Имитационное моделирование кинетики популяций нормальных и облученных клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат физико-математических наук Зорин, Александр Владимирович

• Зорин, Александр Владимирович
• кандидат физико-математических наук
• 1983

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Зорин, Александр Владимирович

Введение. ♦.«.

Глава I. Современные подходы к моделированию кинетики клеточных популяций.

Глава 2. Исследование свойств показателей клеточной кинетики средствами имитационного моделирования.

§ I. Интегральный поток клеток в транзитивную популяцию с^-показатель фазы клеточного цикла).

§ 2. Индексы фаз митотического цикла клеток.

Глава 3* Описание и обоснование имитационной модели действия ионизирующей радиации на клеточные системы in vitro

§ I. Основные положения модели популяции необлученных клеток.

§ 2. Основной принцип моделирования радиационной инактивации клеток.

§ 3. Процесс формирования радиационных повреждений.

§ 4. Радиационное блокирование клеток в митотическом цикле.

§ 5. Репарация радиационных повреждений клетки.

§ 6. Зависимость радиочувствительности клетки от ее положения в клеточном цикле.

§ 7. Фракционированное облучение.

§ 8. Критерий радиационного воздействия.

§ 9. Информация доступная исследователю при. проведении имитационных экспериментов.

§10. Возможные пути использования модели.

Глава Испытания имитационной модели и анализ экспериментальных данных.

§ I. Изменения радиочувствительности на протяжении митотического цикла клеток.

§ 2. Действие ионизирующего излучения (однократное облучение) на культуру клеток в экспоненциальной и стационарной фазах роста.

§ 3. Фракционированное облучение клеток в культуре.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Имитационное моделирование кинетики популяций нормальных и облученных клеток»

Актуальность проблемы. Развитие эффективных средств интерпретации экспериментальных фактов, проверки гипотез и планирования новых экспериментов неразрывно связано с созданием достаточно реалистичных моделей изучаемых процессов. Клеточная кинетика относится к одной из наиболее плодотворных для применения математических методов областей современной биологии. Математическим (аналитическим) моделям кинетики клеточных популяций и её нарушений при радиационных и химиотерапевтических воздействиях посвящена обширная литература. Однако, аналитические подходы "имеют весьма ограниченную область ппименения при анализе конкретного экспериментального материала, т.к. их возможности лимитируются сложностью моделируемых явлений. В математической биофизике сложных клеточных систем чисто технические трудности ' часто лишают предлагаемые модели их аналитических преимуществ. За последнее десятилетие были предприняты единичные попытки добиться большей'реалистичности в описании динамики клеточных систем с помощью так называемого имитационного моделирования, т.е. прямой имитации на ЭВМ процессов, протекающих в клеточной системе до и после различных воздействий. Зтот подход не требует обращения к сложному математическому аппапату, открывает принципиальную возможность формализации практически всех известных особенностей временной организации жизненного цикла клеток и позволяет оперативно развивать и усложнять модель под влиянием новых фактов и гипотез.Указанные преимущества методологии имитационного моделирования перед чисто математическими подходами к проблеме анализа реальных клеточных систем, на наш взгляд, перевешивают его недостатки, обусловленные необходимостью применения выборочного метода при исследовании свойств модели. К настоящему времени не только предложен ряд имитационных моделей нормальных и опухолевых тканей на основе использования широко распространённых в практике имитационного моделирования языков программирования, таких как GPSS или GASP, но и разработаны специализированные языки CELLSIM (Donaghey , Drewinko , 1975) и CELLDYN (Evert , 1975), ориентированные непосредственно на задачи клеточной кинетики. Однако, в предложенных моделях остались нереализованными многие возможности техники имитационного моделирования и не нашли отражения современные представления о закономерностях гибели клеток и реакции клеточной популяции на некоторые повреждающие воздействия, в частности, на облучение.

Настоящая работа посвящена разработке более совершенных методов имитационного моделирования клеточной кинетики и выявлению прикладных возможностей этих методов в задачах интеопретации и анализа радиобиологических эффектов, регистрируемых на клеточно-популяционном уровне.

Цель работы. Разработать и реализовать на ЭВМ имитационную стохастическую модель кинетики популяций нормальных и облучённых клеток и исследовать с её помощью закономерности действия радиации на клеточную культуру в экспоненциальной и стационарной фазах роста.

Основные задачи

1. Построить имитационную модель действия ионизирующей радиации на процессы пролиферации клеток, позволяющую воспроизводить разнообразные радиобиологические эффекты, наблюдаемые при исследовании клеточных культур.

2. Исследовать средствами имитационного моделирования статистические свойства некоторых показателей клеточной кинетики, используемых при радиоавтографическом исследовании пролифератив-ных процессов.

3. Провести имитационные эксперименты на ЭЗМ с целью выявления возможностей применения модели к исследованию наиболее важных радиобиологических феноменов: а. Колебаний выживаемости клеток при облучении в различных периодах митотического цикла и увеличения размаха этих колебаний с ростом дозы облучения. б. Репарации клеток от сублетальных радиационных повреждений. в. Репарации клеток от потенциально летальных радиационных повреждений. г. Различий в выживаемости клеток в ^льтуре при облучении в экспоненциальной и стационарной фазах роста. д. Репарации потенциально летальных повреждений в условиях фракционированного облучения культуры клеток в стационарной фазе роста.

4. Путём сопоставления результатов испытаний имитационной модели и конкретных экспериментальных данных дать содержательную интерпретацию различных эффектов действия радиации на пролифери-рующие клеточные системы.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, четырёх глав и выводов. Математический аппарат излагается на прикладном уровне строгости. Диссертация включает 24 рисунка и 5 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Зорин, Александр Владимирович

ВЫВОДЫ

1. Разработана и реализована на ЭВМ имитационная модель, кинетики популяций нормальных и облучённых клеток in vitro. По сравнению с ранее предложенными аналогами, данная модель обладает большей реалистичностью, т.е. более полн§ отражает современные представления о процессах радиационной инактивации и пострадиационного восстановления клеток млекопитающих.

2. Предложенная в работе имитационная модель позволила осуществить воспроизведение и интерпретацию следующего комплекса радиобиологических феноменов: а) колебаний выживаемости синхронизированных клеток при их облучении в различные моменты времени после синхронизации и увеличение размаха этих колебаний с ростом дозы облучения ; б) репарации клеток от сублетальных радиационных повреждений ; в) репарации клеток от потенциально летальных радиационных повреждений ; г) репарации потенциально летальных повреждений в условиях фракционированного облучения культуры клеток в стационарной фазе роста; д) различий в выживаемости клеток в культуре при облучении в экспоненциальной и стационарной фазах роста.

3* Результаты имитационных экспериментов показали, что ведущую роль в наблюдаемом эффекте репарации потенциально летальных повреждений играют клетки, находящиеся в истинной фазе &0 клеточного цикла; увеличение продолжительности митотического цикла в плато-фазе роста клеточной культуры не может служить механизмом, ответственным за этот эффект.

- 136

4. Кривая, отражающая увеличение выживаемости клеток с ростом срока их пребывания в покоящемся состоянии после однократного облучения достигает плато по завершении репарации потенциально летальных повреждений. Дальнейший рост этой кривой обусловлен селекцией клеток, которая является следствием репродуктивной и интерфазной гибели части клеточной популяции. Вклад механизма селекции важно учитывать и при интерпретации опытов, направленных на исследование изменений выживаемости клеток при фракционировании дозы облучения. Количественная оценка этого вклада может быть осуществлена с помощью предложенной в работе имитационной модели.

5. Имитационные эксперименты, направленные на воспроизведение кривых выживаемости (кривых "доза-эффект") и кинетики репарации потенциально летальных повреждений при облучении культуры клеток LICH в экспоненциальной и стационарной фазах роста позволили установить следующий факт: покоящиеся клетки могут обладать одновременно как большей чувствительностью к радиационному воздействию, так и большей выраженностью пострадиационной репарации, чем активно пролиферирующие клетки.

6. Вид кривых изменения выживаемости клеток при фракционированном облучении существенно зависит от величины "времени забывания" , характеризующей подавляющее влияние предыдущей фракции на процесс интенсификации репарации повреждений, вызванный действием последующей фракции.

7. Средствами имитационного моделирования показано, что предложенный нами-ранее метод построения оценки q,-показателя клеточной кинетики-обеспечивает удовлетворительные для практики точность и робастность получаемой оценки. Дано обоснование возможности применения принятого в математической теории клеточных систем способа построения индексов фаз цикла в условиях малой численности популяции клеток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Зорин, Александр Владимирович, 1983 год

1. Бак 3., Александер П. Основы радиобиологии.- М.:ИЛД9бЗ.- 503с.

2. Баруча-Рид А.Т. Элементы теории марковских процессов и их приложения.- М.:Наука,1969.-511с.

3. Вериго 3.В., Смирнова Т.М. Имитационные модели регуляции кроветворения.- В кн.: Математическая теория биологических процессов. Калининград,1976,с.216-217.

4. Горохов В.Г. Проблемы построения современной технической теории.- Вопросы философии,1980,4,0.118-128.

5. Готлиб В. Я., Сынзыныс Б.И., Трофимова С.Ф., Носкин Л. А. , Саенко А.С., Пелевина И.И, 0 природе и репарации потенциально летальных повреждений.- Радиобиология,1981,21,с.818-828.

6. Груздев Г.П., Моничев А.Я., Щербова Е.Н. Итоги математического моделирования процесса кроветворения (стволовая клетка).- В кн.: Вопросы кибернетики. М.,1979,с.64-106.

7. Гущин В.А. Разветвление фазы 6t митотического цикла клеток толстой кишки морской свинки.- Цитология,1976,18,с.1455-1463.

8. Гущин В.А. Кинетика и регуляция пролиферации некоторых нормальных и поврежденных тканей млекопитающих.- Дисс.канд. биол. наук. Л.:Центральный научно-исследовательский рентгено-радиоло-гический институт Минздрава СССР,1978.- 203с.

9. Ермаков С.М., Михайлов Г.А. Статистическое моделирование.-, М.:Наука,1982.- 296с.

10. Зорин А.В., Гущин З.А., Стефаненко Ф.А., Черепанова О.Н., Яковлев А.Ю. Имитационное моделирование кинетики популяций опухолевых клеток при радиационном воздействии.- Экспериментальная онкология,1983,5,с.27-30.

11. Зорин А.З., Исанин Н.А., Яковлев А.Ю. Исследование закономерностей перехода клеток к синтезу ДНК в регенерирующей печени.-Докл. АН СССР,1973,212,с.226-228.

12. Зорин А.В. , Мсанин Н.А., Яковлев А.Ю. Анализ кинетики перехода клеток к синтезу ДНК в системах со стимулированной пролиферацией. I. Свойства математической модели клеточной кинетики.-Цитология,1975а,17,с.667-673.

13. Зорин А.В., Исанин Н.А., Яковлев А.Ю. Анализ кинетики перехода клеток к синтезу ДНК в системах со стимулированной пролиферацией. П. Теоретические основы метода.- Цитология,19756,17,с.776-782.

14. Зорин А.В., Исанин Н.А., Яковлев А.Ю. Анализ кинетики перехода клеток к синтезу ДНК в системах со стимулированной, пролиферацией. Ш. Регенерирующая печень,- ЦитологияД975в,17,с.783-789.

15. Зорин А.В., Яковлев А.Ю. Моделирование некоторых свойств, динамической точности клеточных систем.- Цитология,1974,16,с.941949. .

16. Капульцевич Ю.Г. Количественные закономерности лучевого пора. жения клеток.- М.:Ат§миздат,1978.- 232с.

17. Капульцевич Ю.Г,, Корогодин В.И. Статистические модели пострадиационного восстановления клеток.- Радиобиология, 1964,4, с.349-356. . .

18. Конрадов А.А., Левитин Е.И., Максимов В.Н. Математическое моделирование процессов.развития и оптимального лечения острого лейкоза.- В кн.: Вопросы кибернетики. М.,1979,с.5-32.

19. Корогодин 3.И. Проблемы пострадиационного восстановления.-М.: Атомиздат,1966.- 392с.

20. Кудряшов Ю.Б., Беренфельд Б.С. Основы радиационной биофизики.-М.: Изд. МГУ,1982.- 302с.

21. Лепехин А.Ф. Изучение радиочувствительности клеток Hela , находящихся в различных точках генерационного цикла.- Дисс. канд. биол. наук. Л.:Ленинградский институт ядерной физики им. Б.П.Константинова АН СССРД978.- 110с.

22. Малинин A.M., Яковлев А.Ю. Кривая меченых митозов при различных состояниях кинетики клеточной пролиферации. I. Принципы построения математической модели.- Цитология,1976а,18, с.1270-1277.

23. Малинин A.M., Яковлев А.Ю. Кривая меченых митозов при различных состояниях кинетики клеточной пролиферации. П. Математическое моделирование с учетом переходных процессов.- Цитология, 19766,18,сЛ330-1338.

24. Малинин A.M., Яковлев А.Ю. Кривая меченых митозов при различных состояниях кинетики клеточной пролиферации. Ш. Эксперименты с математической моделью.- Цитология,Г976в,18,с.1464-1469.

25. Моничев А.Я. Некоторые результаты применения метода математического моделирования в исследовании динамики пострадиационной репарации кроветворной ткани.- Автореф. дисс.канд. биол.наук. Пущино-на-Оке:Институт биофизики АН СССР,1975.

26. Нейлор Т. Машинные имитационные эксперименты с моделями эконо-. мических систем.- М.:Мир,1975.- 500с.

27. Окада Ш. Радиационная биохимия клетки.- М.:Мир,1974.- 408с.

28. Оркина Е.Л. .Исследование кинетики клеточной популяции гетерогенной опухоли с помощью математической модели.- Цитология,1979,2I,c.II8I-II88.

29. Паламарчук-Е.К., Полежаев А.А., Соляник Г.И., Чернавский Д.С. Математическая модель мембранной регуляции клеточного цикла.-Препринт № 162 Физического института АН СССР,1975.

30. Пелевина И.И.,Афанасьев Г.Г., Готлиб В. Я. Клеточные факторы реакции опухолей на облучение и химиотерапевтические воздействия,- М.:Наука,1978.- 304с.

31. Полежаев А.А. Теоретический анализ мембранной регуляции клеточного деления.- Автореф. дисс.канд. физ.-мат. наук. М.; Физический институт АН СССР,1979.

32. Полуэктов Р.А. (ред.). Динамическая теория биологических систем.- М.:Наука,1974.- 456с.

33. Равкин И.А., Прянишников В.А. Моделирование клеточного цикла сложных популяций.- Цитология,1977,19,с.625-631.

34. Свирежев Ю.М. О математических моделях биологических сообществ и связанных с ними задачах управления и оптимизации.3 кн.-.Математическое моделирование в биологии. М.,Наука, 1975, . с.30-55.

35. Севастьянов, Б.А. Ветвящиеся процессы.- М.:Наука,1971.— 43бс.

36. Сельков Е.Е. Два альтернативных автоколебательных стационарных состояния в метаболизме тиолов два альтернативных типа размножения клеток: нормальный и злокачественный.- Биофизика, 1970,15,с.1065-1073.

37. Тимофеев-Рессовский Н.В., Иванов В. И. , Корогодин В. И. Применение принципа попадания в радиобиологии.- М.:Атомиздат,1968.-228с.

38. Харрис Т. Теория ветвящихся случайных процессов.- М.:МирД96б. 366с. .

39. Хейнс Р.Г. Влияние процесса репарации на кривые выживаемости.-В кн.Жизнеспособность клеток, облученных в малых дозах. М., Медицина,1980,с.I7I-I82.

40. Хуг 0., Келлерер А. Стохастическая радиобиология.- М.:Атом-издат,1969.- 184с.

41. Чистопольский А.С., Зимин Ю.П. Средняя длительность митоза клеток кроветворных тканей крыс.- Цитология,1977,19,с.824-829.

42. Шеннон Р. Имитационное моделирование: искусство и наука.- М.: Мир,1978.- 423с.

43. Шрайбер Т.Дж. Моделирование на SPSS .- М.'.Машиностроение,1980. 592с.

44. Эмануэль Н.М. , Евсеенко JI.C. Количественные основы клинической онкологии.- М.:Медицина,1970,- 264с.

45. Яковлев А.Ю. О некоторых возможностях исследования системы установившейся тканевой регуляции.- Цитология,1971,13,с.1477-1425.

46. Яковлев А.Ю. Кривая меченых митозов при различных состояниях кинетики клеточной пролиферации. IУ. Дополнительные замечания к методу апостериорного моделирования.- Цитология,1978,20,с.589-592.

47. Яковлев А.Ю. Динамическое резервирование гепатоцитов механизм обеспечения специализированных функций регенерирующей печени.- Цитология,1979,21,с.1243-1252.

48. Яковлев А.Ю. Исследование закономерностей кинетики индуцированной пролиферации клеток.- Дисс.докт. физ.-мат. наук.- Л.: Центральный научно-исследовательский рентгено-радиологическийинститут Минздрава СССРД981.- 382с.

49. Яковлев А.Ю., Зорин А.В. О моделировании надежности обновляющихся клеточных систем.- Цитология,1982,24,с.II0-II4.

50. Яковлев А.Ю.,Янев Н.М. Динамика систем с индуцированной клеточной пролиферацией в рамках модели ветвящегося случайного процесса. ,1.- Численность поколений, клеток, индуцированных к пролиферации.- Цитология,1980,22,с.-945-953. ■•

51. Applet on D. , Morley A.R., Wright IT.A. Cell proliferation in the castrate mouse seminal vesicle in response to testosterone propionate.II.Theoretical considerations.- Cell Tissue Kinet.,1973,i,p.247-258.

52. Barendsen G.W. Variations in radiation responses among experimental tumors.- In: Radiation biology in cancer research, Meyn, Withers(Eds.).N.Y.:Raven Press,1980,p.333-343.

53. Bartlett M.S. Stochastic population models in ecology and epidemiology.- H.Y., 196060p.

54. Bartlett M.S. Distributions associated with cell populations.- 144

55. Biome trika, 1969 ,£6, p. 391-400.

56. Belli J.A., Shelton 1,1. Potentially lethal radiation damage: repair by mammalian cells in culture.- Science,1969,165,p. 490-492.

57. Bender 1,1.A., Gooch P.O. The kinetics of X-ray survival of mammalian cells in vitro.- Intern. J.Radiat .Biol. ,1962,5.,p. 133-145.

58. Bobillier P.A., Kahan B.C., Probst A.R. Simulation with GPSS and GPSS Y.- Englewood Cliffs,Hev; Jersey:Prentice-Hall, Inc.,1976.- 495p.

59. Brown J.LI. Long G.j or GQ state: a method of resolvings the dilemma for the cell cycle and in vivo population.- Exper.

60. Cell Res.,1968,52,p.565-570.

61. Burns F.J., Tannock I.P. On the existence of a GQ-phase in the cell cycle.- Cell Tissue Kinet.,1970,.2,p.321-324.

62. Chadwick K.H., Leenhouts II.P. A molecular theory of cell survival.- Phys.Lied.Boil. , 1973,18,p .78-87.

63. Chang R.S. Continuous subcultivation of epithelial like cells from normal human tissues.- Proc.Soc.Exper.Biol.and1.ed. ,1954,87,p.440-443.

64. Cohen L. Theoretical iso survival formulae for fractionated radiation therapy. Brit.J.Radiol.,1968,41,p.522-526.

65. Cohen L., Reapath J.L. Derivation of survival kinetic parameters for cell populations by computer simulation of radiobiological data.- Radiat.Res.,1977,69,p.387-401.

66. Cox R., Llasson Y/.K. Changes in radiosensitivity during the in vitro growth of diploid human fibroblasts.- Intern.J. Radiat.Biol.,1974,26,p.193-196.

67. Crump K.S., Mode G.J. An age dependent branching process with correlations among sister cells.- J.Appl.Probabil., 1969,6,p.205-210.

68. Dean P., Jett J. Mathematical analysis of DNA distributions derived from flow microfluorometry.- J.Cell Biol.,1974,40, p.523-527.

69. De Maertelaer V., Galand P. Some properties of a "G0" model of the cell cycle.1.Investigations on the posible existence of natural constraints on the theoretical model in steady state conditions.- Cell Tissue Kinet.,1975,8,p.11-22.

70. De Maertelaer V. , Galand P. Some properties of a "G " model of the cell cycle.II.Natural constrains of the theoretical model in exponential growth conditions.- Cell Tissue Kinet.1977,10,p.35-42.

71. Djordjevic В., Evans R.Q.', Perez A.G. , Y/eill M.K. Spontaneous unscheduled DNA synthesis in G^ HeLa cells.- Nature, 1969,224,P.803-804•

72. Donaghey C.E., Drewinko B. A computer simulation program for the stady of cellular growth kinetics and its applica tion to the analysis of human lumphoma cells in vitro.-Computers and Biomed.Res.,1975,8,p.118-128.

73. Dritschilo A., Piro A.J., Belli J.A. Repair of radiation damage in plateau phase mammalian cells: relationship between sublethal and potentially lethal damage states.-Intern.J.Radiat.Biol.,1976,Д0,p.565-569.м,—- 146

74. Duchting V/. A model of disturbed self reproducing cell systems.- In: Biomatliematics and cell kinetics. Amsterdam1..Y .-Oxford:Biomedical Press, 1978,p. 1 33-142 .

75. Eisen Ы. Mathematical models in cell biology and cancer chemotherapy.- Berlin,Heidelberg,N.Y.:Springer Verlag,1979.- 431p

76. Elkind Ll.M. Cell targets and molecules in radiation biology.- In:Raaiation biology in cancer research. IT.Y.:Raven Press,1980,p.71-93

77. Elkind Ы.М., Sutton H. X-ray damage and recovery in mammalian cells in culture.- Hature,1959,184,p• 1 293-1 295.

78. Elkind М.Ы. , Sutton-Gilbert H. ,Hoses V/.B., Kamper C. Sublethal and lethal radiation damage.- Hature,1967,214,p• 1088-1092.

79. Elkind IT.LI., Y/hitmore G.F. The radiobiology of cultured mammalian cells.- IT.Y.,London, Paris:Goraon ana Breach,1967.- 61 5p

80. Evans R.G., Bagchaw M.A., Gordon L.F., Kurkjian S.D., Hahn G.I.I. Modification of recovery from potentially lethal X-raydamage in plateau phase Chinese hamster cells.- Radiat.Res., 1974,59,p.597-605.

81. Evert C. CELLDYIT a digital program for modelling the dynamics of cells.- Simulation,1975,2,p.55-60.

82. Evert C., Bach V/. An event oriented simulation of the dynamics of cell populations.- In: Twenty-seventh АСЕЫВ proceedings, 197488. Feller W. On the integral equation of renewal theory.- Ann.- 147 1.athem.Stat. ,1941 ,1.2, p. 243-267.

83. Pidorra J., Linden Y/.A. Radiosensitivity and recovery of mous L cells.- Radiat. and Environ Biophys.,1977>14,p•285-29490. Fischer J.J. Mathematical simulation of radiation therapy of solid tumors.1.Calculations.- Acta Radiol.,1971 a,10,p.73-85.

84. Pischer J.J. Mathematical simulation of radiation therapy of solid tumors.II.Fractionation.- Acta Radiol.,1971b,10,p♦2o7-278.

85. Gilbert D.A. The nature of the cell cycle and the control of cell proliferation.- Biosystems, 1974,5.,p• 197-206.

86. Ginsberg D.I/1., Jagger J. Evidence that initial ultraviolet lethal damage in Escherichia coli strain 1 5T~A"~U~ is independent of growth phase.- J.Gen.I'.Iicrobiol., 1965,40,p. 171 -1 84•

87. Goodhead D.T. Models of radiation inactivation and mutagenesis.- In: Radiation biology in cancer research. H.Y.: Raven Press,1980,p.231-247.

88. Gopalsamy K. Dynamics of maturing populations and their asymptotic behaviour.- J.LIathem.Biol. ,1978,5.,p.383-398.

89. Gould II.IT., Clifton K.H. Evidence for an unique in situ component of the repair of radiation damage.- Ilaaiat .Res. , 1979 >77,p•149-155 •

90. Graffman S., Groth Т., Jung Bo.,Skollermo G. Equivalence of quantitative models for tumor response to ionizing radiation in treatment field optimisation procedures.-Preprint,1979.- 12p.

91. Grove G.L., Cristofalo Y.J. The "transition probability model" and the regulation of proliferation of human diploid cell cultures during aging.- Cell Tissue Kinet.,1976,9,p. 395-399.

92. Grove G.L., Cristofalo V.J. Transition probability model and aging human diploid cell cultures.- Cell Biol.Intern.- 149 -Rep.,1978,2,p.105-188.

93. Ю9. Hahn G.L1. , Bagshaw Ы.А., Evans R.G., Gordon L.F. Repair of potentially lethal lesions in X-irradiated, density inhibited Chinese hemster cells: metabolic effects and hypoxia. - Radiat.Res.,1973,15,p.280-290.

94. Hahn G.M., Rockwell S., Kallman R.F., Gordon L.F., Prandel E. Repair of potentially lethal damage in vivo in solid tumor cells after irradiation.- Cancer Res.,1974,34,p-351-354»

95. Harris J.-R., blurthy A.K., Belli J.A. Repair following X-ray and heat at 41° in plateau phase mammalian cells.-Cancer Res.,1977,Ц,p.3374-3378.

96. Haynes R.H. The interpretation of microbial inactivation- 150 and recovery phenomena.- Radiat .Res., suppl. , 1966 ,j$,p . 1 -29 .

97. Hetzel F.W., Kruuv J., Prey H.E. Repair of potentially lethal damage in X-irradiated V79 cells.- Radiat.Res.,1976, 68,p.308-319.

98. Hill R.P., Warren B.P., Bush R.S. The effect of intercellular contact on the radiation sensitivity of KHT sarcoma cells.- Radiat.Res.,1979,77,p•182-192.

99. Iversen О.И., Bjerknas R. Kinetics of epidermal reaction to carcinogens.- Acta Path.Microbiol.Scand.,suppl.,1963,165, p.1-74.

100. Jagers P. The composition of branching populations: a mathematical result and its application to determine the incidence of death in cell proliferation.- Mathem.Bioscien., 1970,8,p.227-238.

101. Kellerer A.LI., Rossi H.H. The theory of dual radiation action.- Curr.Topic Radiat.Res.,1972,8,p.85-158.

102. Kellerer A.LI., Rossi H.H. A generalized formulation of dual radiation action.- Radiat.Res.,1978,75,p.471-488.

103. Kendall D.G. On the choice of a mathematical model to represent normal bacterial growth.- Biometrica, 1948,J35»p• 31 6-330.129» Kiefer J. A model of feedback controlled cell populations. - J.Theor.Biol.,1968,18,p.263-279.

104. Kim J.II., Kirn S.-H., Perez A.G., Pried J. Radiosensitivity of confluent density inhibited cells.- Radiology,1973? 1 06, p.447-449.

105. Kirkwood T.3.L., Holliday R. A stochastic model for the commitment of human cells to seuescence.- In: Biomathema-tics and cell kinetics. Amsterdam IT.Y. - Oxford .'Biomedical Press,1978,p.161-172.

106. Koschel K.Y7., Hadgson G.S., Radley J.LI. Characteristics of the isoprenaline stimulated proliferative response of rat submaxillary gland.- Cell Tissue Kinet., 1976 ,9,p. 1 57-1 65 •

107. Laurie J.J., Orr S., Poster C.J. Repair processes and cell survival.- Brit.J.Radiol.,1972,45,p.362-368.

108. Leenhouts H.P., Chadwick K.H. Stopping power and the radiobiological effect of electrons, gamma rays and ions.-In: Proceedings of the fifth symposium on microdosimetry. Commission of the European Communities,1975»p.289-308.

109. Leeper D.B., Hagemann R.P. Repair kinetics of radiation -induced mitotic delay.- Biophys.J.,1973,V3,p.179-185.

110. Little J.В. Differential response of rapidly and slowly proliferating human cells to X-irradiation.- Radiology,1969a, 22,P-307-31 3.

111. Little J.3. Repair of sub lethal and potentially lethal radiation damage in plateau phase cultures of human cells.-Nature,1969b,224,p.804-806.

112. Little J.3. Factors influencing the repair of potentially lethal radiation damage in growth inhibited human cells.-Radiat .Res. ,1973,56^.320-333.

113. Little J.3., Hahn G.LI., Prindel E., Tubiana LI. Repair of potentially lethal radiation damage in vitro and in vivo.

114. Radiology,1973,106,p.689-694.

115. Llacdonald P.D.M. Statistical inference from the fraction labelled mitoses curve.- Biometrika,1970,57,p.489-503.

116. Llacdonald P.D.M. Age distributions in the general cell kinetic model.- In: Biomathematics and cell kinetics. Amsterdam II. Y. - Oxford:Biomedical Press, 1978,p.3-20.

117. Llauer LI.A. , Evert C.F., Lampkin B.C., McWilliams IT.B. Cell kinetics in human acute lymphoblastic leukemia: computer simulation with discrete modeling techniques.- Blood,1973, 41,p.141-154.

118. Llets Т., Verdonk G. The theory of transition probability and division pattern of Y/I-38 cells.- Cell Biol.Intern.Rep.,1978,2,p.561-564.

119. Llitchel J.В., Bedford J.S. Dose rate effects in synchronous mammalian cells in culture.II.Л comparison of the life cycle of HeLa cells during continuous irradiation or multiple - dose fractionation.- Radiat.Res.,1977,Ц,p.547-560.

120. Mode C.J. L'iultitype age dependent branching processes and cell cycle analysis.- Llathem.Bioscien., 1971 a, 1 0,p. 177-1 90.

121. Llode C.J. Llultitype branching processes.- IT .Y.: Elsevier, 1971b.- 330р.149. ilooney G.C. Age distributions in stochastically dividing populations.-J.Theor.Biol.,1968,20,p.314-320.

122. Oldfield D.G. The discontinuity equation for cellular populations.- Bull .Llathem.Biophys .,1966,28, p. 545-554 •

123. Orr J.S., Wakerley S.E., Stark J.LI. A metabolic theory of cell survival curves.- Phys .Lied.Biol., 1966,11,p. 103-108.

124. Padgett W.J., Tsokos C.P. A new stochastic formulation of a population growth problem.- Llathem.Bioscien. , 1973,,17, p. 105120.

125. Powers E.L. Considerations of survival curves and target- 154 theory.- Phys.Lied.Biol. ,1962,7,p.3-28.

126. Puck T.T., Llarcus P.I. Action of X-rays on mammalian cells.- J.Exoer.bled. ,1956,103.P*653-666.

127. Raaphort G.P., Dewey W.C. A stady of the repair of potentially lethal and sublethal radiation damage in Chinese hamster cells exposed to extremely hypo or hypertonic UaCl solutions.- Radiat.Res1979,77»p.325-340.

128. Raju LI.R., Prank J.P., Bain E., Trugillo T.T., Tobey R.A. repair of potentially lethal damage in Chinese hamster cells after X and oC-irradiation.- Radiat.Res.,1977,71,p. 614-621 .

129. Schaer J.C., Ramseier L. Stadies on the division cycle of mammalian cells.X-ray sensitivity and repair capacity of synchronous by dividing murine mastocytoma cells.- Radiat. Res.,1973,56,p.259-270.

130. Scheufens E.E., Ilartmann II.R. Use of gamma distributed transit times and the Laplase transform method in theoretical cell kinetics.- J.Theor.Biol.,1972,37,p.531-543.

131. Shields R., Smith J.A. Cells regulate there proliferation through alterations in transition probability.- J.Cell Physiol.,1977,91,p.345-356.

132. Shin K.G., Pado R. Design of optimal cancer chemotherapy using a continuous time state model of cell kinetics.-I.iathem. Biosсien., 1982,59 , p. 225-248.

133. Shipley V/.U., Stanley J.A., Contenay V.D., Fields S.B. Repair of radiation damage in Leuis carcinoma cells follou-ing in situ treatment with fast neutrons and ^-rays.- Cancer Res. ,1975,15,p.932-938.

134. Simon Z. Regulation and synthesis processes in the living cell.- J.Theor.Biol.,1967,16,p.294-305.

135. Sinclair Y/.K. Sensitization by hydroxyrea and protection by cysteamin of Chinese hamster cells during the cell cycle.-In: Radiation protection and sensitization. London:Tailor and Prancis LTD,1970,p.201-210.

136. Sinclair W.K. IT- ethylmaleimide and the cyclic response to X-rays of synchronous Chinese hamster cells.- Radiat.Res., 1973,55,p.41-57.

137. Skagen D.V/., Llorkrid L. An approach to the theory of quantitative and double label autoradiography.- J.Theor.Biol., 1978,70,p.105-197.

138. Smith J.A. Application of the theory of transition probability in "ageing" Y/I-38 cells: similar behaviour of clono-genic cells from early and late passage cultures.- Cell Biol.Intern.Rep.,1977,l,p•283-289.

139. Smith J.A., Martin L. Do cells cycle?- Proc.Hat.Acad.Scien. USA,1973,10,p. 1 263-1 267176. Takahashi LI. Theoretical basis for cell cycle analysis.I.- 156 1.beled mitosis wave method.- J.The or.Bi ol.,19 6 6,13,p.202-21 2.

140. Takahashi Li. Theoretical basis for cell cycle analysis.II. Further studies on labeled mitosis wave method.- J.Iheor. Biol. ,1968,18,p. 195-209.

141. Tannock I.P. Cell kinetics and chemotherapy: a critical review.- Cancer Treat.Rep.,1978,62,p. 1117-11 33179. Terasima Т., Toimach L.J. Variation in several responsesof HeLa cells to X-irradiation during the division cycle.-Biophys.J.,1963,2,P-11-33•

142. Thames H.D., White R.A. State vector models of the cell cycle.1.Parametrization and fits to labeled mitoses data.-J.Theor.Biol.,1977,67,p.733-756.

143. Tognetti K. The two stage integral population model.-Uathem. Bi о s с ien., 1975, 24 >P •61 "70 •

144. Toimach L.J., Griffiths T.D., Jones R.W. Susceptibility of X-ray arrested HeLa S3 cells to additional arrest.-Radiat.Res., 1976,66,p.649-654»

145. Toimach L.J., Jones R.W. Dependence of the rate of DITA synthesis in irradiated HeLa S3 cells on dose and after exposure.- Radiat.Res., 1977 ,J>9 ,p . 117-1 33.

146. Trucco E. Some remarks on changing populations.- J.Ferment. Technol.,1966, p.218-226.

147. Trucco E., Brockwell P.J. Percentage labelled mitoses curves in exponentially growing cell populations.- J.Theor. Biol.,1968,20,p.321-337•

148. Trucco E., Brockwell P.J. On the decomposition by generations of the PLL1 function.- J.Theor.Biol.,1970,26,p. 149179.191* Tsanev R., Sendov B. A model of the regulatory mechanism of cellular multiplication.- J.Theor.Biol.,1966,1 2,p.327-341 .

149. Y/eichselbaum R.R., Little J.B. The differential response of human tumours to fractionated radiation may be due to a post irradiation repair process.- Brit.J.Cancer,1982,46, p.532-537.

150. Y/iechselbaum R.R., Little J.B. Repair of potentially lethal X-ray damage and possible applications to clinical radiotherapy.- Intern.J.Radiat.Oncology,Biol.,Phys.,1983,9,p. 91-96.

151. Y/iechselbaum R.R. , ITove J., Little J.B. Radiation response of human tumor cells in vitro.- In: Radiation biology in cancer research. IT.Y.:Raven Press, 1 980,p. 345-351 •

152. Weiss B.G. Perturbations in precursor incorporation into DITA of X-irradiated HeLa S3 cells.- Radiat .Res. ,1971 ,48, p.128-145.

153. V/ideroe R. A comparison of radiation effects on mammalian cells in vitro caused by X-rays, high energy neutrons and negative pions.- Radiat.Environ Biophys.,1978,15,p.57-75.

154. Winans L.P., Dewey W.C., Dettor C.M. Repair of sublethal and potentially lethal X-ray damage in synchronous Chinese hamster cells.- Radiat.Res.,1972,52,p.333-351.

155. White R.A. The use of population projection matrices in cell kinetics.- J.Theor.Biol.,1978,74,p.49-67.

156. Zinninger G.F., Little J.B. Cell cycle kinetics and response to fractionated Irradiation in exponential and plateau phase cultures of human cells (abst.).- Radiat.Res.,1971, £7,p.246-247.

157. Zinninger G.I?., Little J.B. Fractionated radiation response of human cells in stationary and exponential phases of growth.- Radiology,1973,108,p.423-428.