Гипоксия-индуцированная антимикробная иммунная регуляция патогенной микрофлоры у пациентов с кариесом зубов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.14, кандидат наук Тупицин Александр Андреевич

• Тупицин Александр Андреевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Тупицин Александр Андреевич

Введение

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Кариес. Современные данные об этиологии и патогенезе

1.2 Микробный консорциум и ротовая жидкость

1.3 Иммунологические аспекты кариозного процесса

Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Состав групп пациентов, дизайн исследования и формирование базы первичных данных больных

2.2 Клинические методы исследования

2.3 Рентгенологические методы исследования

2.4 Терапевтическое лечение пациентов

2.5 Бактериологическое исследование

2.6 Иммунологические исследования

2.7 Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика основного заболевания в 1 и 2 группах

3.2 Результаты исследования регуляторного транскрипционного и провоспалительного медиаторов, факторов врожденного иммунитета в

десневой жидкости у пациентов с кариесом дентина и при его отсутствии

3.3 Особенности взаимосвязи регуляторных транскрипционных, провоспалительных и антимикробных факторов для развития и течения

кариеса дентина по результатам корреляционного анализа

3.4 Микробиоценоз содержимого зубо-десневой бороздки у пациентов с кариесом дентина

3.5 Динамика микробиологических и иммунологических показателей при лечении кариеса дентина в ранний и отдаленный периоды

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

4.1 Диагностическая и прогностическая значимость антимикробных пептидов в развитии вторичного поражения в кариес-связанном зубе

4.2 Диагностическая и прогностическая значимость гипоксия-зависимого транскрипционного фактора при возникновении вторичного процесса в

кариес-связанном зубе

4.3. Модель расчета индивидуального риска вторичного или рецидива кариозного процесса в течение 6 месяцев после окончания лечения

Заключение

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гипоксия-индуцированная антимикробная иммунная регуляция патогенной микрофлоры у пациентов с кариесом зубов»

Введение Актуальность темы исследования

Принято считать, что в патогенезе кариеса бактериальный фактор является ключевым. Врожденные и адаптивные иммунные реакции в полости рта, кооперируясь, направлены на ограничение повреждающего действия кариесогенных микробов на эмаль и дентин [38, 133, 147]. Ряд химических и физических факторов - рН среды, радикалы перекисного окисления липидов, температура, накопление ионов металлов как кофакторов ферментов регулируют активность защитных иммунных реакций полости рта при развитии этого заболевания [111]. В этом аспекте малоизученными остаются пути влияния гипоксии на реализацию врожденных антимикробных механизмов при развитии кариозного поражения. Между тем, в стоматологии хорошо известно, что при снижении парциального напряжения кислорода, например, в ишемизированных тканях, бактериальная агрессия более выраженная и ее деструктивное влияние на ткани крайне высокое [10, 30].

Первым эшелоном защиты от бактериальной инфекции выступают полиморфоядерные лейкоциты. Лейкоциты обезвреживают микробы, используя как кислород-зависимые, так и кислород-независимые антимикробные системы [7, 123]. Несколько лет назад стало известно, что важнейшую роль в гипоксия-зависимой регуляции воспаления играет кислородчувствительный протеиновый комплекс, обладающий транскрипционной активностью, под названием гипоксия-зависимый фактор (ГИФ, hypoxia-inducible factor, HIF) [153].

В разработках Semenza G.L. (2012) предлагаются новые стратегии для терапевтической иммуномодуляции лечения инфекционных патологических процессов посредством стабилизации ГИФ-1а [130]. Научный прогресс в патогенетических исследованиях несомненно может оказать важное влияние на понимание механизмов и вероятность развития вторичного кариеса или рецидива кариозного процесса в виде его образования на границе пломба-зуб, которые остаются до сих пор неразрешенными, несмотря на успехи

технической сферы в производстве композиционных материалов. К сожалению, при лечении кариеса любые реставрации не исключают риска дальнейшей деминерализации тканей и связано это, прежде всего, с патогенной микрофлорой полости рта [107].

Изучение гипоксия-зависимых патогенетически значимых механизмов контроля антимикробных факторов при кариесе дентина (К02.1), а затем и при возникновении рецидива или вторичного кариозного поражения (развитие поражения в ранее леченом зубе на границе пломба/зуб) позволит разработать способы повышения резистентности организма к бактериальной инфекции и профилактике поражений зубов.

Степень разработанности темы исследования

Врожденный антимикробный контроль бактериальной инфекции занимает ведущее место для ограничения активности кариесогенной микробиоты полости рта и развитии инфекционного патологического процесса, связанного с деструкцией эмали и дентина [85]. Роль антимикробных пептидов а-дефензинов 1-3 в снижении патогенного потенциала кариесогенной микрофлоры доказана в различных работах [84, 115, 136].

Несвоевременное оказание лечебной помощи при кариесе может приводить к таким осложнениям как пульпит, периодонтит, а также гнойно-воспалительные заболевания челюстно-лицевой области. Но, несмотря на проводимые по современным протоколам лечебные мероприятия в проспективном направлении возможно «возникновение нового заболевания, связанного с основным», то есть рецидива кариозного поражения или вторичного кариеса, связанного с предыдущим процессом.

В Международной классификации болезней 10 версии отсутствует такой диагноз как «вторичный кариес», либо «рецидив кариеса». В различных терапевтических стоматологических школах, включая российскую, классификации кариеса в зависимости от течения заболевания включают такие понятие как «первичный» и «вторичный кариес»,

«рецидивный кариес» [3, 34, 56]. Количество интерпретаций понятий «первичного», «вторичного кариеса» и «рецидива кариозного процесса» в литературе не вносят ясности в механизм возникновения этих состояний, а между тем, проблема существует и требует решений.

Согласно утвержденному Министерством здравоохранения России протоколу ведения больных «Кариес зубов» (2006), клиническим рекомендациям (протоколам лечения) при диагнозе кариес зубов (2014) «Стоматологической Ассоциации России», рецидивный и вторичный кариес зубов рассматриваются как исход предыдущего процесса, возникающий через 6 мес. после окончания лечения при отсутствии динамического наблюдения и получил название «возникновение нового заболевания, связанного с основным» [43].

У пациентов при кариесе в ранее леченых зубах особенности врожденных антимикробных механизмов полости рта, гипоксия-зависимый контроль защитных и провоспалительных реакций посредством изменения секреции и стабилизации гипоксия-зависимого фактора не изучены. Гипоксия-зависимый фактор синтезируется любыми клетками тканей, а активируется местно при снижении парциального напряжения кислорода. Комплекс гипоксия-зависимого фактора является гетеродимером, состоящим из одной альфа-субъединицы (ГИФ-а) и одной бета-субъединицы (ГИФ-Р). ГИФ-а существует в виде множества изоформ (ГИФ-1а, ГИФ-2а и ГИФ-3а) с различными биологическими свойствами [102]. ГИФ-1а является регулятором бактерицидной активности миелоидных клеток, что способствует ограничению системного распространения инфекции из первичного очага воспаления [120]. Повышение активности ГИФ-1а приводит к синтезу миелоидными клетками защитных факторов, что увеличивает бактерицидную активность и способствует уничтожению бактерий, приводит к усилению врожденных иммунных реакций на бактериальную инфекцию [109]. ГИФ-1а даже при нормоксии начинает синтезироватья в ткани под влиянием провоспалительного цитокина фактора

некроза опухоли-а (ФНО-а) [127]. ГИФ-1а, включая регуляцию транскрипции катионных антимикробных полипептидов и индукцию NO-синтазы участвует в иммунной защите [153].

Изучение гипоксия-зависимого пути активации врожденного антимикробного иммунитета полости рта посредством участия провоспалительного медиатора ФНО-а поможет выявить пути прогноза и профилактики прогрессирования кариеса зубов по окончании лечебных мероприятий.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения кариеса зубов на основании оценки клинической, диагностической и прогностической значимости гипоксия-зависимого врожденного антимикробного контроля бактериальной инфекции.

Задачи исследования

1. Изучить взаимосвязь между развитием в зубе вторичного кариеса дентина или рецидива процесса и механизмами врожденного иммунитета.

2. Определить содержание в десневой жидкости и возможные взаимосвязи между концентрацией провоспалительных медиаторов, антимикробных пептидов и маркеров тканевой гипоксии с качественными и количественными показателями обсемененности патогенной микрофлорой у пациентов с кариесом дентина.

3. Исследовать качественно-количественные показатели кариесогенных бактерий в десневой жидкости у пациентов с кариесом дентина интактных и ранее леченых зубов.

4. Оценить патогенетическую и диагностическую значимость провоспалительных медиаторов, антимикробных пептидов и маркеров тканевой гипоксии во взаимосвязи с характеристиками микробиоценоза зубо-десневой бороздки при развитии кариеса дентина.

5. Разработать прогностическую комплексную модель возникновения вторичного кариеса дентина или рецидива кариозного процесса на основании количественных характеристик иммунных реакций полости рта.

Научная новизна

Впервые изучено влияние ГИФ-1а и ФНО-а на секрецию антимикробных пептидов а-дефензинов 1-3 в полости рта, что позволило оценить патогенетическую значимость гипоксия-зависимого пути активации врожденного антимикробного иммунитета биотопов полости рта.

Впервые в зависимости от первичного или повторного поражения дентина зубов выявлены новые патогенетические механизмы прогрессирования кариеса после окончания лечебных мероприятий.

Впервые изучено взаимоотношение между гипоксия-индуцированным фактором транскрипции, провоспалительным медиатором, антимикробными пептидами при кариесе дентина с оценкой их прогностической значимости для выявления риска развития вторичного кариеса или рецидива кариозного процесса.

По результатам исследования жидкости зубо-десневой бороздки разработан алгоритм прогнозирования развития вторичного кариеса или рецидива кариозного процесса в ранее леченом зубе.

Теоретическая и практическая значимость

В работе были выявлены биомаркеры, позволяющие прогнозировать возникновение вторичного кариеса или рецидива кариозного поражения после лечения. Тем самым, была установлена ранее неизвестная информативность измерения концентрации а-дефензинов 1-3 и ГИФ-1а в жидкости зубо-десневой бороздки с целью прогноза течения заболевания.

Определение патофизиологической значимости гипоксия-зависимого контроля активности врожденного антимикробного иммунитета полости рта в динамически изменяющихся условиях с целью прогнозирования течения заболевания позволило выявить причины прогрессирования заболевания.

Разработан алгоритм оценки риска прогрессирования кариозного процесса по результатам иммуноферментного исследования ГИФ-1а и а-дефензинов 1-3 в десневой жидкости, предоставляющий врачу-стоматологу ценную информацию для персонализации лечения и периодов динамического наблюдения.

Методология и методы исследования

Диссертация выполнена в соответствии с принципами и правилами проведения сравнительного исследования типа «случай-контроль». Использованы клинические, иммунологические, бактериологические и статистические методы исследования. Объектом изучения были 25 практически здоровых пациентов и 75 пациентов с диагнозом «кариес дентина» К02.1 по МКБ-10. Предмет исследования: кариес дентина, исходы кариеса - компенсация функции и возникновение нового заболевания, связанного с основным, десневая жидкость, содержимое зубо-десневой бороздки, врожденный антимикробный иммунитет полости рта, кариесогенная микрофлора, провоспалительный цитокин ФНО-а, гипоксия-индуцированный фактор ГИФ-1а.

Положения, выносимые на защиту

1. При развитии кариеса дентина в интактном зубе гипоксия-зависимый механизм регуляции врожденных иммунных реакций полости рта не участвует в патогенезе развития заболевания.

2. Гипоксия-зависимый контроль врожденного антимикробного иммунитета при кариесе дентина, реализующийся сочетанным повышением в десневой жидкости ГИФ-1а, антимикробных пептидов и провоспалительного медиатора ФНО-а, активируется при развитии вторичного кариозного поражения дентина или рецидива процесса на границе с реставрацией.

3. При местном развитии гипоксических изменений в ткани около зуба с повышением концентрации гипоксия-индуцированного фактора ГИФ-1а в

десневой жидкости количественное содержание бактерий микробиоты зубо-десневой бороздки регулируется преимущественно за счет активации секреции антимикробных пептидов а-дефензинов 1-3.

4. Установленное усиление патогенетической роли гипоксия-зависимого контроля врожденного антимикробного иммунитета при развитии вторичного кариеса дентина или рецидива носит пионерский характер и служит основой для дальнейшей разработки мер профилактики прогрессирования кариеса дентина посредством лекарственного воздействия на локальные тканевые микроциркуляторные и метаболические механизмы.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов определяется последовательностью и логичностью изложения при постановке цели исследования и решении задач, использованием адекватных проблематике работы современных методов исследования, продуманным дизайном исследования, достаточным объемом выборки, грамотным анализом полученных результатов с применением современных и многомерных модулей статистического анализа, источников научной литературы.

Материалы диссертации доложены на IX научно-практической конференции молодых ученых «Современные научные достижения в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии», 25 мая 2018 г., Москва; X Научно-практической конференции молодых ученых «Научные достижения современной стоматологии и челюстно-лицевой хирургии», 30 мая 2019 г., Москва.

Апробация диссертации проведена на совместном заседании сотрудников отделения терапевтической стоматологии, отделения профилактики стоматологических заболеваний, отделения кариесологии и эндодонтии, отделения функциональной диагностики ФГБУ НМИЦ «ЦНИИСиЧЛХ» Минздрава России 10 ноября 2020 года.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в ФГБУ НМИЦ «ЦНИИСиЧЛХ» Минздрава России. Материалы используются в образовательном процессе по программам подготовки ординаторов и аспирантов.

Личный вклад автора в выполнение работы

Соискатель принимал непосредственное участие на всех этапах осуществления диссертационного исследования: литературный анализ источников информации по запланированной теме, проведение клинических исследований по диагностике, лечению и наблюдению за пациентами с диагнозом «кариес дентина» (К02.1), сбор биоматериала для лабораторного и бактериологического анализа, составление плана иммунологического и бактериологического исследования, последующего мониторинга пациентов, статистический анализ полученных результатов.

Диссертационная работа выполнена в ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр «Центральный научно-исследовательский институт стоматологии и челюстно-лицевой хирургии» Минздрава России в соответствии с планом научной работы по проблеме 19.02 - «терапевтическая стоматология» в отделении терапевтической стоматологии.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует шифру и формуле паспорта научной специальности 14.01.14 - стоматология; области исследований согласно пункту 1; отрасли наук: медицинские науки.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, 4 из которых в журнале, цитируемом в международной базе Scopus, 5 из которых в журналах, рекомендованных ВАК для защиты по специальности 14.01.14 -«Стоматология».

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 128 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Список литературы содержит 153 источника, из них 57 отечественных и 96 зарубежных авторов. Диссертационная работа содержит 33 таблицы и иллюстрирована 21 рисунком.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Кариес. Современные данные об этиологии и патогенезе.

Здоровье человека складывается из адекватно функционирующих систем организма, и не последнюю роль играет в этом стоматологический статус, в конечном итоге определяющий качество жизни [37]. По данным ВОЗ кариозное поражение временных и постоянных зубов населения разных стран занимает первое место среди всех стоматологических заболеваний и колеблется в пределах от 25% до 72% [57]. Согласно общепринятому в медицине определению, кариес это - патологический процесс в твердых тканях зуба, возникающий после прорезывания зубов и заключающийся в очаговой деминерализации эмали с последующим образованием дефекта в виде полости [97]. Длительное течение подобного процесса может приводить к развитию осложнений - пульпита, периодонтита, которые и являются непосредственными и самыми частыми причинами потери зубов [36].

Длительное изучение этой стоматологической проблемы позволило выявить и установить, что основной причиной развития кариеса является, прежде всего, микробный фактор. Между тем, многие авторитетные организации отмечают, что это заболевание, а также эрозия твердых тканей зуба являются результатом приема пищи богатой сахарами [60, 89].

К настоящему моменту в основе концепции возникновения и развития кариозного процесса лежат три составляющих: 1) наличие кариесогенных микроорганизмов, 2) воздействие ферментируемых субстратов (например, углеводов) и 3) восприимчивая поверхность зуба [59].

Ранее считалось, что одним из ключевых микроорганизмов вызывающим кариес является S. mutans - это грамположительная бактерия, которая живет в кислой среде и существует в составе зубной бляшки. Длительные и масштабные исследования позволили установить, что этот патоген обладает уникальной способностью превращать сахарозу во внеклеточные нерастворимые глюканы, которые составляют основной компонент матрицы биопленки.

Понятие «биопленка» в стоматологии было введено сравнительно недавно, когда новшества технической сферы позволили по-новому взглянуть на колонии микроорганизмов, населяющих различные биологические ниши организма человека [55, 110, 138]. По сути своей биопленка представляет некий выгодный консорциум различных микроорганизмов в вырабатываемом ими защитном адгезивном липосахаридном комплексе, который обеспечивает им максимально «комфортный уровень жизни». При этом доля самих микроорганизмов в этой структуре невелика и составляет до 35% [5].

Нерастворимые глюканы влияют на диффузионные свойства матрицы биопленки, выступая в качестве барьера для буферных эффектов слюны и могут способствовать созданию кислых микроокружений и, тем самым, образованию кислых ниш, которые проявляют повышенный потенциал деминерализации [63].

В литературе последних лет все чаще встречаются работы посвященные участию C. albicans в развитии кариеса [76]. Сообщается, что данный микроорганизм обладает высокой кислотостойкостью и способен продуцировать кислоты даже в условиях низкого pH [122].

Приводятся данные о высокой частоте выявления C. albicans в составе биопленки, покрывающей кариозный зуб, а совокупность S. mutans и C. albicans и вовсе провоцирует развитие более тяжелых кариозных поражений, чем моноинфекционная представленность [82, 91, 116].

Сегодня не подлежит сомнению, что непосредственное влияние патогенной микрофлоры в составе биопленки в совокупности с разбалансировкой защитных механизмов макроорганизма приводят к возникновению не только кариеса, но и воспалительных заболеваний пародонта. Развитие кариеса и деминерализация дентина приводят к разрушению коллагеновой матрицы дентина. На этом фоне происходит снижение содержания минералов, увеличение пористости из-за изменения структуры коллагена и изменения неколлагеновых белков и другие

неблагоприятные последствия. Так или иначе, эти факторы значительно снижают механические и физические свойства дентина. Матричные металлопротеиназы (ММР), вырабатываемые организмом хозяина, играют основную роль в деградации органического матрикса кариозного дентина. ММР могут разрушать компоненты экстрацеллюлярного матрикса (ECM), включая фибриллярный и нефибриллярный коллагены, фибронектин, ламинин и гликопротеины базальной мембраны [112].

Новые знания о структуре микробного сообщества в составе биопленок позволил ответить на ряд вопросов. Выяснилось, например, что в данной среде микроорганизмы проявляют различные вирулентные свойства, которые отсутствуют при культивировании их в искусственной среде, и эффект антисептических и антимикробных препаратов может быть значительно ниже или отсутствовать вовсе, нежели при исследованиях in vitro [33].

Между тем, остается до конца не изучен механизм и факторы местного ответа на скорость образования биопленки на поверхности зуба. Так, в работе Зырянова Б.Н. и соавт., проведенной при участии нефтяников, было выявлено, что повышенная частота встречаемости кариеса зубов коррелировала не только с нарушением иммунитета и минерального гомеостаза во рту, но также со снижением общей антиоксидантной способности и увеличением окислительной активности [20].

Дальнейшие исследования этиологии и патогенеза данного заболевания привели к тому, что к сегодняшнему моменту различные научные и медицинские исследователи сходятся во мнении, что кариес зубов хоть и имеет бактериальную природу, но в основе патогенеза процесса лежит совокупность различных факторов [50, 132, 137].

В настоящее время выделяют различные общие и местные факторы, оказывающее влияние на развитие кариеса у индивидуума. Ряд исследователей считают, что экологическая обстановка, в частности, загрязненность воздуха, оказывает влияние на распространенность данного

стоматологического заболевания, в то время как, другие исследования опровергают значимость этого фактора [35].

Кроме того, исследования последних двух десятилетий, посвященные вкладу генетического кода в здоровье индивидуума не обошли стороной и стоматологию. В частности, большие успехи были достигнуты в понимании генетической составляющей в развитие воспалительных заболеваний пародонта [14].

Подобные исследования стали проводить по выявлению вероятной связи между генетической составляющей и степенью поражения кариесом, что было подтверждено одной из таких работ 2014 года [128].

Другое масштабное исследование ученых из разных стран выявило возможность и необходимость оценки таких факторов как гены и их экспрессия в развитии стоматологических заболеваний [79].

Неоспоримый вклад в развитие кариозного процесса вносит пищевой рацион, при том, он может выступать как в качестве местного, так и общего фактора. Уже давно известно, что количество фтора в питьевой воде оказывает прямое влияние минерализацию эмали у детей и подростков и, как следствие, кариесрезистентность [31]. Пищевые привычки, базируемые на основе превалирования потребления углеводов и сахаров приводят не только к усилению накопления зубного налета, но и в целом, к метаболическим нарушениям [135].

Все эти уже накопленные данные логично привели к успешной разработке новых средств гигиены, внедрению на разных уровнях системных профилактических мероприятий, в том числе гигиенических программ для борьбы с данной нозологией [53]. И, несмотря на то, что в некоторых странах ситуация улучшилась, в целом это не позволило добиться существенного снижения распространенности кариеса среди населения земного шара до сих пор [37].

Вторичный и рецидивный кариес

В 60-х годах на рынке впервые были представлены композитные материалы, к настоящему моменту уже прошедшие долгий путь совершенствования и который все еще продолжается. Механические, адгезивные и эстетические свойства, приобретенные вследствие таких модернизаций позволяют широко и успешно использовать их при лечении кариозных поражений и при проведении реставраций всех групп зубов [70]. Несмотря на эти очевидные преимущества, клиническая долговечность реставраций не всегда оказывается продолжительной и связано это с рядом причин, в том числе, с развитием кариозного процесса в месте прилегания композита к тканям зуба.

В отечественной и зарубежной литературе «вторичный и рецидивный кариес» по-разному интерпретировались. До некоторого времени в отечественной стоматологии эти два понятия имели одинаковое значение. Однако сегодня принято считать, что «вторичный кариес» подразумевает возникновение нового очага поражения у границы «пломба-зуб», в то время как «рецидив кариеса» это продолжение развития процесса под пломбой, вследствие ранее проведенного не полного удаления инфицированных тканей при лечении [49].

Стоит отметить, что ни «вторичный кариес» ни «рецидив кариеса» не значатся в перечне диагнозов МКБ-10, хотя на практике врачи-стоматологи сталкиваются этими клиническими картинами ежедневно. Тем не менее, такие коды как К02.8 «Другой кариес зубов» и ^2.9 «Кариес зубов неуточненный» вполне могут быть использованы при выявлении подобной ситуации.

Рецидивный и вторичный кариес представляет собой не только проблему в области лечения, но и вызывает трудности диагностики. Клиническая картина также не всегда позволяет четко установить принадлежность кариозного процесса к вторичному или рецидивному течению и не каждый случай позволяет провести ретроспективный анализ и выявить истинную причину. В стоматологическом сообществе до сих пор нет

единого мнения о критериях, свидетельствующих о принадлежности к тому или иному состоянию. Однако все сходятся во мнении, что рецидивный и вторичный кариес, определенно требуют вмешательства, так как это новые очаги, прилегающие к реставрации с явными признаками разрушения тканей [148].

И если механизм рецидива кариозного процесса относительно понятен и связан он прежде всего с тем, что кариес процесс прежде всего инфекционный и требует тщательного удаления всех пораженных тканей, то механизм возникновения вторичного кариеса вызывает ряд вопросов -являются ли такие поражения результатом наличия пломбы и вытекающих отсюда возможных нарушений ее прилегания способствующих развитию нового процесса в «уязвленной» части зуба, или же просто новым первичным поражением, которое образуется в той же области, что и первоначальное поражение, которое было устранено. Как бы то ни было, до 90% вторичного поражения кариесом, как правило, определяется в зоне близкой к десне (реставрации класса 11-У по Миллеру). Однако практически все специалисты сходятся во мнении, что высокая частота поражения кариесом связана с известными факторами риска, а развитие вторичного и рецидивного, в том числе, может быть связано с отрывом композита от тканей зуба. Этот отрыв может быть следствием изначально дефектного запаса или может быть более поздним результатом «работы» материала. В любом случае, причина деминерализации зуба объясняется воздействием биопленки в пределах этого промежутка [78]. В работе Ы е1 а1. (2014) было показано, что адгезия между зубом и композитом со временем клинически ухудшается, вероятно, из-за ферментативного разложения материала или адгезивного слоя [103]. В другой работе было предположено, что явление разрыва связано с гидролитическим или механическим разрушением [142].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тупицин Александр Андреевич, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Азимова, В.Т., Потатуркина-Нестерова, Н.И., Нестеров, А.С. Эндогенные антимикробные пептиды человека / В.Т. Азимова, Н.И. Потатуркина-Нестерова, А.С. Нестеров // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 1-1. - С. 13-37.

2. Болатчиев, А.Д., Батурин, В.А. Дефензины. Роль в патологии человека и перспективы применения / А.Д. Болатчиев, В.А. Батурин // Вестник молодого ученого. - 2016. - Т. 15. - № 4. - С. 17-22.

3. Боровский, Е.В. Кариес зубов. Глава 6. В кн. Терапевтическая стоматология. Под ред. Боровского Е.В. М.;МИА. 2004. - С.191-235.

4. Будихина, А.С., Пинегин, Б.В. Дефензины-антимикробные пептиды нейтрофилов: свойства и функции / А.С. Будихина, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2008. - №5. - С.317-320.

5. Буляков, Р. Т. Опыт консервативного лечения пародонтита тяжелой степени с использованием современных методов разрушения биопленки и технологии р^тоНй^ / Р. Т. Буляков, Р. И. Сабитова, О. А. Гуляева // Проблемы стоматологии. - 2014. - №1. - С.13-18

6. Вавилова, Т.П., Деркачева, Н.И., Островская, И.Г. Антимикробные пептиды - многофункциональная защита тканей полости рта / Т.П. Вавилова, Н.И. Деркачева, И.Г. Островская // Российская стоматология. - 2015. - Т. 8. - № 3. - С. 3-12.

7. Голдобин, Д.Д. Иммунные нарушения на системном и локальном уровнях при хроническом периодонтите, взаимосвязь с оксидантными изменениями / Д.Д. Голдобин, А.Л. Локтионов, Н.А. Быстрова с соавт. // Иммунология. - 2017. - 1. - С.35-39.

8. Горбунова, И.Л., Вишнягова, В.В. Роль тканевой резистентности зубной эмали в профилактике кариеса / И.Л. Горбунова, В.В. Вишнягова // В сборнике: Материалы XXIV Международного юбилейного симпозиума "Инновационные технологии в стоматологии", посвященного 60-летию стоматологического факультета Омского государственного

медицинского университета Сборник статей. отв. ред. Г. И. Скрипкина. - 2017. - С. 120-124

9. Гришин, Д. В., Соколов, Н. Н. Дефензины - естественные пептидные антибиотики высших эукариот / Д. В. Гришин, Н. Н. Соколов // Биомедицинская химия. - 2014. - № 4. - С. 438-447.

10. Грудянов, А.И., Ткачева, О.Н., Хатагов, А.Т. Влияние хирургического и консервативного лечения пациентов с болезнями пародонта на структурно-функциональное состояние их магистральных сосудов / А.И. Грудянов, О.Н. Ткачева, А.Т. Хатагов // Стоматология. - 2017. - №2. -С.12-16.

11. Демкина, Е.В. Влияние факторов врожденного иммунитета на развитие антибиотикотолерантности и выживание бактериальных популяций, подвергаемых антибиотической атаке / Е.В. Демкина, Н.Г. Лойко, А.Л. Мулюкин с соавт. // Микробиология. - 2015. - Т. 84. - № 6. - С. 660.

12. Захарова, Н.Б. Значение преаналитической стадии исследования десневой жидкости / Захарова Н.Б., Островская Л.Ю., Лысов А.В. с соавт. //Вестник медицинского института "РЕАВИЗ": реабилитация, врач и здоровье. - 2019. - № 4 (40). - С. 168-172

13. Зорина, О.А. Диагностическая и прогностическая значимость гипоксия-зависимого транскрипционного медиатора для развития кариозного поражения / О.А. Зорина, Н.Б. Петрухина, А.А. Тупицин с соавт. // Стоматология. - 2019. -Т. 98. №6. - С. 7-12.

14. Зорина, О.А. Борискина О.А. Взаимосвязь полиморфизма генов некоторых коллагенов с развитием заболеваний пародонта / Зорина О.А., Борискина О.А.// Электронный научно-образовательный вестник Здоровье и образование в XXI веке. 2012. Т. 14. № 5. С. 1.

15. Зорина, О.А. Гипоксия-зависимый контроль активности врожденного антимикробного иммунитета у пациентов с кариесом дентина /О.А. Зорина, О.А. Борискина, А.А. Басова, А.А. Тупицин, В.А. Проходная // Стоматология. - 2019. -Т. 98. №5. - С. 60-65.

16. Зорина, О.А. Диагностическая и прогностическая значимость гипоксия-зависимого фактора-1а для развития кариозного поражения / О.А. Зорина, Н.Б. Петрухина, А.А. Тупицин с соавт. // Стоматология. - 2019. - Т. 98. - № 4. - С. 15-19.

17. Зорина, О.А. Изучение влияния пародонтопротекторов на состояние пародонта в норме и при хроническом пародонтите / О.А. Зорина, В.А. Венедиктова, В.В. Прокопьев, М.А. Амхадова // Стоматология для всех. -2016. - № 3. - С. 34-39

18. Зорина, О.А. Клинико-лабораторная оценка эффективности применения зубной пасты Эльгидиум защита от кариеса у пациентов с высокой интенсивностью кариеса / Зорина О.А., Петрухина Н.Б., Абаев З.М., Тупицин А.А., Проходная В.А.// Стоматология. -2019. - Т. 98. -№ 3. -С. 21-24.

19. Зорина, О.А. Эффективность применения Эльгидиум защита от кариеса» в комплексной программе лечения и профилактики у пациентов с высокой интенсивностью кариозного процесса / О.А. Зорина, Н.Б. Петрухина, И.С. Беркутова, Салтовец М.В., Тупицин А.А. // Стоматология для всех. - 2018. - №3. С. 48- 54.

20. Зырянов, Б.Н. Особенности патогенеза кариеса зубов у рабочих-нефтяников севера Томской области / Б.Н. Зырянов, Р.Г. Гамзатов, Т.Ф. Соколова // Российская стоматология. — 2016. - №9 (3). - С.49-52

21. Иванюшко, Т.П. Изучение содержания дефензинов у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области / Иванюшко Т.П., Ганковская Л.В., Шаманаев С.В. с соавт. // Стоматология. - 2014. - Т. 93. - № 2. - С. 23-26.

22. Карпук, И.Ю. Изменение уровней дефензинов в ротовой жидкости у пациентов при аллергической и неспецифической гиперчувствительности к стоматологическим материалам / И.Ю. Карпук // Российский иммунологический журнал. - 2017. - Т. 11(20). - № 1. - С. 42-50

23. Клинические рекомендации (протоколы лечения) при диагнозе кариес зубов. Утверждены Постановлением № 15 Совета Ассоциации общественных объединений «Стоматологическая Ассоциация России» от 30 сентября 2014 года.

24. Кобляков, В.А. Гипоксия и гликолиз как возможные объекты противоопухолевого воздействия / В.А. Кобляков // Успехи молекулярной онкологии. - 2014. - №2. - С.44-49.

25. Коновалова, М.В. Антимикробные пептиды в норме и при патологиях (обзор) / М.В. Коновалова, А.А. Зубарева, Г.В. Луценко с соавт. // Прикладная биохимия и микробиология. - 2018. - Т. 54. - № 3. - С. 236243.

26. Кононенко, В. И. Оценка экспрессии факторов транскрипции, неоангиогенеза и апоптоза при послеоперационных осложнениях у больных с различным течением рака слизистой оболочки полости рта / В. И. Кононенко, О.И. Кит, Е.Ф. Комарова с соавт. // Кубанский научный медицинский вестник. -2017. -№1 (Т.162). - С.64-67.

27. Конюченко, Е.А. Корреляционный анализ содержания а-дефензинов нейтрофилов 1-3 и цитокинов в плазме крови пациентов в остром и раннем периодах травматической болезни спинного мозга / Е.А. Конюченко, В.Ю. Ульянов, Г.А., Дроздова с соавт. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2015. - Т. 60. - № 7. - С. 53-55.

28. Костевич, В.А. Взаимодействие лактоферрина и церулоплазмина регулирует индукцию гипоксия-индуцибельных фактров-1/2 альфа / В.А. Костевич, А.В. Соколов, А.Ю. Власенко // VIII Всероссийская научная конференция с международным участием «Современные направления биохимии человека» (3- 5 декабря 2015 г., Санкт-Петербург). - 2015. - С. 19-20.

29. Крайнов, С.В. Влияние иммуномодулирующей терапии на клеточный состав десневой жидкости у лиц пожилого возраста страдающих

пародонтитом / С.В. Крайнов, В.Ф. Михальченко, А.Н. Попова с соавт. // Проблемы стоматологии. - 2018. - Т. 14. - № 1. - С. 21-26]

30. Кречина, Е.К. Нарушения микроциркуляции в тканях пародонта у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом в сочетании с метаболическим синдромом / Е.К. Кречина, О.А. Зорина, А.М. Молчанов с соавт. // Стоматология. - 2016. - №1. - С.27-30.

31. Кузьмина, И.Н. Профилактика кариеса зубов в различных возрастных группах населения (мониторинг, тактика, методы, программы): дис. ... д.м.н. — М., 2013

32. Лапина, Н.В., Лобач, О.И. Современные аспекты этиологии и патогенеза кариеса зубов (обзор литературы). Часть II / Н.В. Лапина, О.И. Лобач // Клиническая стоматология. - 2017. - № 4 (84). - С. 76-79

33. Леонтьев, В.К. Об этиологии кариеса зубов / В.К. Леонтьев // Институт стоматологии. - 2019. - № 1 (82). - С. 34-35

34. Леус, П. А. Кариес зубов. Этиология, патогенез, эпидемиология, классификация : учеб.-метод. пособие / П. А. Леус. - Минск : БГМУ, 2007. - 35 с.

35. Лобач, О.И., Лапина, Н.В. Современные аспекты этиологии и патогенеза кариеса зубов. Обзор литературы, ч. I / О.И. Лобач, Н.В. Лапина // Клиническая стоматология. - 2017. - № 3 (83). - С. 26-30.

36. Макеева, М.К. Домашняя профилактика кариеса с применением зубной пасты Colgate® duraphat® 5000 ppm фторида / М.К. Макеева //Клиническая стоматология. - 2014. - № 1 (69). - С. 18-20

37. Маслак, Е.Е. Распространенность кариеса зубов и современные направления профилактики кариеса / Е.Е. Маслак //Медицинский алфавит. - 2015. - Т. 1. - № 1. - С. 28-31

38. Московский, А.В. Практическая значимость оценки клеточного и гуморального иммунитета при сочетании осложненного кариеса и пародонтита / А.В. Московский, Л.А. Воропаева, Ю.Н. Уруков, с соавт. // Медицинский альманах. - 2016. - № 1. - С. 154-156.

39. Новиков, В.Е., Левченкова, О. С. Гипоксией индуцированный фактор (ЯШ -1а) как мишень фармакологического воздействия / В. Е. Новиков, О. С. Левченкова // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2013. - Т.11. - №2. - С. 8-16

40. Парахонский, А.П., Перова, Н.Ю. Роль цитокинов в патогенезе пародонтита / А.П. Парахонский, Н.Ю. Перова // Естественно-гуманитарные исследования. - 2015. - № 1 (7). - С. 75-81

41. Петрухина, Н.Б. Характеристика микробиоценозов поддесневой биопленки и содержимого кишечника при хроническом генерализованном пародонтите у пациентов с метаболическим синдромом / Н.Б. Петрухина, О.А. Зорина, Е.В. Ших с соавт. // Стоматология. - 2017. - Т. 96. - № 4. - С. 11-19.

42. Поправка, Е.С. Н1Р-1 - маркер возрастных заболеваний, ассоциированных с гипоксией тканей / Е.С. Поправка, Н.С. Линькова, С.В. Трофимова с соавт. // Успехи современной биологии. - 2018. - Т. 138. - № 3. - С. 259-272.

43. Протокол ведения больных «Кариес зубов». Утвержден МЗ и СР РФ 17 октября 2006 г.

44. Проходная, В.А. Прогнозирование рецидивного течения кариеса зубов у беременных женщин лабораторным методом оценки активности антимикробного иммунитета ротовой жидкости / В.А. Проходная, Т.В. Гайворонская, А.С. Ломова // Кубанский научный медицинский вестник. - 2015. - № 2 (151). - С. 131-136.

45. Пудова, Е.А. Пути деградации белка ЯШ-1а / Е.А. Пудова, К.М. Нюшко, З.Г. Гуватова с соавт. // Мир современной науки. - 2017. - № 2 (42). - С. 17-20.

46. Рузаева В.А., Бойцова Е.Б., Салмина А.Б. Трансляционные и посттрансляционные механизмы регуляции активности ЫМ при гипоксии и ишемии / В.А. Рузаева, Е.Б. Бойцова, А.Б. Салмина // Молекулярная медицина. - 2016. - Т. 14. - № 2. - С. 13-19.

47. Саакян, Ю.В. Значение антимикробных пептидов в развитии заболеваний полости рта у детей с бронхиальной астмой / Ю.В. Саакян, В.М. Елизарова, Т.В. Виноградова с соавт. // Российский стоматологический журнал. - 2015. - Т. 19. - № 1. - С. 52-56.

48. Семенцова, Е.А., Светлакова, Е.Н., Мандра, Ю.В. Дефензины и их роль в развитии заболеваний пародонта и слизистой оболочки рта. Литературный обзор / Е.А. Семенцова, Е.Н. Светлакова, Ю.В. Мандра // Журнал научных статей Здоровье и образование в XXI веке. - 2016. - Т. 18. - № 12. - С. 80-82.

49. Сериков, В. С. Влияние усадки пломбировочного материала на развитие вторичного кариеса зубов / В. С. Сериков // Региональный вестник. -2020. - №3(42). - с. 12-13

50. Сирак, С.В. Морфологические особенности кровоснабжения и иннервации пульпы зуба при кариесе эмали и дентина / С.В. Сирак, М.Ю. Вафиади, Е.Г. Неминущая, И.А. Копылова // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2018. - Т. 13. - № 1-1. - С. 93-96.

51. Скрипченко, Е.Ю. Полиморфизм генов цитокинов и рассеянный склероз ч. 1. Цитокины врожденного иммунитета / Е.Ю. Скрипченко, Г.Ф. Железникова, Л.А. Алексеева с соавт. // Нейрохирургия и неврология детского возраста. - 2018. - № 4 (58). - С. 8-19

52. Солдатов, В.О., Солдатова, В.А., Бушуева, О.Ю. Гипоксия-индуцибельный фактор: физиологическая роль и взаимосвязь с развитием мультифакториальной патологии // В сборнике: Генетика человека и патология. Сборник научных трудов. Выпуск 11. Под редакцией В.А. Степанова. - 2017. - С. 100-101.

53. Тё, Е.А. Новый подход к профилактике кариеса зубов / Е.А.Тё // Медицинский алфавит. - 2015. - Т. 2. - № 5. - С. 8-11.

54. Тупицин, А.А. Гипоксия-зависимый фактор в изучении риска развития кариеса зубов (Тезисы) / А.А. Тупицин // Стоматология. - 2019. Т. 98. №3. - С. 143-144.

55. Усманова, И.Н. Современные подходы к диагностике рисков развития кариеса и воспалительных заболеваний пародонта у лиц молодого возраста / И.Н. Усманова, Р.Ф. Хуснаризанова, Р.Н. Зигитбаев с соавт. // Уральский медицинский журнал. - 2018. - № 7 (162). - С. 43-47

56. Хидирбегишвили, О.Э. Современная кариесология. — Москва: Медицинская книга, 2006. — 302 с.

57. Шаковец, Н.В. Рекомендации экспертов ВОЗ 2017 года по профилактике кариеса зубов у детей раннего возраста / Н.В.Шаковец // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. 2019. №1. -с.31-43

58. Abranches, J. Biology of oral streptococci / J. Abranches, L. Zeng, J. K. Kajfasz et al. // Microbiology Spectrum. - 2018. - vol. 6, no. 5. - n. pag. doi:10.1128/microbiolspec.GPP3-0042-2018.

59. Anil, S., Anand, P. S. Early Childhood Caries: Prevalence, Risk Factors, and Prevention / S. Anil, P. S. Anand // Frontiers in Pediatrics. - 2017. - vol. 5. -n. page

60. Antunes, J. L. F. Oral health in the agenda of priorities in public health / J. L. F. Antunes, T. N. Toporcov, J. L. Bastos et al. // Revista de Saúde Pública. -2016. - vol. 50. - no. 0

61. Baker, J.L. Ecology of the oral microbiome: beyond bacteria / J. L. Baker, B. Bor, M. Agnello et al. // Trends in Microbiology. - 2017. - vol. 25, no. 5, pp. 362-374

62. Beckloff, N., Diamond, G. Computational analysis suggests beta-defensins are processed to mature peptides by signal peptidase / N. Beckloff, G. Diamond // Protein Pept Lett. - 2008. - Vol. 15 (5). - pp.536-40

63. Bowen, W. H. Oral Biofilms: Pathogens, Matrix, and Polymicrobial Interactions in Microenvironments / W. H. Bowen, R. A. Burne, H. Wu, H. Koo // Trends in Microbiology - 2018. - vol. 26. - no. 3. - pp. 229-242

64. Chairatana, P., Nolan, E. M. Human a-Defensin 6: A Small Peptide That Self-Assembles and Protects the Host by Entangling Microbes / P. Chairatana, E.

M. Nolan //Accounts of Chemical Research. - 2017. - vol. 50. - no. 4. - pp. 960-967

65. Cheng, K.-J. The role of hypoxia inducible factor in nasal inflammations / K.J. Cheng, Bao Y.-Y., Zhou S.-H. // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. - 2016. - Vol.20. - pp.5067-5076

66. Chenicheri, S. Insight into Oral Biofilm: Primary, Secondary and Residual Caries and Phyto-Challenged Solutions / S. Chenicheri, U. R, R. Ramachandran, V. Thomas, et al. // The Open Dentistry Journal. - 2017. -vol. 11. - no. 1. - pp. 312-333

67. Colgan, S. P. Hypoxia and Mucosal Inflammation / S. P. Colgan, E. L. Campbell, D. J. Kominsky // Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. - 2016. - vol. 11. - no. 1. - pp. 77-100

68. Darby, I.A., Hewitson, T.D. Hypoxia in tissue repair and fibrosis / I.A. Darby, T.D. Hewitson //Cell Tissue Res. - 2016. - vol. 365(3). - pp.553-62

69. Demarco, F. F. Anterior composite restorations: A systematic review on long-term survival and reasons for failure / F. F. Demarco, K. Collares, F. H. Coelho-de-Souza et al. // Dental Materials. - 2015. - vol. 31. - no. 10. - pp. 1214-1224

70. Demarco, F. F. Should my composite restorations last forever? Why are they failing / F. F. Demarco, K. Collares, M. B. Correa et al. // Brazilian Oral Research. - 2017. - vol. 31. - no. suppl 1. - n. pag.

71. Devraj, G. Hypoxia and HIF-1 activation in bacterial infections / G. Devraj, C. Beerlage, B. Brüne et al. // Microbes and Infection. - 2017. - vol. 19. -no. 3. - pp. 144-156

72. Dolinska, E. The Effect of Nonsurgical Periodontal Therapy on HNP1-3 Level in Gingival Crevicular Fluid of Chronic Periodontitis Patients / E. Dolinska, A. Skurska, M. Pietruska et al. // Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis. - 2017. - vol. 65. - no. 4. - pp. 355-361

73. dos Santos, S. A., de Andrade Júnior, D. R. HIF-1alpha and infectious diseases: a new frontier for the development of new therapies / S. A. dos

Santos, D. R. de Andrade Júnior // Revista do Instituto de Medicina Tropical de Sao Paulo. - 2017. - vol. 59. - no. 0.

74. Doss, M. Human defensins and LL-37 in mucosal immunity / M. Doss, M.R. White, T. Tecle // J Leukoc Biol. - 2010. - Vol. 6;87(1). - pp. 79-92. Epub 2009 Oct 6.

75. Duan, C. Hypoxia-inducible factor 3 biology: complexities and emerging themes / Duan C. // American Journal of Physiology-Cell Physiology. - 2014.

- vol. 310. - no. 4. - pp. 260-269

76. Eidt, G. Role of Candida albicans on enamel demineralization and on acidogenic potential of Streptococcus mutans in vitro biofilms / G. Eidt, C.G. Andrade, T.C. Negrini, R.A. Arthur // Journal of Applied Oral Science 27 (2019): n. pag. http://dx.doi.org/10.1590/1678-7757-2018-0593

77. Eriksson, L., Microbial Complexes and Caries in 17-Year-Olds with and without Streptococcus mutans / L. Eriksson, P. Lif Holgerson, A. Esberg et al. // Journal of Dental Research. - 2017. - vol. 97. - no. 3. - pp. 275-282

78. Ferracane, J. L. Models of Caries Formation around Dental Composite Restorations / J. L. Ferracane // Journal of Dental Research. - 2016. - vol. 96. - no. 4. - pp. 364-371

79. Figuero, E. Mechanical and chemical plaque control in the simultaneous management of gingivitis and caries: a systematic review / E. Figuero, D.F. Nóbrega, M. García-Gargallo et al. // J Clin Periodontol. — 2017; 44 (suppl. 18). - pp.116—34

80. Flemming, H.-C. Biofilms: an emergent form of bacterial life / H.-C. Flemming, J. Wingender, U. Szewzyk et al. // Nature Reviews Microbiology.

- 2016. - vol. 14. - no. 9, pp. 563-575

81. Folwaczny, M. Significance of oral health in adult patients with congenital heart disease / M. Folwaczny, F. Bauer, C. Grünberg // Cardiovascular Diagnosis and Therapy. - 2019. - vol. 9. - no. S2. - pp. S377-S387

82. Fragkou, S. Streptococcus mutans, Streptococcus sobrinus and Candida albicans in oral samples from caries-free and caries-active children / S.

Fragkou, C. Balasouli, O. Tsuzukibashi et al. // Eur Arch Paediatr Dent. -2016. - vol.17(5). - pp.367-75.

83. Friedrich, D. Impact of HIF-1a and hypoxia on fungal growth characteristics and fungal immunity / D. Friedrich, R. A. Fecher, J. Rupp et al. // Microbes and Infection. - 2017. - vol. 19. - no. 3. - pp. 204-209

84. Gao, X. Salivary biomarkers for dental caries / X. Gao, S. Jiang, D. Koh, et al. // Periodontol. - 2016. Vol.70. - pp. 128-141.

85. Goeke, J. Sensitivity of caries pathogens to antimicrobial peptides related to caries risk / J. Goeke, S. Kist, S. Schubert et al. // Clinical Oral Investigations. September 2018. -Vol. 22. - №7. - pp.2519-2525.

86. Grant, M. The Human Salivary Antimicrobial Peptide Profile according to the Oral Microbiota in Health, Periodontitis and Smoking / M. Grant, O. Kilsgärd, S. Äkerman et al.// Journal of Innate Immunity. - 2018. - vol. 11. - no. 5. - pp. 432-444

87. Hajishengallis, E., Advances in the microbial etiology and pathogenesis of early childhood caries / E. Hajishengallis, Y. Parsaei, M. I. Klein et al. // Molecular Oral Microbiology. - 2016. - vol. 32, no. 1, pp. 24-34

88. Hall, B. E. Conditional TNF-a Overexpression in the Tooth and Alveolar Bone Results in Painful Pulpitis and Osteitis / B. E. Hall, L. Zhang, Z. J. Sun et al. // Journal of Dental Research. - 2015. - vol. 95. - no. 2, pp. 188-195

89. Heilmann, A. Oral Health Over the Life Course / A. Heilmann, G. Tsakos, R. G. Watt // Life Course Research and Social Policies. - 2015. - pp. 39-59

90. http://www.homd.org/index.php

91. Hwang, G.. Candida albicans mannans mediate Streptococcus mutans exoenzyme GtfB binding to modulate cross-kingdom biofilm development in vivo / G. Hwang, Y. Liu, D. Kim et al. // PLoS Pathog. - 2017. - Vol. 13(6):e1006407.

92. Jijakli, K., Jensen, P.A. Metabolic Modeling of Streptococcus mutans Reveals Complex Nutrient Requirements of an Oral Pathogen / K. Jijakli,

P.A. Jensen // mSystems - 2019 - vol. 4. - №5. - n. pag. doi: 10.1128/mSystems.00529-19.

93. Kajfasz, J. K. Manganese uptake, mediated by SloABC and MntH, is essential for the fitness of Streptococcus mutans / J. K. Kajfasz, C. Katrak, T. Ganguly et al.// mSphere. - 2020. - vol. 8;5(1). pii: e00764-19. Available from: http://dx.doi.org/10.1101/817585

94. Kany, S. Cytokines in Inflammatory Disease / S. Kany, J. T. Vollrath, B. Relja // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - vol. 20. - no. 23. - p. 6008

95. Kelly, C. J. Fundamental role for HIF-1a in constitutive expression of human P defensin-1/ J. Kelly, L. E. Glover, E. L. Campbell et al. // Mucosal Immunology. - 2013. - vol. 6. - no. 6. - pp. 1110-1118

96. Khurshid, Z. Oral antimicrobial peptides: Types and role in the oral cavity . Z. Khurshid, M. Naseem, Z. Sheikh et al.// Saudi Pharmaceutical Journal. -2016. - vol. 24, no. 5, pp. 515-524

97. Kidd, E. Infected dentine revisited / Kidd E., Fejerskov O., Nyvad B. // Dent Update. — 2015; 42 (9): 802—9

98. Kosten, I. J. Comparative phenotypic and functional analysis of migratory dendritic cell subsets from human oral mucosa and skin / I. J. Kosten, R. van de Ven, M. Thon et al. // PLOS ONE. - 2017. - vol. 12. - no. 7, p. e0180333

99. Kriebel, K. Oral Biofilms from Symbiotic to Pathogenic Interactions and Associated Disease -Connection of Periodontitis and Rheumatic Arthritis by Peptidylarginine Deiminase / K. Kriebel, C. Hieke, B. Muller-Hilke et al. //Frontiers in Microbiology. - 2018. - vol. 9. - n. pag.

100. Lamont, R. J. The oral microbiota: dynamic communities and host interactions / R. J. Lamont, H. Koo, G. Hajishengallis// Nature Reviews Microbiology. - 2018. - vol. 16. - no. 12. - pp. 745-759

101. Lamont, R.J. Polymicrobial synergy and dysbiosis in inflammatory disease. / R. J. Lamont, G. Hajishengallis // Trends in Molecular Medicine. - 2015. -vol. 21, no. 3, pp. 172-183

102. Lan K., Nguyen A dynamic model of the hypoxia-inducible factor 1a (HIF-1a) network / Nguyen Lan K., Miguel A. S. Cavadas, Carsten C. Scholz et al. // J Cell Sci. - 2013. - Vol. 126. - pp. 1454-1463; doi: 10.1242/jcs.119974

103. Li, Y. Degradation in the dentin-composite interface subjected to multi-species biofilm challenges / Y. Li, C. Carrera, R. Chen et al. // Acta Biomaterialia. - 2014. - vol. 10. - no. 1. - pp. 375-383

104. Lin, N., Simon, M. C. Hypoxia-inducible factors: key regulators of myeloid cells during inflammation / N. Lin, M. C. Simon // Journal of Clinical Investigation. - 2016. - vol. 126. - no. 10. - pp. 3661-3671

105. Lo Giudice, G. Correlation of s-IgA and IL-6 Salivary with Caries Disease and Oral Hygiene Parameters in Children / Lo Giudice G., Nicita F., Militi A. et al.// Dentistry Journal. - 2019. - vol. 8. - no. 1. - p. 3

106. Lodge, K. M. Hypoxic regulation of neutrophil function and consequences for Staphylococcus aureus infection / K. M. Lodge, A. A. R. Thompson, E. R. Chilvers et al. // Microbes and Infection. - 2017. - vol. 19. - no. 3. - pp. 166-176

107. Lopez-Lopez, A. Health-associated niche inhabitants as oral probiotics: the case of streptococcus dentisani / A. Lopez-Lopez, A. Camelo-Castillo, M. D. Ferrer et al. // Front. Microbiol. - 2017. - Vol. 8. - p. 379.

108. Manji, F. Caries and Periodontitis: Contesting the Conventional Wisdom on Their Aetiology / F. Manji, G. Dahlen, O. Fejerskov // Caries Research. -2018. - vol. 52. - no. 6. - pp. 548-564

109. Martinez V., Imelda Ontoria-Oviedo, Carolina P. Ricardo, Sian E. Harding et al. Overexpression of hypoxia-inducible factor 1 alpha improves immunomodulation by dental mesenchymal stem cells // Stem Cell Research & Therapy. - 2017. - no. 8. - p. 208

110. Maske, T.T. A biofilm cariogenic challenge model for dentin demineralization and dentin bonding analysis / Maske T.T. et al.// Clin Oral Investig. — 2015 . - Vol. 19 (5). - pp. 1047—53.

111. Mayanagi G., Igarashi K., Washio J., Takahashi N. pH Response and Tooth Surface Solubility at the Tooth/Bacteria Interface. Caries Res. 2017;51(2):160-166. doi: 10.1159/000454781. Epub 2017 Feb 2.

112. Mazzoni, A. Role of Dentin MMPs in Caries Progression and Bond Stability / A. Mazzoni, L. Tjaderhane, V. Checchi et al. // Journal of Dental Research. -2014. - vol. 94. - no. 2. - pp. 241-251

113. Mino-Oka, A. Roles of hypoxia inducible factor-1a in the temporomandibular joint / A. Mino-Oka, T. Izawa, T. Shinohara et al. //Archives of Oral Biology. - 2017. - vol. 73. - pp. 274-281

114. Mira, A. Salivary Immune and Metabolic Marker Analysis (SIMMA): A Diagnostic Test to Predict Caries Risk / A. Mira, A. Artacho, A. Camelo-Castillo et al. // Diagnostics. - 2017. - Vol.7(3). - p. 38; https://doi.org/10.3390/diagnostics7030038

115. Mira, A., Simon-Soro, A., M. Curtis, A. Role of microbial communities in the pathogenesis of periodontal diseases and caries / A. Mira, A. Simon-Soro, M. A. Curtis // Journal of Clinical Periodontology. - 2017. - vol. 44. - pp. 23-38

116. Moraga, C.P. Prevalence of Candida albicans and carriage of Candida non-albicans in the saliva of preschool children, according to their caries status / C.P. Moraga, G.A. Rodríguez Martínez, C.A. Lefimil Puente et al.// Acta Odontol Scand. - 2016. - Vol.75(1). - pp.30-5.

117. Nascimento, M. M. Approaches to Modulate Biofilm Ecology / M. M. Nascimento // Dental Clinics of North America. - 2019. - vol. 63. - no. 4. -pp. 581-594

118. Nedeljkovic, I. Is secondary caries with composites a material-based problem? / I. Nedeljkovic, W. Teughels, J. De Munck, et al. // Dental Materials. - 2015. - vol. 31. - no. 11. - pp. 247-277

119. Pace B. T. The Role of Defensins in HIV Pathogenesis / B. T. Pace, A. A. Lackner, E. Porter et al. // Mediators of Inflammation. - 2017.- vol. 2017. -pp. 1 -12

120. Palazon, A. HIF transcription factors, inflammation, and immunity / A. Palazon, A.W. Goldrath, V. Nizet et al. // Immunity. - 2014. - Vol. 41(4). -pp.518-28

121. Pant, S. Trends in Infective Endocarditis Incidence, Microbiology, and Valve Replacement in the United States From 2000 to 2011 / S. Pant, N. J. Patel, A. Deshmukh et al.// Journal of the American College of Cardiology. - 2015. -vol. 65. - no. 19. - pp. 2070-2076

122. Pereira, D. Is the oral fungal pathogen Candida albicans a cariogen? / D. Pereira, C.J. Seneviratne, C.Y. Koga-Ito, L.P. Samaranayake // Oral Dis. -2017. - Vol.24(4). - pp. 518-26.

123. Pourgonabadi, S. Saliva initiates the formation of pro-inflammatory macrophages in vitro / S. Pourgonabadi, H.-D. Müller, J. R. Mendes, et al. // Arch Oral Biol. - 2017. - Vol.73. - pp.295-301

124. Puklo M., Guentsch A. Neutrophils in chronic and aggressive periodontitis in interaction with Porphyromonas gingivalis and Aggregatibacter actinomycetemcomitans. // Published in Journal of periodontal research 2009/ DOI: 10.1111/j.1600-0765.2008.01113.x

125. Qi, F., Kreth, J. Methods to Study Antagonistic Activities Among Oral Bacteria / F. Qi, J. Kreth // Oral Biology. - 2016. - pp. 203-218

126. Rahnamaeian, M. Insect antimicrobial peptides show potentiating functional interactions against Gram-negative bacteria / M. Rahnamaeian, A. Cytrynska, K. Zdybicka-Barabas et al. // Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences. - 2015. - vol. 282. - no. 1806. - p. 20150293

127. Ramakrishnan, S., Anand, V., Roy, S. Vascular endothelial growth factor signaling in hypoxia and inflammation/ S. Ramakrishnan, V. Anand, S. Roy // Journal of Neuroimmune Pharmacology. - 2014. - vol. 9. - no. 2. - pp. 142-160.

128. Sachdeva, S. Dermatoglyphic assessment in subjects with different dental arch forms: an appraisal. / Sachdeva S. et al. //J Indian Prosthodont. — 2014. - Vol.149 (3). - pp. 281—8

129. Sande, F.H. Restoration survival: revisiting patients' risk factors through a systematic literature review / F.H. Sande, K. Collares, M.B. Correa et al. // Oper Dent. - 2016. - 41(S7). - S7-S26.

130. Semenza, G.L. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine / G.L. Semenza // Cell. - 2012. - vol. 148. - no. 3. - pp. 399-408

131. Semenza, G. L. A compendium of proteins that interact with HIF-1a / G. L. Semenza // Experimental Cell Research. - 2017. - vol. 356. - no. 2. - pp. 128-135

132. Shchetinin, E. V. Pathogenetic aspects of dental pulp pathology / E. V. Shchetinin, S. V. Sirak, A. B. Khodzhayan et al. // Medical News of North Caucasus. - 2015. - Vol. 10, № 2. - P. 187-191. doi: 10.14300/ mnnc.2015.10044,

133. Shi, W. Supragingival microbial profiles of permanent and deciduous teeth in children with mixed dentition / W. Shi, M. Qin, F. Chen et al. // PLOS ONE. - 2016. - vol. 11, no. 1, p. e0146938.

134. Siegert, I. Ferritin-Mediated Iron Sequestration Stabilizes Hypoxia-Inducible Factor-1a upon LPS Activation in the Presence of Ample Oxygen / I. Siegert, J. Schödel, M. Nairz et al. // Cell Reports. - 2015. - vol. 13. - no. 10. - pp. 2048-2055

135. Silva, A.E.R. Obesity and dental caries: systematic review / A.E.R. Silva, A.M.B. Menezes, F.F. Demarco, F. VargasFerreira, M.A. Peres // Rev Saude Publica. — 2013. - Vol. 47 (4). - pp. 799—812.

136. Simon-Soro, A. A tissue-dependent hypothesis of dental caries / A. Simon-Soro, P. Belda-Ferre, R. Cabrera-Rubio, et al. // Caries Res. -2013.-Vol.47. -P. 591-600.

137. Smith, A. J. Exploiting the Bioactive Properties of the Dentin-Pulp Complex in Regenerative Endodontics / A. J. Smith, H. F. Duncan, A. Diogenes et al. // Journal of Endodontics. - 2016. - Vol. 42. - № 1. - P. 47-56. doi: 10.1016/j.joen.2015.10.019.

138. Spengler, C. Enhanced adhesion of Streptococcus mutans to hydroxyapatite after exposure to saliva / C. Spengler, N. Thewes, F. Nolle et al. // J Mol Recognit. — 2017. - Vol. 30 (7)

139. Stothers, C. L. Hypoxia-inducible factor-1a regulation of myeloid cells / C. L. Stothers, L. Luan, B. A. Fensterheim et al. // Journal of Molecular Medicine. - 2018. - vol. 96. - no. 12. - pp. 1293-1306

140. Tanner, A. C. R. The Caries Microbiome: Implications for Reversing Dysbiosis / A. C. R. Tanner, C. A. Kressirer, S. Rothmiller et al. // Advances in Dental Research. - 2018. - vol. 29. - no. 1. - pp. 78-85

141. Taylor, C. T., Colgan, S. P. Regulation of immunity and inflammation by hypoxia in immunological niches / C. T. Taylor, S. P. Colgan // Nature Reviews Immunology. - 2017. - vol. 17. - no. 12. - pp. 774-785

142. Tjäderhane, L. Dentin Bonding: Can We Make it Last? / L. Tjäderhane // Operative Dentistry. - 2015. - vol. 40. - no. 1. - pp. 4-18

143. Tu, Y. Effect of S. Mutans and S. Sanguinis on Growth and Adhesion of P. Gingivalis and Their Ability to Adhere to Different Dental Materials / Y. Tu, X. Ling, Y. Chen et al. // Medical Science Monitor. - 2017. - vol. 23. - pp. 4539-5445

144. van de Sande, F. H. Patient Risk Factors' Influence on Survival of Posterior Composites / F. H. van de Sande, N. J. Opdam, P. A. Da Rosa Rodolpho et al. // Journal of Dental Research. - 2013. - vol. 92. - no. 7. -pp. S78-S83

145. Verma, D. Insights into the human oral microbiome / D. Verma, P. K. Garg, A. K. Dubey // Archives of Microbiology. - 2018. - vol. 200, no. 4, pp. 525540

146. Vogkou, C. T. The causative agents in infective endocarditis: a systematic review comprising 33,214 cases / C. T. Vogkou, N. I. Vlachogiannis, L. Palaiodimos et al.// European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. - 2016. - vol. 35. - no. 8. - pp. 1227-124

147. Wang, Y. Profiling of Oral Microbiota in Early Childhood Caries Using Single-Molecule Real-Time Sequencing / Y. Wang, Zhang Jie, Chen Xi et al.

// Frontiers in Microbiology. - 2017. - Vol. 8. - pp. 1-15 doi: 10.3389/fmicb.2017.02244

148. Wilson, N. Criteria for the replacement of restorations: Academy of Operative Dentistry European Section / N. Wilson, C.D. Lynch, P.A. Brunton et al. // Oper Dent. - 2016. - vol. 41. - №7. - pp.48-57.

149. Yao, W. Combined effect of TNF-a and cyclic stretching on gene and protein expression associated with mineral metabolism in cementoblasts / W. Yao, X. Lia, B. Zhao et al. // Archives of Oral Biology. - 2017. - Vol. 73. - pp. 88-93

150. Zhang, F. G., Luo, W., Lei, G. H. Role of HIF-1a and HIF-2a in osteoarthritis / F. G. Zhang, W. Luo, G. H. Lei // Joint Bone Spine. - 2015. - Vol. 82. -pp.144-147.

151. Zhao , L., Lu, W. Defensins in innate immunity / L. Zhao, W. Lu // Current Opinion in Hematology. - 2014. - vol. 21. - no. 1. - pp. 37-42

152. Zhu, B. Streptococcus sanguinis biofilm formation & interaction with oral pathogens / B. Zhu, L. C. Macleod, T. Kitten et al.// Future Microbiology. -2018. - vol. 13. - no. 8. - pp. 915-932

153. Zinkernagel A.S., Johnson R.S., Nizet V. Hypoxia inducible factor (HIF) function in innate immunity and infection / A.S. Zinkernagel, R.S. Johnson, V. Nizet // Journal of Molecular Medicine. - 2007. - Vol. 85(12). - pp. 1339-1346