдулло Махмадалиевич

Список сокращений

Введение 5

2 Обзор литературы ) 9

2.1. Роль пептидов в обеспечении гомеостаза организма 9

2.2. Пептиды тимуса и пептидные тимомиметики 15

2.2.1. Экстракты ткани тимуса 15

2.2.2. Регуляторные пептиды тимуса 19

2.2.3. Пептидные тимомиметики. 21

2.2.4. Применение тимусных пептидов в качестве иммуномодулирующих препаратов. 25

3. Материалы и методы. 31

4 Результаты исследования 43

4.1 Синтез натриевой соли дипептида изолейцил-триптофан 43

4.2 Краткая характеристика натриевой соли дипептида изолейцил-триптофан

4.3 Изучение стабильности натриевой соли тимогара в процессе длительного хранения 49

4.4 Токсические свойства натриевой соли дипептида изолейцил-триптофан 53

4.5 Изучение иммуностимулирующей активности натриевой соли дипептида изолейцил-триптофан (тимогара) 55

4.6 Аллергизирующие свойства натриевой соли изолейцил-триптофана (тимогара) 59

4.7 Эффективность применения натриевой соли 62дипептида изолейцилтриптофан (тимогара) при неспецифических заболеваниях легких

4.8 Эффективность применения натриевой соли тимогара при лечении кровепаразитарных заболеваний 66

4.9. Применение тимогара при лечении сердечнососудистых патологий, сопровождающихся сердечной недостаточностью 69

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологические свойства тимогара и его натриевой соли (сравнительное экспериментальное и клиническое исследование)»

Актуальность проблемы. В настоящее время значительно возрастает количество заболеваний, связанных с развитием вторичных иммунодефицитных состояний, что часто проявляется в виде, вялотекущих, рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательного, желудочно-кишечного и урогенитального трактов, кожи и мягких тканей (Хаитов P.M. и соавт., 2000; Манько В.М. и соавт., 2002). Одним из главных методов коррекции иммунитета является применение иммунотропных лекарственных средств (ИТЛС), оказывающих влияние на всю периферическую иммунную систему, стимулируя рост и пролиферацию лимфоидных клеток.

В медицинской практике используются тимусные ИТЛС.

К первому их поколению относятся препараты, полученные на основе экстрактов ткани тимуса, такие как тактивин, тималин, тимоптин, тимактид и др. Клиническая эффективность их не вызывает сомнения. Однако, будучи неразделенной смесью биологически активных пептидов, они достаточно трудно поддаются стандартизации. Прогресс в области ИТЛС тимического происхождения шел по линии создания препаратов 2-го и 3-го поколений, представляющих собой синтетические аналоги естественных гормонов или их фрагментов.

К ним относится тимоген (дипептид глутамил-триптофан), первоначально выделенный из тималиновой фракции, а затем полученный синтетически. В настоящее время применяется его натриевая соль, что связано с технологическими трудностями его синтеза и малой растворимостью.

В Таджикистане разработан иммуномодулирующий препарат тимогар (дипептид изолейцил-триптофан) (Р.№ 000084Т) (Бобиев Г.М., 1998), проявивший высокую биологическую активность при лечении многих заболеваний, сопровождающихся вторичными иммунодефицитными состояниями, и при совместном применении с вакцинными препаратами.

Однако, как и тимоген, он также плохо растворим в воде. Поэтому поиск оптимальных путей его синтеза, в том числе направленных на повышение его растворимости в воде и расширение показаний для применения в медицинской практике является актуальным.

Цель и задачи исследований. Получение и изучение фармакологических свойств натриевой соли дипептида изолейцил-триптофан (тимогара).

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- разработать оптимальный путь получения дипептида изолейцил-триптофан и его натриевой соли;

- изучить токсические и аллергизирующие свойства натриевой соли дипептида изолейцил-триптофан;

- провести сравнительное изучение влияния на уровень гуморального иммунного ответа натриевой соли дипептида изолейцил-триптофан и дипептида изолейцил-триптофан при их совместном применении с вакцинами;

- изучить влияние натриевой соли дипептида изолейцил-триптофан на биохимические показатели, факторы неспецифической резистентности организма и эффективность лечения бронхопневмонии телят и тейлериоза крупного рогатого скота.

- изучить влияние тимогара на эффективность лечения и измененные иммунологические показатели больных сердечно-сосудистой патологией, сопровождающейся иммунозависимыми воспалительными заболеваниями.

Научная новизна. Впервые с использованием И-карбоксиангидридного метода получена натриевая соль дипептида изолейцил-триптофан (тимогар) и изучены ее токсические и иммуностимулирующие свойства. Показано, что ее водный раствор остается стабильным в течение 2 лет, является практически нетоксичным, положительно влияет на организм лабораторных животных. Показано, что перевод дипептида изолейцил-триптофан в натриевую соль не снизил его иммуностимулирующей активности. Установлено, что натриевая соль тимогара способствует повышению эффективности лечения, нормализации биохимических показателей крови и повышению лизоцимной и бактерицидной активности сыворотки крови при бронхопневмонии телят и тейлериозе крупного рогатого скота. Показано, что тимогар в сочетании с традиционной медикаментозной терапией больных стабильной стенокардией, осложненной иммунозависимыми состояниями, снижает их отрицательное воздействие на лечение основного заболевания.

Практическая значимость. Результаты исследований, включая вышеназванную методику, могут быть использованы для синтеза других биологически активных триптофансодержащих пептидов, позволяют разработать оптимальные схемы применения натриевой соли тимогара в ветеринарии при совместном применении с вакцинами и при лечении сельскохозяйственных животных.

Положения, выносимые на защиту.

- результаты синтеза дипептида изолейцил-триптофан и его натриевой соли 1М-карбоксиангидридным методом;

- результаты изучения стабильности водного раствора натриевой соли соли дипептида изолейцил-триптофан (тимогара);

- результаты изучения токсических и аллергизирующих свойств натриевой соли соли дипептида изолейцил-триптофан (тимогара);

- результаты изучения иммуностимулирующей активности натриевой соли соли дипептида изолейцил-триптофан (тимогара);

- результаты применения натриевой соли соли дипептида изолейцил-триптофан (тимогара) при лечении неспецифических хронических воспалительных заболеваний легких (бронхопневмония) и кровепаразитарных (тейлериоз) заболеваний крупного рогатого скота.

- результаты изучения влияния тимогара на эффективность лечения и измененные иммунологические показатели больных сердечно-сосудистой патологией, сопровождающейся сердечной недостаточностью и иммунозависимыми воспалительными заболеваниями.

Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на научно-теоретической конференции «Современные проблемы физики и астрофизики» (Душанбе, 2005), научно-практической конференции «Илмий-амалий конференция материаллари «Аналитик кимиё ва экологиянинг долзарб муаммолари» (Самарканд, 2006), Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинология-2008. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней (Москва, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 тезиса докладов, из них 2 - в Российской Федерации, 7 статей, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Вклад автора в работы, выполненные в соавторстве и включенные в диссертацию, состоял в постановке задачи исследования, определении путей и методов их решения, получении и обработке большинства экспериментальных данных, анализе и обобщении результатов экспериментов, формулировке основных выводов и положений диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 108 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 185 источников, из них 79 - на английском языке.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Салимов, Джунайдулло Махмадалиевич

ВЫВОДЫ

1. С использованием Ы-карбоксиангидридного метода получены дипептид изолейцил-триптофан (тимогар) и его натриевая соль, не обладающие токсическими свойствами и проявляющие равнозначную иммуностимулирующую активность.

2. Показано, что водный раствор натриевой соли соли дипептида изолейцил-триптофан (тимогара) остается стабильным в течение 2 лет при хранении при температуре 4°С и 25°С, при этом снижение содержания основного действующего вещества при хранении при 4°С составило 2,56% и 5,26% соответственно.

3. Установлено, что водный раствор натриевой соли соли дипептида изолейцил-триптофан (тимогара) является практически нетоксичным препаратом, оказывает положительное влияние на организм лабораторных животных, не обладает аллергизирующими и раздражающими свойствами.

4. Показано, что перевод в натриевую соль дипептида изолейцил-триптофан сохраняет его иммуностимулирующую активность при совместном использовании с противотейлериозной вакциной на крупном рогатом скоте и с ассоциированной вакциной против колибактериоза и стафилококкоза на цыплятах.

5. Установлено, что натриевая соль тимогара способствует повышению эффективности лечения, нормализации биохимических показателей крови, повышению лизоцимной и бактерицидной активности сыворотки крови при бронхопневмонии телят (неспецифические хронические воспалительные заболевания легких) и тейлериозе крупного рогатого скота.

6. Установлено, что тимогар в сочетании с традиционной медикаментозной терапией больных сердечно-сосудистой патологией, осложненной сердечной недостаточностью с сопутствующими иммунозависимыми заболеваниями, снижает их отрицательное иммуносупрессивное действие.

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Триптофан и изолейцин являются незаменимыми и жизненно необходимыми для живого организма аминокислотами. Они входят в состав многих биологически важных белков и пептидов. Триптофан обладает иммуностимулирующим и нейротропным действием. Показано, что смесь триптофана и изолейцина обладает иммуностимулирующим действием, превышающим таковое у дипептида изолейцил-триптофан (Белокрылов Г.А. и соавт., 1999). Дипептиды глутамил-триптофан и изолейцил-триптофан обладают ярко выраженным стимулирующим действием: дипептид глутамил-триптофан — в отношении С04+-лимфоцитов, дипептид изолейцил-триптофан - в отношении CD4+- и С08+-лимфоцитов (Морозов В.Г. и соавт., 2000). На основании дипептида глутамил-триптофан разработан широко применяемый, в медицинской практике иммуностимулирующий препарат тимоген (Морозов В.Г. и соавт., 2000), а на основе дипептида изолейцил-триптофан - иммуностимулирующий препарат тимогар (Бобиев Г.М., 1998). Синтез этих дипептидов представляет достаточно сложную химическую задачу вследствие наличия у остатка триптофана высоколабильной индольной группы (Гершкович A.A. и соавт., 1992). Все вышесказанное придает разработке оптимальных путей синтеза указанных дипептидов особую актуальность.

Такие триптофансодержащие пептиды синтезировались методом активированных эфиров (Бобиев Г.М., 1996; Ueda H. et al., 1988; Ерюхина А.П. и соавт., 1995; Ряховский B.B. и соавт., 1999). Недостатком всех этих схем синтеза является многостадийность. Для повышения технологичности и снижения количества стадий был предложен способ, заключающийся в использовании N-карбоксиангидридов аминокислот (Куликов C.B. и соавт., 2000), на основе которого был разработан (Смирнов B.C., 2003) дешевый технологический процесс синтеза дипептида практически в любом масштабе. Общий выход продукта составляет 56-67%, а чистота по данным ВЭЖХ

98%. После дополнительной однократной перекристаллизации чистота пептида превышает 99%.

Нами использован подобный подход к синтезу дипептида изолейцин-триптофан. В отличие от схемы (Смирнов B.C., 2003) в реакцию образования N-карбоксиангидрида мы вводили не карбобензоксиаминокислоту, а свободный изолейцин. В нашем случае общий выход свободного дипептида составил 54,7%.

Таким образом, анализ результатов собственного синтеза и данных литературы показывает, что наиболее оптимальным способом синтеза триптофансодержащих дипептидов является проведение конденсации N-карбоксиангидридным методом.

Растворимость свободных триптофансодержащих дипептидов в воде очень низкая. Поэтому для ее повышения на примере тимогена было предложено использовать их натриевые соли. Такой подход нами решено использовать для повышения растворимости дипептида изолейцил-. триптофан, что позволило получить искомое.

Натриевая соль тимогара представляет собой 0,01%-ный водный раствор (в пересчете на свободный дипептид) натриевой соли дипептида изолейцил-триптофан H-Ile-Trp-ONa.

Препарат представляет собой прозрачный бесцветный водный раствор без запаха.

Спектр поглощения препарата в области 220-350 нм имеет максимум поглощения при 278±2 нм и плечи при 273-275±2 нм и 287-288+2 нм.

Препарат является гомогенным по тонкослойной хроматографии со следующими значениями хроматографической подвижности (Rf) в системах растворителей: в системе - н-бутанол - пиридин - уксусная кислота - вода (30:20:6:24) (А) - 0,55, кислота уксусная - вода - метанол - хлороформ (7:3:1:1) (Б)-0,88.

Важной характеристикой любого лекарственного препарата является его стабильность при хранении.

Для изучения стабильности натриевой соли тимогара в процессе длительного хранения препарат хранили при 4 и 25°С в течение 2 лет. Через определенные промежутки времени у препарата проверяли следующие физико-химические и биологические показатели: внешний вид и цвет (бесцветный прозрачный раствор), механические примеси (не должно быть), рН водного раствора (6,0-6,5), содержание действующего вещества (0,00360,0044 г/40 мл), стерильность (должен быть стерильным), пирогенность (должен быть апирогенным), токсичность (должен быть нетоксичным), хроматографическая подвижность (Б^) в следующих системах растворителей: а - хлороформ-метанол-уксусная кислота (18:2:1), б - н-бутанол-уксусная кислота-вода (4:1:1), В - н-бутанол-пиридин-уксусная кислота-вода (30:20:6:24). Выбор изучаемых физико-химических показателей был обусловлен необходимостью дальнейшего их использования как показателей качества лекарственной формы.

При изучении стабильности было показано, что снижение содержания основного действующего вещества от первоначального при хранении при 4°С составило 2,56%, при хранении при 25°С - 5,26%, изменение рН раствора составляло 0,01-0,02 ед. рН, что находится в пределах погрешности рН-метра. Длительность хранения и температура не оказали влияния на такие показатели раствора натриевой соли тимогара, как наличие механических примесей, стерильность, пирогенность, токсичность. Все изученные физико-химические и биологические показатели раствора натриевой соли тимогара, используемые как показатели качества препарата, находились в пределах, допускаемых ГФ, в течение двух лет при хранении в условиях температуры 4 и 25°С, что позволило установить соответствующий срок.

Современные требования диктуют необходимость проведения всех необходимых фармакологических исследований при изменении технологии получения или изменении лекарственной формы препарата. Самым первым этапом таких исследований является изучение токсических свойств препарата.

Токсические свойства натриевой соли тимогара были изучены на белых мышах по двум моделям. При изучении острой токсичности лабораторным животным вводили дозу препарата (в расчете на свободный дипептид), превышающую терапевтическую в 100000 раз. Клиническое наблюдение за животными в течение 10 дней не показало отрицательного влияния препарата на животных (повышение температуры, снижение массы тела, снижение двигательной активности, объема съедаемого корма). Не отмечалось также видимых изменений в месте инъекции. Эти результаты позволили сделать заключение о том, что натриевая соль дипептида изолейцил-триптофан оказалась практически нетоксичной при однократном введении в количестве 100000 терапевтических доз.

Одновременно с изучением хронической токсичности было изучено влияние натриевой соли дипептида изолейцил-триптофан на привес белых мышей в сравнении с тимогеном и тимогаром.

Применение тимогена не оказало существенного влияния на увеличение привеса животных по сравнению с контрольными - разница составляет 1,47%. Наибольший привес был получен в группе животных, где применяли тимогар - увеличение 5,0% по сравнению с контролем; получавших натриевую соль тимогара средний привес был несколько меньше (на 0,05%) чем в группе животных, получивших тимогар. Увеличение терапевтической дозы тимогара в 776 - 1250 раз не оказало отрицательного влияния на организм животных.

В течение всего опыта животные оставались живыми, отклонений от физиологической нормы и случаев падежа отмечено не было.

Таким образом, натриевая соль тимогара не обладает хронической токсичностью и оказывает положительное влияние на организм лабораторных животных, что выражается в изменении их привеса.

Изучение влияния натриевой соли тимогара на гуморальный иммунный ответ оценивали по усилению выработки специфических антител у крупного рогатого ската, иммунизированного противотейлериозной вакциной. Титр противотейлерийных антител реакцией длительного связывания комплемента и иммуноферментным анализом.

При этом достоверных различий в титрах антител в группах животных, в которых применяли тимогар и его натриевую соль отмечено не было, но оба этих препарата достоверно увеличивали титр специфических антител по сравнению с контролем.

Кроме того, активность натриевой соли тимогара была изучена на цыплятах, иммунизированных ассоциированной вакциной против колибактериоза и стафилококкоза.

До вакцинации у них отмечалось пониженное содержание общего белка и альбуминов, почти в норме было содержание а- и у-глобулинов и повышенное содержание Р-глобулинов. Вакцинация приводила к некоторому снижению содержания общего белка, увеличению содержания альбуминов, повышению содержания а-глобулинов, снижению содержания Р-глобулинов в сторону нормализации этих показателей и увеличению содержания у-глобулинов. Ревакцинация, наоборот - к увеличению содержания общего белка в сторону его нормализации, повышению содержания а-альбуминов, снижению содержания р-глобулинов и почти не влияла на содержание у-глобулинов.

Вакцинация и ревакцинация приводила к увеличению титров специфических антител. До иммунизации во всех группах титр антител против колибактериоза составлял в среднем 1:16, против стафилококкоза -1:32. После вакцинации группах, в которых применяли тимогар и его натриевую соль против колибактериоза он увеличился в 4 раза, против стафилококкоза - в 8 раз, в контрольной группе титр антител против стафилококкоза увеличился в 2 раза, против колибактериоза - остался без изменений. После ревакцинации его уровни против колибактериоза и стафилококкоза увеличились в 2 раза по сравнению с этим показателем после вакцинации. В контрольной группе титр антител против стафилококкоза увеличился в 4 раза по сравнению с этим показателем до вакцинации, против колибактериоза - в два раза.

Одним из видов побочных действий препаратов является аллергизирующее, под которым понимают способность того или иного вещества вызывать в организме состояние повышенной чувствительности (гиперчувствительность, сенсибилизация), вследствие запуска различных иммунопатологических механизмов (Хабриев Р.У., 2005).

В связи с этим изучены аллергизирующие свойства натриевой соли тимогара. На первом этапе этих исследований на кроликах были изучены местные аллергические реакции. В качестве контрольного аллергена была использована лошадиная сыворотка.

На месте ее введения отмечалось развитие местных аллергических реакций - гиперемии, кровоизлияний и отечности. В случае введения тимогена и изотонического раствора хлорида натрия они не отмечались, что свидетельствует об отсутствии у натриевой соли тимогара аллергенных свойств.

На следующем обязательном этапе изучения ее аллергизирующих свойств были исследованы сенсибилизирующие свойства для двух уровней доз: минимальной - близкой к рекомендуемой и максимальной - на порядок выше рекомендуемой (субтоксической).

Для изучения сенсибилизирующих свойств на кроликах использовали конъюнктивальную пробу с натриевой солью тимогара в терапевтической и субтоксической дозах по сравнению с дистиллированной водой. Реакцию учитывали через 15 минут (быстрая реакция) и через 24-48 часов (гиперчувствительность замедленного типа).

У животных опытных групп отрицательных явлений не отмечалось. Вид слезного протока не отличался от такового контрольных животных.

Для выявления возможной опасности развития неаллергического контактного дерматита в зависимости от дозы натриевой соли тимогара использовали метод накожных аппликаций. После аппликаций животным натриевой соли тимогара в токсической и субтоксической дозах отрицательных явлений на поверхности кожи не отмечалось.

Таким образом, натриевая соль тимогара не обладает аллергизирующими свойствами.

На следующем этапе было необходимо проверить влияние перевода дипептида изолейцил-триптофан в натриевую соль на эффективность применения его при хронических неспецифических заболеваниях легких и плевры, при которых, как известно, снижается активность как системного, так и местного иммунитета во всех его звеньях (угнетение Т- и В-звена иммунитета, увеличение продукции провоспалительных цитокинов (Калинина Е.П. и соавт., 2003; Кочеткова Е.А. и соавт., 2004; Тзоита&скш М. е1 а1., 2003;). Такие состояния квалифицируются как вторичные иммунодефицитные состояния, требующие включения в состав комплексной терапии препаратов иммуномодулирующей направленности, в частности, тимогена (Хавинсон В.Х. и соавт., 1991) способствовало позитивному изменению клинической картины заболевания и нормализации иммунологических показателей. Ранее (Бобиев Г.М. и соавт., 1998) мы сообщали о повышении эффективности лечения бронхопневмонии телят включением в специфическую терапию иммуномодуляторов тимогена и тимогара.

Целью следующего этапа исследования явилось сравнительное изучение влияния тимогара и его натриевой соли на эффективность лечения бронхопневмонии телят.

При этом заболевании в качестве основных препаратов использовали поливинилэтинилтриметилпиперидол с йодом (ПВЭНТИ) и витаминный препарат тривит. Для повышения его эффективности дополнительно вводили тимогар и его натриевую соль.

До начала лечения в сыворотке крови животных отмечаются изменения в составе белковых фракций, характерные для воспалительных состояний — пониженное содержание альбуминов, повышенное содержание у-глобулинов, содержание а-глобулинов, хотя и находилось в пределах нормы, было близко к верхнему пределу физиологических норм колебания.

В процессе лечения все изученные биохимические показатели нормализовались.

У телят первой группы, полкчавших только ПВЭНТИ, улучшение состояния здоровья отмечали на 3-4 день повторного курса лечения. По клиническим признакам отмечалось 100% выздоровление животных. По результатам рентгенофлюрографических исследований полностью исчезли затемнения в легких у 6 (60%) и 40% (4 животных) уменьшилась интенсивность затемнения. Эффективность лечения с учетом сохранности животных составляет 100%. Бактерицидная активность сыворотки крови телят этой группы увеличилась в среднем на 4%, лизоцимная - на 1,32% и содержание общего белка сыворотки крови - на 13,07%.

У телят второй группы, которым дополнительно вводили тимогар, наблюдалась аналогичная ситуация. По клиническим признакам у 100% животных было отмечено выздоровление, по данным РФИ полное просветление легких — у 7 (70%) животных, уменьшение интенсивности затемнения - у 3 (30%). Бактерицидная и лизоцимная активность сыворотки крови увеличилась в среднем на 6,6 и 1,7 % соответственно, содержание общего белка - на 14,3%.

У телят третьей группы улучшение состояния здоровья соответственно отмечалось на 2-3-й день повторного курса лечения. По клиническим признакам отмечалось 100% выздоровление животных. По результатам РФИ полное просветление легких отмечалось у 8 (80%) животных и уменьшение интенсивности затемнения легких - у 2 (20%). Бактерицидная активность сыворотки крови увеличилась на 7,3 %, лизоцимная — на 2,1%, содержание общего белка - на 14,72%. В этой группе животных отмечалось увеличение содержания альбуминов и а-глобулинов, снижалось содержание р- и у-глобулинов.

Во всех трех группах отмечалась нормализация содержания белковых фракций сыворотки крови. Отличий в эффективности тимогара и его натриевой соли отмечено не было.

Таким образом, применение тимогара и его натриевой соли при лечении бронхопневмонии телят в комплексе с традиционными препаратами оказывает положительное влияние на общее состояние животных, повышает эффективность лечения по сравнению с традиционными методами, способствует нормализации показателей биохимического анализа крови и повышению лизоцимной и бактерицидной активности сыворотки крови. Тимогар и его натриевая соль не обнаруживают достоверных отличий при оценке их влияния на биохимические показатели сыворотки крови и факторы неспецифической инфекционной резистентности.

Удобной моделью для изучения влияния иммуномодулирующих препаратов на эффективность лечения кровепаразитарных заболеваний является тейлериоз крупного рогатого скота, аналог малярии у людей.

Основным противотейлериозным препаратом в данном исследовании являлся примахин. В опытных группах для повышения эффективности лечения использовали тимогар и его натриевую соль. У всех животных ежедневно проводили клинические и гематологические исследования. При клиническом исследовании учитывали общее состояние, жвачку, аппетит, перистальтику преджелудков, температуру тела, частоту дыхания и пульса, при гематологическом — количество эритроцитов, лейкоцитов, гемоглобина, общего белка и белковых фракций сыворотки крови. Наблюдение за животными вели до их выздоровления.

В начале опыта у животных были констатированы вялое общее состояние, редкая и слабая жвачка, пониженный аппетит, повышенная температура тела, учащенная перистальтика рубца (1-2 в течение 2 минут), 29-45 дыхательных движений и 72-98 ударов пульса в минуту.

До лечения во всех группах животных отмечалось пониженное содержание общего белка, альбуминов и а-глобулинов, повышенное содержание [3- и у-глобулинов по сравнению со здоровыми животными.

После проведенного лечения в группе животных, которых лечили только примахином (третья группа) кроме содержания общего белка сыворотки крови ни один из изученных показателей не нормализовался, хотя все они имели тенденцию к нормализации. В группе животных, которых лечили примахином и тимогаром (вторая группа), нормализовалось содержание общего белка и Р-глобулинов. В первой группе животных, которых лечили примахином и натриевой солью тимогара нормализовалось содержание общего белка, содержание а- и Р-глобулинов. Содержание у-глобулинов во всех группах было повышенным. Наиболее близким к показателям здоровых животных содержание у глобулинов было в первой группе.

Срок выздоровления животных зависел от применяемых препаратов. В группе животных, которых лечили только примахином, срок лечения составил 5-6 суток, примахином и натриевой солью тимогара - 3-5 дней, примахином и тимогаром - 3-5 дней. Следовательно, применение натриевой соли тимогара не оказывает отрицательного влияния на эффективность лечения тейлериоза крупного рогатого скота по сравнению с тимогаром.

Полученные результаты позволяют заключить, что натриевая соль тимогара практически равнозначна тимогару по специфической активности.

Одним из ведущих патологических состояний, ассоциирующихся с коронарным дефицитом, являются гипертоническая и ишемическая болезнь сердца, инвалидизация и смертность от которых остаются на достаточно высоком уровне (Беленков Ю.Н. и соавт., 2007). Очень часто данная патология осложняется различными заболеваниями, требующими применения новых лекарственных средств.

Одним из таких направлений современной фармакологии является их разработка на основе веществ пептидной природы (Морозов В.Г. и др., 2000).

Из препаратов пептидной природы, обладающих иммуномодулирующими свойствами, для исследования влияния на течение коронарного дефицита изучался тимоген, обладающий широким спектром наблюдаемых фармакологических эффектов и являющийся, по существу, это биорегулятором широкого спектра действия, воздействующий на разные звенья гомеостаза (Смирнов B.C., 2003).

Выявление кардиопротективных свойств у регуляторных пептидов, позволит расширить сферу применения данного класса препаратов, и найти современные подходы к лечению пациентов в различных областях медицины.

Доказано эффективное влияние тимогена на снижение степени коронарного дефицита у больных ИБС, стабильной стенокардией высокого функционального класса, положительное влияние тимогена на качество жизни больных стабильной стенокардией высокого функционального класса (Наливайко Л.А., 2006). Тимоген обладает кардиопротективным действием, подтвержденным в эксперименте при использовании различных моделей ишемии и гипоксии миокарда. Применение тимогена в комплексной терапии у больных стабильной стенокардией высокого функционального класса позволило за счет доказанных свойств добиться более выраженного клинического эффекта, более раннего и эффективного уменьшения коронарного дефицита (Кузнецов С.И. и соавт., 2006).

В связи с вышеизложенным нами было изучено влияние тимогара на эффективность лечения и измененные иммунологические показатели больных сердечно-сосудистой патологией, сопровождающейся сердечной недостаточностью и иммунозависимыми воспалительными заболеваниями.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Салимов, Джунайдулло Махмадалиевич, 2009 год

1. Анисимов В.Н., Мирецкий Г.И., Морозов В.Г. идр. Влияние синтетического иммуномодулятора тимогена на радиационный канцерогенез у крыс.//Вопр. Онкологии.-1992,-т.З8.-№4-с.451 -458

2. Арион В.Я. Иммунологически активные факторы тимуса // Иммунология / ВНИТИ. М., 1981. т. 9. - с. 10 - 50.

3. Арион В.Я. Тактивин (Т-активин) и его иммунобиологическая активность // Иммунобиология гормонов тимуса: Под ред. Ю.А. Гриневича и В.Ф. Чеботарева. Киев: Здоровья, 1989. С. 103-125.

4. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность // Биохимия. 1986. Т. 51, № 4. С.531-545.

5. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Содержание регуляторных пептидов в коре головного мозга и их центральная активность // Журн. высшей, нервной деятельности. 1985. Т.35, № 2. С. 211-221.

6. Барабой В.А., Ялкут С.И., Савцова З.Д. и др. Противолучевое действие низкомолекулярных препаратов вилочковой железы// Рациационная биология. Радиоэкология.-1994.-t.34.-вып. 4-5.-с. 663-670.

7. Белокрылов Г.А., Попова О.Я., Сорочинская Е.И. Сходство иммуно-, фагоцитозстимулирующих и антитоксических свойств дипептидов и составляющих их аминокислот // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1999. Т. 127. № 6. С. 674-676.

8. Бобиев Г.М. Пептиды, обладающие активностью тимозина ^//Диагностика, лечение и профилактика инфекционных, инвазионных и незаразных болезней сельскохозяйственных животных.-Душанбе, 1995.-С.88-92

9. Бобиев Г.М. Синтез и структурно-функциональное исследование иммуноактивных пептидов ряда тимопоэтина, тимозина и бурсина. Автореф. дис. на соиск. уч. ст. канд. хим. наук.-Душанбе, 1996.-24 с.

10. Бобиев Г.М. Способ получения иммуностимулирующего препарата тимогар и его состав. Патент Республики Таджикистан № TJ 283, приоритет 23.10.1998.

11. И. Бобиев Г.М. Способ получения иммуностимулирующего препарата тимоцин. Патент РТ № TJ 282. приоритет 08.05.1998.

12. Бобиев Г.М., Бобиев Х.А. Лечение бронхопневмонии телят с помощью иммуностимулирующих препаратов//Информ.листок НПИЦентра Республики Таджикистан.-Душанбе,1998.-№ 39-98.-4 с.

13. Бобиев Г.М., Бобиев Х.А., Сатторов И.Т., Нораев Р.Х., Исупов С.Д Способ получения иммуностимулирующего препарата ферунол. Патент РТ № TJ 227. Приоритет от 24.04.1998.

14. Бойко И.Н. Иммунная система при инфекционных заболеваниях и эффективность препаратов тимуса в комплексной терапии больных: Автореф дис. д-ра мед. наук. СПб, 1993.-47с.

15. Бойко В.Н., Жалус Р.Б., Лечеза В.И. Исследование влияния радиопротекторов различных классов на выживаемость мышей, облученных в широком диапазоне доз//Радиационная биология. Радиоэкология. 1995.-т.35.-вып.4.-с.522-527.

16. Бурлакова Е.Б., Конрадов A.A., Худяков И.В. Воздействие химических агентов в сверхмалых дозах на биологические объекты // Изв. АН СССР. Сер. биол. 1990. - № 2. - С. 184-193.

17. Векслер Х.М., Осна H.A., Бачинская М.К. и др. Тималин и гепатил -регуляторы иммунного гомеостаза при остром и хроническом вирусном гепатите В (ВГВ) // Роль пептидных биорегуляторов (цитомединов) в регуляции гомеостаза. Л., 1987. С. 20.

18. Владимирская Е.Б., Осипова Е.Ю., Иванова A.A., Дейгин В.И. Влияние тимодепрессина на пролиферацию кроветворных клеток-предшественников человека.// X российский конгресс "Человек и лекарство" (10 апреля 2003)

19. Гершкович A.A., Кибирев В.К. Химический синтез пептидов.-Киев, Наукова думка, 1992.-360 с.

20. Говырин В.А., Жоров Б.С. Лиганд-рецепторные взаимодействия в молекулярной физиологии. СПб: Наука, 1994. 240 с.

21. Гользанд И.В., Горячева Л.Г., Вояков В.О. и др. Показания к применению тималина в терапии детей, больных хроническим вирусным гепатитом В// Воен.-мед.журн.-1986.-№3-с.27-28.

22. Гомазков O.A. Функциональная биохимия регуляторных пептидов. М.: Наука, 1992. 160 с.

23. Государственная фармакопея СССР, XI издание, вып.1 и 2.

24. Гречко А.Г. Нейротропная активность пептидных иммуномодуляторов // Эксперим. и клин, фармакология.-1998.-т.61-№4-с. 14-16

25. Григорьев Е. И., Хавинсон В. X., Малинин В. В., Григорьев А. Е., Кудрявцева Т. А. О роли водной среды в механизмах действия иммуноактивных пептидов в сверхмалых дозах//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. - Т. 138, N 8. - С. 173-178.

26. Даренская С.Д. Острый абсцесс легкого: этиология. Патогенез, лечение: Автореф. дис.доктора мед. наук.-М., 1993.-43с.

27. Демидов C.B. Молекулярно-генетические и клеточные механизмы фармакологического действия препаратов из тимуса (тималина, тимогена, вилозена): Автореф. дис д-ра мед. наук. Киев, 1991.-45с.

28. Демин A.A., Малинин В.В., Шатаева Л.К., Чернова И.А. Хроматографические методы выделения иммуностимулирующих пептидов молочной сыворотки // Прикладная биохимия и микробиология. 1994. Т. 30, Вып. 2. С. 311-315.

29. Долгов Г.В. Закономерности изменений иммунных биохимических адаптационных реакций женского организма после хирургического стресса: Автореф. дис. д-ра мед. наук. СПб., 1998.-43с.

30. Ерошенко Т.М., Титов С.А., Лукьянова Л.Л. Каскадные эффекты регуляторных пептидов // Физиология человека и животных / ВИНИТИ. М., 1991.204 с.

31. Ерюхина А.П., Куликов C.B. Синтез дипептида Ь-глутамил-L-триптофана//Ж. общ. химии. 1995. Т.65, Вып.10, С. 1735-1738.

32. Жербин Е.А.,Чухловин А.Б. Радиационная гематология. М. Медицина, 1989.-175с.

33. Жук Е.А., Галенок В.А. Тимоген в лечении сахарного диабета 1 типа // Тер.архив.-1996.10.-с. 12-14.

34. Жуков В.В. Биохимические механизмы иммунорегулирующего действия пептидов тимуса: Автореф. дис. д-ра мед. наук. Киев, 1991.-45 с.

35. Замятнин A.A. Общие функциональные особенности эндогенных регуляторных олигопептидов // Физиологический журнал. 1992. Т. 78, № 9. С. 39-51.

36. Замятнин A.A. Физико-химические особенности олигопептидов, обладающих морфогенетической активностью // Онтогенез. 1988. Т. 16, № 5. С. 593.

37. Калинина Е.П., Исаченко Е.В., Цывкина Г.И. Цитокиновый дисбаланс у больных хроническим обструктивным бронхитом // Клин. мед. 2003. Т. 81, № 7. С. 21-27

38. Ким К.Ф., Климова С., В., Дьяконова В.А., Никонова М.Ф., Григорьева Т.Ю., Дейгин В.И., Пинегин Б.В., Ярилин A.A. Влияние тимических пептидов на синтез и внутриклеточное содержание некоторых цитокинов//Иммунология.- 2002.-№5

39. Клиническая фармакология тимогена / Ред. В.С.Смирнов. СПб: 2003.

40. Козлов В.А., Котов Г.А., Цимбалистов A.B. и др. Иммунологические и биохимические показатели крови при травматическом остеомиелите нижней челюсти//Вест.хирургии.-1981 .-т. 126.-№4.-с.99-101.

41. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. Л.: Наука, 1988. 251 е.;

42. Кочеткова Е. А., Волкова М. В., Суровенко Т. Н., Гельцер Б. И. Цитокиновый статус больных хроническими обструктивными болезнямилегких и его связь с функциональным состоянием костной ткани // Тер. арх. 2004. Т. 76, № 3. С. 23-27

43. Кузнецов С.И., Л.А.Наливайко, О.В.Филиппова Экспериментальное изучение неиммунных свойств тимогена в кардиологической практике/ // Современное состояние и перспективы развития медицины: сб. научных статей.-Воронеж, 2006.-Т.2.-С. 134-139.

44. Кузник Б.И., Будажабон Г.Б., Будажабон Н.Г. и др. Тималин как модулятор иммуногенеза и гомеостаза//Фармакология и токсикология.-1984.-т.47.-№1.-с.67-71.

45. Кузник Б.И., Гаймоленко И.Н., Цыбенова Б.Ц. Влияние вилона на иммунитет у детей с хроническими заболеваниями легких // Цитокины и воспаление, 2003, Т. 2, № 4, с. 21-26

46. Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедины: 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований. СПб.: Наука, 1998. 310 с.

47. Куликов C.B., Смирнов B.C., Стукань И.А. Способ получения L-глутамил-Ь-триптофана и его солей. Патент РФ № 2120446. 2000

48. Лебедев В.В., Кремлев С.Г., Писарев В.М., Тутельян A.B. Влияние синтетического регуляторного пептида тимогексина на продукцию различных классов иммуноглобулинов // Бюлл. эксп. биол. мед. 1994. Т 68, № 10. С. 417-420.

49. Лебедев В.В., Тутельян A.B., Степанов О.Г. и др. Имунофан-пептидный препарат нового поколения для иммунопрофилактики и лечения зоонозов // Тез. докл. Международн. симпоз. «Пищевые зоонозы» М., 1995. — с. 29-30.

50. Любимов Д.С. Дифференциальный подход к использованию Т-клеточных иммунокорректоров при осложненных формах респираторной вирусной инфекции у детей раннего возраста: Автореф. дис. канд. мед наук. Ростов на Дону, 1997, 21с.

51. Максимов С.А. Применение иммунокорригирующих препаратов в комплексном лечении больных хроническим вирусным гепатитом В: Автореф. Дис. канд. мед. наук. М., 1992. 24 с.

52. Малашенкова И.К. Принципы иммунокорригирующей терапии вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с хронической вирусно-бактериальной инфекцией//Российский медицинский журнал.-2002.-Том 10.-№21.

53. Манысо В.М., Петров Р.В., Хаитов P.M. Иммуномодуляция: история, тенденции развития, современное состояние и перспективы//Иммунология, 2002, № 3, стр.132-138.

54. Мелехин В.Д., Синяченко В.В., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Иммуномодуляторы в терапии ревматоидного артрита. I. Применение тималина//Ревматология.-1985.-№3.-с.43-46.

55. Морозов В.Г. Роль пептидных биорегуляторов тимуса в патогенезе иммунодефицитов: Автореф. Дис. д-р мед.наук JL, 1990-74. с.

56. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Выделение и изучение свойств регуляторных пептидов иммунной системы // Тез. докл. I Всесоюз. иммунол. съезда. М., 1989, T.I, С.72

57. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Выделение из костного мозга, лимфоцитов и тимуса полипептидов, регулирующих процессы межклеточной кооперации в системе иммунитета // Докл. АН СССР. 1981а. Т. 261, № 1. С.235-239.

58. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Молекулярные механизмы биорегуляции генетической активности и клеточного метаболизма // Тез. докл. XVIII Всесоюзн. съезда терапевтов. М.: Медицина, 19816. Т. 1. С. 78-80.

59. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем цитомедины // Успехи соврем, биологии. 1983. Т. 96, №3. С. 339-346.

60. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Пептидные биорегуляторы (25-летний опыт экспериментального и клинического изучения). СПб.: Наука, 1996. 74 с.

61. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Тималин и его иммунобиологическая активность // Иммунобиология гормонов тимуса: Под ред. Ю.А. Гриневича и В.Ф. Чеботарева. Киев: Здоровья, 1989. С. 125-143

62. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Характеристика и изучение механизмадействия фактора тимуса (тимарина) // Докл. АН СССР. 1978. Т. 240, № 4. С.11004-1007.

63. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Пептидные тимомиметики. СПб: Наука, 2000. 158 с.

64. Наливайко JI.A. Качество жизни и клиническая эффективность применения кардиопротективных пептидов у больных с коронарным дефицитом: Автореф.дисс.канд.мед.наук., Воронеж, 2006-21 с.

65. Невидимова Т.И., Суслов Н.И. Психотропные эффекты тимогена// Бюл. эксперим. биологии и медицины.-1995,-т. 119-№2-с. 199-200

66. Никольский И.С., Гриневич Ю.А. Гормоны и другие биологически активные факторы тимуса // Иммунобиология гормонов тимуса: Под ред. Ю.А. Гриневича и В.Ф. Чеботарева. Киев: Здоровья, 1989. С. 7-28.

67. Новиков B.C., Смирнов B.C. Имму но физиология экстремальных состояний. СПб.: Наука, 1995,-172с.

68. Новиков B.C., Яковлев Г. М., Смирнов B.C., Хавинсон В.Х. Биорегуляция в медицине катастроф. СПб.:Наука, 1992.- 47с.

69. Носик H.H., Паршина О.В., Хромов И.С. Ершов Ф.И. Влияние тимозина на продукцию интерферона и противовирусную резистентность мышей // Вопр. вирусологии. 1985. № 4. С. 423-428.

70. Оковитый C.B., Гайворонская В.В. Иммунные механизмы реализации гепатопротекторных эффектов этомерзола и тимогена//Экспериментальная и клиническая фармакология-2002.-№ 3

71. Пигарева Н.В., Калинина Н.М., Симбирцев A.C. Характеристика иммуностимулирующего действия синтетического дипептида «бестим»//Мед. иммунология.-1999.-Т.1. -№3-4.-с.127.

72. Писарев В.М., Тутельяи A.B., Данилина A.B. и др. Механизмы ингибиции продукции фактора некроза опухоли а синтетическим гексапептидом имунофаном//Вопр. мед. химиии. - 1995.-t.41.-№2.-с.11-15.

73. Поверенный А. М., Семина О. В., Семенец Т. Н., Замулаева И. А., Селиванова Е. И., Дейгин В. И. Тимодепрессин, ингибирующий развитие реакции трансплантат против хозяина// Иммунология.-2002.- №2.

74. Подколзин A.A., Донцов В.И., Попонин В.П., Шепеленко A.M. Физико-химические и биологические основы действия факторов малой интенсивности //Успехи соврем, биологии. 1994. Т. 114, Вып. 2. С. 160-169.

75. Покровский В.И., Сулейманов А.К., Лебедев В.В. и др. Иммунореабилитирующее действие тимогексина при лечении больных хроническим бруцеллезом // Тер. арх. 1992. Т. 64, № 11. С. 22-26.

76. Полевиченко Е.В. Клинико-иммунологический статус детей в программном лечении различных иммунофенотипических вариантов острого лимфобластного лейкоза и его коррекция: Автореф. дис. канд. мед. наук. Ростов на Дону, 1995.-20 с.

77. Пятириченко И.А. Клинико-иммунологический статус больных с пороками сердца ревматической этиологии после операции на открытом сердце и возможности иммунокоррекции тимогеном: Автореф.дис. канд.мед наук.СПб., 1991.22с.

78. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/Под ред. чл.-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. М.: 2005.-829 с.

79. Рушковский С.Р., Чегринец С.Е., Безруков В., Храпунов С.Н. Влияние модификации структуры интерлейкина-lß на его физиологическую активность//Российский физиолог. Журнал. 1999.- т.85.-№11.-с. 1420-1427.

80. Рябинина И. Д., Мирошниченко И. В., Ярилин А. А., Азьмуко А. А. Действие гормонов тимуса и их пептидных фрагментов на миграцию претимоцитов в тимус и его заселение // Иммунология. — 1991. N 6. - с. 20.

81. Ряховский В.В., Малекин С.И., Носова В.М., и др. Коньюгаты 2',3'-дидегидро-З'-дезокситимидина с тимогеном. Синтез, анти-ВИЧ-активность.// Биоорганическая химия 1999. Е. 25. Т. 7. С.499-504.

82. Сазонов JI.A., Зайцев С.В. Действие сверхмалых доз (10"18 10"14 М) биологически активных веществ: общие закономерности, особенности и возможные механизмы // Биохимия. 1992. Т. 57, Вып. 10. С. 1443-1460.

83. Семина О.В., Семенец Т.Н., Дейгин В.И. и др. Радиозащитное действие синтетических иммуномодуляторов на кроветворение КОЕс//Радиационная биология. Радиоэкология.-1993.-т.ЗЗ.- вып.З(6),-с.808.-811.

84. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции// Цитокины и воспаление.-2004.-Т.З.-№ 2.-С. 16-22.

85. Смирнов B.C. Вторичные иммунодефицитные состояния и их коррекция при промышленных катастрофах и стихийных бедствиях: Автореф. дис. д-ра мед. наук. СПб., 1992-3 8с.

86. Смирнов B.C., Новиков B.C., Яковлев Г.М. Хавинсон В.Х. Коррекция радиационных иммунодефицитов. СПб: Наука, 1992. 32 с.

87. Смирнов B.C., Селиванов A.A. Биорегуляторы в профилактике и лечении гриппа. СПб.:Наука, 1996. 69 с.

88. Сухимина Т.Л. Биохимическая и иммунологическая характеристика экспериментального иммунодефицита птиц и его коррекция пептидными препаратами: Автореф. дис. канд. биол. наук. СПб., 1992,-18с.

89. Толмачева H.A. Иммунокоррекция в комплексном лечении лимфогранулематоза: Автореф. дис. канд. мед. наук.СПб, 1992.-25с.

90. Тутельян А. В. Клеточные и молекулярные механизмы действия синтетического гексапептида — тимогексина: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1993, 18 с.;

91. Тутельян A.B., Клебанов Г.И., Ильина С.Е., Любицкий О.Б. Сравнительная оценка антиоксидантных свойств иммунорегуляторных препаратов//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. - Т. 138, N8. - С. 179-183

92. Филатова H.A. Естественная киллерная активность спленоцитов мышей линии СЗНА в ранние сроки после трансплантации клеток гепатомы 22А: Автореф. дис. канд. биол. наук.-СПб., 1991-20с.

93. Функциональная диагностика сердечно-сосудистых заболеваний / Ред. Ю.Н.Беленков, С.К.Терновой.-М., Гэотар-Медиа, 2007.-976 с.

94. Хавинсон В.Х. Иммунокорригирующая терапия при заболеваниях и травмах. Дис. д-ра мед. наук в форме науч. докл. Л., 1987.-50с.

95. Хавинсон В.Х., Серый C.B., Малинин В.В. Средство, обладающее иммуномодулирующей активностью: Патент РФ № 2080120. 1997.

96. Хавинсон В.Х., Синакевич Н.В., Серый C.B. Тимоген. СПб, 1991. 46 с.

97. Хавинсон В.Х., Жуков В.В., Дейгин В.И., Коротков A.M. Влияние тималина и синтетического пептида тимуса на активность ферментов метаболизма пуриновых нуклеотидов в тимоцитах// Тез. докл. науч. конф. «Биохимия-медицина». Л., 1988.-е. 198-199.

98. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Малинин В.В., Серый С.В: Средство, стимулирующее репаративные процессы, и способ его применения /Патент РФ №2139085, 1999.

99. Хаитов P.M., Пинегин Б. В. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения//Иммунология, 2000, № 5, стр. 4-8

100. Шатаева Л.К., Хавинсон В.Х., Ряднова И.Ю. Пептидная саморегуляция живых систем (факты и гипотезы).-СПб.: Наука, 2003.-222 с.

101. Шимченко П.Я., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Орлов B.C. Комплексное лечение гнойно-воспалительных заболеваний челюстнолицевой области с использованием тималина//Вестн. Хирургии.-1981.-т. 127.-№10.-с.94-97.

102. Юшманов Г.И., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Семенов А.Н. Применение тималина для лечения гнойных заболеваний конечностей/ЛЗестн. хирургии. 1982.-т.129.-№9.с.93-96.

103. Яковлев Г.М., Новиков B.C., Смирнов B.C. и др. Механизмы биорегуляции. СПб: Наука, 1992. 40 с.

104. Яковлев Г.М., Новиков B.C., Хавинсон В.Х. Резистентность, стресс, регуляция. Л.: Наука, 1990.-23 8с.

105. Яковлев Г.М., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. и др. Сравнительное изучение биологической активности тималина и синтетического пептида тимуса//Тез. докл. Научн. Конф. «Биохимия медицине»., Л., 1988.-c.217-218.

106. Abiko T.,Sekino Н. Effects of two synthetic serum thymic factor analogues and four thymic factor fragments on the low E-rosette forming cells in patients with chronic renal failure//Chem.Pharm.Bull.-1982.-v.30.- №12.-p.4448-4456.

107. Aiuti F., Fiorelli M.,Quinti I. et al. Timopoietin pentapeptide treatment of primary immunodeficiencies//Lancet.-1983 .-v. 1 .-№ 8324.-p.551 -554.

108. Aiuti F., Sirianni M.C.,Paganelli R. et al A placebontrolled trial of thymic hormone treatment of recurrent herpes simplex labialis infection in immunodeficient hosts//Intern J. Clin. Pharmacol.Ther.Toxicol.-1983.-v.21.- №2,-p.81-86.

109. Attia W.Y., Badamchian M., Goldstein A.L., Spangelo B.L. Thymosin stimulates interleukin-6 production from rat spleen cells in vitro. Immunopharmacology. 1993 Vol. 26, № 2. P. 171-179.

110. Audhua Т., Scheid M.P., Goldstein G. Contrasting biological activities of thymopoetin and splenin, two closely related popypeptide products of thymus and spleen//Proc. Acad.sci.USA.-1984-v.81.-№9.-p.2847-2849.

111. Bach J.-F., Bach M.-A., Blanot D., Bricas E., Charriere J., Dardenne M., Fournier G., Pleau J.M. Thymic serum factor (FTS)//Bull. Institute Pasteur.-1978.-v.76.- №4.-p.325-398.

112. Bach J.F., Dardenne M., Goldstein A.L., et al. Appearance of T-cell markers in bone marrow rosette-forming cells after incubation with thymosin, a thymic hormone // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1971. Vol. 68, № 11. P. 2734-2738.

113. Bäsch R.S., Goldstein G. Induction of T cell differentiation in vitro by thymin, a purified polypeptide hormone of the thymus // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. - 1974. - v. 71. - p. 1474 - 1478.

114. Biswas S.,Singh Y.K., Rastogi A. et al.Stimulation of IL-2 production and CD aR expression by splenopentin analogs/Ant. J. Immunopharmacol.-1997.-vl9-№6.-p.341-345.

115. Bolla K., Djawari D., Kokoschka E.M. et al.Prevention of recurrences in frequently relapsing herpes labialis with thymopentin. A randomized double-blind placebo- controlled multicenter study//Surv. Immunol.Res. -1985.-v.4.-№ 1 (Suppl.)-p.37-47

116. Burnet F. M. Role of the thymus and related organs in immunity // Brit. Med. J. 1962.-v. 2.-N 5308.-p. 807-811.

117. Castells A.,Terencio J.Ramirez A. et al. Thymopentin treatment in patients with chemotherapy-resistant lepromatous leprosy//Surv. Immonol.Res.-1985.-v.4.-№ 1 (Suppl.).-p.63-69.

118. Coomsa J. The thymic hormones // Hormones. 1971. Vol. 2, № 4. P. 226255.

119. De Maubeuge J., Haneke E., Djawari D. et al. Thymopentin treatment of herpes simplex infection. An open, monitored, multicenter study//Surv. Immunnol. Res.-1985.-v.4-№ l(Suppl.)-p.30-36.

120. Denes L., Szende В., Ember J., Hajos G., Szporny L., Rill A., Nyeki O., Schon J., Kisfaludy L. Иммуномодулирующие эффекты фрагментов тимопоэтина // Иммунология. 1986. - N3.-C. 13-19.

121. Diezel W, Waschke S.R, Forner K. Induction and augmentation of mitogen-induced immune interferon production in human lymphocytes by a synthetic thymopoietin pentapeptide/ZBiomed. Biochim. Acta.-1984.-v.43.- №6.-p.9-12.

122. Fabry Z, Raine C.S., Hart M.N. Nervous tissue as an immune compartment: The dialect of the immune response in the CNS // Immunol. Today. 1994. - Vol. 15, №5. -P. 218-224.

123. Falchetti R, Bergesi G, Eshkol A, et al. Farmacological and biological properties of calf thy-mus extract (TP-1) // Drugs Exp. Clin. Res. 1977. Vol. 3. P. 39-47.

124. Fiorilli M, Sirianni M. C., Sorrentino V. et al. In vitro enhancement of one marrow natural killer cells after incubation with thymopoietin32-36 (TP — 5) // Thymus. 1983. - v. 5. - N 5 - 6. - p. 375 - 382.

125. Fravckimont P, Bolla K. Rationale for thymopeptin as therapeutic agent in rheumatoid arthritis//Surv. Immunol.Res.-1985.-v.4.-№ 1 (Suppl.).-p.70-75.

126. Gershwin M. E, Ahmed A, Steinberg A. D. et al. Correction of T cell function by thymosin in New Zealand mice // J. Immunol. 1974. - v. 113. - p. 1068-1071.

127. Goldstein G. Isolation of bovine thymin: a polypeptide hormone of the thymus // Nature. 1974. - v. 247. - N 435. - p. 11 - 14.

128. Goldstein A. L., Cohen G. H., Rossio J. L. et. al. Use of thymosin in the treatment of primary immunodeficiency disease and cancer // Med. Clin. North. Amer. 1976. - v. 60. - N 3. - p. 591 - 606.

129. Goldstein A.L., Guha A., Zatz M.M., et al. Purification and biological activity of thymosin, a hormone oh the thymic gland // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1972. Vol. 69, № 3. P. 591-606

130. Goldstein A.L., Low T.L.K., McAdoo M. et al. Thymosin ai: isolation and sequence analysis of an immunologically active thymic polypeptide // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - v. 74. - N 2. - p. 725 - 729.

131. Goldstein G., Manarano A. Thymin: a thymic polypeptic causing the neuromuscular block of a myastenia gravis // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1971. Vol. 183. P. 230-240.

132. Goldstein G., Schied P., Boyse E.A., et al. A synthetic pentapeptide with biological activity characteristic of the thymic hormone thymopoietin // Science. 1979. Vol. 204, № 4399. P. 1309-1310.

133. Goldstein A., Slater F.D., White A. Preparation, assay, and partial purification of a thymic lym-phocytopoietic factor (thymosin) // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1966. Vol. 56, № 3. P.1010-1017.

134. Goldstein A.L., Wara D.W., Ammann A.J. et al. First clinical trial with thymosin: reconstitution of T-cell in patients with cellular immunodeficience disease//Transplant. Proc.-1975.-v.7-№l(suppl.).-p.681-686.

135. Good R. A., Dalmasso A. P., Martinez C. et al. The role of the thymus in development of immunological capacity in rabbits and mice // J. Exp. Med. -1962. vol. 116. - p. 773 - 795.

136. Hadden J.W., Specter S., Galy et al. Thymic hormones, interleukines, endotoxin and thymomimetic drugs in T lymphocyte ontogeny//Advances in Immunopharmacology/Ed. L.Chedid, J.W.Hadden, F.Soreafico et al.Oxford: Pergamon Press, 1986.-p. 487-497.

137. Handzel Z.T., DolfinZ., Klevin S. et al. Effect of thymic humoral factor on cellular immune functions of normal children and of pediatric patients with ataxia telangiectasia and Down's syndrome//Pediatr.Res.-1979.-v.l3.- №7.-p.803-806.

138. Hannappel E, Huff T. The thymosins. Prothymosin alpha, parathymosin, and beta-thymosins: structure and function // Vitam. Horm. 2003. Vol. 66. P. 257-296.

139. Hu S.K., Low T.L., Goldstein A.L. Modulation of terminal deoxynucleotidyl transferase activity by thymosin // Mol. Cell Biochem. 1981. Vol. 41. P. 49-58.

140. Ikemoto S., Sugimura K., Wada S., et al. Augmentation of antitumor activity of 5'-deoxy-5-fluorouridine by thymosin fraction 5 in mouse bladder cancer cells in vitro and in vivo // Cancer Lett. 1999 Vol. 145, № 1-2.P. 121-126.

141. Ivanov V.T., Karelin A.A., Philippova M.M. et al. Hemoglobin as a source of endogenous bioactive peptides: the concept of tissue-specific peptide pool // Biopolymers. 1997. Vol. 43, № 2. P. 171-188.

142. Karelin A.A., Blishchenko E.Yu., Ivanov V.T. A novel system of peptidergic regulation // FEBS Lett. 1998. Vol. 428, № 1-2. P. 7-12.

143. Klein J.J., Goldstein A.L., White A. Enhancement of in vivo incorporation of labeled precursors into DNA and total protein of mouse lymph nodes after administration of thymic extracts // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1965. - v. 53. -N4.-p. 812-817.

144. Kokkinopoulos D., Perez S., Papamichail M. Thymosin beta 4 induced phenotypic changes in Molt-4 leukemic cell line // Blut. 1985 Vol. 50, № 6. P. 341-348.

145. Low T.L.K., Goldstein A.L. Chemical characterization of thymosin (34 n // J. Biol. Chem. 1982. - v. 257. - N 2. - p. 1000 - 1006.

146. Low T.L.K., Goldstein A.L. Thymosin fraction 5 and 5A // Mrthods in enzymology / Ed. S.P. Colowick, et al. NY: Academic Press, Inc. 1985. Vol. 116. P. 219-233.

147. Malinda K.M., Sidhu G.S., Mani H., et al. Thymosin beta4 accelerates wound healing // J. Invest. Dermatol. 1999. Vol. 113, № 3. P. 364-368.

148. McGarley M.E. Tulpule F., Cai J. et al. Emerging treatments for epidemic (AIDS-related) Kaposi" s sarcoma// Curr.Opin. Oncol.- 1998. V.10. № 5.p. 413421.

149. Miller J.F. Immulogic function of the thymus // Lancet. 1961. - v. 2. - p. 748-749

150. Miller J.F. Role of the thymus in transplantation immunity // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1962. - v. 99. - p. 340 - 354

151. Molin L., Schmid F., Bolla K. Some observations on various dose regimens of thymopentin treatment in rheumatoid arthritis//Surv. Immunol.Res.-1985.-v4.-№ 1 (Suppl.)-p.76-80.

152. Morozov V.G., Khavinson V. Kh. Natural and synthetic peptides as therapeutic for immune dysfunction // Int. J.Immunopharmacology. 1997.-v. 19,-9/10-p. 501-505.

153. Morosov V.G., Khavinson V.Kh. Thymus-gland preparation and method for producting same. United States Patent №5.070.076, 1991.

154. Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Pharmaceutical preparation for the therapy of immune deficiency conditions. United States Patent № 5.538.951. 1996.

155. Mutchnick M.G., Appelman H.D., Chung H.T., et al. Thymosin treatment of chronic hepatitis B: a placebo-controlled pilot trial // Hepatology. 1991 Vol. 14, № 3.P. 409-415.

156. Nash L., Good R. A., Hatzfeld A. et al. In vitro differentiation of two surface markers for immature T cells by the synthetic pentapeptide, thymopoietin32-36 // J. Immunol. - 1981.-v. 126.-N l.-p. 150- 153.

157. Pahwa R., Ikehara S., Pahwa SG., Good R.A. Thymic function in man // Thymus. 1979. Vol. 50, № 1-2. P. 27-58.

158. Pleau J.M., Gastinel L.N.,Bach J.F., F. Thymulin/ZMethods in enzymology/Ed.S.P.Colowick.,N.O.Kaplan.Orlando et.a.: Acad Press., Inc.-1985.-v.l 16.-p.269-279.

159. Reddy M. M, Grieco M. H. In vitro immunomodulatory effects of interleukin-2 and thymosin fraction V in acquired immune deficiency syndrome // Int. J. Immunopharmacol. 1987. Vol. 9, № 4. P.483-438.

160. Reibman J., Meixler S., Lee T.C. et al. Transforming growth factor beta 1, a potent chemoattrac-tant for human neutrophils, bypasses classic signal-transduction pathways // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. Vol. 88, № 15. P. 6805-6809.

161. Rotter V., Cloberson A., Nakamura I., Trainin N. Studies of characterization of lymphoid target cell for activity of a thymus humoral factor // J. Exp. Med. 1973. Vol. 138, № 1. P. 130-142.

162. Savino W., Dardenne M. Neuroendocrine Control of Thymus Physiology/ZEndocrine Reviews, 2000.-V.21.-№ 4.-pp. 412-443

163. Schafer L. A., Goldstein A. L., Gutterman J. U., Hersh E. M. In vitro and in vivo studies with thymosin in cancer patients // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1976. - v. 277.-p. 609-620.

164. Scher H.I., Shank B., Chapman R., et al. Randomized trial of combined modality therapy with and without thymosin fraction V in the treatment of small cell lung cancer // Cancer Res. 1988 Vol. 48, № 6. P. 1663-1670

165. Schulof R. S., Lloyd M. S., Cleary P. A. et. al. A randomized trial to evaluate the immunorestarative properties of synthetic thymosin alpha 1 in patients with lung cancer // J. Biol. Response Mod. 1985. - v. 4. - N 2. - p. 147 - 158.

166. Semina O.V., Semenets T. N., Deigin V. I. et al. Effect of the peptide of thymus origin (synthetic thymohexine RKNVYR) on hemopoietic cell progenitors in intact and irradiated animals // Immunol. Lett. - 1996. - v. <51. - N 3.-p. 137-140.

167. Serrate S.A., Schulof R.S., Leondaridis L., et al. Modylation of human natural koller cell cyto-toxic activity, lumphokine production and interleukin-2 receptor expression by thymic hormones // J. Immunol. 1987. Vol. 139, № 7. P. 2238-2343.

168. Simon M., Djavari D., Hornstein O.P., Bolla K. Thymopentin treatment in a patient with pluriorifical pyoderma vegetans//Surv.Immunol. Res.-1985.-v.4.- № 1 (Suppl).-p. 125-128.

169. Skotnicki A.B. Biologiczna aktywnosc I wlasciwosci fizykochemiczne wyciagu grasiczego TFX // Polski Tygodnik lekarski. 1978. - T. 33. - N 28. - p. 1119-1122.

170. Spangelo B.L., Hall N.R., Goldstein A.L. Biology and chemistry of thymosin peptides. Modula-tion of immunity and neuroendocrine circuits // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1987. Vol. 496. P. 196-204.

171. Tijerina M, Gorospe WC, Bowman KL, et al. A novel thymosin peptide stimulates interleukin-6 release from rat C6 glioma cells in vitro // Neuroimmunomodulation. 1997 Vol. 4, № 3.P. 163-170.

172. Trainin N., Bejerano A., Strahilevitch M. et al. A thymic factor preventing wasting and influencing lymphopoiesis // J. Med. Sci. 1966. - v. 2. - N 5. - p. 549 - 559.

173. Trainini N., Rotter V., Yakir J., et al. Biochemical and biological properties of THF in animal and human models // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1979. Vol. 332. P. 914.

174. Tsoumakidou M., Tzanakis N., Siafakas N.M. Induced sputum in the investigation of airway inflammation of COPD // Respir. Med. 2003. Vol. 97, № 8. P. 863-871

175. Umiel T., Pecht M., Trainin N. THF, a thymic hormone promotes interleukline-2 production in infact and thymus-deprived mice // J. Biol. Response Molif- 1984. v. 3. - №4 - p.423-434.

176. Varsano J., Schonfeld T.M., Matoth J. et al. Severe disseminated adenovirus infection successfully treated with a thymic humoral factor THF//Acta Paediatr. Scand.-1977.-v.66,- №3.-p.329-334.

177. Veys E.M., Mielants H., Vergruggen G. Thymic hormones and interferons in the treatment of rheumatoid arthritis//Scand.J.Rheumatol.-1988.-v.76 (Suppl.).-p.297-304.

178. Wada S., Kinoshita Y., Kamizuru M., et al. A study of antitumor effects of thymosin on rat and mouse urinary bladder carcinoma induced by N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine // Oncol. Res. 1996. Vol. 8,№ 3. P. 139-144. '1. X108 ¿¿s^

179. Wara W.M., Amman A. J., Wara D.W. Effect of thymosin and irradiation on immine modulation in head and neck esophageal cancer patiens//Cancer Treat Rep.-1978.-v.62.- №1 l-p.1775-1778.

180. Ward D.W., Goldstein A.L., Doyle N.E., Ammann A.J. Thymosin activity in patients with cellular immunodeficiency//New EnglJ.Med.-1975.-v.292.- №2.-p.70-74.

181. Zatz M.M., Goldstein A.L. Enhancement of murine thymocyte cytotoxic T cell responses by thymosin // Immunopharmacology. 1983. - v. 6. - N 1. - p. 65 -74.

182. Zatz M. M., Goldstein A. L. Mechanism of action of thymosin. I. Thymosin fraction 5 increases lymphokine production by nature murine T cell responding in a mixed lymphocyte reaction // J. Immunol. 1985. - v. 134. - N 2. - p. 1032 -1038.